KR20160111413A - 표지된 분자 조영제 및 사용 방법 - Google Patents

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KR20160111413A
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브루스 알렌 헤이
잭 매튜 웹스터
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제네럴 일렉트릭 컴퍼니
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Abstract

시스틴/글루타메이트 역수송체를 통해 세포로 도입될 수 있는 표지된 기질을 포함하는 조영제가 기재되어 있다. 상기 기질은 시스틴/글루타메이트 역수송체 및 후속 검출을 통해 세로로 표지된 제제를 도입함으로써 세포에서의 산화적 스트레스를 영상화하거나 검출하기 위해 사용될 수 있다.

Description

표지된 분자 조영제 및 사용 방법{LABELED MOLECULAR IMAGING AGENTS AND METHODS OF USE}
연방 지원 연구 및 개발에 관한 서술
본 발명은 국립 보건원(NIH)에 의해 부여된 계약 번호 5R01EB014250-02 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 가진다.
본 발명은 일반적으로 표지된 분자 조영제, 더 상세하게는 시스틴/글루타메이트 수송체를 통한 세포에 의해 취해지는 조영제에 관한 것이다.
분자 영상화의 개념은 병리학의 분자 지표의 특이적 조영 증강을 보장하고, 특정 병리적 징후에서 특별하게 조절되는 표적화가능한 바이오마커를 요구한다. 이러한 특이적 분자 조영제는 질병을 영상화하고 진단하기 위해 매우 유용할 수 있는 한편; 확실한 특이적 바이오마커의 검증은 매우 어려운 것으로 밝혀졌다. 이러한 특이적 바이오마커에 대한 제제가 만들어진다 하더라도, 이러한 제제의 시장은 이러한 지표의 보급을 제한할 것이다. 따라서, 다양한 병리적 징후를 영상화하는데 이용할 수 있는 분자 조영제를 개발하는데 큰 관심이 모여진다. 대부분 조영제는 특정 조직 또는 세포 유형 또는 특정 요법을 표적화하거나, 또는 이들은 시간에 따라 급속하게 분해된다. 광범위한 응용과 관련된 제제의 일 예는 글루코오스 수송체로 사용되는 18F-플루오로데옥시글루코오스 (FDG)이다. 18F-FDG는 우선적으로 글루코오스의 증가된 요건을 가지는 세포에 의해 취해지고, 이후 세포 내부에 포집된다. FDG는 수많은 암의 진단, 병기 판정(staging) 및 모니터링뿐 아니라 심장 및 뇌에서의 대사의 모니터링을 위해 임상적으로 사용될 수 있다. 18F-FDG는 신장 소간에서 발견되는 나트륨-의존적 글루코오스 수송체에 대한 기질이 아니며, 이는 이의 신장 재흡수를 방지하고 청소능을 향상시킨다.
생체내 산화적 스트레스는 세포 스트레스의 지표로서 인식된다. 이러한 스트레스를 영상화하기 위한 노력은 전자 상자성 공명(EPR)을 사용하여 동물을 영상화하는 것과 관련된다. EPR은 산화적 스트레스에서의 자유 라디칼의 생성과 함께 발생될 수 있는 홀전자를 검출하는 기술이다. 본질적으로 산화적 스트레스의 측정으로서 조직 항산화 활성에 민감성인 EPR 프로브인 것으로 고려되는 제제가 사용된다.
생체내 종양의 화학요법 치료의 동물 모델에서 글루타티온으로의 전환 및 글리신 흡수를 검출하기 위한 13C-글리신 화학적 이동 MRI를 사용하여 관찰하여 왔다. 또한, 화학요법 치료를 위해 생체내 사멸 세포를 검출하기 위한 조영제를 개발하였다(예를 들면, 다소 큰 단백질인 표지된 아넥신 V, 유일하게 사멸 세포로 특이적으로 유입되는 것으로 보고된 한 부류의 소분자인 Neurosurvival Technologies에 의한 아포센스(Aposense)).
또한, 세포 아미노산 수송체 (시스틴/글루타메이트 역수송체, xc -)의 장점을 가지는 조영제가 보고된 바 있고, 이는 세포 산화적 스트레스의 조건 하에 활성화된다. 이는 본원에 참조로 편입되어 있는 2009년 4월 27일에 출원된 미국특허출원 일련번호 제12/430,573호 및 2011년 9월 16일에 출원된 미국특허출원 일련번호 제13/234,210호에 기재되어 있다.
다른 특성을 갖는 수송 메커니즘의 장점을 가지는 다른 기질을 사용하여 시스틴/글루타메이트 역수송체 수송 메커니즘을 추가로 이용하는 것이 유리하다. 예를 들면, 표준 방사선플루오르화 기술을 사용하여 용이하게 개질될 수 있는 구조가 바람직하고, 이는 현장에서 전구체가 공급되고 제조될 수 있기 때문이다. 더욱이, 라세미 혼합물과 비교되는 단일 거울상이성질체로서 제조될 수 있는 구조가 약제로서 사용하기에 바람직할 수 있다.
간단한 설명
본 발명의 조영제 및 방법은 세포 산화적 스트레스의 조건 하에 활성화되는 세포 아미노산 수송체 (시스틴/글루타메이트 역수송체, xc -)의 장점을 가진다. 추가로, 시스틴/글루타메이트 수송체의 상향조절은 또한 일부 종양에서의 화학요법과 관련된다. 따라서, 시스틴 흡수율이 높은 종양의 비침습성 영상화는 특정 요법에 대한 저항성이 있을 수 있는 종양을 확인할 수 있게 하고; 치료 요법에서의 유효한 변화를 야기할 수 있다.
