RU2675814C2 - 6,7-ДИГИДРО-5Н-ПИРРОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-5-ОН, ПОЛЕЗНЫЙ В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ-ГАММА - Google Patents
6,7-ДИГИДРО-5Н-ПИРРОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-5-ОН, ПОЛЕЗНЫЙ В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ-ГАММА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2675814C2 RU2675814C2 RU2016115726A RU2016115726A RU2675814C2 RU 2675814 C2 RU2675814 C2 RU 2675814C2 RU 2016115726 A RU2016115726 A RU 2016115726A RU 2016115726 A RU2016115726 A RU 2016115726A RU 2675814 C2 RU2675814 C2 RU 2675814C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- pi3k
- gamma
- day
- disease
- Prior art date
Links
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- IPMQFUGFGHJSEI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydropyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=N1 IPMQFUGFGHJSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 32
- 102100036052 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 101710096503 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform Proteins 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 67
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 claims description 51
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 claims description 43
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 26
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 abstract 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 111
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 17
- 101150051438 CYP gene Proteins 0.000 description 15
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 15
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 12
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100038332 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Human genes 0.000 description 10
- 101710093328 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 10
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- -1 lipid phosphatidylinositol Chemical class 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 7
- GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N fostamatinib Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(NC=3N=C4N(COP(O)(O)=O)C(=O)C(C)(C)OC4=CC=3)C(F)=CN=2)=C1 GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229950005309 fostamatinib Drugs 0.000 description 7
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 7
- 150000003916 phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphates Chemical class 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 102100036061 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit beta isoform Human genes 0.000 description 6
- 101710125691 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit beta isoform Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 6
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 6
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 5
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGANXMLWYAALTH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]-4,7,7-trimethylpyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one Chemical compound ClC1=CC(=C2C(=N1)C(N(C2=O)C=1C=NN(C=1)CC(F)F)(C)C)C KGANXMLWYAALTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMALQLITJFMSBH-LJQANCHMSA-N 6-[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]-4,7,7-trimethyl-2-[5-[(1r)-2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl]pyridin-3-yl]pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one Chemical compound CC1=CC(C=2C=C(C=NC=2)[C@@H](O)C(F)(F)F)=NC(C2(C)C)=C1C(=O)N2C=1C=NN(CC(F)F)C=1 AMALQLITJFMSBH-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 3
- 102100036056 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit delta isoform Human genes 0.000 description 3
- 101710204747 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit delta isoform Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001117144 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 3
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000012200 cell viability kit Methods 0.000 description 3
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 3
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- NLJSPYGGYKJQPT-SNVBAGLBSA-N (1R)-2,2,2-trifluoro-1-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl]ethanol Chemical compound FC([C@H](O)C=1C=NC=C(C=1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)(F)F NLJSPYGGYKJQPT-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSGFJKSNZLTEDI-UHFFFAOYSA-N 1-[benzyl(methyl)amino]-3-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CC(O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KSGFJKSNZLTEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXWYHTHXCLDQCN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl)guanidine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CC=C2OC(CNC(=N)N)COC2=C1 OXWYHTHXCLDQCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBQFAFXDJYWBJC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]-4-methyl-7H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one Chemical compound ClC1=CC(=C2C(=N1)CN(C2=O)C=1C=NN(C=1)CC(F)F)C XBQFAFXDJYWBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- ZJBFSUCVZRJWNB-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1c(C)cc[n+]([O-])c1CCl Chemical compound CCOC(=O)c1c(C)cc[n+]([O-])c1CCl ZJBFSUCVZRJWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWBKMOUAFFCXKG-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1c(C)ccnc1CCl Chemical compound CCOC(=O)c1c(C)ccnc1CCl CWBKMOUAFFCXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 241000283891 Kobus Species 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical compound CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;1-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC(=O)OC=C.C=CN1CCCC1=O FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOIHFOKNQVWFRH-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-(5-bromopyridin-3-yl)-2,2,2-trifluoroethanol Chemical compound FC(F)(F)[C@H](O)C1=CN=CC(Br)=C1 UOIHFOKNQVWFRH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SSEBTPPFLLCUMN-CYBMUJFWSA-N (1r)-2-(tert-butylamino)-1-(7-ethyl-1-benzofuran-2-yl)ethanol Chemical compound CCC1=CC=CC2=C1OC([C@H](O)CNC(C)(C)C)=C2 SSEBTPPFLLCUMN-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- GMHKMTDVRCWUDX-LBPRGKRZSA-N (S)-Mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMAYRTOWGOVCOR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-amine Chemical compound NC=1C=NN(CC(F)F)C=1 LMAYRTOWGOVCOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DALOWJQZHSEOII-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyridin-3-yl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 DALOWJQZHSEOII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 230000007730 Akt signaling Effects 0.000 description 1
- 108010031132 Alcohol Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000005751 Alcohol Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710091342 Chemotactic peptide Proteins 0.000 description 1
- 108091007958 Class I PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 102000008144 Cytochrome P-450 CYP1A2 Human genes 0.000 description 1
- 108010020070 Cytochrome P-450 CYP2B6 Proteins 0.000 description 1
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 1
- 108010000561 Cytochrome P-450 CYP2C8 Proteins 0.000 description 1
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 1
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 1
- 102100038739 Cytochrome P450 2B6 Human genes 0.000 description 1
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 1
- 102100029359 Cytochrome P450 2C8 Human genes 0.000 description 1
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 1
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011992 High performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 101000745711 Homo sapiens Cytochrome P450 3A4 Proteins 0.000 description 1
- 101100187477 Homo sapiens NR1I2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010068964 Intracellular Signaling Peptides and Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001702 Intracellular Signaling Peptides and Proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 description 1
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- USCKUXUXQDJZGI-UHFFFAOYSA-N Plectrin Natural products CC1CC12C(O)C(=O)C3=C(C(O)C(OC(=O)C)C4C(=C(C)C(=O)CC34C)C)C2=O USCKUXUXQDJZGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate;(2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229950006886 bufuralol Drugs 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000018486 cell cycle phase Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1CCCC1 MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIZHKKYVLBSXAW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dimethylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)C=CN=C1C DIZHKKYVLBSXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQRCYYJAXVLNSU-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-2-(chloromethyl)-4-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)C=C(Cl)N=C1CCl WQRCYYJAXVLNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001238 methylnicotinate Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012660 pharmacological inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 108010074609 steroid hormone 6-beta-hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical class [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 238000013389 whole blood assay Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к гетероциклическому соединению указанной ниже структуры. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на его основе, способу лечения аутоиммунного или воспалительного заболеваний, способу ингибирования киназной активности PI3K-гамма. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, обладающее полезной биологической активностью. 5 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 ил., 14 табл., 18 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
[0001] Настоящее изобретение относится к соединению, применяемому в качестве ингибитора гамма-изоформы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3Kγ). Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединение настоящего изобретения, и способам применения этого химического соединения и композиций для лечения различных патологий.
Уровень техники изобретения
[0002] PI3Ks представляют собой семейство липидкиназ, которые катализируют фосфорилирование мембранного липида фосфатидилинозитола (PI) в положении 3’-OH инозитольного кольца с образованием PI 3-фосфата [PI(3)P, PIP], PI 3,4-бисфосфата [PI(3,4)P2, PIP2] и PI 3,4,5-трифосфата [PI(3,4,5)P3, PIP3]. PI(3,4)P2 и PI(3,4,5)P3 действуют как сайты рекрутирования для различных внутриклеточных сигнальных белков, которые в свою очередь образуют сигнальные комплексы для передачи внеклеточных сигналов на цитоплазматическую сторону плазматической мембраны.
[0003] К настоящему времени было идентифицировано восемь PI3K млекопитающих, включая четыре PI3K класса I. Класс Ia включает PI3Kα, PI3Kβ и PI3Kδ. Все ферменты класса Ia представляют собой гетеродимерные комплексы, содержащие каталитическую субъединицу (p110α, p110β или p110δ), связанную с содержащей SH2 домен адаптерной субъединицей p85. PI3K класса Ia активируются сигнальным путем с участием тирозинкиназ, и они принимают участие в клеточной пролиферации и выживании. PI3Kα и PI3Kβ также вовлечены в онкогенез различных видов рака у человека. Таким образом, фармакологические ингибиторы PI3Kα и PI3Kβ пригодны для лечения различных видов рака.
[0004] PI3Kγ является единственным членом PI3Ks класса Ib, она состоит из каталитической субъединицы p110γ, которая связана с регуляторной субъединицей p101. PI3Kγ регулируется сопряженными с G-белком рецепторами путем связывания βγ субъединиц гетеродимерных G-белков. PI3Kγ экспрессируется преимущественно в гемопоэтических клетках и кардиомиоцитах и принимает участие в воспалении и функции тучных клеток. Таким образом, фармакологические ингибиторы PI3Kγ пригодны для лечения различных воспалительных заболеваний, аллергий и сердечно-сосудистых заболеваний.
[0005] Несмотря на то, что был получен ряд ингибиторов PI3K-гамма, существует потребность в дополнительных химических соединениях, ингибирующих PI3K-гамма, для лечения различных патологий и заболеваний. Особенно предпочтительными являются ингибиторы PI3K-гамма с улучшенными фармакокинетическими/фармакодинамическими характеристиками in vivo, такие как, например, ингибиторы, которые увеличивают воздействие лекарственного средства на целевую ткань, минимизируя при этом побочные эффекты. Более сильное воздействие на единицу дозы снижает побочное воздействие по отношению к воздействию на целевую ткань. Часто дозолимитирующая токсичность имеет место в органах, принимающих участие в выведении лекарственного средства из кровотока, или в случае перорально вводимого препарата в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Пониженный клиренс и улучшенная биодоступность повышает Cmax в плазме крови, но ограничивает Cmax в органах выведения, таких как почки, печень и ЖКТ. Кроме того, повышенная абсорбция и пониженный клиренс (улучшенная биодоступность) часто приводит к уменьшению различий между пациентами по показателю воздействия, что также улучшает профиль безопасности вводимого агента. Кроме того, также необходимы агенты, обладающими улучшенными физическими свойствами, таким как, например, более высокая растворимость в воде.
Сущность изобретения
[0006] Было обнаружено, что соединение настоящего изобретения (R)-6-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-4,7,7-триметил-2-(5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он и его фармацевтически приемлемые композиции являются эффективными и селективными ингибиторами PI3Kγ, обладающими улучшенным фармакокинетическим/фармакодинамическим профилем по сравнению с другими ингибиторами PI3Kγ. Таким образом, настоящее изобретение относится к химическому соединению, имеющему следующую структурную формулу:
[0007] Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают соединение 1 и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. Эти соединения и фармацевтические композиции являются пригодными для лечения или уменьшения тяжести различных патологий, включая воспалительные и иммунорегуляторные патологии, такие как астма, атопический дерматит, ринит, аллергические заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), септический шок, идиопатический легочный фиброз, инсульт, ожог, заболевания суставов, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, атеросклероз, острый панкреатит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), язвенный колит, болезнь Крона и болезнь Грейвcа.
[0008] Химическое соединение и композиции настоящего изобретения также пригодны для изучения роли PI3K в биологических и патологических явлениях; изучения внутриклеточных путей передачи сигнала с участием таких киназ; и сравнительной оценки новых ингибиторов киназ.
Краткое описание чертежей
[0009] На Фигуре 1 показаны результаты испытания соединения 1 в терапевтической мышиной модели коллаген-индуцированного артрита (КИА) в количестве 2,5 мг/кг два раза в сутки, 5 мг/кг два раза в сутки и 10 мг/кг два раза в сутки (20 мг/кг/сутки).
