KR20160095640A - 웨델리아 키넨시스 추출물로 고트리글리세라이드혈증을 치료하는 방법 - Google Patents

웨델리아 키넨시스 추출물로 고트리글리세라이드혈증을 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

웨델로락톤(wedelolactone), 루테올린(luteolin) 및 아피게닌(apigenin)을 함유하는 조성물로 고트리글리세라이드혈증을 치료하는 방법이 제공된다. 또한 고트리글리세라이드혈증을 발병시킬 수 있는 위험이 있는 대상체에게 상기 조성물을 투여함으로 고트리글리세라이드혈증을 발병시킬 위험성을 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 조성물은 웨델리아 키넨시스(Wedelia chinensis)의 추출물일 수 있다.

Description

웨델리아 키넨시스 추출물로 고트리글리세라이드혈증을 치료하는 방법{Method for treating hypertriglyceridemia with a Wedelia chinensis extract}
본 출원은 고트리글리세라이드혈증의 치료 및 이러한 병태를 발병시키는 위험의 감소에 대한 것이다.
트리글리세라이드는 글리세롤 및 3개의 지방산으로부터 유도되는 에스테르이다. 트리글리세라이드는 식이지방 및 동물의 저장지방의 주요 지질 성분이다. 트리글리세라이드는 조직 간의, 예를 들어, 지방 조직과 간 조직 간의, 혈액을 통해 지질단백 입자로 전달된다. 가장 높은 트리글리세라이드 농도가 유미입자(chylomicron) 및 초저밀도 지질단백 입자에서 발견되었다.
미국 심장 협회는 사람들을 그들의 공복 혈청 트리글리세라이드 수준에 따라 다음과 같이 분류한다: <150 mg/dL, 정상; 150 내지 199 mg/dL, 경계보다 약간 높음; 200 내지 499 mg/dL, 높음; 및 ≥500 mg/dL, 매우 높음. 고트리글리세라이드혈증으로 공지된, 높아진 트리글리세라이드 수준은 아테로마성 동맥경화증, 심장혈관 질환 및 급성 췌장염의 발병에 기여한다.
가장 빈번하게, 고트리글리세라이드혈증은 비만, 지질이상증 질환, 진성 당뇨병, 대사증후군 및 만성 신장 질환에 의해 초래된다. 어떤 경우에는, 가족성 유전 장애에 의해 초래될 수도 있다.
전형적으로, 경계보다 약간 높은 트리글리세라이드 수준 (150 to 199 mg/dL)을 가진 사람들에게는 생활-습관의 변화가 권장된다. 생활습관의 변화는 식단의 변경, 운동, 체중 감량, 금연 및 알코올 섭취 제한을 망라한다. 영양 보급의 최적화는 많게는 20% 내지 50%의 혈청 트리글리세라이드의 현저한 감소를 산출할 수 있다.
트리글리세라이드 수준이 200 mg/dL 초과인 환자는 지질-감소 약물을 처방받는다. 고트리글리세라이드혈증에 대한 주요한 약리학적 치료옵션은 HMG-CoA 환원 효소 억제제 (예를 들어, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴 및 로수바스타틴), 피브르산 유도체(fibric acid derivative) (예를 들어, 겜피브로질 및 페노피브레이트), 니코틴산 (니아신), 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 격리제(bile acid sequestrate) (수지) 및 ω-3-산 에틸 에스테르이다.
고트리글리세라이드혈증에 대한 현재의 약리학적 치료는 높은 트리글리세라이드 수준을 원치 않는 역효과 없이 효과적으로 제어하지 못한다. 고트리글리세라이드혈증에 대해 부작용이 적은 효과적인 치료법이 필요하다.
상기 논의된 필요를 충족하기 위해서, 고트리글리세라이드혈증을 치료하는 방법이 개시된다. 상기 방법은 고트리글리세라이드혈증을 가진 대상체를 식별하는 단계 및 상기 대상체에게 웨델로락톤(wedelolactone), 루테올린(luteolin) 및 아피게닌(apigenin)을 함유하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또한 고트리글리세라이드혈증을 발병시킬 위험성을 감소시키는 방법이 개시된다. 본 방법은 고트리글리세라이드혈증을 발병시킬 위험이 있는 대상체를 식별하는 단계 및 상기 대상체에게 웨델로락톤, 루테올린 및 아피게닌을 함유하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 실시 형태들의 세부 사항이 하기의 상세한 설명, 도면 및 실시예에서 설명된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 여러 실시 형태들의 상세한 설명 및 또한 청구 범위로부터 명백할 것이다. 본원에 인용된 모든 공개 및 특허 문헌은 그 전체가 참조로서 인용된다.
