KR20160093094A

KR20160093094A - 다단 정밀 혼합 시스템 및 방법

Info

Publication number: KR20160093094A
Application number: KR1020167020412A
Authority: KR
Inventors: 루이스 벨라피오레; 제임스 샌더슨
Original assignee: 아사히 카세이 바이오프로세스 인코포레이티드
Priority date: 2008-05-21
Filing date: 2009-05-21
Publication date: 2016-08-05
Also published as: KR20110021912A; WO2009143348A1; EP2288432A1; US8271139B2; EP2288432A4; US20080279038A1

Abstract

공급 액체와 제 1 및 제 2 조절 액체를 혼합하기 위한 혼합 시스템은 공급 액체의 공급원과 연통하도록 구성된 제 1 공급 수단과, 제 1 조절 액체의 공급원과 연통하도록 구성된 제 2 공급 수단과, 제 2 조절 액체의 공급원과 연통하도록 구성된 제 3 공급 수단을 포함한다. 제 1, 제 2 및 제 3 공급 수단은 펌프, 밸브 또는 그 조합일 수 있다. 혼합 장치는 모든 공급 수단과 연통한다. 제 1 및 제 2 센서는 혼합 장치 및 제어기와 통신하며, 따라서 혼합 장치 내의 용액의 제 1 및 제 2 특성이 검출될 수 있다. 제어기는 혼합 장치로의 제 1 및 제 2 조절 액체의 운반이 혼합 장치 내의 용액의 검출된 특성에 기초하여 제어될 수 있도록 공급 수단과 통신한다.

Description

다단 정밀 혼합 시스템 및 방법{MULTI-STAGE ACCURATE BLENDING SYSTEM AND METHOD}

본 발명은 일반적으로 액체 혼합 시스템에 관한 것으로, 특히 높은 정확도로 3개 이상의 액체를 함께 혼합하여, 원하는 성분의 농도 및/또는 pH, 점도 또는 광학적 밀도 등 같은 기타 특성을 갖는 용액을 형성하는 다단 시스템 및 방법에 관한 것이다.

구성 액체의 원하는 농도 및/또는 pH, 점도 또는 광학적 밀도 등 같은 기타 특성으로 2개 이상의 액체를 함께 조합하는 것은 다수의 산업적 프로세스 및 상업적 제품에 필수적이다. 이러한 액체의 조합은 혼합(blending)이라 지칭될 수 있으며, 제약 제품, 생물제약 제품, 식품, 음료 처리 제품, 가정용 제품, 개인 관리 제품, 석유 제품, 화학 제품 및 다수의 다른 일반적 산업 액체 제품을 포함하는 다수의 산업 부문에서 일반적이다. 또한, 혼합된 액체가 크로마토그래피 컬럼에 제공되어 분석 및 정화 목적을 위한 혼합물의 분리를 가능하게 하는 액체 크로마토그래피의 분야에도 혼합 시스템이 유용하다.

현장(on site) 혼합 시스템은 사전 혼합된 화학제를 구매하는 것에 비해 다수의 장점을 제공한다. 혼합 시스템을 사용함으로써, 단일 베럴 또는 원료 농축물로 원하는 희석 농도에 따라서 희석 용액 내에서 그 체적이 몇 배가 되게 할 수 있다. 따라서, 혼합 시스템을 통해 등가의 다수의 희석 액체 원료를 생성하기 위해 사용되는 단일 원료 농축물은 대형 탱크의 제조 및 소요 점유면적에 관련한 시설 비용, 메이크업(makeup)을 확인하기 위한 실증(validation) 및 품질 제어 비용, 유효기간 도과 사용불가 원료의 부패처리(spoilage) 및 폐기 비용 또는 미사용 혼합된 용액을 크게 감소시킨다. 화학적 수송과 연계된 물류 비용도 크게 감소된다. 또한, 현장 희석 및 혼합은 구매하여야만 하는 원료 및 화학제의 수의 대응적 증가 없이 즉시 입수할 수 있는 화학적 농도 및 혼합물의 다양성을 증가시키며, 그것에 의해 시설 및 운영 비용을 감소시키고, 보유재고(inventory)의 감소로 인한 물류 및 관리적 장점을 제공한다.

액체 크로마토그래피 시스템에 액체를 제공하는 혼합 시스템을 위해, 농도에 관한 높은 정확도는 매우 중요하다. 또한, 품질 제어 관점에서 산업적 프로세스에 제공되는 액체 및 상업적 제품을 생산하기 위해 사용되는 액체의 혼합 정확도를 증가시키는 것이 바람직하다. 사실, 식스 시그마(Six Sigma) 품질 제어 원리는 산업적 프로세스의 변동성이 낮으면 낮을수록 그 산업적 프로세스에 의해 더 높은 품질의 제품이 생산되는 비율이 더욱 커진다고 명시하고 있다.

그러나, 용액이 충전된 대형 원료 탱크의 다양한 레벨들 때문에 구성 액체의 다양한 상응하는 혼합물이 얻어지는 것이 일반적이다. 대량의 원료 내에는 농도 및 온도에 관한 구배가 존재한다. 결과적으로, 원료로부터 제공되는 액체는 농도가 변하게 되며, 정확한 분석, 품질 제어 분석 및 프로세스로의 균일한 수송에 대한 과제를 부여한다. 상업적으로 공급되는 원료 용매는 생산분(batch) 별로 실제 농도에 변동이 존재하고, 대량 공급으로 100% 순도 농도를 달성할 수 없게 하는 본질적 불순물을 가진다.

도 1은 물 같은 희석 액체와 버퍼 또는 용매 용액을 혼합하기 위한 종래 기술 접근법을 예시한다. 용기 또는 탱크로부터 공급되는 원료는 도면부호 10a, 10b, 10c 및 12로 예시되어 있다. 원료(10a 내지 10c)는 서로 다른 농도의 버퍼 용액, 예로서, 각각 0.1M, 0.5M 및 1.0M 버퍼를 포함한다. 원료(12)는 희석 액체로서 물을 포함한다. 원료(10a, 10b 및 10c)는 대안적으로 용매를 포함할 수 있다는 것을 인지하여야 한다.

도 1의 시스템은 도면부호 14, 16 및 18로 도시되어 있는, 3가지 혼합 모드를 제공한다. 도면부호 14, 16 및 18로 예시된 그래프에서, x-축은 시간을 나타내고, y-축은 농도를 나타낸다. 그래프 14는 버퍼 용액 또는 용매가 고정된 농도 레벨 또는 설정점으로 프로세스에 제공되는 등용매(isocratic) 혼합 모드를 예시한다. 원료(10a)의 고유한 변동성으로 인해, 14로 예시된 바와 같이 프로세스에 전달되는 실제 농도는 통상적으로 설정점/원하는 농도로부터 ≥+/-2%만큼 변하게 된다.

도 1의 그래프 16은 버퍼 용액이 다수의 농도 레벨로 프로세스에 제공되는 단차식 구배 혼합 모드를 예시한다. 도 1에 도시된 예에서, 3개 농도 레벨 단차가 존재하며, 따라서 3개의 설정점이 존재한다. 버퍼 전달의 초기 부분 동안, 낮은 농도 레벨의 버퍼가 원료(10a)로부터 제공된다. 일정 시간 주기 이후, 버퍼 용액의 공급은 원료(10a)로부터 원료(10b)로 절환되고, 따라서 5배의 농도를 갖는 버퍼 용액이 제공된다. 마지막으로, 제 2 시간 주기 이후, 버퍼의 공급은 원료(10b)로부터 원료(10c)로 절환되고, 따라서 [원료(10a)로부터의 버퍼에 비해] 10배의 농도를 갖는 버퍼 용액이 제공된다. 16으로 표시된 바와 같이, 이런 접근법은 원하는 농도 레벨로부터 ≥+/-2%의 고유한 원료 변동을 초과한다.

