KR20160052565A - 방사선 불투과성 중합체 - Google Patents

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숀 레오 윌리스
매튜 알. 드리허
쿠오로쉬 아샤라피
이킹 탱
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Abstract

방사선 불투과성 하이드로겔, 특히 방사선 불투과성 하이드로겔 마이크로스피어는, 방사선 불투과성 종들로 아세탈화된 1,2-다이올기 또는 1,3-다이올기를 가진 중합체를 포함한다.

Description

방사선 불투과성 중합체{RADIOPAQUE POLYMERS}
본 발명은 이미지 형성 가능한 방사선 불투과성 중합체 및 방사선 불투과성 중합체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 색전술 시술 동안 이미지 형성 가능한, 방사선 불투과성 하이드로겔, 특히, 방사선 불투과성 하이드로겔 마이크로스피어(microsphere)를 제조하는데 특히 적합하다. 이러한 마이크로스피어에는, 이미지 형성 가능한 약물 전달 시스템을 제공하기 위하여 약물 및 기타 치료제가 장입(load)될 수 있다.
방사선 불투과도, 또는 방사선밀도는 전자기 방사선, 특히 X-선의 통과를 방해 혹은 감쇠시키는 특성을 지칭한다. 방사선 불투과성 재료는 이와 같이 해서 일반적으로 방사선을 차단하고, X-선 방사선 투과사진에서 또는 X-선 영상화 동안 그리고 형광투시 하에 가시적이다. 방사선 불투과성 재료는 결과적으로 컴퓨터 단층촬영(CT) 및 형광투시법 등과 같은 방사선학 및 의료 영상화 수법에서 많은 용도를 발견한다.
혈관의 색전술은 종양, 유섬유종 및 혈관 기형의 치료에서 중요한 의료적 절차이며, 이때 색전이 도입되거나 혈관에 형성되어 혈류를 저감 혹은 정지시켜 종양 및 기형의 위축을 유발한다. 색전술의 부위에 경도관 전달을 요구하는 임상 용도에서 다양한 색전성 재료가 있다. 이것은 폴리(비닐 알코올)(PVA) 발포 입자(예컨대 이발론(Ivalon)(상표명)) 등과 같은 소형 입자로 달성될 수 있다. 그러나, 캐리어 유체 내에 현탁된 비구형 입자는 응집되는 경향을 지녀 주입을 곤란하게 하고 실행 불가능하게 한다.
주입 가능한 바이오재료로서의 마이크로스피어(여기서 "비드"라고도 지칭됨)의 이용은 지난 수십년에 걸쳐서 더욱 보급되었다. 주입된 입자들의 형상 및 치수에 대한 치밀한 제어는 입자 크기가 임계적으로 중요한 치료에 이들을 이상적으로 적합화시킨다. 마이크로스피어는 제어된 형상과 크기를 지녀 주입 절차 동안 매우 예상 가능하게 거동한다. 임상 용도를 위하여, 마이크로스피어는 다수의 특성을 지닐 필요가 있다. 마이크로스피어들은 생분해성이고 안전하고 안정적이어서 환자 내부에 소망의 기능성을 나타내어야 하며, 그리고 소망의 예측 가능한 분해 속도를 입증해야만 하고, 즉, 이들은 생분해성이 아니어야 하거나, 또는 생분해성이면, 이들은 바람직하게는 예측 가능한 방식으로 분해되어야 한다. 모든 이들 파라미터는 합성 마이크로스피어의 물리적-화학적 속성에 의해 결정된다.
색전술 시술의 영상화는 시술 동안과 시술 후 양쪽 모두 임상의에게 가시적 피드백을 제공하기 때문에 중요하다. 이와 같이 해서, 임상의는 색전성 재료의 정확한 위치를 모니터링할 수 있고, 맥관구조 내 정확한 위치에 투여되어 해당 위치에 유지되는 것을 확보할 수 있으므로, 시술 성과를 개선하고 절차적 위험을 저감시킬 수 있다. 그러나, 영상화는 현재 본질적으로 방사선 불투과성 색전성 재료를 사용할 경우 또는 비-방사선 불투과성 색전성 입자를 방사선 불투과성 재료와 혼합함으로써 단지 가능하다.
예를 들어, 요오드화 폴리비닐 알코올(I-PVA)은 생체내에서 조우하게 되는 것과 같은 수성 조건에서 석출되는 점성 액체의 형태의 방사선 불투과성 색전성 재료이다. 그러나, 석출되는 액체를 이용하는 색전술은 색전이 형성되는 정확한 개소를 제어하는 점에서 부합하지 않을 수 있고, 표적 영역 바깥쪽의 원치 않는 개소에서 석출이 일어날 위험이 항상 있다.
조영제는 본질적으로 방사선 불투과성이다. 통상의 조영제는, 예컨대, 에티오돌(Ethiodol)(등록상표)(프랑스의 게르베 조인트 스톡 컴퍼니(Guerbet Joint Stock Company); 상표명 리피오돌(Lipiodol)(등록상표) 하에 유럽 연합에서 시판됨) 등과 같은 에티오다이즈드 오일(ethiodized oil)을 포함한다. 에티돌은 요오드화 양귀비씨 오일(40 중량% 요오드)로 구성된 요오드화 유성 X-선 조영제이다. 에티오돌(등록상표)은 색전술 제제로서 직접 이용될 수 있다. 에티오다이즈드 오일은, 그의 점성 속성으로 인해, 모세관 층에 축적되어 혈류를 늦추는 경향이 있다. 따라서, 이것은 "미세색전"으로 기재되었다. 그러나, 이러한 용도는 FDA에서 사용을 금지하고 있고, 어떤 경우에도, 재현 가능한 수준의 색전술을 제공하는데 실패하고 있다. 그 결과, 에티오다이즈드 오일을 이용하는 색전술에 이어서 통상적으로 입자 또는 마이크로스피어를 이용하는 종래의 색전술을 행하여 원하는 정도의 전진성 혈액 분출을 얻고 있다.
기타 조영제는 각종 이온성 조영제 및 비이온성 조영제를 포함한다. 가용성 조영제, 예컨대, 이소부(Isovue)(등록상표)(이포파미돌(iopamidol), 브라코 다이아그노틱스사(Bracco Diagnostics Inc.)) 및 옴니패크(Omnipaque)(상표명)(이오헥솔(iohexol), GE 헬스케어사(GE Healthcare))는 혈관 해부 구조를 문서화하고 혈류를 모니터링하기 위하여 혈관조영에서 흔히 이용된다. 가용성 조영제가 색전성 입자와 혼합되는 경우, 일부 "실질 대조 염색(parenchymal contrast stain)"이 시술 후 짧은 기간 동안 가시적일 수 있지만, 이 영상화 피드백은 신속하게 소멸된다.
그러나, 조영제, 예컨대, 에티오돌(등록상표) 및 이소부(등록상표)는 주입 가능한 조성물에 방사선 불투과도를 부여하기 위하여 관례대로 색전성 입자와 혼합된다. 이러한 조성물이 유용하지만, 색전성 입자와 조영제의 수성 현탁액의 상이한 물리적 특성으로 인해 상이한 생체내 국부화를 유발한다. 투여 후, 이것은 색전성 입자보다 오히려 가시적인 조영제이며, 이 조영제와 색전성 입자는 조직 내 동일 개소에 체류할 수 없다.
