KR20160058950A - 포스파티딜이노시톨 3-키나제-감마의 선택적 억제제 - Google Patents

포스파티딜이노시톨 3-키나제-감마의 선택적 억제제 Download PDF

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KR20160058950A
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마이클 존 보이드
알렉스 아로노브
하드윈 오다우드
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버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은, PI3Kγ의 선택적 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 각종 질환, 병태 또는 장애의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

포스파티딜이노시톨 3-키나제-감마의 선택적 억제제{A SELECTIVE INHIBITOR OF PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE-GAMMA}
본 발명은, 포스파티딜이노시톨 3-키나제의 감마 이소형(PI3Κγ)의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 각종 장애의 치료시 상기 화합물 및 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
PI3K는 막 지질 포스파티딜이노시톨(PI)을 이노시톨 환의 3'-OH에서 인산화하여 PI 3-포스페이트[PI(3)P, PIP], PI 3,4-비스포스페이트[PI(3,4)P2, PIP2] 및 PI 3,4,5-트리포스페이트[PI(3,4,5)P3, PIP3]를 생성하는 것을 촉매화하는 지질 키나제의 계열이다. PI(3,4)P2 및 PI(3,4,5)P3은 각종 세포내 신호전달 단백질들을 위한 동원 부위(recruitment site)로서 작용하며, 이들은 다시 신호전달 복합체를 형성하여 혈장막의 세포질 면에 세포외 신호를 전달한다.
지금까지 4가지의 부류 I PI3K를 포함하여 8개의 포유동물 PI3K가 확인되었다. 부류 Ia는 PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kδ를 포함한다. 부류 Ia 효소들은 모두 SH2 도메인-함유 p85 어뎁터 서브유닛과 연결된 촉매성 서브유닛(p110α, p110β 또는 p110δ)을 포함하는 헤테로이량체성 복합체이다. 부류 Ia PI3K는 티로신 키나제 신호전달을 통해 활성화되며, 세포 증식 및 생존에 관여한다. PI3Kα 및 PI3Kβ는 또한 각종 사람 암에서의 종양형성에 연루되어 있다. 따라서, PI3Kα 및 PI3Kβ의 약리학적 억제제는 각종 타입의 암을 치료하는 데 효과적이다.
부류 Ib PI3K의 유일한 구성원인 PI3Kγ는 p1O1 조절성 서브유닛과 연결된 촉매성 서브유닛 p110γ로 이루어진다. PI3Kγ는 헤테로삼량체성 G 단백질의 βγ 서브유닛과의 연결을 통해 G 단백질-결합된 수용체(GPCR)에 의해 조절된다. PI3Kγ는 주로 조혈 세포 및 심근세포에서 발현되며, 염증 및 비만 세포 기능에 관여한다. 따라서, PI3Kγ의 약리학적 억제제는 각종 염증성 질환, 알레르기 및 심혈관 질환을 치료하는 데 유용하다.
다수의 PI3K-감마 억제제들이 개발되고 있지만, 각종 장애 및 질환을 치료하기 위해 PI3K-감마를 억제하기 위한 추가의 화합물들이 요구된다. 예를 들면, 비표적 효과(nontarget effect)를 최소화하면서 표적 조직으로의 약물의 노출을 증가시키는 이들 억제제와 같은, 생체내 개선된 약동학적/약력학적 거동을 갖는 이들 PI3K-감마 억제제들이 특히 바람직하다. 단위 용량당 큰 노출은 표적 조직에서의 노출에 비해 표적을 벗어난 노출(off target exposure)을 감소시킨다. 종종 용량 제한 독성은 순환으로부터 약물의 제거시에 또는 경구 투여된 제제의 경우에 관여하는 장기에서, 위장관(GI)에서 발생한다. 감소된 청소율 및 개선된 생체이용률은 신장, 간 및 GI와 같은 제거 기관에서 Cmax를 제한하면서 혈장 내의 Cmax를 증가시킨다. 추가로, 증가된 흡수율 및 감소된 청소율(개선된 생체이용률)은 흔히, 노출의 관점에서 환자들 간 더 적은 가변성을 초래하여, 투여된 제제의 안전 프로파일 또한 개선시킨다. 또한, 예를 들면, 높은 수용해도와 같은 개선된 물성을 나타내는 제제가 또한 바람직하다.
본 발명의 화합물, (R)-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,7,7-트리메틸-2-(5-(2,2,2-트리플루오로-I-하이드록시에틸)피리딘3-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온, 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물이, 다른 PI3Κγ 억제제들과 비교하는 경우 개선된 약동학적/약력학적 프로파일을 갖는 PI3Κγ의 효과적이며 선택적 억제제임이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물(화합물 1)을 특징으로 한다:
Figure pct00001
(화합물 1)
본 발명은 또한, 화합물 1 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이들 화합물 및 약제학적 조성물은 천식, 아토피 피부염, 비염, 알레르기성 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 패혈증 쇼크, 특발성 폐섬유증, 뇌졸중, 화상, 관절 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 죽상동맥경화증, 급성 췌장염, 건선, 염증성 장 질환(IBD), 궤양성 결장염, 크론 질환(Crohns' disease) 및 그레이브스 질환(Graves' disease)과 같은 염증성 및 면역조절 장애를 포함하는 각종 장애를 치료하거나 상기 장애의 중증도를 경감시키는데 유용하다.
본 발명에 의해 제공되는 상기 화합물 및 상기 조성물은, 생물학적 및 병리학적 현상에서 PI3K의 연구; 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호전달 경로의 연구; 및 신규한 키나제 억제제의 비교 평가에도 유용하다.
도 1은 치료용 마우스 콜라겐-유도된 관절염(CIA) 모델에서 2.5mg/kg BID, 5mg/kg BID, 및 10mg/kg BID(20mg/kg/일)로 시험한 화합물 1에 대한 결과를 나타낸다.
도 2는 CIA 모델에서 2.5mg/kg BID, 5mg/kg BID, 및 10mg/kg BID(20mg/kg/일)로 시험한 화합물 1에 대한 결과를 나타낸다. 등록된 관절염의 임상 증상을 보이는 발들에 대한 결과만을 나타낸다.
도 3은 CIA 모델에서 2.5mg/kg BID, 5mg/kg BID, 및 10mg/kg BID(20mg/kg/일)로 시험한 화합물 1에 대한 결과를 나타낸다. 등록된 관절염의 임상 증상을 보이지 않는 발들에 대한 결과만을 나타낸다.
도 4는 IBD 모델에서 5mg/kg BID 및 10mg/kg BID로 시험한 화합물 1에 대한 결과를 나타낸다.
정의 및 일반적 용어
달리 지시되지 않는다면, 본원에서 사용된 바와 같은, 하기 정의들이 적용될 것이다. 본 발명의 목적상, 화학 원소들은 원소 주기율표(CAS 버전) 및 문헌[참조: Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994)에 따라 식별된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리는 문헌[참조: "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry," 5th Ed., Smith, M.B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 전문이 본원에 인용에 의해 포함된다.