[0010] На Фигуре 2 показаны результаты испытания соединения 1 в модели КИА в количестве 2,5 мг/кг два раза в сутки, 5 мг/кг два раза в сутки и 10 мг/кг два раза в сутки (20 мг/кг/сутки). Результаты показаны только для тех лап, которые имели клинические признаки артрита при включении в эксперимент.
[0011] На Фигуре 3 показаны результаты испытания Соединения 1 в модели КИА в количестве 2,5 мг/кг два раза в сутки, 5 мг/кг два раза в сутки и 10 мг/кг два раза в сутки (20 мг/кг/сутки). Результаты показаны только для тех лап, у которых отсутствовали клинические признаки артрита при включении в эксперимент.
[0012] На Фигуре 4 показаны результаты испытания Соединения 1 в модели ВЗК в количестве 5 мг/кг два раза в сутки и 10 мг/кг два раза в сутки.
Подробное описание изобретения
Определения и Общая терминология
[0013] Используемые следующие определения будут применяться, если не указано иное. Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической таблицей элементов, регистрационным номером Химической реферативной службы (CAS) и Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в «Organic Chemistry» Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 и «March's Advanced Organic Chemistry» 5th Ed., Smith, M.B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящее изобретение путем ссылки.
[0014] Химические соединения, которые изображены со стереохимическими центрами, определяются как стереохимически чистые, но абсолютная стереохимия которых все еще не определена. Такие химические соединения могут иметь или R- или S-конфигурацию. В тех случаях, когда такая абсолютная конфигурация была определена, хиральный центр(ы) на схеме обозначается буквами R или S. Когда Соединение 1 настоящего изобретения изображено в R-конфигурации, настоящее изобретение включает в себя варианты осуществления в S-конфигурации и рацемические смеси R- и S-конфигураций.
[0015] Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей любое соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
[0016] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования киназной активности PI3K у пациента путем введения этому пациенту соединения 1 или его фармацевтической композиции. В дополнительном варианте осуществления изобретения PI3K-гамма селективно ингибируется сильнее, чем PI3K-альфа, PI3K-бета или PI3K-дельта.
[0017] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести заболевания или патологического состояния, выбранного из воспалительных и иммунорегуляторных патологий, таких как астма, атопический дерматит, ринит, аллергические заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), септический шок, идиопатический легочный фиброз, инсульт, ожог, заболевания суставов, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, атеросклероз, острый панкреатит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона и болезнь Грейвcа, у пациента путем введения этому пациенту Соединения 1 или его фармацевтической композиции.
[0018] Настоящее изобретение также относится к нетерапевтическому способу ингибирования киназной активности PI3K-гамма в биологическом образце in vitro, включающему в себя приведение указанного биологического образца в контакт с Соединением 1 или композицией, содержащей указанное соединение.
Композиции, препараты и введение химических соединений настоящего изобретения
[0019] В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей Соединение 1. Например, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение 1 или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. В одном варианте осуществления изобретения количество соединения в композиции настоящего изобретения является таким, которое является эффективным для значительного ингибирования PI3Kγ в биологическом образце или у пациента. В одном варианте осуществления изобретения композиция настоящего изобретения приготовлена для введения пациенту, нуждающемуся в такой композиции. В еще одном варианте осуществления изобретения композиция настоящего изобретения приготовлена для перорального введения пациенту. Используемый термин «пациент» означает животное, предпочтительно млекопитающее, и более предпочтительно человека.
[0020] Кроме того, следует понимать, что некоторые химические соединения настоящего изобретения могут существовать в свободной форме для лечения или, когда это необходимо, в виде их фармацевтически приемлемых производных. В соответствии с настоящим изобретением фармацевтически приемлемое производное включает в себя без ограничений фармацевтически приемлемые пролекарства, соли, сложные эфиры, соли таких сложных эфиров или любой другой аддукт или производное, которое после введения нуждающемуся в этом пациенту способно обеспечить прямо или опосредованно образование ранее описанного соединения или его метаболита или остатка. Используемый термин «обладающий ингибирующей активностью его метаболит или остаток» означает такой его метаболит или остаток, который также является ингибитором PI3K-гамма.
[0021] Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые в пределах медицинской оценки являются пригодными для использования в контакте с тканями человек и низших животных, не вызывая чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного.
[0022] Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, S. M. Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977, который включен в настоящее изобретение путем ссылки. Фармацевтически приемлемые соли химических соединений настоящего изобретения включают в себя соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей присоединения кислоты являются соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или при помощи других способов, применяемых в данной области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают в себя адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентилпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и тому подобное. Соли полученные из соответствующих оснований включают в себя соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N+(C1-4 алкил)4. Настоящее изобретение также предусматривает кватернизацию любых основных азотсодержащих групп раскрытых здесь химических соединений. При помощи такой кватернизации могут быть получены растворимые или диспергируемые в воде или в масле продукты. Типичные соли щелочного или щелочноземельного металла включают в себя соли натрия, лития, калия, кальция, магния и тому подобное. Кроме того, при необходимости фармацевтически приемлемые соли включают в себя нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония или амина, образованные с использованием противоионов, таких как галид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, C1-8 сульфонат и арилсульфонат.
[0023] Как описано выше, фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель, который, как предусматривается в настоящем изобретении, включает в себя любой и все растворители, разбавители или другой жидкий носитель, вещества, способствующие диспергированию или суспендированию, поверхностно-активные агенты, изотонические агенты, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие вещества, смазывающие вещества и тому подобное, которые являются подходящими для конкретной желаемой лекарственной формы. Различные носители, используемые при изготовлении фармацевтически приемлемых композиций, и известные способы их получения описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, и Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, содержание которых включено в настоящее изобретение путем ссылки. За исключением тех случаев, когда любая стандартно используемая среда-носитель является несовместимой с химическими соединениями настоящего изобретения, например, из-за возникновения любого нежелательного биологического эффекта или другого вредного взаимодействия с любым другим компонентом(ами) фармацевтически приемлемой композиции, предполагается, что ее использование находится в пределах объема настоящего изобретения.
[0024] Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают в себя без ограничений ионообменники, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, или сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, двузамещенный фосфат натрия, двузамещенный фосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блок-сополимеры, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетатцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как какао-масло и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли; такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; свободная от пирогенов вода; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые лубриканты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, высвобождающие агенты, покрывающие агенты, подсластители, вкусовые и ароматизирующие агенты, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции по усмотрению разработчика рецептуры.
[0025] Композиции настоящего изобретения могут вводиться перорально, парентерально, путем ингаляции, местно, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Используемый здесь термин «парентерально» включает в себя подкожное, внутривенное, внутримышечное, внутрисуставное, внутрисиновиальное, внутригрудинное, интратекальное, внутриглазное, внутрипеченочное, внутриочаговое, эпидуральное, интраспинальное и внутричерепное введение при помощи инъекции или инфузии. Предпочтительно, композиции вводятся перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиций настоящего изобретения могут представлять собой водные или масляные суспензии. Эти суспензии могут быть приготовлены способами, известными из уровня техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильные инъекционные препараты также могут представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3- бутандиоле. К числу приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, относятся вода раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно применяются стерильные нелетучие масла.
[0026] Для этой цели может быть использовано любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, являются пригодными для получения инъекционных препаратов, как и натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергирующий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза или аналогичные диспергирующие агенты, которые традиционно используются при изготовлении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие традиционно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Твины, Спаны и другие эмульгирующие агенты или усилители биодоступности, которые обычно используются в производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также могут быть использованы для составления рецептуры.
[0027] Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться перорально в виде любой приемлемой для перорального введения лекарственной формы, включая без ограничений капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения, обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Смазывающие агенты, такие как стеарат магния, также обычно добавляют. Для перорального введения в виде капсулы подходящие разбавители включают в себя лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального применения необходимы водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При необходимости также могут быть добавлены некоторые подсластители вкусоароматические агенты или красители.
[0028] В альтернативном варианте фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения могут вводиться в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания агента с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и следовательно будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают какао-масло, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
[0029] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают в себя без ограничений фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным химическим соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, таких как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбита, и их смеси. Кроме инертных разбавителей, композиции для перорального применения могут также включать в себя адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые и ароматизирующие агенты.
[0030] Инъекционные препараты, например стерильные инъекционные водные или маслянистые суспензии, могут быть приготовлены способами, известными в данной области техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъекционный препарат может представлять собой стерильный инъекционный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, относятся вода раствор Рингера Фармакопея США и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно применяются стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, используются для приготовления инъекционных препаратов.
[0031] Инъекционные препараты могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде перед использованием.
[0032] Для того чтобы продлить действие химического соединения настоящего изобретения, часто желательно замедлить абсорбцию этого химического соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть осуществлено путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции химического соединения в этом случае зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и формы кристаллов. В альтернативном варианте, растворение или суспендирование химического соединения в масляном наполнителе осуществляет замедление абсорбции парентерально вводимой формы химического соединения. Инъекционные депо-формы изготавливают путем получения микроинкапсулирующих матриц химического соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения между химическим соединением и полимером и от природы конкретного используемого полимера, можно регулировать скорость высвобождения химического соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают в себя поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные депо-препараты также получают путем заключения химического соединения в липосомы или микроэмульсии, которые являются совместимыми с тканями организма. Химические соединения настоящего изобретения могут быть включены в другие общеизвестные препараты с замедленным высвобождением, для обеспечения их контролируемого высвобождения в течение необходимого периода времени от нескольких часов до нескольких судок и до месяцев.
[0033] Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно являются суппозиториями, которые могут быть получены путем смешивания химических соединений настоящего изобретения с подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, такими как какао-масло, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, следовательно, расплавляются в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное химическое соединение.
[0034] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное химическое соединение смешивают с, по меньшей мере, одним инертным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или с a) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и камедь, c) увлажнителями, такими как глицерин, d) дезинтегрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) замедляющими растворение агентами, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеролмоностеарат, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также может содержать буферные агенты.
[0035] Твердые композиции подобного типа также могут использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах с использованием таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой и тому подобное. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие оболочки, хорошо известные в области получения фармацевтических препаратов. При необходимости они могут содержать рентгеноконтрастные агенты, и могут также представлять собой композицию, которая высвобождает активный ингредиент(ы) только, или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, при необходимости, замедленным способом. Примеры образующих матрицу композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа также могут использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах с использованием таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой и тому подобное.
[0036] Активные химические соединения также могут находиться в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими вспомогательными веществами, как указано выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия с контролируемым высвобождением и другие оболочки, хорошо известные в области получения фармацевтических препаратов. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано, по меньшей мере, с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы помимо инертных разбавителей также могут включать, как и в обычной практике, дополнительные вещества, например, смазывающие вещества для таблетирования и другие облегчающие таблетирование вещества, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут содержать буферные агенты. При необходимости они могут содержать рентгеноконтрастные агенты и могут также представлять собой композицию, которая высвобождает активный ингредиент(ы) только, или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, при необходимости, замедленным способом. Примеры образующих матрицу композиций, которые могут быть использованы, включают в себя полимерные вещества и воски.
[0037] Лекарственные формы для местного или трансдермального введения химического соединения настоящего изобретению включают в себя мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции или пластыри. Активный компонент смешивается в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Офтальмологические препараты, ушные капли и глазные капли также рассматриваются как находящиеся в пределах объема настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предполагает использование трансдермальных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом обеспечения контролируемой доставки химического соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования химического соединения в соответствующей среде. Усилители абсорбции также могут быть использованы для увеличения тока химического соединения через кожу. Скорость может контролироваться или при помощи регулирующей скорость мембраны, или путем диспергирования химического соединения в полимерной матрице или геле.
