KR20160134854A - 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3h-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과 아세틸콜린에스테라제 억제제 간의 신규한 회합물, 및 이를 함유하는 약제 조성물 - Google Patents

8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3h-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과 아세틸콜린에스테라제 억제제 간의 신규한 회합물, 및 이를 함유하는 약제 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20160134854A
KR20160134854A KR1020167030840A KR20167030840A KR20160134854A KR 20160134854 A KR20160134854 A KR 20160134854A KR 1020167030840 A KR1020167030840 A KR 1020167030840A KR 20167030840 A KR20167030840 A KR 20167030840A KR 20160134854 A KR20160134854 A KR 20160134854A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dihydro
dione
oxazino
benzotriazine
cyclopropyl
Prior art date
Application number
KR1020167030840A
Other languages
English (en)
Inventor
실비 브레틴
마리아 푸에요
Original Assignee
르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51383800&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20160134854(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 르 라보레또레 쎄르비에르 filed Critical 르 라보레또레 쎄르비에르
Publication of KR20160134854A publication Critical patent/KR20160134854A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

하기 화학식 (I)의 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 및 아세틸콜린에스테라제 억제제 간의 회합물:

Description

8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-G][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과 아세틸콜린에스테라제 억제제 간의 신규한 회합물, 및 이를 함유하는 약제 조성물 {NOVEL COMBINATION BETWEEN 8-CYCLOPROPYL-3-[2-(3-FLUOROPHENYL) ETHYL]-7,8-DIHYDRO-3H-[1,3]OXAZINO[6,5-G][1,2,3]BENZOTRIAZINE-4,9-DIONE AND AN ACETYLCHOLINESTERASE INHIBITOR, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME}
본 발명은 신경퇴행성 질환 및 뇌 노화와 관련된 인지 장애의 치료에 사용하기 위한 약제 조성물을 획득하기 위한 하기 화학식 (I)의 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염과 아세틸콜린에스테라제 억제제의 신규한 회합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온은 특허 출원 WO 2008/085506에 기술된 글루타메이트 AMPA 수용체 양성 알로스테릭 조절인자이다. 보다 상세하게는, 화학식 (I)의 화합물은 전인지적 특성을 가지며, 시냅스 가소성을 향상시키고, 신경보호 특성을 나타내어, 중추 신경계 장애의 치료 및 더욱 특히, 뇌 노화 및 신경퇴행성 질환과 관련된 인지 결핍의 치료에 흥미로운 활성을 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)의 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염과 아세틸콜린에스테라제 억제제의 회합물, 및 뇌 노화 및 신경퇴행성 질환과 관련된 인지 장애의 치료에 흥미로운 이들의 특성에 관한 것이다.
알츠하이머 병과 같은 뇌 노화와 관련된 신경퇴행성 질환은 기억 장애 및 인지 장애를 특징으로 한다. 인지 장애는 일반적으로 특정 신경전달물질 예컨대, 예를 들어, 글루타메이트 및 아세틸콜린을 합성하고 방출하는 뉴우런의 능력 감소와 관련된다 (Robbins et al., Trends in Pharmacol. Sci. 2006(3), 27, 141-148). 게다가, 시냅스 가소성 및 신경세포돌기(neuronal process)의 점진적 소실이 관찰되며, 이러한 신경 소실은 뇌의 특정 특이적 영역에서 가속화된다. 병리생리학적 연구는 글루타메이트 신경전달의 결핍이 알츠하이머병의 발병과 밀접하게 관련됨을 분명히 보여주었다 (Advokat et al., Neuroscience & Biobehav. Rev. 1992, 16, 13-24; Francis et al., Progress in Neurobiology 1992, 39(5), 517-545).
글루타메이트 시스템에서, AMPA ("α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸 프로피온산") 수용체는 생리학적 신경 흥분 현상 및 특히, 암기 과정과 관련된 현상에 가장 관여하는 수용체인 것으로 보인다. 예를 들어, 학습은 인지 과정에 필수적인 뇌의 영역 중 하나인 해마에서 AMPA의 이의 수용체로의 증가된 결합과 연관된 것으로 밝혀졌다.