정의된 입체화학 중심이 도시되어 있는 화합물들은 입체화학적으로 순수하지만, 절대 입체화학은 여전히 정의되어 있지 않다. 이러한 화합물들은 R 또는 S 입체배열을 가질 수 있다. 이러한 절대 배치가 결정된 경우에는, 그림에서 키랄 중심(들)이 R 또는 S로 표시될 것이다. 본원의 화합물 1이 R-입체배열로 그려져 있지만, 본 발명은 S-입체배열의 그리고 R 및 S 입체배열의 라세미 혼합물의 양태를 포함한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 임의의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화합물 1 또는 이의 약제학적 조성물을 환자에게 투여함에 의해, 환자에서 PI3K 키나제 활성을 억제하는 방법을 특징으로 한다. 추가의 양태에서, PI3K-감마는 PI3K-알파, PI3K-베타, 또는 PI3K-감마에 대해 선택적으로 억제된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 화합물 1 또는 이의 약제학적 조성물을 환자에게 투여함에 의해, 환자에서 천식, 아토피 피부염, 비염, 알레르기성 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 패혈증 쇼크, 특발성 폐섬유증, 뇌졸중, 화상, 관절 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 죽상동맥경화증, 급성 췌장염, 건선, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론 질환 및 그레이브스 질환과 같은 염증성 및 면역조절 장애로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료하거나 상기 질환 또는 병태의 중증도를 경감시키는 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 또한, 생물학적 샘플을 화합물 1 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물과 접촉시킴을 포함하여, 시험관내 상기 생물학적 샘플에서 PI3K-감마 키나제 활성을 억제하는 비-치료학적 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물의 조성물, 제형 및 투여
또 다른 측면에서, 본 발명은 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 예를 들면, 본 발명은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 샘플에서 또는 환자에서 PI3Kγ를 측정가능하게 억제하기에 효과적이도록 한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여되도록 제형화된다. 추가의 양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여되도록 제형화된다. 본원에서 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 발명의 화합물들 중 몇몇은 치료를 위해 유리 형태로 존재할 수 있거나, 적절한 경우, 이의 약제학적으로 허용되는 유도체로서 존재할 수 있음을 또한 인식할 것이다. 본 발명에 따르면, 약제학적으로 허용되는 유도체는, 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 염, 에스테르, 상기 에스테르의 염, 또는 필요로 하는 환자에게 투여시 본원에 달리 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 기타 부가물 또는 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "이의 억제 활성 대사산물 또는 잔류물"은 이의 대사산물 또는 잔류물이 또한 PI3K-감마의 억제제임을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 나타낸다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술 분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 에스. 엠. 베르게(S. M. Berge) 등은 본원에 인용에 의해 포함된 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977]에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기술하고 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술 분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 에스. 엠. 베르게 등은 본원에 참조로 인용되는 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977]에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기술하고 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기 산과 아미노 그룹이 함께 형성한 염, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 기타 방법을 사용하여 형성한 염이다. 기타 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적합한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한, 본원에 기재된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 그룹의 4급화를 예상한다. 이러한 4급화에 의해 수용성 또는 유용성, 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물이 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, C1 -8 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 짝이온을 사용하여 형성된 무독성 암모늄, 4급화 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 원하는 특정 용량형에 적합한, 본원에서 사용된 것으로서 임의의 모든 용매, 희석제 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 계면활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함한다. 약제학적으로 허용되는 조성물의 제형화에 사용되는 각종 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]에 기재되어 있으며, 각각의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 임의의 통상적 담체 매질이, 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 산출하거나 약제학적으로 허용되는 조성물의 임의의 기타 성분(들)과 유해한 방식으로 달리 상호작용함으로써 본 발명의 화합물과 상용될 수 없는 경우를 제외하고, 이의 용도가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 사료된다.
약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 재료의 몇몇 예는 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질; 인산염, 글리신, 소르브산 또는 소르브산칼륨과 같은 완충 물질, 식물성 포화 지방산의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 양모지; 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌제용 왁스와 같은 부형제; 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열성 물질 비함유 수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올, 및 포스페이트 완충 용액 뿐만 아니라 라우릴 황산나트륨 및 스테아르산마그네슘과 같은 기타 무독성의 상용성 윤활제를 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 또한 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 풍미제 및 향신제, 보존제 및 산화방지제도 조제업자의 판단에 따라 당해 조성물에 존재할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 구강, 질 또는 이식 저장기를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 안내, 간내, 병변내, 경막외, 척수내 및 두개강내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 무균성 주사 형태는 수성 또는 유성 현탁액제일 수 있다. 이들 현탁액제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 당업계에 공지된 기술에 따라서 제형화될 수 있다. 무균성 주사 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중의 무균성 주사 용액제 또는 현탁액제, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액제일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균성 고정유(fixed oil)도 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유를 사용할 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 버젼과 같은 약제학적으로 허용되는 천연 오일과 같이, 주사 제제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액제 또는 현탁액제는 또한 카복시메틸 셀룰로오스와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제; 또는 에멀젼제 및 현탁액제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 용량형의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 통상적으로 사용되는 기타 계면활성제, 예를 들면, 트윈(Tween), 스팬(Span), 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 용량형의 제조에 통상적으로 사용되는 기타 유화제 또는 생체이용률 증진제가 또한 제형화의 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액제 또는 용액제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 경구적으로 허용되는 임의의 용량형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제도 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구용 수성 현탁액제가 요구되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 배합된다. 경우에 따라, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 첨가될 수도 있다.
또는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용융됨으로써 약물을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제와 약제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 재료는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
경구 투여용 액체 용량형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼제, 미세에멀젼제, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 활성 화합물에 더하여, 상기 액체 용량형은 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물과 같은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 상기 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향신제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사 제제, 예를 들면, 무균성의 주사용 수성 또는 유성 현탁액제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 무균성 주사 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중의 무균성 주사 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균성 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
상기 주사 제형은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통해 여과시킴으로써, 또는 사용 전에 무균수 또는 기타 무균성 주사 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 무균성 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 지속시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 상기 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이것은 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 재료의 액체 현탁액제를 사용함으로써 성취될 수 있다. 상기 화합물의 흡수 속도는 이로써 이의 용해 속도에 좌우되며, 이것은 다시 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 또는, 상기 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 비경구적으로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수가 성취된다. 주사가능한 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중에 상기 화합물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 중합체에 대한 화합물의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도가 제어될 수 있다. 기타 생체분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 주사가능한 데포 제형은 또한 체조직과 혼화성 리포솜 또는 미세유화액 중에 상기 화합물을 포집시킴으로써 제조된다. 본 발명의 화합물은 기타 통상의 서방성 제형으로 혼입되어 수시간으로부터 수일 내이 수개월까지의 원하는 기간에 걸쳐 제어된 방출을 제공할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강 안에서 용융되고 활성 화합물을 방출시키는, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제용 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체를 본 발명의 화합물과 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 용량형은 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡착제, 및 i) 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 황산나트륨 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 상기 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량형은 피복물 및 쉘, 예를 들면, 장용 피복물 및 약제 제형화 기술에 익히 공지되어 있는 기타 피복물을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있으며, 또한 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우세하게, 임의로 지연된 방식으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다.
상기 활성 화합물은 또한 상기에서 언급된 하나 이상의 부형제를 갖는 미세캡슐화 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량형은, 피복물 및 쉘, 예를 들면, 장용 피복물, 방출 제어용 피복물 및 약제 제형화 기술에 익히 공지되어 있는 기타 피복물을 갖도록 제조될 수 있다. 이러한 고체 용량형에서, 상기 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 용량형은 또한, 통상의 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 부가 물질, 예를 들면, 타정 윤활제 및 기타의 타정 보조제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 상기 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있으며, 또한 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우세하게, 임의로 지연된 방식으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 용량형은 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 분말제, 용액제, 스프레이제, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 임의의 보존제 또는 요구될 수 있는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 점이액 및 점안액이 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 사료된다. 부가적으로, 본 발명은 신체에 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는 경피 패치의 용도를 고려한다. 이러한 용량형은 상기 화합물을 적합한 매질에 용해시키거나 분산시켜 제조될 수 있다. 흡수 증진제가 또한 피부를 통한 상기 화합물의 투과속도(flux)를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 상기 속도는 속도 제어용 막을 제공함으로써 또는 상기 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 제어할 수 있다.