색전성 마이크로스피어의 예측 가능성 및 재현성의 유익과 조영제의 방사선 불투과도를 조합시킬 필요가 있다.
EP1810698은 안정적인 방사선 불투과성 색전성 비드(여기서 RO 비드 또는 RO 마이크로스피어라고도 지칭됨)를 형성하는 방법을 기술하되, 이때 PVA 하이드로겔 색전성 비드에는 이를 방사선 불투과성으로 만들기 위하여 요오드화 오일이 장입된다. 오일이 비드 내에 유지되는 기전은 명확하지 않다. 또한, 오일이 에티오다이즈드 지방산들의 혼합물이므로, 최종 생성물이 엄중하게 규정되지 못하고. 이러한 접근법은 비드로부터 조영제의 용출에 대한 제어를 제공하지 못할 뿐만 아니라 약물의 장입 및 용출에 대한 조영제의 영향을 고려하지 못하고 있다.
WO2011/110589는 아이오도벤조일 클로라이드를 에스터 연결을 통해서 폴리(비닐 알코올)에 그라프팅시킴으로써 요오드화 폴리(비닐 알코올)의 합성을 기재하고 있다. 이 중합체가 방사선 불투과성인 것으로 입증된 반면, 이 공정은 수불용성 중합체를 초래하고, 이어서 원하는 색전술 특성을 가진 하이드로겔 마이크로스피어를 생성하는데 통상 이용되는 유중수 중합 공정을 통해서 마이크로스피어로 형성될 수 있다. 이 공보는 마이크로스피어를 언급하지만 이것이 어떻게 달성되는지에 대한 개시는 포함하고 있지 않다.
Mawad 등(Biomacromolecules 2008, 9, 263-268)은 PVA계 분해성 하이드로겔의 화학적 변형을 기재하며, 여기서 공유 결합된 요오드가 중합체 골격에 도입되어 중합체 방사선 불투과성을 부여한다. 요오드는 PVA 상의 펜던트 알코올기 중 0.5%를 4-아이오도벤조일 클로라이드와 반응시킴으로써 도입된다. 얻어지는 중합체는 생분해성이고 석출을 통해서 색전을 일으켜, 마이크로스피어로 형성되지 못한다.
따라서, 단일 제품에서 에티오다이즈드 오일 등과 같은 조영제의 방사선 불투과도와 색전성 비드의 색전술 효율 및 재현성을 조합하는 방사선 불투과성 색전성 재료에 대한 필요성이 명백하게 있다. 이상적인 색전성 입자는, 임상의가 이 색전성 입자로부터 가시적인 대조가 초래되는 더 많은 확률로 색전술 시술을 수행하고 영상화화할 수 있도록 본질적으로 방사선 불투과성이고 인정적이며 크기 및 물성에 있어서 재현 가능한 것이다. 이러한 방사선 불투과성 입자들은 혈관 부위로의 그들의 주입 및 침착을 모니터링할 수 있게 하지만 또한 색전술의 효과를 모니터링하고 색전성이 목적으로 하는 개소에 유지되는 것을 확실하게 하고 추가의 치료를 위한 위험이 있는 영역을 식별하도록 임상의 추적 검사에 매우 유용하다. 추적검사용 영상화가 얻어질 수 있는 시간창이 기존의 방법에 비해서 상당히 증가된다.
방사선 불투과도(X-선을 감쇠시키는 능력)는 하운스필드 스케일(Hounsfield scale)에 따라서 정량화될 수 있다. 하운스필드 단위(Hounsfield unit)는 용적(복셀(voxel)) 기반에 대한 방사선 불투과도를 측정한다. CT에서의 전형적인 복셀은 대략 1㎣이고 그러한 100㎛ 정도의 직경의 개별적인 마이크로스피어는, 이것 또는 (예를 들어) 용기 내에 이들의 수집이 그 복셀의 방사선 불투과도를 증가시키고 따라서 가시화되게 하기 위하여 높은 방사선 불투과도를 지녀야만 한다. 100HU 초과, 바람직하게는 500HU 초과의 방사선 불투과도가 적절하다.
양호한 방사선 불투과도에 부가하여, 이상적인 색전성 비드는 유효한 약물 장입 및 용출을 가능하게 하는 특성을 지니므로 화학 색전술 시술이 신뢰성 있게 모니터링될 수 있다.
출원인들은, 비교적 간단한 화학을 이용함으로써, 중합체들을 방사선 불투과성으로 만들도록 이들 중합체를 변형시키는 것이 가능한 것을 확립하였다. 하나 이상의 공유 부착된 방사선 불투과성 할로겐(예컨대 브로민 또는 요오드)을 포함하는 저분자량 알데하이드는 중합체의 1,3 다이올기와의 반응에 의해 중합체에 결합된다. 1,2 글리콜과의 반응이 또한 가능하다. 이것은 환식 아세탈(1,3 다이올과의 반응의 경우에 다이옥산 고리)을 형성하고, 이것에 할로겐화기를 공유 결합시킨다. 할로겐화기는 2000 달톤 미만의 분자량을 지니며, 전형적으로 750 달톤 미만이다. 최소는 94 달톤이다.
할로겐화기는 방향족 또는 비방향족기, 예컨대 방향족 또는 포화 탄소환 또는 복소환; 또는 지방족기를 포함할 수 있고 전형적으로 1 내지 18개의 탄소를 갖지만, 바람직하게는 최소한 2개의 탄소; 바람직하게는 5 또는 6 내지 10개의 탄소; 및 선택적으로 1 또는 2개의 헤테로 원자(산소 및 질소로부터 선택됨)를 갖는다. 바람직하게는 1개 이상의 공유 부착된 방사선 불투과성 할로겐을 포함하는 방향족 고리를 포함한다.
중합체 골격은 1,2 또는 1,3 다이올을 포함할 수 있고, 그러한 기는 공중합체의 일부로서 혹은 곁사슬로서 중합체 골격에 존재할 수 있거나, 중합체가 가교된 경우, 이들 기는 중합체의 가교 부분에 존재할 수 있다. 본 발명은 PVA, 예컨대, PVA, PVA 공중합체를 포함하는 중합체에, 또는 PVA 그라프트를 가진 중합체에 특히 적합하다.
이 화학에 의해 예측 가능하고 제어 가능한 방식으로 중합체에 공유 부착된 규정된 방사선 불투과성 기를 가진 중합체가 얻어진다. 이것은 임의의 다이올-함유 중합체 상에서 수행될 수 있고, 하이드로겔 중합체 및 미리-형성된 마이크로스피어에 특히 적합하므로, 비-방사선 불투과성 마이크로스피어는, 마이크로스피어의 물성(즉, 크기, 구 형상, 높은 수분함량, 팽윤성 및 압축성)에 악영향을 주는 일 없이, 본질적으로 그리고 영구적으로 방사선 불투과성을 부여할 수 있다. 방사선 불투과성 마이크로스피어는 이것이 형성되는 비-방사선 불투과성 비드와 유사하거나 또는 더 양호한 약물 장입능 및 용출 특성을 지닌다. 마이크로스피어의 방사선 불투과도는 임상적 추적 검사 동안 모니터링을 허용하기 위하여 영구적이거나 충분히 오래간다.