동시에, 콜린성 뉴론의 진행성 퇴행이 알츠하이머병의 과정에 관찰된다. 아세틸콜린에스테라제 억제제 예컨대, 도네페질은 현재 아세틸콜린에스테라제의 작용을 차단함으로써 뇌에서 아세틸코린 수준 감소를 제한하기 위해 알츠하이머병의 증상 치료에 사용되고 있다. 아세틸콜린에스테라제 억제제 예컨대, AMPA 수용체 양성 알로스테릭 조절인자가 일화 메모리 및 작업 메모리의 다양한 동물 모델에서 인지 특성이 향상되게 할 수 있음이 입증되었다 (Black, Psychopharmacol . 2005, 179, 154-163; O?Neill et al., IDrugs 2007, 10(3), 185-192; Yuede et al., Behav. Pharmacol., 2007, 18(5-6), 347-363). 따라서, 인지 기능의 개선은 AMPA 수용체 또는 글루타메이트, 또는 아세틸콜린을 타겟으로 하는 2 유형의 전략을 기반으로 할 수 있다.
놀랍게도, 본 발명은 아세틸콜린에스테라제 억제제의 효과가 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염의 효과에 의해 강력해짐을 보여준다. 따라서, 이들 화합물의 공동투여는 아세틸콜린에스테라제 억제제의 단순 투여와 비교하여 치료와 관련된 유해 효과(특히, 위장 장애 예컨대, 구토 또는 설사, 두통 또는 피로)가 관찰되지 않거나 증가되지 않으면서 환자의 인지 성능이 향상되게 할 수 있다. 즉, 따라서, 종래의 단일-투여에 사용되는 것보다 적은 치료 용량의 아세틸콜린에스테라제 억제제를 이용하여 동등하거나 심지어 더욱 우수한 인지 성능과 더 적은 유해 효과를 갖는 치료가 고려가능하게 된다.
더욱 놀랍게도, 준활성적 용량으로 투여된 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온, 또는 이의 부가 염, 및 또한 준활성적 용량으로 투여되는 아세틸콜린에스테라제 억제제의 화합물은 인지에 대한 우수한 성능을 갖는 상승작용적 효과를 야기한다.
예측되지 못했던 이러한 효과는 뇌 노화 및 신경퇴행성 질환과 관련된 인지 장애의 치료에서 8-사이클로프로-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온, 또는 이의 부가 염, 및 아세틸콜린 에스테라제 억제제 간의 회합물을 사용하는 것을 고려가능하게 한다. 특히, 알츠하이머병과 관련된 인지 장애를 표적으로 한다. 더욱 특히, 우울증 증상을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 인지 장애를 표적으로 한다.
바람직하게는, 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5 g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온이 본 발명의 상황에서 염기 형태로 사용된다.
본 발명에 따른 아세틸콜린에스테라제 억제제 중, 피소스티그민 (physostigmine), 리바스티그민, 갈란타민, 도네페질, 타크린 및 휴레르진 A로부터 선택된다. 바람직한 구체예에 따르면, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민으로부터 선택된다. 바람직하게는, 하이드로클로라이드 형태의 도네페질, 하이드로겐 타르트레이트 형태의 리바스티그민 및 하이드로브로마이드 형태의 갈란타민이 사용된다. 유리하게는, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 도네페질이다.
보다 특히, 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 및 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민으로부터 선택된 아세틸콜린에스테라제 억제제의 회합물이 알츠하이머병과 관련된 인지 장애, 및 더욱 특히, 우울증 증상을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 인지 장애의 치료에 사용된다.
본 발명은 또한 신경퇴행성 질환 및 뇌 노화와 관련된 인지 장애의 치료를 위한 약제 조성물을 획득하는데 있어서 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염과 아세틸콜린에스테라제 억제제의 회합물의 용도에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 알츠하이머병과 관련된 인지 장애, 및 더욱 특히, 우울증 증상을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 인지 장애의 치료를 위한 약제 조성물을 획득하는데 있어서 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염과 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민으로부터 선택된 아세틸콜린에스테라제 억제제의 회합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합되는, 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염과 아세틸콜린에스테라제 억제제의 회합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
유리하게는, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합되는, 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염과 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민으로부터 선택된 아세틸콜린에스테라제 억제제의 회합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물에서, 활성 성분의 질량 비율 (조성물의 총 질량에 대한 활성 성분의 질량)은 5 내지 50 %이다.
