KR20160137108A - 벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 그의 제조, 및 용도 - Google Patents

벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 그의 제조, 및 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20160137108A
KR20160137108A KR1020150071732A KR20150071732A KR20160137108A KR 20160137108 A KR20160137108 A KR 20160137108A KR 1020150071732 A KR1020150071732 A KR 1020150071732A KR 20150071732 A KR20150071732 A KR 20150071732A KR 20160137108 A KR20160137108 A KR 20160137108A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
indol
thiazole
unsubstituted
substituted
Prior art date
Application number
KR1020150071732A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101709731B1 (ko
Inventor
추현아
이창준
박기덕
금교창
민선준
박혜리
조서영
김지연
조선미
남민호
Original Assignee
한국과학기술연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국과학기술연구원 filed Critical 한국과학기술연구원
Priority to KR1020150071732A priority Critical patent/KR101709731B1/ko
Priority to PCT/KR2016/005347 priority patent/WO2016190616A1/ko
Publication of KR20160137108A publication Critical patent/KR20160137108A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101709731B1 publication Critical patent/KR101709731B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

일 양상에 따른 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 그의 제조, 및 용도를 제공한다. 이에 의하면, MAO를 가역적으로 저해함으로써 퇴행성 뇌질환을 효율적이고 부작용이 적게 예방 또는 치료할 수 있다.

Description

벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 그의 제조, 및 용도{Benzoxazole or benzothiazole compound, preparation, and use thereof}
벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 그의 제조, 및 용도에 관한 것이다.
알츠하이머 병(Alzheimer's disease)을 포함한 퇴행성 뇌질환은 대체로 기억력과 인지기능의 장애, 행동능력의 장애를 유발하며, 특히, 알츠하이머병은 만성적 질환으로서, 환자뿐만 아니라 주위 가족들에게도 심각한 정신적 고통과 막대한 의료비 지출 등 여러 문제를 야기하고 있다. 하지만 현재까지 개발된 치료제들은 단지 일시적으로 증상만 완화할 뿐이고, 병을 근본적으로 치료하거나 진행을 억제하는 약물의 개발이 절실히 요구되고 있다.
모노아민 옥시다아제(Monoamine oxidase: MAO)는 도파민, 세로토닌, 아드레날린, 노르아드레날린 등 신경전달물질과 비생체성분성 아민 등을 산화적 탈아민화 반응을 시키는 효소로서, MAO-A와 MAO-B의 두 종류가 있다. 알츠하이머병과 파킨슨병에 의한 퇴행성 질환은 증가된 MAO 활성으로 인한 과산화수소에 의한 산화성 스트레스(oxidative stress)에 의해 유발되고, MAO-B 저해제는 산소 라디칼 형성을 감소시키고 뇌 안에 유용한 모노아민의 양을 증가시킬 수 있다. 또한, 알츠하이머병을 비롯한 뇌 질환 및 뇌 손상에서 MAO-B는 반응성 성상교세포 내에서 푸트레신 대사 과정을 촉진하여 과량의 GABA가 생산되도록 한다. 따라서 MAO-B 저해제는 성상교세포에 의한 GABA 생성 억제제로 작용하여 신경 신호 전달과 뇌 기능을 회복시키는 효과를 갖는다.
셀레길린과 같은 비가역적인 MAO 저해제는 치즈와 같은 음식을 많이 먹을 경우에 음식물 속에 있는 MAO-B의 기질인 티라민(tyramine)으로 인하여 고혈압성 위기라고 불리는 부작용을 야기할 수 있다.
따라서, 가역적, 선택적이고, 약물동력학 프로파일이 우수한 MAO-B 저해제를 개발할 필요가 있다.
벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
일 양상은 식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[식 1]
Figure pat00001
.
상기 식 1에서, X는 O 또는 S일 수 있다. 상기 식 1에서, R1은 할로겐기일 수 있다. 예를 들어, R1은 F, Cl, 또는 Br일 수 있다. 상기 식 1에서, R2는 수소, 히드록시기, 할로겐기, 시아노기, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OCO(ORa), -C=N(Ra), -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -PRa, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20의 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 20의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C20의 알키닐기, C2-C20의 알킬렌 옥시드기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 헤테로아릴기, 또는 이들의 조합이고, 여기서 Ra는 수소, C1 내지 C10의 알킬기, 또는 C3 내지 C20의 아릴기일 수 있다. 상기 R2는 C1 내지 C20의 알킬기일 수 있다. 상기 식 1로 표시되는 화합물은 5-인돌 화합물 또는 6-인돌 화합물일 수 있다.
상기 식 1로 표시되는 화합물은
6-플루오로-2-(1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸;
6-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸;
2-(1-에틸-1H-인돌-5-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸;
6-플루오로-2-(1-프로필-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸;
6-플루오로-2-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸;
2-(1-부틸-1H-인돌-5-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸;
6-플루오로-2-(1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸;
6-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸;
2-(1-에틸-1H-인돌-6-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸;
6-플루오로-2-(1-프로필-1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸;
6-플루오로-2-(1-아이소프로필-1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸;
2-(1-부틸-1H-인돌-6-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸;
6-클로로-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸;
6-브로모-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸;
6-플루오로-2-(1H-인돌-5-일)벤조[d]옥사졸; 또는
6-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤조[d]옥사졸일 수 있다.
상기 용어 "이성질체(isomer)"는 분자식은 같지만 분재 내에 있는 구성 원자의 연결 방식이나 공간 배열이 동일하지 않은 화합물을 말한다. 이성질체는 예를 들어, 구조 이성질체(structural isomers), 및 입체이성질체(stereoisomer)를 포함한다.