[0038] Химические соединения настоящего изобретения предпочтительно получают в виде дозированной лекарственной формы для простоты введения и однородности дозы. Используемый термин «дозированная лекарственная форма» относится к физически дискретной единице агента, подходящей для получающего лечение пациента. Однако следует понимать, что общая суточная доза химических соединений и композиций настоящего изобретения будет определяться лечащим врачом на основании тщательной медицинской оценки. Конкретный уровень эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от множества факторов, включая подлежащую лечению патологию и тяжесть заболевания; активность конкретного используемого химического соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион питания пациента; время введения, путь введения и скорость экскреции конкретного используемого химического соединения; продолжительность лечения; лекарственные препараты, используемые в комбинации или совместно с конкретным используемым химическим соединением, и тому подобные факторы, хорошо известные в области медицины.
[0039] Количество химических соединений настоящего изобретения, которое может быть объединено с материалами-носителями для получения композиции в виде единицы дозы, будет изменяться в зависимости от получающего лечение субъекта, конкретного способа введения. Предпочтительно композиции должны быть составлены таким образом, чтобы пациенту, получающему эти композиции, могли быть введены дозы ингибитора в интервале от 0,01 до 100 мг/кг, например, от 0,1 до 100 мг/кг и от 0,1 до 10 мг/кг массы тела/ в сутки.
[0040] В зависимости от конкретного состояния или заболевания, подлежащего лечению или предотвращению, дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или предотвращения этого состояния, также могут присутствовать в композициях настоящего изобретения. Используемые здесь дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или предотвращения конкретного заболевания или состояния, известны как «подходящие для заболевания или состояния, подлежащего лечению». Примеры дополнительных терапевтических агентов приводятся ниже.
[0041] Количество дополнительного терапевтического агента, присутствующее в композициях настоящего изобретения, не будет превышать количество, которое обычно вводят в композицию, содержащую этот терапевтический агент в качестве единственного активного агента. Предпочтительно количество дополнительного терапевтического агента в описанных здесь композициях будет находиться в диапазоне от примерно 50% до 100% от количества, которое обычно присутствует композиции, содержащей этот агент в качестве единственного терапевтически активного агента.
Применения химических соединений и композиций настоящего изобретения
[0042] В одном аспекте настоящего изобретения данное изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести опосредованного PI3K-гамма патологического состояния или заболевания. Используемый термин «опосредованное PI3K-гамма заболевание» означает любое заболевание или другое патологическое состояние, для которого известно, что изоформа PI3K-гамма играет в нем определенную роль.
[0043] Таким образом, в дополнительном варианте осуществления изобретения химическое соединение настоящего изобретения является селективным для ингибирования изоформы PI3K-гамма. В одном варианте осуществления изобретения химическое соединение или композиция настоящего изобретения селективно ингибирует изоформу PI3K-гамма, по меньшей мере, в 20 раз сильнее, чем изоформу PI3K-альфа в анализе in vitro. В другом варианте осуществления изобретения PI3Kγ-селективное химическое соединение настоящего изобретения ингибирует гамма изоформу, по меньшей мере, в 20 раз сильнее, чем каждую из изоформ альфа, бета и дельта в анализе in vitro. Настоящее изобретение также включает в себя применение селективности химических соединений и композиций настоящего изобретения in vivo для лечения пациентов, нуждающихся в такой терапии.
[0044] Соединения или композиции настоящего изобретения могут вводиться с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, где это дополнительное терапевтическое средство является подходящим для заболевания, подлежащего лечению, и это дополнительное терапевтическое средство вводится вместе с химическим соединением или композицией настоящего изобретения в виде единой лекарственной формы или отдельно от соединения или композиции, как часть множественной лекарственной формы. Дополнительный терапевтический агент может вводиться в то же самое время, что и соединение настоящего изобретения, или в другое время. В последнем случае введение может проводиться с интервалом, например, 6 часов, 12 часов, 1 сутки, 2 суток, 3 суток, 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 1 месяц или 2 месяца.
[0045] Настоящее изобретение относится к способу ингибирования киназной активности PI3K-гамма в биологическом образце, который включает контактирование биологического образца с соединением или композицией настоящего изобретения. Используемый термин «биологический образец» означает образец вне живого организма и включает без ограничений культуры клеток или их экстракты; биопсийный материал, полученный от млекопитающего или его экстракт; и кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезы или другие жидкости организма или их экстракты. Ингибирование киназной активности, в частности, киназной активности PI3K-гамма в биологическом образце применимо для различных целей, известных специалисту в данной области техники. Примеры таких целей включают без ограничений хранение биологического образца и биологические анализы. В одном варианте осуществления изобретения способ ингибирования киназной активности PI3K-гамма в биологическом образце ограничен нетерапевтическими методами.
Получение химического соединения настоящего изобретения
[0046] В данном описании все сокращения, символы и условные обозначения соответствуют тем, которые используются в современной научной литературе. См., например, Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997. Следующие определения описывают термины и сокращения, используемые в настоящем изобретении:
АТФ | аденозинтрифосфат |
Рассол | насыщенный раствор NaCl в воде |
CRED | карбонилредуктаза |
ДХМ | дихлорметан |
ДИЭА | диизопропилэтиламин |
ДМА | диметилацетамид |
ДМАП | 4-диметиламинопиридин |
ДМФА | диметилформамид |
ДМСО | диметилсульфоксид |
dppfPdCl2 | 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен дихлор-палладий |
ДТТ | дитиотреитол |
МСЭРИ | масс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией |
Et2O | простой этиловый эфир |
EtOAc | этилацетат |
EtOH | этиловый спирт |
HEPES | 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота |
ВЭЖХ | высокоэффективная жидкостная хроматография |
ЖХМС | жидкостная хроматография с масс-спектрометрией |
mCPBA | мета-хлорпербензойная кислота |
Me | метил |
MeOH | метанол |
МТБЭ | метил-трет-бутиловый эфир |
МЦ | метилцеллюлоза |
НАД | никотинамидадениндинуклеотид |
NMP | N-метилпирролидин |
Ph | фенил |
RT или rt |
комнатная температура (от 20°C до 25°C) |
tBu | третичный бутил |
ТБМЭ | трет-бутилметиловый эфир |
ТХУ | трихлоруксусная кислота |
ТГФ | тетрагидрофуран |
ТЭА | триэтиламин |
Методика синтеза
[0047] Как правило, соединение 1 может быть получено описанными способами или другими способами, известными специалистам в данной области техники.
Пример 1. Получение 2-хлор-6-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-4,7,7-триметил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-она (Соединение[1006]).
[0048] Как показано на этапе 1-i Схемы 1, к раствору этил-2,4-диметилпиридин-3-карбоксилата (Соединение 1001, 20,2 г, 112,5 ммоль) в дихлорметане (100 мл) в атмосфере азота порциями добавляли 1,3,5-трихлор-1,3,5-триазин-2,4,6-трион (31,4 г, 135,0 ммоль) в течение 15 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученный белый осадок отфильтровывли и затем фильтрат последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×100 мл) и рассолом (100 мл). Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением этил-2-(хлорметил)-4-метилникотината (22,9 г, Соединение 1002) в виде желтого масла: МСЭРИ (M+H)=213,96. Этот материал использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
[0049] Как показано на этапе 1-ii Схемы 1, к раствору этил-2-(хлорметил)-4-метилникотината, (Соединение 1002, 112,0 г, 524,2 ммоль) в дихлорметане (484 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (141,0 г, 629,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл) и последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл), насыщенным водным раствором Na2CO3 (100 мл 2М раствора) и рассолом. Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-(хлорметил)-3-(этоксикарбонил)-4-метилпиридин-1-оксида (Соединение 1003): МСЭРИ (M+H)=230,25. Этот материал использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
[0050] Как показано на этапе 1-iii Схемы 1, раствор 2-(хлорметил)-3-(этоксикарбонил)-4-метилпиридин-1-оксида (Соединение 1003, 69,3 г, 301,8 ммоль) в оксихлориде фосфора (450,1 мл, 4,8 моль) перемешивали в атмосфере азота и нагревали при температуре 95°C в течение 60 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и оксихлорид фосфора отгоняли в вакууме. Полученный темно-окрашенный остаток растворяли в дихлорметане (100 мл) и выливали на лед (500 г) в 1 л лабораторном стакане. Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Значение рН смеси доводили до значения немного выше 7 при помощи насыщенного водного раствора NaHCO3. Органическую фазу отделяли и водную фазу снова экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана. Объединенные органические фазы последовательно промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток пропускали через слой силикагеля, используя смесь EtOAc/гексаны (1:3), с получением продукта с чистотой 80% (по данным 1Н-ЯМР анализа) после удаления летучих веществ при пониженном давлении. Этот материал далее очищали при помощи хроматографии на силикагеле при среднем давлении (10-25% EtOAc/гексаны, 330 г колонка Teledyne ISCO) с получением этил-6-хлор-2-(хлорметил)-4-метилникотината (Соединение 1004, 36,5 г): МСЭРИ (М+Н)=248,04.
[0051] Как показано на этапе 1-iv Схемы 1, к раствору 1-(2,2-дифторэтил)пиразол-4-амина (48,2 г, 327,5 ммоль) в изопропаноле (1,7 л) добавляли этил-6-хлор-2-(хлорметил)-4-метилникотинат (Соединение 1004, 65,0 г, 262,0 ммоль), а затем N,N-диизопропилэтиламин (45,6 мл, 262,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 55°C в течение 72 часов. Полученную густую белую суспензию охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали дополнительным количеством изопропанола (200 мл) и диэтиловым эфиром (500 мл). Полученное твердое вещество сушили при температуре 50°C в течение ночи в вакуумной печи, получая 56 г 2-хлор-6-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-4-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-5-она (Соединение 1005): 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,28 (s, 1Н), 7,87 (d, J=0,5 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,37 (tt, J=54,9, 3,7 Гц, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,67 (td, J=15,2, 3,7 Гц, 2H), 2,65 (s, 3H). Этот материал содержал 7% нециклизированного побочного продукта [этил-6-хлор-2-(((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)метил)-4-метилникотинат] и был использован в этом виде в последующих реакциях.
[0052] Как показано на этапе 1-v Схемы 1, к раствору 2-хлор-6-(1-(2,2- дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-4-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-она (Соединение 1005, 46,0 г, 147,1 ммоль) в ДМФА (782,0 мл) добавляли метилиодид (20,1 мл, 323,6 ммоль). Смесь охлаждали до температуры 5°C и порциями в течение 15 минут добавляли гидрид натрия (12,9 г, 323,6 ммоль 60%-ная дисперсия в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивали при температуре 3°C в течение 45 минут. ВЭЖХ-анализ показал наличие смеси продуктов монометилирования (10%), бис-метилирования (74%) и три-метилирования (15%), вместе с расходованием исходного материала. Дополнительно добавляли гидрид натрия (1,29 г, 32,36 ммоль 60%-ная дисперсия в минеральном масле), и через час после этого, ВЭЖХ-анализ показал наличие 84% целевого продукта бис-метилирования и 16% три-метилированного побочного продукта. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NH4Cl (1 л), тиосульфата натрия (400 мл) и воды (1 л). Водную фазу дважды экстрагировали EtOAc (800 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле при среднем давлении (с градиентом 0-40% EtOAc/гексаны, используя 800 г колонку Teledyne ISCO), с получением 2-хлор-6-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-4,7,7-триметил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-она (Соединение 1006, 24 г) в виде белого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,21 (s, 1Н), 7,83 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6.58-6.25 (m, 1Н), 4,67 (td, J=15,1, 3,7 Гц, 2H), 2,65 (s, 3H), 1 0,51 (s, 6H).
