KR20160114112A - 의료 장치용 코팅물 - Google Patents

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KR20160114112A
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KR1020167023206A
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패트릭 루안
캐머런 윌슨
스티븐 어멜
알렌 알칸타라
재키 조 핸콕
잔 퀴
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더 스펙트라네틱스 코포레이션
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Abstract

수불용성 치료제를 정상적인 또는 이환된 신체 내강 조직에 국부 전달하기 위한 방법 및 장치가 개시된다. 일회용 의료 장치의 확장성 구조물, 예컨대 풍선 카테터의 풍선은, 그 안에 분산되어 있는 실질적으로 수불용성인 치료제를 갖는 양친매성 중합체 또는 공중합체, 실시양태에서 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 비-내구성 코팅물로 코팅된다. 일부 실시양태에서, 코팅물은 또한 아이오딘을 포함할 수 있다. 일회용 의료 장치가 신체 내강에 삽입되고, 확장되어 비-내구성 코팅물이 신체 내강과 맞대어 접촉하고 실질적으로 수불용성인 치료제가 신체 내강 조직으로 전달된다.

Description

의료 장치용 코팅물 {COATINGS FOR MEDICAL DEVICES}
본 개시내용은 의료 장치용 코팅물 및 그로부터의 치료제의 전달을 제공한다. 실시양태에서, 본 개시내용은 수용성 또는 수불용성 치료제를 정상적인 또는 이환된 신체 내강 표면에 국부 전달하는데 사용되는 방법 및 장치에 관한 것이다.
유의한 이환율 및 사망률과 관련있는 산발성, 유전성, 환경성, 및 의인성 질환이 내피 세포-내막 및 상피 세포-내막을 갖는 신체 내강의 벽에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 아테롬성 동맥경화증 및 시술 후 재협착증이 동맥 벽에서 발생한다. 선암, 식도정맥류, 및 담관암이 위장관 벽에서 발생한다.
이러한 질환을 위한 전신 약물 요법의 효능은 이환된 조직으로의 부적절한 약물 전달 및/또는 비-이환된 조직에서의 용량 제한 독성 효과에 의해 제한될 수 있다. 신체 내강 벽의 이환된 조직에 약물을 국부 전달하는 것은 어려울 수 있다.
본 개시내용은 의료 장치 및 이 장치로 신체 내강을 치료하는 방법을 제공한다. 실시양태에서, 의료 장치는 맥관구조에 삽입하기 위한 카테터 어셈블리를 포함한다. 카테터 어셈블리는 외부 표면을 갖는 확장성 구조물, 확장성 구조물의 외부 표면 상에 배치된 중합체 매트릭스를 포함하는 비-내구성 코팅물, 및 중합체 매트릭스 전체에 분산된 치료제를 포함하고, 여기서 코팅물은 약 0.1 ㎍/mm2 내지 약 1.5 ㎍/mm2의 치료제 밀도를 갖는다.
다른 실시양태에서, 맥관구조에 삽입하기 위한, 본 개시내용의 카테터 어셈블리는 외부 표면을 갖는 확장성 구조물, 확장성 구조물의 외부 표면 상에 배치된 아이오딘과 복합체를 형성한 중합체 매트릭스를 포함하는 비-내구성 코팅물, 및 아이오딘과 복합체를 형성한 매트릭스에 분산된 치료제를 포함하고, 여기서 코팅물은 약 0.1 ㎍/mm2 내지 약 1.5 ㎍/mm2의 치료제 밀도를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 맥관구조에 삽입하기 위한, 본 개시내용의 카테터 어셈블리는 외부 표면을 갖는 확장성 구조물, 확장성 구조물의 외부 표면 상에 배치된 폴리에틸렌 글리콜의 중합체 매트릭스를 포함하는 비-내구성 코팅물, 및 중합체 매트릭스 전체에 분산된 파클리탁셀을 포함하는 치료제를 포함하고, 여기서 코팅물은 약 0.1 ㎍/mm2 내지 약 1.5 ㎍/mm2의 치료제 밀도를 가지며, 또한 코팅물은 약 0.01 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 두께를 갖는다.
상기에 언급된 바와 같이, 이러한 장치를 사용하는 방법이 또한 제공된다. 실시양태에서, 방법은 환자의 맥관구조에 본 개시내용의 카테터 어셈블리를 도입하고, 맥관구조에서 확장성 구조물을 약 5초 내지 약 300초의 기간 동안 확장시켜, 중합체 코팅물이 신체 내강의 벽과 접촉하고 치료제가 신체 내강의 벽으로 이동하도록 하는 것을 포함한다.
도 1a는 풍선이 확장 위치에 있는 동안의 풍선 카테터의 측면도이다.
도 1b는 풍선이 확장 위치에 있는 동안의, 코팅 용액에 침지된 풍선 카테터의 등각투영도이다.
도 1c는 코팅된 풍선 표면을 갖는 풍선 카테터의 측면도이다.
도 2a는 퇴축성 외피에 의해 덮여 있고 신체 내강에 삽입된 풍선 카테터의 비확장 풍선의 외부 표면 상에 배치된 중합체 코팅물의 측면도이다.
도 2b는 신체 내강 내의 치료제가 국부 전달되는 병소 부위에 인접해 있는 풍선 카테터의 비확장 풍선의 외부 표면 상에 배치된 중합체 코팅물의 측면도이다.
도 2c는 풍선 카테터의 확장 풍선의 외부 표면 상에 배치된 중합체 코팅물과 신체 내강 내의 치료제가 국부 전달되는 병소 부위의 계면의 측면도이다.
도 3은 본 개시내용에 따라 파클리탁셀로 코팅된 풍선을 단일 배치(deployment)한 경우의 평균 흡수량 값을 나타내는 그래프이다.
도 4는 단일 배치 후에 본 개시내용에 따라 코팅된 풍선 상의 잔류 파클리탁셀 (%)을 나타내는 그래프이다.
도 5는 본 개시내용에 따라 파클리탁셀로 코팅된 풍선의 다중 배치와 대조군 풍선의 단일 배치의 평균 조직 흡수량 값을 비교하는 그래프이다.
도 6은 단일 배치 및 다중 배치 후에 대조군 풍선과 비교하여 본 개시내용에 따라 코팅된 풍선으로부터 배치된 파클리탁셀 (%)을 나타내는 그래프이다.
도 7은 본 개시내용에 따라 코팅된 풍선의 용리 프로파일에 미치는 습기의 영향을 비교하는 그래프이다.
본 개시내용의 실시양태는 수용성 또는 수불용성 치료제를 정상적인 또는 이환된 신체 내강 표면에 국부 전달하는데 사용되는 방법 및 장치를 포함한다. 치료 농도의 약물이 전신성 독성 없이 전달될 수 있다. 놀랍게도, 본 개시내용의 코팅물은 유사한 물질을 갖는 통상의 코팅물보다 얇지만, 약물 전달에 있어서 매우 효율적임이 밝혀졌다. 본 개시내용의 코팅물은 시판되는 통상의 코팅물과 비교하여 그 안에 보다 적은 투여량의 약물을 갖지만, 생체내에서 유사한 양의 약물(들)을 전달할 수 있다. 따라서, 코팅물에 통상적으로 사용되는 것보다 훨씬 적은 용량의 약물을 사용하여도 생물학적 동등성을 달성할 수 있다.
또한, 본 개시내용의 코팅물은, 다중 배치 후에도, 통상의 코팅물을 갖는 풍선의 1차 배치와 비교하여 유사한 양의 약물(들)을 전달하므로, 환자에게 새로운 풍선을 도입할 필요 없이, 생체내 여러 부위에서 풍선의 재사용을 허용할 수 있다.
본원에 기재된 다양한 실시양태가 도면을 참조하여 설명된다. 그러나, 특정 실시양태는 이러한 구체적인 세부사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 구성과 조합되어 실시될 수 있다. 하기의 상세한 설명에서, 본 개시내용의 완전한 이해를 제공하기 위해 다수의 구체적인 세부사항, 예컨대 구체적인 구성, 조성, 및 공정 등이 상술된다. 다른 경우에, 널리 공지된 공정 및 제조 기술은 본 개시내용을 모호하게 하는 것을 피하기 위해 특히 상세하게 기재되지 않았다.
임의의 의료 장치가 본 개시내용에 따라 코팅될 수 있다. 본 개시내용의 의료 장치는 스텐트, 카테터, 풍선, 기관지경, 확장기, 이들의 조합 등을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 실시양태는 양친매성 중합체 코팅물이 확장성 구조물의 외부 표면 상에 배치된 일회용 의료 장치를 포함한다. 실시양태에서, 일회용 의료 장치는 코팅물에 분산된 치료제를 포함하는 중합체 코팅물을 갖는 확장성 풍선을 갖는 카테터이다. 실시양태에서, 중합체 코팅물은 적어도 하나의 치료제 및 적어도 하나의 양친매성 중합체 또는 공중합체를 포함할 수 있다. 중합체 코팅물은 추가 성분, 예컨대 가소제 및/또는 왁스를 임의로 포함할 수 있다. 치료제는 수용성 또는 수불용성일 수 있다.
