KR20160060640A

KR20160060640A - 악성 폐 종양을 진단하기 위한 방법

Info

Publication number: KR20160060640A
Application number: KR1020167006923A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 씨. 에로르; 마이클 에이. 가프
Original assignee: 프레쉬 메디컬 래버러토리즈, 인코퍼레이티드
Priority date: 2013-08-19
Filing date: 2013-10-18
Publication date: 2016-05-30
Also published as: WO2015026376A2; MX2016001948A; EP3035845A2; CA2921690C; US20150051504A1; AU2013398354A1; JP2016533819A; CN105555188B; JP6337267B2; KR102035381B1; CA2921690A1; AU2013398354B2; US10117596B2; CN105555188A

Abstract

전도율 정보를 평가함으로써 의료 환자에서 질병 상태의 존재를 결정하기 위한 방법이 제공된다. 일정 시간에 걸쳐, 시간의 함수로서 간주된 매우 정확한 전도율 데이터-세트로부터 얻은 점-속성값은 이전에 결정된 임계 값과 비교된다. 환자에 대한 종합 점수의 공식에서 복수의 점-속성값을 조합하기 위해 Z-점수가 결정될 수 있다. 때때로, z-점수는 질병의 존재를 예측하는 데에서 점-속성의 전반적인 정확도에 의해 가중치가 부여된다.

Description

악성 폐 종양을 진단하기 위한 방법{METHOD FOR DIAGNOSING A MALIGNANT LUNG TUMOR}

발명 분야

본 발명은 일반적으로, 포유류에서 질병 상태의 진단에 관한 것이다. 특히, 피험자 인체에서의 분별점 사이에서 얻은 생체전기 측정을 평가함으로써 인간에서 악성 폐암을 검출하는 것과 관련된다.

배경

전기 임피던스는 회로 또는 신체에 걸친 전위차 대 전류의 비율이고 (옴의 법칙), 그리고 전도도는 임피던스의 역수 (1/임피던스)이다. 인간 세포와 조직의 유전(dielectric) 특성은 광범위하게 인식되고 현재 사용되고 있는 여러 가지 진단 절차에 필수적이다. 전기 세포 계수를 위한 쿨터 계수기(Coulter Counter), 심장 기능을 평가하기 위한 심전도, 및 뇌 기능을 평가하기 위한 뇌 촬영도(encephalogram)가 몇 가지 일반적인 예시이다.

인체의 유전 특성은 문헌에서 잘 특징지어지고 심전도 검사, 뇌파검사, 체적변동기록법, 전기 전도도 단층촬영 및 BIA를 비롯한 여러 가지 임상 검사를 위한 기본을 제공한다. 더욱이, 암 조직은 그들의 생체전기 전도도 특성이 양성 및 지방 조직의 것들과 비교하여 상이하다는 명확한 증거가 있고, 그리고 생체전기 전도도 측정을 이용한 장치는 40세 아래 여성에서의 유방암의 정밀검사에서 유방조영술에 대한 진단적 부속물로서 이용하기 위해 미국 식품의약국(United States Food and Drug Agency)의 승인을 받았다. 동일한 기술은 현재, 스크리닝 검사로서 평가되고 있다. 자궁경부암, 피부암, 림프절암, 갑상선암, 및 폐암을 비롯한 다양한 기타 악성 종양에 대하여 조사를 또한 수행하였다. 폐암의 생체전기 평가에서, 전기 임피던스 단층촬영은 폐를 영상화할 수 있다는 증거가 있지만, 생체전기 전도율 측정을 위한 가장 효과적인 접근점 및 양상에 관하여 제한된 정보가 존재한다.

많은 임상 조사는 암 진단을 보조하기 위해 전기적 특성을 이용하는 잠재성을 시험하였다. Aberg와 동료들은 피부암을 평가하기 위한 전기적 생체-전도도의 용도를 보고하였다. 그들은 양성 모반으로부터 각각, 75% 및 87% 특이도를 갖는, 그리고 둘 모두 100% 민감도를 갖는 악성 흑색종 및 비-흑색종 피부암의 분리법을 밝혀내었다. 이것은 종래의 시각적 스크리닝과 동일하거나, 또는 이보다 나은 것으로 간주되었다. 전기 전도도 스캐닝은 또한, 어린이와 성인에서의 림프절 평가의 전망을 보여준다. Malich 등은 머리와 목 부분에서의 초음파검사에서 의심되는 106개의 림프절 중에서, 전기 전도도 스캐닝이 96.9%의 진양성율(true positive rate)로 64개의 악성 림프절 중 62개를 검출할 수 있다는 점을 보고하였다. 하지만 이 연구에서, 42개의 염증성 양성 림프절 중 단지 19개만이 45.2%의 진음성율로 양성으로서 정확하게 식별되었다. 저자는 이들 결과가 전망이 있지만, 다수의 위-양성을 감소시키기 위해 추가적인 개발 작업이 필요하다는 것으로 결론지었다. 전기 전도도를 이용하여 어린이에서 잠재적으로 악성 림프절이 평가되었을 때 유사한 결과가 보고되었다. 가능성 있는 갑상선 악성 종양에 대한 수술을 받은 64명 환자의 전기 전도도 스캐닝의 또 다른 최근 전향적 연구는 이것이 갑상선 신생물을 분별하기 위해 잠재적으로 유용한 영상화 양식이라는 점을 밝혀내었다.

유방암은 전도도 기술을 이용하여 아마도 가장 광범위하게 연구되었을 것이다. 초음파검사에서 또는 유방조영술에서 의심되는 병변을 가진 환자에서 전기 전도도 스캐닝의 조사는 정상 및 비정상 피험자의 조직 사이의 유의적인 차이가 있다는 점을 밝혀내었다. 초음파검사 및 유방조영술 외에도 전기 전도도 결과를 고려해볼 때, 암 검출의 민감도는 86%에서 95%로 증가하였다. 1999년에, US FDA는 선별 환자에 대한 유방조영술의 부가물로서 이용하기 위한 다중-주파 전도도 유방 스캐너 (T-Scan 2000)를 승인하였다. 변형된 알고리즘을 이용한 T-Scan 2000ED의 최근 연구는 전기 전도도 스캐닝이 스캐닝할 때 질병을 가질 위험이 증가된 젊은 여성에서의 유방암 조기 검출에 있어 가치 있는 것일 수 있다는 예비 증거를 제공하였다.

최근 다른 조사는 전도 분광학이 자궁 경부암의 검출을 위한 실행가능 스크리닝 도구일 수 있다는 점을 보여주었다. 인간에서 추가적인 연구는 암이 없는 환자의 조직과 비교하여 폐암, 췌장암 및 대장암을 비롯한 여러 가지 암을 가진 환자의 조직에서 변경된 전기적 특성을 입증하였다. 여러 가지 이들 연구는 폐암 환자에서 수행되었으며 이는 생체전기 전도도에서의 변경이 이 환자 모집단에서 분명하다는 증거를 제공한다.

초기 단계의 폐암의 절제술 및 온콜리틱 개재(oncolytic intervention)에 의해 생존이 증가된다는 명확한 증거가 있음에도 불구하고, 초기 단계에서의 검출에 어려운 점이 남아있다. 스크리닝을 위해 저용량 CT 스캐닝을 이용하는, 현재 관심 있고 진행 중인 조사도 또한 도전을 제기한다. 고위험 피험자의 CT 스캐닝이 반복 CT 스캔 또는 생검 중 하나로써 추가적인 임상 평가에 적합한 결절을 식별한다는 점에 거의 보편적으로 동의되지만, 식별된 병변들 중 92-96%는 양성인 것으로 밝혀질 것이다. 결과로서, 이러한 양상에서 CT 스캔을 이용하는 것과 연관된 경제적 비용 및 건강 비용은 임상적 혜택으로는 상쇄되지 않는다.

결과적으로, CT에 의해 식별된 의심적인 덩어리나 결절을 추가로 분별하기 위해 CT 스캐닝과 함께 활용될 수 있는 비-유의적인 위험, 비-침습성 기술에 대한 필요성을 오랫동안 느껴왔다. 이러한 분별 정보는 바람직하게도, 어느 환자가 추가적인 진단적 평가를 진행해야 하는지 그리고 양성 소견을 가질 가능성이 있는지 식별하는 데에 있어 임상적으로 의미가 있을 것이다

발명의 요약

본 발명은 의료 환자에서 폐암을 진단하기 위한 방법에 관한 것이다.

하나의 측면에서, 본 발명은 의료 환자에서 악성 폐 병변을 가지고 있는지 그리고 악성 폐 병변을 가지고 있지 않은지 효과적으로 판별하기 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 다음을 포함한다:

쉽게 가늠할 수 없는 폐 병변을 가지는 의료 환자의 신체에서 기준점(reference point)과 질의점(interrogation point) 사이의 전도율을 측정하는 데에 작동가능한 측정 장치를 제공하는 단계, 여기서 측정 장치는 측정 전극 팁과 환자 신체의 표면 사이의 접촉 압력의 제어로 구성됨;

복수의 곡선 속성값을 가지는 복수의 전도율 곡선을 포함하는 적어도 한 명의 환자 데이터 세트를 얻기 위하여, 시간이 지남에 따라 전도율 지수의 플롯이 제로에서 또는 제로 근처에서 경사를 나타낼 때까지 측정 전극 팁과 환자 신체의 표면 사이에 충분한 압력을 부여함으로써 측정 장치를 이용하여 복수의 기준점과 복수의 질의점 사이의 전도율을 측정하는 단계; 그리고

적어도 한 명의 환자 데이터 세트로부터 얻은 복수의 곡선 속성값을 유사한 측정 단계를 이용하여 얻은 이전에-결정된 대응 데이터에서의 복수의 대응 곡선 속성값과 비교하는 단계;

여기서 이전에-결정된 대응 데이터 세트는 악성 폐 병변을 가지는 코호트 및 악성 폐 병변을 가지는 않는 코호트 사이를 효과적으로 판별하는 데이터 세트를 얻기 위해, 폐 병변을 가지는 환자의 모집단으로부터, (i) 악성 폐 병변을 가지는 제1 코호트 및 (ii) 악성 폐 병변을 가지는 않는 제2 코호트를 비교함으로써 결정되어, 그렇게 됨으로써 환자가 악성 폐 병변을 가질 가능성을 결정하였고, 이때 이전에-결정된 대응 데이터 세트의 악성 폐 병변은 병변 생검의 시험에 의해 결정됨.

몇몇 구체예에서, 이전에-결정된 대응 데이터 세트에서 적어도 하나의 값은 환자가 악성 병변을 가질 가능성을 지시하는(indicative) 임계 값을 포함한다. 다른 구체예에서, 이전에 결정된 데이터 세트는 악성 폐 병변을 가지는 환자와 악성 폐 병변을 가지지 않은 환자 사이를 판별하는 데에 충분한 ROC 면적의 임계 기준을 만족시키는 복수의 점-속성에 대한 임계 값을 제공한다. 다른 구체예에서, 복수의 점-속성에 대한 임계 값은 악성 폐 병변을 가지는 환자와 악성 폐 병변을 가지지 않은 환자 사이를 판별하기 위한 약 70% 초과의 ROC 면적의 임계 기준을 만족시킨다.