Пример 2. Получение (R)-6-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-4,7,7-триметил-2-(5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-b]пиридин-5-она (Соединение 1).
[0053] Как показано на этапе 2-i Схемы 2, в 20-литровый реактор добавляли водe (10 л), с последующим добавлением KH2PO4 (136 г). Смесь перемешивали до достижения однородного состояния с получением 0,1 М KH2PO4 буфера. Значение pH этого буфера доводили до 7,5 путем добавления 2М NaOH. Внутреннюю температуру доводили до 37°C. Примерно 500 мл буфера удаляли, чтобы использоваться для последующего добавления НАД и CRED клеточной пасты A131 (Almac Group, Ltd.). Соответственно, раствор НАД (20 г) в буфере (100 мл) добавляли к оставшимся 9,5 л буфера с последующим добавлением раствора 1-(5-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтана-1-она (1020 г) в МТБЭ (1 0,5 л). Изопропиловый спирт (1 л) использовали для промывки дополнительно колбы для проведения реакции. Восстановление инициировали путем добавления суспензии CRED клеточной пасты A131 (100 г) в буфере (400 мл) к перемешиваемой реакционной смеси. В течение реакции, двухфазные образцы реакции (~2 мл) отбирали из перемешивания смеси, экстрагировали EtOAc (10 мл), сушили над MgSO4, упаривали и анализировали при помощи 1H ЯМР в ДМСО-d6 для мониторинга превращения исходного материала в продукт. Через 1 ч наблюдалось превращение 50%. Через 3 часа наблюдалось превращение >99% конверсии. Значение рН реакционной смеси доводили до 11 при помощи 2М NaOH и перемешивали в течение 30 минут для денатурации фермента. Значение рН доводили до 9 с помощью 2М HCl. К реакционной смеси добавляли EtOAc (5 л) и диатомовую землю (650 г) и продолжали перемешивание в течение 10 минут. Полученную эмульсию фильтровали через слой диатомовой земли для разделения органической и водной фазы. Слой промывали EtOAc (2 л) и отделяли органическую фазу. Водную фазу повторно экстрагировали EtOAc (6 л) и объединенные органические фазы промывали рассолом (4 л) и сушили путем добавления MgSO4 (200 г) и перемешивали в течение 30 минут. После фильтрования и удаления летучих веществ в вакууме получали бледно-желтое масло, которое быстро затвердевало при отстаивании. Твердое вещество разделяли на куски и получали взвесь в циклогексане (2 л). К смеси добавляли EtOAc (~500 мл), и затем перемешивали при температуре 45°C для растворения твердых веществ. Затем эту смесь повторно концентрировали в вакууме до тех пор, пока чистое белое твердое вещество не начинало выпадать в осадок из раствора. Добавляли дополнительное количество циклогексана (2 л), и раствор охлаждали до температуры 0°C на ледяной бане. После перемешивания в течение 30 мин, твердое вещество собирали фильтрацией, промывали циклогексаном (500 мл) и сушили в вакуумной печи с получением 812 г (R)-1)-1-(5-бромпиридин-3-ил)-2,2,2 трифторэтан-1-ола (Соединение 1007, 99,95% э.и. по данным ВЭЖХ-анализа) в виде гранул твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,72 (s, 1 Н), 8,61 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 5.09-5.15 (m, 1Н).
[0054] Как показано на этапе 2-ii на схеме 2, раствор (1R)-1-(5-бром-3-пиридил)-2,2,2-трифтор-этанола (Cоединение 1007, 49,5 г, 193,3 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (58,9 г , 232,0 ммоль) и КОАс (37,9 г, 386,6 ммоль) в диоксане (1,2 л) продували азотом в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли dppfPdCl2 *ДХМ (7,8 г, 9,7 ммоль). Смесь продували азотом в течение еще 20 минут и нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через слой флоризила (400 мл) и осадок на фильтре промывали 50% EtOAc/CH2Cl2 (1,5 л). Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла, которое разбавляли гексаном (800 мл) и концентрировали в вакууме с получением пенистого твердого вещества желтого цвета. Перемешивание этого желтого твердого вещество с гексаном (800 мл) в течение 2 ч приводило к образованию белого твердого осадка. Белое твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением (1R)-2,2,2-трифтор-1-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридил]этанола (Соединение 1008, 48,4 г): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,97 (s, 1Н), 8,78 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 5,10-5,21 (m, 1H); 1,38 (s, 6H), 1,29 (s, 6Н).
[0055] Как показано на этапе 2-iii Схемы 2, раствор 2-хлор-6-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-4,7,7-триметил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-5-она (Соединение 1006, 42,0 г, 123,3 ммоль), (1R)-2,2,2-трифтор-1-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) -3-пиридил]этанола (Соединение 1008, 46,7 г, 148,0 ммоль) и Na2CO3 ( 28,8 г, 271,3 ммоль) в ДМФА (630 мл) и воды (210 мл) продували азотом в течение 30 минут. К этой смеси добавляли dppfPdCl2 *ДХМ (2,99 г, 3,699 ммоль) и полученную смесь продували азотом в течение еще 30 минут. Реакционную смесь нагревали до 103°C и перемешивали в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (2 л). Водную фазу дважды экстрагировали EtOAc (1 л). Объединенные органические фазы концентрировали в глубоком вакууме для удаления ДМФА. Остаток разбавляли EtOAc и промывали водой с последующей промывкой рассолом. Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при среднем давлении (с градиентом 0-100% EtOAc/гексаны с использованием 1500 г колонки Teledyne ISCO) с получением 54 г целевого продукта в виде светло-красного пенообразного твердого вещества. Твердое вещество растворяли в дихлорметане, пропускали через слой флоризила (200 мл), который последовательно промывали смесями EtOAc/CH2Cl2, [первая 40% (1 л), затем 60% (1 л) и затем 80% (1 л)]. Фильтраты объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток дважды разбавляли гептанами (400 мл) и концентрировали в вакууме с получением осадка, который затем был промывали МТБЭ для удаления светло-желтого цвета и сушили в вакуумной печи при температуре 60°C в течение 4 суток для получения (R)-6-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-4,7,7-триметил-2-(5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-она (Соединение 1, 47 г): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,33 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62 (s, 1Н), 6,14 (tt, J=55,4, 3,6 Гц, 1H), 5,28-5,11 (m, 1Н), 4,51 (td, J=13,5, 4,2 Гц, 2H), 4,33 (d, J=4,6 Гц, 1Н), 2,82 (s, 3H), 1,68 (s, 6H).
Активность in vitro в отношении липидкиназы PI3K-гамма
Пример 3. Анализ ингибирования PI3K
[0056] При помощи станции Biomek FX (Beckman Coulter) 1,5 мкл каждого из десяти 2,5-кратных серийных разведений химического соединения настоящего изобретения в 100% ДМСО добавляли в отдельные лунки (далее «тест-лунки») в 96-луночном полистирольном планшете [Corning, Costar артикул No.3697]. Одна тест-лунка также содержала 1,5 мкл ДМСО без химического соединения. Другая лунка содержала ингибитор в ДМСО в концентрации, о которой известно, что она полностью ингибирует фермент (далее «фоновая лунка»). При помощи дозатора Titertek Multidrop в каждую лунку добавляли 50 мкл реакционной смеси [100 мМ HEPES pH 7,5, 50 мМ NaCl, 10 mM ДТТ, 0,2 мг/мл БСА, 60 мкМ фосфатидилинозитол(4,5)-бисфосфат diC16 (PI(4,5)P2; Avanti Polar Lipids, Кат. No.840046P) и соответствующая изоформа PI3K (см. Таблицу 1 для концентраций изоформ)]. Для инициирования реакции в каждую лунку добавляли 50 мкл смеси АТФ [20 мМ MgCl2, 6 мкМ АТФ (100 мкКи/мкмоль 33P-АТФ)] с последующей инкубацией лунок в течение 30 минут при температуре 25°C. Конечная концентрация в каждой лунке составляла 50 мМ HEPES 7,5, 10 мМ MgCl2, 25 мМ NaCl, 5 mM ДТТ, 0,1 мг/мл БСА, 30 мкМ PI(4,5)P2, 3 мкМ АТФ и и соответствующая изоформа PI3K (см. Таблицу 2). Конечная концентрация химического соединения в каждой лунке находилась в диапазоне от 10 мкМ до 1 нМ.
Таблица 1 | ||||
Концентрация изоформы PI3K | PI3K-α | PI3K-β | PI3K-γ | PI3K-δ |
Концентрация фермента в Реакционной смеси | 4 нМ | 20 нМ | 4 нМ | 4 нМ |
Конечная концентрация фермента | 2 нМ | 10 нМ | 2 нМ | 2 нМ |
[0057] После инкубации реакции в каждой лунке останавливали путем добавления 50 мкл останавливающего раствора [30% ТХУ/Вода, 10мМ АТФ]. Каждую остановленную реакционную смесь затем переносили в 96-луночный планшет со стекловолоконным фильтром [Corning, Costar артикул No.3511]. Планшет подвергали вакуумной фильтрации и три раза промывали 150 мкл 5% ТХУ/Вода в модифицированном автоматическом устройстве для отмывки планшетов ELX-405 (Bio-Tek). В каждую лунку добавляли по 50 мкл сцинтилляционной жидкости и анализировали планшет на жидкостном сцинтилляционном счетчике Perkin-Elmer TopCount™ NXT для получения 33P-значений, соответствующих значениям ингибирования.
[0058] Значение, полученное для фоновой лунки, вычитали из значения, полученного для каждой тест-лунки, и данные использовали в уравнении конкурентной прочности связывания Ki, описанном в Morrison and Stone, Comments Mol. Cell Biophys. 2: 347-368, 1985. Степень ингибирования PI3K-гамма для Соединения 1 изменялась линейно с концентрацией АТФ, демонстрируя конкурентное ингибирование с значение Ki 8±4 нМ. Кроме того, селективность в отношении изоформы также наблюдалась, когда Соединение 1 тестировалось в отношении изоформ PI3K-альфа, PI3K-бета и PI3K-дельта, и было показано, что это химическое соединение обладает в 15 раз большей селективностью по отношению к PI3K-гамма, как показано в Таблице 2.
Таблица 2
Селективность Соединения 1 в отношении изоформ PI3K |
||
Изоформа | Ki(мкМ) | Кратность селективности |
PI3Kα | 0,28±0,09 | 30 |
PI3Kβ | 0,22±0,03 | 26 |
PI3Kδ | 0,16±0,05 | 19 |
PI3Kγ | 0,008±0,004 | Н.Д. |
Клеточная активность
[0059] PI3Ks представляют собой мультисубъединичные комплексы, состоящие из регуляторной субъединицы и каталитической субъединицы. Этот класс ферментов катализирует фосфорилирование фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата (PIP2) с образованием второй мессенджера фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3). Активация рецепторов приводит к транзиторному повышению уровней PIP3. PIP3 выступает в качестве сайта прикрепления на плазматической мембране, рекрутинга и активации содержащих гомологичный плекстрину (PH) домен белков, таких как Akt, PDK-1, Tek киназы и т.д. Затем они регулируют ключевые клеточные функции, такие как рост, метаболизм, миграция, окислительный взрыв и т.д. Так как нижележащие эффекторы являются общими в PI3K сигнальном пути, то эти рецепторы определяют какая изоформа PI3K рекрутируется после активации. Исходя из этого, ряд основанных на биохимии pAkt и функциональных анализов был использован для анализа активности и селективности ингибиторов PI3K-гамма по сравнению с другими изоформами PI3K.