하기 본 발명의 상세한 설명은 첨부되는 다음의 도면들을 참조한다:
도 1A는 웨델리아 키넨시스(Wedelia chinensis)의 산성 수 추출물의 초고성능 액체 크로마토그래피 (Ultrahigh Performance Liquid Chromatography: UPLC) 분석을 도시하는 그래프이며;
도 1B는 웨델리아 키넨시스의 에탄올 추출물의 UPLC 분석을 도시하는 그래프이고;
도 2A는 웨델리아 키넨시스의 산성 수 추출물의 안드로겐 수용체 길항제 활성에 대한 생물학적 검정을 도시하는 막대 그래프이며;
도 2B는 웨델리아 키넨시스의 에탄올 추출물의 안드로겐 수용체 길항제 활성에 대한 생물학적 검정을 도시하는 막대 그래프이다.
상기 언급된 바대로, 고트리글리세라이드혈증을 치료하는 방법이 개시된다. 상기 방법은 이러한 병태를 겪는 대상체를 식별하는 단계를 포함한다. 고트리글리세라이드혈증은 당업계에 공지된 방법으로 검출될 수 있다. 예를 들어, 문헌(Fossati et al., Clin. Chem. 28:2077-2080 및 Kalia et al., Indian J. Biochem. Biophys. 41:326-328)을 참고한다. 상기 대상체는 적어도 500 mg/dL의 공복 혈청 트리글리세라이드 수준 또는 500 mg/dL 내지 1000 mg/dL의 공복 혈청 트리글리세라이드 수준을 가질 수 있다. 대안적으로, 상기 대상체는 1000 mg/dL 초과의 공복 혈청 트리글리세라이드 수준을 가질 수 있다.
고트리글리세라이드혈증는 알코올 중독, 당뇨병, 비만, 대사증후군, 갑상선 기능 저하증, 신증후군, 임신, 비알코올성 지방간 질환, 이상단백혈증 및 자가면역질환에서 비롯될 수 있다. 예를 들어, 문헌(Yuan et al., Canadian Med. Assoc. J. 176: 1113-1120)을 참고한다. 고트리글리세라이드혈증은 또한 이러한 의학적 병태의 임의의 조합에서 비롯될 수 있다.
부가적으로, 고트리글리세라이드혈증은 약물 치료의 결과일 수 있다. 상기 약물은, 예를 들어, 티아지드 이뇨제(thiazide diuretic), 베타-아드레날린 차단제, 경구 에스트로겐(oral estrogen), 타목시펜, 글루코코티코이드, 경구 이소트레티노인(oral isotretinoin), 비전형적 항-정신병 약물(atypical anti-psychotic), 담즙산 결합 수지(bile acid binding resin), 시클로포스파미드, 향정신성 약물, 면역 억제제, 프로테아제 억제제 및 항-레트로바이러스제일 수 있다. 예를 들어, 문헌(Yuan et al. 및 Pejic et al., J. Am. Board Fam. Med. 19:310-316)을 참고한다.
상기 방법의 다른 양태에서, 상기 대상체의 고트리글리세라이드혈증은 지질단백 리파제 결핍증 및 아포지질단백 C-II 결핍증(apolipoprotein C-II deficiency)에서 비롯될 수 있다. 특정한 양태에서, 상기 대상체는 가족성 고지질혈증(familial hyperlipidemia) 또는 가족성 고트리글리세라이드혈증을 갖는다.
고트리글리세라이드혈증을 치료하는 방법은 또한 대상체에게 웨델로락톤, 루테올린 및 아피게닌을 함유하는 조성물을 투여하는 단계를 필요로 한다. 상기 조성물은 웨델리아 키넨시스로부터의 추출물일 수 있다. 더욱 특정하게는, 상기 웨델리아 키넨시스로부터의 추출물은 산성 수 추출물(acid aqueous extract)일 수 있다. 대안적으로, 상기 웨델리아 키넨시스로부터의 추출물은 에탄올 추출물일 수 있다. 더욱이, 상기 조성물은 순수한 웨델로락톤, 루테올린 및 아피게닌의 혼합물일 수 있다.
상기 조성물은 웨델로락톤, 루테올린 및 아피게닌 간에 1:5.5-75:0.05-25의 중량 비를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 웨델로락톤, 루테올린 및 아피게닌 간에 1:12:1.5의 중량 비를 가질 수 있다.