또 다른 측면에서, 본 발명의 방법에서, 이전에 결정된 대응 데이터 세트는 환자의 병변과 유사한 폐 영역에 위치한 폐 병변을 가지는 환자의 모집단으로부터 파생된다. 몇몇 구체예에서, 환자의 폐 병변은 우엽 (RL) 및 좌엽 (LL) 중 하나 이상에서 선택되는 폐 위치에서 존재하고, 그리고 이전에 결정된 대응 데이터 세트는 폐의 유사한 영역에서 악성 폐 병변을 가지는 코호트 및 양성 폐 병변을 가지는 코호트로부터 얻는다. 몇몇 구체예에서, 환자의 폐 병변은 하부 우엽 (RLL), 중간 우엽 (RML), 상부 우엽 (RUL), 하부 좌엽 (LLL), 및 상부 좌엽 (LUL) 중 하나 이상에서 선택되는 폐 위치에서 존재하고, 그리고 이전에 결정된 대응 데이터 세트는 폐의 유사한 영역에서 악성 폐 병변을 가지는 코호트 및 양성 폐 병변을 가지는 코호트로부터 얻는다. 다른 구체예에서, 환자의 폐 병변은 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 얻는 데에 이용된 폐 병변의 크기와 유사한 크기의 폐 병변이다. 다른 구체예에서, 환자의 폐 병변 및 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 얻는 데에 이용된 폐 병변은 크기의 범위가 0 내지 약 15 mm, 약 16 내지 약 30 mm, 또는 약 31mm 이상이다.

다른 구체예에서, 환자의 폐 병변 및 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 얻는 데에 이용된 폐 병변은 크기가 약 2 mm, 5mm, 10mm, 또는 15 mm를 넘지 않게 차이가 난다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 점-속성값은 곡선을 형성하기 위한 측정된 점의 총 수를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 점 속성값은 곡선의 경사가 안정한 점으로부터 곡선분(curve segment)의 시간에 걸친 전도율 지수의 플롯의 곡선 하 면적을 측정함으로써 계산된 곡선하 면적 (AUC) 치수를 포함한다. 다른 구체예에서, 점 속성값은 곡선의 경사가 안정한 점으로부터 곡선분의 시간에 걸친 전도율 지수의 플롯의 곡선 하 면적을 측정함으로써 계산된 곡선하 면적 (AUC) 치수를 포함하고, 여기서 곡선분의 지속시간은 적어도 5초를 포함한다. 다른 구체예에서, 점 속성값은 마지막 5초의 곡선을 포함하는 곡선분의 시간에 걸친 전도율 지수의 플롯의 곡선 하 면적을 측정함으로써 계산된 곡선하 면적 (AUC) 치수를 추가로 포함한다.

또 다른 측면에서, 점-속성값은 선별된 간격에서 곡선의 높이를 측정하고 상기 높이를 합산함으로써 계산된 곡선하 면적 (AUC) 치수를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 곡선의 높이는 초당 약 25x의 간격에서 계산된다.

몇몇 측면에서, 상기 방법은 환자가 폐암을 가질 가능성을 지시하는 환자에 대한 종합 점수를 나타내는 단계를 포함한다. 다른 측면에서, 상기 방법은 얻은 점-속성값의 서브세트를 대응하는 z-점수로 전환시키고, 그리고 z-점수를 합침으로써 나타낸 종합 점수를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 의료 환자에서 악성 폐 병변을 가지고 있는지 그리고 악성 폐 병변을 가지고 있지 않은지 효과적으로 판별하기 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 다음을 포함한다:

쉽게 가늠할 수 없는 폐 병변을 가지는 의료 환자의 신체에서 기준점과 질의점 사이의 전도율을 측정하는 데에 작동가능한 측정 장치를 제공하는 단계, 여기서 측정 장치는 측정 전극 팁과 환자 신체의 표면 사이의 접촉 압력의 제어로 구성됨;

복수의 곡선 속성값을 가지는 복수의 전도율 곡선을 포함하는 적어도 한 명의 환자 데이터 세트를 얻기 위하여, 시간이 지남에 따라 전도율 지수의 플롯이 제로에서 또는 제로 근처에서 경사를 나타낼 때까지 측정 전극 팁과 환자 신체의 표면 사이에 충분한 압력을 부여함으로써 측정 장치를 이용하여 복수의 기준점과 복수의 질의점 사이의 전도율을 측정하는 단계;

적어도 한 명의 환자 데이터 세트로부터 얻은 복수의 곡선 속성값을 유사한 측정 단계를 이용하여 얻은 이전에-결정된 대응 데이터에서의 복수의 대응 곡선 속성값과 비교하는 단계, 여기서 곡선 속성값들 중 적어도 하나는 곡선을 형성하기 위한 측정된 점의 총 수임;

여기서 이전에-결정된 대응 데이터 세트는 악성 폐 병변을 가지는 제1 코호트 및 악성 폐 병변을 가지지 않은 제2 코호트 사이를 효과적으로 판별하는 데이터 세트를 얻기 위해, 폐 병변을 가지는 환자의 모집단으로부터, (i) 악성 폐 병변을 가지는 제1 코호트 및 (ii) 악성 폐 병변을 가지지 않은 제2 코호트로부터 비교함으로써 결정되어, 그렇게 됨으로써 환자가 악성 폐 병변을 가질 가능성을 결정하였음.

여기서 이전에-결정된 대응 데이터 세트는 악성 폐 병변을 가지는 제1 코호트 및 악성 폐 병변을 가지지 않은 제2 코호트 사이를 효과적으로 판별하는 데이터 세트를 얻기 위해, 환자의 병변과 유사한 폐 영역에 위치한 폐 병변을 가지는 환자의 모집단으로부터, (i) 악성 폐 병변을 가지는 제1 코호트 및 (ii) 악성 폐 병변을 가지지 않은 제2 코호트를 비교함으로써 결정되어, 그렇게 됨으로써 환자가 악성 폐 병변을 가질 가능성을 결정하였음.

몇몇 구체예에서, 환자의 폐 병변은 우엽 (RL) 및 좌엽 (LL) 중 하나 이상에서 선택되는 폐 영역에서 존재하고, 그리고 이전에 결정된 대응 데이터 세트는 폐의 동일한 위치에서 악성 폐 병변을 가지는 코호트 및 양성 폐 병변을 가지는 코호트로부터 얻는다. 몇몇 구체예에서, 환자의 폐 병변은 하부 우엽 (RLL), 중간 우엽 (RML), 상부 우엽 (RUL), 하부 좌엽 (LLL), 및 상부 좌엽 (LUL) 중 하나 이상에서 선택되는 폐 영역에서 존재하고, 그리고 이전에 결정된 대응 데이터 세트는 폐의 동일한 위치에서 악성 폐 병변을 가지는 코호트 및 양성 폐 병변을 가지는 코호트로부터 얻는다.

여기서 이전에-결정된 대응 데이터 세트는 악성 폐 병변을 가지는 제1 코호트 및 악성 폐 병변을 가지지 않은 제2 코호트 사이를 효과적으로 판별하는 데이터 세트를 얻기 위해, 환자의 폐 병변과 유사한 크기의 폐 병변을 가지는 환자의 모집단으로부터, (i) 악성 폐 병변을 가지는 제1 코호트 및 (ii) 악성 폐 병변을 가지지 않은 제2 코호트를 비교함으로써 결정되어, 그렇게 됨으로써 환자가 악성 폐 병변을 가질 가능성을 결정하였음.

적어도 한 명의 환자 데이터 세트로부터 얻은 복수의 곡선 속성값을 유사한 측정 단계를 이용하여 얻은 이전에-결정된 대응 데이터에서의 복수의 대응 곡선 속성값과 비교하는 단계, 여기서 점 속성값은 곡선의 경사가 안정한 점으로부터 곡선분의 시간에 걸친 전도율 지수의 플롯의 곡선 하 면적을 측정함으로써 계산된 곡선하 면적 (AUC) 치수를 추가로 포함함;

여기서 이전에-결정된 대응 데이터 세트는 악성 폐 병변을 가지는 제1 코호트 및 악성 폐 병변을 가지지 않은 제2 코호트 사이를 효과적으로 판별하는 데이터 세트를 얻기 위해, 폐 병변을 가지는 환자의 모집단으로부터, (i) 악성 폐 병변을 가지는 제1 코호트 및 (ii) 악성 폐 병변을 가지지 않은 제2 코호트를 비교함으로써 결정되어, 그렇게 됨으로써 환자가 악성 폐 병변을 가질 가능성을 결정하였음.

도면의 간단한 설명
다음 도면들은 현재 어떠한 것이 본 발명을 수행하기 위해 특정한 구체예인 것으로 간주되는 지에 대해 예시한다.
도 1은 의료 환자의 표면에서의 제1 점과 제2 점 사이의 전도율 측정 동안 얻은 전도율 데이터-세트의 플롯을 나타낸다.
도 2는 질병-편파적 성향(disease-side bias)을 비롯하여 예측되는 규칙을 결정하기 위한 방법론을 설명하는 흐름도이다.
도 3은 종합 점수가 연속 변수일 때의 ROC 그래프이다.
도 4는 종합 점수가 2진 변수일 때의 ROC 그래프이다.

상세한 설명

이제 도면에 대한 참조가 이루어질 것이고 이때 도해된 구체예의 다양한 요소는 주어진 수의 명시일 것이고 해당 분야의 통상의 기술자가 본 발명을 만들고 사용할 수 있게 하기 위하여 본 발명이 논의될 것이다. 다음 설명은 단지 본 발명의 원리의 예시일 뿐이며, 뒤에 나오는 청구항을 한정하는 것으로서 간주하면 안 되는 것으로 이해된다.

본 발명의 현재 바람직한 구체예를 실시하는 데에 이용되는 장치는 일반적으로 미국 특허 번호 제8, 121, 677호 (이의 전체로, 본 명세서에 편입되는 내용)에서 나타나고, 이는 본 발명의 특정한 원리에 따른 방법의 실시에서 실시가능하다. 장치는 컴퓨터 어셈블리(computer assembly), 및 프로브 시스템(probe system)을 포함한다. 컴퓨터 어셈블리는 전형적으로, 디스플레이 장치와 통신하는 프로세서 및 메모리를 수용하기 위한 하우징(housing), 가령 모니터를 포함한다. 하나 이상의 입력 장치, 가령 키보드, 마우스 등도 또한, 컴퓨터 어셈블리와의 실시가능한 연합에 포함될 수 있다. 유사하게, 출력 장치, 가령 프린터, USB 포트, 네트워크 커넥터(network connector), 미디어 라이터(media writer) 등은 컴퓨터 시스템과의 실시가능한 관계로 배치될 수 있다.

프로브 시스템은 전형적으로, 질의 전극(interrogation electrode)을 포함한다. 현재 바람직한 질의 전극은 미국 특허 번호 제8, 121, 677호에서 개시된다. 바람직하게, 질의 전극은 측정 순서 동안 피험자의 피부 상에 전극 접촉 압력의 컴퓨터 제어된 응용을 허용하도록 구조화될 것이다. 이러한 컴퓨터 제어는 바람직하게도 프로브 자체로 측정된 바와 같은 실시간 전도율 데이터를 포함하는 피드백 루프(feedback loop)를 포함한다.

프로프 시스템은 또한 기준 전극(reference electrode)을 포함한다. 적합한 기준 전극은 피험자의 손에 쥐어지는 소형 금속 실린더형 전극, 또는 임상의에 의해 적용될 수 있는 스팟 프로브(spot probe)를 포함할 수 있다. 기준 전극으로서 이용하기 위한 적합한 전극의 또 다른 유형은 ECG 모니터링 전극 (ConMed Corporation, Utica, NY)이다. 이러한 전극은 장기간 또는 단기간 모니터링 및 진단 절차 동안 ECG 장비에 대한 부속품을 이용하기 위한, 미리-겔화된, 단일 환자 사용인, 1회용 심전계 전극 형태로 편리하게 제공된다. 이러한 전극은 정규 또는 발한 접착제를 가질 수 있다. 바람직하게, 기준 전극은 측정된 피험자의 피부의 상대적으로 더 큰 면적을 접촉시키도록 구조화되고, 그리고 형성된 전기 회로로부터 오퍼레이터(operator)를 단리시킨다. 전극은 컴퓨터 시스템으로의 전기 전도율 데이터의 통신을 위한 하우징에 편리하게 수용될 수 있는 전도율 측정 장비와 전기 통신하도록 배치된다. 발한 전극이 적용되고 그리고 오퍼레이터는 컴퓨터 스크린에 의해 촉구될 때 "스냅(snap)"할 수 있는 전극을 이동시킨다.