양친매성 중합체 또는 공중합체
실시양태에서, 본 개시내용의 중합체 코팅물은 하나 이상의 양친매성 중합체 또는 공중합체를 포함한다. 적합한 양친매성 중합체 또는 공중합체는 비-이온성 열가소성 중합체 또는 공중합체를 포함한다. 예를 들어, 양친매성 중합체는 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 또는 N-비닐피롤리돈과 다른 반응성 이중-결합 함유 단량체, 예컨대 스티렌, 아크릴산, 비닐 아세테이트, 비닐 카프로락탐, 이들의 조합 등의 공중합체일 수 있다.
양친매성 중합체는 또한 폴리(HEMA)라고도 하는, 폴리(히드록시에틸 메타크릴)산일 수 있다. 실시양태에서, 폴리(HEMA)는 대략 8 KD 미만의 수 평균 분자량 (Mn)을 갖는다. 다른 실시양태에서, 폴리(HEMA)는 대략 7 KD의 수 평균 분자량 (Mn)을 갖는다. 양친매성 중합체는 또한 HEMA와 단량체, 예컨대 비제한적으로 글리시딜 메타크릴레이트 (GMA) 또는 아크릴산의 공중합체일 수 있다. 공중합체는 블록형 또는 랜덤형일 수 있다. 적합한 폴리(HEMA)를 제조하는 방법은 미국 특허 출원 공개 2012/0076920에 개시된 것들을 포함하며, 이 공개의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
다른 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이 양친매성 중합체로서 사용될 수 있다. 실시양태에서, PEG는 약 1.5 KD 내지 약 50 KD의 분자량을 갖는다.
실시양태에서, 양친매성 중합체 또는 공중합체는 임의로 아이오딘과 복합체를 형성하고, 아이오딘은 양친매성 중합체 또는 공중합체와 공유 결합하지 않는다. 예를 들어, PVP, PEG, HPC 및 폴리(HEMA)가 아이오딘과 복합체를 형성할 수 있다. 아이오딘과 복합체를 형성한 PVP는 또한 포비돈 아이오딘이라고도 한다.
양친매성 중합체가 아이오딘과 복합체를 형성하는 경우에, 중합체-아이오딘 복합체의 중량은 다양할 수 있다. 예를 들어, 아이오딘과 복합체를 형성한 폴리(HEMA)는 대략 8 KD 미만, 예를 들어 7 KD의 수 평균 분자량 (Mn)을 갖는다. 아이오딘과 복합체를 형성한 PEG는 1.5 KD 내지 50 KD의 분자량을 갖는다.
양친매성 중합체가 아이오딘과 복합체를 형성하는 경우에, 아이오딘은 특정 기능을 할 수 있다. 예를 들어, 아이오딘은 중합체 코팅물에 호박색 색조를 부여하여, 체외 및 코팅 공정에서의 시각화를 용이하게 한다. 추가로, 아이오딘은 큰 핵 반경을 가지므로, 형광투시법에서 방사선불투과성을 제공할 수 있고; 본 개시내용의 코팅물을 갖는 의료 장치가 형광투시법에서 시각화될 수 있으며, 중합체 코팅물의 용해가 시간의 함수로서 모니터링될 수 있다.
다른 실시양태에서, 양친매성 중합체 또는 공중합체는 이온성 열가소성 공중합체 또는 공중합체이다. 예를 들어, 양친매성 중합체 또는 공중합체는 폴리(메틸 비닐 에테르-알트-말레산 모노부틸 에스테르) (미국 뉴저지주 웨인에 소재하는 인터내셔널 스페셜티 프로덕츠 (International Specialty Products; ISP)로부터 잔트레즈(GANTREZ) ES-425라는 상표명으로 이용가능함) 또는 폴리(메틸 비닐 에테르-알트-말레산 모노에틸 에스테르) (미국 뉴저지주 웨인에 소재하는 인터내셔널 스페셜티 프로덕츠 (ISP)로부터 잔트레즈 ES-225라는 상표명으로 이용가능함)일 수 있다.
실시양태에서, 중합체 코팅물은 중합체 매트릭스에 가소제를 임의로 포함할 수 있다. 가소제는 연성을 증가시키고 건조 상태에서 굽히거나 또는 접혀질 때 코팅물이 균열 또는 박리되는 것을 방지하는데 유용할 수 있다. 적합한 가소제는 프로필렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 글리세롤, 및 세바스산디부틸을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 실시양태에서, 가소제는 양친매성 중합체의 30 중량% 내지 85 중량%로 존재한다.
실시양태에서, 중합체 코팅물은 중합체 매트릭스에 왁스를 임의로 포함할 수 있다. 왁스-유사 표면은 신체 내강 표면 및/또는 양친매성 중합체 코팅물 위의 임의적 보호 외피에 대한 양친매성 중합체 코팅물의 활택 특성에 도움이 된다. 적합한 왁스는 밀랍, 카르나우바 왁스, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리디메틸 실록산 (PDMS), 및 PDMS 유도체를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
수성 유체, 예컨대 생체내 혈액에 노출시 중합체 코팅물의 수화가 발생하고, 이는 치료제의 신체 내강 조직으로의 방출을 향상시킬 수 있다.
임의의 이론에 구애됨이 없이, 확장성 구조물의 확장이 확장성 구조물이 접촉하게 되는 내강을 한정하는 벽에 치료제를 물리적으로 내포시키는 것으로 생각된다.
용매/다른 성분
본원에 사용된 양친매성이라는 용어는 본 개시내용의 코팅물을 형성하는데 사용되는 중합체가 물 뿐만 아니라, 수용액, 예컨대 비제한적으로 혈액에서 적어도 부분적으로 용해될 수 있고, 또한 용매, 예컨대 비제한적으로 에탄올, 메탄올 및/또는 이소프로판올을 갖는 비-수용액에서 적어도 부분적으로 용해될 수 있음을 의미한다. 따라서, 본 개시내용의 실시양태에 따른 "양친매성 중합체 코팅물" 및 "양친매성 중합체 또는 공중합체"는 수성 용매 또는 용액, 비-수성 용매 또는 용액, 또는 이들 둘 모두에서 적어도 부분적으로 용해될 수 있다.
일부 실시양태에서, 양친매성 중합체 또는 공중합체는 수성 및 비-수성 용매 둘 모두에서 완전히 용해될 수 있음을 의미하는, 완전 양친매성이다.
다른 실시양태에서, 양친매성 중합체 또는 공중합체는 완전 양친매성이 아니다. 예를 들어, 양친매성 중합체 또는 공중합체가 수성 용매에서는 상당한 또는 전체 용해도를 나타낼 수 있지만, 양친매성 중합체 또는 공중합체가 비-수성 용매에서는 부분 용해도만을 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 양친매성 중합체 또는 공중합체를 용해시키기 위해 물이 코팅 용액에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 코팅 용액은 양친매성 중합체 또는 공중합체 및 수불용성 치료제가 수성 용매와 비-수성 용매의 혼합물에 용해되어 제조될 수 있다. 실시양태에서, 코팅 용액은 다량의 비-수성 용매를 함유한다. 실시양태에서, 코팅 용액은 약 100% 내지 약 80%의 비-수성 용매, 및 약 0% 내지 약 20%의 수성 용매의 비율로 함유한다.
다른 실시양태에서, 추가 성분이 양친매성 중합체 코팅물에 포함될 수 있다. 이러한 추가 성분은 수성 용매 및 비-수성 용매 둘 모두에서 꼭 용해될 수 있어야 하는 것은 아닐 수 있지만, 양친매성 중합체 코팅물의 응집 중합체 매트릭스는 코팅 용액에 이용된 수성 용매 및 비-수성 용매 둘 모두에서 적어도 부분적으로 용해될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 실시양태는 수용성 및/또는 수불용성 치료제 뿐만 아니라, 양친매성 중합체 코팅물의 응집 중합체 매트릭스 사이에 분산된 수불용성 왁스 또는 다른 성분을 이용할 수 있다.
실시양태에서, 소량의 중량 백분율의 소수성 중합체 또는 공중합체가 양친매성 중합체 코팅물의 중합체 매트릭스에 포함될 수 있다. 예를 들어, 소량의 소수성 중합체 또는 공중합체는 생체내 코팅물의 수명을 연장시키거나, 또는 생체내 코팅물의 신속하고 균일한 용해를 여전히 허용하면서 치료제의 방출 속도를 약간 지연시키기 위해 첨가될 수 있다.
실시양태에서, 양친매성 중합체 코팅물은 양친매성 중합체 또는 공중합체 내에 분산된 실질적으로 수불용성인 성분을 포함할 수 있다.