상기 용어 "유도체(derivative)"는 상기 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는 화합물을 말한다.
상기 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 무기 및 유기산 부가염을 말한다. 산 부가염은 무기산류 또는 무독성 유기산으로부터 얻을 수 있다. 무기산류는 예를 들어, 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 아질산 및 아인산이다. 무독성 유기산은 예를 들어, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 히드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 술폰산류이다. 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐 포스페이트, 디히드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 요오드화물, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부틸레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸 벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 히드록시 벤조에이트, 메톡시 벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠 술포네이트, 톨루엔 술포네이트, 클로로벤젠 술포네이트, 크실렌 술포네이트, 페닐 아세테이트, 페닐 프로피오네이트, 페닐 부틸레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시 부틸레이트, 글리콜레이트, 타트레이트, 메탄 술포네이트, 프로판 술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 또는 만델레이트일 수 있다.
다른 양상은 하기 반응식 1 또는 2의 방법으로 식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
<반응식 1>
Figure pat00002
; 및
<반응식 2>
Figure pat00003
.
상기 반응식 1 및 2에서, R1은 할로겐기일 수 있다. 상기 반응식 1 및 2에서, R2는 수소, 히드록시기, 할로겐기, 시아노기, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OCO(ORa), -C=N(Ra), -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -PRa, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20의 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 20의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C20의 알키닐기, C2-C20의 알킬렌 옥시드기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 헤테로아릴기, 또는 이들의 조합이고, 여기서 Ra는 수소, C1 내지 C10의 알킬기, 또는 C3 내지 C20의 아릴기일 수 있다.
다른 양상은 식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 식 1로 표시되는 화합물, 이성질체, 유도체, 및 약학적으로 허용가능한 염은 전술한 바와 같다.
상기 퇴행성 뇌질환은 나이가 들면서 발행하는 뇌 질환을 말한다. 상기 퇴행성 뇌질환은 예를 들어, 알츠하이머병, 경도 인지장애, 뇌졸증 및 혈관성 치매, 전두측두엽 치매, 루이소체 치매, 크로이츠펠트-야콥병, 외상성 두부 손상, 매독, 후천성 면역 결핍 증후군 및 기타 바이러스 감염, 뇌 농양, 뇌 종양, 다발성 경화증, 대사성 질환에 의한 치매, 저산소증, 파킨슨병, 루게릭병, 헌팅턴병, 픽병, 근위축성 측색 경화증, 간질, 허혈, 중풍, 주의력 결핍-과잉 행동 장애, 정신분열증, 우울증, 조울증, 외상후 스트레스 장애, 척수손상 및 척수염, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 용어 "예방"은 조성물의 투여에 의해 질병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 상기 용어 "치료"는 조성물의 투여에 의해 질병의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
상기 식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 모노아민 옥시다아제(monoamine oxidase: MAO)를 저해하는 것일 수 있다.
상기 모노아민 옥시다아제는 아드레날린, 도파민, 세로토닌 등의 아민을 산화적으로 탈아미노시켜 알데히드로 만드는 효소를 말한다. MAO는 조효소 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드(flavin adenine dinonucleotide: FAD)를 결합하고, 미토콘드리아 외막에 존재하여 생체 조직에 존재한다. MAO의 아형은 527개의 아미노산 잔기로 이루어진 MAO-A와 520개의 아미노산 잔기로 이루어진 MAO-B를 포함한다. 상기 MAO는 MAO-B일 수 있다.
상기 저해는 MAO의 생합성의 저해 또는 MAO 활성의 저해일 수 있다. MAO 활성의 저해는 가역적 저해 또는 비가역적 저해일 수 있다. MAO 활성의 저해는 선택적 저해 또는 비선택적 저해일 수 있다. 바람직하게는, 식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이 MAO 활성을 가역적 및 선택적으로 저해할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 식 1로 표시되는 화합물, 이성질체, 유도체, 및 약학적으로 허용가능한 염이 전체 조성물 총 중량에 대하여 약 0.0001 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%로 포함될 수 있다. 단일의 제제인 경우, 각각의 성분은 약 0.0001 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%의 비율로 혼합될 수 있다. 복합 제제(혼합 제제)인 경우, 각각의 성분의 합이 각각의 성분은 약 0.0001 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%로 포함될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료에 대한 활성을 갖는 공지의 유효 성분을 더 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 담체, 부형제 및 희석제는 예를 들어, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 또는 광물유를 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제, 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
상기 약학적 조성물에 있어서, 경구 투여를 위한 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 또는 캡슐제일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 담체, 부형제, 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 담체, 부형제, 또는 희석제는 예를 들어, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 또는 광물유를 포함할 수 있다. 또한, 상기 고형 제제는 마그네슘 스테아레이트, 또는 탈크와 같은 윤활제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 경구를 위한 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 또는 시럽제일 수 있다. 상기 액상 제제는 물, 또는 리퀴드 파라핀을 포함할 수 있다. 상기 액상 제제는 부형제, 예를 들어 습윤제, 감미제, 방향제, 또는 보존제를 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 또는 좌제일 수 있다. 비수성용제 또는 현탁제는 식물성 기름 또는 에스테르를 포함할 수 있다. 식물성 기름은 예를 들어, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 올리브 오일일 수 있다. 에스테르는 예를 들어 에틸올레이트일 수 있다. 좌제의 기제는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 또는 글리세로젤라틴일 수 있다.