본 발명의 구현예는 하기 화학식 I의 조영제를 포함한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중에서, X는 18F, 3H, -(CH2)mZ, -CH2-O-(CH2)mZ, 또는 -O-(CH2)mZ이고;
Z는 18F 또는 3H이고;
m은 1 내지 5의 정수이고;
Y는 O-CH2, CH2-O, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, O-CH2-CH2, 또는 CH2-O-CH2이고; 그리고
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 또다른 구현예는 화학식 I의 조영제를 사용하는 세포의 영상화 방법을 포함한다. 예시적인 본 방법은 일반적으로 화학식 I의 8F 또는 3H 표지된 유도체를 포함하는 조영제를 시스틴/글루타메이트 수송체를 통해 표적으로 주입하는 단계; 그리고 양전자 방출 단층촬영 (PET), 자기방사법, 섬광 검출, 또는 이들의 조합 중 하나 이상을 사용하여 조영제를 검출하는 단계를 포함한다.
또다른 구현예는 화학식 I의 18F 또는 3H 표지된 유도체를 시스틴/글루타메이트 수송체를 통해 주입하는 것에 의한 세포에서 산화적 스트레스를 검출하는 방법을 포함한다.
상세한 설명
보다 명확하고 간결하게 청구된 본 발명의 주제를 기술하고 언급하기 위해, 특정 용어에 대해 하기 정의가 제공되고, 이는 하기 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된다.
본 발명의 맥락에서, 알킬은 저급 알킬 및 고급 알킬을 포함하는 선형, 분지형, 또는 환형 탄화수소 구조 및 이들의 조합을 포함하는 것으로 의도된다. 바람직한 알킬기는 C20 이하의 것들이다. 저급 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬기와 관련되고, 이는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 및 n-, s- 및 t-부틸을 포함한다. 고급 알킬은 7개 이상의 탄소 원자, 바람직하게는 7-20개 탄소 원자를 갖는 알킬기와 관련되고, 이는 n-, s- 및 t-헵틸, 옥틸, 및 도데실을 포함한다. 사이클로알킬은 알킬의 하위부류이고, 3 내지 8개의 탄소 원자의 환형 탄화수소기를 포함한다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 노르보르닐을 포함한다. 알케닐 및 알키닐은 2개 이상의 수소 원자가 각각 이중 또는 삼중 결합에 의해 대체되는 알킬기와 관련된다.
아릴 및 헤테로아릴은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리; 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 2환형 9- 또는 10-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리계; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 3환형 13- 또는 14-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리계를 의미한다. 방향족 6- 내지 14-원 카보사이클릭 고리는 예를 들면, 벤젠, 나프탈렌, 인단, 테트랄린, 및 플루오렌을 포함하고, 그리고 5- 내지 10-원 방향족 헤테로사이클릭 고리는 예를 들면, 이미다졸, 피리딘, 인돌, 티오펜, 벤조피라논, 티아졸, 푸란, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 피리미딘, 피라진, 테트라졸 및 피라졸을 포함한다.
아릴알킬은 아릴 고리에 부착되는 알킬 잔기를 의미한다. 그 예는 벤질 및 펜에틸이다. 헤테로아릴알킬은 헤테로아릴 고리에 부착된 알킬 잔기를 의미한다. 그 예는 피리디닐메틸 및 피리미디닐에틸을 포함한다. 알킬아릴은 이에 부착된 하나 이상의 알킬기를 갖는 아릴 잔기를 의미한다. 그 예는 톨릴 및 메시틸이다.
알콕시 또는 알콕실은 산소를 통해 모 구조에 부착되는 직쇄형, 분지형, 환형 구조 및 이의 조합의 1 내지 8개의 탄소 원자의 기와 관련된다. 그 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 및 사이클로헥실옥시를 포함한다. 저급 알콕시는 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 기와 관련된다.
아실은 카보닐 작용기를 통해 모 구조에 부착되는 직쇄형, 분지형, 환형 구조, 포화된, 불포화된 및 방향족 및 이들의 조합의 1 내지 8개의 탄소 원자의 기와 관련된다. 아실 잔기에서의 하나 이상의 탄소는 모 구조에 대한 부착점이 카보닐에 존재하는 한, 질소, 산소, 또는 황으로 대체될 수 있다. 그 예는 아세틸, 벤조일, 프로피오닐, 이소부티릴, t-부톡시카보닐, 및 벤질옥시카보닐을 포함한다. 저급-아실은 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 기와 관련된다.
헤테로사이클은 1 또는 2개의 탄소 원자가 헤테로원자 예컨대 산소, 질소 또는 황에 의해 대체되는 사이클로알킬 또는 아릴 잔기를 의미한다. 본 발명의 범위 내에 포함되는 헤테로사이클의 예는 피롤리딘, 피라졸, 피롤, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조디옥산, 벤조디옥솔 (치환기로서 발생되는 경우 통상적으로 메틸렌디옥시페닐로 지칭됨), 테트라졸, 모폴린, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 티오펜, 푸란, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 디옥산, 및 테트라하이드로푸란을 포함한다.
치환은 비제한적으로 알킬, 알킬아릴, 아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴을 비롯한 잔기와 관련된고, 여기서 상기 잔기의 최대 3개의 H 원자는 저급 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 할로알킬, 알콕시, 카보닐, 카복시, 카르복스알콕시, 카복사미도, 아실옥시, 아미디노, 니트로, 할로, 하이드록시, OCH(COOH)2, 시아노, 1차 아미노, 2차 아미노, 아실아미노, 알킬티오, 설폭사이드, 설폰, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴옥시로 대체된다.