본 발명에 따른 약제 조성물 중에서, 경구, 비경구 및 특히, 정맥내, 경피 또는 피부통과, 비, 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 경로 및 더욱 특히, 정제, 당의정, 설하정, 젤라틴 캡슐, 글로셋(glossette), 캡슐, 로젠지, 주사용 제조물, 에어로졸, 점안약 또는 점비제, 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤, 경피용 패치 등에 의한 투여에 적합한 약학적 조성물이 더욱 특히 언급될 수 있다.
8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 및 아세틸콜린에스테라제 억제제 화합물에 더하여, 본 발명에 따른 약제 조성물은 희석제, 윤활제, 결합제, 붕괴제, 안정화제, 보존제, 흡수제, 착색제, 감미제, 착향제 등으로부터 선택된 하나 이상의 부형제 또는 담체를 포함한다.
언급될 수 있는 예는 하기를 포함하나, 어떠한 제한도 내포하지 않는다:
- 희석제에 대해: 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리세린;
- 윤활제에 대해: 실리카, 탤크(talc), 스테아르산 및 이의 마그네슘 및 칼슘 염, 폴리에틸렌 글리콜;
- 결합제에 대해: 알루미늄 및 마그네슘 실리케이트, 전분, 젤라틴, 트래거캔쓰(tragacanth), 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈;
- 붕괴제에 대해: 아가, 알긴산 및 이의 소듐염, 발포성 혼합물.
회합물의 화합물은 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 경구 경로이다. 또 다른 유리한 투여 경로는 경피 패치이다. 해당 약제 조성물은 활성 성분의 즉각적 또는 지연된 방출을 허용 할 수 있다. 또한, 회합물의 화합물은 각각이 활성 성분 중 하나를 포함하는 2개의 별개의 약제 조성물의 형태, 또는 대안적으로 활성 성분이 혼합된 단일한 약제 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
바람직한 약제 조성물은 정제이다.
이용되는 투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 질병의 특성 및 임의의 관련된 치료에 따라 다양하며, 24시간 당 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온의 자유 염기의 1 내지 200mg의 등가량 및 더욱 바람직하게는, 하루 당 5 내지 50mg의 범위이다. 아세틸콜린에스테라제 억제제의 용량은 단독으로 투여되는 경우에 이용되는 용량과 동일하거나 그 미만일 것이다. 도네페질의 경우, 투여량은 하루 당 0.5 내지 30mg이며, 바람직한 1일 용량은 5 내지 10 mg이다. 리바스티그민의 경우, 투여량은 하루 당 0.5 내지 20mg이며, 바람직한 1일 용량은 1.5 내지 14 mg이다. 갈란타민의 경우, 투여량은 하루 당 1 내지 30mg이며, 바람직한 1일 용량은 8 내지 24 mg이다.
약리학적 연구
실시예 A: 맥락적 시리즈 식별 시험(contextual serial discrimination test)인 일화 기억 모델에서의 실험
단독으로 또는 조합되어 투여된 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과 도네페질 (후자는 하이드로클로라이드 형태로 사용됨)의 효과를 14-15월령의 평균 연령을 갖는 C57BL/6 마우스(그룹당 n=12)에서 맥락적 시리즈 식별 시험을 사용하여 연구하였다(Celerier et al., Learn Mem., 2004, 11(2), 196-204; Tronche et al., Behav. Brain Res., 2010, 215(2): 255-260). 이 모델에서, 중간 연령의 마우스는 어린 마우스에 비해 공간 기억에서의 어떠한 결핍 없이 특이적인 맥락적 기억 장애를 나타냈다. 이 모델은 치매를 앓고 있는 환자가 맥락적 일화 기억 장애를 매우 초기 스테이지에서 나타냈기 때문에 알츠하이머병에서 생성물의 효과를 평가하는 것과 관련된다 (Gold and Budson, Expert Rev Neurother., 2008, 8(12): 1879-1891).