상기 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로, 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 상기 식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 약 0.0001 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg, 또는 약 0.001 mg/체중 kg 내지 약 10 mg/체중 kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 인간, 개, 고양이, 염소, 돼지, 마우스, 래빗, 햄스터, 랫트, 또는 기니아 피그 등 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사일 수 있다.
다른 양상은 개체에 식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 식 1로 표시되는 화합물, 이성질체, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 퇴행성 뇌질환, 예방, 및 치료는 전술한 바와 같다.
상기 방법은 개체에 식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
상기 개체는 인간, 개, 고양이, 염소, 돼지, 마우스, 래빗, 햄스터, 랫트, 또는 기니아 피그를 포함한 포유동물일 수 있다.
상기 투여는 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로, 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 약 0.0001 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 0.001 mg/체중 kg 내지 약 10 mg/체중 kg, 약 0.01 mg/체중 kg 내지 약 1 mg/체중 kg, 또는 약 0.1 mg/체중 kg 내지 약 1 mg/체중 kg의 양으로 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사일 수 있다.
일 양상에 따른 벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 이성질체, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 그의 제조, 및 용도에 의하면, MAO를 가역적으로 저해함으로써 퇴행성 뇌질환을 효율적이고 부작용이 적게 예방 또는 치료할 수 있다.
도 1a는 정상 생쥐(■) 및 APP/PS1 생쥐(●)에서 전기 자극 강도에 따른 치아이랑 과립신경세포의 발화 확률을 나타내고, 도 1b는 물 투여군(●), 세레길린 1 주 투여군(◆), 세레길린 2 주 투여군(■), 세레길린 4 주 투여군(▲), 및 화합물 2의 2 주 투여군(○)에서 과립신경세포의 발화 확률을 나타내고, 도 1c는 자극 강도 200 μA의 전기 자극에서 정상군, 또는 APP/PS1 생쥐에서 물 투여군, 세레길린 투여군, 및 화합물 2 투여군(○)의 발화 확률을 나타내는 그래프이고, 및 도 1d는 물 투여군(●), 사핀아미드 투여군(◆), 또는 식 2의 화합물을 투여한 APP/PS1 생쥐에서 전기 자극 강도에 따른 치아이랑 과립신경세포의 발화 확률을 나타내는 그래프이다.
도 2a는 면역조직화학법으로 검출된 도파민 분비 신경세포의 이미지이고, 도 2b는 정상군, MPTP 투여군, 세리길린 투여군, 및 화합물 2 투여군에서 측정된 티로신 히드록시라제의 광학 밀도(임의 단위: A.U.)를 나타내는 그래프이다(**: P < 0.01, ***: P < 0.001).
이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 화합물의 준비
1. 6-플루오로-2-(1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸의 제조
(1) N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-카르복스아미드의 제조
1.00 g(6.21 mmol)의 1H-인돌-5-카르복실산을 15 ㎖의 디메틸포름아미드(DMF)에 용해시켰다. 반응물에 3.54 g(9.32 mmol)의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디니움 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU)와 1.6 ㎖(9.2 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)을 첨가하고, 상온에서 2 시간 동안 교반하였다.
그 후, 반응물에 0.90 ㎖(9.4 mmol)의 4-플루오로아닐린을 첨가하고, 상온에서 하루 동안 교반하였다. 반응물에 30 ㎖의 에틸아세테이트를 첨가하고 교반하여 수성층을 추출하고, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후 감압 농축하였다. 반응물을 컬럼 크로마토그래피(헥산(Hex):에틸 아세테이트(EA)=1:1)로 분리하여 반응물로부터 DMF를 제거하고, 그 후 반응물을 감압농축하였다. 농축된 반응물에 에테르를 첨가하고, 반응물에서 생성된 고체의 물질을 여과하여 1.02 g(4.01 mmol, 수율 65%)의 N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.42 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.64-7.83 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.61-6.60 (m, 1H).
(2) N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-카르복스티오아미드의 제조
1.(1)에 기재된 바와 같이 수득된 1.00 g(3.93 mmol)의 N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-카르복스아미드를 40 ㎖의 톨루엔에 용해시켰다. 반응물에 1.03 g(2.55 mmol)의 라웨슨(Lawesson) 시약을 첨가하고 약 80℃에서 4 시간 동안 가열환류하였다. 그 후, 반응물을 상온으로 냉각시고, 반응물을 감압응축하였다. 농축된 반응물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Hex:EA=3:1)로 분리하여 0.57 g(2.11 mmol, 수율 53%)의 N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-카르복스티오아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.57 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95-7.78 (m, 3H), 7.53-7.39 (m, 2H), 7.28 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H).