도 1의 그래프 18은 예로서, 원료 10c로부터의 버퍼 용액 또는 용매가 원료(12)로부터의 물로 희석되고, 따라서 버퍼 또는 용매의 농도가 시간에 따라 증가하는 선형 구배 혼합 모드를 예시한다. 달리 말해서, 설정점은 지정된 농도 레벨까지 경사 상승한다. 본 기술 분야에 공지된 바와 같이, 이런 혼합은 원료(12c 및 12)로부터의 액체의 유동을 규제하는 펌프 또는 밸브를 조정함으로써 달성된다. 버퍼 농도가 선형적으로 증가되는 것이 바람직하지만, 도면부호 18로 예시된 바와 같이, 결과적인 혼합물은 원하는 농도로부터 ≥+/-2%에 +/-3% 내지 +/-5% 사이의 추가 변동성을 가산한 값만큼 변한다. 또한, 높은 변동성에 기인하여, 원료(10c)의 버퍼를 원료(12)로부터의 물로 희석하여 원료(10a 및 10b)의 농도를 갖는 버퍼를 정확하게 제공할 수가 없다. 원료(10c)에 부가하여 추가적 원료(10a 및 10b)가 존재하여야만 한다. 일반적으로 도면부호 18에서 나타난 변동성은 선형 구배 혼합 모드가 대부분의 용례들에 비실용적이 되게 한다.

도 1의 도면부호 22에 예시된 바와 같이, 상술된 3개 혼합 모드의 변동성은 가변적이고 사용불가한 제품 품질 분포를 유발한다. 그래프 22는 혼합물의 변동성 및 프로세스에서 생산된 제품의 변동성 양자 모두가 정확한 혼합물 메이크업 및 메이크업 혼합물의 가변적이고 부정확할 때의 전달에 의존한다는 것을 나타낸다.

광범위한 제품들이 pH 조절을 필요로 한다. 이들은 음료, 페인트, 특수 화학제, 세정 용액, 버퍼 및 화학적 또는 생리학적 파생 물질을 포함하며, 화학적 또는 생리학적 파생 물질은 다양한 유형의 발효 제품, 생물반응기 제품, 세포 배양물, 재조합 발현 시스템과, 치료, 영양 또는 기타 용례의 것들 같은 기타 천연 물질을 포함한다.

pH 조절을 위한 표준 종래 기술은 조절 대상 용액 또는 제품 현탁액을 포함하는 통상적으로 500리터의 스테인리스 스틸제 용기 또는 중합성 용기나 백을 사용한다. 통상, 용기 벽 내의 포트에 pH 프로브가 배치된다. 일반적으로, 자기 혼합기 또는 와류/프로펠러 혼합기 같은 혼합기가 용기 내의 용액 또는 제품 현탁액 내에 삽입되고, pH 조절 프로세스를 촉진하기 위해 사용된다. pH 조절 용액은 혼합이 이루어지는 부분들에서 용기에 수동으로 추가된다. 각 수동 추가 이후, 용액 또는 제품 현탁액에는 완전한 혼합을 위해 수 분의 추가 시간이 주어지고, 그후, pH 판독을 안정화하기 위해 수 분의 추가 시간이 주어진다. 그후, pH 프로브를 사용하여 용액 또는 제품 현탁액의 pH가 판독된다. 원하는 pH 레벨이 달성될 때까지 pH 조절 용액의 추가 부분이 추가되면서 프로세스가 반복된다.

상술한 종래의 pH 조절 기술은 다수의 단점을 갖고 있다. 이 프로세스는 수동적이고, 따라서 자동 제어가 불가능하다. 또한, 원하는 pH 설정점이 초과되는 경우, 전체 용액 또는 제품 현탁액 처리분이 위험해지거나 심지어 소실될 수 있다.

단백질 또는 다른 불안정한 물질을 수반하는 pH 조절의 경우에, 종래의 pH 조절 기술의 다른 단점이 발생한다. 예로서, 산성 pH 조절 용액이 용기에 추가될 때, 이는 용액 내의 단백질과 접촉하는 지점에서 단백질을 가수분해(hydrolyzing)함으로써 단백질을 파괴시킬 수 있다. 결과적으로, 단백질의 수율이 감소되고, 비의도적으로 가수분해된 단백질이 제품 내에 존재하게 된다. 이는 치료용 단백질 같은 매우 고가의 단백질이 처리되는 경우 특히 문제가 된다.

3개 이상의 액체 성분의 정확한 직렬(in-line) 혼합을 제공하는 다단 혼합 시스템 및 방법이 필요해졌다. 예로서, 버퍼 메이크업 변동성은 거의 모든 생산 규모의 제약 프로세스의 변동에 매우 중요한 요인이다. 이러한 변동은 작업의 규모에 비례하며, 액체 원료의 대규모 혼합 및 저장의 불가피한 결과로서 산업계에서 받아들여지고 있다. 수천 또는 심지어 수만 리터의 버퍼가 일반적인 대규모 탱크-팜(tank-farm)으로 진행함에 따라, 버퍼로부터의 농도 변동을 제거하는 과제는 매우 커진다. 전술한 바와 같이, 현장 혼합 시스템은 이런 일괄처리-모드 탱크 팜 및 연계된 문제점을 제거하기 위해 사용될 수 있다.

또한, 단일 클론 항체 수요의 증가를 충족시키기 위해 처리를 위해서 점점 더 많은 체적의 희석 버퍼에 대한 수요가 존재한다. 대부분의 시설은 수요 버퍼 체적의 대응적 증가를 수용하도록 설계되어 있지 않다. 직렬 버퍼 희석의 구현은 일괄처리 모드로 큰 체적을 구성하는 종래의 접근법에 대한 매우 매력적인 대안이지만, 프로세스는 전도성 설정점 뿐만 아니라 pH 설정점도 충족하여야 하는 희석 버퍼를 필요로 한다. 따라서, 3개 액체 공급 스트림, 즉 (1) 염 농축물, (2) 물 및 (3) 산/염기 변경제(modifier)를 수용하고 동시에 혼합하는 혼합 시스템 및 방법에 대한 필요성이 존재한다.

다른 예로서, 정화 프로세스는 알콜, 염 용액 및 물 같은 3개 이상의 액체의 정확한 혼합을 필요로 할 수 있다. 이런 시스템은 전도성에 기초하여 알콜 농도 및 염 농도를 제어할 필요가 있다. 이런 프로세스는 특히 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide) 및 펩티드 정화에 중요하다.

본 발명에 따르면, 공급 액체와 제 1 및 제 2 조절 액체를 혼합하기 위한 정밀 혼합 시스템에 있어서, a) 공급 액체의 공급원과 연통하도록 구성된 제 1 공급 수단과; b) 상기 제 1 조절 액체의 공급원과 연통하도록 구성된 제 2 공급 수단과; c) 상기 제 2 조절 액체의 공급원과 연통하도록 구성된 제 3 공급 수단과; d) 상기 제 1, 제 2 및 제 3 공급 수단과 연통하는 혼합 장치와; e) 상기 혼합 장치와 통신하는 제 1 센서와; f) 상기 혼합 장치와 통신하는 제 2 센서와; g) 상기 혼합 장치 내의 용액의 제 1 특성이 검출되도록 상기 제 1 센서와 통신하는 제어기로서, 상기 제어기는 상기 혼합 장치로의 상기 제 1 조절 액체의 운반이 검출된 상기 제 1 특성에 기초하여 제어될 수 있도록 상기 제 2 공급 수단과도 통신하는, 상기 제어기를 포함하고, h) 상기 제어기는 상기 혼합 장치 내의 상기 용액의 제 2 특성이 검출될 수 있도록 상기 제 2 센서와도 통신하며, 상기 제어기는 상기 혼합 장치로의 제 2 조절 액체의 운반이 검출된 상기 제 2 특성에 기초하여 제어될 수 있도록 상기 제 3 공급 수단과도 통신하는 정밀 혼합 시스템이 제공된다.

