KR20160143610A

KR20160143610A - 티모신 베타 4 를 함유하는 제형

Info

Publication number: KR20160143610A
Application number: KR1020160160133A
Authority: KR
Inventors: 성지혜; 김경순; 이시영
Original assignee: 주식회사 지트리파마슈티컬; 주식회사 지트리비앤티
Priority date: 2016-11-29
Filing date: 2016-11-29
Publication date: 2016-12-14
Also published as: KR102115158B1

Abstract

본 발명은 티모신 베타 4 를 함유하는 안과질환치료제에 관한 것이다.
본 발명은 사이클로스포린 A 를 함유하는 점안액 보다 안구건조증 개선에 있어서 더 효과적인 것이 특징이다.

Description

티모신 베타 4 를 함유하는 제형 {FORMULATION COMPRISING THYMOSIN BETA 4}

본 발명은 티모신 베타 4 를 함유하는 안과질환치료제에 관한 것이다.

눈물에는 기본적인 눈물과 반사적인 눈물이 있다. 기본적인 눈물이란 지속적으로 일정하게 분비되는 것을 말하며, 반사적인 눈물이란 어떠한 자극, 예컨대 통증, 먼지, 매운맛, 연기, 냄새, 기쁘거나 슬픈 감정 또는 눈물 부족으로 인한 자극 등에 대한 반사 반응에 의해 일시적으로 분비되는 것을 말한다.

분비되는 눈물은 각막의 표층에 존재함으로써, 눈의 표면을 부드럽게 덮어서 눈을 보호하고 편안하게 해주는 역할, 각막의 표면을 매끄럽게 하여 광학적 시야를 확보해주는 역할, 각막 및 결막 상피세포의 상처를 방지하여 주는 역할, 외부의 세균으로부터 항균작용을 하는 역할 및 각막에 영양을 보급해 주는 역할 등을 한다.

눈물은 점액층, 수분층 및 지방층의 3 가지의 층으로 이루어져 있는데, 하루에 보통 2 ~ 3 mL 정도 생산되어 위 역할을 수행한다. 하지만, 눈물을 구성하는 3 가지의 층 중 1 가지의 층이라도 부족하여 눈물층에 변화가 생기거나 또는 눈물의 생산 양 자체가 적게 되면, 안구가 건조하게 되고 눈물이 그 역할을 수행하지 못해 안구건조증이 발생할 수 있다.

안구건조란 각결막염성 장애와 관계 없이 눈물의 양 및 질이 비정상적인 상태를 말한다 [Masakazu YAMADA et al., Nippon Ganka Kiyo, 43, 1289-1293 (1992)]. 그리고, 안구건조증이란 눈물층에 병적인 변화가 생기거나 또는 눈물이 적게 분비되는 것과 연관된 모든 질환을 말하며, 눈물이 부족하거나, 눈물이 지나치게 증발하거나 또는 눈물의 구성성분의 균형이 맞지 않아 안구 표면이 손상되어 느끼는 자극감, 이물감 또는 건조감 등의 자극 증상은 물론, 이러한 증상으로부터 비롯된 각막염 또는 막 상피 상처 등을 포함한다. 대표적으로, 안구 건조증에는 결막건조증 또는 건성각결막염 등이 있지만, 이에 한정되지만은 않는다.

대게 안구건조증은 나이가 들면서 눈물의 양이 부족해지거나 또는 기능이 감소하게 되어 나타나는 경우가 많기 때문에 중년부인이나 노인들에게서 흔히 발견된다. 그러나, 그 외에도 염증, 약물복용 (예컨대 고혈압, 위산과다, 신경증 또는 우울증 약 등), 외상, 만성 결막염, 안검이상 또는 전립선질환 등과 연관되어 나타날 수 있다고 보고되어 있는데, 대부분의 경우 그 원인을 정확히 알지 못하고 있다. 또한, 최근에는 안구건조증이 면역반응 이상으로 인한 자가면역질환 (autoimmune disease) 에 의해 발병할 수 있는 것으로도 알려지고 있다.