본 발명의 화합물은 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 단위 용량형으로 제형화되는 것이 바람직하다. 본원에서 사용된 표현 "단위 용량형"은 치료될 환자를 위한 적절한 약제의 물리적으로 분리된 단위를 언급한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 주치의가 결정할 것으로 이해된다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 구체적인 유효량 수준은 치료될 장애 및 상기 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 방출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용하여 또는 동시에 사용되는 약물 및 의학 분야에 익히 공지되어 있는 인자들을 포함하는 각종 인자들에 따라 달라질 것이다.
단일 용량형의 조성물을 제조하기 위해 담체 재료와 배합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료 대상 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 상기 조성물은 0.01 내지 100㎎/㎏(체중)/일, 예를 들면, 0.1 내지 100㎎/㎏(체중)/일 및 0.1 내지 10㎎/㎏(체중)/일의 용량의 억제제가 이들 조성물을 수용하는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
치료 또는 예방하고자 하는 특정 병태 또는 질환에 따라, 상기 병태의 치료 또는 예방을 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제가 또한 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은, 특정 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 병태에 적합"한 것으로 공지되어 있다. 추가의 치료제의 예는 아래에 제공된다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 상기 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물에서 통상적으로 투여될 수 있는 양보다 많지 않을 것이다. 바람직하게는, 본원에 기재된 조성물 중의 추가의 치료제의 양은, 상기 약제를 유일한 치료학적 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 및 조성물의 용도
본 발명의 하나의 측면에서, 본 발명은 PI3K-감마-매개된 병태 또는 질환을 치료하거나 상기 병태 또는 질환의 중증도를 경감시키는 방법을 특징으로 한다. 본원에서 사용된 용어 "PI3K-감마-매개된 질환"은 PI3K-감마 이소형이 관여하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 기타 유해한 병태를 의미한다.
따라서, 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 PI3Kγ-이소형의 억제에 선택적이다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 시험관내 검정에서 PI3K 알파 이소형에 비해 PI3K 감마 이소형의 억제에 적어도 20배 선택적이다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 PI3Kγ-선택적 화합물은 시험관내 검정에서 알파, 베타 및 델타 이소형들 각각에 비해 감마 이소형을 적어도 20배 억제시킨다. 본 발명은 이러한 치료요법을 필요로 하는 환자를 치료하기 위해 생체내에서 본 발명의 화합물 및 조성물의 선택성을 사용함을 추가로 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 투여될 수 있고, 상기 추가의 치료제는 치료할 질환에 적절하며, 상기 추가의 치료제는 단일 용량형으로서 본 발명의 화합물 또는 조성물과 함께 투여되거나 다중 용량형의 부분으로서 상기 화합물 또는 조성물과 별도로 투여된다. 상기 추가의 치료제는 본 발명의 화합물과 동일한 시간에 투여되거나 상이한 시간에 투여될 수 있다. 후자의 경우, 투여는 예를 들면, 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 1주, 2주, 3주, 1개월 또는 2개월 시차를 둘 수 있다.
본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시킴을 포함하는 생물학적 시료에서 PI3K-감마 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 본원에서 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 생존 유기체 외부의 샘플을 의미하며, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 재료 또는 이의 추출물; 혈액, 타액, 뇨, 변, 정액, 누액 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 생물학적 샘플에서의 키나제 활성, 특히 PI3K-감마 키나제 활성의 억제는 당업자에게 공지된 각종 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는 생물학적 표본 저장 및 생물학적 검사를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 양태에서, 생물학적 샘플 중의 PI3K-감마 키나제 활성을 억제하는 방법은 비-치료학적 방법에 한정된다.
본 발명의 화합물의 제조
본원에서 사용된 모든 약어, 기호 및 규약은 현재의 과학 문헌에서 사용되는 것들과 일치한다. 예를 들면, 문헌[참조: Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997]을 참조한다. 본원에서 사용된 용어 및 약어를 하기 정의로 설명한다:
ATP 아데노신 트리포스페이트
염수 물 중의 NaCl 포화 용액
CRED 카보닐 리덕타제
DCM 디클로로메탄
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 메틸설폭사이드
dppfPdCl2 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센 디클로로-팔라듐
DTT 디티오트레이톨
ESMS 전자분무 질량 분석법
Et20 에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에틸 알코올
HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분석법
mCPBA 메타-클로로퍼벤조산
Me 메틸
MeOH 메탄올
MTBE 메틸 t-부틸 에테르
MC 메틸 셀룰로오스
NAD 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드
NMP N-메틸피롤리딘
Ph 페닐
RT 또는 rt 실온(20℃ 내지 25℃)
tBu 3급 부틸
TBME t-부틸 메틸 에테르
TCA 트리클로로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TEA 트리에틸아민
합성 과정
일반적으로, 화합물 1은 본원에 기재된 방법들 또는 당업자에게 공지된 기타 방법들에 의해 제조될 수 있다.
실시예 1. 2-클로로-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,7,7-트리메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 [1006])의 제조
반응식 1
Figure pct00002
반응식 1의 단계 1-i에 나타낸 바와 같이, 질소 대기하에 디클로로메탄(100mL) 중의 에틸 2,4-디메틸피리딘-3-카복실레이트(화합물 1001, 20.2g, 1 12.5mmol)의 용액에 1,3,5-트리클로로-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온(31.4g, 135.0mmol)을 15분에 걸쳐 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 여과한 다음, 여액을 포화 NaHCO3 수용액(2×100mL) 및 염수(100mL)로 연속해서 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 에틸 2-(클로로메틸)-4-메틸니코티네이트(22.9g, 화합물 1002)를 황색 오일로서 수득하였다: ESMS (M+H)=213.96. 상기 물질을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다:
반응식 1의 단계 1-ii에 나타내 바와 같이, 디클로로메탄(484mL) 중의 에틸 2-(클로로메틸)-4-메틸니코티네이트(화합물 1002, 112.0g, 524.2mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(141.0g, 629.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(200mL)으로 희석시키고, 수성 포화 NaHCO3(100mL), 수성 포화 Na2CO3(100mL의 2M 용액), 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 2-(클로로메틸)-3-(에톡시카보닐)-4-메틸피리딘-1-옥사이드(화합물 1003)를 수득하였다: ESMS (M+H) = 230.25. 상기 물질은 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다:
반응식 1의 단계 1-iii에 나타내 바와 같이, 옥시염화인(450.1mL, 4.8mol) 중의 2-(클로로메틸)-3-(에톡시카보닐)-4-메틸피리딘 1-옥사이드(화합물 1003, 69.3g, 301.8mmol)의 용액을 질소 대기하에 교반하고, 95℃에서 60시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 옥시염화인을 진공 중에서 증류제거하였다. 생성된 어두운색 잔류물을 디클로로메탄(100mL) 중에 용해시키고, 1L들리 비이커 속에서 얼음(500g)에 부어넣었다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물의 pH를 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 7을 약간 초과하도록 조정하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가의 디클로로메탄으로 역추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 연속해서 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산(1:3)을 사용하여 실리카 겔의 플러그를 통과시켜 감압하에 휘발물 제거 후에 80% 순수한 생성물(1H NMR 분석으로 나타낸 바와 같음)을 수득하였다. 상기 물질을 중간 압력 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 25% EtOAc/헥산, 330g Teledyne ISCO 컬럼)을 통해 추가로 정제하여 에틸 6-클로로-2-(클로로메틸)-4-메틸니코티네이트(화합물 1004, 36.5g)를 수득하였다: ESMS (M+H) = 248.04.