데이터 수집은 하나 이상의 기준점에 배치된 기준 전극, 그리고 전형적으로, 복수의 질의점 각각에 배치된 질의 전극 사이에서, 일정 시간에 걸쳐, 시간의 함수로서 전도율을 측정하는 것을 포함한다. 폐암을 검출하는 데에서 이용하기 위해 실시가능한 특정한 질의점 위치는 아래 설명되는 바와 같이, 팔, 손, 어깨, 흉부, 및 등에 위치하고 그리고 다음 표에서 열거된다.

전형적으로, 기준 전극은 폐암의 검출을 위한 데이터 수집 동안에 질의점으로부터 신체 정중선의 반대 측면에서 피험자의 손의 상부에 배치될 것이다. 즉, 이러한 경우에, 그리고 "R"로 끝나는 라벨을 가지는 질의점의 경우, 기준 전극은 피험자의 왼쪽 손에 배치될 것이고, 그 반대의 경우도 가능하다. 이러한 일반화에 대한 예외는 점 위치의 다음 상세 설명에서 명시된다.

FML-1R은 두 번째 및 세 번째 흉추의 극돌기 사이의 중앙점에 대해 1.5 엄지-너비의 측면에 있는 늑골 3 및 늑골 4 사이에 위치한다.

FML-1aTR은 흉골에서의 정중선 또는 오목점으로부터 대략 2 1/2 엄지-너비의 측면에 있는 두 번째 갈비뼈 상에 위치한다. 주의: FML-1R에 배치된 기준 전극을 이용한다.

FML-1bTR은 흉쇄유돌근 및 유두의 측면 삽입 사이의 선 상의 두 번째 늑간격에 위치한다. 이는 정중선으로부터 대략 3-3 1/2 엄지-너비이다. 주의: FML-1R에 배치된 기준 전극을 이용한다.

FML-1cTR은 정중선으로부터 대략 3 1/2 엄지-너비의 측면에 있는 세 번째 늑간격에 위치한다. 주의: FML-1R에 배치된 기준 전극을 이용한다.

FML-2aTR은 정중선에 대해 2 엄지-너비의 측면에 있는, 쇄골의 하부 경계 상의 오목한 부분에 위치한다. 2 엄지-너비 선은 정중선과 유두선 사이의 중간에 위치한다. 원형 기준 전극을 이용하고 이를 가장 아래의 늑간격의 뒤쪽에서 척추의 정중선에 대해 2 엄지-너비의 측면에 배치한다.

FML-2aR은 정중선에 대해 2 엄지-너비의 측면에 있는, 쇄골의 하부 경계 상의 오목한 부분에 위치한다. 2 엄지-너비 선은 정중선과 유두선 사이의 중간에 위치한다.

FML-2bR은 첫 번째 늑간격에서, 정중선에 대해 6 엄지-너비의 측면에 있고, FML-2c에 대해 1 엄지-너비 아래에 있는, 흉부의 측면 상에 위치한다.

FML-2cR은 삼각흉삼각(delto-pectoral triangle)의 오목한 곳의 중심에서, 정중선에 대해 6 엄지-너비의 측면에 있고, 쇄골의 측면 끝 아래에 있는, 흉부의 앞-측면 상에 위치한다. 삼각흉삼각을 두드러지게 하기 위해, 환자에게 그들의 손을 앞으로 뻗으라고 요청하는 동시에 그들의 손에 저항을 적용시키고, 그리고 이의 중심에 FML-2c를 위치시킨다.

FML-3aR은 상완이두근의 측면 경계 및 상완골의 축 사이의 오목한 부분에서, 액와주름에 대해 3 엄지-너비 아래에 있고 FML-4에 대해 6 엄지-너비 위에 있는, 상완의 앞-측면 상에 위치한다.

액와주름 및 팔꿈치의 완척 주름 사이의 거리를 동일하게 세 부분으로 나눈다. FML-3a는 상부 및 중앙 3분점의 접합 지점에 있다.

FML-3bR은 상완이두근의 측면 경계 및 상완골의 축 사이의 오목한 부분에서, 액와주름에 대해 4 엄지-너비 아래에 있고 FML-4에 대해 5 엄지-너비 위에 있는, 상완의 앞-측면 상에 위치한다.

FML-4R은 상완이두근의 힘줄의 요골 쪽의 오목한 부분에서, 팔꿈치의 완척 주름 상에 위치한다.

FML-5R은 요측수근굴근을 따라 전완 위의 손목에서부터 상완요골근이 만나는 점까지 이동하여 위치한다.

FML-6aR은 손목 주름의 대략 2 1/2 인치 위 또는 요골뼈의 경상돌기의 시작부의 1 인치 위에 있는, 요골 동맥 상에 위치한다. 이는 상완요골근 및 천지굴근의 힘줄에 의해 형성된 접합부에 있다.

FML-6dR은 요골 (손바닥 면)의 경상돌기의 내측 모서리 상에서 원위 횡단 손목 주름으로부터 대략 1 인치 가까이 위치한다.

FML-6eR은 손바닥의 바닥에서 원위 손목 주름의 측면 끝 쪽에 위치한다. 이는 주상골의 결절의 측면 모서리에 일직선으로 가까이 있다.

FML-7aR은 주상골의 결절에 대해 일직선으로 멀리 있는 대능형골 및 주상골 사이에 위치한다.

FML-7bR은 손바닥 면, 첫 번째 중수골의 근위 골간 말단에 위치한다.

FML-7cR은 첫 번째 중수골의 척골 쪽 (손바닥 면)에서 첫 번째 중수골의 원위 골간 말단에 위치한다.

FML-8aR은 장무지신근 힘줄의 척골 쪽에서 요골 및 주상골 사이에 위치한다.

FML-8bR은 엄지의 요골 쪽에서 엄지의 근위 지골의 원위 골간 말단에 위치한다. 이는 멀리서 가리키는 프로브를 이용하여 45도 각도로 측정된다.

FML-8cR은 엄지의의 척골 쪽 (손등면)에서 엄지의 중수 지골의 근위 골간 말단에 위치한다. 이는 가까이서 가리키는 프로브를 이용하여 45도 각도로 측정된다.

FML-8dR은 엄지의 척골 쪽 (손등면)에서 엄지의 기저 (근위) 지골의 원위 골간 말단에 위치한다. 이는 가까이서 가리키는 프로브를 이용하여 45도 각도로 측정된다.

FML-8eR은 엄지 (손등면)의 원위 지골의 근위 골간 말단에 위치한다. 이는 가까이서 가리키는 프로브를 이용하여 45도 각도로 측정된다.

FML-8fR은 엄지의 척골 쪽에서 엄지의 손톱 지골의 원위 골간 말단에 위치한다. 이는 손톱의 수평면 상에서 프로브를 이용하여 손가락 측면에서 90도 각도로 측정된다.

FML-9R은 두 번째 손가락의 척골 쪽 (손등면)에서 두 번째 손가락의 중지골의 근위 골간 말단에 위치한다. 이는 가까이서 가리키는 프로브를 이용하여 45도 각도로 측정된다.

FML-10R은 세 번째 손가락의 척골 쪽 (손등면)에서 세 번째 손가락의 중지골의 근위 골간 말단에 위치한다. 이는 가까이서 가리키는 프로브를 이용하여 45도 각도로 측정된다.

FML-11aR은 네 번째 손가락의 척골 쪽 (손등면)에서 네 번째 손가락의 조갑 지절의 원위 골간 말단에서 위치한다. 이는 손가락 측면에서 90도 각도로 측정된다.

FML-11bR은 네 번째 손가락의 척골 쪽 (손등면)에서 네 번째 손가락의 중지골의 근위 골간 말단에 위치한다. 이는 가까이서 가리키는 프로브를 이용하여 45도 각도로 측정된다.

FML-12aR은 새끼 손가락의 요골 쪽 (손등면)에서 새끼 (다섯 번째) 손가락의 근위 지골의 원위 골간 말단에 위치한다. 이는 가까이서 가리키는 프로브를 이용하여 45도 각도로 측정된다.

FML-12bR은 다섯 번째 손가락의 척골 쪽에서 다섯 번째 손가락의 기저 지골의 근위 골간 말단에 위치한다. 이는 가까이서 가리키는 프로브를 이용하여 45도 각도로 측정된다.

FML-12cR은 다섯 번째 손가락의 척골 쪽 (손등면)에서 다섯 번째 손가락의 손톱 지골의 원위 골간 말단에 위치한다. 이는 손톱의 수평면 상에서 프로브를 이용하여 손가락 측면에서 90도 각도로 측정된다.

FML-1L은 두 번째 및 세 번째 흉추의 극돌기 사이의 중앙점에 대해 1.5 엄지-너비의 측면에 있는 늑골 3 및 늑골 4 사이에 위치한다.

FML-laTL은 흉골에서의 정중선 또는 오목점으로부터 대략 2 1/2 엄지-너비의 측면에 있는 두 번째 갈비뼈 상에 위치한다. 주의: FML-1L에 배치된 기준 전극을 이용한다.

FML-1bTL은 흉쇄유돌근 및 유두의 측면 삽입 사이의 선 상의 두 번째 늑간격에 위치한다. 이는 대략 정중선으로부터 대략 3-3 1/2 엄지-너비이다. FML-1L에 배치된 기준 전극을 이용한다.

FML-1cTL은 정중선으로부터 대략 3 1/2 엄지-너비의 측면에 있는 세 번째 늑간격에 위치한다. FML-1L에 배치된 기준 전극을 이용한다.

FML-2aTL은 정중선에 대해 2 엄지-너비의 측면에 있는, 쇄골의 하부 경계 상의 오목한 부분에 위치한다. 2 엄지-너비 선은 정중선과 유두선 사이의 중간에 위치한다. 기준 전극을 이용하고 이를 가장 아래의 늑간격의 뒤쪽에서 척추의 정중선에 대해 2 엄지-너비의 측면에 배치한다.

FML-2aL은 정중선에 대해 2 엄지-너비의 측면에 있는, 쇄골의 하부 경계 상의 오목한 부분에 위치한다. 2 엄지-너비 선은 정중선과 유두선 사이의 중간에 위치한다.

FML-2bL은 첫 번째 늑간격에서, 정중선에 대해 6 엄지-너비의 측면에 있고, FML-2c에 대해 1 엄지-너비 아래에 있는, 흉부의 측면 상에 위치한다

FML-2cL은 삼각흉삼각의 오목한 곳의 중심에서, 정중선에 대해 6 엄지-너비의 측면에 있고, 쇄골의 측면 끝 아래에 있는, 흉부의 앞-측면 상에 위치한다. 삼각흉삼각을 두드러지게 하기 위해, 환자에게 그들의 손을 앞으로 뻗으라고 요청하는 동시에 그들의 손에 저항을 적용시키고, 그리고 이의 중심에 FML-2c를 위치시킨다.

FML-3aL은 상완이두근의 측면 경계 및 상완골의 축 사이의 오목한 부분에서, 액와주름에 대해 3 엄지-너비 아래에 있고 FML-4에 대해 6 엄지-너비 위에 있는, 상완의 앞-측면 상에 위치한다.