면역이란 외부에서 침입한 병균으로부터 몸을 방어하는 작용을 말하며, 자가면역질환이란 이러한 면역기능에 이상이 생겨 신체의 방어 기작, 즉 면역시스템이 자신의 신체 조직에 대항하게 되어 손상을 입히기 시작할 때에 일어나는 면역과민반응에 의한 질환을 말한다. 자가면역질환은 바이러스나 세균에 대해 신체의 사이토카인 (신체의 방어 체계를 제어하고 자극하는 신호물질) 환경이 변화되면서 부적절한 면역반응이 유도되어 자가면역반응이 과도하거나 부적절하게 제어되면서 병이 생기는 것이라고 보고 있지만, 정확한 발병원인은 밝혀지지 않았으며, 환경적 요인, 유전적 요소 또는 면역학적 요인에 의해 발병할 수 있는 것으로 논의되고 있다.

현재 대부분의 자가면역질환에 대하여는 스테로이드제를 사용하거나 또는 면역억제제를 사용하여 치료 또는 예방하고 있다. 그 중에서도 사람을 포함하는 포유류의 안구건조증의 치료 또는 예방제로 사용되고 있는 대표적인 약물은 엘러간 사에서 발매한 레스타시스 (RESTASIS)^TM로서, 0.05 % (w/v) 의 사이클로스포린 A 점안액이다 (미국 등록특허공보 제 5,474,979호).

미국 등록특허공보 제 5,474,979 호 대한민국 공개특허공보 제 10-2008-0033939호

레스타시스^TM는 현재 안구건조증의 치료 또는 예방제로서 가장 널리 활용되는 것임에도 불구하고, 생물학적 이용가능성이 최적화되어 있지 않은 것으로 알려져 있다. 일예로, 레스타시스 ^TM 의 완전한 효과를 보기 위해서는 수 주일이 걸릴 수 있다. 여기서, 생물학적 이용가능성이라 함은 투여 후 표적이 되는 눈 조직에서 검출되는 약물의 백분율을 의미하며, 이 때 약물의 검출은 약역학적 (사이클로스포린 A 에 대한 생물학적 반응의 정량화) 또는 약물 동태학적 (실제 약물의 농도의 정량화) 으로 수행한다.

때문에, 안구건조증의 치료 또는 예방 분야에서는 보다 향상된 물리 화학적 안정성을 갖는 제제와 보다 개선된 생물학적 이용가능성을 갖는 약물에 대한 요구가 계속 있어 왔는데, 이에 대한 해결책으로서 최근에는 티모신 베타 4 에 대한 연구가 진행되고 있다.

티모신 베타 4 는 1981 년에 흉선에서 처음으로 발견된 단백질로서, 41 ~ 43 개의 아미노산으로 이루어져 있고, 등전점 (isoelectric point) 이 5.1 인 단백질이다. 1991 년 리바 등에 의해 동물세포에서 액틴-격리 분자 (actin-sequestering molecule) 로 처음 밝혀진 티모신 베타 4 는 이후 면역 조절 (immunoregulatory) 및 신경내분비 (neuroendocrine) 로도 작용함이 밝혀 졌다. 또한, 흉선 세포 (thymocytes) 에서 말단 데옥시뉴클레오티드 트란스퍼라제 (terminal deoxynucleotide transferase) 의 기능을 수행할 뿐만 아니라, 대식 세포의 이동 및 대식 세포의 항원을 증가시키고, 시상하부 이식편 (hypothalamic explants) 에 의한 황체화 호르몬 (luteinizing hormone) 의 분비를 증가시키는 것으로도 알려져 있다. 아울러, 티모신 베타 4 는 시토신 아라비노사이드 (cytosine arabinoside) 의 독성을 제거하고, 내피 (endothelium) 의 부착과 이동을 증가시키기 위하여 조혈 줄기 세포 (hematopoietic stem cells) 의 세포 주기 (cell cycle) 를 억제하는 것으로도 알려져 있다. 나아가, 대한민국 공개특허공보 제 10-2008-0033939호에는 티모신 베타 4 와 살균 활성 보존제를 포함하는 점안액의 용도로서 눈의 염증, 눈의 감염증 (세균, 진균 또는 바이러스) 및 녹내장의 치료용이 개시되어 있다.