미리-형성된 비드를 후처리하는 능력은, 동일한 제조 공정이 방사선 불투과성 비드 및 비-방사선 불투과성 비드에 대해서 이용될 수 있고 크기 선택 또는 체거름(sieving)이 단지 비드의 입자 크기 혹은 크기 범위가 방사선 불투과성으로 만들 수 있도록 후처리 전에 또는 필요 시, 크기 조절이 방사선 불투과성화 공정으로 인해 비드 크기에 임의의 변화를 고려하도록 후처리 이후에 행해질 수 있다는 점에서 제조의 관점에서 소정 정도의 유연성을 제공한다.
따라서, 제1 양상에서, 본 발명은 방사선 불투과성 종으로 아세탈화된 1,2-다이올기 또는 1,3-다이올기를 포함하는 중합체를 제공한다. 방사선 불투과성 종에 의한 아세탈화에 의해 환식 아세탈기(1,3 다이올 중합체의 경우에 다이옥산)를 통해서 중합체에 결합되는 방사선 불투과성 종이 얻어진다. 이와 같이 해서, 중합체의 방사선 불투과도는 환식 아세탈 연결을 통해서 중합체에 공유 혼입된 방사선 불투과성 재료로부터 유도된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "방사선 불투과성 종" 및 "방사선 불투과성 재료"란, 방사선 불투과성 재료 또는 종을 둘러싸고 있는 매체로부터 컴퓨터 단층촬영 등과 같은 통상의 수법을 이용해서 분해될 수 있고 X-선 방사선 투과사진에서 가시적인, 이러한 화학물에 의해 변형된 화학물 혹은 물질을 지칭한다.
마이크로스피어 또는 비드란 용어는 마이크론 크기의 구형 혹은 거의 구형의 색전성 재료를 지칭한다. 입자 또는 미립자란 용어는 형상이 불규칙하고 일반적으로 예컨대 보다 큰 모놀리스(monolith)를 파괴하는 것으로부터 유도되는 색전성 입자를 지칭한다.
본문이 "할로겐" 또는 "할로겐화"를 지칭할 경우, 달리 기술되지 않는 한, 요오드가 바람직하다.
방사선 불투과도 수준(HU)의 언급은, X-선 마이크로 컴퓨터 단층촬영에 의해, 0.5㎜ 알루미늄 필터 및 65kV의 소스 전압을 이용해서 바람직하게는 본 명세서에 기재된 아가로스 팬텀(agarose phantom)에서(실시예 12), 바람직하게는 본 명세서에 기재된 기구 및 조건을 이용해서(실시예 12) 측정되는 경우 수행된 측정치를 지칭한다. 그레이스케일 단위의 관점에서 방사선 불투과도에 대한 언급은 또한 이들 조건 하에서 X-선 마이크로 컴퓨터 단층촬영에 의해 수행된 측정치를 지칭한다.
"습식 비드" 또는 "완전 수화된 비드"에 대한 언급은 생리 식염수((예컨대, 눈금 실린더에서 계량된 바와 같은) 패키지 용적으로서 0.9%NaCl, 1mM 인산염 완충액, pH7.2 내지 7.4) 중에서 완전 수화된 비드를 의미한다.
이 양상에 있어서, 중합체는 1,2-다이올 또는 1,3 다이올기 또는 그의 혼합물을 포함하는 임의의 것일 수 있다. 바람직하게는 중합체는 폴리하이드록시중합체 등과 같은 중합체 골격을 통해서 높은 정도의 다이올기를 포함한다. 중합체는 적합하게는 하이드로겔 또는 다른 가교 중합체 망상체이다. 특히 적절한 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA) 또는 PVA의 공중합체를 포함하는 것들이다. 당업계에 충분히 공지된 것들이 색전술 시술에서 광범위하게 이용되므로 PVA계 하이드로겔이 특히 바람직하다.
본 발명의 중합체 또는 하이드로겔은 환식 아세탈 형태의 중합체를 통해서 공유 부착된 방사선 불투과성 재료에 의해 방사선 불투과성이다. 환식 아세탈의 형성을 위한 반응은 유기 화학에서 잘 알려져 있고, 따라서 환식 아세탈을 형성할 수 있는 임의의 방사선 불투과성 종이 본 발명의 범위 내에서 상정된다. 요오드, 비스무트, 탄탈럼, 가돌리늄, 금, 바륨 및 철 등과 같은 많은 재료가 방사선 불투과성인 것으로 알려져 있다. 전자 치밀 원소, 예컨대, 할로겐이 특히 유용하다. 브로민, 염소, 플루오린 및 요오드가 환식 아세탈 연결을 형성할 수 있고 높은 정도의 방사선 불투과도를 제공하는 유기 분자 내에 용이하게 혼입될 수 있다. 결과적으로, 특정 실시형태에 있어서, 방사선 불투과성 중합체는 공유 부착된 할로겐, 바람직하게는 요오드를 포함한다. 방사선 불투과성 할로겐은 환식 아세탈을 통해서 중합체에 연결된 방사선 불투과성 종을 형성하도록 방향족 또는 포화 탄소환 또는 복소환에 공유 부착될 수 있다. 따라서 중합체는 편의상 환식 아세탈을 통해서 중합체에 부착되는 공유 결합된 방사선 불투과성 할로겐, 예컨대, 요오드를 포함하는 할로겐화기(이하의 식 중 X)를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 방사선 불투과성 모이어티는 그와 같이 부착된 공유 결합된 방사선 불투과성 할로겐을 포함하는 할로겐화 아릴기를 포함한다.
방사선 불투과성 종에 의한 아세탈화로 인해 이하에 예시된 바와 같은 환식 아세탈기를 통해서 중합체에 결합되는 방사선 불투과성 종이 얻어진다. 방사선 불투과성 중합체는 일반식 I(PVA에서 J는 -CH2-임) 또는 II(1,2 또는 1,3 다이올을 가진 다른 중합체를 예시함)에 따른 구조를 갖거나 또는 포함한다: 중합체 중에서 아세탈화된 이러한 기의 수(n)의 제어는 존재하는 요오드의 양, 따라서 방사선 불투과도를 제어한다. 재료의 그람 당 다이올의 수는 이하에 논의된다.
Figure pct00001
식 중, X는 하나 이상의 할로겐, 바람직하게는 1개 이상의 브로민 또는 요오드 모이어티로 치환된 기이고, n은 적어도 1이며;
J는 -CH2-기이거나 또는 결합이다.
X는 바람직하게는 하기 식:
ZQ III
의 기이되, 여기서 Z는 연결기이거나, 또는 존재하지 않으며, 이때 Q는 환식 아세탈에 직접 결합되고;
Z는 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알켄일렌, C2 -6 알킨일렌, C1 -6 알콕실렌 또는 C1 -6 알콕시알킬렌이고 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되거나; 또는 존재하지 않으며;
Q는 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일 또는 C2 -6 알킨일기이거나; 또는 C5 내지 C12 아릴, 또는 헤테로아릴 또는 C5 -12 사이클로알킬이고; 그리고
Q는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된다.