반응식 1의 단계 1-iv에 나타내 바와 같이, 이소프로판올(1.7L) 중의 1-(2,2-디플루오로에틸)피라졸-4-아민(48.2g, 327.5mmol)의 용액에 에틸 6-클로로-2-(클로로메틸)-4-메틸니코티네이트(화합물 1004, 65.0g, 262.0mmol)에 이어 N,N-디이소프로필에틸 아민(45.6mL, 262.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 72시간 동안 가열하였다. 생성된 농후한 백색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 추가의 이소프로판올(200mL) 및 디에틸 에테르(500mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 50℃에서 밤새 진공 오븐 중에서 건조시켜 56g의 2-클로로-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 1005)을 제공하였다:
Figure pct00003
상기 물질은 비-폐환된 부산물[에틸 6-클로로-2-(((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)메틸)-4-메틸니코티네이트]를 7% 함유하였고, 후속 반응에 사용되었다.
반응식 1의 단계 1-v에 나타내 바와 같이, DMF(782.0mL) 중의 2-클로로-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 1005, 46.0g, 147.1mmol)의 용액에 메틸 요오다이드(20.1mL, 323.6mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(12.9g, 광유 중의 60% 현탁액 323.6mmol)을 15분에 걸쳐 분할방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 3℃에서 45분 동안 교반하였다. HPLC 분석은 출발 물질의 소모와 함께 모노메틸화(10%), 비스-메틸화(74%), 및 트리-메틸화(15%) 생성물의 혼합물을 나타냈다. 추가의 수소화나트륨(1.29g, 광유 중의 60% 현탁액 32.36mmol)을 첨가하고, 추가의 시간 후에, HPLC 분석은 84% 비스-메틸화의 원하는 생성물 및 16% 트리-메틸화된 부산물을 나타냈다. 반응을 수성 포화 NH4Cl(1L), 티오황산나트륨(400mL), 및 물(1L)을 첨가하고 켄칭시켰다. 수성 상을 EtOAc(800mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 중간 압력 실리카 겔 크로마토그래피(800g Teledyne ISCO 컬럼을 사용하여 0 내지 40% EtOAc/헥산 구배)를 통해 정제하여 2-클로로-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,7,7-트리메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 1006, 24g)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00004
실시예 2. (R)-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,7,7-트리메틸-2-(5-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘 -5-온(화합물 1)의 제조
Figure pct00005
반응식 2의 단계 2-i에 나타내 바와 같이, 20L 반응기에 물(10L)을 첨가하고 이어서 KH2PO4(136g)를 첨가하였다. 혼합물을 균일성을 달성할 때까지 교반하여 0.1M KH2PO4 완충액을 제공하였다. 상기 완충액의 pH를 2M NaOH를 첨가하여 pH 7.5로 조절하였다. 내부 온도가 37℃가 되도록 하였다. NAD 및 CRED A131 세포 페이스트(Almac Group, Ltd.)의 이후의 첨가에 사용되도록 대략 500mL의 완충액을 제거하였다. 따라서, 완충액(100mL) 중의 NAD(20g)의 용액을 잔류하는 9.5L의 완충액에 이어 MTBE(1.5L) 중의 1-(5-브로모피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(1020g)의 용액에 첨가하였다. 추가의 플라스크를 반응 내에서 세정하는데 이소프로판올(1L)을 사용하였다. 완충액(400mL) 중의 CRED A131 세포 페이스트(100g)의 현탁액을 교반된 반응 혼합물에 첨가함에 의해 환원을 개시하였다. 반응의 과정에 걸쳐, 이상(biphasic) 반응 샘플(~2mL)을 교반 혼합물로부터 취하고, EtOAc(10mL)를 사용하여 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시키고, DMSO-d6 중에서 1H NMR로 분석하여 출발 물질의 생성물로의 전환을 모니터링하였다. 1시간 후에, 50% 전환이 관찰되었다. 3시간 후에, > 99% 전환이 관찰되었다. 반응의 pH를 2M NaOH를 사용하여 11로 조정하고, 30분 동안 교반하여 효소를 변성시켰다. pH를 2M HCl을 사용하여 9로 조정하였다. EtOAc(5L) 및 규조토(650g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 10분 동안 교반을 계속하였다. 생성된 에멀젼을 규조토 패드를 통해 여과하여 유기 상과 수성 상을 분리하였다. 상기 패드를 EtOAc(2L)로 세척하고, 유기 층을 분리하였다. 상기 수성 층을 EtOAc(6L)로 재추출하고, 합한 유기 상을 염수(4L)로 세척하고, MgSO4(200g)를 첨가하고 30분 동안 교반함에 의해 건조시켰다. 진공 중에서 휘발물을 여과 및 제거하여 담황색 오일을 수득하고 이는 정치시 신속하게 고화된다. 고체를 덩어리로 부수고, 사이클로헥산(2L) 중에서 슬러리화하였다. EtOAc(~500mL)를 혼합물에 첨가하고, 이를 45℃에서 교반하여 고체를 용해시켰다. 이어서, 용액으로부터 최종 백색 고체가 침전되기 시작할 때까지 상기 혼합물을 진공 중에서 재농축시켰다. 추가의 사이클로헥산(2L)을 첨가하고, 용액을 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 30분 동안 교반한 후에, 고체를 여과에 의해 수거하고, 사이클로헥산(500mL)으로 세척하고, 진공 오븐 중에서 건조시켜 812g의 (R)-1)-1-(5-브로모피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올(화합물 1007, HPLC 분석에 의해 99.95% ee)을 과립상의 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00006
반응식 2의 단계 2-ii에 나타낸 바와 같이, 디옥산(1.2L) 중의 (1R)-1-(5-브로모-3-피리딜)-2,2,2-트리플루오로-에탄올(화합물 1007, 49.5g, 193.3mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(58.9g, 232.0mmol) 및 KOAc(37.9g, 386.6mmol)의 용액을 질소로 20분 동안 플러슁하였다. 반응 혼합물에 dppfPdCl2*DCM(7.8g, 9.7mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 추가의 20분 동안 플러슁하고, 2시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 플로리실 패드(400mL)를 통해 여과하고, 케이크를 50% EtOAc/CH2Cl2(1.5L)로 세척하였다. 생성된 여액을 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 헥산(800mL)으로 희석시키고, 진공 중에서 농축시켜 발포형 황색 고체를 수득하였다. 황색 고체를 헥산(800mL)으로 2시간 동안 교반하여 백색 고체 침전물을 수득하였다. 상기 백색 고체를 여과에 의해 수거하고, 건조시켜 (1R)-2,2,2-트리플루오로-1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리딜]에탄올(화합물 1008, 48.4g)을 수득하였다:
Figure pct00007