도 1은 물 같은 희석 액체와 버퍼 또는 용매를 혼합하기 위한 종래 기술 접근법과 결과적 제품 변동성을 예시하는 흐름도,
도 2는 고정밀 혼합 모듈을 사용하는 혼합을 위한 접근법과 제품 변동성에 대한 영향을 예시하는 흐름도,
도 3은 도 2의 고정밀 혼합 모듈의 일 실시예의 개략도,
도 4는 구성요소를 더 상세히 보여주는 도 3의 모듈의 개략도,
도 5는 도 3 및 도 4의 PLC 또는 PC의 소프트웨어에 의해 수행되는 처리를 예시하는 플로우 차트,
도 6은 도 2 내지 도 4의 혼합 모듈의 일 실시예를 사용하여 개장된 산업적 시스템의 사시도,
도 7은 단백질 현탁액의 pH 레벨을 조절하는데 사용하기에 특히 매우 적합한 고정밀 혼합 모듈의 개략도,
도 8은 카트 상에 장착된 도 7의 고정밀 혼합 모듈의 사시도,
도 9는 본 발명의 다단 정밀 혼합 시스템의 제 1 실시예의 개략도,
도 10은 본 발명의 다단 정밀 혼합 시스템의 제 2 실시예의 개략도,
도 11은 본 발명의 다단 정밀 혼합 시스템의 제 3 실시예의 개략도,
도 12는 본 발명의 다단 정밀 혼합 시스템의 제 4 실시예의 개략도.

도 2를 참조하면, 고정밀 혼합 모듈(24)은 원료(10c 및 12)와 연통하여 배치되어 있다. 원료(10c)로부터의 버퍼 또는 용매는 원하는 농도 레벨로부터 ≥+/-2%로 변하지만, 고정밀 혼합 모듈(24)은 각각 도면부호 26, 28 및 32로 예시되어 있는 바와 같은 등용매 혼합 모드, 단차식 구배 혼합 모드 및 선형 구배 혼합 모드 각각에 대해 단지 ≥+/-1%의 혼합 변동성을 제공할 수 있다.

모듈(24)에 의해 제공되는 정밀 혼합에 기인하여, 원료(10a 및 10b)는 더이상 그 농도로 제공될 필요가 없으며, 대신 원료(10c)로부터의 버퍼와 원료(12)로부터의 물을 혼합함으로써 얻어질 수 있다. 도면부호 34로 예시된 액체 크로마토그래피 결과에 의해 예시된 바와 같이, 도 2의 배열체는 일정하고, 순응적인(compliant) 제품 품질 분포를 제공한다.

전체가 도면부호 24로 표시된, 고정밀 혼합 모듈의 일 실시예의 세부사항이 도 3 및 도 4에 제공되어 있다. 도 4에 도면부호 37로 표시되어 있는, 외부 퍼스널 컴퓨터(PC)와 통신하는 내장형 제어기(onboard controller) 또는 프로그램가능 로직 제어기(PLC)(36)는 비율설정 서브모듈(38) 및 검출 서브모듈(42)과 통신한다. 후자의 구성에서, 내장형 제어기는 에터넷(Ethernet) 접속 또는 시리얼 포트 접속을 통해 PC와 통신한다. 대안적으로, PC에 존재하는 소프트웨어가 내장형 PLC의 필요성을 제거하는 소프트 PLC 접근법이 채용될 수 있다. 그러나, 이런 배열체에서, 모듈 스키드 상에 여전히 하드웨어 제어기(그러나, PLC는 아님)가 필요할 수 있다(도 6).

도 3의 검출 서브모듈(42)의 센서(도 4의 57)는 사용 이전에 캘리브레이팅되고, (버퍼 또는 용매 같은) 임계 또는 가변 공급물 농도가 원하는 센서 출력 레벨, 통상적으로는 100% 또는 풀 스케일(full scale)로 동조된다.

두 개의 고객-공급 액체 공급부(44a 및 44b)가 비율설정 서브모듈(38)에 연결된다. 두 개의 공급부가 예시되어 있지만, 추가적 공급부도 사용될 수 있다는 것을 주의하여야 한다. 비율설정 서브모듈은 (염 농도 용액 및 정화수 같은) 두 개의 별개의 유입 액체 스트림을 밸브작동에 의해 하나의 스트림으로 연속적으로 병합한다. 도 3에 각각 도면부호 46a 및 46b, 46c로 예시된 바와 같이, 비율설정 서브모듈(38)의 밸브작동은 단일 3방향 밸브 또는 자동화된 두 개의 제어 밸브 중 어느 하나일 수 있으며, 후술된 방식으로 PLC(36) 또는 PC(37)(소프트 PLC 접근법이 이행되는 경우)와 통신한다. 2개 제어 밸브 배열체(46b 및 46c)가 도 4에 예시되어 있다. 밸브(46a, 46b 및 46b)는 자동화될 수 있는 임의의 유형의 밸브일 수 있다. 예는 디지털 또는 아날로그 형태로 제어될 수 있는 격막형 밸브, 볼 밸브 및 니들 밸브를 포함한다.

비율설정 서브모듈(38)에서 배출되는 병합된 액체 스트림(48)은 혼합 서브모듈(52) 내의 고정된 체적(도 4의 50) 내에서 혼합되어 혼합물이 완전히 혼합되는 것을 보증한다. 도 3의 도면부호 54a 및 54b에 예시된 바와 같이, 혼합 서브모듈은 도 4의 고정 또는 가변 체적(50) 내에 배치된 직렬 혼합기(54a) 또는 재순환 혼합기(54b)를 사용할 수 있으며, 이들 양자 모두는 본 기술 분야에 공지되어 있다. 동적 혼합에 대한 대안으로서 또는 동적 혼합에 추가적으로, 동적 혼합도 혼합 서브모듈(52) 내에 사용될 수 있다. 혼합 서브모듈의 체적은 모듈을 위한 총 유동 요건(얼마나 많은 버퍼 또는 용매가 어떤 유량으로 필요한지)에 기초하여 선택된다. 고정 혼합률 또는 체적이나 가변 혼합률 또는 체적 중 어느 하나가 혼합 서브모듈에 사용될 수 있다는 것을 주의하여야 한다. 도 4에 도면부호 55로 예시된 바와 같이, 동적 혼합이 사용되는 경우, 혼합 장치는 PLC(36) 또는 PC(37)에 의해 제어될 수 있다.

혼합 서브모듈(52)로부터 배출되는 혼합된 액체 스트림(56)은 검출 서브모듈(42)과 조우한다. 혼합물의 이온식(예를 들어, 염 용액을 위한 전도성 또는 pH) 또는 분광식(예를 들어, 알콜이나 기타 용매 용액을 위한 근적외선 또는 자외선) 측정이 필요에 따라 검출 서브모듈(42) 내에서 도 4에 도면부호 57로 표시된 바와 같은 직렬 센서에 의해 이루어진다.