Пример 4. MCP-1 стимулированный pAkt в клетках THP-1
[0060] Хемокины, такие как MCP-1, связываются со своими рецепторами, что приводит к активации PI3K-гамма сигнального пути. PI3K-гамма вызывает образование PIP3 и активации нижележащих молекул, таких как PDK-1 и Akt. Фосфорилирование Akt является показателем активности PI3K в клетке. В этом анализе клетки ТНР-1 (клеточная линия моноцитов человека) выдерживали на обедненной среде в течение ночи, чтобы истощить уровень pAkt. Последующая стимуляция MCP-1 в течение 3 минут приводила к индуцированному PI3K-гамма фосфорилированию Akt в положениях треонин 308 и серин 473. Клетки фиксировали и окрашивали для выявления внутриклеточного фосфорилированного Akt (Сер473), а затем анализировали с использованием цитометра BD FACSCalibur™, в результате получая показатель клеточной активности PI3K-гамма. Соединение 1 имело в этом анализе ИК50 0,24±0,07 мкМ. См. Таблицу 3.
Таблица 3
Активность Соединения 1 в PI3Kα/β/δ зависимом in vitro анализе |
|||
Клеточный анализ | Зависимость от изоформы PI3K | ИК50 (мкМ) ± Стандартное отклонение | Количество анализов (N) |
ТНР-1/MCP-1/pAkt | PI3K-гамма | 0,24±0,07 | 20 |
Выделенный окислительный взрыв в лейкоцитах | PI3K-гамма | 0,22±0,08 | 3 |
Окислительный взрыв в цельной крови | PI3K-гамма | 0,57±0,08 | 3 |
Пример 5. Анализ окислительного взрыва в цельной крови и лейкоцитах
[0061] Нейтрофилы, моноциты и макрофаги являются ключевыми медиаторами врожденного иммунитета. Они высвобождают активные формы кислорода (АФК), как часть врожденного иммунного воспалительного ответа. Синтез АФК индуцируется медиаторами воспаления, такими как хемокины, бактериальные пептиды и комплемент, которые рекрутируют клетки врожденного иммуннитета к месту воспаления. Эти медиаторы воспаления вызывают активацию PI3K-гамма и инициируют нисходящий сигнальный каскад, который приводит к сборке полного НАДФH оксидазного комплекса на плазматической мембране, синтезирующего АФК. Функциональную активность PI3K-гамма измеряли в цельной крови и в нейтрофилах и моноцитах лейкоцитарной пленки по образованию АФК. Клетки стимулировали ФНО-альфа в течение 10 минут, а затем полученным из бактериальной клеточной стенки хемотактическим пептидом fMLP в течение 20 минут, и нагружали нефлуоресцентным красителем дигидрородамин 1,2,3 (ДГР). Продуцируемые клетками АФК окисляли ДГР с образованием флуоресцентного родамина, вызывая увеличение содержания флуоресцентного родамина в клетках. Функциональную активность PI3K-гамма измеряли по способности нейтрофилов и моноцитов синтезировать АФК после стимуляции fMLP. Лейкоциты и образцы цельной крови анализировали при помощи цитометра BD FACSCalibur™ для количественной оценки клеток, положительных по флуоресцентному родамину. ИК50s для клеток лейкоцитарной пленки определяли в отсутствии сыворотки, и ИК50s в анализе цельной крови определяли в присутствии сыворотки. Соединение 1 имело ИК50 0,22 мкМ в анализе лейкоцитов лейкоцитарной пленки и 0,57 мкМ в анализе цельной крови. См. Таблицу 3.
Пример 6. КСФ-1 стимулированный pAkt в клетках THP-1.
[0062] Факторы роста, цитокины и другие лиганды рецепторных тирозинкиназ, такие как КСФ-1, связываются со своими рецепторами, приводя к активации класса сигнального пути PI3K класса Ia. Активация PI3K приводит к образованию PIP3 и активации нижележащих молекул, таких как PDK-1 и Akt. Фосфорилирование Akt является показателем активности PI3K в клетке. Клетки ТНР-1 (клеточная линия моноцитов человека) выдерживали на обедненной среде в течение ночи, чтобы истощить уровень pAkt. Стимуляция КСФ-1 в течение 5 минут приводила к индуцированному PI3Kα/β/δ фосфорилированию Akt в положениях треонин 308 и серин 473. Клетки фиксировали и окрашивали для выявления внутриклеточного фосфорилированного Akt (Сер473), а затем анализировали с использованием цитометра BD FACSCalibur™. Это является показателем клеточного ингибирования PI3K класса Ia. Соединение 1 имело в этом анализе ИК50>9,7 мкМ, демонстрируя селективность в отношении PI3Ks класса Ia. См. Таблицу 4.
Пример 7. Анализ пролиферации B-клеток человека
[0063] В своем развитии и активности B-клетки сильно зависят от PI3Kδ. PI3K-гамма принадлежит существенная и и недублированная роль в передаче сигнала через комплекс B-клеточного рецептора (BCR). И индуцированный IgM поток ионов Сa+ и пролиферация являются ослабленными у мышей с отсутствующей PI3K-δ или с ингибиторами PI3K-δ. PI3K-гамма не играет никакой роли в какой-либо активности B-клеток. Специфичность комплекса BCR по отношению к изоформе PI3K-гамма делает его идеальным для использования в анализе PI3K-гамма для оценки степени ингибирования PI3K-гамма в клетках. Очищенные B-клетки человека стимулировали анти-IgM в присутствии исследуемых химических соединений. Через четверо суток жизнеспособность/пролиферацию измеряли при помощи набора для определения жизнеспособности клеток CellTiter-Glo, измеряя содержание АТФ в клетках в лунке. Отсутствующая или уменьшенная пролиферация являлась показателем степени ингибирования PI3K-гамма. Соединение 1 имело ИК50 3,05±0,44 мкМ, демонстрируя 11-кратный интервал селективности в отношении PI3K-δ. См. Таблицу 4.
Пример 8. Анализ пролиферации ЭКПВЧ
[0064] PI3Ks являются важными сигнальными молекулами, расположенными в сигнальном каскаде ниже ряда факторов роста, которые регулируют выживание клеток, рост и фазы клеточного цикла. Обе изоформы PI3K-альфа и PI3K-бета регулируют фазы клеточного цикла; ингибирование любой из этих изоформ приводит к уменьшенному клеточному росту. ЭКПВЧ представляют собой первичные эндотелиальные клетки пупочной вены человека, которые экспрессируют обе изоформы PI3Kα и PI3Kβ. Ингибирование одной или обеих изоформ PI3K-альфа или PI3K-бета будет ингибировать клеточный рост ЭКПВЧ. Химические соединения наносили на ЭКПВЧ, клеточную пролиферацию/жизнеспособность измеряли через 96 часа после обработки химическим соединением при помощи набора для определения жизнеспособности клеток CellTiter-Glo, измеряя содержание АТФ в клетках в лунке. Отсутствующая или уменьшенная пролиферация являлась показателем степени ингибирования PI3K-альфа и/или PI3K-бета. Соединение 1 в этом анализе ИК50>19 мкМ, демонстрируя >74-кратную селективность в отношении PI3K-альфа/бета. См. Таблицу 4.
Пример 9. Анализ пролиферации MSF7
[0065] Путь передачи сигнала PI3K-Akt регулирует многие нормальные клеточные процессы, включая клеточную пролиферацию, выживание и рост, которые имеют решающее значение для онкогенеза. Нарушение регуляции сигнального пути PI3K, как правило, происходит у человека при раке. MCF7 представляет собой клеточную линию карциномы молочной железы человека, который имеет активирующую E545K гетерозиготную мутацию PI3Kα в спиральном домене белка p110α, приводящую к гиперактивности пути PI3K-альфа. Ингибирование сигнального пути PI3K-альфа в клетках MCF7 ингибирует рост клеток и, таким образом, ингибиторы PI3K-альфа можно оценивать в анализе пролиферации MCF7. Химические соединения добавляли к клеткам MCF7, клеточную пролиферацию/жизнеспособность измеряли через 96 часа после обработки химическим соединением при помощи набора для определения жизнеспособности клеток CellTiter-Glo, измеряя содержание АТФ в клетках в лунке. Отсутствующая или уменьшенная пролиферация являлась показателем степени ингибирования PI3K-альфа. Соединение 1 в этом анализе ИК50>17 мкМ, демонстрируя, таким образом, >67-кратную селективность в отношении PI3K-альфа. См. Таблицу 4.
[0066] Как показано выше, Соединение 1 обладает отличной эффективностью, 0,25 мкМ в PI3K-гамма ассоциированных клеточных анализах, имеет 12-кратную селективность по отношению к PI3K-дельта, и 40-80 кратную селективность по отношению к PI3K-альфа и PI3K-бета в анализах с использованием клеток.
Таблица 4
Активность Соединения 1 в PI3Kα/β/δ зависимом in vitro анализе |
|||
Клеточный анализ | Зависимость от изоформы PI3K | ИК50 (мкМ) Среднее ± СО | Количество анализов (N) |
ТНР-1/MCP-1/pAkt | PI3K-альфа/бета/дельта | >9,7±0,7 | 20 |
Пролиферация B-клеток/IgM | PI3K-гамма | 3,05±0,44 | 5 |
Пролиферация ЭКПВЧ | PI3K-альфа/бета | >19 | 5 |
Пролиферация MSF7 | PI3K-альфа | >17** | 4 |
*Данные индивидуального анализа (мкМ) - >20, >20, 19,8 **Данные индивидуального анализа (мкМ) - 15,7, >20, 18, 17 |
Метаболизм лекарственных средств
Пример 10. Метаболизм Соединения 1 рекомбинантным ферментами CYP
[0067] Микросомы, содержащие рекомбинантные ферменты CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4) использовали для определения того, какие CYP катализирует окисление Соединения 1. Соответственно, Соединение 1 (1 мкМ) инкубировали с отдельными рекомбинантными CYPs в присутствии кофактора НАДФH. Процент исходного лекарственного вещества, оставшегося в конце периода инкубации, определяли с помощью ЖХМС/МС и сравнивали с процентом в начале. Результаты приведены в Таблице 5. Метаболизм Соединения 1 был обнаружен только при инкубации с CYP3A4, хотя с низкой эффективной скоростью.
Таблица 5
Стабильность Соединения 1 при инкубации с рекомбинантными ферментами CYP* |
||||||||
CYP | 1A2 | 2B6 | 2C8 | 2C9 | 2C19 | 2D6 | 2E1 | 3A4 |
% оставшегося исходного вещества через 30 минут | 105 | 107 | 105 | 108 | 118 | 100 | 105 | 92 |
*Данные выражены как Среднее(СО) |
Пример 11. Ингибирование ферментов CYP Соединением 1
[0068] Оценивали способность Соединения 1 (от 0,01 до 100 мкМ) обратимо ингибировать ферменты CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4) в микросомах печени человека. Анализ ингибирования проводили с селективными зондами CYP для каждого фермента CYP при определенных концентрациях субстрата (близких к значению его константы диссоциации (Km)). Данные приведены в Таблице 6. Соединение 1 оказалось умеренным ингибитором CYP1А2, 2B6 и 2C8; Значения ИК50 находились в диапазоне от 4 до 7 мкМ.