FML-3bL은 상완이두근의 측면 경계 및 상완골의 축 사이의 오목한 부분에서, 액와주름에 대해 4 엄지-너비 아래에 있고 FML-4에 대해 5 엄지-너비 위에 있는, 상완의 앞-측면 상에 위치한다.

FML-4L은 상완이두근의 힘줄의 요골 쪽의 오목한 부분에서 팔꿈치의 완척 주름 상에 위치한다.

FML-5L은 요측수근굴근을 따라 전완 위의 손목에서부터 상완요골근이 만나는 점까지 이동하여 위치한다.

FML-6aL은 손목 주름의 대략 2 1/2 인치 위 또는 요골뼈의 경상돌기의 시작부의 1 인치 위에 있는, 요골 동맥 상에 위치한다. 이는 상완요골근 및 천지굴근의 힘줄에 의해 형성된 접합부에 있다.

FML-6dL은 요골 (손바닥 면)의 경상돌기의 내측 모서리 상에서 원위 횡단 손목 주름으로부터 대략 1 인치 가까이 위치한다.

FML-6eL은 손바닥의 바닥에서 원위 손목 주름의 측면 끝 쪽에 위치한다. 이는 주상골의 결절의 측면 모서리에 일직선으로 가까이 있다.

FML-7aL은 주상골의 결절에 일직선으로 멀리 있는 대능형골 및 주상골 사이에 위치한다.

FML-7bL은 손바닥 면, 첫 번째 중수골의 근위 골간 말단에 위치한다.

FML-7cL은 첫 번째 중수골의 척골 쪽 (손바닥 면)에서 첫 번째 중수골의 원위 골간 말단에 위치한다.

FML-8aL은 장무지신근 힘줄의 척골 쪽에서 요골 및 주상골 사이에 위치한다.

FML-8bL은 엄지의 요골 쪽에서 엄지의 근위 지골의 원위 골간 말단에 위치한다. 이는 멀리서 가리키는 프로브를 이용하여 45도 각도로 측정된다.

FML-8cL은 엄지의 척골 쪽 (손등면)에서 엄지의 중수 지골의 근위 골간 말단에 위치한다. 이는 가까이서 가리키는 프로브를 이용하여 45도 각도로 측정된다.

FML-8dL은 엄지의 척골 쪽 (손등면)에서 엄지의 기저 (근위) 지골의 원위 골간 말단에 위치한다. 이는 가까이서 가리키는 프로브를 이용하여 45도 각도로 측정된다.

FML-8eL은 엄지 (손등면)의 원위 지골의 근위 골간 말단에 위치한다. 이는 가까이서 가리키는 프로브를 이용하여 45도 각도로 측정된다.

FML-8fL은 엄지의 요골 쪽에서 엄지의 손톱 지골의 원위 골간 말단에 위치한다. 이는 손톱의 수평면 상에서 프로브를 이용하여 손가락 측면에서 90도 각도로 측정된다.

FML-9L은 두 번째 손가락의 척골 쪽 (손등면)에서 두 번째 손가락의 중지골의 근위 골간 말단에 위치한다. 이는 가까이서 가리키는 프로브를 이용하여 45도 각도로 측정된다.

FML-10L은 세 번째 손가락의 요골 쪽 (손등면)에서 세 번째 손가락의 중지골의 근위 골간 말단에 위치한다. 이는 가까이서 가리키는 프로브를 이용하여 45도 각도로 측정된다.

FML-11aL은 네 번째 손가락의 척골 쪽 (손등면)에서 네 번째 손가락의 조갑 지절의 원위 골간 말단에서 위치한다. 이는 손가락 측면에서 90도 각도로 측정된다.

FML-11bL은 네 번째 손가락의 척골 쪽 (손등면)에서 네 번째 손가락의 중지골의 근위 골간 말단에 위치한다. 이는 가까이서 가리키는 프로브를 이용하여 45도 각도로 측정된다.

FML-12aL은 새끼 손가락의 요골 쪽 (손등면)에서 새끼 (다섯 번째) 손가락의 근위 지골의 원위 골간 말단에 위치한다. 이는 가까이서 가리키는 프로브를 이용하여 45도 각도로 측정된다.

FML-12bL은 다섯 번째 손가락의 척골 쪽에서 다섯 번째 손가락의 기저 지골의 근위 골간 말단에 위치한다. 이는 가까이서 가리키는 프로브를 이용하여 45도 각도로 측정된다.

FML-12cL은 다섯 번째 손가락의 척골 쪽 (손등면)에서 다섯 번째 손가락의 손톱 지골의 원위 골간 말단에 위치한다. 이는 손톱의 수평면 상에서 프로브를 이용하여 손가락 측면에서 90도 각도로 측정된다.

바람직하게, 컴퓨터 시스템 상에서 실행하는 소프트웨어는 데이터 수집 동안에 오퍼레이터를 보조하도록 프로그램화된다. 예를 들어, 스크린은 장치 오퍼레이터가 질의 프로브를 식별하고 배정하는 것을 돕는 강조된 질의점 오버레이를 가지는 시각적 해부 도식을 나타낼 수 있다. 스크린 이미지는 데이터 수집 시리즈 동안에 각각의 관심점에 대한 바람직한 질의점의 오퍼레이터를 알리도록 요구된 바와 같이 바람직하게 변화한다. 허용가능한 측정의 완료를 확인하기 위한 장치 오퍼레이터에 대한 실시간 피드백을 제공하기 위해 사용자가 인지할 수 있는 출력, 가령 저수준으로 조절된 톤이 생성될 수 있다. 각각의 전도도 측정에 대한 전도도 측정 프로파일은 모니터 상에 시각적으로 나타날 수 있다. 현재 바람직한 장치의 용도에서, 전도도 값은 각각의 전도율 측정 동안 초당 25회 샘플링된다.

추가로, 정확하고 일정한 측정을 보장하기 위해 프로브 압력을 조절하는 것이 현재, 컴퓨터-응용 알고리즘에 바람직하다. 따라서, 프로브가 작동하는 동안 피부 표면에 적용되는 압력은 재생가능하고 오퍼레이터 힘과는 무관하다. 바람직하게, 컴퓨터는 전극 팁 접촉 동안 정확한 판독을 보장하고 그리고 잘못된 판독을 방지하도록 실시간으로 프로브 압력을 조정하는 임계 곡선을 구현한다. 측정 세션이 완료된 후, 컴퓨터 시스템은 추후 가공처리를 위해 데이터를 저장할 수 있다.

질의점에서 전도율의 시간-기반 측정 동안 얻은 데이터-세트의 대표적인 플롯은 도 1에서 제시된다. x 축은 시간을 나타내고 y 축은 측정된 전도율 지수를 나타낸다. 전도율 지수는 공칭 1.2 또는 2.4 볼트에서 1K 옴 내지 999K 옴의 저항성과 동일한 측정 전도율으로서 정의된다. 대략 10 마이크로Amp의 전류를 보유한, 장치내 펌웨어(Firmware)는 전압을 측정하고 이후 전도도를 계산한다. 바람직하게, 컴퓨터 시스템의 소프트웨어/펌웨어는 알고리즘을 이용한다. 이후 알고리즘은 일정한 프로브 압력을 명령하고 가령 5초의 기간 동안 측정 안정도를 모니터링한다. 전기 전도율은 데이터-세트로서 시간 간격 동안 질의 전극 및 기준 전극 사이에서 측정되고, 그리고 이 정보는 컴퓨터 시스템에 전달된다. 측정된 전도도는 0 내지 100의 스케일로 정상화된 전도율 지수로서 플롯팅된다.

9개의 속성은 다음과 같이 정의되는 이러한 플롯의 특정 부분을 설명하는, 도 1의 그래프에서 도해된 데이터-세트로부터 분석될 수 있다:

최대 기준 (Base Max (최대))은 제로 경사를 얻은 후의 최대 전도율 지수이다.

최소 기준 (Base Min (최소))은 제로 경사를 얻은 후의 최소 전도율 지수이다.

기준 증가 (Base Rise (증가))는 시작 전도율 지수 및 제로 경사에서의 전도율 지수 사이의 각도이다.

기준 감소 (Base Fall (감소))는 제로 경사점에서의 전도율 지수 및 측정 말에서의 전도율 지수 사이의 각도이다.

기준 하락 (Base Drop (하락))은 최대 기준 및 최소 기준 사이에서의 차이이다.

제로 경사 앞 곡선하 면적 (Area under the curve prior to zero slope (auca))은 시작에서부터 제로 경사까지의 곡선하 면적이다.

제로 경사 뒤 곡선하 면적 (Area under the curve after zero slope (aucb))은 제로 경사에서부터 측정 말까지의 마지막 5초 동안의 곡선 부분을 나타내는 곡선하 면적이다.

전체 곡선하 면적 (Area under the curve total (auctotal))은 측정 시작에서부터 측정 말까지의 곡선하 면적의 백분율이다.

전체 샘플 (Total Samples (totalsamp))은 얻은 곡선 측정의 전체 수이다.

측정의 허용성은 시스템에 의해 결정될 수 있고, 그리고 임상의는 데이터 수집 작업의 만족스러운 완료를 확인하기 위해 컴퓨터 시스템으로부터 인지할 수 있는 피드백을 받을 수 있다. 데이터가 성공적으로 수집되는지 결정하기 위해 평가될 수 있는 인자는 다음을 포함한다: 1) 제로 경사까지 전도율의 증가, 컴퓨터 제어; 2) 예상치 못한 변동 없이 지속적인 타임아웃(timeout) 값을 통한 연속적인 신호 측정, 컴퓨터 제어 및 오퍼레이터 제어; 3) 제로 경사를 나타내는 청색 선이 처음 2초 내에 나타나지 않는다면, 측정은 반복되어야 함, 오퍼레이터 제어; 4) 3보다 더 큰 과도한 하락 값은 확인을 위해 반복함, 오퍼레이터 제어. 실패된 측정은 다음을 포함한다: 1) 시기상조의 제로 경사 -기계 제어; 2) 제로 경사 뒤 과도한 증가 또는 하락 - 기계 제어; 3) 특히, 최대가 10 아래인 경우 어떠한 다른 낮은 전도율 측정 - 오퍼레이터 제어도 재-측정하지 않는다면 첫 번째 척도로서 낮은 전도율 측정; 4) 처음 접촉시 어떠한 프로브도 재설정하지 않음 - 오퍼레이터 제어.

도 3은 환자에서 질병 상태를 진단하는 데에 효과적인 점-속성 데이터에 대한 룰-세트(rule-set)를 결정하기 위한 작동가능한 방법을 설명하는 흐름도이다. 점-속성 임계 기준을 포함한 룰-세트는 샘플 피험자의 두 가지 환자군으로부터 각각의 피험자의 신체에서의 하나 이상의 점에서 전도율 데이터-세트를 얻음으로써 결정될 수 있다. 하나의 환자군은 질병을 가지는 것으로서 진단되어야 하고, 그리고 다른 군은 질병이 없어야 한다. 전도율 측정은 피험자 환자군의 지식에 대해 가려진 채로 이루어질 수 있다. 전도율 데이터는 환자군에 대한 가시성과 함께 예측 능력의 고려를 위해 복수의 점-속성으로까지 확장될 수 있다. 각각의 점-속성에 대한 정확도, 또는 예측 능력은 "질병" 데이터와 "무질병" 데이터를 비교함으로써 결정될 수 있다. 관련 있는 점-속성 정보로부터 종합점수를 나타낼 수 있다.