그러나, 점안액으로서 최적화된 성분의 조합 및 함량과, 그것의 가장 바람직한 1 일 투여 용량은 아직 알려진 바 없다.

이에, 본 발명자는 종래 안구건조증의 치료 또는 예방을 위해 제안되어 온 약물 및 제제의 단점을 개선한 최적의 점안액의 최적의 1 일 투여 용량을 제공하고자 한다.

본 발명은 다음의 수단을 통해 전술한 과제를 해결한다.

(1) 티모신 베타 4 를 함유하는 안구건조증의 치료 또는 예방용 약학 조성물로서, 약학 조성물이 총 조성물 기준으로 0.05 ~ 0.5 % (w/v) 의 티모신 베타 4 를 함유하고, 일일 총 0.08 ~ 2.0 ml 의 용량을 제공할 수 있는 단위 용량 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.

(2) 상기 (1) 에 있어서, 약학 조성물이 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘수화물 및 염화마그네슘육수화물을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.

(3) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, 약학 조성물이 총 조성물 기준으로 염화나트륨을 0.5 ~ 0.7 % (w/v), 염화칼륨을 0.05 ~ 0.09 % (w/v), 염화칼슘수화물을 0.03 ~ 0.06 % (w/v) 그리고 염화마그네슘육수화물을 0.01 ~ 0.05 % (w/v) 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.

(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, 약학 조성물이 일일 총 0.08 ~ 2.0 ml 의 용량을 제공하는데 적합하도록 0.01 ~ 10 ml 의 일회용 또는 수회 사용용 단위용량 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.

(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 약학 조성물이 일일 총 0.08 ~ 2.0 ml 의 용량을 제공하는데 적합하도록 1 방울당 0.01 ~ 2.0 ml 의 적하 용량을 갖는 점안액 용기 내에 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.

본 발명은 사이클로스포린 A 를 함유하는 점안액 보다 안구건조증의 개선에 있어서 더 효과적이며, 종래의 점안액에 비해 눈에 대한 자극성 등이 덜하다.

도 1 은 실시예 2, 실시예 4, 실시예 5 및 위약 대조군의 각 투약기간별 각막표면형광염색 변화량을 관찰한 결과이다.
도 2 는 실시예 2, 실시예 4, 실시예 5 및 위약 대조군의 Baseline 대비 각 투약기간별 각막표면형광염색 변화량을 관찰한 결과이다.
도 3 은 실시예 2, 실시예 4, 실시예 5 및 위약 대조군의 각막 중 하부면 (inferior region) 에 대한 Baseline 대비 각 투약기간별 형광염색 변화량을 관찰한 결과이다.
도 4 는 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3 의 투약 6 일 및 13 일 후 각막표면형광염색 변화량을 관찰한 결과이다.
도 5 는 실시예 2, 비교예 1 및 위약 대조군의 투약 6 일 및 13 일 후 각막표면형광염색 변화량을 관찰한 결과이다.
도 6 은 실시예 2 및 위약 대조군의 투약 30 일 후 각막표면형광염색 변화량을 관찰한 결과이다.

[조성물]

본 발명에 따른 조성물은 약물인 티모신 베타 4 와; 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘수화물, 염화마그네슘육수화물을 함유하는 것을 특징으로 한다. 일 구현예에 의하면, 본 발명에 따른 조성물은 pH 조절제인 염산 및/또는 수산화나트륨을 추가로 함유하는 것을 특징으로 한다. 또 다른 일 구현예에 의하면, 본 발명에 따른 조성물은 아세트산나트륨수화물 및/또는 시트르산나트륨수화물을 추가로 함유할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은 본 발명의 목적 효과를 저해하지 않는 범위 내에서 잘 알려진 기타 첨가제 등을 추가로 함유할 수 있다.