(3) 6- 플루오로 -2-(1H-인돌-5-일) 벤조 [d]티아졸의 제조
1.(2)에 기재된 바와 같이 수득된 50 mg(1.84 mmol)의 N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-카르복스티오아미드를 4 ㎖의 디메틸 술폭시드(DMSO): N-메틸-2-피롤리돈(NMP)=1:1의 혼합 용매에 용해시켰다. 반응물에 39 mg(0.18 mmol)의 PdCl2, 0.19 g(0.99 mmol)의 CuI, 및 1.19 g(3.69 mmol)의 테트라 n-부틸암모늄 브로미드(TBAB)를 첨가하고, 약 100℃에서 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 반응물에 10 ㎖의 증류수를 첨가하여 에틸아세테이트 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후 감압 농축하였다. 반응물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Hex:EA:메틸렌 클로라이드(MC)=3:1:0.5)로 분리하여 0.22 g(0.82 mmol, 수율 44%)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸('화합물 1')을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.49 (s, 1H), 8.31 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz 1H), 7.39 (td, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
2. 6- 플루오로 -2-(1- 메틸 -1H-인돌-5-일) 벤조 [d]티아졸의 제조
1.(3)에 기재된 바와 같이 수득된 100 mg(0.36 mmol)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸을 5 ㎖의 테트라히드로푸란(THF)에 용해시켰다. 반응물에 30 mg(0.74 mmol)의 수소화 칼륨(KH)를 천천히 첨가하고, 반응물에 0.04 ㎖(0.64 mmol)의 1-요오드화메탄(iodomethane)을 첨가한 후 상온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 침전물에 에테르를 첨가하고, 침전물을 여과하고 감압 농축하였다. 농축된 반응물에 헥산을 첨가하여 재결정시키고, 83 mg(0.29 mmol, 수율 79%)의 6-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸('화합물 2')을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32-8.27 (m, 1H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.2, 1H), 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H) 3.86 (s, 3H).
3. 2-(1-에틸-1H-인돌-5-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸(화합물 3)의 제조
2.에 기재된 바와 같은 방법으로 70 mg(0.26 mmol)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸, 0.03 ㎖(0.37 mmol)의 요오드화에탄(iodoethane), 및 21 mg(0.52 mmol)의 수소화 칼륨(KH)을 사용하여, 54 mg(0.18 mmol, 수율 70%)의 2-(1-에틸-1H-인돌-5-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸('화합물 3')을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00-8.09 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.8, 1H), 4.28 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
4. 6- 플루오로 -2-(1-프로필-1H-인돌-5-일) 벤조 [d]티아졸의 제조
2.에 기재된 바와 같은 방법으로 70 mg(0.26 mmol)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸, 0.04 ㎖(0.42 mmol)의 요오드화프로판(iodopropane), 및 21 mg(0.52 mmol)의 수소화 칼륨(KH)을 사용하여, 41 mg(0.13 mmol, 수율 50%)의 6-플루오로-2-(1-프로필-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸('화합물 4')을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.07-7.99 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.2, 1H), 4.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
5. 6- 플루오로 -2-(1-이소프로필-1H-인돌-5-일) 벤조 [d]티아졸의 제조
2.에 기재된 바와 같은 방법으로 70 mg(0.26 mmol)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸, 0.04 ㎖(0.41 mmol)의 2-요오드화프로판(2-iodopropane), 및 21 mg(0.52 mmol)의 수소화 칼륨(KH)을 사용하여, 30 mg(0.10 mmol, 수율 37%)의 6-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸('화합물 5')을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 9.8, 3.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.2, 1H), 4.91-4.80 (m, 1H), 1.55-1.47 (m, 6H).
6. 2-(1-부틸-1H-인돌-5-일)-6- 플루오로벤조[d]티아졸의 제조
2.에 기재된 바와 같은 방법으로 70 mg(0.26 mmol)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸, 0.05 ㎖(0.40 mmol)의 요오드화부탄(iodobutane), 및 21 mg(0.52 mmol)의 수소화 칼륨(KH)을 사용하여, 27 mg(0.09 mmol, 수율 32%)의 2-(1-부틸-1H-인돌-5-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸('화합물 6')을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.8, 1H), 4.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
7. 6- 플루오로 -2-(1H-인돌-6-일) 벤조 [d]티아졸의 제조
2.에 기재된 바와 같은 방법으로 460 mg(1.70 mmol)의 N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-카르복스아미드, 36 mg(0.17 mmol)의 PdCl2, 160 mg(0.84 mmol)의 CuI, 및 1.10 g(3.69 mmol)의 테트라 n-부틸암모늄 브로미드(TBAB)를 사용하여, 20 mg(0.74 mmol, 수율 44%)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸('화합물 7')을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.49 (s, 1H), 8.16 (J = 0.8 Hz, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
8. 6- 플루오로 -2-(1- 메틸 -1H-인돌-6-일) 벤조 [d]티아졸의 제조
7.에 기재된 바와 같이 수득된 70 mg(0.26 mmol)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸을 5 ㎖의 THF에 용해시켰다.