치료제
본 개시내용의 실시양태는 신체 내강 벽에서 발생하는 다양한 질환을 치료하기 위해 치료제를 전달하는 기구 및 방법을 포함한다. 본 개시내용에 따라 유용한 치료제는 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 치료제는 비-수성 가용성 (즉, 용매 가용성) 및/또는 수성 가용성일 수 있다. 실시양태에서, 건조된 코팅물은 25-100%의 치료제 (약물) 대 중합체 매트릭스의 중량비 (D/P)를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, D/P 비율에서의 D는 D/P 비율이 코팅물 중의 단일 약물을 구체적으로 나타내기 위해 다르게 이용되지 않는 한, 코팅물 중의 모든 약물을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, D/P 비율에서의 P는 모든 양친매성 중합체 및/또는 공중합체(들), 및 중합체 매트릭스에 분산되었거나 또는 균일하게 통합된 추가 성분, 예컨대 가소제 및 왁스를 포함한다. D/P는 양친매성 중합체 및/또는 공중합체의 분자량, 및 추가 성분, 예컨대 가소제 및/또는 왁스의 존재에 따라 좌우될 수 있다.
실시양태에서, 건조된 코팅물은 풍선이 공칭 팽창 압력까지 팽창될 때 약 0.1 ㎍/mm2 내지 약 1.5 ㎍/mm2, 실시양태에서 풍선이 공칭 팽창 압력까지 팽창될 때 약 0.25 ㎍/mm2 내지 약 0.8 ㎍/mm2, 다른 실시양태에서 풍선이 공칭 팽창 압력까지 팽창될 때 약 0.4 ㎍/mm2 내지 약 0.6 ㎍/mm2의 치료제 (약물) 밀도를 갖는다. 약물 밀도는 구체적인 약물 및 중합체 매트릭스의 선택과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 실시양태에서, 건조된 코팅물은 카테터 풍선 상에 존재하고, 약물은 파클리탁셀 (본원에서 때로는 PTX라 축약됨)이며, 양친매성 중합체는 PEG이며, 건조된 코팅물은 풍선이 공칭 팽창 압력까지 팽창될 때 대략 0.1-1.5 ㎍/mm2의 파클리탁셀 밀도를 갖는다.
유사한 중합체 및/또는 부형제 및 치료제를 갖는 코팅물을 갖는 풍선과 비교하면, 통용되는 풍선이 약 2 내지 약 4 ㎍/mm2의 약물 밀도를 가지므로, 본 개시내용의 코팅물의 약물 밀도가 훨씬 낮다.
실시양태에서, 비-수성 가용성 및/또는 수불용성 치료제가 다량의 비-수성 용매를 포함하는 코팅 조성물 중의 성분으로서 특히 유용하다. 예를 들어, 비-수성 가용성 항증식제, 예컨대 파클리탁셀이 또 다른 치료제, 예컨대 함염증제 덱사메타손과 조합되어 사용될 수 있다. 실시양태에서, 단독으로 또는 조합되어 정상적인 또는 이환된 신체 내강 표면에 국부 전달될 수 있는 치료제는 항증식제, 항혈소판제, 함염증제, 항혈전제, 및 혈전용해제의 카테고리로 분류될 수 있다.
치료제의 부류는 추가로 재분류될 수 있다. 예를 들어, 항증식제는 항세포분열성일 수 있다. 항세포분열제는 세포 분열을 억제하거나 또는 세포 분열에 영향을 미침으로써, 세포 분열에 보통 포함되는 과정이 발생하지 않는다. 항세포분열제의 하나의 하위부류는 빈카 알칼로이드를 포함한다. 비-수성 가용성 빈카 알칼로이드의 대표적인 예는 파클리탁셀 (알칼로이드 자체 및 자연 발생하는 형태 및 그의 유도체 뿐만 아니라, 그의 합성 및 반-합성 형태 포함), 빈크리스틴, 에토포시드, 인디루빈, 및 안트라시클린 유도체, 예컨대 다우노루비신, 다우노마이신, 및 플리카마이신을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 항세포분열제의 다른 하위부류는 항세포분열성 알킬화제, 예컨대 비-수성 가용성 포테무스틴, 및 항세포분열성 대사물질, 예컨대 비-수성 가용성 아자티오프린, 미코페놀산, 레플루노마이드, 테리플루노마이드, 플루오로우라실, 및 시타라빈을 포함한다. 항세포분열성 알킬화제는 DNA, RNA, 또는 단백질을 공유결합에 의해 개질시켜, DNA 복제, RNA 전사, RNA 번역, 단백질 합성, 또는 상기의 조합을 억제함으로써 세포 분열에 영향을 미친다.
또한 사용가능한 비-수성 가용성 함염증제의 예는 덱사메타손, 프레드니손, 히드로코르티손, 에스트라디올, 트리암시놀론, 모메타손, 플루티카손, 클로베타솔, 및 비-스테로이드성 항염증제, 예컨대 아세타미노펜, 이부프로펜, 및 술린닥을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 아라키도네이트 대사물질 프로스타시클린 또는 프로스타시클린 유사체가 혈관활성 항증식제의 예이다.
세포 증식, 면역조정 및 염증에 대하여 다면발현 효과를 갖는 치료제가 또한 사용될 수 있다. 이러한 비-수성 가용성 작용제의 예는 마크롤리드 및 그의 유도체, 예컨대 시롤리무스 (예를 들어, 라파마이신), 타크롤리무스, 에베롤리무스, 템시롤리무스 및 유미롤리무스 (바이올리무스 A9)를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
항혈소판제는 (1) 혈소판의 표면, 예컨대 혈전생성 표면에의 부착을 억제함으로써, (2) 혈소판의 응집을 억제함으로써, (3) 혈소판의 활성화를 억제함으로써, 또는 (4) 상기의 조합에 의해 작용하는 치료 개체이다. 혈소판 부착 억제제로서 작용하는 비-수성 가용성 항혈소판제는 티로피반 및 gpIIbIIIa 또는 ανβ3과의 결합을 억제하는 RGD (Arg-Gly-Asp)-기반 펩티드 (PEG화), 및/또는 P-셀렉틴 또는 E-셀렉틴의 그의 각각의 리간드와의 결합을 차단하는 화합물을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. ADP-매개 혈소판 응집을 억제하는 작용제는 실로스타졸을 비제한적으로 포함한다.
항혈전제는 응고 경로의 임의의 단계에 개입할 수 있는 화학적 및 생물학적 개체를 포함한다. 구체적인 비-수성 가용성 개체의 예는 Xa 인자의 활성을 억제하는 소분자를 비제한적으로 포함한다. 직접적인 트롬빈 억제제, 예컨대 아르가트로반, 이노가트란이 또한 포함된다.
사용가능한 다른 비-수성 가용성 치료제는 세포독성 약물, 예컨대 아폽토시스 유도제 및 토포이소머라제 억제제, 예를 들어 이리노테칸 및 독소루비신, 및 세포 분화를 조정하는 약물, 예컨대 발프로산을 포함하는 히스톤 데아세틸라제 억제제를 포함한다.
사용가능한 다른 비-수성 가용성 치료제는 페노피브레이트, 클로피브레이트, 및 로시글리타존을 비제한적으로 포함하는 항지질제 및 기질 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 바티마스타트, 엔도텔린-A 수용체의 길항제, 예컨대 다루센탄을 포함한다.
다른 실시양태에서, 수성 가용성 치료제가 사용될 수 있다. 수성 가용성 항세포분열제는 에포틸론 A, 에포틸론 B 및 에포틸론 D, 및 모든 다른 에포틸론을 포함한다. 수성 가용성 항혈소판제는 gpIIbIIIa 또는 ανβ3과의 결합을 억제하는 RGD (Arg-Gly-Asp)-기반 펩티드를 포함함다. 수성 가용성 항혈전제는 FXa 및 트롬빈을 둘 모두 직접적으로 또는 간접적으로 억제할 수 있는 헤파리노이드 계통의 작용제, 예컨대 헤파린, 황산헤파린, 저분자량 헤파린, 예컨대 클리바린(CLIVARIN)®으로서 판매되는 화합물, 및 합성 올리고당, 예컨대 아릭스트라(ARIXTRA)®로서 판매되는 화합물을 포함한다. 혈전 (혈병)의 분해를 돕는 작용제로서 정의될 수 있는, 수성 가용성 혈전용해제는 또한 보조적 작용제로도 사용될 수 있는데, 그 이유는 혈병을 용해시키는 작용이 혈전의 피브린 기질 내에 갇힌 혈소판을 분산시키는데 도움이 되기 때문이다. 혈전용해제의 대표적인 예는 우로키나제 또는 재조합 우로키나제, 프로-우로키나제 또는 재조합 프로-우로키나제, 조직 플라스미노겐 활성인자 또는 그의 재조합 형태, 및 스트렙토키나제를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 추가 수성 가용성 치료제는 항혈소판 및 항엔도텔린 적용을 위한 재조합 항체를 포함한다.
임의의 치료에 사용될 때, 비-수성 가용성 또는 수성 가용성 치료제 중 어느 하나의 치료 유효량은 순수한 형태로, 또는 이러한 형태가 존재하는 경우에는 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물 형태로 사용될 수 있다.