할로알킬은 알킬 잔기와 관련되고, 여기서 하나 이상의 H 원자는 할로겐 원자로 대체되고, 용어 할로알킬은 퍼할로알킬을 포함한다. 본 발명의 범위 내에 포함하는 할로알킬기의 예는 CH2F, CHF2, 및 CF3를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "시스틴/글루타메이트 수송체"는 상호교환적으로 사용되고, 이는 용어들 시스틴/글루타메이트 역수송체, 시스틴/글루타메이트 교환기, 시스틴 수송체, xc-, xc(-), Xc(-), 시스템 xc(-), 및 아미노산 운반계 Xc(-)을 포함한다. 운반계는 2개의 단백질의 이량체를 포함하고, 이는 비제한적으로 단백질 xCT (SLC7A11) 및 단백질 CD98 (4F2hc, 4F2 표면 항원의 중쇄, SLC3A2); xc(-) 시스템에 특이적인 서브유닛인 단백질 xCT; 상이한 기질을 가진 다수의 수송체에 공통되는 서브유닛인 단백질 CD98; 다중 수송체에 공통되는 다른 서브유닛인 rBAT로 이량체화될 수 있는 단백질 xCT를 포함한다. 또한, 두 표기 L-ASU 및 L-Asu는 L-아미노수베르산에 대응된다.
시스틴/글루타메이트 수송체는 전형적으로 발현되지 않거나 대부분 조직에서 극도로 낮게 발현되고, 그러나 산화적 스트레스에 노출된 세포에서 상향조절된다. 2개의 디설파이드-연결 시스테인 아미노산을 포함하는 시스틴은 이러한 수송체에 대한 천연 기질이다. 수송체의 상향조절의 효과는 시스틴 흡수에서의 증가이고; 이는 이후 세포 내의 시스테인에 대해 감소된다. 세포내 시스테인은 글루타티온 합성에 대한 속도 제한적 기질이다. 글루타티온은 산화적 스트레스에 대해 보호되는 세포 일차 항산화제이다. 세포내 시스테인은 2개의 경로 중 하나, 글루타티온 합성 또는 단백질 합성에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "방사선동위원소 표지"는 비제한적으로 화학 또는 생물학적 과정, 또는 생물학적 물질, 유기체 및 시스템에서 화합물 또는 화학 반응의 메커니즘을 추적하거나 시각화하는 화합물에 사용되는 방사선동위원소를 포함한다. 이러한 라벨은 예를 들면 영상화 및 검출 시스템과 관련하여 유용하다. 적합한 방사선동위원소 표지의 예는 비제한적으로, 3H, 123I, 125I, 131I, 18F, 11C, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 67Ga 및 68Ga를 포함한다.
"비경구 투여"는 경구 섭취 또는 위장관으로의 직접적 도입을 수반하지 않는, 대상체로의 물질 또는 화합물을 주입하는 임의의 수단과 관련되고, 이는 비제한적으로, 피하 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 정맥내 주사, 척추강내 주사, 뇌내 주사, 뇌심실내 주사, 척수내 주사, 척추강내 주사, 뇌내 주사, 뇌심실내 주사, 또는 척수내 주사 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
"약제학적 캐리어"는 응용 부위, 주변 조직, 또는 준비된 조직 절편에 대한 제제 물질의 적용이 상기 제제가 표적에의 특이적 결합을 위한 효과적인 체류 시간을 갖게 하거나 또는 편리한 방식의 방출을 제공할 수 있게 하는 조성물과 관련된다. 가용화 전략은 비제한적으로 하기를 포함할 수 있다: pH 조정, 염 형성, 이온화가능 화합물의 형성, 보조용매의 사용, 착화, 계면활성제 및 교질입자, 에멀젼 및 마이크로-에멀젼. 약제학적 캐리어는 비제한적으로 가용화제, 세제(detergent), 완충 용액, 안정제, 및 보존제를 포함할 수 있다. 이들의 예는 비제한적으로 HCl, 시트르산, DMSO, 프로필렌 글리콜, 에탄올 PEG 300, 사이클로덱스트란, 시트레이트, 아세테이트, 포스페이트, 카보네이트 또는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 포함한다.
다르게 명시되지 않는 한, 본 상세한 설명 및 특허청구범위에서 사용되는 성분, 특성 예컨대 분자량, 반응 조건 등의 양을 표현하는 모든 수는 용어 "약"에 의한 모든 예시에서의 변경되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 상반되게 명시되지 않는 한, 하기 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 기재된 대수적 파라미터는 본 발명에 의해 탐구되는 원하는 물성에 따라 변화될 수 있는 근사치이다. 적어도 특허청구범위의 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하는 것으로 시도되지 않는 한, 대수적 파라미터는 기록된 유효 숫자의 수와 관련하여 해석되고, 통상적인 반올림법에 의해 해석되어야 할 것이다.
일반적으로, 본 발명의 조영제는 하기 화학식 I로 표시되는 시스틴/글루타메이트 역수송체의 기질이 되기 위해 필요한 특성을 유지하는, 방사선동위원소 표지된 유사체를 포함한다:
<화학식 I>
Figure pct00002
식 중에서, X는 18F, 3H, -(CH2)mZ, -CH2-O-(CH2)mZ, 또는 -O-(CH2)mZ이고;
Z는 18F 또는 3H이고;
m은 1 내지 5의 정수이고;
Y는 O-CH2, CH2-O, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, O-CH2-CH2, 또는 CH2-O-CH2이고; 및
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
특정 구현예에서, X는 -(CH2)mZ이고, 이에서 m은 2이고, Z는 18F이다. 다른 구현예에서, X는 Y 모이어티에 대해 파라 위치에 배치되어 있다.