이와 같은 본 발명에 따른 조성물은 용액, 로션, 고약, 겔, 크림, 페이스트, 분무제, 현탁액, 분산액, 하이드로겔, 연고, 오일 또는 발포제로 제조한 뒤 이를 직접 도포에 의해 눈 조직과 접촉시킴으로써 안구건조증을 예방하거나 또는 치료할 수 있다.

특히, 본 발명에 따른 조성물은 하기의 공정을 모두 포함하거나 또는 일부 포함하여 점안액으로 제조한 뒤 그것을 안구건조증의 예방 또는 치료제로 활용할 수 있다.

1. 칭량 공정

각각의 원료, 시약 및 용매를 칭량한다.

2. 혼합 공정

멸균 조제 용수에 각기 개별로 칭량된 시약을 넣고 각 시약이 다 녹을 때까지 혼합한 뒤, 혼합된 용액에 약물인 티모신 베타 4 를 칭량된 만큼 넣고 다 녹을 때까지 혼합한다.

3. 조정 공정

위 혼합 공정을 마친 용액을 수산화나트륨 및 염산을 이용하여 산도를 7.0 으로 조정한다.

4. 여과 공정

위 조정 공정을 거친 용액을 0.2 ㎛ 필터에 여과시킨다.

5. 충전 공정

위 여과 공정을 거친 혼합액을 저밀도 폴리에틸렌 용기에 충전한 후 밀봉한다.

[약물]

본 발명이 목적하는 효과의 발현의 측면에서 티모신 베타 4 는 총 조성물을 기준으로 0.05 ~ 0.5 % (w/v) 의 농도로 함유되는 것이 바람직하며, 특히 0.1 % (w/v) 의 농도로 함유되는 것이 가장 바람직하다.

[pH 조절제]

안과용 제제는 사용 시의 안락함, 내성 및 안정성 등의 관점에서 눈물의 생리학적 pH 와 유사하게 제조하는 것이 바람직하다.

눈물의 평상 시의 생리학적 pH 는 대략 7.4 이다. 다만, 눈 분비물이 자극되거나 또는 눈을 깜빡이게 되면 눈물의 pH 가 감소한다. 반대로, 눈꺼풀이 연장된 시간 동안 열려 있으면, 눈물-막이 주변 공기 내의 CO₂ 의 부분 압력과의 평형에 의해 알칼리화되어, 눈물의 pH 가 9 이상이 된다.

따라서, 안과용 제제는 pH 3.5 ~ 11.5 의 범위로, 바람직하게는 pH 3.5 ~ 9 의 범위로, 보다 바람직하게는 pH 4.5 ~ 8.0 의 범위, 가장 바람직하게는 pH 5.5 ~ 7.8 의 범위로 제조하는 것이 바람직하다. 이를 위해, 본 발명에 따른 조성물은 염산 및/또는 수산화나트륨을 함유할 수 있다.

[기타 부형제]

본 발명이 목적하는 효과의 발현의 측면에서 총 조성물을 기준으로 염화나트륨은 0.5 ~ 0.7 % (w/v), 염화칼륨은 0.05 ~ 0.09 % (w/v), 염화칼슘수화물은 0.03 ~ 0.06 % (w/v) 그리고 염화마그네슘육수화물은 0.01 ~ 0.05 % (w/v) 의 농도로 조성물에 함유되는 것이 바람직하다. 특히, 총 조성물을 기준으로 염화나트륨은 0.6 ~ 0.7 % (w/v), 염화칼륨은 0.07 ~ 0.08 % (w/v), 염화칼슘수화물은 0.04 ~ 0.05 % (w/v) 그리고 염화마그네슘육수화물은 0.02 ~ 0.04 % (w/v) 의 농도로 조성물에 함유되는 것이 가장 바람직하다.

일 구현예에 의하면, 본 발명이 목적하는 효과의 보다 나은 발현의 측면에서 본 발명에 따른 조성물은 총 조성물을 기준으로 0.2 ~ 0.5 % (w/v) 의 아세트산나트륨수화물 및/또는 0.1 ~ 0.3 % (w/v) 의 시트르산나트륨수화물을 함유할 수 있다.