대안적으로, 치료제는 관심 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물로서 투여될 수 있다. 본원에 사용된 본 개시내용의 치료제의 "치료 유효량"이라는 어구는 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 유익성/위해성 비율로, 장애를 치료하는 치료제의 충분한 양을 의미한다. 그러나, 본 개시내용의 실시양태의 치료제 및 조성물의 총 1일 사용량은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자를 위한 구체적인 치료 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의료 기술분야에서 널리 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다. 예를 들어, 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 낮은 수준으로 치료제의 투여를 시작하고, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는 것은 관련 기술분야의 기술 범위 내에 충분히 포함된다.
실시양태에서, 본 개시내용의 코팅물은 양친매성 중합체, 치료제, 및 임의로 아이오딘을 포함할 수 있다. 중합체는 코팅물의 약 5 중량% 내지 약 75 중량%, 실시양태에서 코팅물의 약 15 중량% 내지 약 60 중량%, 다른 실시양태에서 코팅물의 약 25 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 치료제는 코팅물의 약 25 중량% 내지 약 95 중량%, 실시양태에서 코팅물의 약 35 중량% 내지 약 85 중량%, 실시양태에서 코팅물의 약 45 중량% 내지 약 75 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 아이오딘은 코팅물의 약 0 중량% 내지 약 5 중량%, 실시양태에서 코팅물의 약 1 중량% 내지 약 4 중량%, 실시양태에서 코팅물의 약 2 중량% 내지 약 3.5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
실시양태에서, 본 개시내용의 코팅물은, 예를 들어 팽창 후 약 5초 내지 약 300초, 실시양태에서 약 30초 내지 약 240초 이내에 치료제 이동이 발생하는 터치 앤드 고(touch and go) 시술로 적용하는데 적합할 수 있다.
코팅 공정
치료제 또는 치료제들 및 양친매성 중합체 또는 공중합체를 함유하는 양친매성 중합체 코팅물은 증착, 분무 코팅, 및 침지 코팅을 포함하는 다양한 기술로 형성될 수 있다. 도 1a - 도 1c는 양친매성 중합체 코팅물이 일회용 의료 장치의 확장성 구조물, 예컨대 풍선 카테터의 풍선을 코팅 용액 또는 코팅 혼합물로 침지 코팅함으로써 형성되는 실시양태의 도해이다. 본 개시내용의 실시양태를 이용하여, 침지 코팅 공정이 단순하고 재현가능한 단일-침지를 사용하여 풍선 표면 전체에 걸쳐서 균일한 치료제 밀도를 제공함으로써, 치료제를 코팅물에 로딩하기 위한 다중 침지의 필요성을 없앨 수 있다.
도 1a는 확장 (예를 들어, 팽창) 위치에 있는 비코팅 풍선(112)을 갖는 풍선 카테터(110)의 도해이다. 도 1b에 도시된 바와 같이, 비코팅 확장 풍선(112)을 코팅 용액 또는 혼합물(114)에 침지시킨 다음, 코팅 용액(114)으로부터 빼낼 수 있다. 상기에 기재된 바와 같이, 코팅 용액(114)은 수성 또는 비-수성 용매, 양친매성 중합체 또는 공중합체, 및 치료제의 혼합물을 포함할 수 있다. 코팅 용액(114)은 추가 성분, 예컨대 가소제 및/또는 왁스를 임의로 포함할 수 있다.
실시양태에서, 코팅 용액(114)의 점도는 적어도 5 cps 내지 대략 75 cps 미만이다. 확장 풍선(112)을 코팅 용액(114)에 침지시킨 후에, 확장 풍선(112)을 이어서 도 1c에 도시된 바와 같이 코팅 용액으로부터 제거하여, 확장 풍선(112) 상에 균일한 코팅물(116)을 생성한다. 실시양태에서, 코팅물 부착을 향상시키기 위해 코팅 전에 임의로 가스 (예를 들어, 아르곤, 산소) 플라즈마가 카테터 상에 사용될 수 있다.
실시양태에서, 양친매성 중합체 또는 공중합체 및 비-수성 가용성 치료제의 사용은 비-수성 용매의 사용이 중합체 또는 공중합체 및 치료제의 용해를 가능하게 한다. 치료제 및/또는 양친매성 중합체 또는 공중합체가 비-수용액에서 완전 가용성이 아닌 대안적 실시양태에서는, 수용액 또는 수성 용매와 비-수성 용매의 혼합물을 포함하는 용액이 사용될 수 있다.
코팅 용액 중의 다량의 또는 단독의 비-수성 용매는 수용액과 비교하여 신속한 증발, 보다 낮은 표면 장력, 및 개선된 기판 습윤화를 제공하여, 코팅물의 균일성 달성을 용이하게 한다. 실시양태에서, 적합한 코팅 용액은 100% 내지 80%의 비-수성 용매, 및 0% 내지 20%의 수성 용매 범위의 비율로 함유할 수 있다. 예를 들어, 물보다 낮은 비점을 갖는 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올, 또는 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 이소프로판올 (2-프로판올), 및/또는 부탄올이 단독으로 또는 조합되어 코팅 용액(114)에 사용될 수 있고, 이들은 주위 조건에서 신속히 증발하여, 그 결과 중력 유도성 표면 결함, 예컨대 흐름 현상을 감소시킨다.
코팅 용액(114)은 치료제, 용매(들), 중합체(들) 및 다른 성분, 예컨대 가소제를 단일 용기에서 혼합함으로써 제조할 수 있다. 다수의 혼합 및/또는 용해 작업이 또한 코팅 용액(114)을 형성하기 위해 다수의 용액을 배합하기 전에 수행될 수 있다. 예를 들어, 양친매성 중합체 또는 공중합체가 아이오딘과 복합체를 형성한 경우에는, 복합체를 형성한 중합체 용액이 제조될 수 있다. 예를 들어, I2가 알콜 (또는 80/20 이하의 비율로 비-수성 용매 및 수성 용매를 갖는 용액)에 용해될 수 있고, 그 후에 건조한 중합체 분말이 I2 및 알콜에 첨가된다. 교반 및/또는 가열이 용액에 적용되어 중합체를 용해시킬 수 있다. 예를 들어, 0.05 그램의 I2가 12 그램의 2-프로판올에 용해된다. 그 후에, 1.00 그램의 PVP (360 KD, ISP)가 첨가된다. 현탁물을 PVP가 용해될 때까지 약 1시간 동안 계속해서 진탕시킨다. 실시양태에서, 생성 용액은 2-프로판올 용액 중 20% 포비돈-아이오딘이다.
그 후에, 치료제가 별도의 알콜, 알콜 및 아세톤 용액, 또는 80/20 이하의 비율로 비-수성 용매 및 수성 용매를 갖는 용액에 용해될 수 있다. 예를 들어, 0.1 그램의 파클리탁셀이 40℃에서 에탄올 0.1 그램 및 아세톤 중 50% PEG-400 0.18 그램에 용해된다. 그 후에, 이 용액은 실온으로 냉각되고 2-프로판올 용액 중 20% 포비돈-아이오딘 0.55 그램에 첨가될 수 있다. 실시양태에서, 배합된 코팅 용액은 50%의 약물 (즉, 파클리탁셀) 대 중합체 매트릭스 (즉, 아이오딘화-PVP 및 PEG-400)의 비율 (D/P)을 가지고, 용액은 31.8%의 비-휘발성을 가지며, 약물 (즉, 파클리탁셀)은 33%의 비-휘발성을 갖는다. 코팅 후에, 풍선은 건조되고, 전달을 위해 수축되며 접힌다. 실시양태에서, 풍선이 건조된 후, 하지만 전달을 위해 수축되고 접히기 전에, 풍선은 왁스를 함유하는 별도의 코팅 용액으로 임의로 침지 코팅되어, 왁스가 양친매성 중합체 코팅물 내로 혼입되기 보다는, 양친매성 중합체 코팅물 위에 얇은 왁스 코팅물 (비도시)을 형성할 수 있다.
의료 장치, 실시양태에서 풍선 카테터의 풍선에 적용될 때, 본 개시내용의 코팅물은 약 0.01 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 실시양태에서 약 0.05 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 실시양태에서 약 0.1 ㎛ 내지 약 2 ㎛의 두께를 가질 수 있다. 이는 약 5 ㎛ 내지 약 30 ㎛의 두께를 가질 수 있는, 중합체 및/또는 유사한 부형제 및 치료제를 포함하는 통상의 풍선 코팅물보다 훨씬 얇을 수 있다. 보다 얇은 코팅물은 보다 작은 프로필을 가질 것이므로, 맥관구조에 사용되는 곳을 포함하여 생체내에서 보다 큰 조종성을 가질 수 있기 때문에 유리할 수 있다.