한쪽이 높은 박스에 둔 마우스에게 4개의 홀이 있는 마루 상에서 두가지 타입의 연속되는 공간 식별법(D1: 백색 마루, 이후 D2: 흑색 마루)을 학습시켰으며, 홀 중 하나에만 미끼를 두었으며, 반대되는 홀에는 D1 및 D2에 미끼를 두었다. 각각의 식별은 특이적 마루(흑색 또는 백색)에서 수행되었으며, 이는 각각의 식별화에 대해 특이적인 내부 맥락(context)을 구성하였다. 학습 단계 24시간 후, 마우스를 백색 맥락 마루에 복귀시키고, 하기 파라미터를 측정하였다:
- 올바른 반응의 백분율 (즉, 백색 마루 상에서의 학습 운동 동안에 미끼가 있었던 홀로 머리를 낮추는 %),
- 혼선 반응의 백분율 (즉, 마우스에게 제시된 마지막 맥락인 흑색 마루 상에서의 학습 운동 동안 미끼가 있었던 홀로 머리를 낮추는 %), 및
- 에러 백분율 (즉, 백색 마루든지, 흑색 마루든지, 학습 동안 미끼가 없었던 두 개의 홀로 머리를 낮추는 %)(도 1 참조).
결과는 담체로 처리된 중간 연령의 마우스가 4-홀 플레이트 상에서의 이 시험에서 기회 수준에 가까운(
Figure pct00002
25%) 올바른 반응 백분율을 나타냄을 보여주었다. 도네페질 하이드로클로라이드(경구 투여로 0.1 mg/kg의 염기)로 9일 동안 장기간 치료 후, 담체와 비교하여 올바른 반응 백분율에서 약한 유의하지 않은 증가가 관찰되었다(35.5% vs 26.4%, 도 2 참조). 대조적으로, 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온을 경구 투여로 0.1 및 0.3mg/kg의 용량으로 9일 동안 장기간 치료 한 후, 올바른 반응 수준은 담체와 비교하여 40% 초과 만큼 유의하게 증가하였다 (0.1mg/kg에서는 43.7%의 올바른 반응 및 0.3mg/kg에서는 48%의 올바른 반응) (도 2에서 S로 나타낸 화합물). 끝으로, 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 (경구 투여로 0.1 mg/kg의 염기)와 도네페질 (경구 투여로 0.1 mg/kg의 염기)의 회합물의 투여는 올바른 반응 수준의 증가를 유도하는데, 올바른 반응이 단독의 담체와 비교하여 100% 더 크기 때문이다 (이러한 회합물의 경우 61.1%의 올바른 반응 vs 담체 단독의 경우 26.4%). 이러한 결과는 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온의 존재 하에서 도네페질 효과가 명백히 증강하였음을 보여준다.
또한, 올바른 반응의 수준 증가와 혼선 반응의 수준 감소 사이에 매우 양호한 상관 관계가 관찰되었고, 이로써 맥락적 기억에 대한 각각의 화합물 및 이들의 회합물의 특이적 효과를 확인하였다. 따라서, 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 (경구 투여로 0.1 mg/kg의 염기)와 도네페질 (경구 투여로 0.1 mg/kg의 염기)의 회합물의 투여는 단독 투여되는 화합물로 관찰된 것과 비교하여 맥락적 기억력(올바른 반응 - 혼선 반응)을 유의하게 증가시켰다. 회합물에 대해 관찰된 이러한 증가는 단독으로 투여되는 화합물의 효과의 단순한 부가에 의해서는 설명될 수 없으며, 이들 화합물이 공동 투여되는 경우, 두 화합물의 상승작용적 활성을 나타낸다(도 3 참조).
이러한 결과는 회합된 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과 도네페질의 투여가 완전히 예상하지 못했던 상당한 상승작용적 효과를 얻게 할 수 있음을 명백히 입증하는 것이다. 또한, 약동학적 분석으로는, 상기 기술된 상승작용적 효과를 정당화하거나 방해할 수 있는 두 치료제 간의 약동학적 타입의 상호작용은 없는 것으로 나타났다.
실시예 B: 어윈의 1차 관찰 시험( Irwin's primary observation test)
단독으로 또는 조합되어 투여되는 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 및 도네페질 (후자는 하이드로클로라이드 형태)의 안정성에 있어서의 효과를, C57BL/6 마우스(그룹당 n = 4마리 개체)로 어윈 1차 관찰 시험을 사용하여 연구하였다.