부가적으로, 투여될 조성물은 중량으로 조성물의 0.0001 % 내지 10%의 웨델로락톤, 루테올린 및 아피게닌을 함유할 수 있다.
고트리글리세라이드혈증을 발병시킬 위험성을 감소시키는 방법도 또한 개시된다. 상기 방법은 먼저 고트리글리세라이드혈증을 발병시킬 위험성이 있는 대상체를 식별하는 단계를 필요로 한다.
고트리글리세라이드혈증을 발병시킬 위험성은 다른 의학적 병태와 관련이 있을 수 있다. 예를 들어, 고트리글리세라이드혈증을 발병시킬 위험성이 있는 대상체는 알코올 중독, 당뇨병, 비만, 대사증후군, 갑상선 기능 저하증, 또는 신증후군을 겪을 수 있다. 고트리글리세라이드혈증을 발병시킬 위험성이 있는 대상체는 또한 이러한 의학적 병태의 임의의 조합을 겪을 수 있다.
상기 방법의 특정한 양태에서, 고트리글리세라이드혈증을 발병시킬 위험성이 있는 대상체는 관상 동맥성 심장 질환(coronary heart disease)의 가족력을 갖는다.
대상체는 생활습관의 선택의 결과로 고트리글리세라이드혈증을 발병시킬 위험이 있을 수 있다. 예를 들어, 상기 대상체는 포지티브 에너지-섭취 밸런스(positive energy-intake balance) 및 고지방 또는 고당 지수를 갖는 식사를 할 수 있다. 대안적으로, 대상체는 스트레스를 겪을 수 있고, 신체적으로 비활동성일 수 있으며, 흡연자일 수 있다.
부가적으로, 고트리글리세라이드혈증을 발병시킬 위험성이 있는 대상체는 정상 내지 다소 높아진 혈청 트리글리세라이드 수준을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 기재된 하나 이상의 위험성 요인을 갖는 상기 대상체는 <150 mg/dL의 혈청 트리글리세라이드 수준을 가질 수 있다. 대안적으로, 상기 대상체는 150 mg/dL 내지 199 mg/dL의 혈청 트리글리세라이드 수준을 가질 수 있다.
고트리글리세라이드혈증을 발병시킬 위험성이 있는 대상체는 상기 대상체를 상기 논의된 의학적 병태, 가족력, 생활습관 선택 및 혈청 트리글리세라이드 수준과 관련해서 조사함으로써 내과의 또는 다른 의학적 전문가에 의해 식별될 수 있다.
고트리글리세라이드혈증을 발병시킬 위험성을 감소시키는 방법은 또한 상기 대상체에게 웨델로락톤, 루테올린 및 아피게닌을 함유하는 조성물을 투여하는 단계를 필요로 한다. 상기 조성물은 웨델리아 키넨시스로부터의 추출물일 수 있다. 더욱 특정하게는, 상기 웨델리아 키넨시스로부터의 추출물은 산성 수 추출물일 수 있다. 대안적으로, 상기 웨델리아 키넨시스로부터의 추출물은 에탄올 추출물일 수 있다. 더욱이, 상기 조성물은 순수한 웨델로락톤, 루테올린 및 아피게닌의 혼합물일 수 있다.
상기 언급된 바대로, 상기 조성물은 웨델로락톤, 루테올린 및 아피게닌 간에 1:5.5-75:0.05-25의 중량 비(예를 들어, 1:12:1.5)를 가질 수 있다. 상기 투여될 조성물은 중량으로 조성물의 0.0001 % 내지 10%의 웨델로락톤, 루테올린 및 아피게닌을 함유할 수 있다.
추가의 상술 없이, 당업자는 본원의 기재에 기초하여, 본 발명을 최대한 활용할 수 있을 것으로 생각된다. 따라서, 하기의 구체적인 실시예들은 단지 설명을 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 기재의 나머지 부분을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 1: 더블유. 키넨시스(W. chinensis)의 산성 수 추출물의 제조
완전한 더블유. 키넨시스 식물을 말리고 0.2 cm 미만의 크기로 잘게 부수었다. 식용 아세트산 (99.8 %) 250 mL 및 역삼투수 (“RO H2O”) 750 mL를 부서진 더블유. 키넨시스 100 g에 첨가하였다. 그렇게 형성된 혼합물을 90 분간 끓이고 그 후에 실온으로 냉각시켰다. 불용성 잔류물을 제거하기 위해 끓여진 혼합물을 여과시켰다. 여과물을 회전증발기에서 약 35 mL의 용적으로 농축시켰다. 농축물을 H2O를 이용해 1 L의 용적으로 희석시키고 다시 증발시켰다. 희석 및 증발 단계를 희석된 물질의 pH가 4.0 이상이 될 때까지 반복하였다. 그렇게 수득된 농축 더블유. 키넨시스 산성 수 추출물을 등중량의 미정질의 셀룰로오스와 혼합하였다. 혼합물을 10 분간 교반한 후에 동결-건조시켰다.