도 2에 나타난 흐름도에 관하여, 41명의 피험자에 대한 시간-기반 전도율 측정은 9개의 상이한 속성에 대해, 140에서 명시하는 바와 같이, 환자 피부에서의 62개의 점 그리고 각각의 환자에서의 기준점에서 이루어진다. 측정은 피험자 군 구성원에게 맹검으로 이루어진다. 150에서, 얻은 데이터는 558개의 점-속성으로까지 확장된다 (측정된 62개의 점 x 각각의 점에 대하여 9개의 상이한 속성 = 558개의 점 속성).

폐암은 신체의 한 쪽 (폐)에서의 두드러진 존재와 함께, 종종 편파적-성향을 나타낸다. 이에 따라, 데이터 분석은 전도도 값에 기반하여 질병-편파성의 결정을 포함할 수 있다. 도 2에 제시된 데이터 분석은 558개의 점-속성을 모두 포함하며, 이는 신체 왼쪽에서 31개 그리고 오른쪽에서 31개로써, 양측으로 위치한 점을 나타낸다.

165에서, 가리개가 제거되고 그리고 160에서 Optimal Data Analysis (ODA)가 수행된다. ODA는 모든 점 속성 조합의 판별 능력을 평가하는 도구이다. 전반적인 ODA 정확도는 악성 또는 양성으로서 정확하게 결정된 점 속성 조합의 사례의 분율이다. 170에서, 폐암의 존재를 나타내기 위한 약 70% 정확도보다 높은 임계 기준을 만족시키는 28개의 점-속성에 대해 임계 값이 존재한다는 점이 확인된다. .70에서의 컷오프(cutoff)는 임의적이다 - 어떠한 임상적인 중요성도 이 컷오프와 연관되지 않았다. 더 높거나 더 낮은 전반적인 ODA 정확도 기준이 이용될 수도 있다.

z-점수는 동일한 가중치의 요인으로 만들기 위해 요인을 조정하는 하나의 방식이다. 예를 들어, 최대 기준은 범위가 0 내지 100이고 전체 AUC는 범위가 0 내지 1이다. 최대 기준 점수가 전체 AUC 점수와 합쳐져야 하고 그리고 각각이 동일한 가중치를 가진다면, z-점수가 이용된다. z-점수는 값의 가중 평균을 취함으로써 계산된다. 종합 점수는 전체 정확도를 곱한 각각의 z-점수를 더함으로써 그리고 모든 가중치의 합계로 나눔으로써 나타낸다.

각각의 피험자에 대한 종합 점수는 180에서 명시되는 바와 같은 z-점수를 이용하여 계산된다. 도 2에 관하여, 이후, 선별된 값보다 높은 정확도를 갖는 이들 점 속성 조합이 합쳐진다. 신뢰 수준이 결정될 수 있다.

일반적으로, 낮은 전도율은 암의 존재를 나타낸다. 아래 표 1에서 제시된 "낮은 전도율의 동향"은 평가된 점-속성의 낮은 또는 높은 값이 암 또는 낮은 전도율을 나타내는지에 대해 명시한다. 이것은 대부분의 점 속성에 대해 명확하지만, 기준 하락에 대해서는 명확하지 않다.

본 발명은 의료 환자에서 악성 폐 병변을 가지고 있는지 그리고 악성 폐 병변을 가지고 있지 않은지 효과적으로 판별하기 위한 방법을 제공한다. 한 가지 측면에서, 상기 방법은 쉽게 가늠할 수 없는 폐 병변을 가지는 의료 환자의 신체에서 기준점과 질의점 사이의 전도율을 측정하는 데에 작동가능한 측정 장치를 제공하는 단계, 여기서 측정 장치는 측정 전극 팁과 환자 신체의 표면 사이의 접촉 압력의 제어로 구성됨, 그리고 복수의 곡선 속성값을 가지는 복수의 전도율 곡선을 포함하는 적어도 한 명의 환자 데이터 세트를 얻기 위하여, 시간이 지남에 따라 전도율 지수의 플롯이 제로에서 또는 제로 근처에서 경사를 나타낼 때까지 측정 전극 팁과 환자 신체의 표면 사이에 충분한 압력을 부여함으로써 측정 장치를 이용하여 복수의 기준점과 복수의 질의점 사이의 전도율을 측정하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 적어도 한 명의 환자 데이터 세트로부터 얻은 복수의 곡선 속성값을 유사한 측정 단계를 이용하여 얻은 이전에-결정된 대응 데이터에서의 복수의 대응 곡선 속성값과 비교하는 단계를 추가로 포함한다. 몇몇 구체예에서, 이전에-결정된 대응 데이터 세트는 악성 폐 병변을 가지는 코호트 및 악성 폐 병변을 가지는 않는 코호트 사이를 효과적으로 판별하는 데이터 세트를 얻기 위해, 폐 병변을 가지는 환자의 모집단으로부터, (i) 악성 폐 병변을 가지는 제1 코호트 및 (ii) 악성 폐 병변을 가지는 않는 제2 코호트를 비교함으로써 결정되어, 그렇게 됨으로써 환자가 악성 폐 병변을 가질 가능성을 결정하였고, 이때 이전에-결정된 대응 데이터 세트의 악성 폐 병변은 병변 생검의 시험에 의해 결정된다.

본 발명의 몇몇 구체예에서, 이전에-결정된 대응 데이터 세트에서 적어도 하나의 값은 환자가 악성 병변을 가질 가능성을 지시하는 임계 값을 포함한다. 다른 구체예에서, 이전에 결정된 데이터 세트는 악성 폐 병변을 가지는 환자와 악성 폐 병변을 가지지 않은 환자 사이를 판별하는 데에 충분한 ROC 면적의 임계 기준을 만족시키는 복수의 점-속성에 대한 임계 값을 제공한다. 다른 구체예에서, 복수의 점-속성에 대한 임계 값은 악성 폐 병변을 가지는 환자와 악성 폐 병변을 가지지 않은 환자 사이를 판별하기 위한 약 70% 초과의 ROC 면적의 임계 기준을 만족시킨다.

또 다른 측면에서, 본 발명의 방법에서, 이전에 결정된 대응 데이터 세트는 환자의 병변과 유사한 폐 영역에 위치한 폐 병변을 가지는 환자의 모집단으로부터 파생된다. 몇몇 구체예에서, 환자의 폐 병변은 우엽 (RL) 및 좌엽 (LL) 중 하나 이상에서 선택되는 폐 위치에서 존재하고, 그리고 이전에 결정된 대응 데이터 세트는 폐의 유사한 영역에서 악성 폐 병변을 가지는 코호트 및 양성 폐 병변을 가지는 코호트로부터 얻는다. 몇몇 구체예에서, 환자의 폐 병변은 하부 우엽 (RLL), 중간 우엽 (RML), 상부 우엽 (RUL), 하부 좌엽 (LLL), 및 상부 좌엽 (LUL) 중 하나 이상에서 선택되는 폐 위치에서 존재하고, 그리고 이전에 결정된 대응 데이터 세트는 폐의 유사한 영역에서 악성 폐 병변을 가지는 코호트 및 양성 폐 병변을 가지는 코호트로부터 얻는다.

본 발명에 따르면, 소(small) 악성 병변 및 소 비-악성 병변 사이를 판별하는 데에서 유의적으로 더 큰 임상 값이 있다는 점이 확인되었다. 아래 실험 섹션에서 설명되는 바와 같이, 본 발명의 생체 전도도 방법은, 폐 병변 크기에 기반하여 계층화된 환자 모집단에 적용될 때, 악성 및 비-악성 병변 사이를 판별하는 개선된 능력을 제공할 수 있다는 점을 놀랍게도 밝혀내었다. 몇몇 구체예에서, 환자의 폐 병변은 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 얻는 데에 이용된 폐 병변의 크기와 유사한 크기의 폐 병변이다. 다른 구체예에서, 환자의 폐 병변 및 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 얻는 데에 이용된 폐 병변은 크기의 범위가 0 내지 약 15 mm, 약 16 내지 약 30 mm, 또는 약 31mm 이상이다. 다른 구체예에서, 환자의 폐 병변 및 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 얻는 데에 이용된 폐 병변은 크기가 약 2 mm, 5 mm, 10 mm, 또는 15 mm를 넘지 않게 차이가 난다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 점-속성값은 곡선을 형성하기 위한 측정된 점의 총 수를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 점 속성값은 곡선의 경사가 안정한 점으로부터 곡선분의 시간에 걸친 전도율 지수의 플롯의 곡선 하 면적을 측정함으로써 계산된 곡선하 면적 (AUC) 치수를 포함한다. 다른 구체예에서, 점 속성값은 곡선의 경사가 안정한 점으로부터 곡선분의 시간에 걸친 전도율 지수의 플롯의 곡선 하 면적을 측정함으로써 계산된 곡선하 면적 (AUC) 치수를 포함하고, 여기서 곡선분의 지속시간은 적어도 5초를 포함한다. 다른 구체예에서, 점 속성값은 마지막 5초의 곡선을 포함하는 곡선분의 시간에 걸친 전도율 지수의 플롯의 곡선 하 면적을 측정함으로써 계산된 곡선하 면적 (AUC) 치수를 추가로 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 의료 환자에서 악성 폐 병변을 가지고 있는지 그리고 악성 폐 병변을 가지고 있지 않은지 효과적으로 판별하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:

몇몇 구체예에서, 환자의 폐 병변은 우엽 (RL) 및 좌엽 (LL) 중 하나 이상에서 선택되는 폐 영역에서 존재하고, 그리고 이전에 결정된 대응 데이터 세트는 동일한 폐 위치에서 악성 폐 병변을 가지는 코호트 및 양성 폐 병변을 가지는 코호트로부터 얻는다. 몇몇 구체예에서, 환자의 폐 병변은 하부 우엽 (RLL), 중간 우엽 (RML), 상부 우엽 (RUL), 하부 좌엽 (LLL), 및 상부 좌엽 (LUL) 중 하나 이상에서 선택되는 폐 영역에서 존재하고, 그리고 이전에 결정된 대응 데이터 세트는 동일한 폐 위치에서 악성 폐 병변을 가지는 코호트 및 양성 폐 병변을 가지는 코호트로부터 얻는다.

실험 결과

아래에서 설명되는 바와 같이, 여러 가지 시험을 수행하여, 판별력이 개선될 수 있는지에 대해 결정하였다.

시험 1 - 전체 샘플 및 안정한 AUC 곡선 치수를 이용하여 개선된 판별

단일-기관(single-center), 단일-환자군 시험을 수행하여 아래에서 설명되는 바와 같이, 폐암의 진단에서 CT 스캔의 부속물로서 생체 전도도 스캔 플랫폼(bioconductance scan platform)의 유용성을 평가하였다. 사용한 기법은 ROC 면적을 최대화하는 각각의 점-속성에 대해 별도로 "피험자 사이"의 최적의 컷-포인트를 선별하기 위함이었고, 그리고 이후 상위 5%의 이들을 종합 점수에 합쳤다. 생체 전도도 장치의 사용가능성은 전기적 임피던스, 또는 생체 전도율이 암 조직의 존재의 예측에서 유용성을 가질 수 있다는 관찰에 기반한다. 피부에서 비-외과적으로 얻은 낮은 전도율 측정은 폐 질환, 특히 폐암의 징후라는 점을 밝혀내었다.

점 또는 측정 위치

각각의 환자에 대하여, 피부의 표면에서의 62개 위치와 각각의 환자에서의 기준점 사이의 생체 전도율을 측정하는 데에 상기 장치를 이용하였다. 이들 점은 신체 왼쪽에서 31개 그리고 오른쪽에서 31개로써, 양측으로 위치한다. 이들 측정의 위치는 상기 상세하게 설명된 바와 같이, 피부 표면 상의 특정한 해부학적 위치에 있다,

속성

생체 전도도 곡선 (도 2에서 도해된 바와 같음)을 발생시키는 데에 62회 측정 각각을 이용하였고, 여기서 각각의 곡선은 각각의 곡선의 특정한 곡선분 또는 특징에 관계된 9개의 상이한 속성으로 특징지어진다. 다음에 기반하여 높거나 낮은 값 중 하나로서 각각의 속성에 전도율이 반영된다.