또한, 본 개시내용에 따라 달성된 보다 얇은 코팅물은 우수한 코팅물 무결성을 가지며 플레이킹(flaking), 박리 등이 진행될 가능성이 낮다. 이는, 적어도 부분적으로, 얇은 코팅물이 단일 필름처럼 작용하기 보다는, 개개의 보다 작은 조각처럼 작용하여, 확장 및 축소를 포함하는 응력에 노출될 때 단편화될 가능성이 낮아진다는 사실 때문이다. 따라서 코팅물이 그의 무결성을 유지하므로, 보다 많은 코팅물, 및 그에 따라 이러한 코팅물 중의 보다 많은 약물이 치료 부위에 도달할 수 있다.
국부 치료제 전달 공정
도 2a - 도 2c는 치료제 및 양친매성 중합체 또는 공중합체를 갖는 양친매성 중합체 코팅물이 신체 내강의 표면에 국부 전달되는 실시양태의 도해이다. 도 2a에 도시된 바와 같이, 비확장 풍선(212) 상에 배치된 양친매성 중합체 코팅물(216)을 갖는 풍선 카테터(210)가 제공되고 벽(220)에 의해 한정된 신체 내강에 삽입된다. 카테터(210)는 카테터가 벽(220)에 의해 한정된 신체 내강에 삽입될 때 양친매성 중합체 코팅물(216)이 조기에 용해되는 것을 방지하기 위해 비확장 풍선(212) 위에 임의적 보호 외피(218)를 추가로 포함할 수 있다. 실시양태에서, 신체 내강은 병소 부위(222), 예컨대 무동요 원발성 아테롬성 동맥경화증 또는 재협착증 병변을 포함하는 벽(220)을 갖는 동맥일 수 있다. 다른 실시양태에서, 신체 내강을 한정하는 벽(220)은 총담관 또는 총담관의 분지일 수 있고 병소 부위(222)는 내강내 종양이다.
도 2b에 도시된 바와 같이, 비확장 풍선(212)은 병소 부위(222)에 인접해 위치하고 보호 외피(218)는 퇴축된다. 이어서 풍선(212)이 확장되어 (팽창에 의해 또는 다른 방식에 의해), 확장 풍선(212) 상의 양친매성 중합체 코팅물(216)이 병소 부위(222)가 존재하는 신체 내강의 벽(220)과 맞대어 접촉한다. 실시양태에서, 확장 풍선(212)은 풍선 카테터이고 풍선은 2-20 기압까지 확장된다. 실시양태에서, 병소 부위(222)가 존재하는 신체 내강을 한정하는 벽(220)과 접촉하게 하는 풍선(212)의 확장은 치료제 (비도시)의 풍선(212)으로부터 병소 부위(222)로의 이동을 허용한다. 치료제의 이러한 이동은 실시양태에서 "터치 앤드 고" 시술이라 지칭될 수 있다.
놀랍게도, 본 개시내용의 코팅물은 통상의 코팅물보다 얇지만, 통상의 코팅물과 비교하였을 때 동일한 양의 치료제를 전달할 수 있음이 밝혀졌다. 게다가 또한 놀랍게도, 본 개시내용의 코팅물은 다중 사용/배치 후에도, 통상의 코팅물과 비교하였을 때 동일하거나 또는 유사한 양의 치료제를 전달할 수 있다.
혈관성형술을 위한 임상적 사용시에, 터치 앤드 고 시술로 풍선(212)이 단지 5 내지 300초, 실시양태에서 약 30 내지 약 90초 동안 확장되는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 시간 제한은 의료 시술의 유형 때문인데, 팽창된 풍선의 사용 시간이 길수록 시술의 치료 의도에 유해한 병소 또는 인접해 있는 조직 손상을 초래할 수 있기 때문이다. 이러한 손상은 풍선의 지속된 팽창에 의해 야기되는 기계적 압력 및/또는 대사 부전으로부터 초래될 수 있다.
실시양태에서, 코팅된 혈관성형술 풍선은 표준 기술을 사용하여 표적 병변으로 이동할 수 있고, 임의적 보호 외피가 퇴축되며, 혈관성형술 풍선이 동맥 벽과 맞대어 팽창한다. 코팅물의 수화는 치료제를 조직으로 방출시키는데 도움이 될 수 있다.
사용시에, 카테터는 신체 내강 내에서 진행되어 풍선을 표적 조직과 맞추어 정렬할 수 있고, 풍선은 2-20 기압까지 확장되어 양친매성 중합체 코팅물이 표적 조직과 접촉하게 함으로써, 치료제 페이로드(payload)가 생체내에서 표적 조직에 신속히 방출되도록 한다. 장치는 단지 약 5 내지 약 300초의 단시간 동안 표적 조직과 접촉한다. 장치가 단시간 동안만 사용된 다음, 신체로부터 제거될 것이기 때문에, "이식형" 장치보다는 "일회용 의료" 장치로 간주된다.
본 개시내용에 따라서, 코팅물에 함유된 치료제의 상당한 부분이 시술 동안에 주위 내강의 조직으로 이동할 수 있다. 실시양태에서, 풍선의 팽창시 코팅물에 함유된 치료제의 약 1% 내지 약 25%가 맥관 내강의 조직으로 부여되고, 실시양태에서 풍선의 팽창시 코팅물에 함유된 치료제의 약 5% 내지 약 15%가 맥관 내강의 조직으로 부여되고, 다른 실시양태에서 풍선의 팽창시 코팅물에 함유된 치료제의 약 7% 내지 약 12%가 맥관 내강의 조직으로 부여된다.
본 개시내용의 의료 장치는 다양한 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 개시내용의 장치료 치료될 수 있는 예시 질병/질환이 하기에 상술된다.
맥관구조 질환
본 개시내용의 실시양태가 적용가능할 수 있는 하나의 치료 영역은 맥관구조의 내강 장애의 치료이다. 일반적으로, 내강 장애는 원생성 (아테롬성 동맥경화증, 혈전색전증) 또는 의인성 (재협착증) 질환으로서 분류될 수 있다. 이러한 내강 장애는 아테롬성 동맥경화증, 아테롬 병변, 취약성 경화반, 혈전색전성 폐색, 맥관 이식편 질환, 동정맥루 질환, 동정맥 이식편 질환 및 재협착증을 포함할 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다.
구체적으로, 본 개시내용의 실시양태는 내강 아테롬 또는 취약성 경화반 부위와의 균일하고 완전한 접촉 및 이러한 부위로의 치료제의 전달을 가능하게 하는 확장성인 선단을 갖는 카테터에 적용될 수 있다. 치료제의 국부 전달은, 다르게 전신 전달에 의해 달성될 수 있는 것보다 훨씬 더 강력하고, 표적화되었으며, 국부적인 상기 작용제의 농축을 가능하게 할 것이다. 게다가 국부 전달 방법은, 그렇지 않았으면 효능을 달성하기 위해 필요한 농도에서의 생체이용율의 부족 및/또는 바람직하지 않은 또는 독성 부작용 때문에 전신 전달을 위한 불량한 후보물질일 수 있는 치료제의 사용을 가능하게 할 것이다.
재협착증
본 개시내용의 실시양태가 적용가능할 수 있는 또 다른 치료 영역은 재협착증의 과정을 억제하는 것이다. 재협착증은 경피적 또는 외과적 맥관 중재에 대한 반응에 의해 활성화된 염증 및 증식을 포함하는 복합적인 과정의 결과이다. 이러한 경피적 또는 외과적 중재의 예는 맥관 우회 이식편, 동정맥루, 동정맥 이식편의 맥관재생 및 관상동맥, 대퇴동맥, 및 경동맥 관의 경피적 맥관재생을 포함할 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다. 동맥 벽으로부터 발생하는 아테롬성 동맥경화반은 유동 단면적을 감소시킬 수 있고, 이는 하위 기관으로의 유동을 제한한다. 유동 단면적은 병변의 변위 (예를 들어, 확장성 풍선 또는 스텐트의 사용) 또는 제거 (예를 들어, 방향성 또는 회전성 아테롬제거술)에 의해 복구될 수 있다. 맥관재생 후 수개월 내지 수주 내에, 동맥 벽 평활근 세포의 국부 증식이 원래의 아테롬성 동맥경화반 부위에서의 유동에 대한 폐색을 초래할 수 있다.
폐 질환
본 개시내용의 실시양태가 적용가능할 수 있는 또 다른 치료 영역은 폐 및 기도의 국한성 질환의 치료 또는 예방을 위한 정상적인 또는 이환된 기도 내강 표면이다. 이 실시양태는 표적 치료 부위에의 접근 및 그의 시각화를 용이하게 하기 위해 통상 사용되는, 강직형 및/또는 굴곡형 기관지경 둘 모두와 함께 사용될 수 있다.
일반적으로, 기도의 국한성 질환은 양성 또는 악성으로 분류되는 신생물을 포함한다. 원발성 신생물은 상피, 간엽 또는 림프 종양으로서 분류될 수 있고; 20종이 넘는 기관 신생물이 개시되었다.
유암 종양은 기관지 분지 선종의 대략 85%에 상당한다. 선모낭포암이 기관의 가장 흔한 선종이다. 선모낭포암 (또는 원주종)은 두번째로 가장 일반적인 악성 종양이고, 또한 두번째로 가장 일반적인 원발성 기관 신생물이다.