바람직하게는 Z는 C1 -6 알킬렌, C1 -6 알콕실렌 또는 C1 -6 알콕시알킬렌이고; 더 바람직하게는 Z는 C1 -6 알킬렌, C1 -4 알콕실렌이거나 또는 -(CH2)p-O-(CH2)q-기(여기서 q는 0, 1 또는 2이고, p는 1 또는 2이거나 또는 존재하지 않음)이고; 더 바람직하게는 Z는 메틸렌 또는 에틸렌기이거나 또는 -CH2O-, -CH2OCH2- 및 -(CH2)2O-로부터 선택되거나, 또는 존재하지 않으며, 이때 Q는 환식 아세탈에 직접 부착되며;
특히 Z는 -CH2OCH2- 또는 -CH2O-이거나 또는 존재하지 않고;
Z는 바람직하게는 할로겐에 의해 치환되지 않는다.
하나의 바람직한 실시형태에 있어서, Q는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -6 알킬기 또는 C5 내지 C7 아릴, C5 내지 C7 헤테로아릴 또는 C5 내지 C7 사이클로알킬기이고; 더 바람직하게는 Q는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 또는 사이클로헥실기이다.
추가의 실시형태에 있어서, Q는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C5 내지 C7 아릴이다.
Q는 바람직하게는 1 내지 4개의 할로겐, 예컨대, 2, 3 또는 4개의 할로겐으로 치환된다.
할로겐은 바람직하게는 브로민 또는 요오드, 가장 바람직하게는 요오드이므로, Q는 특히 바람직하게는 2, 3 또는 4개의 요오드로 치환된다.
바람직하게는, Q가, 하나 이상의 할로겐으로 치환된, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일 또는 C2 -6 알킨일이면, Z는 존재하지 않는다.
Q가 헤테로아릴기인 경우, 이는 바람직하게는 피리딜 또는 피리미딘일이다.
Q가 사이클로알킬기인 경우, 이는 바람직하게는 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산이다.
Q가 아릴기인 경우, 이는 바람직하게는 페닐이다.
Q는, 예를 들어, 2, 3 또는 4개의 브로민 또는 요오드로 치환된 페닐기, 예컨대, 2,3,5 또는 2,4,6 트라이아이오도페닐기 또는 2,3,4,6 테트라아이오도페닐기일 수 있다.
J는 바람직하게는 -CH2-이다.
바람직한 조합에 있어서, Q는 페닐 또는 사이클로헥실기, 가장 바람직하게는 페닐이고, 1개 이상의 요오드; 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의 요오드로 치환되며, Z는 존재하지 않거나 또는 C1 -6 알킬렌 또는 -(CH2)q-O-(CH2)p-기(여기서 p는 0, 1 또는 2이고 q는 1 또는 2임)이고; 그리고
J는 결합 또는 -CH2-; 바람직하게는 -CH2-이다.
특히, Q는 3 또는 4개의 요오드로 치환된 페닐이고, Z는 존재하지 않거나 또는 -CH2-O-(CH2)p-기(여기서 p는 0 또는 1임)이고; 그리고 J는 -CH2-이다.
따라서, 바람직하게는, 방사선 불투과성 요오드는 요오드화 페닐기의 형태로 중합체 내에 혼입된다. 위에서와 같이, 요오드화 페닐기는 환식 아세탈 연결을 통해서 중합체 내에 혼입된다.
위에서 기재된 것들, 특히 할로겐화(예컨대 요오드화) 페닐기 등과 같은 기가 유용한데, 그 이유는, 방사선 불투과성 중합체 내로 혼입되는 할로겐, 예컨대, 요오드의 양을 제어하고, 따라서 방사선 불투과도의 수준을 제어하기 위하여 모노, 다이, 트라이 또는 심지어 테트라-치환될 수 있기 때문이다.
할로겐화의 잠재적인 수준은, 또한 중합체 출발 재료 중의 1,3 또는 1,2 다이올기의 수준에 의해 영향받는다. 이 수준은 중합체의 구조 및 예를 들어 가교기 또는 기타 펜던트기에 의한 -OH기의 임의의 치환의 존재 혹은 기타에 기초하여 추정될 수 있다. 적어도 0.1 m㏖/g의 건조된 중합체의 -OH기의 수준을 가진 중합체가 바람직하다. 적어도 1 m㏖/g의 수준을 가진 중합체가 더 바람직하다. 우수한 수준의 방사선 불투과도가 5 m㏖/g -OH기(2.5m㏖/g 다이올)를 초과하는 중합체에 의해 달성되었다.
중합체 중의 요오드, 또는 기타 방사선 불투과성 할로겐의 양은 또한 중합체 중의 아세탈화도를 제어함으로써 제어될 수 있다는 것을 당업자라면 이해할 것이다. 본 발명에 있어서, 중합체는 50%까지의 아세탈화 다이올기를 포함한다. 바람직하게는 중합체 중 적어도 10%의 다이올기가 아세탈화되고, 더 바람직하게는 적어도 20%의 다이올기가 아세탈화된다. 중합체 중의 할로겐(예컨대 요오드)의 양이 예를 들어 페닐 고리 상의 치환을 증가시킴으로써 또는 중합체의 아세탈화도를 제어함으로써 제어되는 경우, 얻어지는 중합체는 건조 중량(할로겐의 중량/총 중량)으로 적어도 10%의 할로겐을 함유한다. 바람직하게는 중합체는 건조 중량으로 적어도 20%의 할로겐, 바람직하게는 건조 중량으로 30%, 40%, 50% 또는 60% 이상의 할로겐을 함유한다. 양호한 수준의 콘트라스트가 건조 중량으로 30 내지 50%의 할로겐을 가진 중합체에 의해 얻어진다.
할로겐 함량은 또한 비드의 ㎖ 당 할로겐의 양(㎎)으로서 표현될 수 있다. 이것은 (예컨대, 눈금 실린더에서 정량되는 바와 같이) 패킹된 용적으로서 식염수 중 완전 수화된 비드의 ㎖ 당 할로겐의 양을 지칭한다. 본 발명은, 예를 들어, 습식 비드의 ㎖ 당 15㎎ 초과의 할로겐(특히 요오드)의 수준을 가진 비드를 제공한다. 비드의 ㎖ 당 25 또는 50㎎ 초과, 바람직하게는 100㎎ 초과의 할로겐(특히 요오드) 함량이 양호한 결과를 제공하였다.
본 발명은 하이드로겔, 특히 미립자 또는 마이크로스피어 형태의 하이드로겔에 특히 적합하다. 마이크로스피어는 마이크로스피어의 크기가 예를 들어 구형 형상으로 인해 회피된 색전성의 원치 않는 응집 및 체거름에 의해) 제어될 수 있으므로 색전술에 특히 유용하다. 마이크로스피어는 단일 및 이중 에멀전, 현탁 중합, 용매 증발, 분무 건조 및 용매 추출 등과 같은 당업자에게 공지된 많은 수법에 의해 제조될 수 있다.
폴리 비닐알코올 또는 비닐 알코올 공중합체를 포함하는 마이크로스피어는, 예를 들어, 문헌[Thanoo et al Journal of Applied Biomaterials, Vol. 2, 67-72 (1991); WO0168720, WO03084582; WO06119968 및 WO04071495](참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재되어 있다.