도 3에 도시된 바와 같이, 검출 서브모듈은 NIR, 전도성, 온도, pH 등을 포함하는 일 범위의 센서 유형들을 사용할 수 있다. 기본적으로, 임계(또는 가변) 공급물의 특정 특성들을 검출하고, 측정가능한 신호를 출력할 수 있는 임의의 센서가 사용될 수 있다. 통상적으로, 신호는 아날로그이지만, 디지털일 수도 있다. 적절한 센서의 예는 (Wedgewood, Foss, Custom Sensors, Optek 및 Knauer에 의해 제조되는 것들 같은) 고정 또는 가변 파장 근적외선 또는 자외선 센서, (TBI Bailey 및 Yokagawa에 의해 제조되는 것들 같은) pH 센서 및 (TBI Bailey 및 Wedgewood에 의해 제조되는 것들 같은) 전도성 센서를 포함한다. 검출 서브모듈(42) 내의 센서(57)는 혼합된 액체 스트림의 조성을 PLC(36) 또는 PC(37)와 통신한다.

통상적으로 아날로그인, 검출 서브모듈(42)(도 3)의 센서(57)(도 4)로부터 출력된 신호는 PLC(36) 또는 PC(37)에 소프트웨어 PID(이득, 적분, 미분) 피드백 루프를 위한 처리값(PV, Process Value)을 제공한다. 소프트웨어 피드백 루프를 위한 설정점(SP, Set Point)은 도 4의 PC(37)일 수 있는 사용자 인터페이스(58)(도 3)를 통해 사용자에 의해 PLC(36) 또는 PC(37)에 설정되어 있다. 측정된 PV와 사용자 지정 SP 사이의 불일치에 기초하여, PLC(또는 PC)의 소프트웨어 PID 피드백 메커니즘은 신호를 지속적으로 조절하고, 이 신호는 도 4의 실시예에서 밸브(46b 및 46c)인, 비율설정 서브모듈(38)의 자동화된 밸브작동으로 전송된다. 이 신호는 "출력신호(Output)"라 지칭된다. 출력 신호는 PV가 지속적으로 SP와 일치되도록 비율설정 서브모듈 밸브 개방/폐쇄의 일정한 조절을 유발한다. 출력 신호는 PLC 또는 PC의 소프트웨어에 의해 (몰농도 또는 농도 같은) 처리값으로 스케일링된다.

요약하면 아래와 같다.

SP = 설정점 = 사용자 지정 값 또는 혼합 백분율

PV = 처리값 = 측정 센서로부터 도입되는 측정값

출력신호 = 측정된 PV가 사용자 정의 SP에 접근될 수 있게 하는 혼합 밸브에 전송하도록 소프트웨어가 프로그래밍되어 있는 지속적으로 조절되는 신호

도 5는 상술한 단계들의 수행시 PLC 또는 PC의 소프트웨어에 의해 수행되는 처리를 예시하는 플로우차트이다. 밸브 등을 제어하기 위해 PLC 또는 PC에 버스들이 필요하지는 않지만, 버스는 모듈을 위한 더 빠른 속도 및 응답을 제공한다. 예로서, 밸브 제어를 위해 프로피버스(Profibus)가 사용되고, 다른 신호를 위해 파운데이션 필드버스(Foundation Fieldbus)가 사용될 수 있다. 프로세스 제어 소프트웨어 및 하드웨어의 발전이 이루어짐에 따라, 성능 및 신뢰성을 추가로 향상시키기 위해 더 고속의 이들 옵션들이 사용될 수 있다.

도 5에 도시된 바와 같이, 처리값을 위한 사용자 지정 "한계대역(deadband)" 또는 적절한 공차도 존재한다. PV가 처리 동안 한계대역보다 큰 값에 의거하여 SP 외부로 떨어지게 되면, 이때, 도 4에 도면부호 62로 예시된 퍼지 밸브가 개방되고, 도 4에 도면부호 63으로 예시된 전달 밸브가 폐쇄되어 시스템의 잔여부로부터 제원을 벗어난(out-of-spec) 액체를 우회시킨다. 한편, 소프트웨어 PID 루프는 이 액체 혼합물을 교정하기를 시도한다. 교정된 이후, 이 액체는 다시 시스템으로 안내된다.

그후, 도 3 및 도 4에 도면부호 58로 표시된 정확하게 혼합된 병합된 스트림이 전달되며, 이 스트림은 소프트웨어가 PV를 SP에 일치시키도록 가동되었기 때문에 이제 정확한 것으로 확인된 상태이다.

예로서, 적절한 버퍼 및 물에 의한 센서 응답의 캘리브레이션 이후, 사용자는 모듈의 하나의 입구에 정화된 물을 연결하고, 모듈의 제 2 입구에 1M NaCl 용액을 연결한다. 사용자는 SP를 0.1M NaCl로서 지정한다. 모듈의 소프트웨어는 본 경우에는 전도성 센서에 의해 검출되는 측정된 PV가 0.1M NaCl에 대응하는 판독치에 가능한 근접해지도록 혼합 밸브의 거동을 조절한다.

도 6에 예시된 바와 같이, 전체가 도면부호 24로 표시된 고정밀 혼합 모듈의 일 실시예는 스키드(82)를 포함하며, 이 스키드 위에는 도 3 및 도 4의 구성요소가 장착된다. 비록, 고정식 설비도 가능하지만, 스키드(82)는 모듈이 표면을 가로질러 쉽게 구를 수 있도록 롤러(84a, 84b, 84c 및 84d)를 특징으로 한다.

모듈(24)은 선택적으로, 도 6에 도면부호 86으로 예시된 펌프를 포함할 수 있으며, 이 펌프는 도 1 및 도 2에 도면부호 10a 내지 10c 및 12로 예시된 것들 같은, 액체 공급부(44a 및 44b)를 통해 비율설정 서브모듈(38)에 전달되는 원료로부터의 액체를 혼합한다. 도 6에서, 비율설정 서브모듈은 2개의 제어 밸브의 형태를 취한다. 비율설정 서브모듈로부터 벗어난 이후, 액체 스트림, 즉 도 3 및 도 4의 도면부호 48은 라인(48)을 통해 혼합 서브모듈(52)로 이동한다. 도 6에서, 혼합 서브모듈은 재순환 및 고정 체적 혼합기의 형태를 취한다. 혼합 서브모듈(52)은 선택적으로 기포 포획부(92)를 포함하며, 따라서 라인(94)을 통해 검출 서브모듈(42)로 이동하는 혼합된 액체 스트림[도 3 및 도 4의 혼합된 액체 스트림(56)에 대응]은 기포를 포함하지 않는다.

전술된 바와 같이, 검출 서브모듈로부터 배출된 액체는 밸브(62 또는 63) 중 어느 하나를 통해 이동한다. 이동이 밸브(63)를 통과하는 경우, 액체는 라인(98)을 통해 전체가 도면부호 96으로 표시된 바와 같은, 기존 프로세스 또는 시스템에 전달될 수 있다. 라인(98)을 통해 이동하는 스트림은 도 3 및 도 4에 정확하게 혼합된 스트림(58)에 대응한다. 완전한 혼합 모듈이 도 6에 예시된 바와 같이 단일 배관 연결에 의해 기존 시스템에 연결될 수 있거나 대안적으로 적응식으로 제어된 액체 혼합물을 생성하도록 독립적 방식으로 사용될 수 있다.

모듈의 시작/정지 지점을 형성하는 단순한 계전기 스위치 연결(relay switch closure)로부터 임의의 기존 제어기 하드웨어 또는 소프트웨어 중 임의의 것을 완전히 개조하여 최적화된 성능을 위한 최신 버전 하드웨어 또는 소프트웨어로의 교체 또는 그 설치를 가능하게 하는 것까지의 범위에 걸쳐진 방식들로 고정밀 혼합 모듈이 기존 프로세스와 통합된다. 간단한 스위치 또는 접점 연결에 대해, 기존 시스템은 모듈이 그 혼합 절차를 개시하거나 그 혼합 절차를 중단하도록 모듈에 신호하는 디지털 출력을 모듈에 전송하여야 한다. 완전한 하드웨어 및 소프트웨어 교체에 대하여, 프로그램가능한 로직 제어기 같은 기존 제어기 하드웨어가 제거되고, 갱신된 하드웨어, 소프트웨어 및 PC로 대체된다.