일 구현예에서, 화학식 I는 하기와 같다:
Figure pct00003
일 구현예에서, 화학식 I는 하기와 같다:
Figure pct00004
또다른 구현예에서, 화학식 I는 하기와 같다:
Figure pct00005
본 제제의 고안시, 언급된 미국특허출원 제13/234,210호에 보고되고 반응식 1로 나타난 바와 같이, 아미노수베르산 (AUS,a)은 산화적 스트레스 수송체를 통해 우수한 흡수를 가진다. 사슬 (b)에 내부 아미드 연결을 놓아둠으로써 전체 흡수를 근절할 수 있음이 밝혀졌다. 그러나, 예컨대 프롤린 유사체 (c) 내에 고리를 혼입시킴으로써 구조 (b)로부터의 아미드를 보다 강성이 되게 하는 것은 산화적 스트레스 수송체에 의한 흡수에 있어서 작지만 유의미한 증가를 야기한다. 흡수는 이후 직접적으로 또는 가요성 연결기를 통해 프롤린 (d)의 3 위치에서 아릴기로 치환됨으로써 급격하게 증가된다. 이러한 유형의 구조는 이들이 산업 표준 조건 하에 용이하게 방사선플루오르화될 수 있도록 개질되어 PET 제제 예컨대 구조제 e (화학식 1 X= -CH2-O-(CH2)2 18F)를 산출할 수 있다.
반응식 1; ASU 골격 유도체.
Figure pct00006
한편, 화학식 I는 3개의 키랄 중심을 가지는 한편, 특정 구현예에서, 화학식 I는 L-아미노수베르산 스캐폴드에서의 입체화학과 비교될 수 있는 글루타메이트 입체중심에서의 L-이성질체 (levo-rotatory) 입체화학으로 제한된다. L-스캐폴드는 이 부류에서의 다른 유사체와 분명하게 상이하고, 언급된 미국특허출원 제13/234,210호에 나타나 있는 바와 같은 시스틴/글루타메이트 수송체 조영제로서 향상된 특성을 가진다. 더욱이, 하이드록시프롤린의 입체화학은 2S,4R이다.
특정 약제학적 응용에 있어서, 개별적인 거울상이성질체의 개발은 라세미체 및 라세미 혼합물에 대한 것이 바람직하다. 이러한 혼합물은 보통 이들의 정확한 확인, 특성화, 분리 및 측정을 위해 특화된 키랄 기술을 요구한다. 이들은 대개 생물학적 시스템에 의해 용이하게 구분되고, 그러나, 상이한 약력학적 특성 (흡수; 분포, 생체내 변화 및 배출) 및 정량적으로 또는 정성적으로 상이한 약리학적 또는 독물학적 효과를 가질 수 있다. 입체이성질체가 생물학적으로 구별이 가능한 경우, 개개의 입체이성질체의 특성이 특성화되어야 하고, 이는 라세미체가 합성 및 불순물의 허용가능한 제조 조절, 적절한 약리학적 및 독물학적 평가, 대사 및 분포의 적절한 특성화 및 적절한 임상 평가의 문제점을 일으키기 때문이다. 따라서, 개개의 입체이성질체로서의 화학식 I의 생성이 또한 유리하고, 상기 입체화학은 L-글루탐산 및 2S,4R-하이드록시프롤린 스캐폴드에 의해 조절된다.
조영제는 방사선동위원소 표지에 의해 검출될 수 있다. 화합물의 검출 방법은 필수적으로 제한되는 것은 아니지만, 의료 및 조사 인력이 이용가능한 영상화 방법 및 의도한 용도에 따라, 핵 섬광조영술, 양전자 방출 단층촬영 ("PET"), 단일 광자 방출 전산화단층촬영법 ("SPECT"), 자기 공명 영상, 자성 공명 분광학, 전산화단층촬영법, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
이들 화합물의 세포 체류(cellular retention)의 메커니즘은 2개의 메커니즘 중 하나에 의할 수 있다. 수송체에 대한 기질인 이러한 화합물에 대해, 표지된 화합물이 세포로 수송되는 경우, 이는 단백질 합성 또는 글루타티온 합성 경로로 포함될 수 없다. 화합물이 동일한 수송체를 통해 세포 외부로 수송될 수 있는 한편; L-글루타메이트의 세포내 농도는 매우 낮고, 따라서 세포성 배출(cellular export)에 대한 선호되는 기질이 될 수 있고, 이는 세포 내 대다수의 화합물의 포집을 야기할 수 있다. 수송체 기질이 아닌 화합물에 대해, 세포 체류의 메커니즘은 수송체 채널에 대한 화합물의 친화성과 관련될 것이다. 이들 통로 차단제는 이들이 물리적으로 수송 채널을 차단하는 바와 같이 유지될 것이고, 이에 따라 수송체 단백질에 대한 화합물의 1 대 1 화학양론으로 제한될 것이다.
조사되는 다양한 인간 조직 및 세포에 있어서, xc-수송체는 뇌에서 주로, 또한, 췌장 및 배양 세포주에서 발현된다. xc-수송체 발현은 대부분 조직에서 매우 낮고, 이는 세포가 배양액에서 성장되는 경우 산화적 스트레스의 조건 하에 상향조절될 수 있다. xc-수송체는 세포자멸적 자극, 산화적 스트레스, 염증, 시스틴 결핍 및 화학요법 내성을 포함하는 다수의 조건 하에 유도된다. 예를 들면, 18F는 생체내 PET 영상화에 대해서 뿐만 아니라 세포 산화적 스트레스의 시험관내 검출에 대해서 사용될 수 있다.