마이크로스피어는 약 10㎛(마이크론) 내지 2000㎛ 범위의 크기로 제조될 수 있다. 더 작은 크기가 미세맥관구조 및 다른 경우 로지(lodge)를 통과할 수 있다. 대부분의 적용에서, 클럼핑을 저감시키고 예측 가능한 색전술을 제공하기 위하여 작은 크기 범위의 마이크로스피어를 갖는 것이 바람직할 것이다. 마이크로스피어를 제조하는 데 이용되는 공정은 마이크로스피어의 특히 바람직한 크기 범위를 달성하기 위하여 제어될 수 있다. 체거름 등과 같은 기타 방법이 마이크로스피어의 크기 범위를 훨씬 더 치밀하게 제어하기 위하여 이용될 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 하이드로겔 또는 비-하이드로겔 마이크로스피어는 10 내지 2000㎛, 더 바람직하게는 20 내지 1500㎛, 더욱더 바람직하게는, 40 내지 900㎛의 평균 입자 크기 범위를 갖는다. 마이크로스피어의 제조는, 전형적으로 평면 처리에 적합한 크기 범위, 예를 들어, 100 내지 300, 300 내지 500, 500 내지 700 또는 700 내지 900 마이크론의 입자를 제공한다. 더 작은 입자가 혈관상(vascular bed) 내로 그리고 소정의 절차 동안 더 깊게 통과하는 경향이 있으며, 40 내지 75, 40 내지 90 및 70 내지 150 마이크론 범위의 입자가 특히 유용하다.
특정 실시형태에 있어서, 중합체는 생리학적 pH에서(즉, 특히 7.4에서) 순 음전하를 지니는 하이드로겔 마이크로스피어이다.
방사선 불투과도는 하운스필드 스케일에 따라 정량화될 수 있으며, 이때 증류수가 0 하운스필드 단위(HU)의 값을 지니고, 공기는 -1000 HU의 값을 지닌다. 통상, 색전성 마이크로스피어는 100HU 초과, 더욱더 바람직하게는 500HU 초과의 방사선 불투과도를 지닐 것이다. 본 명세서에 기재된 접근법을 이용해서, 10000HU 초과의 방사선 불투과도를 지니는 방사선 불투과성 마이크로스피어를 제조하는 것이 가능해졌다. 바람직한 마이크로스피어는 2000, 3000, 4000 또는 5000 HU 초과의 방사선 불투과도를 지닌다. 이들 수준의 방사선 불투과도는 마이크로스피어가 예를 들어 혈액(30 내지 45HU), 간(40 내지 60HU), 뇌(20 내지 45HU) 및 연조직(100 내지 300HU)과 구별될 수 있게 한다.
방사선 불투과도는 또한 미국재료시험협회규격(ASTM) F-640에 따라 배경 차감 후 0 내지 255의 그레이 스케일 단위로 표현될 수 있다.
따라서 본 발명의 추가의 양상은 적어도 500HU의 방사선 불투과도를 지니는 본 발명의 제1 양상의 방사선 불투과성 마이크로스피어를 제공한다.
본 실시형태의 하이드로겔 마이크로스피어는 적절한 부형제 또는 희석제, 예컨대, 주사용수와 조성되어 이용될 수 있고 혈관을 색전시키는데 직접 이용될 수 있다. 이와 같이 해서 본 발명의 추가의 양상은 본 명세서에 기재된 바와 같은 하이드로겔 마이크로스피어 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방사선 불투과성 종으로 아세탈화된 1,2-다이올기 또는 1,3-다이올기를 포함하는 중합체로부터 형성되는 방사선 불투과성 하이드로겔 마이크로스피어를 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 추가의 양상을 형성한다.
이 양상에 있어서, 중합체는 위에서 기재된 환식 아세탈 연결을 통해서 중합체에 공유 결합된, 요오드화 방향족 또는 비방향족기, 예컨대, 방향족 또는 포화 탄소환식 또는 복소환식 기를 포함하는 것이 바람직하다.
방사선 불투과성 마이크로스피어를 포함하는 약제학적 조성물은 또한 추가의 방사선 불투과성 재료, 예를 들어 (에티오다이즈드 양귀비씨 오일(리피오돌(등록상표) 등과 같은 유성 조영제를 포함하는 이온성 또는 비이온성) 조영제를 포함할 수 있다. 적절한 비이온성 조영제는 이오파미돌(iopamidol), 이오딕산올(iodixanol), 이오헥솔(iohexol), 이오프로마이드(iopromide), 이오브티리돌(iobtiridol), 이오메프롤(iomeprol), 이오펜톨(iopentol), 이오파미론(iopamiron), 이옥실란(ioxilan), 이오트롤란(iotrolan), 이오트롤(iotrol) 및 이오베르솔(ioversol)을 포함한다.
이온성 조영제가 또한 이용될 수 있지만, 높은 이온성 농도가 기질로부터 이온성 약물의 해리를 선호하므로 약물 장입된 이온 교환 마이크로스피어와 조합되면 바람직하지 않다. 이온성 조영제는 디아트라이조에이트(diatrizoate), 메트라이조에이트(metrizoate) 및 이옥사글레이트(ioxaglate)를 포함한다.
대안적으로, 본 발명의 방사선 불투과성 하이드로겔 마이크로스피어는 건조 형태로 제공될 수 있다. 마이크로스피어 또는 기타 방사선 불투과성 중합체 생성물이 건조 상태로 제공되는 경우, 건조 전에 중합체 내에 약제학적으로 허용가능한 수용성 폴리올을 혼입시키는 것이 유리하다. 이것은 물의 부재 시 하이드로겔 기질을 보호하므로 하이드로겔에 대해서 특히 유리하다. 유용한 폴리올은 자유롭게 수용성 당(단당류 또는 이당류)이며, 글루코스, 수크로스, 트레할로스, 만니톨 및 솔비톨을 포함한다.
마이크로스피어는 당업계에 인지된 임의의 공정에 의해 건조될 수 있지만, 예컨대, 냉동 건조(동결 건조)에 의하는 등의 진공 하 건조는 마이크로스피어가 건조 및 감압 하에 보관될 수 있게 하므로 유리하다. 이 접근법은 WO07147902(참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 개선된 재수화를 초래한다. 전형적으로, 건조된 마이크로스피어가 보관되는 압력은 1 mBar(게이지) 미만이다.
대안적으로 또는 부가적으로, 유효량의 하나 이상의 생물학적 활성제가 색전성 조성물에 포함될 수 있다. 형성된 방사선 불투과성 하이드로겔로부터 또는 마이크로스피어로부터 해당 활성제를 전달하는 것이 바람직할 수 있다. 전달하는데 바람직할 수 있는 생물학적 활성제는 유기 및 무기 분자 및 세포를 포함하는 예방제, 치료제 및 진단제(일괄적으로 본 명세서에서 "활성제", "치료제" 또는 "약물"이라 지칭됨)를 포함한다. 광범위한 활성제가 방사선 불투과성 하이드로겔 및 마이크로스피어 내에 혼입될 수 있다. 하이드로겔로부터 혼입된 활성제의 방출은 수성 매체, 예컨대, 체액과 접촉하여 하이드로겔로부터의 활성제의 확산, 하이드로겔의 분해 및/또는 중합체에 상기 활성제를 결합시키는 화학적 연결의 분해에 의해 달성된다. 이와 관련해서, "유효량"은 목적으로 하는 효과를 얻기 위하여 요구되는 활성제의 양을 지칭한다.