모듈은 모듈이 사용되게 될 기존 시스템 및/또는 프로세스와 함께 사용되도록 크기설정 및 제원설정된 밸브, 펌프 및 센서 같은 다양한 구성요소로 구성된다.

따라서, 정확하고 재현가능한 버퍼 및/또는 용매 혼합물이 기존 시스템으로부터 전달될 수 있게 하도록 기존 프로세스 펌핑 시스템을 갱신하는 휴대형 폐쇄식 시스템 유닛이 제공될 수 있다. 이들 정확한 버퍼 및/또는 솔벤트 혼합물은 관련된 그 특정 생물제약/기능식품/정밀 화학/산업 프로세스를 크게 향샹시키기 위해 장비 사용자에 의해 영향을 받을 수 있다. 추가적으로, 정밀한 농도 레벨 및/또는 pH, 점도 또는 광학적 밀도 등 같은 원하는 특성의 성분을 포함하는 액체를 감소된 변동성 및 증가된 재현성과 강인성이 유익할 수 있는 임의의 프로세스 또는 프로세스 장비에 제공하기 위해 독립형 혼합 시스템이 제공될 수 있다.

도 7 및 도 8은 단백질을 함유하는 용액의 pH 레벨을 조절하기에 특히 적합한 고정밀 혼합 모듈의 일 실시예를 예시한다. 예로서, 치료용 단백질은 통상적으로 나트륨 하이드록사이드 같은 염기를 사용하는 바이러스 비활성화 단계(viral deactivation step)를 받게 된다. 결과적으로, 단백질 용액의 pH는 산의 추가에 의해 중성까지 강하되어야만 한다. 전술된 바와 같이, 산은 접촉점에서 가수분해에 의해 매우 고가의 치료용 단백질을 파괴할 수 있다. 결과적으로, 매우 정확하게 제어된 형태로 그리고 비파괴적인 방식으로 연속적으로 산을 추가하는 것이 시스템에 바람직하다. 도 7 및 도 8의 실시예는 이를 달성한다.

도 7 및 도 8의 실시예가 치료용 단백질을 함유하는 용액의 pH를 조절하는 것과 연계하여 설명되지만, 도 7 및 도 8의 시스템은 정확하고 비파괴적인 pH 조절이 유익한 임의의 용액 또는 현탁액의 pH를 조절하기 위해 사용될 수 있다는 것을 인지하여야 한다. 후술된 바와 같이, 도 7 및 도 8의 고정밀 혼합 모듈은 다른 유형의 조절을 수행하기 위해서도 사용될 수 있다.

도 7을 참조하면, 주 공급 용기(102)는 pH 조절이 필요한 치료용 단백질 용액 같은 공급 용액을 포함한다. 용기는 예로서, 500리터 탱크 또는 백일 수 있다. 공급 탱크는 도 7에 점선(104)으로 표시되고, 도 8에 전체가 도면부호 104로 표시되어 있는 고정밀 혼합 모듈에 공급물 입구(106)를 통해 연결된다. 공급 입구(106)는 가변 주파수 구동 제어 공급 펌프(108)와 연통한다. 그 가변 주파수 구동에 기인하여, 공급 펌프(108)의 펌핑 속도는 정확하게 제어될 수 있다. 공급 펌프(108)는 탱크(102)로부터의 용액 내의 민감한 단백질이 손상받지 않도록 저 전단 회전 로브 펌프인 것이 바람직하다. 적절한 펌프는 캘리포니아주의 푸틸 랜치 소재의 ITT Jabsco company로부터 입수할 수 있다.

산/농축물(110) 같은 조절 용액 공급원이 고정밀 혼합 모듈(104)의 조절 용액 입구 또는 산/농축물 입구(112)에 연결되고, 이 조절 용액 입구 또는 산/농축물 입구(112)는 순차적으로 가변 주파수 구동 제어 조절 또는 산/농축물 펌프(114)와 연통한다. 조절 또는 산/농축물 펌프(114)는 산/농축물이 펌핑되는 속도에 관한 매우 정밀한 제어를 제공하는 격막형 투여 펌프인 것이 바람직하다. 적절한 펌프는 메사츄세츠주 홀리스톤 소재의 American Lewa, Inc.로부터 입수할 수 있다.

도 7에 예시된 바와 같이, 공급 펌프(108) 및 산/농축물 펌프(114)로부터의 출구 스트림은 각각 밸브(116 및 117)를 통해 재순환 혼합 루프(118)로 이동한다. 재순환 혼합 루프(118)는 가변 주파수 구동 재순환 펌프(122)를 구비하고, 이 가변 주파수 구동 재순환 펌프는 루프(118) 둘레로 용액을 재순환시켜서 용액이 완전히 혼합되게 한다. 재순환 펌프는 루프(118)를 통해 재순환되는 용액 내의 단백질에 대한 손상을 피하도록 무균 디스크 펌프인 것이 바람직하다. 적절한 디스크 펌프는 캘리포니아주 산티 소재의 Discflo Corporation으로부터 입수할 수 있다.

공급 펌프(108)의 출구와 혼합 루프(118) 사이에서 연장하는 라인(126) 내에 공기 센서(124)가 배치된다. 공기 센서는 라인(126) 내에 액체가 없는 상태를 검출하여 시스템 제어기에 통신하고, 이 시스템 제어기는 프로그래밍 가능한 로직 제어기(PLC)(128)인 것이 바람직하다. 제어기(128)는 공급 탱크(102)가 비었을 때 시스템 펌프를 가동중단하고, 적절한 지표를 제공한다.

제어기(128)는 도 8에 도면부호 130으로 예시되어 있는 모듈의 전자장치 캐비넷 내에 수납된다. 제어기(128)는 후술되는 바와 같이 모듈(104)의 다수의 밸브 및 펌프를 제어한다.

시동시, 밸브(116 및 117)가 개방되고, 그 후 공급 펌프(108), 산/농축물 펌프(114) 및 재순환 펌프(122)가 제어기(128)에 의해 작동되며, 따라서 치료용 단백질과 조절 산을 포함하는 용액이 혼합 루프(118)로 펌핑되고 혼합 루프 내에서 재순환된다. 루프(118)를 통해 재순환되는 용액의 pH는 pH 프로브 또는 센서(132)에 의해 검출된다. 도 7에 예시된 바와 같이, pH 센서(132)는 산/농축물 펌프(114)를 제어하는 시스템 제어기(128)와 통신한다. 산은 제어기(128)에 의해 제어되는 바에 따라 가변적 양으로 지속적으로 전달된다. 펌프(108)의 속도는 통상적으로 일정하게 유지된다. 최초에, 밸브(142)가 개방되어 재순환 루프의 출력물을 공급 탱크(102)로 전향시킨다. 목표 pH가 얻어졌을 때에만 제어기(128)에 의해 밸브(134)가 개방되고 밸브(142)가 폐쇄되어 재순환 루프의 출력물을 출구 포트(135)를 통해 수집 탱크(136)로 전달한다. 산(pH 조절 용액) 추가율은 지속적으로 pH 센서(132)로부터의 피드백 제어에 기초한다.