마찬가지로, 시스틴/글루타메이트 수송체의 상향조절은 또한 일부 종양에서의 화합요법 내성과 관련된다. 따라서, 시스틴 흡수율이 높은 갖는 종양의 비-침습성 영상화가 특정 요법에 대해 내성을 가질 수 있는 종양의 확인을 야기할 수 있고; 이는 치료 요법에서의 유효한 변화를 야기할 수 있다.
세포로 흡수되는 이들 제제들은, 비제한적으로, 세포 산화적 스트레스를 포함하는 병리학 또는 질병의 영상화를 비롯하여, 생체내 세포 산화적 스트레스를 영상화하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 제제로부터 유리할 수 있는 영상화 응용분야는, 비제한적으로, 화학요법 치료 모니터링, 허혈/뇌졸중, 염증, 외상성 뇌손상 및 장기 이식 모니터링을 포함한다.
화학식 I의 조영제는, 대상체로의 투여에 대해 적한한 약제학적 조성물로 포함될 수 있고, 상기 약제학적 조성물이 약제학적으로 허용가능한 캐리어를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한 캐리어"는 대상체에 대해 생리적으로 상용성인 임의의 그리고 모든 용매, 분산매, 코팅물, 항균 및 항진균제, 등장액 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 사람 또는 동물인 대상체 및 상기 대상체의 세포 또는 조직인 표적이 시스틴/글루타메이트 역수송체 수송 메커니즘을 수반한다. 특히, 상기 캐리어는 정맥내, 근육내, 피하, 또는 비경구 투여 (예를 들면, 주사)에 대해 적합하다. 투여 경로에 따라, 화합물 또는 화합물들은 산의 작용 및 화합물 또는 화합물들을 불활성화시킬 수 있는 다른 자연 조건들 및 산의 작용으로부터 화합물 또는 화합물들을 보호하기 위해 물질로 화학식 I의 조영제가 코팅되어 표적으로 주입될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 조영제 및 약제학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 약제학적 조성물은 병용 요법에 의해 투여됨으로써, 즉 다른 제제와 조합되어 표적으로 도입될 수 있다. 예를 들면, 병용 요법은 적어도 치료제 또는 약물, 예컨대 항압제 또는 항생제와 본 발명의 조성물을 포함할 수 있다. 예시적인 항암제는 시스-플라틴, 아드리아마이신, 및 탁솔을 포함한다. 예시적인 항생제는 이소니아지드, 리파마이신, 및 테트라사이클린을 포함한다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 제제는 이 물질의 분해로 인해 시간 민감성 지점 또는 현장 진단 위치에서 합성된다. 이와 같이, 제조, 정제, 및 취급의 용이성이 제조시 중요하고, 모듈화되고, 자동화되고, 또는 마이크로-규모 시스템의 조합이 바람직하다. 이러한 필요성을 수용하기 위해, 특정 구현예에서, 화학식 I의 제제는 단일-표지화된 화합물이고, 여기서 단일 방사선동위원소 표지는 아릴 모이어티의 치환기로서 배치된다.
방사선동위원소 표지의 위치가 다른 위치에 배치될 수 있는 것으로 이해된다. 특정 다른 구현예에서, 화합물은 알킬 사슬에 따라 다중 위치에서 표지화될 수 있다. 그러나, 시간 민감성 지점 또는 현장 진단 위치에서의 제조의 용이성을 위해, 방사선동위원소 표지는 나타난 바와 같이 단일 모이어티이다.
조영제 및 사용 방법의 다양한 구현예를 예시하기 위해 사용되는 비제한적인 예는 하기와 같다. 이와 같이 표 1은 최종 생성물의 비-표지화된 유사체의 예를 제공한다. 또한, DEM 처리된 EL4 세포에서의 3H-L-GLU (대조군) 흡수의 저해 반응의 측정이 제공된다. 이와 같이 96 웰 플레이트가 완전한 성장 배지(맥코이 + 10% 우태 혈청(FBS))에서의 100,000 SKOV3 세포/웰로 시딩되고, 37℃에서 밤새 배양된다. 배지는 100 μM DEM에 대해 변화되고, 다시 37℃에서 밤새 배양된다. 실온에서 행크의 평형 염류액 (HBSS)으로 1회 세정하고, 실온에서 30분 동안 배양시킴으로써 (흡수(uptake)) 50 μl의 각각의 제제 (표 1)를 3회 분석하였다. 이후, 이는 HBSS로 2회 세정되고, 200 μl MicroScint20을 계수를 위해 부가하였다. 프로토콜은 웰당 200uCi 3H-Glu를 사용하였다. 상기 혼합물 및 제제 및 3H-Glu는 최종 농도의 200uCi 및 1mM 제제를 제공하였다. 표준 편차를 갖는 3회 측정된 대조군의 %는 3H-Glu의 흡수를 나타낸다. 이와 같은 낮은 반응은 수송체의 억제를 나타낸다. 대략 30% 미만의 이러한 수는 70% 억제와 동등하고, 약제학적 조성물에 대한 양호한 후보로 고려된다.
[표 1] 비-방사선 활성제 및 3H-Glu 흡수의 측정
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
표 2에 추가로 나타난 바와 같이, 2S,4R-하이드록시프롤린 스캐폴드는 이와 같이 바람직하고, 구조 1m은 구조 1n, 1o, 또는 1p에 대해 비교되는 개선된 흡수를 가진다. 또한, 아릴-메틸-에테르는 아릴-에테르(구조 1l에 비교되는 구조 1m)에 대해 바람직하다.