[용법, 용량]

0.05 ~ 0.5 % (w/v) 의 티모신 베타 4 를 함유하는 본 발명에 따른 조성물은 일일 총 0.08 ~ 2 ml 를 1회 내지 수회에 걸쳐 눈 조직과 접촉시킬 때에 눈에의 자극성과 기타 부작용은 최소화시키면서도 목적하는 효과의 발현은 최적화시킬 수 있다. 이를 위해, 본 발명에 따른 조성물은 0.01 ~ 10 ml 의 일회용 또는 수회 사용용 단위용량 형태로 존재할 수 있으며, 나아가 해당 단위용량 형태는 위 일일 총 용량을 제공하는데 적합하도록 1 방울당 0.01 ~ 2.0 ml 의 적하 용량을 갖는 점안액 용기 내에 존재할 수 있다.

이하에서는 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1 ~ 5 및 비교예 1] - 점안액의 제조

하기의 표 1 과 같은 조성비율로 점안액을 제조하였다. 참고로, 하기의 표 1 에서 별도의 표시가 없는 수치의 단위는 총 조성물을 기준으로 한 농도인 % (w/v) 이다. 즉, 실시예 1 에서의 티모신 베타 4의 농도는 0.05 % (w/v) 이고, 실시예 2 에서의 티모신 베타 4의 농도는 0.1 % (w/v) 이며, 실시예 3 에서의 티모신 베타 4 의 농도는 0.5 % (w/v) 이고, 실시예 4 에서의 티모신 베타 4 의 농도는 1 % (w/v) 이며, 실시예 5 에서의 티모신 베타 4 의 농도는 2 % (w/v) 이다.

성분	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5
티모신 베타 4	0.05	0.1	0.5	1	2
염화나트륨	0.64	0.64	0.64	0.64	0.64
염화칼륨	0.075	0.075	0.075	0.075	0.075
염화칼슘수화물	0.048	0.048	0.048	0.048	0.048
염화마그네슘육수화물	0.03	0.03	0.03	0.03	0.03
아세트산나트륨수화물	0.39	0.39	0.39	0.39	0.39
시트르산나트륨수화물	0.17	0.17	0.17	0.17	0.17
염산	pH 7.0 을 맞추기 위해 필요 시 첨가	pH 7.0 을 맞추기 위해 필요 시 첨가	pH 7.0 을 맞추기 위해 필요 시 첨가	pH 7.0 을 맞추기 위해 필요 시 첨가	pH 7.0 을 맞추기 위해 필요 시 첨가
수산화나트륨	pH 7.0 을 맞추기 위해 필요 시 첨가	pH 7.0 을 맞추기 위해 필요 시 첨가	pH 7.0 을 맞추기 위해 필요 시 첨가	pH 7.0 을 맞추기 위해 필요 시 첨가	pH 7.0 을 맞추기 위해 필요 시 첨가
멸균 조제 용수	100 %(w/v) 를 만들기에 충분한 양	100 %(w/v) 를 만들기에 충분한 양	100 %(w/v) 를 만들기에 충분한 양	100 %(w/v) 를 만들기에 충분한 양	100 %(w/v) 를 만들기에 충분한 양

한편, 이하에서 비교예 1 이라 함은 사이클로스포린 0.05 % (w/v) 의 시판 중인 레스타시스 ^TM 을 말한다.