반응식 2의 단계 2-iii에 나타내 바와 같이, DMF(630mL) 및 물(210mL) 중의 2-클로로-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,7,7-트리메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온, (화합물 1006, 42.0g, 123.3mmol), (1R)-2,2,2-트리플루오로-1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리딜]에탄올(화합물 1008, 46.7g, 148.0mmol), 및 Na2CO3(28.8g, 271.3mmol)의 용액을 질소로 30분 동안 플러슁하였다. 상기 혼합물에 dppfPdCl2*DCM(2.99g, 3.699mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소로 추가의 30분 동안 플러슁하였다. 반응 혼합물을 103℃까지 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(2L)로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc(1L)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 고 진공하에 진공 중에서 농축시켜 DMF를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고 이어서 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조악한 잔류물을 중간 압력 실리카 겔 크로마토그래피(1500g Teledyne ISCO 컬럼을 사용하여 0 내지 100% EtOAc/헥산 구배)를 통해 정제하여 54g의 원하는 생성물을 연한 적색의 발포형 고체를 수득하였다. 상기 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 플로리실 플러그(200mL)를 통해 여과하고, 이를 EtOAc/CH2Cl2 혼합물[먼저 40%(1L)에 이어, 60%(1L), 그리고 이어서 80%(1L)]로 연속해서 세척하였다. 여액을 합하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄(400mL)으로 2회 희석시키고, 진공 중에서 농축시켜 케이크를 수득하고, 이를 이어서 TBME로 세척하여 담황색을 제거하고, 진공 오븐 중에서 60℃에서 4일 동안 건조시켜 (R)-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,7,7-트리메틸-2-(5-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 1, 47g)을 수득하였다:
Figure pct00008
PI3K-감마 지질 키나제에 대한 시험관내 효력
실시예 3. PI3K 억제 검정
베크만 쿨터(Beckman Coulter)사의 바이오멕(Biomek) FX를 사용하여, 100% DMSO 중의 본 발명의 화합물의 10개의 2.5배 연속 희석물 각 1.5㎕를 96웰 폴리스티렌 플레이트[Corning, Costar Item No. 3697] 내의 개별 웰(이하, "시험 웰")에 가하였다. 하나의 시험 웰은 또한 화합물을 갖지 않는 1.5㎕의 DMSO를 함유하였다. 또 다른 웰은 효소를 완전히 억제하는 것으로 공지된 농도로 DMSO 중 억제제를 함유하였다(이하, "바탕 웰"). 티터텍 멀티드롭(Titertek Multidrop)을 사용하여, 50㎕의 반응 믹스[100mM HEPES pH 7.5, 50mM NaCl, 10mM DTT, 0.2mg/mL BSA, 60μM 포스파티딜이노시톨(4,5)-비스포스페이트 디C16 (PI(4,5)P2; 아반티 폴라 리피즈(Avanti Polar Lipids), Cat. No. 840046P) 및 관심의 PI3K 이소형(이소형 농도에 대해 표 3 참조)]를 각각의 웰에 가하였다. 반응을 개시시키기 위해, 50㎕의 ATP 믹스[20mM MgCl2, 6μM ATP(100μCi/μmole 33P-ATP)]를 각각의 웰에 첨가한 다음, 상기 웰을 25℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 각각의 웰 중의 최종 농도는 50mM HEPES 7.5, 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 5mM DTT, 0.1mg/mL BSA, 30μM PI(4,5)P2, 3μM ATP 및 관심의 PI3K 이소형(표 2 참조)이었다. 각각의 웰 내의 최종 화합물 농도는 10μM 내지 1nM 범위였다.
Figure pct00009
항온처리 후, 각각의 웰 내의 반응물을 50㎕의 정지 용액[30% TCA/물, 1OmM ATP]을 첨가하여 켄칭시켰다. 이어서, 각각의 켄칭된 반응 혼합물을 96웰 유리 섬유 필터 플레이트[Corning, Costar Item No. 3511]로 옮겼다. 상기 플레이트를 진공-여과하고, 변형된 바이오-텍 인스트루먼츠(Bio-Tek Instruments) ELX-405 오토 플레이트 워셔(Auto Plate Washer) 중의 5% TCA/물 150㎕로 3회 세척하였다. 50㎕의 섬광 유체를 각각의 웰에 가하고, 상기 플레이트를 퍼킨-엘머 탑카운트(Perkin-Elmer TopCount™) NXT 액체 섬광 계수기로 판독하여, 억제값을 나타내는 33P-수치를 수득하였다.
각각의 시험 웰에 대해 수득된 값으로부터 상기 바탕 웰에 대한 값을 빼고, 상기 데이타를 문헌[참조: Morrison and Stone, Comments Mol. Cell Biophys. 2: 347-368, 1985]에 기재된 경쟁적 밀접 결합 Ki 방정식에 적합시켰다. 화합물 1에 대한 PI3K-γ 억제 정도는 경쟁 억제를 입증하는 ATP 농도와 선형적으로 변하고, Ki 값은 8 +/- 4nM이었다. 또한, 화합물 1로도 나타낸 이소형 선택성은 PI3K-알파, PI3K-베타, 및 PI3K-델타 이소형에 대해 시험하였고, 표 2에 나타낸 바와 같이 PI3K-감마에 대해 15배 초과의 선택성을 갖는 것으로 입증되었다.
Figure pct00010
세포 효력
PI3K는 조절 서브유닛과 촉매 서브유닛으로 구성된 멀티서브유닛 복합체이다. 이러한 부류의 효소는 제2 메신저 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트(PIP3)를 발생시키는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트(PIP2)의 인산화를 촉매화시킨다. 수용체의 활성화는 PIP3 수준의 일시적인 증가를 유도한다. PIP3은 Akt, PDK-1, Tek 키나제 등과 같은 플렉스트린 상동(PH) 도메인 함유 단백질을 동원하고 활성화하는, 혈장막에서의 도킹 부위(docking site)로서 작용한다. 이어서, 이들은 성장, 대사, 마이그레이션, 호흡 폭발(respiratory burst) 등과 같은 중요 세포 기능을 조절한다. 다운스트림 이펙터(downstream effector)가 PI3K 신호전달 경로에서 통상적이므로, 이는 PI3K의 이소형이 활성화시 동원되는 지를 결정하는 수용체이다. 이에 근거하여, 다수의 생화학-pAkt에 기반하는 기능 검정은 다른 PI3K 이소형에 비해 PI3K-감마 억제제의 효력 및 선택성을 분석하는데 사용되었다.
실시예 4. THP-1 세포에서 MCP-1 자극된 pAkt
MCP-1과 같은 케모카인을 이들의 수용체에 결합시켜 PI3K-감마 신호전달 경로의 활성화를 초래한다. PI3K-감마는 PIP3의 생성 및 PDK-1 및 Akt와 같은 다운스트림 분자(downstream molecule)의 활성화를 유도한다. Akt 인산화는 세포에서 PI3K 활성의 척도이다. 이러한 검정에서, THP-1 세포(인간 단핵구 세포주)를 밤새 굶겨 pAkt 수준을 대폭 감소시켰다. MCP-1로 3분 동안 후속적으로 자극하여 트레오닌 308 및 세린 473 부위에서 Akt의 PI3K-감마-유도된 인산화를 유도하였다. 세포를 고정하고 세포내 phosphoAKT(Ser 473)에 대해 염색한 다음, BD FACSCalibur™ 세포측정기(cytometer)를 사용하여 분석하여 세포 PI3K-감마 활성을 측정하였다. 화합물 1은 이러한 검정에서 0.24 ± 0.07μΜ의 IC50을 가졌다. 표 3을 참조한다.
Figure pct00011
실시예 5. 전혈 및 백혈구 산화적 폭발 검정
호중구, 단핵구 및 대식세포는 선천성 면역의 중요한 매개체이다. 이들은 활성 산소 종(ROS: reactive oxygen species)을 선천성 면역 염증성 반응의 일부로서 방출한다. ROS 생성은 선천성 면역 세포를 면역 부위로 동원하는 케모카인, 세균 펩타이드 및 상보체와 같은 염증 매개체에 의해 유도된다. 이들 염증성 매개체는 PI3K-감마의 활성화를 유발하고, 혈장막 생성 ROS에서 완전 NADPH 옥시다제 복합체의 어셈블리를 유도하는 다운스트림 신호전달 케스케이드를 개시한다. PI3K-감마 기능 활성은 전혈 및 ROS의 생성을 통한 허피 코트(huffy coat) 호중구 및 단핵구에서 측정되었다. 세포들을 TNF-알파로 10분 동안 자극한 다음, 세균 세포벽-유래 화학주성(chemotactic) 펩타이드, fMLP로 20분 동안 자극하고, 비-형광 염료 디하이드로다민 1,2,3(DHR)으로 로딩하였다. 세포에 의해 생성된 ROS는, 세포에서 형광 로다민 함량의 증가를 일으키는 형광성 로다민으로 DHR을 산화시킨다. PI3K-감마 기능 활성은 ROS를 생성하고 이어서 fMLP를 자극하는 호중구 및 단핵구의 능력에 의해 측정된다. 백혈구 및 전혈 샘플을 BD FACSCalibur™에서 분석하여 형광성 로다민에 양성인 세포를 정량하였다. 버피(buffy) 코트 세포들은 혈청의 부재하에 IC50을 생성시키고, 전혈 검정은 혈청의 존재하에 IC50을 생성시킨다. 화합물 1은 버피 코트 백혈구 검정시 0.22μΜ의 IC50을 가졌고 전혈 검정시 0.57μΜ의 IC50을 가졌다. 표 3을 참조한다.