거동 변화, 생리학적 및 신경독성 증상, 직장 온도 및 동공 직경을 어윈의 시험으로부터 유래된 표준화된 관찰 격자를 사용하여 기록하였다.
실제로 단독으로 또는 공동으로 급속 투여된 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 (경구 투여로 3 및 100 mg/kg의 염기) 및 도네페질 (경구 투여로 0.3 및 1 mg/kg의 염기)은 마우스에서 표준화된 관찰 그리드에 따라 어떠한 변화도 일으키지 않았음이 관찰되었다. 더 높은 용량(경구 투여로 3 및 10 mg/kg의 염기)에서, 단독 투여된 도네페질은 떨림, 약한 내지 중간의 진정, 근긴장도의 손실 및 터치(touch)에 대한 반응성 감소를 유발하였다. 3 및 10 mg/kg의 도네페질로 관찰된 이러한 영향의 증강은 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 (경구 투여로 3 및 100 mg/kg의 염기)과 공동투여되는 경우 관찰되지 않았다. 또한, 이러한 연구에서, 약동학적 분석은 상기 기술된 관찰을 정당화하거나 방해할 수 있는 두 치료제 간의 약동학적 타입의 상호작용은 없는 것으로 나타났다.
결론적으로, 상기 제시된 결과는 인지 수행능에 있어서, 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과 도네페질 간의 상승적 활성을 보여주며, 이는 우수한 안전성 프로파일을 갖고 어떠한 약동학적 상호작용이 없음을 제시한다.
실시예 C: 각성 마우스에서 전기 자극에 의해 유발된 흥분성 시냅스후 전위 ( EPSP )의 연구
8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 및 리바스티그민을 해마에서 이들 두 화합물 사이의 상승작용적 가능성을 연구하기 위해 단일 경구 투여 후 및 준활성적 용량의 두 화합물의 공동투여로 각성 마우스에서 전기생리학적으로 평가하였다. 각성 마우스에서 전기 자극에 의해 유발된 EPSP 연구는 신경 활동의 기초이며 암기와 학습 과정과 연결되는 전기생리학적 현상을 생리학적으로 연구하는 것을 가능하게 한다. 학습과 기억은 실제로 신경 회로 변화를 필요로 한다. 따라서, 흥분선 시냅스후 전위에 대한 작용에 의한 생성물 또는 생성물의 회합물에 의한 시냅스 반응 촉진은 노화-관련 기억력 감퇴 또는 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환의 경우에 발생하는 기억력 감퇴에 길항작용하는 것이 가능하게 할 것이다 (Shapiro, Arch. Neurol. 2001, 58, 874-881).
다음과 같은 연구를 수행하였다:
3개월령 C57BL/6 마우스를 마스크에 의해 전달된 0.8-3% 할로탄으로 마취시켰다. 일단 마취되면, 자극 및 기록 전극을 각각 동물의 해마의 관통로 및 치아이랑에 삽입하였다. 전극의 이식 후, 마우스가 완전히 회복되게 하기 위해 마우스를 음식식 및 물에 자유롭게 접근하게 하면서 5 내지 7일 동안 케이지에 보관하였다. 각 이식된 동물은 실험 말단까지 케이지에 단독으로 있게 하였다.
회복 후, 유발 반응의 안정한 기준선을 관통로에 위치한 자극 전극으로 3 펄스/분으로 투여된 쌍 펄스 (펄스 기간 100μs, 음성-양성)를 사용하여 유발하였다. 펄스간 간격은 40 ms로 고정하였다 ( Gruart et al., J. Neurosci . 2006, 24, 1077-1087). 장 EPSP를 안정한 기준선이 수득될 때 까지 모니터링하였다 (30분 동안). 이어서 생성물 또는 담체를 투여하고, 유발된 장 전위 (field potential)를 기록하였다. 화합물을 하기 용량으로 단독으로 또는 공동투여로 투여하였다: 리바스티그민 (0.03 mg/kg, p.o.); 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 (도 4에서 S로 표시한 화합물; 3 mg/kg, p.o.); 담체 (증류수 중 1 % (w/v) 하이드록시에틸셀룰로스 및 1 % (v/v) 폴리소르베이트 80). 각 생성물의 tmax와 관련된 동력학의 이유로, 화합물 투여를 다음과 같이 수행하였다: 상기 기술된 바와 같은 쌍 펄스의 도입 각각 45분 및 30분전에 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 및 리바스티그민을 위관영양법으로 투여하였다. 동물 군은 동질이 되게 하기 위해, 2차 투여 동안 두 생성물 중 단지 하나만을 수용한 동물에 담체를 투여하였다. 이어서, 화합물 또는 담체의 마지막 투여 후 약 2.5 시간 동안 유발된 전위를 기록하였다.