루프(118) 내에서 재순환 및 혼합되는 용액이 제원을 벗어나는 경우, 이는 재조정되어야만 한다. 치료용 단백질을 포함하는 루프(118) 내의 용액은 단순히 축출하여 버리기에는 너무 값비싸다. 결과적으로, pH 센서(132)가 루프(118) 내의 용액이 제원을 벗어난 것을 검출하면, 제어기(128)는 밸브(142)를 개방하고 밸브(134)를 폐쇄한다. 그후, 용액은 루프(118) 외부로, 퍼지 포트(143)(도 8 참조) 및 3방향 밸브(144)를 통해 펌핑되며, 3방향 밸브는 용액을 복귀 라인(146)을 통해 안내하도록 구성되어 있다. 제원을 벗어난 용액은 복귀 라인(146)을 통해 다시 공급 탱크(102)로 이동한다. 재순환 루프(118)가 비워졌을 때, 재순환 펌프(118)가 정지되고 밸브(142)가 제어기(128)에 의해 폐쇄된다. 그 후, 3방향 밸브(144)는 가압 질소 가스의 소스(148)가 복귀 라인(146)과 연통하여 배치되도록 재구성된다. 결과적으로, 복귀 라인(146) 내에 잔류/포획된 액체는 다시 공급 탱크(102) 내로 씻어내려진다. 가압 질소의 소스 및 관련 3방향 밸브는 예로서, 사용자에 의해 제공될 수 있다.

압력 센서(152)는 재순환 루프(118) 내에 위치되고, 재순환 루프 내부의 압력을 검출한다. 압력 센서(152)는 제어기(128)와 통신하며, 루프(118) 내의 과압을 방지하도록 적절한 펌프를 정지시킨다. 압력 센서(154)는 혼합 루프(118)와 출구 포트(135) 사이에서 연장하는 라인(155) 내의 압력을 검출하고, 라인(155) 내에 사용자 지정 역압을 제공하도록 밸브(156)를 조절한다.

전도성 센서(158)(도 7)를 혼합 루프(118)에 제공함으로써 도 7 및 도 8의 고정밀 혼합 모듈의 다재성(versatility)이 증가될 수 있다. 결과적으로, 루프(118) 내의 용액 또는 현탁액은 pH 대신 원하는 전도성 값에 기초하여 조절될 수 있다.

전형적 pH 조절 용례에서, 제어기 소프트웨어는 수반되는 농도의 고도 비선형 14 디케이드(decades)를 관리하는 기능을 갖는 것이 중요하다. 이 비선형성을 관리하기 위해 양호한 실시예에서 제어기(128)의 발전된 PID 제어 특징을 향상시키기 위해 Expertune 또는 Rockwell Automation에 의해 제공되는 것 같은 소프트웨어가 사용된다.

따라서, 도 7 및 도 8에 예시된 고정밀 혼합 모듈의 실시예는 자동화된 형태로 산 또는 기타 조절 용액의 정확한 추가를 제공한다. 또한, 조절 용액의 추가는 비파괴적인 형태로 이루어지며, 이는 치료용 단백질을 포함하는 용액 같이 고가의 공급 용액을 처리할 때 중요하다.

다단 혼합 시스템이 도 9에 전체가 도면부호 210으로 표시되어 있으며, 본 발명의 시스템의 제 1 실시예를 예시한다. 본 시스템을 버퍼를 생성하는 것에 관하여 설명하겠지만, 다른 유형의 액체 성분을 정확하게 혼합하기 위해 사용될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 도 9를 참조하면, 염 농축물 용액이 제 1 조절 액체 또는 성분으로서 제 1 공급 펌프(212)의 입구에 제공된다. 공급 액체 또는 제 2 성분으로서 물이 제 2 공급 펌프(214)의 입구에 제공된다. 또한, 산/염기 변경 용액이 제 2 조절 액체 또는 제 3 성분으로서 제 3 공급 펌프(216)의 입구에 제공된다. 펌프(212, 214 및 216)는 시스템의 펌프 및 밸브와 통신하는 프로그래밍 가능한 로직 제어기(218)에 의해 그 펌핑 속도가 정확하게 제어될 수 있도록 가변 주파수 구동 펌프인 것이 바람직하다.

도 9에 예시된 바와 같이, 펌프(212 및 214)로부터의 출구 스트림은 T-접합부(220)에서 결합되고 재순환 혼합 루프(222) 형태의 혼합 장치로 이동한다. 또한, 펌프(216)의 출구는 재순환 혼합 루프(222)와 연통한다. 재순환 혼합 루프(222)는 재순환 펌프(224)를 구비하고, 이 재순환 펌프는 루프(222) 둘레로 용액을 재순환시켜 내부의 액체가 완전히 혼합되게 한다.

시동시, 펌프(212, 214, 216 및 224)가 제어기(218)에 의해 작동되고, 따라서 염 농축물과, 물과 산/염기 변경 용액을 포함하는 용액이 혼합 루프(222)로 펌핑되고 혼합 루프(222) 내부에서 재순환된다. 퍼지 밸브(228) 및 전달 밸브(232)는 폐쇄된다.

루프(222)를 통해 재순환되는 용액의 전도성은 전도성 센서(226)에 의해 검출된다. 도 9에 예시된 바와 같이, 전도성 센서(226)는 펌프(212 및 214)를 제어하는 시스템 제어기(218)와 통신한다. 펌프(214)는 일정한 속도로 유지되고, 제어기(218)에 의한 제어에 따라 가변적 양으로 혼합 루프(222)에 염 농축물 용액이 지속적으로 전달되도록 펌프(212)가 조절된다.

또한, 도 9에 예시된 바와 같이, pH 센서(236)는 혼합 루프(222)와 연통하여 내부의 용액의 pH를 검출한다. 또한, pH 센서(236)는 전술한 바와 같이 펌프(216)를 제어하는 제어기(218)와 통신한다. 제어기(218)에 의해 제어되는 바에 따라 가변적 양으로 산/염기 변경 용액이 혼합 루프(222)에 지속적으로 전달되도록 펌프(216)가 조절된다.

목표 pH 및 전도성 레벨이 달성되었을 때에만 제어기(218)에 의해 전달 밸브(232)가 개방되어 재순환 루프의 출력물을 출구 포트(238)를 통해 프로세스에 전달한다. 본 실시예 및 아래에 설명된 대안 실시예 양자 모두에서, 목표 레벨은 그것을 달성하기 위해 밸브가 조절되는 사전결정된 설정점 또는 구배일 수 있다. 염 농축물 용액 및 산/염기 변경 용액 추가율은 각각 전도성 센서(226) 및 pH 센서(236)로부터의 피드백 제어에 지속적으로 기초한다.

pH 센서(236) 및/또는 전도성 센서(226)가 루프(222) 내의 용액이 제원을 벗어난 것을 검출하는 경우, 제어기(218)는 퍼지 밸브(228)를 개방하고, 따라서 (도 7의 시스템에서와 같이) 용액이 퍼지 라인(234)을 통해 루프 외부로 펌핑되어 재순환을 위해 용기로 펌핑 또는 안내될 수 있다. 규제기 밸브(237)는 라인(234) 내의 역압 그리고 이에 따라 루프(222) 내의 역압을 제어한다.

다단 혼합 시스템은 도 10에 전체가 도면부호 310으로 표시되어 있으며, 본 발명의 시스템의 제 2 실시예를 예시하고 있다. 본 시스템을 정화제 용액을 생성하는 것에 관하여 설명하겠지만, 이는 다른 유형의 액체 성분을 정확하게 혼합하기 위해 사용될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 도 10을 참조하면, 염 농축 용액이 제 1 조절 액체 또는 성분으로서 제 1 공급 밸브(312)의 입구에 제공된다. 알콜이 제 2 조절 액체 또는 성분으로서 제 2 공급 밸브(314)의 입구에 제공된다. 또한, 공급 액체 또는 제 3 성분으로서 물이 제 3 공급 밸브(316)의 입구에 제공된다. 밸브(312, 314 및 316)는 자동화된 제어 밸브이며, 따라서 그 동작은 시스템의 펌프 및 밸브와 통신하는 프로그래밍 가능한 로직 제어기(318)에 의해 정확하게 제어될 수 있다.