[실험예 1] - 안구 건조증상 개선 확인 실험

안구건조증 마우스 모델을 대상으로 위약 대조군 (티모신 베타 4 를 함유하지 않는 제제) 대비 티모신 베타 4 의 농도별 (실시예 2, 실시예 4 및 실시예 5) 안구건조증 치료 개선 효과를 확인하기 위한 비요 실험을 수행하였다. 안구건조증상 유도를 위해 마우스는 각 그룹별로 C57BL/6 계통 8 주량 암컷 8 마리를 대상으로 CAE (Controlled Adverse Environment, 통제된 유해 환경) 하에서 실험하였고, 눈물 생성을 억제하고 안구건조 질환의 징후를 악화시키기 위해 0.5 mg/0.2 ml 의 스코폴라민 하이드로브로마이드를 하루에 4 번 약물 투약 후 Day 5 에서 Day 10 사이에 주사하였다. 약물은 14 일 동안 하루에 0.005ml씩 4 번 투약하였고, 치료 효과 확인을 위해 투약 후 9 일, 12 일 및 14 일째에 각막표면 형광염색 검사를 실시하여 각막표면 형광염색 변화량을 관찰하였다. 참고로, 각막표면 형광염색은 안구건조증 징후를 확인할 수 있는 지표로서, 그 점수가 낮을수록 안구건조증상이 개선되었음을 의미한다.

결과는 도 1, 도 2 및 도 3 과 같았다.

참고로, 도 1 및 도 3 에서 Baseline 은 안구건조증을 유도하기 전 건강한 마우스에서의 각막표면 형광염색 점수를 의미하며, 투약 전은 안구건조증 유도 후 약물을 투약하기 전 마우스에서의 각막표면 형광염색 점수를 의미한다.

도 1 의 결과를 살펴보면, 위약군, 실시예 4, 실시예 5 에서는 각막표면 형광염색 점수가 높아지다가 Day 14 에 낮은 각막표면 형광염색 점수를 보였으나, Baseline 대비 개선 효과는 관찰되지 않았다. 그러나, 놀랍게도 실시예 2 에서는 안구 건조증 개선에 유의적인 수치가 관찰되었다. 이로부터 티모신 베타 4 는 그 용량과 효과 발현이 서로 비례 관계에 있지는 않음을 확인할 수 있었다.

도 2 의 결과를 살펴보면, 도 2 는 Baseline 대비 각 투약기간별 각막표면 형광염색 점수 변화량을 보여주는 그래프인데, 유일하게 실시예 2 만이 안구 건조증 개선에 효과를 보이고 있음을 알 수 있다.

도 3 의 결과를 살펴보면, 도 3 은 각막 중 하부면 (inferior region) 에 대해서만 각막표면 형광염색 점수 변화량을 관찰한 결과를 보여주는 그래프인데, 실시예 2 및 5 에서는 안구건조증 개선의 효과가 있었으나, 유일하게 실시예 2 에서만 증상의 악화 없이 안구건조 증상이 개선되었음을 알 수 있다.

즉, 실시예 2 의 조성물이 안구건조증 개선에 가장 효과적이다.

[실험예 2] - 투약 농도 설정을 위한 안구건조증상 개선 확인 실험

실시예 2 를 중심으로 실시예 1 과 실시예 3 을 하루 두 번 투약함에 따른 안구건조증 치료 개선 효과를 확인하기 위한 비교실험을 안구건조증 마우스 모델을 대상으로 실시하였다. 안구건조증상 유도를 위해 마우스는 각 그룹별로 C57BL/6 계통 8 주령 암컷 5 마리를 대상으로 CAE (Controlled Adverse Environment, 통제된 유해 환경) 하에서 실험하였고, 눈물 생성을 억제하고 안구건조 질환의 징후를 악화시키기 위해 0.5 mg/0.2 ml 의 스코폴라민 하이드로브로마이드를 하루에 네 번 약물 투약 후 Day 5 에서 Day 10 사이에 주사하였다. 약물은 각 실험군별 (실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3) 로 6 일 동안 하루에 0.005ml씩 2 번 투약하였으며, 치료 효과 확인을 위해 투약 전과 투약 후 6일째와 13일째에 각막표면 형광염색 검사를 실시하여 각막표면 형광염색 변화량을 관찰하였다.

결과는 도 4 와 같았다.