실험 과정:
표 2는 -R기의 구조 및 입체화학이 유지되도록 하기 합성에서 중간체 화합물 3을 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
1a-g의 합성
Figure pct00016
100 uL의 물 중의 0.3 mmol의 아민 3a-g 및 82 ul의 트리에틸아민을 8 mL 바이알에 용해시키고 현탁시킨다. 아민 HCl 염에 대해 추가의 82 ㎕의 트리에틸아민을 부가한다. 임의의 특히 불용성인 아민에 대해 100 ml 초과의 물을 부가한다. 1 mL의 아세토니트릴 중의 100 mg의 Boc-Glu(OSu)-O-tBu (4, 0.25 mmol)를 부가하고, 바이알을 밀봉하고, 16시간 동안 진탕시킨다. 질소 스트림 하에 아세토니트릴을 증발시키고, 1 mL의 메틸렌 클로라이드 및 충분한 0.1 M 수성 HCl을 부가하여 ~ 2.0로 pH를 낮춘다 (~ 4-5 mL). 층을 분리하고, 메틸렌 클로라이드의 1 mL 분량으로 수성층을 2회 추출한다. 조합된 유기층을 포화된 염수로 세정하고, 용매를 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 4 gm 실리카 칼럼 상에서 각각의 잔여물에 대해 크로마토그래피를 수행하여 중간체 5a-g을 수득하고 이를 양이온 질량 분광분석법을 사용하여 LCMS로 특성화하였다. 잔여물을 이후 1 mL의 테트라하이드로푸란에 각각 용해시키고, 디옥산 중의 1 mL의 4M HCl를 부가하고, 그리고 각각을 16시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 이후 감압 하에 제거하고, 2 mL의 물을 각각에 부가하고, 각각을 동결건조하여 HCl 염으로서 최종 생성물 1a-g를 수득하고 이를 양이온 및 음이온 질량 분광분석법 모두를 사용하여 LCMS로 특성화하였다.
1h-l의 합성
Figure pct00017
100-200 mg의 Boc 보호된 프롤린 유도체 2h-l을 2 mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 디옥산 중의 2 mL의 4M HCl을 각각에 부가하였고, 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 이후 감압 하에 제거하였고, 0.3 mmol의 각각의 HCl 염을 칭량하여 5a-g에 대해 상기에 기재된 방법을 통해 탈보호된 중간체 5h-l로 전환시켰다. 1 mL의 메틸렌 클로라이드 중에서 크로마토그래피가 수행된 잔여물을 용해시키고, 1 mL의 트리플루오로아세트산을 부가하고, 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 휘발성 물질을 제거함으로써 최종 탈보호를 실시하였다. 잔여물을 2 mL의 물에 용해시키고, 동결 건조하여 TFA 염으로서 최종 생성물 1h-l을 수득하였고, 이는 양이온 및 음이온 질량 분광분석법을 사용하여 LCMS로 특성화하였다.
1m-p의 합성
Figure pct00018
200 mg (0.86 mmol)의 (2S, 4R), (2S,4S), (2R,4R), 또는 (2R,4S)-Boc-Hyp을 3 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 103 mg (3 eq.)의 60% 수소화나트륨을 부가하였다. 혼합물을 교반하고 20분 동안 냉각시키고, 이후, 226 ul (2.2 당량)의 벤질 브로마이드를 부가하였다. 혼합물을 실온으로 증온시키고 16시간 동안 교반하였고, 이 시점에서 0℃로 냉각시키고, 1 mL의 물을 부가하였고, 이후 500 uL의 5% 시트르산 및 2 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액을 후속하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트의 1 ml 분량으로 2회 세정하였다. 수성층을 이후 시트르산을 사용하여 pH ~ 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트의 2 ml 분량으로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세정하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 2 mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 디옥산 중의 2 mL의 4M HCl을 부가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였고, 용매를 감압 하에 제거하여 HCl 염 3m-p을 수득하였다. 각각 300 uM를 우선 5m-p로 전환시키고, 이후 1h-l에 대해 앞서 기재된 방법을 통해 TFA 염으로서 최종 생성물 1m-p을 전환시켰다.
1q의 합성
Figure pct00019
1 mmole의 BOC-Hyp-OtBu를 0℃에서 2 mL의 DMF에서 용해시켰다. 1.1 mmole의 60% 수소화나트륨을 부가하였고, 혼합물을 20분 동안 교반하였고, 이후 1 mM의 1-(브로모메틸)-3-에톡시벤젠을 부가하였고, 반응물을 16시간 동안 교반하면서 실온으로 증온시켰다. 5 mL의 물을 이후 부가하였고, 혼합물을 2:1 헥산:에틸 아세테이트의 2 ml 분량으로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화된 염수로 세정하였고, 휘발성물질을 감압 하에 제거하였고, 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 4 g 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 가하였다. 중간체를 이후 1 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 디옥산 중의 1 mL의 4M HCl을 부가하였고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 이후 감압 하에 제거하고, 2 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액을 잔여물에 부가하였고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드의 2 ml 분량으로 3회 추출하였다. 조합된 유기층으로부터 용매를 제거하고, 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 4 g 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 가하여 51 mg (.158 mmol)의 생성물을 수득하였다. 이를 1 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 50 ul의 트리에틸아민, 그 다음 53 mg의 Boc-Glu(OSu)-OtBu을 부가하였다. 혼합물을 14시간 동안 교반하였고, 용매를 질소의 스트림으로 제거하였고, 잔여물이 1 mL의 메틸렌 클로라이드 및 1 mL의 물로 나뉘었다. 층을 분리하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 2회 이상 추출하였다. 조합된 유기층으로부터 감압 하에 용매를 제거하였고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 4 g 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 가하였다. 생성물 5q를 양이온 질량 분광분석법을 사용하여 LCMS로 특성화하였고, 1h-l에 대해 앞서 기재된 방법을 통해 TFA 염으로서 최종 생성물 1q로 전환시켰다.