결과는, 기준선 수준에서 모든 군이 동일함을 보여준다 (비-유의한 차이) (도 4 참조, "기준선"). 다양한 화합물의 투여 후, 결과는 통계적으로 상이하였다 (처리와 세션 사이의 2웨이 ANOVA; p < 0.001). 사후 분석은 하기를 보여준다:
- 3 mg/kg의 단일 용량으로 단독 경구 투여될 경우, 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온은 3개의 분리된 시간 (쌍 펄스의 도입 후 45, 115 및 120분)을 제외하고는 담체 군과 비교하여 장 EPSP의 증폭의 유의한 변화를 유도하지는 않았으며, 이는 용량이 준활성적임을 나타낸다 (도 4 참조, 삼각형을 갖는 곡선 및 표 1);
- 0.03 mg/kg의 단일 용량으로 단독 투여되는 경우, 리바스티그민은 3개의 분리된 시간 (쌍 펄스의 도입 후 45, 65 및 115분)을 제외하고는 담체 군과 비교하여 장 EPSP의 증폭의 유의한 변화를 유발하지 않으며, 이는 용량이 준활성적임을 나타낸다 (도 4 참조, 사각형을 갖는 곡선 및 표 1);
- 3 mg/kg의 경구 투여 단일 용량의 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 및 0.03 mg/kg 경구 투여의 단일 용량의 리바스티그민의 두 화합물의 회합물은 대부분의 모든 기록 기간에 걸쳐 (리바스티그민의 투여 후 특히 25분 내지 80분 이어서 90 내지 95분, 이어서 105분 내지 130분 및 140 내지 150분; p<0.05) 담체 군과 비교하여 장 EPSP 증폭의 유의한 증가를 유발하였다 (도 4 참조, 십자가형을 갖는 곡선 및 표 1).
표 1: 사후 분석의 결과
시간 담체
0.03 mg/kg의 리바스티그민 3.0 mg/kg의 화합물 S 0.03 mg/kg의 리바스티그민
+ 3.0 mg/kg의 화합물 S
기준선-30 0.681 0.621 0.625
기준선-25 0.987 0.997 0.997
기준선-20 0.985 1.000 0.977
기준선-15 0.135 0.399 0.348
기준선-10 0.869 0.989 0.992
기준선-5 0.705 0.886 0.921
5 분 0.725 0.277 0.183
10 분 0.939 0.954 0.449
15 분 0.833 0.549 0.265
20 분 0.861 0.960 0.633
25 분 0.639 0.205 0.015
30 분 0.853 0.424 0.032
35 분 0.894 0.738 0.081
40 분 0.241 0.229 0.003
45 분 0.028 0.007 < 0.001
50 분 0.660 0.244 0.034
55 분 0.230 0.310 < 0.001
60 분 0.225 0.243 0.002
65 분 0.014 0.118 0.002
70 분 0.530 0.584 0.024
75 분 0.254 0.284 0.005
80 분 0.904 0.856 0.003
85 분 0.972 0.980 0.156
90 분 0.356 0.596 0.014
95 분 0.526 0.197 0.043
100 분 0.971 0.592 0.161
105 분 0.558 0.688 0.011
110 분 0.632 0.601 0.056
115 분 0.007 0.002 < 0.001
120 분 0.163 0.007 < 0.001
125 분 0.251 0.243 0.006
130 분 0.311 0.521 0.016
135 분 0.536 0.979 0.103
140 분 0.323 0.337 0.001
145 분 0.810 0.810 0.007
150 분 0.413 0.362 < 0.001
결과는 회합된 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과 리바스티그민의 투여가 상당하며 전체적으로 예상치 못한 상승작용적 효과를 수득가능하게 함을 명백히 보여주었다.