따라서, 추가의 양상에 있어서, 본 발명은 위에서 기재된 바와 같은 방사선 불투과성 하이드로겔 마이크로스피어와 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하되, 여기서 치료제는 하이드로겔 기질 속으로 흡수된다. 본 발명의 추가의 양상은 본 명세서에 기재된 바와 같은 1개 이상의 방사선 불투과성 하이드로겔 마이크로스피어를 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 마이크로스피어는 추가로 1종 이상의 치료제, 예컨대, 약제학적 활성제를 포함한다.
혼입될 수 있는 활성제, 또는 약제학적 활성제의 예는, 특히 화학 색전술 시술에 유용한 마이크로스피어를 제조하는, 항혈관신생제, 세포독성제 및 화학요법제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
특히 유리한 실시형태에 있어서, 본 발명의 방사선 불투과성 하이드로겔 마이크로스피어는 순 전하(net charge)를 지니므로 하전된 약물이 예컨대 이온교환기전에 의해 마이크로스피어 내로 장입될 수 있다. 그 결과, 치료제는 하이드로겔에 정전기적으로 유지되어, 전해질 매체, 예컨대, 생리 식염수에서 또는 생체내에서, 예컨대 혈액 또는 조직 내에서 하이드로겔로부터 용출되어 수 시간, 일 또는 심지어 주에 걸쳐서 약물의 지속적인 방출을 제공한다. 이 실시형태에 있어서, 본 발명의 방사선 불투과성 하이드로겔 마이크로스피어는, 생리학적 조건(7.4)을 비롯한 일정 범위의 pH에 걸쳐서 순 음전하를 지닌다면 양하전된 약물이 마이크로스피어 내로 제어 가능하게 그리고 재현 가능하게 장입되고, 생체내에서 하이드로겔로부터 후속의 연장된 용출을 위하여 그 안에서 정전기적으로 유지될 수 있으므로 특히 유용하다. 이러한 전하는 중합체 기질에 부착된 카복실기 또는 설포네이트기 등과 같은 이온교환기로부터 유도될 수 있다. 생리학적 pH에서 하전 없는 약물은 본 발명의 마이크로스피어 내로 여전히 장입될 수 있고 이것은 신속한 용출 또는 "버스트 효과(burst effect)"가 요망되는 경우, 예를 들어, 색전술이 요구되지 않거나 필요로 되지 않는 경우, 또는 생리학적 조건 하에서 그들의 낮은 용해도가 이온성 상호작용보다 오히려 그들의 방출 프로파일을 결정하는 경우에 조직으로 단순히 신속한 약물 전달을 위하여 또는 색전술 직후에 특히 유리할 수 있는 것이 이해될 것이다.
이와 같이 장입될 수 있는 약물의 특히 바람직한 예는 캄포테신류(예컨대, 이리노테칸(irinotecan) 및 토포테칸(topotecan)) 및 안트라사이클린류(예컨대, 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin) 및 에피루비신(epirubicin)), 항혈관신생제(예컨대, 혈관 내피 성장인자 수용체(VEGFR) 저해제, 예컨대, 악시티닙(axitinib), 보르테조밉(bortezomib), 보수티닙(bosutinib), 카너티닙(canertinib), 도비티닙(dovitinib), 다사티닙(dasatinib), 에를로티닙(erlotinib), 게피티닙(gefitinib), 이마티닙(imatinib), 라파티닙(lapatinib), 레스타우르티닙(lestaurtinib), 마수티닙(masutinib), 무비티닙(mubitinib), 파조파닙(pazopanib), 파조파닙(pazopanib) 세막사닙(semaxanib), 소라페닙(sorafenib), 탄두티닙(tandutinib), 반데타닙(vandetanib), 바타라닙(vatalanib) 및 비스모데깁(vismodegib)), 미세소관 조립체 저해제(예컨대, 빈블라스틴(vinblastine), 비노렐빈(vinorelbine) 및 빈크리스틴(vincristine)), 아로마타제 저해제(예컨대, 아나스트라졸(anastrazole)), 백금 약물(예컨대, 시스플라틴(cisplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 카보플라틴(carboplatin) 및 미리플라틴(miriplatin)), 뉴클레오사이드 유사체(예컨대, 5-FU, 시타라빈(cytarabine), 플루다라빈(fludarabine) 및 겜시타빈(gemcitabine))를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 기타 바람직한 약물은 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 미토마이신(mitomycin), 미톡산트론(mitoxantrone), 블레오마이신(bleomycin), 핑양마이신(pingyangmycin), 아비라테론(abiraterone), 아미포스틴(amifostine), 부세렐린(buserelin), 데가렐릭스(degarelix), 폴린산(folinic acid), 고세렐린(goserelin), 란레오타이드(lanreotide), 레날리도마이드(lenalidomide), 레트로졸(letrozole), 류프롤레린(leuprorelin), 옥트레오타이드(octreotide), 타목시펜(tamoxifen), 트립토렐린(triptorelin), 벤다무스틴(bendamustine), 클로람부실(chlorambucil), 다카바진(dacarbazine), 멜팔란(melphalan), 프로카바진(procarbazine), 테모졸로마이드(temozolomide), 라파마이신(rapamycin)(및 유사체, 예컨대, 조타롤리무스(zotarolimus), 에베롤리무스(everolimus), 우미롤리무스(umirolimus) 및 시롤리무스(sirolimus)), 메토트렉세이트(methotrexate), 페메트렉세드(pemetrexed) 및 랄티트렉세드(raltitrexed)를 포함한다.
방사선 불투과성 하이드로겔 마이크로스피어는 바람직하게는 수팽윤성이지만 수불용성이다.
일 실시형태에 있어서, 비드는 수팽윤성이지만 일부 수가용성을 지닌다. 이 실시형태에 있어서, 팽윤의 정도는, 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있는 바와 같이, 수성 염 용액 또는 적절한 용매의 사용에 의해 제어될 수 있다. 이것은 비공유 가교된 PVA 중합체에 특히 적용 가능할 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 비드는 물 및 용매-팽윤성이지만 또한 생분해성이다. 이 실시형태에 있어서, 비드는 4주 내지 24개월 범위의 기간에 걸쳐서 생체내에서 분해된다. PVA를 포함하는 생분해성 중합체는, 예를 들어, WO2004/071495, WO 2012/101455 및 문헌[Frauke-Pistel et al. J. Control Release 2001 May 18; 73(1):7-20]에 개시되어 있다.
본 발명자들은, 처음으로, 위에서 열거된 것들과 같은 VEGFR 저해제가 본 명세서에서 논의된 것들과 같은 중합체성 마이크로스피어들, 특히 불투과성이든 아니든 하이드로겔 마이크로스피어들(예컨대 본 명세서에 기재된 바와 같은 방사선 불투과성 종으로 아세틸화된 것들) 내로 장입될 수 있는 것을 확인하였다. 이것은 (WO2012/.073188에 기재된 바와 같이) 장입 매체 중에 폴리올의 부재 시에 달성될 수 있다. 화합물은 산성 용액 중에서(실시예 13e 참조) 또는 적절한 용매를 이용해서(실시예 13c 및 13d 참조) 중합체 비드 내로 장입될 수 있고, 그 후 약물은 마이크로스피어 내에서 석출될 수 있다. 이것은 조성물 및 마이크로스피어에 존재하는 이 추가의 성분을 회피하고, 또한 장입 매체에 약물의 석출을 회피한다. 필요한 경우, 약물은 마이크로스피어 내에 석출되도록 제조될 수 있지만, 이것은 덜 바람직하다. 약물은 바람직하게는 마이크로스피어 내에 석출되지 않는다. 따라서, 본 발명은 또한 당 또는 폴리올, 예컨대, 글루코스, 수크로스, 덱스트란, 만니톨, 솔비톨 또는 트레할로스의 부재 중에, 하이드로겔 중합체 및 VEGFR 저해제를 포함하는 색전성 마이크로스피어를 제공한다.