1r의 합성:
Figure pct00020
1 mmol의 Boc-Hyp를 0℃에서 40 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 3 mmol의 60% 수소화나트륨을 부가하였고, 혼합물을 20분 동안 교반하였고, 이후 3 mmol의 1,4-비스(브로모메틸벤젠)을 부가하였다. 혼합물을 실온으로 증온시키면서 16시간 동안 교반하였다. 다시 0℃로 냉각시킨 후, 6 mmol의 2-플루오로에탄올을 부가하였고, 6 mmol 초과의 60% 수소화나트륨을 후속하였다. 혼합물을 실온으로 증온시키면서 6시간 동안 교반하였고, 이후 다시 0℃로 냉각시키고, 5 mL의 물 및 1 mL의 5% 시트르산으로 켄칭시켰다. 20 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액을 이후 부가하였고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트의 10 ml 분량으로 2회 세정하였고, 이후 고체 시트르산을 사용하여 pH < 3.0으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트의 10 ml 분량으로 3회 추출하였고, 조합된 유기층을 포화된 염수 용액으로 세정하였고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 4 g 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 가하여 116 mg의 생성물 2r을 수득하였다. 이를 1h-l에 대해 사용된 동일한 방법을 통해 1r TFA 염으로 전환시켰고, 13 mg의 물질을 수득하여, 양이온 및 음이온 질량 분광분석법을 사용하여 LCMS로 특성화하였다.
18F 제제의 합성은 상기 물질의 방사선표지화를 위한 표준 실시를 사용하여 달성할 수 있다. 예를 들면, 모노AO-[18F]-FBA-시스틴의 합성을 위한 방법의 비-제한적인 예가 하기와 같이 제공된다.
모든 반응을 질소 분위기 하에서 또는 질소로 퍼징된 크림프-탑(crimp-top) 밀봉된 바이알에서 수행하였다. Kryptofix 222 (Aldrich) 및 K2CO3 (EMD Science)을 구매하였고, 받은 대로 사용하였다. OptimaTM-급 아세토니트릴을 HPLC 및 반응 용매 모두로서 사용하였다.
[18F]KF (정제수 중의 40mCi.mL-1 (1480 MBq.mL-1))을 IBA 분자 (Albany, NY) 또는 PETNET 용액 (Albany, NY)으로부터 수득하였고, 받은 대로 사용하였다. [18F]플루오라이드를 우선 Chromafix 30-PS-HCO3 음이온 교환 카트리지 (ABX, Radeberg, Germany) 상에 고정하였고, 이후 건조 용기 내에서 Kryptofix K222 (376 g.mol-1, 8 mg, 2.13x10- 5 mol) 및 탄산칼륨 (138.2 g.mol-1, 2.1 mg, 1.52x10- 5 mol)을 함유하는 아세토니트릴:증류된 탈이온수 (ddH2O)의 4:1 혼합물 1 mL로 용리시켰다. 부분 진공 하에 그리고 완만하게 가열 (~ 45℃) (~15 분)되는 질소의 흐름 하에서 용매를 제거하였다. 공급원 바이알 및 음이온 카트리지를 이후 K222 (8 mg)을 함유하는 0.5mL의 아세토니트릴로 세정하였고, 반응 혼합물을 다시 부분 진공 및 완만한 가열 (~ 10 분) 하에 건조시켰다. 반응 용기를 질소로 재가압시켜, 추가의 0.5mL의 아세토니트릴을 사용하여 공비 건조를 2회 반복하였다. 4-포르밀-N,N,N-트리메틸아닐리늄 트리플레이트 (313.30 g.mol-1, 3.1 mg, 9.89x10-6 몰)을 0.35 mL의 무수 DMSO (Acros)에 용해시키고, [18F]KF.K222, K2CO3을 함유하는 반응 용기에 직접적으로 부가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 90℃로 가열하였고, 즉각 냉각시키고, 3 mL의 증류되고, 탈이온화된 H2O(ddH2O)로 켄칭시켰다. 이러한 혼합물을 후속하여 양이온 교환 카트리지(Waters SepPak Light Accell Plus CM)를 통과시켰고, ddH2O를 사용하여 10 mL로 희석시켰고, 역상 C18 SepPak(Waters SepPak Plus C18)으로 장입하였다. SepPak를 10 mL의 ddH2O로 씻어내고, 이후 30 mL의 공기로 퍼징하였다. [18F]4-플루오로벤즈알데하이드 ([18F]FBA)을 1.0 mL의 메탄올에 용리시켰다.