실시예 D : 약제 조성물
5 mg의 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 및 10 mg의 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민으로부터 선택된 아세틸콜린에스테라제 억제제의 용량을 함유하는 1000개 정제 제조를 위한 제형:
8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온........................... 5 g
아세틸콜린에스테라제 억제제................................. 10 g
옥수수 전분................................................. 20 g
말토덱스트린 ................................................ 7.5 g
콜로이드 실리카 ............................................ 0.2 g
소듐 전분 글리콜레이트 ...................................... 3 g
마그네슘 스테아레이트 ....................................... 1 g
락토스 ....................................................... 55 g

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염과 아세틸콜린에스테라제 억제제 간의 회합물:
    Figure pct00003
    .
  2. 제 1항에 있어서, 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온이 염기 형태로 사용됨을 특징으로 하는 회합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 아세틸콜린에스테라제 억제제가 도네페질, 리바스티그민 또는 갈란타민임을 특징으로 하는 회합물.
  4. 제 3항에 있어서, 도네페질이 하이드로클로라이드 형태로 사용됨을 특징으로 하는 회합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온이 1 내지 200mg의 유리 염기의 등가량의 1일 용량으로 투여됨을 특징으로 하는 회합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 따른 아세틸콜린에스테라제 억제제와 회합된 활성 성분으로서의 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3H-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 포함하는 약제 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 뇌 노화 및 신경퇴행성 질환과 관련된 인지 장애의 치료에 사용하기 위한 약제 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 알츠하이머병과 관련된 인지 장애의 치료에 사용하기 위한 약제 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 우울증 증상을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 인지 장애의 치료에 사용하기 위한 약제 조성물.
  10. 뇌 노화 및 신경퇴행성 질환과 관련된 인지 장애의 치료를 위한 의약 제조에서 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 따른 회합물의 용도.
  11. 제 10항에 있어서, 알츠하이머병과 관련된 인지 장애의 치료를 위한 의약 제조에서 회합물의 용도.
  12. 제 11항에 있어서, 우울증 증상을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 인지 장애의 치료를 위한 의약 제조에서 회합물의 용도.
  13. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 뇌 노화 및 신경퇴행성 질환과 관련된 인지 장애의 치료를 위한 회합물.
  14. 제 13항에 있어서, 알츠하이머병과 관련된 인지 장애의 치료를 위한 회합물.
  15. 제 14항에 있어서, 우울증 증상을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 인지 장애의 치료를 위한 회합물.
KR1020167030840A 2014-04-07 2015-04-03 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3h-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과 아세틸콜린에스테라제 억제제 간의 신규한 회합물, 및 이를 함유하는 약제 조성물 KR20160134854A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1453046A FR3019464B1 (fr) 2014-04-07 2014-04-07 Nouvelle association entre le 8-cyclopropyl-3-[2-(3-fluorophenyl)ethyl]-7,8-dihydro-3h-[1,3]oxazino[6,5-g] [1,2,3]benzotriazine-4,9-dione et un inhibiteur de l'acetylcholinesterase et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR1453046 2014-04-07
PCT/FR2015/050879 WO2015155451A1 (fr) 2014-04-07 2015-04-03 Nouvelle association entre le 8-cyclopropyl-3-[2-(3-fluorophenyl) ethyl]-7,8-dihydro-3h-[1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione et un inhibiteur de l'acetylcholinesterase, et compositions pharmaceutiques contenant celle-ci

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160134854A true KR20160134854A (ko) 2016-11-23

Family

ID=51383800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167030840A KR20160134854A (ko) 2014-04-07 2015-04-03 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3h-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과 아세틸콜린에스테라제 억제제 간의 신규한 회합물, 및 이를 함유하는 약제 조성물