실시예 6. THP-1 세포에서 CSF-1 자극된 pAkt
CSF1과 같은 성장 인자, 사이토카인 및 수용체 티로신 키나제의 기타 리간드는 이들의 수용체에 결합되어 부류 IA PI3K 신호전달 경로의 활성화를 유도한다. PI3K 활성화는 PIP3의 생성, 및 PDK-1 및 Akt와 같은 다운스트림 분자들의 활성화를 유도한다. Akt 인산화는 세포에서 PI3K 활성의 척도이다. THP-1 세포(인간 단핵구 세포주)를 밤새 굶겨 pAkt 수준을 대폭 감소시켰다. CSF-1로 5분 동안 자극하여 트레오닌 308 및 세린 473 부위에서 Akt의 PI3Κα/β/δ 유도된 인산화를 유도하였다. 세포를 고정하고 세포내 phosphoAKT(Ser 473)에 대해 염색한 다음, BD FACSCalibur™ 세포측정기에서 분석하였다. 이것은 세포 부류 IA PI3K 억제의 측정이다. 화합물 1은 이러한 검정에서 > 9.7μΜ의 IC50을 가졌고, 이는 부류 IA PI3K에 대한 선택성을 입증하였다. 표 4를 참조한다.
실시예 7. 인간 B 세포 증식 검정
B 세포는 이들의 발현 및 활성에 대해 PI3Kδ에 크게 의존한다. PI3K-감마는 B 세포 수용체(BCR) 복합체를 통한 신호전달에 필수적이며 비-중복적 역할을 한다. IgM 유도된 Ca+ 유입 및 증식 둘 다는 PI3K-δ가 결여되거나 PI3K-δ 억제제들을 갖는 마우스에서 감쇠된다. PI3K-감마는 임의의 B 세포 활성에 관여하지 않는다. PI3K-감마 이소형에 대한 BCR 복합체의 특이성은 이러한 이상적인 PI3K-감마 검정으로 세포에서의 PI3K-감마 억제 정도를 평가하도록 한다. 정제된 인간 β 세포를 시험 화합물의 존재하에 항-IgM으로 자극한다. 4일 후에 세포 생존/증식은 웰에서 세포의 ATP 함량을 측정하기 위한 세포 역가-glo를 사용하여 측정하였다. 증식의 결여 또는 감소는 PI3K-감마 억제 정도의 척도이다. 화합물 1은 3.05 ± 0.44μM의 IC50을 가지며, 이는 PI3K-δ에 대한 11배 선택성 윈도우를 입증한다. 표 4를 참조한다.
실시예 8. HUVEC 증식 검정
PI3K는 세포 생존, 성장 및 세포 주기 진입(cell cycle entry)을 조절하는 다수의 성장 인자의 중요한 신호전달 분자 다운스트림이다. PI3K-알파 및 PI3K-베타 이소형 둘 다는 세포 주기 진입을 조절하고; 이소형의 억제는 감소된 세포 성장을 유도한다. HUVEC는 PI3Kα 및 PI3Κβ 이소형 둘 다를 발현하는 원발성 인간 제대 정맥 내피 세포이다. PI3K-알파 또는 PI3K-β 이소형 중 하나 또는 둘 다의 억제는 HUVEC의 세포 성장을 억제할 것이다. 화합물을 HUVEC 상에 플레이팅하고, 세포 증식/생존력은 세포 역가-glo를 사용하여 화합물 처리 96시간 후에 측정하여 웰 내의 세포의 ATP 함량을 측정한다. 증식의 결여 또는 감소는 PI3K-알파 및/또는 PI3K-β 억제 정도의 척도이다. 화합물 1은 이러한 검정에서 > 19μΜ의 IC50을 가졌고, 이는 PI3K-알파/베타에 대한 > 74배의 선택성을 입증하였다. 표 4를 참조한다.
실시예 9. MCF-7 증식 검정
PI3K-Akt 신호전달 경로는 종양형성에 중요한 세포 증식, 생존 및 성장을 포함하는 다수의 정상 세포 과정을 조절한다. PI3K 신호전달 경로의 조절장애는 인간 암에서 통상적으로 발생한다. MCF7은 PI3K-알파 경로의 과잉활성을 유도하는 p110α 단백질의 나선형 도메인에서 활성화 E545K PI3Kα 이형 돌연변이를 갖는 인간 유방 암종 세포주이다. MCF7 세포에서 PI3K-알파 신호전달의 억제는 세포 성장을 억제하고 따라서 PI3K-알파의 억제제들은 MCF7 증식 검정에서 평가될 수 있다. 화합물들을 MCF7 세포에 첨가하고, 세포 증식/생존력은 세포 역가-glo를 사용하여 화합물 처리 96시간 후에 측정하여 웰 내의 세포의 ATP 함량을 측정한다. 증식의 결여 또는 감소는 PI3K-알파 억제 정도의 척도이다. 화합물 1은 이러한 검정에서 > 17μΜ의 IC50을 가졌고, 따라서, PI3K-알파에 대한 > 67배의 선택성을 입증하였다. 표 4를 참조한다.
상기 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 PI3K-감마 관련된 세포 검정시 탁월한 효력, 0.25μΜ을 가지며, 세포 기반 검정에서 PI3K-델타에 대한 12배 선택성을 가지며, PI3K-알파 및 PI3K-베타에 대한 40 내지 80배 선택성을 갖는다.
Figure pct00012
약물 대사
실시예 10. 재조합 CYP 효소에 의한 화합물 1의 대사
재조합 CYP 효소(CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 및 3A4)가 함유된 마이크로솜을 사용하여 CYP가 화합물 1의 산화를 촉매하는지를 측정하였다. 따라서, 화합물 1(1μΜ)을 보조인자(cofactor) NADPH의 존재하에 개별의 재조합 CYP와 함께 항온처리하였다. 항온처리 기간의 말미에 잔류하는 % 모(parent) 약물은 LC-MS/MS로 측정하였고, 개시시에 존재하는 것과 비교하였다. 결과를 표 5에 나타낸다. 화합물 1의 대사는 비록 낮은 겉보기 속도(apparent rate)에서도 CYP3A4와 함께한 항온처리에서만 검출되었다.
Figure pct00013
실시예 11. 화합물 1에 의한 CYP 효소의 억제
사람 간 마이크로솜에서 CYP 효소(CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4)를 가역적으로 억제하기 위한 화합물 1(0.01 내지 100μΜ)에 대한 잠재력을 평가하였다. 억제 검정은 기질의 특정 농도(이의 해리 상수(Km) 값에 가까움)에서 각각의 CYP 효소에 대한 선택적 CYP 프로브로 수행하였다. 데이타를 표 6에 나타낸다. 화합물 1은 CYP 1A2, 2B6 및 2C8의 중간(moderate) 억제제였다; IC50 값은 4 내지 7μΜ 범위였다.