낮은 전도율 (악성)을 예측하는 종합 점수를 유도하기 위한 기법

62개의 전체 점이 있고, 각각은 상기 9개의 속성에 기반하여, 전체 62 x 9 = 558개 후보 변수에 대해, 측정되거나 특징지어진다. 한 번에 하나의 변수를 이용하여, 낮은 전도율을 가장 잘 나타내는 이들 변수를, 최종 종합 점수에 포함되도록 선별한다. 이 최종 종합 점수는 예측 방정식을 나타낸다.

어떠한 점-속성 조합이 가장 예측적이었는지 식별하는 데에 최적 데이터 분석 (ODA) 기법을 이용하였다. ODA는 변수 또는, 속성에 대한 군을 분류하기 위한 통계학적 기법이다. 이는 주어진 변수에 대하여, 두 개의 군을 분류하기 위한 최적의 컷-포인트를 찾아낸다 (≤ 컷-포인트라면, 어느 하나의 군으로 분류하고; > 컷-포인트라면, 다른 군으로 분류함). 최상의 검사 특징을 제공하는 컷-포인트는 최적의 컷-포인트로 간주된다. [Yarnold, PR, Soltysik RC. Optimal Data Analysis: A Guidebook With Software for Windows. Washington DC, Amercan Psychological Association, 2005.]

통계적 소프트웨어 Stata release 11 [College Station, TX: StataCorp LP, 2009]을 이용하여 분석을 수행하였다. Stata 루틴(routine)을 프로그램화하여 각각의 변수에 대해 별도로 수신자 조작 특성 (ROC) 면적을 최대화한 최적의 컷-포인트를 찾아내었다. 여러 가지 검사 변수로부터의 결과를 Yarnold and Soltysik's ODA 소프트웨어에 의해 제공된 것과 비교함으로써 이 루틴을 확인하였다.

종합 점수 (예측 방정식) 부제 하에 아래에서 설명된 "가중된 이원 기법"을 이용하여 상위 5%의 변수, 또는 점-속성 조합을 종합 점수에 합쳤다. 그 섹션에서, 실제 데이터를 이용하여 규칙을 설명하고 증명한다. 이후, 임상의에게 익숙한 용어 (민감도, 특이도, 및 ROC 면적)에서 예측 정확도를 평가하기 위해 컴퓨터로 계산된 검사 특징 및 이원 진단 결정 기준 (악성에 대해 양성, 악성에 대해 음성)을 정의하는 데에 ROC 면적을 최대화한, 종합 점수에 대한 최적의 컷-포인트를 이용하였다.

여러 가지 검사 특징을 판별 능력의 지수로서 ODA에서 이용할 수 있었다. 6개의 검사 특징은 다음과 같다:

정확도 = (정확한 분류 #)/(시행된 분류 #) = (a+d)/N

민감도 = 진양성 비율 = a /(a+b)

= 환자가 실제로 악성 종양을 가질 때 악성 종양을 가지는 것으로 예측되는 시간의 비율

특이도 = 진음성 비율 = d/(c+d)

= 환자가 실제로 악성 종양을 가질 때 악성 종양을 가지지 않을 것으로 예측되는 시간의 비율

양성 예측 값 (PPV) = (악성 #)/(예측되는 악성 #) = a/(a+c)

= 환자가 악성 종양을 가질 것으로 예측될 때 환자가 악성 종양을 가지는 시간의 비율

[이용되지 않음: 아래 주석을 참조]

음성 예측 값 (NPV) = (비악성 #)/(예측되는 비악성 #) = d/(b+d)

=악성 종양을 가지지 않는 것으로 예측될 때 환자가 악성 종양을 가지지 않는 시간의 비율

[이용되지 않음: 아래 주석을 참조]

ROC 면적 = 일단 2 × 2 표까지 데이터가 감소되면, (민감도 + 특이도)/2, [Cantor SB, Kattan MW. Determining the area under the ROC curve for a binary diagnostic test. Med Decis Making 2000;20:468-470.]

이 보고에 대하여, 판별을 최적화하기 위해, ROC 면적을 가지는 점-속성 조합을 이용하였다. 이후 종합 점수를 형성하는 데에, 상위 5%의 ROC 면적 값을 갖는 점-속성을 이용하였다.

결과 (상위 5% ROC 면적)

N = 558개의 점-속성 조합에 대하여, 다음 표에서 제시된 바와 같이, 그들의 최적의 컷-포인트에서 ROC 면적을 관찰하였다.

상위 28개 (상위 5%)의 수행자 (가장 높은 ROC 면적을 가졌음)는 다음과 같다.

종합 점수 (예측 방정식)

ROC 면적에 의해 평가되는 바와 같이, 상위 28개의 가장 판별적인 점-속성 조합을 여러 가지 기법을 이용하여 종합 점수에 합쳤다. 한 가지 이러한 기법은 다음과 같이, 가중된 이원 기법이다. 28회의 측정 각각을 각각의 측정 컷-포인트로 정의된 바와 같이, 1 또는 0으로 재부호화한다 (컷-포인트 아래라면 1, 위라면 0, 그리고 감소 및 하락에 대하여 반대). 이후, 가중치로서 ROC 면적을 이용하여, 28개의 이원 변수의 가중 평균으로서 종합 점수를 컴퓨터로 계산하였다.

상기 표에서 식별된 상위 28개의 수행자를 이용하여, 각각에 환자에 대해, 다음 알고리즘을 이용하여 종합 점수를 컴퓨터로 계산하였다:

종합 점수 = (FML-12bR 하락 ≥ 1이라면 1, 그렇지 않으면 0)x(0.8204)

+ (FML-12cR auca ≤ 2796라면 1, 그렇지 않으면 0) x (0.7299)

...

+ (FML-7cL totalsamp ≤ 182라면 1, 그렇지 않으면 0) x (0.7270)

/ (0.8204+0.7299+... +0.7270)

다음 표에서 나타나는 바와 같이, 악성 종양을 가지는 군을 악성 종양을 가지지 않는 군과 비교하여, 종합 점수에 관해 2-표본(two-sample) t-검정을 컴퓨터로 계산하였다.

다중도에 대해 p 값 조정

이 종합 점수를 유도하는 데에서, 다중도는 다수의 점-속성, 각각에 대한 가능성있는 다수의 컷 포인트, 그리고 상위 5%의 최상 수행자에 도달하기 위한 다수의 방식으로부터 발생한다. 이 상황은 전유전체 연관성 연구(genome-wide association study)와 어느 정도 유사하며, 이때 수백만 개의 마커가 있으며, 각각에 자체의 유의성 검정을 시행한다. 이들 연구에 대하여, 본페로니(Bonferroni) 보정을 적용하고, 따라서 p < 10e-8가 아니라면 마커가 유의적인 것으로 결정되지 않는다. 전유전체 연관성 연구와 동일한 기법을 취하여, 알파를 10e-8에 설정하여 위 양성 결론 (유형 I 오류)으로부터 보호하였다 (여기서 < 알파 = 10e-8 = 0.00000010 = 1000만분의 1의 확률). Statu 소프트웨어를 이용하여, 39의 자유도와 함께, t = -5.3207은 9.571e-8의 p 값을 가지며, 이는 알파 = 10e-8보다 더 작고, 그러므로 종합 점수가 통계학적으로 유의하였고, 여기서 악성 군은 양성 군보다 평균이 0.48 더 높은 종합 점수를 가졌다는 것으로 결론짓는다.

다음 표에서 나타나는 바와 같이, 실제 악성 상태 기준 표준을 이용하여 종합 점수를 교차 표로 만들었고 그리고 최대 ROC 면적 = 90.7은 컷-포인트 0.29에서 달성되었다.

컷-포인트 ≥0.29에서, ROC 면적은 90.7%에서 최대가 된다. 2 x 2 검정 진단 검사 표 (ROC 면적에서 최대화)는 다음과 같다:

민감도 = 26/29= 89.7%

특이도 = 11/12 = 91.7%

ROC 면적 = (민감도+특이도)/2 = (89.7+91.7)72 = 90.7%

PPV 및 NPV는 나타나지 않는데, 이들은 사용되었던 사례-조절 연구 설계로 편향된 추정치이기 때문임

ROC 해석

Hosmer DW and Lemeshow S. (Applied Logistic Regression. 2nd ed. New York, John Wiley & Sons., 2000, p. 162)는 ROC 곡선하 면적을 해석하기 위해 다음 일반적인 규칙을 적용시킨다:

● ROC =0.5는 판별을 제시하지 않는다 (즉, 동전 뒤집기와 다름 없음)

● 0.7 ≤ ROC < 0.8은 허용가능한 판별로 간주된다

● 0.8 ≤ ROC < 0.9는 탁월한 판별로 간주된다

● ROC ≥ 0.9는 뛰어난 판별로 간주된다 (실제로 이를 관찰하는 것은 극히 드물다)

도 4는 종합 점수가 연속 변수일 때의 ROC 그래프를 보여준다.

도 5는 종합 점수가 이원 값일 때의 ROC 그래프를 보여준다 (상기 2x2 표와 일치). 종합 점수와 함께 피험자 ID의 목록 (1=악성, 0=양성)은 다음 표에 나타난다.

상기 종합 점수에 기반하여, 악성 종양을 가지는 이들 환자를 한 가지 경우를 제외하고 모든 경우에서 정확하게 식별하였다 (세 가지 경우에 위 음성을 이용). 따라서 이들 기법은 방법론의 높은 판별력뿐만 아니라, 고수준의 특이도와 민감도를 예시한다.

결론

상기 데이터에 기반하여, 생체 전도도 측정이 악성 폐 종양을 가지는 환자 및 악성 폐 종양을 가지지 않는 환자 사이를 판별하는 데에 성공적으로 이용될 수 있다는 점을 확인하였다. 더욱이, "전체 샘플"의 추가적인 점 속성은 악성 폐 종양을 가지는 환자 및 악성 폐 종양을 가지지 않는 환자 사이를 판별하는 능력을 유의적으로 개선시켰다는 점을 확인하였다. 추가로, 곡선이 안정되었을 때 (즉, 마지막 5초의 곡선) 곡선의 영역으로부터 제로 경사 뒤 AUC를 계산하는 것도 또한, 악성 폐 종양을 가지는 환자 및 악성 폐 종양을 가지지 않는 환자 사이를 판별하는 능력을 유의적로 개선시켰다는 점을 확인하였다.

시험 2 - 병변 위치에 기반한 판별

또 다른 시험을 수행하여, 폐 내에서의 병변 위치에 기반한 환자 계층화가 악성 병변과 양성 병변의 판별을 개선시킬 수 있는 지에 대해 결정하였다. 다음 표에서 설명되는 바와 같이, 하부 우엽에서 악성 병변을 가지는 6명의 환자를 하부 우엽, 중간 우엽 및 상부 우엽에서 양성 병변을 가지는 7명의 환자와 비교하였다.

N = 558개의 점-속성 조합에 대하여, 그들의 최적의 컷-포인트에서 관찰된 다음 ROC 면적

상위 32개 (상위 5%)의 수행자 (가장 높은 ROC 면적을 가졌음)는 다음과 같았다:

실제 악성 상태 (기준 표준)를 이용하여 종합 점수를 교차-표로 만들고, ROC 면적 = 100%는 컷 포인트 0.602에서 달성된다.