반응물에 30 mg(0.74 mmol)의 수소화 칼륨를 천천히 첨가하고, 반응물에 0.04 ㎖(0.64 mmol)의 1-요오드화메탄을 첨가한 후 상온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물에 증류수를 첨가하여 에틸아세테이트 유기층를 분리하였다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후 감압 농축하였다. 반응물을 컬럼 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 분리하고 감압 농축하여 64 mg(0.23 mmol, 수율 87%)의 6-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸('화합물 8')을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.19 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.07-7.69 (m, 2H), 7.41 (td, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
9. 2-(1-에틸-1H-인돌-6-일)-6- 플루오로벤조[d]티아졸의 제조
8.에 기재된 바와 같은 방법으로 70 mg(0.26 mmol)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸, 0.03 ㎖(0.37 mmol)의 요오드화에탄(iodoethane), 및 21 mg(0.52 mmol)의 수소화 칼륨(KH)을 사용하여, 67 mg(0.23 mmol, 수율 87%)의 2-(1-에틸-1H-인돌-6-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸('화합물 9')을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.63 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.41 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 3.0, 0.6 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
10. 6- 플루오로 -2-(1-프로필-1H-인돌-6-일) 벤조 [d]티아졸의 제조
8.에 기재된 바와 같은 방법으로 70 mg(0.26 mmol)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸을, 0.04 ㎖(0.42 mmol)의 요오드프로판(iodopropane), 및 21 mg(0.52 mmol)의 수소화 칼륨(KH)을 사용하여, 74 mg(0.24 mmol, 수율 92%)의 6-플루오로-2-(1-프로필-1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸('화합물 10')을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.14 (m, 1H), 7.99 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.9, 2.5 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.89-2.01 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
11. 6- 플루오로 -2-(1-이소프로필-1H-인돌-6-일) 벤조 [d]티아졸의 제조
8.에 기재된 바와 같은 방법으로 70 mg(0.26 mmol)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸, 0.04 ㎖(0.41 mmol)의 2-요오드화프로판(2-iodoepropane), 및 21 mg(0.52 mmol)의 수소화 칼륨(KH)을 사용하여, 42 mg(0.14 mmol, 수율 52%)의 6-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸('화합물 11')을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.25 (s, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 3H), 7.41 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.2, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
12. 2-(1-부틸-1H-인돌-6-일)-6- 플루오로벤조[d]티아졸의 제조
8.에 기재된 바와 같은 방법으로 70 mg(0.26 mmol)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸, 0.05 ㎖(0.40 mmol)의 요오드화부탄(iodobutane), 및 21 mg(0.52 mmol)의 수소화 칼륨(KH)을 사용하여, 74 mg(0.23 mmol, 수율 88%)의 2-(1-부틸-1H-인돌-6-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸('화합물 12')을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.16-8.13 (m, 1H), 7.99 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.54 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.45-1.33 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13. 6- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H-인돌-5-일) 벤조 [d]티아졸의 제조
1.(3)에 기재된 방법에서, 23.8 mg(0.08 mmol)의 N-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복스아미드, 2.0 mg(0.008 mmol)의 PdCl2 , 8.0 mg(0.04 mmol)의 CuI, 및 51.0 mg(0.16 mmol)의 TBAB를 사용하여 8.5 mg(0.03 mmol, 수율 36.0%)의 6-클로로-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸('화합물 13')을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 0.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
14. 6- 브로모 -2-(1- 메틸 -1H-인돌-5-일) 벤조 [d]티아졸의 제조
1.(3)에 기재된 방법에서, 31.0 mg(0.09 mmol)의 N-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복스아미드, 2.0 mg(0.008 mmol)의 PdCl2 , 9.0 mg(0.05 mmol)의 CuI, 및 58.0 mg(0.18 mmol)의 TBAB를 사용하여 10.4 mg(0.03 mmol, 수율 33.7%)의 6-브로모-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸('화합물 14')을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
15. 6- 플루오로 -2-(1H-인돌-5-일) 벤조 [d] 옥사졸의 제조
300 mg(2.36 mmol)의 2-아미노-5-플루오로페놀을 메탄올에 용해시키고, 반응물에 343 mg(2.36 mmol)의 1H-인돌-5-카르브알데히드를 첨가하였다. 반응물을 약 80℃에서 약 12시간 동안 가열환류하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 감압 응축하였다. 농축된 반응물을 MC에 용해시켰다. 반응물에 589 mg(2.60 mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)를 첨가하고, 상온에서 약 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축하고, 농축된 반응물을 에틸아세테이트에 용해시켰다. 반응물을 여과하여 침전물을 제거하고, 여과액을 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 수성층을 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축하였다. 농축액을 관 크로마토그래피(MC:Hex:에테르=40:10:1)로 분리하여 89 mg(0.35 mmol, 수율 15%)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-5-일)벤조[d]옥사졸('화합물 15')을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.16-8.13 (m, 1H), 7.99 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.54 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.45-1.33 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
16. 6- 플루오로 -2-(1- 메틸 -1H-인돌-5-일) 벤조 [d] 옥사졸의 제조
15.에 기재된 바와 같은 방법으로 250 mg(1.57 mmol)의 1-메틸-1H-인돌-5-카르브알데히드, 200 mg(1.57 mmol)의 2-아미노-5-플루오로페놀, 및 463 mg(2.04 mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)을 사용하여, 93 mg(0.34 mmol, 수율 22%)의 6-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)벤조[d]옥사졸('화합물 16')을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44 (d, J = 1.2 Hz , 1H), 8.00 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, J = 3.2 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
실시예 2. MAO -B 저해도 측정
실시예 1에 기재된 바와 같이 준비된 화합물 1 내지 16이 시험관 내에서(in vitro) 모노아민 옥시다제(monoamine oxidase: MAO)-B의 활성을 저해하는지 여부를 확인하였다.
우선, 0.5 ㎕의 인간 재조합 MAO-B 효소(71 U/mg)(Sigma-Aldrich), MAO-B 효소의 기질로서 벤질아민-염산(Sigma), 및 MAO-B 효소 반응의 용매로서 0.05 M의 인산나트륨 완충제(pH 7.4)를 준비하였다.
각 반응 혼합물의 최종 용량은 200 ㎕이고, 각 반응 혼합물은 0.01 μM 내지 100 μM의 화합물 1 내지 16, 벤질아민-염산, 및 1% DMSO가 포함되었다. hMAO-B 활성에 대한 시료의 잠재적 효과는 효소에 의해 벤질아민으로부터 생성된 과산화수소의 양을 Amplex® Red MAO 분석 키트(Invitrogen)를 사용하여 측정하였다.