Таблица 6
Ингибирование Соединением 1 ферментов CYP в микросомах печени человека |
||
Субстрат | Фермент | ИК50 (мкМ) |
30 мкМ Фенацетин | CYP1A2 | 7 |
100 мкМ Бупропион | CYP2B6 | 4 |
2,5 мкМ Паклитаксел | CYP2C8 | 7 |
2,5 мкМ Диклофенак | CYP2C9 | 32 |
30 мкМ S-мефенитоин | CYP2C19 | 21 |
10 мкМ Буфуралол | CYP2D6 | 64 |
50 мкМ Тестостерон | CYP3A4 | >75 |
2,5 мкМ Мидазолам | CYP3A4 | 19 |
[0069] Зависимое от времени ингибирование CYP3A4 соединением 1 также оценивали в микросомах печени человека с использованием анализа сдвига ИК50. В этом исследовании Соединение 1 в количестве от 0,1 до 50 мкМ предварительно инкубировали с микросомами печени человека в присутствии и в отсутствие НАДФH в течение периода времени 0 и 30 минут. Инкубируемую смесь затем разбавляли в 10 раз буфером и остаточную активность CYP3A4 (тестостерон-6-бета-гидроксилаза) измеряли в течение 10-минутного периода времени. Не было отмечено никаких существенных изменений (ИК50 сдвиг = 1) в ИК50 Соединения 1 в присутствии или в отсутствии НАДФH.
[0070] Этот результат был подтвержден в дополнительном исследовании, в котором оценивали время-зависимое ингибирование CYP3A4 в микросомах печени человека после предварительной инкубации с 10 или 50 мкМ Соединения 1 в течение периода времени 0, 5, 10, 15 и 30 минут. Наблюдаемая константа скорости для потери активности CYP3A4 в этом исследовании (Kobs) составляла 0,0039/мин при обеих испытанных концентрациях по сравнению с Kobs=0,053/мин для мифепристона, используемого в качестве положительного контроля. Данные, полученные в обоих этих исследованиях, показывают, что соединение 1 не ингибирует CYP3A4 время-зависимым образом.
Пример 12. Индукция ферментов
[0071] Способность соединения 1 активировать прегнан-Х-рецептор (PXR) оценивали в диапазоне шести концентраций от 0,1 до 30 мкМ в клетках DPX2 клеточной линии гепатомы человека, которая стабильно сверхэкспрессирует ген PXR человека и репортерный ген люциферазы, связанный с двумя промоторами в гене CYP3A4 человека. Рифампицин использовали в качестве положительного контроля. В этом анализе Соединение 1 показало незначительную степень активации, обеспечивая ответ, который составил 5% от положительного контроля со значением ЭК50>30 мкМ.
[0072] Способность соединения 1 индуцировать CYP1A2 и CYP3A4 также оценивали в гепатоцитах. Соединение 1 в концентрации 0,1-30 мкМ инкубировали с культивируемыми криоконсервированными первичными гепатоцитами человека от трех различных доноров в течение 48 часов и сравнивали с действием положительного контроля (т.е. индукторов CYP: 50 мкМ омепразола для CYP1A2 и 10 мкМ рифампицина для CYP3A4). Активность CYP определяли путем мониторинга образования метаболитов специфических субстратов-зондов CYP (фенацетин для CYP1A2 и тестостерона для CYP3A4) при помощи ЖХМС/МС. Матричную рибонуклеиновую кислоту CYP (мРНК) анализировали при помощи ОТ-ПЦР для подтверждения CYP-индуцирующей активности. Результаты показаны в Таблице 7.
[0073] Изменение активности CYP1A2 или CYP3A4 и уровней мРНК во всех трех образцах гепатоцитов после воздействия Соединения 1 составляло менее 20% от положительного контроля. Эти данные in vitro свидетельствуют о том, что Соединение 1 обладает низкой способностью индуцировать CYP1A2 или CYP3A4 в гепатоцитах человека после 48-часовой экспозиции.
Таблица 7
Индукция CYP1A2 или CYP3A4 Соединением 1 в гепатоцитах человека |
|||
Обработка | Способность индуцировать CYP1A2* | ||
Образец гепатоцитов человека | |||
LMP | YOW | 8123 | |
O-деалкилирование фенацетина (мРНК) | |||
50 мкМ Омепразол | 36,3(71,5) | 17,9(83,6) | 25,7(118,0) |
0,5 мкМ Соединение 1 | 0,7(0,6) | 1,1(0,5) | 0,6(0,6)* |
1,0 мкМ Соединение 1 | 0,8(0,6) | 1,1(0,4) | 0,5(0,5) |
5,0 мкМ Соединение 1 | 0,9(0,7) | 1,1(0,6) | 0,8(0,5) |
10,0 мкМ Соединение 1 | 1,0(0,8) | 1,2(1,3) | 0,7(1,2) |
20,0 мкМ Соединение 1 | 1,1(0,7) | 1,3(0,8) | 1,2(2,6) |
30,0 мкМ Соединение 1 | 1,1(1,4) | 1,5(Н.Д.2) | 1,3(Н.Д.2) |
Обработка | Способность индуцировать CYP3A4* | ||
Образец гепатоцитов человека | |||
LMP | YOW | 8123 | |
Тестостерон-6-бета-гидроксилирование (мРНК) | |||
10 мкМ Рифампицин | 13,2(10,4) | 16,0(29,3) | 40,4(210,3) |
0,5 мкМ Соединение 1 | 0,9(1,0) | 10,0(1,3) | 0,3(0,4) |
1,0 мкМ Соединение 1 | 0,8(0,7) | 0,8(0,2) | 0,5(0,3) |
5,0 мкМ Соединение 1 | 1,1(1,1) | 0,9(Н.Д.1) | 0,4(0,5) |
10,0 мкМ Соединение 1 | 1,1(1,5)* | 0,8(Н.Д.1) | 0,4(1,1) |
20,0 мкМ Соединение 1 | 1,4(3,0) | 0,6(Н.Д.1) | 0,6(0,7) |
30,0 мкМ Соединение 1 | 1,0(2,5) | 0,6(Н.Д.1) | 0,7(Н.Д.2) |
*Выражено как кратность изменения относительно контрольного растворителя Н.Д.1 нет данных, так как ответ был меньше, чем у контрольного растворителя Н.Д.2 нет данных по причине цитотоксичности |
Пример 13. Проницаемость потенциала выведения
[0074] Проницаемость Соединения 1 оценивали с использованием клеточных линий дикого типа Сасо-2 и клеток Мадин-Дарби почек собак (MDCK). Клетки подвергали воздействию препарата в буфере на апикальную сторону (измерение проницаемости в направлении от А к B) или базолатеральную сторону (измерение проницаемости в направлении от В к A), и инкубировали при температуре 37°C в течение одного часа. Результаты приведены в Таблице 7. Проницаемость была высокой в направлении от А к B в обеих клеточных линиях MDCK и Сасо-2 (33 и 18×106 см/сек соответственно).
[0075] Оценку того, является ли Соединение 1 субстратом эффлюксных транспортеров, проводили с использованием клеточной линии MDCK, сверхэкспрессирующей P-гликопротеин человека (MDR). В этой клеточной линии был обнаружен векторный транспорт (коэффициент выведения=35,1), указывающий на то, что Соединение 1 является субстратом гликопротеина-Р. См. Таблицу 8.
Таблица 8
Обобщенные данные о коэффициенте выведения и выведении Соединения 1 в клеточных линиях Сасо-2, MDCK-WT и MDCK-MDR1 |
|||||
Клеточная линия | Концентрация Соединения 1 | Ср. Эффективная проницаемость (×106 см/сек)±СО | Ср.% Выведения±СО | Коэффициент выведения | |
Сасо-2 | 5 мкМ | A>B | 32,6 | 87 | 1,9 |
B>A | 60,7 | 96 | |||
MDCK-WT | 1 мкМ | A>B | 17,55 | 90 | 1,4 |
B>A | 23,78 | 93 | |||
MDCK-MDR1 | 1 мкМ | A>B | 0,98 | 97 | 35,1 |
B>A | 34,33 | 87 |
Фармакокинетика in vivo
Пример 14. Внутривенное болюсное введение
[0076] После внутривенного введения однократной болюсной дозы, Соединение 1 имело низкий системный клиренс и длительный период полувыведения у всех подопытных видов. См. Таблицу 9. Значения клиренса Соединения 1 составляют приблизительно 5,4%, 3,6%, 13% и 26% печеночного кровотока у мыши, крысы, собаки и обезьяны. Объем распределения был больше, чем общий объем воды в организме, что указывает на доставку Соединения 1 к тканям.
Таблица 9
Средние фармакокинетические параметры для Соединения 1 после однократного внутривенного болюсного введения |
||||||||
Виды | Номинальная дозаb (мг/кг) | ППК0-t (мкг*ч/мл) | ППК0-∞ (мкг*ч/мл) | ДН_ППК0-∞ (мкг*ч/мл) | CL (мл/мин/кг) | % ПКa | T½ (ч) | Vss (л/кг) |
Мышь | 0,45 | 1,09 | 1,53 | 3,4 | 4,9 | 5,4 | 4,3 | 1,8 |
Крыса | 0,5 | 2,69 | 3,1 | 6,2 | 2,8 | 3,6 | 8,2 | 1,8 |
Собака | 0,5 | 1,9 | 2,0 | 4,0 | 5,4 | 13 | 10,7 | 3,9 |
Обезьяна | 0,5 | 0,7 | 0,74 | 1,5 | 11,5 | 26 | 6,6 | 3,3 |
aПК, печеночный кровоток bИзмеряемые дозы составляли 0,32, 0,47, 0,5 и 0,46 мг/кг для мыши, крысы и обезьяны, соответственно. Фармакокинетические расчеты проводили на основе номинальной дозы. |
Пример 15. Пероральная биодоступность
[0077] Как показано в Таблице 10, пероральная биодоступность Соединения 1 была высокой (>80%) после введения однократной дозы Соединения 1 мыши, крысе, собаке и обезьяне. Биодоступность у обезьяны (более 100%) может быть объяснена десятикратной разницей между внутривенной и пероральной дозами. Соединение 1 быстро всасывается у всех видов с максимальной системной концентрацией, наблюдаемой в течение приблизительно от одного до трех часов после введения дозы.
Таблица 10
Средние фармакокинетические параметры для Соединения 1 после однократного перорального введения мыши, крысе, собаке и обезьяне |
|||||||||
Виды | Номинальная дозаc (мг/кг) | ППК0-t (мкг*ч/мл) | ППК0-∞ (мкг*ч/мл) | ДН_ППК0-∞ (мкг*ч/мл) | Cmax (мкг/мл) | Tmax (ч) | T½ (ч) | СВУ (ч) | F% |
Мышьa | 1 | 2,72 | 2,76 | 2,76 | 0,29 | 2 | 3,8 | 5,8 | 81 |
Крысаb | 1 | 5 | 5,11 | 5,14 | 0,26 | 3,33 | 12,5 | 18,3 | 84 |
Собакаb | 3* | 9,11 | 9,29 | 3,1 | 1,29 | 0,83 | 7,3 | 9 | 77 |
Обезьянаb | 5 | 12,3 | 12,5 | 2,5 | 1,35 | 1,67 | 8,5 | 10,5 | 126 |
aНаполнитель: 0,2% МКЦ/1% ЛСН bВысушенная распылением дисперсия, наполнитель: 2% ТПГС/1,5% ПВП-ВА с 50 мМ цитратом pH5 cИзмеряемые дозы составляли 0,95, 0,68, 2,6 и 4,4 мг/кг для мыши, крысы и обезьяны, соответственно. Фармакокинетические расчеты проводили на основе номинальной дозы. |
[0078] В таблице 11 приведены фармакокинетические данные для ингибиторов PI3K, описанных в публикации международной патентной заявки No.WO2011/087776 (далее «заявка 776»), каждый из которых имеет ту же самую основную структуру фармакофора, что и Соединение 1. См. соединения 705, 709, 735 и 772 на страницах 229, 229, 234 и 242 заявки 776, соответственно. Системный плазменный клиренс Соединения 1 после внутривенного введения был значительно (от 2,5 раз до 8 раз) ниже, чем наблюдалось в исследованиях других химических соединений. Данные плазменного клиренса согласуются с данными внутривенного введения перорального введения, значениями ППК и Cmax. Эти данные показывают, что Соединение 1 имеет неожиданно благоприятный фармакокинетический профиль по сравнению с этими химическими соединениями.