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20170027949A1 (ko)
EP (1) EP3129059A1 (ko)
JP (1) JP2017510597A (ko)
KR (1) KR20160134854A (ko)
CN (1) CN106163563A (ko)
AU (1) AU2015245416A1 (ko)
CA (1) CA2944750A1 (ko)
CL (1) CL2016002518A1 (ko)
EA (1) EA201692006A1 (ko)
FR (1) FR3019464B1 (ko)
MA (1) MA39493A (ko)
MD (1) MD20160115A2 (ko)
MX (1) MX2016013118A (ko)
PE (1) PE20170332A1 (ko)
PH (1) PH12016501982A1 (ko)
RU (1) RU2016143382A (ko)
SG (1) SG11201608152RA (ko)
WO (1) WO2015155451A1 (ko)
ZA (1) ZA201606873B (ko)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE556710T1 (de) * 2004-01-26 2012-05-15 Cortex Pharma Inc Verbesserung der durch ampakine induzierten erleichterung von synaptischen reaktionen durch cholinesterase-inhibitoren
NZ578293A (en) * 2007-01-03 2012-01-12 Cortex Pharma Inc 3-substituted-[1,2,3]-benzotriazinone compound for enhancing glutamatergic synaptic responses
KR20100063087A (ko) * 2007-09-20 2010-06-10 코텍스 파마슈티칼스, 인크. 글루타메이트 시냅스 반응 향상을 위한 3-치환된 1,2,3-트리아진-4-온 및 3-치환된 1,3-피리미디논

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016143382A (ru) 2018-05-07
SG11201608152RA (en) 2016-11-29
MA39493A (fr) 2015-10-15
AU2015245416A1 (en) 2016-10-27
FR3019464B1 (fr) 2016-05-06
MX2016013118A (es) 2017-01-20
PH12016501982A1 (en) 2017-01-09
FR3019464A1 (fr) 2015-10-09
EA201692006A1 (ru) 2017-02-28
CL2016002518A1 (es) 2017-03-17
ZA201606873B (en) 2018-11-28
JP2017510597A (ja) 2017-04-13
CA2944750A1 (fr) 2015-10-15
PE20170332A1 (es) 2017-04-15
US20170027949A1 (en) 2017-02-02
MD20160115A2 (ro) 2017-02-28
EP3129059A1 (fr) 2017-02-15
CN106163563A (zh) 2016-11-23
WO2015155451A1 (fr) 2015-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2938546T3 (es) Método de tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica con pridopidina
US10682354B2 (en) Compositions and methods
JP2012232978A (ja) ４−｛３−［ｃｉｓ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との新規な組み合わせ、及びそれを含む医薬組成物
DK169656B1 (da) Anvendelse af adenosinderivater til fremstilling af et lægemiddel med virkning mod demens
CN114642667A (zh) 纯5-ht6受体拮抗剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合
CN116940362A (zh) 在慢性ssri方案后使用苯二氮䓬增加对裸盖菇素的敏感性
TWI457123B (zh) ４－｛３－［順式－六氫環戊并［ｃ］吡咯－２（１ｈ）－基］丙氧基｝苯甲醯胺與ｎｍｄａ受體拮抗劑之新結合及包含彼等之醫藥組合物
EP3458039B1 (en) Triple combination of pure 5-ht6 receptor antagonists, acetylcholinesterase inhibitors and nmda receptor antagonist
KR102023748B1 (ko) 순수한 5-ht6 수용체 길항제 및 nmda 수용체 길항제의 조합물
KR20160134854A (ko) 8-사이클로프로필-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-7,8-디하이드로-3h-[1,3]옥사지노[6,5-g][1,2,3]벤조트리아진-4,9-디온과 아세틸콜린에스테라제 억제제 간의 신규한 회합물, 및 이를 함유하는 약제 조성물
US20090270373A1 (en) Treatment of down syndrom with benzodiazepine receptor antagonists
EP3500306B1 (en) Triple combination of histamine-3 receptor inverse agonists, acetylcholinesterase inhibitors and nmda receptor antagonist
Kahale et al. To determine the Effect of Berberine on 6-OHDA induced memory impairment in Parkinson’s disease in rodents
CN114796243B (zh) 一种甘露糖醛酸和益母草碱的药物组合物及其应用
AU2017313427A1 (en) Combination of histamine-3 receptor inverse agonists with acetylcholinesterase inhibitors
NZ604084B2 (en) New combination between 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide and an nmda receptor antagonist, and pharmaceutical compositions containing it
JP2004292316A (ja) アルツハイマー型痴呆の日常生活動作能力改善剤