간략하게, 96-웰 플레이트에서 다양한 농도의 시료(화합물 1 내지 16, 또는 참조 저해제)와 0.5 ㎕의 재조합 hMAO-B(71 U/mg)를 포함한 0.1 ㎖의 인산나트륨 완충제(0.05 M, 7.4 pH)를 혼합하고, 반응물을 약 37℃에서 약 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 반응물에 200 μM의 Amplex® Red 시약, 1 U/㎖의 호스라디시 퍼옥시다아제, 및 1 mM의 벤질아민-염산을 첨가하였다. hMAO-B 효소는 벤질아민으로부터 과산화수소를 생성하고, 호스라디시 퍼옥시다아제는 Amplex® Red 시약과 과산화수소로부터 형광성 레소루핀(resorufin)을 생성한다. 생성된 레소루핀을 측정하기 위해, multi detection microplate fluorescence reader(TECAN) 또는 flexstation을 사용하여 약 37℃에서 570 nm의 흡광도를 측정하였다. 음성 대조군으로, 시료(화합물 1 내지 16, 또는 참조 저해제)를 포함하지 않는 반응물을 이용하여 수행하였다.
측정된 흡광도 값에서 백그라운드 흡광도 값, 즉 hMAO-B 효소 대신 인산나트륨 완충제를 포함한 반응물에서 측정된 흡광도 값을 제하여 특정 흡광도를 산출하였다. 산출된 특정 흡광도로부터 화합물 1 내지 16의 MAO-B 효소에 대한 50% 저해 농도(IC50)(nM)를 산출하고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
화합물 IC50 (nM)
화합물 1 71
화합물 2 30
화합물 3 280
화합물 4 466
화합물 5 246
화합물 6 4,340
화합물 7 600
화합물 8 1,270
화합물 9 5,140
화합물 10 5,860
화합물 11 2,040
화합물 15 157
화합물 16 60
표 1에 나타난 바와 같이, 화합물 1, 2, 및 16이 MAO-B 효소에 대해 우수한 저해 활성을 나타내었다. 따라서, 화합물 1, 2, 및 16이 MAO-B 효소를 가역적으로 저해함으로써 알츠하이머와 같은 퇴행성 뇌질환을 치료할 수 있음을 확인하였다.
실시예 3. 알츠하이머 모델 생쥐에서 화합물의 효능 확인
실시예 2에서 MAO-B 저해 활성이 우수한 것으로 확인된 화합물 2가 생체 내에서(in vivo) 알츠하이머 병을 예방 또는 치료하는 효과가 있는지 여부를 확인하였다.
알츠하이머 모델 동물인 APP/PS1 생쥐(Jack-son Laboratory B6C3-Tg (APPswe, PSEN1dE9), stock no.004462)을 준비하였다. 화합물 2를 생쥐가 마시는 물에 섞고, 생쥐에게 10 mg/kg/day의 복용량으로 2 주 동안 경구 투여하였다. 한편, 음성 대조군으로서 정상 생쥐 또는 APP/PS1 생쥐에 물만 투여하였고, 양성 대조군으로서 APP/PS1 생쥐에 10 mg/kg/day의 세레길린(selegiline)(Sigma-Aldrich) 또는 10 mg/kg/day 사핀아미드(safinamide)(Sigma-Aldrich)를 투여하였다.
그 후, 생쥐의 뇌 조직 절편에서 전기생리학적 방법을 통해 발화 확률(spike probability)을 측정하였다. 대뇌 해마의 치아 이랑(dentate gyrus) 부분에 진동수 0.1 Hz, 진동시간 100 μs, 및 전류 100 내지 1000 μA의 전기 자극을 10회 가하고, 과립신경세포(granule cell)의 발화(spike firing) 반응 횟수를 세어서 발화 확률을 산출하였다. 전기 자극의 강도를 변화시키면서 상기 실험을 반복하여 자극의 세기에 따른 발화 확률을 측정하였다. 측정된 발화 확률을 도 1a 내지 도 1d에 나타내었다. 도 1a는 정상 생쥐와 APP/PS1 생쥐의 자극의 세기에 따른 발화 확률(각 군에서 n=3)을 나타낸다. 도 1b는 물 투여군(음성 대조군, n=21), 1 주 동안 세레길린 투여군(n=23), 2 주 동안 세레길린 투여군(n=11), 4 주 동안 세레길린 투여군(n=14), 및 2 주 동안 화합물 2 투여군(n=12)에서 APP/PS1 생쥐의 자극의 세기에 따른 발화 확률을 나타낸다. 도 1c는 진동수 0.1 Hz, 진동시간 100 μs, 및 자극 강도 200 μA의 전기 자극에서 정상 생쥐(n=18), 또는 APP/PS1 생쥐에서 물 투여군(n=21), 2 주 동안 세레길린 투여군(n=11), 및 2 주 동안 화합물 2 투여군(n=12)의 발화 확률을 나타낸다. 도 1d는 APP/PS1 생쥐에서 물 투여군(음성 대조군, n=21), 2 주 동안 사핀아미드 투여군(n=12), 및 2주 동안 화합물 2 투여군의 자극 강도에 따른 발화 확률을 나타낸다.