2 x 2 검정 진단 검사 표 (ROC 면적에서 최대화)는 다음과 같다:

민감도 = 6/6= 100%

특이도 = 7/7= 100%

ROC 면적 = (민감도+특이도)/2 = (100+100)/2 = 100%

종합 점수와 함께 피험자 ID의 목록 (1=악성, 0=양성)은 다음 표에 나타난다:

상기 종합 점수에 기반하여, 악성 종양을 가지는 이들 환자를 모든 경우에서 정확하게 식별하였다.

결론

상기 결과는 본 명세서에서 설명된 방법은 개선된 판별력으로, 폐에서의 병변 위치에 기반하여 계층화된 환자 군에 적용될 수 있다는 점을 증명한다.

시험 3 - 병변 위치에 기반한 판별

또 다른 시험을 수행하여, 폐 내에서의 병변 위치에 기반한 환자 계층화가 악성 병변과 양성 병변의 판별을 개선시킬 수 있는 지에 대해 결정하였다. 다음 표에서 설명되는 바와 같이, 중간 우엽에서 악성 병변을 가지는 3명의 환자를 하부 우엽, 중간 우엽 및 상부 우엽에서 양성 병변을 가지는 7명의 환자와 비교하였다.

N = 558개의 점-속성 조합에 대하여, 그들의 최적의 컷-포인트에서 관찰된 다음 ROC 면적.

상기 결과는 2개의 점에 대한 완벽한 판별을 보여준다.

상위 45개 (상위 8.1%) 수행자 (가장 높은 ROC 면적을 가졌음)는 다음과 같았다:

실제 악성 상태 (기준 표준)를 이용하여 종합 점수를 교차-표로 만들고, 최대 ROC 면적 = 100%는 컷 포인트 0.977에서 달성된다.

민감도 = 3/3= 100%

특이도 = 7/7= 100%

ROC 면적 = (민감도+특이도)/2 = (100+100)72 = 100%

다음 표는 종합 점수와 함께 피험자 ID의 목록 (1=악성, 0=양성)을 제공한다.

결론

상기 결과는 본 명세서에서 설명된 방법이 폐에서의 병변 위치에 기반하여 계층화된 환자 군에 적용될 수 있다는 점을 증명한다.

시험 4 - 작은 (0-15 mm) 병변 크기에 기반한 판별

또 다른 시험을 수행하여, 병변 크기에 기반한 환자 계층화가 악성 병변과 양성 병변의 판별을 개선시킬 수 있는 지에 대해 결정하였다. 다음 표에서 설명되는 바와 같이, 0-15 mm 덩어리의 크기 범위에서 악성 병변을 가지는 6명의 환자를 동일한 크기 범위에서 양성 병변을 가지는 5명 환자와 비교하였다.

상위 38개 (상위 6.8%)의 수행자 (가장 높은 ROC 면적을 가졌음)는 다음과 같았다:

실제 악성 상태 (기준 표준)를 이용하여 종합 점수를 교차 표로 만들고, 최대 ROC 면적 = 100%는 컷 포인트 0.579에서 달성된다.

민감도 = 6/6= 100%

특이도 = 5/5= 100%

ROC 면적 = (민감도+특이도)/2 = (100+100)/2 = 100%

종합 점수와 함께 피험자 ID의 목록 (1 = 악성, 0= 양성)

결론

상기 결과는 본 명세서에서 설명된 방법이 종양 크기에 기반하여 계층화된 환자 군에 적용될 수 있다는 점을 증명한다.

시험 5 - 중간 (16-30 mm) 병변 크기에 기반한 판별

또 다른 시험을 수행하여, 병변 크기에 기반한 환자 계층화가 악성 병변과 양성 병변의 판별을 개선시킬 수 있는 지에 대해 결정하였다. 다음 표에서 설명되는 바와 같이, 16-30 mm 덩어리의 크기 범위에서 악성 병변을 가지는 7명의 환자를 동일한 크기 범위에서 양성 병변을 가지는 4명 환자와 비교하였다.

상위 33개 (상위 5.9%)의 수행자 (가장 높은 ROC 면적을 가졌음)는 다음과 같았다:

실제 악성 상태 (기준 표준)를 이용하여 종합 점수를 교차 표로 만들고, 최대 ROC 면적 = 100%는 컷 포인트 0.361에서 달성된다.

민감도 = 7/7= 100%

특이도 = 4/4= 100%

ROC 면적 = (민감도+특이도)/2 = (100+100)/2 = 100%

종합 점수와 함께 피험자 ID의 목록 (1 = 악성, 0= 양성)

결론

상기 결과는 본 명세서에서 설명된 방법이 더 큰 종양 크기에 기반하여 계층화된 환자 군에 적용될 수 있다는 점을 증명한다.

본 발명이 특히, 특정한 예시 구체예에 관하여 설명되었지만, 이러한 것은 본 발명의 범위에 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명은 이의 정신 또는 필수적인 특징에 벗어나는 것 없이 특정한 다른 형태로 구현될 수 있다. 설명된 구체예는 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로서 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술한 설명에 의한 것보다는 첨부된 청구항에 의해 명시된다. 청구항의 등가의 의미와 범위 내에 있는 모든 변화는 그들의 범위 내에 포괄되어야 한다.