더블유. 키넨시스 산성 수 추출물의 분석을 초고성능 액체 크로마토그래피 (UPLC)로 수행하였다. 문헌(Swarz, LC-GC North America Supplement 23:8-14)을 참고한다. 도 1A에 나타난 결과는 산성 수 추출물의 3개의 주요 활성 성분, 즉, 웨델로락톤, 루테올린 및 아피게닌이 대략적으로 1:14:2의 중량비로 존재함을 나타내었다.
더블유. 키넨시스 산성 수 추출물의 생물학적 활성은 기본적으로 문헌[Lin et al., Carcinogenesis 28:2521-2529 (“Lin”), 이의 내용이 본원에 참조로 전문이 포함됨]에 기재된 바와 같이 시험관내 세포 배양-기반의 검정을 사용하여 시험되었다.
요컨대, 배양된 전립선-특이 항원 프로모터-루시페라제 (PSA-LUC) 리포터 구성체를 갖는 전립선암 세포를 더블유. 키넨시스 산성 수 추출물의 부재 (제어) 또는 존재 하에서 디하이드록시테스토스테론 (DHA)에 노출시켰다. 루시페라제 효소 활성을 대조군과 비교하여 퍼센트 억제율로 측정하고 나타내었다. 결과가 도 2A에 나타난다. 더블유. 키넨시스 산성 수 추출물은 대조군 루시페라제 활성에 대해 최대 80 %까지 억제하였으며, 이는 상기 추출물이 안드로겐-유도 유전자 발현을 차단할 수 있음을 입증한다.
실시예 2: 더블유. 키넨시스의 에탄올 추출물의 제조
더블유. 키넨시스의 에탄올 추출물을 기본적으로 문헌(Lin)에 기재된 바대로 제조하였다. 에탄올 추출물의 UPLC 분석을 실시예 1에 상기 기재된 바대로 수행하였다. 또한 생물학적 활성을 상기 기재된 바대로 평가하였다.
UPLC 데이터 (도 1B) 및 생물학적 활성 데이터 (도 2B)는, 에탄올 추출물이 더블유. 키넨시스 산성 수 추출물과 유사한 조성 및 활성을 갖는다는 것을 나타내었다.
실시예 3: 더블유. 키넨시스 추출물을 이용한 고트리글리세라이드혈증의 단기 치료
5명의 대상체에게 실시예 1에 기재된 더블유. 키넨시스 산성 수 추출물 6 g을 하루 한 번씩 3개월간 경구로 투여하였다. 대상체의 혈청 트리글리세라이드 수준을 치료 시작 시점 및 한 달 간격으로 측정하였다. 결과가 하기 표 1에 나타나 있다.
더블유. 키넨시스 추출물을 이용한 혈청 트리글리세라이드의 감소
대상체 0 일 30 일 60 일 90 일
1 159a 129 124 92
2 175 171 132 66
3 149 222 188 135
4 266 159 210 167
5 172 233 182 152
a 값들은 mg/dL로 표현된 혈청 트리글리세라이드의 수치를 나타낸다
결과는 더블유. 키넨시스 산성 수 추출물을 이용한 치료가 모든 대상체에서 혈청 트리글리세라이드 수준을 감소시키는데 성공적이었음을 나타내었다.
실시예 4: 더블유. 키넨시스 추출물을 이용한 고트리글리세라이드혈증의 장기 치료
높은 혈중 트리글리세라이드 수준을 갖는 대상체에게 실시예 1에 기재된 더블유. 키넨시스 산성 수 추출물을 하루에 6 g씩 3개월 동안 경구로 투여하였다. 이후에, 투여량을 하루 4 g으로 줄이고 치료를 300 일까지 지속하였다. 혈청 트리글리세라이드 수준을 일정한 간격으로 측정하였다. 결과가 하기 표 2에 나타나 있다.