도 4 의 결과를 살펴보면, 투약 전과 비교하여 실시예 2 와 실시예 3 을 하루에 2 번 투약한 실험군에서 실시예 1 을 하루에 2 번 투약한 실험군 대비 각막표면 형광염색 정도가 감소하는 것을 알 수 있고, 특히 실시예 3 보다 실시예 2 에서 조금 더 점수가 감소한 경향을 보이는 것을 알 수 있다.

즉, 실시예 2 의 유효 농도가 실시예 1 과 실시예 3 에 함유된 약물의 유효농도보다 안구건조증 개선에 효과가 있다.

[실험예 3] - 사이클로스포린 0.05 % (w/v) (비교예 1) 과의 안구건조증상 개선 양상 비교 실험

실시예 2, 활성 대조군인 비교예 1, 그리고 위약 대조군 사이의 안구건조증상 개선 양상을 비교하는 실험을 안구건조증 마우스 모델을 이용하여 실험하였다. 안구건조증상 유도를 위해 마우스는 각 그룹별로 C57BL/6 계통 8 주령 암컷 5 마리를 대상으로 CAE (Controlled Adverse Environment, 통제된 유해 환경) 하에서 실험하였고, 눈물 생성을 억제하고 안구건조 질환의 징후를 악화시키기 위해 0.5 mg/0.2 ml 의 스코폴라민 하이드로브로마이드를 하루에 4 번 약물 투약 후 Day 5 에서 Day 10 사이에 주사하였다. 약물은 각 실험군별로 6 일 동안 하루에 0.0054 ml씩 2 번 투약하였으며, 치료 효과 확인을 위해 투약 전과 투약 후 6 일째와 13 일째에 각막표면 형광염색 검사를 실시하여 각막표면 형광염색 변화량을 관찰하였다.

결과는 도 5 와 같았다.

도 5 의 결과를 살펴보면, 투약 전과 비교하여 활성 대조군인 비교예 1 보다 실시예 2 에서 각막표면 형광염색 정도가 현저히 감소하는 것을 알 수 있다. 보다 구체적으로 살펴보면, 실시예 2 를 투약한 경우 5 일째까지 각막표면 형광염색 정도가 현저히 감소하였고, 6 일째부터는 안구건조증 악화상태에서의 개선도를 보고자 스코폴라민을 투약하면서 반응도를 관찰하였는데, 안구건조증의 악화에 대한 반응도가 현저히 떨어졌다.

[실험예 4] - 임상 실험 (2 상)

위 비임상 결과를 바탕으로 안구건조증의 징후 및 증상에 대해 위약 대조군과 실시예 2 의 안전성 및 유효성을 비교하는 임상 2 상을 진행하였다. 위 임상은 CAE (Controlled Adverse Environment, 통제된 유해 환경) 하에서 건성안의 징후 및 증상에 대해 위약과 비교하여 0.1 % (w/v) 티모신 베타 4 점안액의 안전성과 유효성을 평가하기 위해 이중-눈가림 및 무작위 배정으로 단일기관에서 실험하였다. 구체적으로, 각 그룹별로 36 명을 대상으로 30 일 동안 위약 대조군과 실시예 2 를 1 방울당 적하 용량이 40 ㎕ 인 스퀴즈 바틀을 이용하여 하루에 2 번씩 1 ~ 2 방울을 투약하였으며, 치료 효과 확인을 위해 투약 전과 투약 후 30일째에 각막표면 형광염색 검사를 실시하여 각막표면 형광염색 변화량을 관찰하였다.

결과는 도 6 과 같았다.

도 6 의 결과를 살펴보면, 실시예 2 를 하루에 2 번씩 투약한 후의 각막표면 형광염색 변화 차이가 위약 대조군 대비 뚜렷하게 나타나는 것을 알 수 있다.

즉, 비임상 결과에서와 같이 실시예 2 가 안구건조증 치료에 효과가 있다.

Claims

티모신 베타 4 를 함유하는 안구건조증의 치료 또는 예방용 약학 조성물로서, 0.05 ~ 0.5 % (w/v) 의 티모신 베타 4 를 함유하고, 일일 총 0.08 ~ 2.0 ml 의 용량을 제공할 수 있는 단위 용량 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.