도 1a에 나타난 바와 같이 알츠하이머병에 걸린 APP/PS1 생쥐는 정상 생쥐에 비해 과립신경세포의 발화 확률이 현저히 감소하였다. 또한, 도 1b에 나타난 바와 같이, 4 주 동안 세레길린을 투여한 APP/PS1 생쥐가 2 주 동안 세레길린을 투여한 APP/PS1 생쥐에 비해 발화 확률이 감소하여, 세레길린은 투여 기간이 길어질수록 알츠하이머 병의 치료 효능이 감소하였다. 2주 동안 화합물 2를 투여한 APP/PS1 생쥐는 2 주 동안 세레길린을 투여한 생쥐에 비해 낮은 자극에서 발화 확률이 증가하였다. 또한, 도 1c에 나타난 바와 같이, 자극 강도 200 μA의 전기 자극에서 화합물 2를 투여한 APP/PS1 생쥐의 발화 확률은 세레길린을 투여한 APP/PS1 생쥐의 발화 확률에 비해 약 70% 증가하였고, 정상 생쥐의 발화 확률에 비해 약 30% 이상 증가하였다. 아울러, 도 1d에 나타난 바와 같이, 2 주 동안 화합물 2를 투여한 APP/PS1 생쥐는 2 주 동안 사핀아미드를 투여한 APP/PS1 생쥐에 비해 낮은 자극에서 발화 확률이 증가하였다.
따라서, 화합물 2는 MAO-B의 비가역적 저해제인 세레길린 또는 MAO-B의 가역적 저해제인 사핀아미드에 비해 알츠하이머병에서 정상적인 신경 신호 전달을 가능하게 하여, 알츠하이머 병을 예방 또는 치료할 수 있음을 확인하였다.
실시예 4. 파킨슨 모델 생쥐에서 화합물의 효능 확인
실시예 1의 화합물 2가 생체 내에서(in vivo) 파킨슨 병을 예방 또는 치료하는 효과가 있는지 여부를 확인하였다.
생쥐에서 파킨슨 병을 유발시키기 위해, 생쥐에게 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라피드로피리딘(MPTP)를 20 mg/kg의 용량으로 복강 내 투여하였다. MPTP를 투여하기 하루 전부터 투여한 다음날까지 총 3일 동안 화합물 2 또는 세리길린을 10 mg/kg/일의 용량으로 경구 투여하였다. MPTP를 투여한 날로부터 7일째 되는 날에 생쥐를 희생시키고, 생쥐의 뇌를 적출하였다. 적출된 뇌에서 선조체(striatum)와 흑질 밀집부(substantia nigra pars compacta)에서 도파민 분비 신경세포를 면역조직화학법으로 측정하였다. 도파민 분비 신경세포의 표지인 티로신 히드록실라제(tyrosine hydroxylase: TH)를 검출하기 위해, 면역조직화학법에서 토끼 항-TH 항체(Pel-freez cat. No. p40101-0)를 사용하였다. 면역조직화학법으로 검출된 도파민 분비 신경세포의 이미지를 도 2a에 나타내고, 대조군으로서 식염수를 투여한 정상군(n=9), MPTP 투여군(n=10), 세리길린 투여군(n=9), 및 화합물 2 투여군(n=13)에서 측정된 TH의 광학 밀도(임의 단위: A.U.)를 도 2b에 나타내었다.
도 2a 및 도 2b에 나타난 바와 같이, 선조체와 흑질 밀집부의 TH는 MPTP를 투여한 파킨슨 모델 생쥐에서 감소한 반면에, 셀레길린 투여군 및 화합물 2 투여군에서 TH의 양이 정상군의 양과 유사하게 회복하였다. 특히 선조체에서 화합물 2 투여군에서 TH가 통계적으로 유의하게 회복되었다. 따라서, 화합물 2에 의한 TH의 회복은 도파민 생성을 증가하게 하고, 도파민 분비 감소로 나타나는 파킨슨병의 증상을 개선할 수 있음을 확인하였다.

Claims (13)

  1. 식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [식 1]
    Figure pat00004

    식 1에서, X는 O 또는 S이고;
    R1은 할로겐기이고; 및
    R2는 수소, 히드록시기, 할로겐기, 시아노기, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OCO(ORa), -C=N(Ra), -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -PRa, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20의 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 20의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C20의 알키닐기, C2-C20의 알킬렌 옥시드기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 헤테로아릴기, 또는 이들의 조합이고, 여기서 Ra는 수소, C1 내지 C10의 알킬기, 또는 C3 내지 C20의 아릴기인 것이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 R1은 F, Cl, 또는 Br인 것인 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 R2는 C1 내지 C20의 알킬기인 것인 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 식 1로 표시되는 화합물은
    6-플루오로-2-(1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸;
    6-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸;
    2-(1-에틸-1H-인돌-5-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸;
    6-플루오로-2-(1-프로필-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸;
    6-플루오로-2-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸;
    2-(1-부틸-1H-인돌-5-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸;
    6-플루오로-2-(1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸;
    6-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸;
    2-(1-에틸-1H-인돌-6-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸;
    6-플루오로-2-(1-프로필-1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸;
    6-플루오로-2-(1-아이소프로필-1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸;
    2-(1-부틸-1H-인돌-6-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸;
    6-클로로-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸;
    6-브로모-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸;
    6-플루오로-2-(1H-인돌-5-일)벤조[d]옥사졸; 또는
    6-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤조[d]옥사졸인 것인 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 반응식 1 또는 2의 방법으로 청구항 1의 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
    <반응식 1>
    Figure pat00005
    ; 및
    <반응식 2>
    Figure pat00006
    ,
    상기 반응식 1 및 2에서 독립적으로,
    R1은 할로겐기이고; 및
    R2는 수소, 히드록시기, 할로겐기, 시아노기, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OCO(ORa), -C=N(Ra), -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -PRa, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20의 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 20의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C20의 알키닐기, C2-C20의 알킬렌 옥시드기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 헤테로아릴기, 또는 이들의 조합이고, 여기서 Ra는 수소, C1 내지 C10의 알킬기, 또는 C3 내지 C20의 아릴기인 것이다.