Figure pct00014
화합물 1에 의한 CYP3A4의 시간-의존적 억제는 또한 IC50 쉬프트 검정(shift assay)을 사용하여 사람 간 마이크로솜에서 평가하였다. 이러한 연구에서, 0.1 내지 50μΜ의 화합물 1을 0 및 30분 동안 NADPH의 존재 및 부재하에 사람 간 마이크로솜과 함께 예비항온처리하였다. 이어어, 항온처리물들을 완충액으로 10배 희석시키고, 잔류하는 CYP3A4(테스토스테론-6-베타-하이드록실라제) 활성을 10분간에 걸쳐 측정하였다. NADPH의 존재 또는 부재하에 화합물 1의 IC50에서 유의적 변화(IC50 쉬프트 = 1)가 없었다.
이러한 결과는 후속 연구에서 입증되었고, 여기서, 사람 간 마이크로솜에서 CYP3A4 시간-의존적 억제는 0, 5, 10, 15 및 30분의 기간에 걸쳐 10 또는 50μΜ 화합물 1과 함께 예비항온처리 후에 평가하였다. 상기 연구에서 CYP3A4 활성의 손실에 대한 관찰된 속도 상수(Kobs)는 양성 대조군인 미페프리스톤에 대해 Kobs = 0.053/분에 비해 시험된 농도 둘 다에서 0.0039/분이었다. 이들 연구 둘 다로부터의 데이타는 화합물 1이 시간-의존적 방식으로 CYP3A4를 억제하지 않음을 입증한다.
실시예 12. 효소 유도
프레그난-X 수용체(PXR)를 활성화시키는 화합물 1의 잠재력은, 인간 CYP3A4 유전자에서 2개의 프로모터에 연결된 푸시퍼라제 수용체 유전자 및 인간 PXR 유전자와 안정적으로 과발현된 인간 간암 세포주인 DPX2 세포에서 0.1 내지 30μΜ의 6개의 농도의 범위에 걸쳐 평가하였다. 리팜피신이 양성 대조군으로서 사용되었다. 이러한 검정에서, 화합물 1은 EC50 값 >30μΜ인 양성 대조군의 5%인 반응을 제공하는 유의적이지 않은 활성화 수준을 나타냈다.
CYP1A2 및 CYP3A4를 유도하는 화합물 1의 잠재력은 또한 간세포에서 평가하였다. 0.1 내지 30μΜ 농도의 화합물 1은 세가지 상이한 공여자로부터의 48시간 동안 배양된 저온보존된 원발성 인간 간세포와 함께 항온처리하고, 양성 대조군(즉, CYP 유도체: CYP1A2에 대해 50μΜ 오메프라졸(Omeprazole) 및 CYP3A4에 대해 10μΜ 리팜피신)의 효과와 비교하였다. CYP 활성은 LC-MS/MS를 사용하여 특이적 CYP 프로브 기질(CYP1A2에 대해 페나세틴 및 CYP3A4에 대해 테스토스테론)의 대사산물 형성을 모니터링함에 의해 측정하였다. CYP 메신저 리보핵산(mRNA)을 RT-PCR에 의해 분석하여 CYP 유도 잠재력을 확인하였다. 결과를 표 7에 나타낸다.
모든 세 가지 간세포 로트(lot)들에서의 화합물 1에의 노출 후에 CYP1A2 또는 CYP3A4 활성 및 mRNA 수준에서의 변화는 양성 대조군의 20% 미만이었다. 이들 시험관내 데이타는, 화합물 1이 인간 간세포에서 48시간 노출 후에 CYP1 A2 또는 CYP3A4를 유도하는 낮은 잠재력을 가짐을 나타낸다.
Figure pct00015
실시예 13. 유출 침투능 잠재력
화합물 1의 침투능은 Caco-2 및 MadinDarby 개 신장(MDCK: MadinDarby canine kidney) 야생형 세포주 둘 다를 사용하여 평가하였다. 세포를 선단측(apical side)(A-대-B 방향에서의 침투능 측정) 또는 기저측(B-대-A 방향에서의 침투능 측정) 상에서 완충액에서 약물에 노출시켰고, 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 결과를 표 7에 나타낸다. 침투능은 MDCK 및 Caco-2 세포주 둘 다(각각 33×10-6cm/초 및 18×10-6cm/초)에서 A-대-B 방향에서 높았다.
화합물 1이 유출 수송체의 기질인지 여부의 평가는 인간 P-gp(MDR)로 과발혈된 MDCK 세포주를 사용하여 수행하였다. 벡터 이동은 이러한 세포주(유출 비 = 35.1)에서 검출되었으며, 이는 화합물 1이 P-gp 기질임을 나타낸다. 표 8을 참조한다.
Figure pct00016
생체내 약동학
실시예 14. 정맥내 볼루스 투여
단일 볼루스 용량의 정맥 투여 후, 화합물 1은 시험된 모든 종에서 낮은 전신 청소율 및 긴 반감기를 가졌다. 표 9를 참조한다. 화합물 1의 청소율 값은 마우스, 래트, 개 및 원숭이에서 간 혈류의 대략 5.4%, 3.6%, 13% 및 26%를 나타낸다. 분포의 용적은, 조직으로의 화합물 1의 분포를 나타내는 총 체수분(total body water)보다 더 컸다.
Figure pct00017
실시예 15. 경구 생체이용률
표 10에 나타낸 바와 같이, 화합물 1의 경구 생체이용률은 화합물 1의 단일 용량의 마우스, 래트, 개 및 원숭이로의 투여 후 높았다(> 80%). 원숭이에서의 생체이용률(100% 초과)은 정맥내 및 경구 용량 간의 10배 차이에 의해 설명될 수 있다. 화합물 1은 모든 종에서 신속히 흡수되었으며, 이때 최대 전신 농도는 투여 대략 1 내지 3시간 내에서 관찰되었다.
Figure pct00018
표 11은 국제 특허 출원 공보 제WO 2011/087776호(" '776호 출원")에 기재된 PI3K 억제제들에 대한 약동학적 데이타를 제공하며, 각각은 화합물 1의 것과 동일한 코어 약물특이분자단 구조(core pharmacophore structure)를 갖는다. '776호 출원의 페이지 229, 229, 234, 및 242의 화합물 705, 709, 735, 및 772를 각각 참조한다. 정맥내 전달 후의 화합물 1의 전신 혈장 청소율은 기타 화합물을 사용한 연구에서 관찰된 것보다 상당히(2.5배 내지 8배) 낮았다. 혈장 청소율 데이타는 정맥내 데이타, 경구 노출, AUC, 및 Cmax 값과 일치한다. 이들 데이타는 화합물 1이 이들 화합물에 대해 예상치 않게 유리한 약동학적 프로파일을 가짐을 나타낸다.
Figure pct00019
실시예 16. 래트에서의 조직 분포
수컷 래트에 5㎎/kg의 경구 용량을 투여한 후에 화합물 1은 대부분의 조직에 잘 분배되어 있다. 표 12를 참고한다. 뇌 및 뇌척수액(CSF)은 Cmax가 각각 111ng/g 및 27ng/mL(< 0.1 %의 혈장 노출)인 화합물 1에의 매우 낮은 노출을 나타내는 기관이었다. 화합물 1은 간 및 신장에 잘 분배되어 있으며, Cmax는 각각 11400ng/g 및 4770ng/g이었다. 조직 대 혈장 비는 간 > 신장 > 심장 > 폐 > 비장 > 뇌 > CSF의 경향을 따랐다. 각각의 시험된 기관에서 화합물 1의 배출 키네틱(elimination kinetic)은 혈장 키네틱을 따랐다. 단일 용량 투여 후 화합물 1의 조직 축적에 대한 증거는 없었다.