별도로, 높은 회수 바이알(2mL, National Scientific)을 모노-아미노시 시스틴 (386.27g.mol-1, 2.7mg, 6.99x10- 6 mol)으로 충전하였다. 고형물을 250 μl의 ddH2O 및 8 μl의 트리플루오로아세트산에 현탁시켰다. 메탄올 중의 500 μl의 [18F]FBA(상기 참조)를 반응 바이알로 이동시켰다. 용기를 캡핑하고, 고정하고, 가열 블록(반응 4.66 mCi/172 MBq의 개시시 활성)에 배치시키고, 15분 동안 60℃에서 유지하였고; 이 시점에서 작은 분취량 (<5 μL)을 분석적 HPLC 분석에 위해 수거하였다. 0.1% TFA를 갖는 250 μl의 ddH2O을 대략 1000 μL로 용액을 희석시키기 위해 사용하였고, 반-분취 HPLC 정제에 대한 준비시 1:1 ddH2O:MeOH의 최종 조성물로 얻었다. [18F]FB-시스틴을 분리하였고, 반-분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 (0.409 mCi/15.1MBq)을 함유하는 HPLC 분획을 ddH2O을 사용하여 5:1로 희석시켰고, 후속하여 tC18 Plus Sep Pak (Waters) 상에 고정화하였다. SepPak를 우선 5 mL의 ddH2O로 이후 30 mL의 공기로 씻어내었다. [18F]FB-Cys (0.17mCi, 6.3 MBq)을 우선 공극 용적(void volume) (대략 0.5mL)을 용리시키고, 이후 개별 플라스크에서 250 내지 300 μl의 용리액을 수집하여 최소량의 DMSO에서 분리하였다. RP-HPLC 분석을 방사화학적 및 화학적 순도를 달성하기 위해 분리된 생성물 상에서 수행하였다. 전형적으로, 10 μl의 0.1μCi/μL 용액을 제제 분석 이후 위해 주입하였다. 분리된 방사화학적 수율은 3.6%이었고([18F]FBA의 부가로부터 수정된 6.6% 분해), 96.8%의 방사화학적 순도였다.
18H 제제의 합성은 물질의 방사선표지화에 대한 표준 실시를 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들면, 3H는 3H 가스로 촉매적 환원을 사용하여 포함되거나 동위원소 하이드라이드 시약 또는 전이금속-매개 교환을 사용하여 환원을 통해 도입될 수 있다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I를 포함하는 조영제:
    <화학식 I>
    Figure pct00021

    상기 식에서, X는 18F, 3H, -(CH2)mZ, -CH2-O-(CH2)mZ, 또는 -O-(CH2)mZ이고;
    Z는 18F 또는 3H이고;
    m은 1 내지 5의 정수이고;
    Y는 O-CH2, CH2-O, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, O-CH2-CH2, 또는 CH2-O-CH2이고; 그리고
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 파라 위치에 존재하는 조영제.
  3. 제1항에 있어서, X가 -O-(CH2)mZ인 조영제.
  4. 제3항에 있어서, Z가 18F 또는 3H인 조영제.
  5. 제4항에 있어서, Z가 단일 발생 18F인 조영제.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 I는 하기 화학식의 것인 조영제:
    Figure pct00022
  7. 제3항에 있어서, 화학식 I는 하기 화학식의 것인 조영제:
    Figure pct00023
  8. 제1항에 있어서, 화학식 I는 하기 화학식의 것인 조영제:
    Figure pct00024
  9. 하기 화학식 I를 포함하는 조영제를 표적으로 유입시키는 단계; 그리고
    표적에서 조영제를 검출하는 단계
    를 포함하는 시스틴/글루타메이트 수송체를 갖는 표적의 조영 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00025

    상기 식에서, X는 18F, 3H, -(CH2)mZ, -CH2-O-(CH2)mZ, 또는 -O-(CH2)mZ이고;
    Z는 18F 또는 3H이고;
    m은 1 내지 5의 정수이고;
    Y는 O-CH2, CH2-O, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, O-CH2-CH2, 또는 CH2-O-CH2이고; 그리고
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  10. 제9항에 있어서, X가 파라 위치에 존재하는 조영 방법.
  11. 제10항에 있어서, X가 -O-(CH2)mZ인 조영 방법.
  12. 제11항에 있어서, Z가 18F 또는 3H인 조영 방법.
  13. 제12항에 있어서, Z가 단일 발생 18F인 조영 방법.
  14. 제9항에 있어서, 하기 화학식 I는 하기 화학식의 것인 조영 방법:
    Figure pct00026
  15. 제9항에 있어서, 하기 화학식 I는 하기 화학식의 것인 조영 방법:
    Figure pct00027
  16. 제9항에 있어서, 하기 화학식 I는 하기 화학식의 것인 조영 방법:
    Figure pct00028
  17. 제9항에 있어서, 상기 검출 단계는 양전자 방출 단층촬영 (PET), 자기방사법, 섬광 검출, 또는 이들의 조합 중 하나 이상을 사용하여 조영제를 검출하는 단계를 포함하는 조영 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 조영제가 사멸 세포에서 검출되는 조영 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 조영제는 시스틴 흡수율이 높은 세포에서 검출되는 조영 방법.
  20. 하기 화학식 I를 포함하는 조영제를 표적으로 도입하는 단계; 그리고
    세포에서 조영제를 검출하는 단계
    를 포함하는, 세포에서의 산화적 스트레스의 검출 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00029

    상기 식에서, X는 18F, 3H, -(CH2)mZ, -CH2-O-(CH2)mZ, 또는 -O-(CH2)mZ이고;
    Z는 18F 또는 3H이고;
    m은 1 내지 5의 정수이고;
    Y는 O-CH2, CH2-O, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, O-CH2-CH2, 또는 CH2-O-CH2이고; 그리고
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  21. 제20항에 있어서, X가 파라 위치에 존재하는 검출 방법.
  22. 제21항에 있어서, X가 CH2-O-(CH2)mZ인 검출 방법.
  23. 제22항에 있어서, Z가 단일 발생 18F인 검출 방법.
  24. 제20항에 있어서, 화학식 I가 하기 화학식의 것인 검출 방법:
    Figure pct00030
  25. 제20항에 있어서, 화학식 I가 하기 화학식의 것인 검출 방법:
    Figure pct00031
  26. 제20항에 있어서, 화학식 I가 하기 화학식의 것인 검출 방법:
    Figure pct00032
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