중합체는 바람직하게는 생리학적 pH(7.4)에서 순 음전하를 보유한다. VEGFR 저해제는 바람직하게는 중합체와 정전기적으로 회합된다. 이러한 마이크로스피어는 바람직하게는 PVA 또는 PVA 공중합체를 포함하지만, 본 명세서에 기재된 중합체들 중 어느 하나일 수 있다. 중합체는 물리적으로 또는 화학적으로 가교결합될 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 다른 양상에 대해서 본 명세서에서 논의된 바와 같은 이러한 마이크로스피어를 포함하는 조성물을 망라한다. 장입된 마이크로스피어는 방사선 불투과성 마이크로스피어와 동일한 상태를 처리하는데 이용될 수 있다.
위에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 방사선 불투과성 중합체는 미리-형성된 마이크로스피어들을 직접 변형시켜 이들을 본질적으로 방사선 불투과성으로 만들기 위하여 간단한 화학을 이용해서 제조될 수 있다. 따라서, 추가의 양상에 있어서, 본 발명은 1,2-다이올기 또는 1,3-다이올기를 포함하는 중합체를 바람직하게는 산성 조건 하에서 상기 1,2-다이올 또는 1,3 다이올과 환식 아세탈을 형성 가능한 방사선 불투과성 종과 반응시키는 것을 포함하는, 방사선 불투과성 중합체의 제조 방법을 제공한다.
특히 환식 아세탈을 형성 가능한 방사선 불투과성 종은 본 명세서에 기재된 바와 같은 요오드 등과 같은 공유 결합된 방사선 불투과성 할로겐을 포함한다. 특히 할로겐은 페닐기 등과 같은 방향족 기에 공유 결합된다.
화학은, 1,2-다이올 또는 1,3-다이올 구조를 가진 단위의 골격을 갖는 중합체, 예컨대, 폴리하이드록시 중합체, 예를 들어, 1,3-다이올 골격을 함유하는 폴리비닐 알코올(PVA) 또는 비닐 알코올의 공중합체에 특히 적합하다. 골격은 또한 1,2-다이하이드록시에틸렌의 공중합체 단위 등과 같이 1,2-글리콜의 형태로 하이드록실기를 함유할 수 있다. 이들은, 예를 들어, 비닐 아세테이트-비닐렌 카보네이트 공중합체의 알칼리성 가수분해에 의해 얻어질 수 있다.
중합체는 또한 1,2 또는 1,3 다이올, 곁사슬을 포함할 수 있거나, 또는 중합체가 가교 결합된 경우, 이들 기는 중합체의 가교 부분에 존재할 수 있다.
1,2 또는 1,3 다이올기를 포함하지 않는 중합체가 그라프트 또는 가교 모이어티에 공중합체로서 이러한 기의 도입에 의해 변형될 수 있으므로 이들은 본 발명의 방식으로 방사선 불투과성이 부여될 수 있는 것이 또한 상정된다. 이 경우 적절한 중합체는 예를 들어 아크릴레이트, 아크릴아마이드 및 메타크릴레이트 중합체(예를 들어 폴리메타크릴산, 폴리아크릴산, N,N'-메틸렌비스아크릴아마이드와 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트의 중합체 및 폴리아크릴아마이드); 폴리(에틸렌글리콜) 및 관련된 중합체, 예컨대, 모노메톡시폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌글리콜)다이-아크릴아마이드, 폴리(에틸렌글리콜)다이-아크릴레이트, 폴리(에틸렌글리콜) 다이메타크릴레이트, 폴리(에틸렌글리콜) 메틸에터 메타크릴레이트, 프로필렌 글리콜, 폴리(테트라메틸렌 옥사이드), 폴리메타크릴산 또는 폴리아크릴아마이드 또는 이들의 공중합체일 수 있다. 당류 등과 같은 기타 중합체성 다이올이 이용될 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 중합체는 가교 PVA 또는 PVA의 공중합체 등과 같이 가교결합된다.
본 명세서에 기재된 바와 같이 유도체화될 수 있는 폴리비닐 알코올 등과 같은 중합체는 바람직하게는 적어도 약 2,000의 분자량을 갖는다. 상한으로서, PVA는 1,000,000까지의 분자량을 가질 수 있다. 바람직하게는, PVA는 300,000까지, 특히 대략 130,000까지, 특히 바람직하게는 대략 60,000까지의 분자량을 갖는다.
특히 바람직한 중합체는, 방사선에 의해 가교된 것들을 비롯하여, 물리적으로 또는 화학적으로 가교될 수 있는 PVA를 포함하는 것들이다. 이들 중합체는 바람직하게는 하이드로겔 형태이다. 중합체들은 바람직하게는 생리학적 pH(7.4)에서, 특히 이들이 약물을 장입하는데 이용된다면, 순 음전하를 보유한다. PVA 또는 PVA 공중합체, 예컨대, PVA 2-아크릴아미도-2-메틸프로판설포네이트(AMPS) 중합체, PVA-비스(아크릴로일)L-시스틴(BALC) 중합체 및 PVA 아크릴레이트 공중합체가 특히 바람직하다.
방사선 불투과성 종은 아세탈화되고, 다이올기를 통해서 중합체에 공유 부착된다. 바람직한 방사선 불투과성 종은, 중합체 상의 다이올기를 이용해서 환식 아테탈의 형성을 가능하게 하는 반응성 모이어티를 포함하고 그리고 +1 HU보다 큰 방사선 불투과도를 제공하는 간단한 유기 분자 또는 유기 금속 착물 등과 같은 전자 치밀 화학적 모이어티이다. 특정 반응성 모이어티는 알데하이드, 아세탈, 헤미아세탈, 티오아세탈 및 다이티오아세탈을 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 방사선 불투과성 종은 브로민 또는 요오드를 포함한다. 이것은 브로민 또는 요오드가 치환된 작은 유기 분자가 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당업계에 충분히 공지된 화학을 이용해서 제조될 수 있기 때문에 편리하다. 예를 들어, 요오드화 또는 브로민화 알데하이드는 방사선 불투과성이고, 본 발명의 방법을 이용해서 다이올-함유 중합체 내에 용이하게 혼입된다. 특히 유용한 방사선 불투과성 종은 요오드화 또는 브로민화 벤질 알데하이드, 요오드화 페닐 알데하이드 및 요오드화 페녹시알데하이드를 포함한다.