  6. 청구항 1의 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 청구항 7에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 뇌졸증 및 혈관성 치매, 전두측두엽 치매, 루이소체 치매, 크로이츠펠트-야콥병, 외상성 두부 손상, 매독, 후천성 면역 결핍 증후군 및 기타 바이러스 감염, 뇌 농양, 뇌 종양, 다발성 경화증, 대사성 질환에 의한 치매, 저산소증, 파킨슨병, 루게릭병, 헌팅턴병, 픽병, 근위축성 측색 경화증, 간질, 허혈, 중풍, 주의력 결핍-과잉 행동 장애, 정신분열증, 우울증, 조울증, 외상후 스트레스 장애, 척수손상 및 척수염, 또는 이들의 조합인 것인 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 청구항 6에 있어서, 상기 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 모노아민 옥시다아제(monoamine oxidase: MAO)를 저해하는 것인 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 MAO는 MAO-B인 것인 조성물.
  10. 개체에 청구항 1의 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 퇴행성 뇌질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 개체는 인간, 개, 고양이, 염소, 돼지, 마우스, 래빗, 햄스터, 랫트, 또는 기니아 피그인 것인 방법.
  12. 청구항 10에 있어서, 상기 상기 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 MAO를 저해하는 것인 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 MAO는 MAO-B인 것인 방법.
KR1020150071732A 2015-05-22 2015-05-22 벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 그의 제조, 및 용도 KR101709731B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150071732A KR101709731B1 (ko) 2015-05-22 2015-05-22 벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 그의 제조, 및 용도
PCT/KR2016/005347 WO2016190616A1 (ko) 2015-05-22 2016-05-20 벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 그의 제조, 및 용도

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150071732A KR101709731B1 (ko) 2015-05-22 2015-05-22 벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 그의 제조, 및 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160137108A true KR20160137108A (ko) 2016-11-30
KR101709731B1 KR101709731B1 (ko) 2017-02-23

Family

ID=57394080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020150071732A KR101709731B1 (ko) 2015-05-22 2015-05-22 벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 그의 제조, 및 용도

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR101709731B1 (ko)
WO (1) WO2016190616A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110240604B (zh) * 2019-07-08 2021-04-16 荆楚理工学院 一种吡啶并噁唑衍生物的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007149030A1 (en) * 2006-06-19 2007-12-27 Astrazeneca Ab Novel heteroaryl substituted benzoxazoles
WO2009155017A2 (en) * 2008-05-30 2009-12-23 Merck & Co., Inc. Novel substituted azabenzoxazoles

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007035405A2 (en) * 2005-09-16 2007-03-29 University Of Pittsburgh In-vivo and in-vitro method for detecting amyloid deposits having at least one amyloidogenic protein
KR101116234B1 (ko) * 2009-10-29 2014-03-06 (주)퓨쳐켐 (3-플루오로-2-히드록시)프로필 작용기가 도입된 아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물
KR101438532B1 (ko) * 2011-08-18 2014-09-12 한국과학기술연구원 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 스크리닝 방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007149030A1 (en) * 2006-06-19 2007-12-27 Astrazeneca Ab Novel heteroaryl substituted benzoxazoles
WO2009155017A2 (en) * 2008-05-30 2009-12-23 Merck & Co., Inc. Novel substituted azabenzoxazoles

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Organic Letters, 17(9), 2094-2097, 2015.04.16 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016190616A1 (ko) 2016-12-01
KR101709731B1 (ko) 2017-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI743401B (zh) 吲哚甲醯胺化合物
US9962382B2 (en) Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine and pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
EP2963037B1 (en) Novel pyrazole derivative
AU2016315881B2 (en) Small molecule inhibitors of DYRK1A and uses thereof
JP5911476B2 (ja) ヘテロアリール化合物及びその使用方法
JP6231566B2 (ja) 神経新生促進化合物
JP6533875B2 (ja) Ｐｄｅ１阻害剤
JPH10501819A (ja) ある種のアミノメチルフェニルイミダゾール誘導体：新しいクラスのドーパミン受容体サブタイプ特異的リガンド
EP3191466B1 (en) Azetidinyloxyphenylpyrrolidine compounds
EA013748B1 (ru) Производные n-(гетероарил)-1-гетероарилалкил-1h-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии
EA031392B1 (ru) Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
CN1094406A (zh) 用于治疗人体识别障碍的3，3′-二取代的-1，3-二氢-2H-吡咯[2，3-b]杂环-2-酮
JP7110338B2 (ja) ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターである多環式アミド類
KR101709731B1 (ko) 벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 그의 제조, 및 용도
US10494360B2 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2010053127A1 (ja) α1GABAA受容体またはα5GABAA受容体の調整剤
WO2015163431A1 (ja) 片頭痛治療剤
TW200924772A (en) Heterobicyclic-substituted quinolones useful as nitric oxide synthase inhibitors
JP7034284B2 (ja) ムスカリン性ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとしての置換アザ環
US11053230B2 (en) 3-hydroxy-imidazolidin-4-one compounds as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
FR3050732A1 (fr) Nouveaux derives de phosphinolactones et leurs utilisations pharmaceutiques
TW202341989A (zh) Ｔｙｋ２抑制劑調配物及其製備方法
CN117836270A (zh) Usp30抑制剂及其用途
EA040024B1 (ru) Полициклические амиды в качестве положительных аллостерических модуляторов мускариновых рецепторов м1
WO2006075619A1 (ja) ２－（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200203

Year of fee payment: 4