Claims

의료 환자에서 악성 폐 병변을 가지고 있는지 그리고 악성 폐 병변을 가지고 있지 않은지 효과적으로 판별하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 다음을 포함하는 방법:
쉽게 가늠할 수 없는 폐 병변을 가지는 의료 환자의 신체에서 기준점(reference point)과 질의점(interrogation point) 사이의 전도율을 측정하는 데에 작동가능한 측정 장치를 제공하는 단계, 여기서 측정 장치는 측정 전극 팁과 환자 신체의 표면 사이의 접촉 압력의 제어로 구성됨;
복수의 곡선 속성값을 가지는 복수의 전도율 곡선을 포함하는 적어도 한 명의 환자 데이터 세트를 얻기 위하여, 시간이 지남에 따라 전도율 지수의 플롯이 제로에서 또는 제로 근처에서 경사를 나타낼 때까지 측정 전극 팁과 환자 신체의 표면 사이에 충분한 압력을 부여함으로써 측정 장치를 이용하여 복수의 기준점과 복수의 질의점 사이의 전도율을 측정하는 단계; 그리고
적어도 한 명의 환자 데이터 세트로부터 얻은 복수의 곡선 속성값을 유사한 측정 단계를 이용하여 얻은 이전에-결정된 대응 데이터에서의 복수의 대응 곡선 속성값과 비교하는 단계;
여기서 이전에-결정된 대응 데이터 세트는 악성 폐 병변을 가지는 코호트 및 양성 폐 병변을 가지는 코호트 사이를 효과적으로 판별하는 데이터 세트를 얻기 위해, 폐 병변을 가지는 환자의 모집단으로부터, (i) 악성 폐 병변을 가지는 제1 코호트 및 (ii) 양성 폐 병변을 가지는 제2 코호트를 비교함으로써 결정되어, 그렇게 됨으로써 환자가 악성 폐 병변을 가질 가능성을 결정하였고, 이때 이전에-결정된 대응 데이터 세트의 악성 폐 병변은 병변 생검의 시험에 의해 결정됨.
제1항에 있어서, 이전에-결정된 대응 데이터 세트에서 적어도 하나의 값은 환자가 악성 병변을 가질 가능성을 지시하는(indicative) 임계 값을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 이전에 결정된 데이터 세트는 악성 폐 병변을 가지는 환자와 악성 폐 병변을 가지지 않은 환자 사이를 판별하는 데에 충분한 ROC 면적의 임계 기준을 만족시키는 복수의 점-속성에 대한 임계 값을 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 복수의 점-속성에 대한 임계 값은 악성 폐 병변을 가지는 환자와 악성 폐 병변을 가지지 않은 환자 사이를 판별하기 위한 약 70% 초과의 ROC 면적의 임계 기준을 만족시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 이전에 결정된 대응 데이터 세트는 환자의 병변과 유사한 폐 영역에 위치한 폐 병변을 가지는 환자의 모집단으로부터 파생된 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 환자의 폐 병변은 우엽 (RL) 및 좌엽 (LL) 중 하나 이상에서 선택되는 폐 위치에서 존재하고, 그리고 이전에 결정된 대응 데이터 세트는 폐의 유사한 영역에서 악성 폐 병변을 가지는 코호트 및 양성 폐 병변을 가지는 코호트로부터 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 환자의 폐 병변은 하부 우엽 (RLL), 중간 우엽 (RML), 상부 우엽 (RUL), 하부 좌엽 (LLL), 및 상부 좌엽 (LUL) 중 하나 이상에서 선택되는 폐 위치에서 존재하고, 그리고 이전에 결정된 대응 데이터 세트는 폐의 유사한 영역에서 악성 폐 병변을 가지는 코호트 및 양성 폐 병변을 가지는 코호트로부터 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 환자의 폐 병변은 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 얻는 데에 이용된 폐 병변의 크기와 유사한 크기의 폐 병변인 것을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, 환자의 폐 병변 및 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 얻는 데에 이용된 폐 병변은 크기의 범위가 0 내지 약 15 mm 인 것을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, 환자의 폐 병변 및 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 얻는 데에 이용된 폐 병변은 크기의 범위가 약 16 내지 약 30 mm인 것을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, 환자의 폐 병변 및 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 얻는 데에 이용된 폐 병변은 크기의 범위가 약 31mm 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, 환자의 폐 병변 및 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 얻는 데에 이용된 폐 병변은 크기가 약 2 mm를 넘지 않게 차이가 나는 것을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, 환자의 폐 병변 및 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 얻는 데에 이용된 폐 병변은 크기가 약 5 mm를 넘지 않게 차이가 나는 것을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, 환자의 폐 병변 및 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 얻는 데에 이용된 폐 병변은 크기가 약 10 mm를 넘지 않게 차이가 나는 것을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, 환자의 폐 병변 및 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 얻는 데에 이용된 폐 병변은 크기가 약 15 mm를 넘지 않게 차이가 나는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 점-속성값은 곡선을 형성하기 위한 측정된 점의 총 수를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 점 속성값은 곡선의 경사가 안정한 점으로부터 곡선분(curve segment)의 시간에 걸친 전도율 지수의 플롯의 곡선 하 면적을 측정함으로써 계산된 곡선하 면적 (AUC) 치수를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 점 속성값은 곡선의 경사가 안정한 점으로부터 곡선분의 시간에 걸친 전도율 지수의 플롯의 곡선 하 면적을 측정함으로써 계산된 곡선하 면적 (AUC) 치수를 포함하고, 여기서 곡선분의 지속시간은 적어도 5초를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 점 속성값은 마지막 5초의 곡선을 포함하는 곡선분의 시간에 걸친 전도율 지수의 플롯의 곡선 하 면적을 측정함으로써 계산된 곡선하 면적 (AUC) 치수를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 점-속성값은 선별된 간격에서 곡선의 높이를 측정하고 상기 높이를 합산함으로써 계산된 곡선하 면적 (AUC) 치수를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제20항에 있어서, 곡선의 높이는 초당 약 25x의 간격에서 계산되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 환자가 폐암을 가질 가능성을 지시하는 환자에 대한 종합 점수를 나타내는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제22항에 있어서, 종합 점수는 얻은 점-속성값의 서브세트를 대응하는 z-점수로 전환시키고, 그리고 z-점수를 합침으로써 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
의료 환자에서 악성 폐 병변을 가지고 있는지 그리고 악성 폐 병변을 가지고 있지 않은지 효과적으로 판별하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 다음을 포함하는 방법:
쉽게 가늠할 수 없는 폐 병변을 가지는 의료 환자의 신체에서 기준점과 질의점 사이의 전도율을 측정하는 데에 작동가능한 측정 장치를 제공하는 단계, 여기서 측정 장치는 측정 전극 팁과 환자 신체의 표면 사이의 접촉 압력의 제어로 구성됨;
복수의 곡선 속성값을 가지는 복수의 전도율 곡선을 포함하는 적어도 한 명의 환자 데이터 세트를 얻기 위하여, 시간이 지남에 따라 전도율 지수의 플롯이 제로에서 또는 제로 근처에서 경사를 나타낼 때까지 측정 전극 팁과 환자 신체의 표면 사이에 충분한 압력을 부여함으로써 측정 장치를 이용하여 복수의 기준점과 복수의 질의점 사이의 전도율을 측정하는 단계;
적어도 한 명의 환자 데이터 세트로부터 얻은 복수의 곡선 속성값을 유사한 측정 단계를 이용하여 얻은 이전에-결정된 대응 데이터에서의 복수의 대응 곡선 속성값과 비교하는 단계, 여기서 곡선 속성값들 중 적어도 하나는 곡선을 형성하기 위한 측정된 점의 총 수임;
여기서 이전에-결정된 대응 데이터 세트는 악성 폐 병변을 가지는 제1 코호트 및 악성 폐 병변을 가지지 않은 제2 코호트 사이를 효과적으로 판별하는 데이터 세트를 얻기 위해, (i) 악성 폐 병변을 가지는 제1 코호트 및 (ii) 악성 폐 병변을 가지지 않은 제2 코호트를 비교함으로써 결정되어, 그렇게 됨으로써 환자가 악성 폐 병변을 가질 가능성을 결정하였음.
제24항에 있어서, 점 속성값은 곡선의 경사가 안정한 점으로부터 곡선분의 시간에 걸친 전도율 지수의 플롯의 곡선 하 면적을 측정함으로써 계산된 곡선하 면적 (AUC) 치수를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제24항에 있어서, 점 속성값은 곡선의 경사가 안정한 점으로부터 곡선분의 시간에 걸친 전도율 지수의 플롯의 곡선 하 면적을 측정함으로써 계산된 곡선하 면적 (AUC) 치수를 추가로 포함하고, 여기서 측정 경향은 적어도 5초를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제24항에 있어서, 점 속성값은 마지막 5초의 곡선을 포함하는 곡선분의 시간에 걸친 전도율 지수의 플롯의 곡선 하 면적을 측정함으로써 계산된 곡선하 면적 (AUC) 치수를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제24항에 있어서, 점 속성값은 시간에 걸친 전도율 지수의 플롯의 곡선 하 총 면적을 측정함으로써 계산된 곡선하 면적 (AUC) 치수를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제24항에 있어서, 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 결정하는 데에 이용된 제2 코호트는 양성 폐 병변을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
의료 환자에서 악성 폐 병변을 가지고 있는지 그리고 악성 폐 병변을 가지고 있지 않은지 효과적으로 판별하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 다음을 포함하는 방법:
쉽게 가늠할 수 없는 폐 병변을 가지는 의료 환자의 신체에서 기준점과 질의점 사이의 전도율을 측정하는 데에 작동가능한 측정 장치를 제공하는 단계, 여기서 측정 장치는 측정 전극 팁과 환자 신체의 표면 사이의 접촉 압력의 제어로 구성됨;
복수의 곡선 속성값을 가지는 복수의 전도율 곡선을 포함하는 적어도 한 명의 환자 데이터 세트를 얻기 위하여, 시간이 지남에 따라 전도율 지수의 플롯이 제로에서 또는 제로 근처에서 경사를 나타낼 때까지 측정 전극 팁과 환자 신체의 표면 사이에 충분한 압력을 부여함으로써 측정 장치를 이용하여 복수의 기준점과 복수의 질의점 사이의 전도율을 측정하는 단계;
적어도 한 명의 환자 데이터 세트로부터 얻은 복수의 곡선 속성값을 유사한 측정 단계를 이용하여 얻은 이전에-결정된 대응 데이터에서의 복수의 대응 곡선 속성값과 비교하는 단계;
여기서 이전에-결정된 대응 데이터 세트는 악성 폐 병변을 가지는 제1 코호트 및 악성 폐 병변을 가지지 않은 제2 코호트 사이를 효과적으로 판별하는 데이터 세트를 얻기 위해, 환자의 병변과 유사한 폐 영역에 위치한 폐 병변을 가지는 환자의 모집단으로부터, (i) 악성 폐 병변을 가지는 제1 코호트 및 (ii) 악성 폐 병변을 가지지 않은 제2 코호트를 비교함으로써 결정되어, 그렇게 됨으로써 환자가 악성 폐 병변을 가질 가능성을 결정하였음.
제32항에 있어서, 환자의 폐 병변은 우엽 (RL) 및 좌엽 (LL) 중 하나 이상에서 선택되는 폐 영역에서 존재하고, 그리고 이전에 결정된 대응 데이터 세트는 동일한 폐 위치에서 악성 폐 병변을 가지는 코호트 및 양성 폐 병변을 가지는 코호트로부터 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
제32항에 있어서, 환자의 폐 병변은 하부 우엽 (RLL), 중간 우엽 (RML), 상부 우엽 (RUL), 하부 좌엽 (LLL), 및 상부 좌엽 (LUL) 중 하나 이상에서 선택되는 폐 영역에서 존재하고, 그리고 이전에 결정된 대응 데이터 세트는 동일한 폐 위치에서 악성 폐 병변을 가지는 코호트 및 양성 폐 병변을 가지는 코호트로부터 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
제32항에 있어서, 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 결정하는 데에 이용되는 제2 코호트는 양성 폐 병변을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
의료 환자에서 악성 폐 병변을 가지고 있는지 그리고 악성 폐 병변을 가지고 있지 않은지 효과적으로 판별하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 다음을 포함하는 방법:
쉽게 가늠할 수 없는 폐 병변을 가지는 의료 환자의 신체에서 기준점과 질의점 사이의 전도율을 측정하는 데에 작동가능한 측정 장치를 제공하는 단계, 여기서 측정 장치는 측정 전극 팁과 환자 신체의 표면 사이의 접촉 압력의 제어로 구성됨;
복수의 곡선 속성값을 가지는 복수의 전도율 곡선을 포함하는 적어도 한 명의 환자 데이터 세트를 얻기 위하여, 시간이 지남에 따라 전도율 지수의 플롯이 제로에서 또는 제로 근처에서 경사를 나타낼 때까지 측정 전극 팁과 환자 신체의 표면 사이에 충분한 압력을 부여함으로써 측정 장치를 이용하여 복수의 기준점과 복수의 질의점 사이의 전도율을 측정하는 단계;
적어도 한 명의 환자 데이터 세트로부터 얻은 복수의 곡선 속성값을 유사한 측정 단계를 이용하여 얻은 이전에-결정된 대응 데이터에서의 복수의 대응 곡선 속성값과 비교하는 단계;
여기서 이전에-결정된 대응 데이터 세트는 악성 폐 병변을 가지는 제1 코호트 및 악성 폐 병변을 가지지 않은 제2 코호트 사이를 효과적으로 판별하는 데이터 세트를 얻기 위해, 환자의 폐 병변과 유사한 크기의 폐 병변을 가지는 환자의 모집단으로부터, (i) 악성 폐 병변을 가지는 제1 코호트 및 (ii) 악성 폐 병변을 가지지 않은 제2 코호트를 비교함으로써 결정되어, 그렇게 됨으로써 환자가 악성 폐 병변을 가질 가능성을 결정하였음.
제34항에 있어서, 환자의 폐 병변 및 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 얻는 데에 이용된 폐 병변은 크기의 범위가 0 내지 약 15 mm 인 것을 특징으로 하는 방법.
제34항에 있어서, 환자의 폐 병변 및 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 얻는 데에 이용된 폐 병변은 크기의 범위가 약 16 내지 약 30 mm인 것을 특징으로 하는 방법.
제34항에 있어서, 환자의 폐 병변 및 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 얻는 데에 이용된 폐 병변은 크기의 범위가 약 31mm 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
제34항에 있어서, 환자의 폐 병변 및 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 얻는 데에 이용된 폐 병변은 크기가 약 2 mm를 넘지 않게 차이가 나는 것을 특징으로 하는 방법.
제34항에 있어서, 환자의 폐 병변 및 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 얻는 데에 이용된 폐 병변은 크기가 약 5 mm를 넘지 않게 차이가 나는 것을 특징으로 하는 방법.
제34항에 있어서, 환자의 폐 병변 및 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 얻는 데에 이용된 폐 병변은 크기가 약 10 mm를 넘지 않게 차이가 나는 것을 특징으로 하는 방법.
제34항에 있어서, 환자의 폐 병변 및 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 얻는 데에 이용된 폐 병변은 크기가 약 15 mm를 넘지 않게 차이가 나는 것을 특징으로 하는 방법.
제34항에 있어서, 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 얻는 데에 이용된 제2 코호트는 양성 폐 병변을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
의료 환자에서 악성 폐 병변을 가지고 있는지 그리고 악성 폐 병변을 가지고 있지 않은지 효과적으로 판별하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 다음을 포함하는 방법:
쉽게 가늠할 수 없는 폐 병변을 가지는 의료 환자의 신체에서 기준점과 질의점 사이의 전도율을 측정하는 데에 작동가능한 측정 장치를 제공하는 단계, 여기서 측정 장치는 측정 전극 팁과 환자 신체의 표면 사이의 접촉 압력의 제어로 구성됨;
복수의 곡선 속성값을 가지는 복수의 전도율 곡선을 포함하는 적어도 한 명의 환자 데이터 세트를 얻기 위하여, 시간이 지남에 따라 전도율 지수의 플롯이 제로에서 또는 제로 근처에서 경사를 나타낼 때까지 측정 전극 팁과 환자 신체의 표면 사이에 충분한 압력을 부여함으로써 측정 장치를 이용하여 복수의 기준점과 복수의 질의점 사이의 전도율을 측정하는 단계;
적어도 한 명의 환자 데이터 세트로부터 얻은 복수의 곡선 속성값을 유사한 측정 단계를 이용하여 얻은 이전에-결정된 대응 데이터에서의 복수의 대응 곡선 속성값과 비교하는 단계, 여기서 점 속성값은 곡선의 경사가 안정한 점으로부터 곡선분의 시간에 걸친 전도율 지수의 플롯의 곡선 하 면적을 측정함으로써 계산된 곡선하 면적 (AUC) 치수를 추가로 포함함;
여기서 이전에-결정된 대응 데이터 세트는 악성 폐 병변을 가지는 제1 코호트 및 악성 폐 병변을 가지지 않은 제2 코호트 사이를 효과적으로 판별하는 데이터 세트를 얻기 위해, (i) 악성 폐 병변을 가지는 제1 코호트 및 (ii) 악성 폐 병변을 가지지 않은 제2 코호트를 비교함으로써 결정되어, 그렇게 됨으로써 환자가 악성 폐 병변을 가질 가능성을 결정하였음.
제43항에 있어서, 점 속성값은 적어도 5초를 포함하는 곡선분의 시간에 걸친 전도율 지수의 플롯의 곡선 하 면적을 측정함으로써 계산된 곡선하 면적 (AUC) 치수를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제43항에 있어서, 점 속성값은 마지막 5초의 곡선을 포함한 곡선분의 시간에 걸친 전도율 지수의 플롯의 곡선 하 면적을 측정함으로써 계산된 곡선하 면적 (AUC) 치수를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제43항에 있어서, 이전에 결정된 대응 데이터 세트를 결정하는 데에 이용된 제2 코호트는 양성 폐 병변을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.