도 10에 예시된 바와 같이, 밸브(312, 314 및 316)로부터의 출구 스트림은 접합부(320)에서 결합되고, 재순환 혼합 루프(322)로 이동한다. 재순환 혼합 루프(322)는 재순환 펌프(324)를 구비하며, 이 재순환 펌프는 내부의 용액이 완전히 혼합되도록 루프(322) 둘레로 용액을 재순환시킨다.

시동시, 밸브(312, 314 및 316) 및 펌프(324)가 제어기(318)에 의해 작동되며, 따라서 염 농축물, 물 및 알콜을 포함하는 용액이 혼합 루프(322)로 흐르고, 혼합 루프 내에서 재순환된다. 퍼지 밸브(328) 및 전달 밸브(322)는 폐쇄된다.

루프(322)를 통해 재순환되는 용액의 전도성은 전도성 센서(326)에 의해 검출된다. 도 10에 예시된 바와 같이, 전도성 센서(326)는 밸브(312 및 316)를 제어하는 시스템 제어기(318)와 통신한다. 밸브(316)는 고정된 정도로 개방되어 유지되며, 밸브(312)는 염 농축물 용액이 제어기(318)에 의해 제어되는 바에 따른 가변적 양으로 혼합 루프(322)로 지속적으로 전달되도록 조절된다.

도 10에 예시된 바와 같이, 근적외선(NIR) 센서(336)도 내부의 용액의 알콜 농도를 검출하기 위해 혼합 루프(322)와 연통한다. 또한, NIR 센서(336)는 전술된 바와 같이 밸브(314)를 제어하는 제어기(318)와 통신한다. 제어기(318)에 의해 제어되는 바와 같은 가변적 양으로 혼합 루프(322)에 지속적으로 알콜이 전달되도록 밸브(314)가 조절된다.

목표 전도성 및 알콜 농도 레벨이 달성되었을 때에만 제어기(318)에 의해 전달 밸브(332)가 개방되어 재순환 루프의 출력물을 출구 포트(338)를 통해 프로세스에 전달한다. 염 농축물 용액 및 알콜 추가율은 각각 전도성 센서(326) 및 NIR 센서(336)로부터의 피드백 제어에 지속적으로 기초한다. 퍼지 밸브(328) 및 규제기 밸브(337)는 도 9의 대응 밸브(228 및 237)와 동일한 형태로 작동된다.

상술한 실시예 양자 모두에서, 도 9 및 도 10의 시스템은 그 제 1 및 제 2 스테이지가 동시적 형태로 이루어지도록 작동된다. 그러나, 대안적으로 스테이지는 각 시스템의 제어기에 의해 순차적으로 수행될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 더 구체적으로, 예로서 도 9를 참조하면, 동작의 제 1 스테이지 동안, 펌프(212 및 214)는 제어기(218)에 의해 제어되고 펌프(216)는 오프 상태로 남아있으며, 전달 밸브(232)는 폐쇄되어 있을 수 있다. 이 제 1 스테이지 동안, 전도성 센서는 루프(222)로의 염 농축물 용액의 전달을 제어하기 위해서만 제어기와 통신한다. 전도성 센서가 혼합 루프(222) 내의 용액이 목표 전도성에 도달한 것을 검출하였을 때, 제 1 스테이지가 완료되고, 루프(222) 내의 용액은 저장 탱크로 안내되거나 펌프(212 및 214)가 가동중단된 상태로 루프 내에서 재순환된다. 동작의 제 2 스테이지 동안, 제어기(218)는 pH 센서(236)에 의해 감독되는 바에 따라 산/염기 변경 용액이 혼합 루프(222)에 전달되도록 펌프(216)를 작동시킨다. 제 1 스테이지로부터의 용액이 저장 탱크로 안내되는 경우, 이는 제 2 스테이지를 위해 펌프(212 또는 214) 중 어느 하나를 사용하여 루프(222)로 다시 펌핑될 수 있다. 그후, 루프(222) 내의 용액의 목표 pH가 도달되었을 때 전달 밸브(232)가 개방되며, 그 이유는 제 1 스테이지 동안 목표 전도성 레벨이 도달되어 있기 때문이다.

본 발명의 시스템의 제 3 실시예가 도 11에 예시되어 있다. 본 실시예에서, 펌프(212 및 214)는 밸브(412 및 414)로 대체되고, [도 11의 펌프(416)로서] 펌프(216)는 남아 있다. 이전의 실시예에서와 같이, 시스템의 펌프 및 밸브는 제어기(418)에 의해 제어된다. 물론, 도 11의 펌프(416)를 마찬가지로 밸브로 대체하거나, 그리고/또는 펌프가 밸브(412 또는 414) 중 어느 하나를 대체하거나 양자 모두가 이루어질 수 있다. 사실, 계량/투여를 수행하기 위해 시스템에 펌프가 사용되는지 밸브가 사용되는지는 용례와 사용자의 시설 설정에 의존한다.

또한, 전도성 센서, pH 센서 또는 NIR 센서 이외의 센서가 도 11에 도면부호 426 및 436으로 예시된 센서로서 사용될 수 있다. 예는 자외선 센서, 온도 센서 및 기본적으로 혼합 장치 내의 용액의 특정 특성을 검출하고 측정가능한 신호를 출력할 수 있는 임의의 센서를 포함한다.

도 12의 시스템은 한 쌍의 직렬 혼합기(502 및 504)가 시스템의 혼합 장치로서의 이전 실시예의 재순환 혼합 루프를 대체하는 실시예를 예시하고 있다. 도 12에 예시된 바와 같이, 시스템은 각각 직렬 혼합기(502 및 504)의 출구와 연통하는 센서(508 및 510)를 특징으로 한다. 이들 센서는 도 9 내지 도 11을 참조로 상술된 임의의 유형으로 이루어질 수 있으며, 역시 펌프(514 및 516)와 통신하고 그를 제어하는 제어기(512)와 통신한다. 결과적으로, 도 12의 시스템은 도 9의 시스템과 실질적으로 동일한 형태로 동작할 수 있다. 본 기술 분야에 공지된 다른 혼합 장치가 도 9 내지 도 12의 혼합 루프 및 직렬 혼합기를 대체할 수 있다. 이들은 도 12의 도면부호 518 및 520 같은 서지/혼합 탱크 및 T-접합부를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 또한, 한 쌍의 혼합 루프가 각 루프가 개별 센서를 구비하는 상태로 도 12의 직렬 혼합기(502 및 504)나 도 9 내지 도 11의 단일 혼합 루프를 대체할 수 있다.

따라서, 본 발명의 시스템 및 방법은 전술한 바와 같이 재현가능한 결과물의 획득, 생성된 액체의 테스트 및 생성된 처리분의 이동 및 저장에 관한 상당한 운영적 문제를 생성하는 전통적 일괄처리 모드 처리가 아닌 연속적 동작 모드를 사용하는 혼합 시스템을 제공한다. 본 발명은 액체 조절의 직렬 스트리밍 프로세스가 처리 비용을 감소시키고, 일괄처리 모드 동작에서 사용되는 바와 같이 처리후 교정을 통해서가 아니라 처리 자체를 통해 고유한 처리 품질을 생성한다는 점에서 6-시그마 및 품질 설계(QBD, Quality by Design) 같은 제조 과학 철학의 가이드라인에 부합된다. 결과적으로, 본 발명의 시스템 및 방법은 제약 제품의 제조 비용을 낮추는 것을 돕는다.

본 발명의 바람직한 실시예를 예시 및 설명하였지만, 본 기술 분야의 숙련자들이 첨부된 청구범위에 그 범주가 규정되어 있는 본 발명의 개념으로부터 벗어나지 않고 변경 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 명백히 알 수 있을 것이다.