더블유. 키넨시스 추출물을 이용한 고트리글리세라이드혈증의 장기 치료
치료를 시작한 후의 날수 혈청 트리글리세라이드a
0 268
120 188
180 162
220 109
260 110
290 96
a 혈청 트리글리세라이드 수치는 mg/dL로 표현된다
결과는 더블유. 키넨시스 산성 수 추출물을 이용한 장기 치료가 고트리글리세라이드혈증을 앓는 대상체에서 혈청 트리글리세라이드 수준을 감소시키는데 성공적이었음을 나타내었다.
다른 실시 형태
본 명세서에 개시된 모든 특징들은 임의의 조합으로 결합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각각의 특징은 동일한, 동등한, 또는 유사한 목적을 수행하는 다른 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 개시된 각 기능은 동등한 또는 유사한 특징의 일반적인 일련의 예시일 뿐이다.
상기 상세한 설명으로부터, 당업자는 쉽게 본 발명의 본질적인 특성을 확인할 수 있으며, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서, 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 본 발명을 다양하게 변경하고 변형할 수 있다. 따라서, 다른 실시 형태들 또한 청구 범위 내에 있다.

Claims (22)

  1. 고트리글리세라이드혈증을 치료하는 방법으로서, 고트리글리세라이드혈증에 걸린 대상체를 식별하는 단계 및 상기 대상체에게 웨델로락톤(wedelolactone), 루테올린(luteolin) 및 아피게닌(apigenin)을 함유하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    고트리글리세라이드혈증이 알코올 중독, 당뇨병, 비만, 대사증후군, 갑상선 기능 저하증, 신증후군, 또는 그의 조합에서 비롯되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    고트리글리세라이드혈증이 약물 치료에서 비롯되는, 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 약물이 티아지드 이뇨제, 베타-아드레날린 차단제, 경구 에스트로겐, 타목시펜, 글루코코티코이드, 경구 이소트레티노인 및 항-레트로바이러스제로 이루어진 그룹에서 선택되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 대상체가 지질단백 리파제 결핍증 또는 아포지질단백 C-II 결핍증에 걸린, 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 대상체가 가족성 고지질혈증 또는 가족성 고트리글리세라이드혈증에 걸린, 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 웨델리아 키넨시스(Wedelia chinensis)의 산성 수 추출물 또는 에탄올 추출물인, 방법.
  8. 제2항에 있어서,
    상기 조성물이 웨델리아 키넨시스의 산성 수 추출물 또는 에탄올 추출물인, 방법.
  9. 제3항에 있어서,
    상기 조성물이 웨델리아 키넨시스의 산성 수 추출물 또는 에탄올 추출물인, 방법.
  10. 제4항에 있어서,
    상기 조성물이 웨델리아 키넨시스의 산성 수 추출물 또는 에탄올 추출물인, 방법.
  11. 제5항에 있어서,
    상기 조성물이 웨델리아 키넨시스의 산성 수 추출물 또는 에탄올 추출물인, 방법.
  12. 제6항에 있어서,
    상기 조성물이 웨델리아 키넨시스의 산성 수 추출물 또는 에탄올 추출물인, 방법.
  13. 고트리글리세라이드혈증을 발병시킬 위험성을 감소시키는 방법으로서, 고트리글리세라이드혈증을 발병시킬 위험이 있는 대상체를 식별하는 단계 및 상기 대상체에게 웨델로락톤, 루테올린 및 아피게닌을 함유하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 대상체가 알코올 중독, 당뇨병, 비만, 대사증후군, 갑상선 기능 저하증, 신증후군, 또는 그의 조합을 겪는, 방법.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 대상체가 포지티브 에너지-섭취 밸런스 및 고지방 또는 고당 지수를 갖는 식사를 하는, 방법.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 대상체가 스트레스를 겪거나, 신체적으로 비활동성이거나, 또는 흡연하는, 방법.
  17. 제13항에 있어서,
    상기 대상체가 관상 동맥성 심장 질환의 가족력을 가진, 방법.
  18. 제13항에 있어서,
    상기 조성물이 웨델리아 키넨시스의 산성 수 추출물 또는 에탄올 추출물인, 방법.
  19. 제14항에 있어서,
    상기 조성물이 웨델리아 키넨시스의 산성 수 추출물 또는 에탄올 추출물인, 방법.
  20. 제15항에 있어서,
    상기 조성물이 웨델리아 키넨시스의 산성 수 추출물 또는 에탄올 추출물인, 방법.
  21. 제16항에 있어서,
    상기 조성물이 웨델리아 키넨시스의 산성 수 추출물 또는 에탄올 추출물인, 방법.
  22. 제17항에 있어서,
    상기 조성물이 웨델리아 키넨시스의 산성 수 추출물 또는 에탄올 추출물인, 방법.
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