구체적인 신생물 유형 및 거동 뿐만 아니라, 진단 시점에 따라, 신생물은 물리적 폐색 또는 기도의 내강 내로의 돌출을 나타낼 수 있거나 또는 나타내지 않을 수 있다. 기능적 내강 개통성을 복구하기 위한 접근법이 종양을 풍선으로 변위시키거나 또는 종양 벌크를 감소시킨 다음, 종양 성장 및/또는 종양 잔존을 억제하는 약물을 국부 전달함으로써 내강 개통성을 기계적으로 복구하는 것일 수 있다고 생각된다. 본 개시내용의 실시양태를 사용하는 국부 약물 전달은 양성 또는 악성 신생물에 대하여 효과적인 화학치료제를 종양의 내강 측에 전달하는 효과적인 방법일 수 있다. 구체적으로, 본 개시내용의 실시양태는 카테터 또는 기관지경에 적용되어, 국부 약물 전달이 의도되는 부위로 전향적으로 또는 후향적으로 진행될 수 있다.
위장 질환
본 개시내용의 실시양태가 적용가능할 수 있는 또 다른 치료 영역은 위장 질환, 예컨대 비제한적으로 식도, 담도계, 결장, 및 소장의 양성 및 악성 종양의 치료를 포함한다.
식도 종양은 식도 평활근 또는 상피 세포의 조절부전 분열에 의해 초래된다. 종양은 양성 (예를 들어, 평활근종) 또는 악성 (편평 세포 암종 또는 선암)일 수 있다. 이러한 종양은 내강 내로 성장하여, 연하곤란 (비정상적 삼킴) 및 그에 따른 영양실조를 초래하는 식도의 기능적 단면적을 손상시킬 수 있다.
기능적 내강 개통성을 복구하기 위한 접근법이 종양을 풍선 또는 금속 확장기로 변위시키거나 또는 종양 벌크를 감소시킨 다음 (예를 들어, 레이저 절제술), 종양 성장 및/또는 종양 잔존을 억제하는 치료제를 국부 전달함으로써 내강 개통성을 기계적으로 복구하는 것일 수 있다고 생각된다. 본 개시내용의 실시양태를 사용하는 국부 치료제 전달은 양성 또는 악성 식도 종양에 대하여 효과적인 화학치료제를 종양의 내강 측에 전달하는 효과적인 방법일 수 있다. 구체적으로, 본 개시내용의 실시양태는 카테터 또는 내시경에 적용되어, 국부 약물 전달이 의도되는 부위로 전향적으로 또는 후향적으로 진행될 수 있다.
유사한 접근법이 담도계의 악성 종양에 사용될 수 있다. 담관암은 가장 일반적인 담도계의 악성 종양이다. 이것은 담관세포의 조절부전 분열에 의해 초래된다. 이러한 종양은 담즙정체증 및 그에 따른 담관염, 가려움증, 지방흡수불량, 및 식욕부진을 초래하는 간내 또는 간외 담관 분지의 기능적 내강을 손상시킬 수 있다.
기능적 내강 개통성을 복구하기 위한 접근법이 종양을 풍선, 블레이드, 또는 금속 확장기로 변위시키거나 또는 종양 벌크를 감소시킨 다음 (예를 들어, 레이저 절제술), 본 개시내용의 실시양태를 이용하여 종양 성장 및/또는 종양 잔존을 억제하는 치료제를 국부 전달함으로써 내강 개통성을 기계적으로 복구하는 것일 수 있다고 생각된다.
식도 및 담도계 악성 종양에 대하여 상기에 기재된 것과 유사한 접근법이 소장 및 결장 악성 종양에 대해서도 발달될 수 있다. 유사한 접근법이 또한 비-악성 위장 질환을 치료하는 치료제 (예를 들어, 염증성 장 질환을 치료하기 위해 전달되는 항염증제)를 국부 전달하는 데에도 사용될 수 있다. 물에서만 가용성을 나타내거나 또는 가용화를 위해 물을 필요로 하는 상기 징후에 대한 치료제, 예컨대 카르보플라틴, 시스플라틴, 에포틸론, 인터페론 (인터페론-알파) 및 표적화된 단백질, 예컨대 항체 (예컨대, EGFR 억제제 세툭시맙)는 용매 시스템의 일부 또는 전부로서 물을 사용하여 기재된 양친매성 중합체 코팅물로 제형화될 수 있다.
본 개시내용의 풍선의 장점은 하기를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
● 감소된 독성: 파클리탁셀은 세포독성 약물이고; 본 개시내용의 코팅물은 낮은 수준의 파클리탁셀을 가지므로 최대 전신 노출이 유의하게 감소한다.
● 1차 치료: 본 개시내용의 보다 얇고 보다 내구적인 코팅물은 1차 치료 장치로서 사용될 수 있고 사전-팽창에 대한 필요성을 부정할 수 있다.
● 보다 낮은 프로필: 보다 얇은 코팅물은 정의상 보다 작은 프로필을 갖는다. 이는 관 내부에서 우수한 조종성을 허용할 것이다.
● 보다 희석된 코팅 제형: 보다 낮은 점도가 장치 로트 내에서의 종방향 균일성 및 함량 균일성 둘 모두의 측면에서, 풍선 상의 코팅물의 균일성을 개선할 것이다.
● 개선된 코팅물 무결성: 보다 얇은 코팅물은 일반적으로 우수한 코팅물 무결성을 갖는데, 그 이유는 코팅물이 단일 필름처럼 작용하기 보다는, 개개의 보다 작은 조각처럼 작용하기 때문이다. 따라서, 팽창 및 응력이 코팅물을 단편화할 가능성이 낮아져, 보다 많은 코팅물이 치료 부위에 도달한다.
● 향상된 전달: 본 개시내용의 코팅물이 통상의 코팅물보다 얇음에도 불구하고, 본 개시내용의 코팅물은 생체내에서 유사한 양의 치료제를 전달할 수 있다.
● 보다 경제적임: 본 개시내용의 코팅물은 보다 적은 약물을 요구하므로, 그의 제조가 보다 경제적일 수 있다.
● 다중 배치: 본 개시내용의 코팅물은 반복된 사용/배치 후에도, 통상의 장치와 유사한 양의 치료제를 전달할 수 있다.
본 개시내용의 다수의 실시양태가 풍선의 코팅물에 관한 하기의 비제한적 실시예를 참조하여 하기에 설명된다. 제공된 용액 백분율은 중량 기준이다.
비교예 1
코팅 용액의 제조. 코팅 용액은 파클리탁셀, 저분자량 폴리에틸렌 글리콜 중합체 (8 kDa의 PEG) 및 분자 아이오딘 (I2)의 혼합물을 포함하였다. 중합체, 아이오딘 및 파클리탁셀을 57%의 에탄올 및 43%의 아세토니트릴을 포함하는 공비 용액과 배합하였다. 모든 성분을 완전히 용해시키기 위해, 물질을 대략 5분 동안 42℃에서 혼합하였다. 코팅 용액을 사용 전 최대 1주 동안 5℃의 냉장기에서 보관할 수 있다.
코비디엔(Covidien)으로부터 시판되는 에버크로스(EVERCROSS)™ 0.035" 및 나노크로스(NANOCROSS)™ 4x40 mm 풍선 카테터가 모든 코팅물을 위해 사용되었다. 간략하게 설명하면, 풍선 카테터를 하기와 같이 코팅하였다. 풍선 카테터를 그의 포장으로부터 제거하고, 보호 외피를 제거하고, 풍선을 공기로 대략 3 기압까지 팽창시켰다. 임의로 풍선 카테터를 사전-컨디셔닝하였다 (이소프로필 알콜을 사용하여 세정한 다음, 공기 건조 및/또는 아르곤-플라즈마 처리). 풍선 카테터를 2.0 ㎍/mm2의 공칭 파클리탁셀 용량까지 90°의 각도로 70℉에서 상기 코팅 용액으로 침지-코팅하였다. 풍선 카테터를 코팅 공정 동안에 58 ± 2 rpm으로 회전시켰다. 코팅된 풍선을 5분 내지 24시간 동안 건조시켰다. 건조 후에, 코팅된 풍선 카테터를 90°의 각도로 70℉에서 탈이온수에 침지시켜 후속-가공하였다. 후속-가공 침지 동안에 풍선 카테터는 회전하지 않았다. 후속-가공된 풍선 카테터를 1시간 내지 24시간 동안 건조시킨 다음, 풍선을 조사하고, 접고, 외피를 피복하고, 에틸렌 옥시드를 사용하여 멸균시켰다. 이러한 풍선을 대조군이라 하였다.