Claims

공급 액체와 제 1 및 제 2 조절 액체를 혼합하기 위한 정밀 혼합 시스템에 있어서,
a) 공급 액체의 공급원과 연통하도록 구성된 제 1 공급 수단과;
b) 상기 제 1 조절 액체의 공급원과 연통하도록 구성된 제 2 공급 수단과;
c) 상기 제 2 조절 액체의 공급원과 연통하도록 구성된 제 3 공급 수단과;
d) 상기 제 1, 제 2 및 제 3 공급 수단과 연통하는 재순환 루프 혼합 장치와;
e) 상기 재순환 루프 혼합 장치와 통신하는 제 1 센서와;
f) 상기 재순환 루프 혼합 장치와 통신하는 제 2 센서와;
g) 상기 공급 액체, 상기 제 1 조절 액체 및 상기 제 2 조절 액체의 혼합물로 구성된 상기 재순환 루프 혼합 장치 내의 혼합된 용액의 제 1 특성이 검출되도록 상기 제 1 센서와 통신하는 제어기로서, 상기 제어기는 상기 재순환 루프 혼합 장치로의 상기 제 1 조절 액체의 운반이 검출된 상기 제 1 특성에 기초하여 제어될 수 있도록 상기 제 2 공급 수단과도 통신하는, 상기 제어기를 포함하고,
h) 상기 제어기는 상기 재순환 루프 혼합 장치 내의 상기 혼합된 용액의 제 2 특성이 검출될 수 있도록 상기 제 2 센서와도 통신하며, 상기 제어기는 상기 재순환 루프 혼합 장치로의 제 2 조절 액체의 운반이 검출된 상기 제 2 특성에 기초하여 제어될 수 있도록 상기 제 3 공급 수단과도 통신하며,
i) 상기 제 1 및 제 2 센서는 상기 혼합된 용액의 상기 제 1 및 제 2 특성을 동시에 검출하여 상기 제 1 및 제 2 조절 액체의 운반이 상기 혼합된 용액의 검출된 상기 제 1 및 제 2 특성에 기초하여 동시에 발생할 수 있도록 하고,
상기 제 1 및 제 2 특성은 전도성, 온도, pH, 또는 알콜 농도를 포함하는
정밀 혼합 시스템.
제 1 항에 있어서,
상기 제 1, 제 2 및 제 3 공급 수단은 펌프인
정밀 혼합 시스템.
제 1 항에 있어서,
상기 제 1, 제 2 및 제 3 공급 수단은 밸브인
정밀 혼합 시스템.
제 1 항에 있어서,
상기 제 1 및 제 2 공급 수단은 밸브이고, 상기 제 3 공급 수단은 펌프인
정밀 혼합 시스템.
제 1 항에 있어서,
상기 제 1 공급 수단은 펌프이고, 상기 제 2 및 제 3 공급 수단은 밸브인
정밀 혼합 시스템.
제 1 항에 있어서,
상기 제 1 및 제 2 공급 수단은 펌프이고, 상기 제 3 공급 수단은 밸브인
정밀 혼합 시스템.
제 1 항에 있어서,
상기 재순환 혼합 루프는 펌프를 포함하는
정밀 혼합 시스템.
제 1 항에 있어서,
상기 제 1 센서는 전도성 센서이고, 상기 제 2 센서는 pH 센서인
정밀 혼합 시스템.
제 8 항에 있어서,
상기 제 1 조절 액체는 염 농축물 용액이고, 상기 제 2 조절 액체는 산/염기 변경제 용액인
정밀 혼합 시스템.
제 8 항에 있어서,
상기 공급 액체는 물인
정밀 혼합 시스템.
제 1 항에 있어서,
상기 제 1 센서는 전도성 센서이고, 상기 제 2 센서는 근적외선 센서인
정밀 혼합 시스템.
제 11 항에 있어서,
상기 제 1 조절 액체는 염 농축 용액이고, 상기 제 2 조절 액체는 알콜인
정밀 혼합 시스템.
제 12 항에 있어서,
상기 공급 액체는 물인
정밀 혼합 시스템.
제 1 항에 있어서,
상기 제어기는 처음에 상기 제 2 및 제 3 공급 수단을 연속적으로 조절하도록 프로그래밍된
정밀 혼합 시스템.
제 1 항에 있어서,
상기 제어기는 처음에 상기 제 2 및 제 3 공급 수단을 동시에 조절하도록 프로그래밍된
정밀 혼합 시스템.
제 1 항에 있어서,
상기 제어기는 상기 제 1 공급 수단과도 통신하는
정밀 혼합 시스템.
공급 액체와 제 1 및 제 2 조절 액체를 혼합하는 방법에 있어서,
a) 재순환 루프 혼합 장치를 제공하는 단계와;
b) 상기 재순환 루프 혼합 장치에 공급 액체를 공급하는 단계와;
c) 상기 재순환 루프 혼합 장치 내의 용액의 제 1 특성을 감지하는 단계와;
d) 상기 재순환 루프 혼합 장치 내의 상기 용액의 감지된 상기 제 1 특성에 기초하여, 상기 재순환 루프 혼합 장치에 제 1 조절 액체를 공급하는 단계와;
e) 상기 재순환 루프 혼합 장치 내에서 상기 제 1 조절 액체 및 공급 액체를 혼합하는 단계와;
f) 상기 재순환 루프 혼합 장치 내의 상기 용액의 제 2 특성을 감지하는 단계와;
g) 상기 재순환 루프 혼합 장치 내의 상기 용액의 감지된 상기 제 2 특성에 기초하여, 상기 재순환 루프 혼합 장치에 제 2 조절 액체를 공급하는 단계와;
h) 상기 재순환 루프 혼합 장치 내에서 상기 제 1 및 제 2 조절 액체 및 공급 액체를 혼합하여 상기 재순환 루프 혼합 장치 내에 혼합된 용액을 제공하는 단계와;
i) 상기 혼합된 용액의 상기 제 1 및 제 2 특성을 동시에 검출하여 상기 제 1 및 제 2 조절 액체의 운반이 상기 혼합된 용액의 검출된 상기 제 1 및 제 2 특성에 기초하여 동시에 발생할 수 있도록 하는 단계를 포함하고,
상기 제 1 및 제 2 특성은 전도성, 온도, pH, 또는 알콜 농도를 포함하는
혼합 방법.
제 17 항에 있어서,
상기 단계 e) 및 h)는 상기 재순환을 수행하기 위해 상기 혼합 루프 내에서 상기 용액을 펌핑하는 것을 포함하는
혼합 방법.
제 17 항에 있어서,
상기 단계 b)는 상기 공급 액체를 상기 재순환 루프 혼합 장치로 펌핑하는 것을 포함하는
혼합 방법.
제 17 항에 있어서,
상기 단계 d)는 상기 제 1 조절 액체를 상기 재순환 루프 혼합 장치로 펌핑하는 것을 포함하는
혼합 방법.
제 17 항에 있어서,
상기 단계 g)는 제 2 조절 액체를 상기 재순환 루프 혼합 장치로 펌핑하는 것을 포함하는
혼합 방법.
제 17 항에 있어서,
상기 단계 c)는 용액의 전도성을 감지하는 것을 포함하는
혼합 방법.
제 22 항에 있어서,
상기 단계 f)는 상기 용액의 pH를 감지하는 것을 포함하는
혼합 방법.
제 23 항에 있어서,
상기 공급 액체는 물을 포함하는
혼합 방법.
제 22 항에 있어서,
상기 단계 f)는 상기 용액의 알콜 농도를 감지하는 것을 포함하는
혼합 방법.
제 25 항에 있어서,
상기 공급 액체는 물을 포함하는
혼합 방법.