Таблица 11
Средние фармакокинетические параметры для перорально вводимого Соединения 1 по сравнению со сравниваемыми соединениями |
|||||
Номер Соединения | Структура | Крыса ВВ1 ППК (мкг*ч/мл) | Крыса ВВ CL (мл/мин/кг) | Крыса ПО2 ППК (мкг*ч/мл) | Крыса ПО Cmax (мкг/мл) |
1 | 3,1 | 2,8 | 18 | 1,0 | |
A (No.705 в WO2011/087776) |
0,22 | 22 | 0,3 | 0,06 | |
B (No.709 в WO2011/087776) |
0,33 | 22 | 0,6 | 0,12 | |
C (No.735 в WO2011/087776) |
0,59 | 11 | 3 | 0,2 | |
D (No.722 в WO2011/087776) |
1,2 | 7 | 9 | 0,5 | |
1Внутривенное болюсное исследование, номинальная доза 0,5 мг/кг; Наполнитель 355 ПЭГ400/25%НМП/40%Вода 2Исследование с пероральным введением через зонд, номинальная доза 3 мг/кг; наполнитель 0,2% МКЦ/1%ЛСН |
Пример 16. Распределение в тканях у крыс
[0079] Соединение 1 хорошо распределялось в большинстве тканей после перорального введения самцам крыс в дозе 5 мг/кг. См. Таблицу 12. Головной мозг и спинномозговая жидкость (СМЖ) оказались органами, испытавшими очень низкое воздействие Соединения 1 с Cmax 111 нг/г и 27 нг/мл, соответственно (<0,1% от концентрации в плазме крови). Соединение 1 хорошо распределялось в печени и почках с Cmax 11400 и 4770 нг/г, соответственно. Отношение концентрации в ткани к концентрации в плазме крови имело следующую тенденцию: печень>почки>сердце>легкие>селезенка>головной мозг>СМЖ. Кинетика выведения Соединения 1 в каждом исследуемом органе следовала за кинетикой в плазме. Не было получено никаких данных, свидетельствующих о накоплении Соединения 1 в тканях после введения однократной дозы.
Таблица 12
Средние концентрации в тканях и плазме крови и отношение концентрации в ткани к концентрации в плазме для Соединения 1 после однократного перорального введения дозы 5 мг/кг |
||||||||||
Ткань | Концентрация Соединения 1 (нг/мл или нг/г) |
Отношение концентраций ткань/плазма | ||||||||
Часов после введен | 0,5 | 2 | 7 | 24 | 48 | 0,5 | 2 | 7 | 24 | 48 |
Мозг | 74 | 129 | 111 | 30 | 9,35 | 0,04 | 0,07 | 0,05 | 0,06 | 0,07 |
СМЖ | 20 | 23,3 | 27 | 5 | НПКО | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | НПКО |
Сердце | 1730 | 3280 | 3100 | 771 | 196 | 0,98 | 1,67 | 1,40 | 1,46 | 1,39 |
Почки | 3070 | 4980 | 4770 | 1600 | 673 | 1,75 | 2,54 | 2,16 | 3,03 | 4,76 |
Печень | 8710 | 13700 | 11400 | 3010 | 750 | 4,96 | 6,99 | 5,13 | 5,69 | 5,32 |
Легкие | 2180 | 2710 | 2700 | 617 | 185 | 1,24 | 1,38 | 1,22 | 1,17 | 1,31 |
Селезенка | 1290 | 1790 | 491 | 125 | НПКО | 0,74 | 1,15 | 0,81 | 0,93 | 0,88 |
Плазма | 1760 | 1960 | 2210 | 592 | 141 | - | - | - | - | |
НПКО = ниже предела количественного определения. Химическое соединение вводили в виде высушенной распылением дисперсии в 2% ТПГС/1,5%АСГПМЦ-HF/1,5% ПВП-ВА с 50 мМ цитратом pH 5. |
Пример 17. Соединение 1 в мышиной модели КИА
[0080] Соединение 1 испытывали в терапевтической мышиной модели коллаген-индуцированного артрита (КИА) в количестве 2,5 мг/кг два раза в сутки (5 мг/кг/сутки), 5 мг/кг два раза в сутки (10 мг/кг/сутки) или 10 мг/кг два раза в сутки (20 мг/кг/сутки). Фостаматиниб, который представляет собой низкомолекулярный ингибитор Syk, используемый в качестве эталонного стандарта, перорально вводили в количестве 30 мг/кг два раза в сутки (60 мг/кг/сутки). Химические соединения вводили в течение 10 суток по схеме 12/12 часов два раза в сутки до конца исследования. Соединение 1 вводили с наполнителем 0,2% МКЦ, 1%ЛСН. Объем дозы составлял 10 мл/кг. Конечные образцы плазмы отбирали через 2, 4 и 12 часов после последней дозы. Все четыре лапы и оба колена брали и обрабатывали для гистопатологии.
[0081] Лечение Соединением 1 оказало значительное благотворное действие в модели КИА, что было установлено путем оценки клинических показателей артрита и гистопатологии суставов. Ежедневно измеряемые показатели артрита были значительно уменьшены в сторону нормальных значений у мышей, получавших 2,5 мг/кг Соединения 1 два раза в сутки (*d2-11), 5 мг/кг Соединения 1 два раза в сутки (*d2-11), 10 мг/кг Соединения 1 два раза в сутки (*d2-11) или 30 мг/кг Фостаматиниба два раза в сутки (*d2-11), по сравнению с вводимым в качестве контроля наполнителем. См. Фигуру 1. При рассмотрении только тех лап, которые имели клинические признаки артрита при включении в эксперимент (подлежащие лечению лапы), клинические показатели артрита были значительно уменьшены у мышей, получавших 5 мг/кг Соединения 1 два раза в сутки (*d5-11) или 10 мг/кг Соединения 1 два раза в сутки (*d2-11), но не в группе, получавшей 30 мг/кг Фостаматиниба два раза в сутки. См. Фигуру 2. При рассмотрении только тех лап, которые не имели клинических признаков артрита при включении в эксперимент (подлежащие профилактике лапы), клинические показатели артрита были значительно уменьшены у мышей, получавших 2,5 мг/кг Соединения 1 два раза в сутки (*d2, 4-11), 5 мг/кг Соединения 1 два раза в сутки (*d2-11), 10 мг/кг Соединения 1 два раза в сутки (*d2-11) или 30 мг/кг Фостаматиниба два раза в сутки (*d5-9), по сравнению с вводимым в качестве контроля наполнителем. См. Фигуру 3.
[0082] Как показано в Таблице 13, клинические показатели артрита, выраженные в виде площади под кривой (ППК), были значительно уменьшены в сторону нормальных значений у мышей, получавших 30 мг/кг Фостаматиниба два раза в сутки (25%), 2,5 мг/кг Соединения 1 два раза в сутки (28%), 5 мг/кг Соединения 1 два раза в сутки (63%) или 10 мг/кг Соединения 1 два раза в сутки (89%), по сравнению с вводимым в качестве контроля наполнителем. При рассмотрении только подлежащих лечению лап, ППК клинических показателей артрита были значительно уменьшены у мышей, получавших 10 мг/кг Соединения 1 два раза в сутки (79%). При рассмотрении только подлежащих профилактике лап, ППК клинических показателей артрита были значительно уменьшены у мышей, получавших 30 мг/кг Фостаматиниба два раза в сутки (32%), 2,5 мг/кг Соединения 1 два раза в сутки (42%), 5 мг/кг Соединения 1 два раза в сутки (81%) и 10 мг/кг Соединения 1 два раза в сутки (98%), по сравнению с вводимым в качестве контроля наполнителем.
Таблица 13
Клинические показатели артрита для Соединения 1 в модели КИА |
||||||
Данные клинических показателей | Суммарные гистопатологические показатели | |||||
Лечение (мг/кг 2 раза в сутки) | ППК показателей всех лап (СОС) | ППК показателей подлежащих лечению лап (СОС) | ППК показателей подлежащих профилактике лап (СОС) | Шесть суставов (СОС) | Лапы (СОС) | Колени (СОС) |
Не получавшие лечения | *0 (СО 0,00) | *0 (0,00) | *0 (0,00) | *0 (0,00) | *0 (0,00) | |
Контроль наполнителем (0,2%МКЦ/1%ЛСН) | 31,69 (1,42) | 55,75 (7,5) | 71,00 (6,96) | 11,3 (0,69) | 12,69 (0,46) | 8,63 (1,51) |
Фостаматиниб 30 | *23,61 (1,84) | 46,15 (6,04) | *48,30 (7,71) | 9,80 (8,0) | 10,25 (0,94) | 8,90 (0,97) |
Соединение 1, 2,5 | *22,76 (2,33) | 49,25 (8,51) | *41,35 (8,37) | 7,70 (1,03) | 8,14 (1,05) | 6,83 (1,19) |
Соединение 1, 5 | *11,84 (2,48) | 34,00 (7,59) | *13,35 (6,03) | *3,27 (0,88) | *3,64 (1,08) | *2,53 (0,74) |
Соединения 1, 10 | *3,34 (1,42) | *11,75 (5,47) | *1,60 (1,60) | *0,75 (0,42) | *0,79 (0,50) | *0,68 (0,57) |
*p=0,05 дисперсионный анализ или критерий Краскела-Уоллиса для наполнителя. |
Пример 18. Соединение 1 в мышиной модели ВЗК
[0083] Ингибитор ΡΙ3Κγ Соединение 1 испытывали в модели CD40 индуцированного колита, чтобы определить его влияние на течение этого заболевания. CD40 модель ВЗК индуцируется путем введения анти-CD40 моноклональных антител (агонистов, т.е. активирующих антител против нейтрализующих антител) мышам с дефицитом T- и B-клеток (Rag 1-/- мыши), чтобы индуцировать как системное, так и кишечное воспаление, приводящее к колитам и изнуряющей болезни через путь врожденного иммунитета. (См., например, Immunity 25, 309-318, August 2006). В кратком изложении, нокаутным мышам Rag1 внутрибрюшинно вводили анти-CD40 моноклональное антитело FGK45. Начиная с дня 0 мыши получали ФСБ, наполнитель или Соединение 1 в количестве 5 мг/кг два раза в сутки или 10 мк/кг два раза в сутки. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно в течение 7 дней по схеме введения 10/14 часов два раза в сутки. Соединение 1 вводили в составе композиции, содержащей Соединение 1/5%, НМП/15%, ПЭГ400/80% в 0,5% растворе ГПМЦ-E50 в воде. По окончании исследования образцы сыворотки крови и толстой кишки отбирали через 2 часа после введения последней дозы для анализа концентрации лекарственного препарата. Массу тела измеряли ежедневно в ходе исследования. Концентрации Соединения 1 анализировали в образцах плазмы крови, отобранных через 2 часа после введения последней дозы в конце исследования. Концентрации определяли при помощи метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ/МС/МС).