실시예 1
간략하게 설명하면, 풍선 카테터를 하기와 같이 코팅하였다. 풍선 카테터를 그의 포장으로부터 제거하고, 보호 외피를 제거하고, 풍선을 공기로 대략 3 기압까지 팽창시켰다. 임의로 풍선 카테터를 사전-컨디셔닝하였다 (이소프로필 알콜을 사용하여 세정한 다음, 공기 건조 및/또는 아르곤-플라즈마 처리). 풍선 카테터를 하기 표 1에 상술된 공칭 파클리탁셀 용량까지 90°의 각도로 70℉에서 코팅 용액으로 침지-코팅하였다. 풍선 카테터를 코팅 공정 동안에 58 ± 2 rpm으로 회전시켰다. 풍선 카테터를 5분 내지 24시간 동안 건조시켰다. 그 후에, 풍선을 조사하고, 접고, 외피를 피복하고, 에틸렌 옥시드를 사용하여 멸균시켰다.
본 개시내용의 코팅 제형은 상기에 기재된 방법을 따라 제조되었다. "A" 코팅 용액의 용매 (공비)에 의한 연속 희석을 수행하여 "B-D" 제형을 생성하였다 (하기 표 1 참조).
각 성분 (파클리탁셀, PEG & I2)의 농도가 본 실시예의 12종의 코팅 제형 및 상기 비교예 1의 대조군 각각에 대하여 표 1에 제공되었다.
<표 1>
제형 매트릭스
Figure pct00001
*후속-가공 때문에 유의하게 변화한 중량 백분율.
비교예 1에서 대조군 풍선에 대하여 상기에 기재된 동일한 일반적인 절차에 따라, 상기 제형을 4x40 mm 풍선 상에 코팅하였다.
24개의 장치 로트를 제조하였고, 이들의 세부사항이 하기 표 2에 요약되어 있다. 5 프렌치(French) (5 Fr.) 및 6 프렌치 (6 Fr.) 카테터 상의 풍선을 코팅하였다.
총 약물 함량 (TDC) (n=1)을 하기 표 2에 상술된 바와 같이, 메탄올 (MeOH) 추출물에서의 최대 흡광도 파장 (λmax = 228 nm)에서 분광법으로 결정하였다.
<표 2>
코팅물 매트릭스
Figure pct00002
비교예 1의 풍선 및 상기의 풍선을 이용하는 파클리탁셀의 동맥 조직으로의 전달이 하기와 같이 결정되었다.
조직 배치를 벤치 모델에 대하여 양 또는 돼지 경동맥 및 내흉동맥 조직 (Ø~4 mm)을 사용하여 수행하였다. 기원 동물은 임의의 제약학적 연구를 위해 사용되지 않았다. 조직을 대략 45 mm의 길이로 절편화하였다. 과잉 지방 및 외막을 외과적 도구를 사용하여 제거하였다.
조직을 냉장기 안의 인산염-완충 식염수 (PBS) 또는 RPMI 세포 배양 배지 중에 보관하였다. 조직을 PBS 중에 보관하였다면, 수거 시간으로부터 최대 3일 동안만 벤치 모델에 사용하였다. 조직을 RPMI 중에 보관하였다면, 수거 시간으로부터 최대 7일 동안만 사용하였다.
벤치 모델은 그것을 통한 유체의 유동을 허용하는 도관에 커플링된, 동맥 조직이 들어 있는 튜브를 포함하였다.
조직이 벤치 모델에 고정된 후에, 소 태아 혈청 (FBS)을 모델을 통해 ~ 80 mL/분으로 펌핑하였다.
그 후에, 풍선을, 최소한 풍선의 작동 길이가 공칭 팽창 압력 (NIP)에서 조직과 직접 접촉하게 되도록 모델에 삽입하였다.
풍선을 조직에서 1분 동안 공칭 팽창 압력 (NIP), 이 경우에는 10 기압에서 팽창시킨 다음, 풍선을 수축시키고 제거하였다.
혈청을 추가의 분 동안 펌핑한 후 유동을 중단시켜, 분석시 잘못된 데이터를 제공할 수 있는 임의의 거대 코팅물 조각을 제거하였다.
조직 단편을 제거하고 외부 업체인 미국 오리건주 맥민빌에 소재하는 BASi 코포레이션(BASi Corporation)의 LCMS 방법을 사용하여 파클리탁셀 함량을 측정하였다.
풍선을 잠시 물로 세척하고, 후속 배치 후 TDC 분석을 위해 저장해 두었다.
배치되었던 풍선을 적절한 양의 MeOH ("A" 코팅물의 경우에는 10 mL, "B", "C", 및 "D" 코팅물의 경우에는 5 mL)에 삽입하였다.
초음파 처리 후에, 용액의 분취물을 1 mL 용량의 원심분리 튜브에 넣었다.
튜브를 2분 동안 14,000 RPM으로 원심분리하였다.
그 후에, 각 샘플의 상청액을 분석하고, 풍선 상에 남아있는 PTX의 양을 분광법으로 결정하였다.
배치 후 풍선 상의 잔류 약물의 총 약물 함량 (TDC)이 하기 표 3에 상술되었다.
<표 3>
24개의 코팅 로트의 잔류 약물 TDC 결과
Figure pct00003
코팅물을 파클리탁셀 흡수량 및 흡수량의 균일성 (즉, 보다 작은 표준 편차 값과 함께 보다 큰 파클리탁셀 값)에 기초하여 평가하였다. 하기 표 4는 이들 두 인자의 바람직한 조합을 갖는 5개의 선택된 코팅물의 급성 흡수량을 보여준다.
<표 4>
선택된 코팅물
Figure pct00004
RSD = 상대 표준 편차
대조군 풍선의 경우에, 파클리탁셀 페이로드 중 일부가 동맥으로 이동하였고; 이는 풍선 상의 파클리탁셀의 총 페이로드의 대략 1-2%가 동맥으로 이동한 비효율적인 과정이었다. 2 ㎍/mm2의 용량 밀도로, 풍선으로부터 파클리탁셀의 이러한 1-2% 이동은 동맥에 충분한 파클리탁셀을 전달하기에 충분하였다.
실시예 2
코비디엔/ev3 나노크로스™ 0.014" 풍선 카테터 (4x40 mm)를 본 연구에 사용하였다.
풍선을 상기에 언급된 3B 코팅 제형으로 침지-코팅하였다.
코팅물 외관, 무결성 및 상기 실시예 1에 기재된 벤치 모델의 돼지 경동맥 조직으로의 급성 파클리탁셀 흡수량에 대한 플라즈마 처리, 풍선 세정, 가습, 및 Fr. 크기의 영향을 평가하였다.
장치를 8개의 그룹으로 나누었다 (샘플 매트릭스에 대해서는 하기 표 5 참조).
하기 파라미터가 상이한 58개의 장치를 평가하였다:
● 소형 3.5 (Fr) vs. 대형 4.5 (Fr) 풍선 보호 외피;
● IPA 세정 + 60초 초음파 처리 vs. 비-세정 풍선;
● 120초 vs. 30초 플라즈마 처리;
● 가습 vs. 비-가습; 및
● 단일 배치 vs. 다중 배치.
그룹 A, B, E, 및 F는 60초의 초음파 처리와 함께 99.5% IPA로 세정하였다 (하기 표 5의 샘플 매트릭스 참조).
그룹 C, D, G, 및 H는 세정하지 않았다 (하기 표 5의 샘플 매트릭스 참조).
세정 후에, 풍선에 압축 공기를 송풍시켜 적어도 1시간 동안 공기 건조시켰다.
풍선을 원위의 마커 밴드(marker band)까지 덮도록 풍선의 선단 위에 위치하는 실리콘 마스크로 차폐시키고; 풍선을 10 mL 용량의 플라스틱 시린지를 사용하여 대략 3 atm까지 공기로 팽창시켰다.
<표 5>
샘플 매트릭스
Figure pct00005
풍선 상의 잔류 파클리탁셀 (사후 조직 TDC)을 UV-vis 분광광도계를 사용하여 분석하였다.
30개의 멸균 장치를 상기 실시예 1에 기재된 벤치 모델의 돼지 경동맥 조직에 배치하고 조직으로 급성 이동한 파클리탁셀의 양을 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 LCMS를 사용하여 결정하였다.
2개의 멸균-가습 장치를 1% SDS를 이용하여 풍선에서의 파클리탁셀의 특징화를 위해 분석하였다.
3B 코팅물은 비교예 1의 대조군 코팅물 (2.0 ㎍/mm2, 에버크로스™ 플랫폼)과 비교하여 조직 배치 후에 풍선 상에 훨씬 높은 %의 파클리탁셀을 유지하였다.
모든 그룹은 대조군과 비교하여 파클리탁셀의 유사한 조직 흡수량을 나타냈다.
급성 파클리탁셀 흡수량은:
● 풍선의 IPA 세정 (비-세정 vs. IPA 중에서 60초 + 초음파 처리);
● 플라즈마 처리 (30초 vs. 120초 - 플라즈마 챔버 중에서);
● 풍선 보호 외피 (BPS) 크기 (3.5 Fr. vs. 4.5 Fr.);
● 단일 배치 (1x) vs. 다중 배치 (3x); 및
● 후속-가공 가습 (습기 없음 vs. 가습)
의 영향을 유의하게 받지 않았다.