Figure pct00020
실시예 17. 마우스 CIA 모델에서의 화합물 1
화합물 1은 치료용 마우스 콜라겐-유도된 관절염(CIA) 모델에서 2.5mg/kg BID(5mg/kg/일), 5mg/kg BID(10mg/kg/일) 또는 10mg/kg BID(20mg/kg/일)로 시험하였다. 참조 표준으로 사용된 Syk 소분자 억제제인 포스타마티닙(Fostamatinib)을 30mg/kg BID(60mg/kg/일)로 경구 투여하였다. 연구가 끝날 때까지 화합물을 12/12-시간 BID 투여 용법으로 10일 동안 투여하였다. 화합물 1을 0.2% MC, 1% SLS 중에서 제형화하였다. 투여 용적은 10mL/kg이었다. 최종 혈장 샘플을 마지막 투여 후 2, 4 및 12시간 째에 수거하였다. 네발과 두 무릎 모두를 수거하고, 조직병리학을 위해 처리하였다.
화합물 1로의 처리는 임상 관절염 점수 및 관절의 조직병리학의 평가에 의해 결정된 바와 같이 CIA 모델에서 상당히 유익한 효과를 나타냈다. 매일 측정된 관절염 점수는 비히클 대조군에 비해 2.5mg/kg BID 화합물 1(*d2-11), 5mg/kg BID 화합물 1(*d2-11), 10mg/kg BID 화합물 1(*d2-11), 또는 30mg/kg BID 포스타마티닙(*d2- 11)으로 처리된 마우스의 경우 정상쪽으로 상당히 감소하였다. 도 1을 참조한다. 등록시 관절염의 임상 증상을 나타내는 발(치료 발)만을 고려할 경우, 임상 관절염 점수는 5㎎/kg BID 화합물 1(*d5-11) 또는 10㎎/kg BID 화합물 1(*d2-11)로 처리된 마우스의 경우 상당히 감소했지만, 30mg/kg BID 포스타마티닙 처리 그룹에 대해서는 그렇지 않았다. 도 2를 참조한다. 등록시 관절염의 임상 증상을 나타내지 않는 발(예방 발)만을 고려할 경우, 임상 관절염 점수는 비히클 대조군에 비해 2.5mg/kg BID 화합물 1(*d2, 4-11), 5mg/kg 화합물 1 BID(*d2-11), 10mg/kg 화합물 1 BID(*d2-11) 또는 30mg/kg BID 포스타마티닙(*d5-9)으로 처리된 마우스의 경우 상당히 감소하였다. 도 3을 참조한다.
표 13에 나타낸 바와 같이, 곡선하면적(AUC)으로 표현된 임상 관절염 점수는 비히클 대조군에 비해 30mg/kg BID 포스타마티닙(25%), 2.5mg/kg BID 화합물 1(28%), 5mg/kg BID 화합물 1(63%) 또는 10mg/kg BID 화합물 1(89%)로 처리된 마우스의 경우 정상쪽으로 상당히 감소하였다. 치료 발만을 고려하는 경우, 관절염 점수 AUC는 10mg/kg BID 화합물 1(79%)로 처리한 마우스의 경우 상당히 감소하였다. 예방 발만을 고려하는 경우, 관절염 점수 AUC는 비히클 대조군에 비해 30mg/kg BID 포스타마티닙(32%), 2.5mg/kg BID 화합물 1(42%), 5mg/kg BID 화합물 1(81 %) 및 10mg/kg BID 화합물 1(98%)로 처리된 마우스의 경우 상당히 감소하였다.
Figure pct00021
실시예 18. 마우스 IBD 모델에서의 화합물 1
PI3Κγ 억제제인 화합물 1은 질환 경과에 미치는 영향을 측정하기 위해 CD40 유도된 결장염 모델에서 시험하였다. IBD의 CD40 모델은, 선천적 면역 경로를 통해 결장염 및 소모성 질환을 유도하는 전신 염증 및 장내 염증 둘 다를 유도하기 위해 항-CD40 단클론 항체(작용제, 즉 활성화 항체 대 중화 항체)를 T 및 B 세포 결핍 마우스(Rag 1-/- 마우스)로 주입함에 의해 유도하였다(참조, 예를 들면, Immunity 25, 309-318, August 2006). 간단히, Rag1 녹-아웃 마우스에 항-CD40 단클론 항체 FGK45로 복강내 주사하였다. 0일에 시작하여, 마우스를 PBS, 비히클 또는 화합물 1을 5mg/kg b.i.d. 또는 10mg/kg b.i.d.로 처리하였다. 화합물 1을 10/14-시간 b.i.d. 투여 용법으로 7일 동안 복강내 투여하였다. 화합물 1을 물 중의 0.5% HPMC-E50 용액 중의 5% NMP/15% PEG-400/80% 중에서 제형화하였다. 연구 종료시에, 혈청 및 결장 샘플을 약물 농도 분석을 위한 마지막 투여 후에 2시간째에 수거하였다. 연구 동안 체중을 매일 측정하였다. 화합물 1 농도는 연구 종료시에 최종 투여 후 2시간 째에 수거한 혈장 샘플에서 분석하였다. 농도는 고성능 액체 크로마토 그래피/이중 질량 분석법(HPLC/MS/MS) 방법을 사용하여 측정하였다.
항-CD40 단클론 항체가 주사되고 비히클 또는 PBS로 처리된 마우스는, 1일째에 시작하여 기준치에 가깝게 회복하기 전 3 내지 4일째에 최고로 체중이 감량되었다(기준으로부터 변한 %로 측정). 도 4에 나타낸 바와 같이, 질환-유도된 체중 감량은 PBS 처리된 그룹에서 3일 및 4일에서 각각 17.2% 및 17%였고, 비히클 처리된 그룹에서 3일 및 4일에서 각각 12.8% 및 12.6%였다. 도 4는 또한 체중 감량이 비히클 대조군에 비해 5mg/kg b.i.d.(*p < 0.05 d3, **p < 0.01 d4) 또는 10mg/kg b.i.d.(***p < 0.001 d3-4)의 화합물 1로 처리된 마우스에서 상당히 억제되었음을 나타낸다.
Figure pct00022
앞에서는 명확한 이해를 위해 본 발명을 예시와 실시예를 통해 다소 상세히 기술하였으나, 당업자들은, 첨부된 특허청구범위의 범위 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서, 본 발명의 교시에 비추어 특정 변형 및 변경이 실시될 수 있음을 쉽게 인식할 것이다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00023
  2. 제1항에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 천식, 아토피 피부염, 비염, 알레르기성 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 패혈증 쇼크, 특발성 폐섬유증, 뇌졸중, 화상, 관절 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 죽상동맥경화증, 급성 췌장염, 건선, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론 질환(Crohns' disease) 및 그레이브스 질환(Graves' disease)으로부터 선택된 자가면역 질환 또는 염증성 질환으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료하거나 상기 질환 또는 병태의 중증도를 경감시키는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 류마티스 관절염인, 방법,
  5. 생물학적 샘플을 제1항에 기재된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플에서 PI3K-감마 키나제 활성을 억제하는 방법.
  6. 적어도 1개의 다른 PI3K 이소형에 비해 PI3K-감마 이소형을 선택적으로 억제하는 방법으로서, 생물학적 샘플을 제1항에 기재된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키거나, 상기 선택적 억제를 필요로 하는 환자에게 제1항에 기재된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하여, 적어도 1개의 다른 PI3K 이소형에 비해 PI3K-감마 이소형을 선택적으로 억제하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 적어도 1개의 다른 PI3K 이소형이 PI3K-알파, PI3K-베타, PI3K-델타 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.

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