[0084] У мышей, которым вводили анти-CD40 моноклональные антитела, и которые получали носитель или ФСБ, наблюдалась потеря массы тела (измеряемая как процентное изменение относительно исходного значения), которая начиналась в день 1 и достигала своего пика в день 3-4 перед восстановлением в направлении исходных значений. Как показано на Фигуре 4, вызванная болезнью потеря массы тела составляла 17,2% и 17% в дни 3 и 4, соответственно, в группе, получавшей ФСБ, и 12,8% и 12,6% в дни 3 и 4, соответственно, в группе, получавшей наполнитель. На Фигуре 4 также показано, что потеря массы тела значительно ингибировалась у мышей, получавших Соединение 1 в количестве 5 мг/кг два раза в сутки (*p<0,05 d3, **p<0,01 d4) или 10 мг/кг два раза в сутки (***p<0,001 d3-d4), по сравнению с вводимым в качестве контроля наполнителем.
Таблица 14
Концентрации в тканях Соединения 1 в CD40 индуцированной модели ВЗК |
|||
Лечение мг/кг 2 раза в сутки | Концентрация в тканях через 2 ч | Плазма:Толстая кишка | |
Плазма (нг/мл) | Толстая кишка (нг/мг) | ||
Соединение 1, 5 | 4020±4520 | 6110±6350 | 1,5 |
Соединение 1, 10 | 6220±6190 | 7480±9700 | 1,2 |
[0085] Несмотря на то, что настоящее изобретение было подробно описано путем приведения иллюстраций и примеров для ясности понимания, специалистам в данной области техники в свете идеи настоящего изобретения будет очевидно, что в него могут быть внесены определенные изменения и модификации без отступления от сущности и объема прилагаемой формулы изобретения.
Claims (8)
1. Соединение, имеющее следующую структурную формулу:
2. Фармацевтическая композиция для лечения аутоиммунного заболевания или воспалительного заболевания, содержащая количество соединения по п.1, которое эффективно для значительного ингибирования киназной активности PI3K-гамма, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
3. Способ лечения или снижения тяжести заболевания или патологического состояния, выбранного из аутоиммунного заболевания или воспалительного заболевания, выбранного из ревматоидного артрита и воспалительного заболевания кишечника, включающий введение пациенту соединения по п.1 или его фармацевтической композиции.
4. Способ по п.3, где указанное заболевание или патологическое состояние представляет собой ревматоидный артрит.
5. Способ ингибирования киназной активности PI3K-гамма в биологическом образце, включающий контактирование указанного биологического образца с соединением по п.1 или композицией, содержащей указанное соединение.
6. Способ селективного ингибирования изоформы PI3K-гамма по сравнению с, по меньшей мере, одной другой изоформой PI3K, включающий контактирование биологического образца с соединением по п.1 или композицией, содержащей указанное соединение, или введение нуждающемуся в этом пациенту соединения по п.1 или композиции, содержащей указанное соединение.
7. Способ по п.6, в котором, по меньшей мере, одна другая изоформа PI3K выбрана из группы, состоящей из PI3K-альфа, PI3K-бета, PI3K-дельта и их комбинаций.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361882473P | 2013-09-25 | 2013-09-25 | |
US61/882,473 | 2013-09-25 | ||
PCT/US2014/057499 WO2015048318A1 (en) | 2013-09-25 | 2014-09-25 | A selective inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase-gamma |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018142605A Division RU2018142605A (ru) | 2013-09-25 | 2014-09-25 | Селективный ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы-гамма |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016115726A RU2016115726A (ru) | 2017-10-30 |
RU2016115726A3 RU2016115726A3 (ru) | 2018-06-20 |
RU2675814C2 true RU2675814C2 (ru) | 2018-12-25 |
Family
ID=51795739
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018142605A RU2018142605A (ru) | 2013-09-25 | 2014-09-25 | Селективный ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы-гамма |
RU2016115726A RU2675814C2 (ru) | 2013-09-25 | 2014-09-25 | 6,7-ДИГИДРО-5Н-ПИРРОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-5-ОН, ПОЛЕЗНЫЙ В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ-ГАММА |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018142605A RU2018142605A (ru) | 2013-09-25 | 2014-09-25 | Селективный ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы-гамма |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10301304B2 (ru) |
EP (2) | EP3049415B1 (ru) |
JP (1) | JP6340416B2 (ru) |
KR (1) | KR20160058950A (ru) |
CN (1) | CN105722838B (ru) |
AU (1) | AU2014324873B2 (ru) |
BR (1) | BR112016006388A2 (ru) |
CA (1) | CA2925601C (ru) |
CL (1) | CL2016000695A1 (ru) |
ES (2) | ES2687593T3 (ru) |
HK (1) | HK1223620A1 (ru) |
IL (1) | IL244742A0 (ru) |
MX (1) | MX2016003823A (ru) |
RU (2) | RU2018142605A (ru) |
SG (2) | SG10201802061TA (ru) |
UA (1) | UA117032C2 (ru) |
WO (1) | WO2015048318A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201702252B (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
MX2016004340A (es) | 2013-10-04 | 2016-08-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos. |
WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
PT3119397T (pt) | 2014-03-19 | 2022-04-11 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compostos heterocíclicos para utilização no tratamento de distúrbios mediados por pi3k-gama |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
US9861621B2 (en) | 2015-06-29 | 2018-01-09 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | LPT-723 and immune checkpoint inhibitor combinations and methods of treatment |
US10160761B2 (en) | 2015-09-14 | 2018-12-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same |
EA036388B1 (ru) * | 2016-03-10 | 2020-11-03 | Астразенека Аб | Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы гамма |
WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2020210379A1 (en) | 2019-04-10 | 2020-10-15 | Hangzhou Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. | Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011087776A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-07-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase |
RU2517194C2 (ru) * | 2008-05-13 | 2014-05-27 | Эррэй Биофарма Инк. | Пирролопиридины как ингибиторы киназы |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UY32582A (es) * | 2009-04-28 | 2010-11-30 | Amgen Inc | Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero |
-
2014
- 2014-09-25 ES ES14789651.8T patent/ES2687593T3/es active Active
- 2014-09-25 EP EP14789651.8A patent/EP3049415B1/en active Active
- 2014-09-25 CA CA2925601A patent/CA2925601C/en active Active
- 2014-09-25 UA UAA201604461A patent/UA117032C2/uk unknown
- 2014-09-25 KR KR1020167010907A patent/KR20160058950A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-09-25 RU RU2018142605A patent/RU2018142605A/ru unknown
- 2014-09-25 RU RU2016115726A patent/RU2675814C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-09-25 AU AU2014324873A patent/AU2014324873B2/en not_active Ceased
- 2014-09-25 BR BR112016006388A patent/BR112016006388A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-09-25 WO PCT/US2014/057499 patent/WO2015048318A1/en active Application Filing
- 2014-09-25 EP EP18180366.9A patent/EP3412668B1/en active Active
- 2014-09-25 SG SG10201802061TA patent/SG10201802061TA/en unknown
- 2014-09-25 MX MX2016003823A patent/MX2016003823A/es unknown
- 2014-09-25 US US15/024,698 patent/US10301304B2/en active Active
- 2014-09-25 ES ES18180366T patent/ES2785053T3/es active Active
- 2014-09-25 CN CN201480060785.XA patent/CN105722838B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-09-25 SG SG11201602265PA patent/SG11201602265PA/en unknown
- 2014-09-25 JP JP2016516904A patent/JP6340416B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-03-23 IL IL244742A patent/IL244742A0/en unknown
- 2016-03-24 CL CL2016000695A patent/CL2016000695A1/es unknown
- 2016-10-17 HK HK16111963.2A patent/HK1223620A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-03-30 ZA ZA2017/02252A patent/ZA201702252B/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2517194C2 (ru) * | 2008-05-13 | 2014-05-27 | Эррэй Биофарма Инк. | Пирролопиридины как ингибиторы киназы |
WO2011087776A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-07-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2016003823A (es) | 2016-08-01 |
RU2018142605A (ru) | 2019-02-04 |
CN105722838B (zh) | 2017-10-24 |
UA117032C2 (uk) | 2018-06-11 |
CA2925601C (en) | 2022-11-01 |
HK1223620A1 (zh) | 2017-08-04 |
AU2014324873B2 (en) | 2018-11-08 |
CN105722838A (zh) | 2016-06-29 |
RU2016115726A3 (ru) | 2018-06-20 |
CA2925601A1 (en) | 2015-04-02 |
BR112016006388A2 (pt) | 2017-08-01 |
US10301304B2 (en) | 2019-05-28 |
SG11201602265PA (en) | 2016-04-28 |
ES2785053T3 (es) | 2020-10-05 |
ZA201702252B (en) | 2019-06-26 |
SG10201802061TA (en) | 2018-05-30 |
AU2014324873A1 (en) | 2016-04-21 |
IL244742A0 (en) | 2016-04-21 |
EP3412668A2 (en) | 2018-12-12 |
EP3049415B1 (en) | 2018-07-04 |
EP3412668A3 (en) | 2018-12-19 |
EP3412668B1 (en) | 2020-02-05 |
US20160214980A1 (en) | 2016-07-28 |
KR20160058950A (ko) | 2016-05-25 |
JP6340416B2 (ja) | 2018-06-06 |
CL2016000695A1 (es) | 2017-06-09 |
ES2687593T3 (es) | 2018-10-26 |
WO2015048318A1 (en) | 2015-04-02 |
JP2016531861A (ja) | 2016-10-13 |
EP3049415A1 (en) | 2016-08-03 |
RU2016115726A (ru) | 2017-10-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2675814C2 (ru) | 6,7-ДИГИДРО-5Н-ПИРРОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-5-ОН, ПОЛЕЗНЫЙ В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ-ГАММА | |
RU2537945C2 (ru) | Триазиновые, пиримидиновые и пиридиновые аналоги и их применение в качестве терапевтических агентов и диагностических проб | |
TWI453206B (zh) | 2-甲醯胺環胺基脲衍生物、其醫藥組合物及用途 | |
US10000483B2 (en) | Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof | |
KR102011770B1 (ko) | 치환된 피리도피리미딘 화합물 및 flt3 억제제로서의 이의 용도 | |
JP6608565B2 (ja) | ピリミジン化合物及びその医薬用途 | |
US10202371B2 (en) | Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivatives and the use thereof as phosphatidylinositol-3-kinase inhibitors | |
CA2894157A1 (en) | Prmt5 inhibitors and uses thereof | |
US10316025B2 (en) | Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof | |
CA2975291A1 (en) | Substituted bridged urea analogs as sirtuin modulators | |
AU2015348941A1 (en) | Substituted bridged urea analogs as Sirtuin Modulators | |
KR102288246B1 (ko) | 라파마이신 신호전달 경로 저해제의 기계적 표적 및 이의 치료학적 적용 | |
US10196383B2 (en) | Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof | |
US10385056B2 (en) | 4-substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compound and use thereof | |
EA021241B1 (ru) | ОКСАЗОЛО[5,4-b]ПИРИДИН-5-ИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | |
WO2023209368A1 (en) | Nitrogen comprising heterocyclic derivatives for the treatment of disorders associated with gpr55 receptor | |
TW202421130A (zh) | 作為pi3k抑制劑的異喹啉酮 | |
CN116063325A (zh) | 具有btk调节作用的大环化合物及其用途 | |
US20190389872A1 (en) | Imidazopyridazine compound |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200926 |