각 그룹에서 조직에 전달된 파클리탁셀의 평균 양이 하기 표 6에 기록되어 있다.
<표 6>
조직에서의 파클리탁셀 양 (㎍)
Figure pct00006
배치 후에 풍선 상에 남아있는 잔류 파클리탁셀 (%)이 하기 표 7에 기록되어 있다.
<표 7>
풍선 상에 남아있는 파클리탁셀 (%)
Figure pct00007
보다 얇게 (3B) 코팅된 풍선은 일반적으로 상응하는 2.0 ㎍/mm2 코팅물보다 높은, 풍선 상에 남아있는 잔류 파클리탁셀 (%)을 달성하였다.
3B 코팅 풍선은 우수한 코팅물 균일성 및 무결성을 나타냈다.
단일 배치의 평균 흡수량 값이 도 3에서 플롯팅되었다.
도 4는 풍선 상에 남아있는 파클리탁셀 (%)을 보여준다.
대조군 풍선 및 3B 풍선의 단일 배치 vs. 다중 배치의 평균 조직 흡수량 값이 도 5에서 플롯팅되었다.
다중 배치 후에 비교예 1a의 풍선과 비교하여 3B 풍선으로부터 배치된 파클리탁셀의 양 (%)이 도 6에 나타나 있다.
코팅물을 특징화하기 위해 2개의 장치를 1% SDS로 용리시켰다. 두 장치 모두 30분에 공칭값의 80%가 넘게 용리되었다 (도 7 참조 (도 7에서, E2 = 멸균 & 가습, 및 F5 = 멸균 & 비-가습)).
IPA + 60초 초음파 처리 및 120초 플라즈마 처리와 함께 가습된 그룹은 우수한 코팅물 외관 및 매우 양호한 코팅물 무결성을 갖는 것으로 보였다.
세정이 생략되고 30초 플라즈마 처리된 비-가습 그룹은 불균일한 코팅물 외관 및 불량한 코팅물 무결성을 보였다.
무정형 파클리탁셀 표준물 및 이수화물 파클리탁셀 표준물에 대하여 공초점 라만(Raman) 분광법을 수행하였다. 그 후에, 본 개시내용에 따라 제조된 풍선을 공초점 라만 분광법에 적용하고 표준물의 스펙트럼과 비교하였다. 본 개시내용에 따라 제조된 풍선은 그 위에 이수화물 파클리탁셀을 갖는 것으로 관찰되었다.
본 개시내용의 코팅물은 목표로 하는 용량으로 성공적으로 제조되었다.
단일 배치를 통해 조직에 전달된 파클리탁셀의 평균 양이 하기 표 8에 기록되어 있다.
다중 (3x) 동맥 배치를 통해 조직에 전달된 파클리탁셀의 평균 양이 하기 표 9에 기록되어 있다.
다중 동맥 (3x) 배치 데이터는 코팅된 풍선이 2차 또는 심지어 3차 배치에서도 적절한 양의 파클리탁셀을 조직에 전달할 수 있음을 입증하였다.
가습 풍선 (그룹 D)은 비-가습 풍선 (그룹 C)과 비교하여 2차 및 3차 배치에서 우수한 파클리탁셀 조직 흡수량을 가졌다.
<표 8>
파클리탁셀 조직 흡수량 - 단일 배치 (n=5)
Figure pct00008
<표 9>
파클리탁셀 조직 흡수량 - 다중 동맥 (3x) 배치 (n=3)
Figure pct00009
배치 후에 풍선 상에 남아있는 잔류 파클리탁셀 (%)이 표 10에 기록되어 있다.
<표 10>
풍선 상에 남아있는 파클리탁셀
Figure pct00010
DCB를 카테터 상에 고정하고, 포장하고, 에틸렌 옥시드로 멸균시켰다.
3B 코팅 풍선 상의 파클리탁셀의 공칭 농도는 0.42 ㎍/mm2이고, 파클리탁셀:PEG:I2의 공칭 비는 대략 50:45:5였다.
상기 명세서에서, 본 개시내용의 다양한 실시양태가 기재되었다. 그러나, 첨부된 청구범위에 상술된 본 개시내용의 개괄적인 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 그에 대한 다양한 수정 및 변화가 있을 수 있음이 명확할 것이다. 따라서, 본 명세서 및 도면은 제한적인 의미보다는 예시적인 의미로 간주되어야 한다.

Claims (22)

  1. 외부 표면을 갖는 확장성 구조물;
    확장성 구조물의 외부 표면 상에 배치된 중합체 매트릭스를 포함하는 비-내구성 코팅물; 및
    중합체 매트릭스 전체에 분산된 치료제
    를 포함하고, 여기서 코팅물은 약 0.1 ㎍/mm2 내지 약 1.5 ㎍/mm2의 치료제 밀도를 갖는 것인, 맥관구조에 삽입하기 위한 카테터 어셈블리.
  2. 제1항에 있어서, 중합체 매트릭스가 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈 및 히드록시프로필 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 포함하는 것인 카테터 어셈블리.
  3. 제1항에 있어서, 치료제가 파클리탁셀인 카테터 어셈블리.
  4. 제1항에 있어서, 코팅물이 아이오딘을 상기 코팅물의 건조 중량의 약 1% 내지 약 4%의 양으로 추가로 포함하는 것인 카테터 어셈블리.
  5. 제1항에 있어서, 중합체 매트릭스가 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인 카테터 어셈블리.
  6. 제5항에 있어서, PEG가 1.5 KD 내지 50 KD의 분자량을 갖는 것인 카테터 어셈블리.
  7. 제1항에 있어서, 코팅물이 약 0.25 ㎍/mm2 내지 약 0.8 ㎍/mm2의 치료제 밀도를 갖는 것인 카테터 어셈블리.
  8. 제1항에 있어서, 코팅물이 약 0.01 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 두께를 갖는 것인 카테터 어셈블리.
  9. 외부 표면을 갖는 확장성 구조물;
    확장성 구조물의 외부 표면 상에 배치된 아이오딘과 복합체를 형성한 중합체 매트릭스를 포함하는 비-내구성 코팅물; 및
    아이오딘과 복합체를 형성한 매트릭스에 분산된 치료제
    를 포함하고, 여기서 코팅물은 약 0.1 ㎍/mm2 내지 약 1.5 ㎍/mm2의 치료제 밀도를 갖는 것인, 맥관구조에 삽입하기 위한 카테터 어셈블리.
  10. 제9항에 있어서, 아이오딘이 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 또는 히드록시프로필 셀룰로스와 복합체를 형성한 것인 카테터 어셈블리.
  11. 제9항에 있어서, 치료제가 파클리탁셀인 카테터 어셈블리.
  12. 제9항에 있어서, 아이오딘이 상기 코팅물에 상기 코팅물의 건조 중량의 약 1% 내지 약 4%의 양으로 존재하는 것인 카테터 어셈블리.
  13. 제9항에 있어서, 중합체 매트릭스가 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인 카테터 어셈블리.
  14. 제13항에 있어서, PEG가 1.5 KD 내지 50 KD의 분자량을 갖는 것인 카테터 어셈블리.
  15. 제9항에 있어서, 치료제가 아이오딘과 복합체를 형성한 중합체 매트릭스 전체에 분산된 것인 카테터 어셈블리.
  16. 제9항에 있어서, 코팅물이 약 0.25 ㎍/mm2 내지 약 0.8 ㎍/mm2의 치료제 밀도를 갖는 것인 카테터 어셈블리.
  17. 제9항에 있어서, 코팅물이 약 0.01 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 두께를 갖는 것인 카테터 어셈블리.
  18. 외부 표면을 갖는 확장성 구조물;
    확장성 구조물의 외부 표면 상에 배치된 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 중합체 매트릭스를 포함하는 비-내구성 코팅물; 및
    중합체 매트릭스 전체에 분산된 파클리탁셀을 포함하는 치료제
    를 포함하고, 여기서 코팅물은 약 0.1 ㎍/mm2 내지 약 1.5 ㎍/mm2의 치료제 밀도를 가지며, 또한 코팅물이 약 0.01 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 두께를 갖는 것인, 맥관구조에 삽입하기 위한 카테터 어셈블리.
  19. 제18항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 아이오딘과 복합체를 형성한 것인 카테터 어셈블리.
  20. 제1항의 카테터 어셈블리를 환자의 맥관구조에 도입하고;
    맥관구조에서 확장성 구조물을 약 5초 내지 약 300초의 기간 동안 확장시켜, 코팅물이 신체 내강의 벽과 접촉하고 치료제가 신체 내강의 벽으로 이동하도록 하는 것
    을 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 치료제의 약 1% 내지 약 25%가 신체 내강의 벽으로 이동하는 것인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 맥관구조 내의 확장성 구조물을 맥관구조에서 적어도 2차로 약 5초 내지 약 300초의 기간 동안 확장시켜, 코팅물이 신체 내강의 벽과 접촉하고 추가의 양의 치료제가 신체 내강의 벽으로 이동하도록 하는 것을 추가로 포함하는 방법.
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