방사선 불투과성 알데하이드와 다이올-함유 중합체와의 반응은 예를 들어 (코팅제 등과 같은 다른 미리 형성된 하이드로겔 구조가 상정되지만) 마이크로스피어로 미리-형성된 하이드로겔 중합체와 놀랍게도 잘 작용한다. 따라서, 다른 양상에 있어서, 본 발명은 방사선 불투과성 하이드로겔 마이크로스피어를 제조하는 방법을 제공하되, 해당 방법은,
(a) 1,2-다이올기 또는 1,3-다이올기를 가진 중합체를 포함하는 미리-형성된 하이드로겔 마이크로스피어를, 상기 마이크로스피어를 팽윤시킬 수 있는 용매 중에서 팽윤시키는 단계; (b) 팽윤된 마이크로스피어를 산성 조건 하에서 상기 1,2 또는 1,3 다이올로 환식 아세탈을 형성 가능한 방사선 불투과성 종과 혼합 또는 접촉시키는 단계; 및 (c) 마이크로스피어를 추출 또는 단리시키는 단계를 포함한다.
추출된 또는 단리된 마이크로스피어는 직접 이용되거나, 이어서 위에서 기재된 바와 같은 약제학적 조성물로 직접 제형화되거나, 또는 장기 보관을 위하여 건조될 수 있다.
반응은 극성 유기 용매, 더욱 특히, 극성 비양자성 용매, 예컨대, 테트라하이드류퓨란(THF), 에틸 아세테이트, 아세톤, 다이메틸폼아마이드(DMF), 아세토나이트릴(MeCN) 및 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 중에서 편리하게 수행되지만, 적절한 용매는 통상의 실험을 통해서 그리고/또는 비점, 밀도 등과 같은 용매 특성을 고려해서 당업자에 의해 결정될 것이다.
반응은 신속하고, 수율을 향상시키고 반응 시간을 감소시키기 위하여 상승된 온도에서 또는 실온에서 수행될 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 반응은 25℃ 초과, 적절하게는 40℃ 초과이지만 135℃ 미만, 바람직하게는 80℃ 미만의 온도에서 수행된다. 50 내지 75℃의 반응 온도가 특히 유용하다. 상승된 온도에서, 하이드로겔 비드의 방사선 불투과성 하이드로겔 비드로의 전환은 최소한 2 내지 3시간에 수행될 수 있다.
위에서와 같이, 방사선 불투과성 종은 알데하이드, 아세탈, 헤미아세탈, 티오아세탈 및 다이티오아세탈로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하고, 그리고 요오드 또는 기타 방사선 불투과성 할로겐을 포함한다. 이와 관련해서, 아세탈 및 티오아세탈 등과 같은 기는 보호된 알데하이드인 것으로 고려될 수 있다. 요오드화 알데하이드, 예컨대, 요오드화 벤질 알데하이드, 요오드화 페닐 알데하이드 또는 요오드화 페녹시알데하이드가 특히 유용하며, 이들은 광범위하게 입수 가능하고 양호한 반응 수율을 제공한다.
이와 같이 해서, 바람직하게는 방사선 불투과성 종은 하기 식 IV의 화합물이다:
X-A IV
식 중,
X는 위에서 기재된 바와 같고; 그리고
A는 1,2 다이올 또는 1,3 다이올로 환식 아세탈을 형성 가능한 기이다.
바람직하게는 A는 알데하이드, 아세탈, 헤미아세탈, 티오아세탈 또는 다이티오아세탈기이고;
바람직하게는 A는 -CHO, -CHOR1OR2 -CHOR1OH, -CHSR1OH 또는 -CHSR1SR2 이며, 여기서 R1 및 R2는 C1 -4 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
방사선 불투과성 PVA 하이드로겔 마이크로스피어를 생성하는 것으로 판명된 방사선 불투과성 종의 구체적인 예는 2,3,5-트라이아이오도벤즈알데하이드, 2,3,4,6-테트라아이오도벤질알데하이드 및 2-(2,4,6-트라이아이오도페녹시)아세트알데하이드를 포함한다.
추가의 양상에 있어서, 본 발명은 1,2-다이올기 또는 1,3-다이올기를 포함하는 중합체와 할로겐화 알데하이드, 할로겐화 아세탈, 할로겐화 헤미아세탈, 할로겐화 티오아세탈 또는 할로겐화 다이티오아세탈과의 반응에 의해 얻어지거나 얻어질 수 있는 방사선 불투과성 하이드로겔 마이크로스피어를 제공한다.
위에서 기재된 방사선 불투과성 및 기타 마이크로스피어와 조성물은 본 명세서에서 기재된 마이크로스피어 또는 이를 포함하는 조성물이 환자의 현관 내로 투여되어 상기 혈관에 색전을 일으키는 치료 방법에 이용될 수 있다. 혈관은 간세포 암종(HCC)을 포함하는 과다혈관성 간 종양 및 전이성 결장직장 암종(mCRC) 및 신경내분비 종양(NET)을 포함하는 몇몇 기타 간 전이와 연관된 것일 수 있다. 이 치료 방법은 이미지 형성 가능하고, 임상의에게 실시간 또는 거의 실시간에 절차에 대한 양호한 시각적 피드백을 제공한다. 이러한 방법은 약제학적 활성제가 마이크로스피어 내로 장입되는 경우 특히 유용하고, 이러한 치료는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 활성제의 전달을 제공한다.
방사선 불투과성 및 기타 마이크로스피어는 또한 해당 마이크로스피어가 주입에 의해 작용 부위에 전달되는 시술에서 이용될 수 있다. 이에 대한 하나의 접근법은 주입에 의해 종양에 직접 약제학적 활성제를 포함하는 마이크로스피어의 전달이다.
본 발명은 또한 위에 기재된 치료 방법에서 이용하기 위한 본 발명의 조성물 및 마이크로스피어를 제공한다.
본 명세서에 기재된 마이크로스피어는 약물을 장입 및 용출시키는데 있어서 경이롭게도 효과적이다. 마이크로스피어는, 양하전된 약물, 예컨대, 즉, 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 이다루비신 및 이리노테칸을 용이하게 장입한다. 실험적 연구들은, 약물을 장입하고 용출시키는 마이크로스피어의 능력이 반응 후에 그대로 비드에 본 발명의 화학을 이용해서 방사선 불투과성을 부여하기 전에 동일하다는 것을 판명하였다. 몇몇 경우에, 약물 장입 효율 또는 용량은 경이롭게도 50% 넘게 개선된다. 몇몇 경우에, 약물 장입의 100%의 증가가 측정되었다. 많은 경우에, 약물 용출 정도는, 지속된 기간에 걸쳐서 비드로부터 방출된 약물의 실질적으로 모두를 이용하는 몇몇 경우에, 비드의 비-방사선 불투과성 버전에 비해서, 영향받지 않는다. 많은 경우에, 약물 용출 프로파일은 약물이 방사선 불투과성 마이크로스피어로부터 용출되는 시간이 등가의 비-방사선 불투과성 마이크로스피어에 비해서 증가한다는 점에서 개선된다. 이와 같이 해서, 본 발명의 마이크로스피어는 경이롭게도 그의 비-방사선 불투과성 등가물에 비해서 증가된 양물 장입 효율 및 개선된, 즉, 연장된 약물-용출을 제공한다.
본 발명의 상기 양상들 및 실시형태들의 어느 하나의 중합체 또는 마이크로스피어는 색전술 시술을 영상화하는 방법이 제공되는 본 발명의 다른 양상에서 이용될 수 있다. 추가의 양상에 있어서, 시술의 완료 후 색전술을 모니터링하는 방법이 제공된다. 본 발명의 방사선 불투과성 중합체의 영구적인 혹은 생분해의 비율에 따라서, 색전술이 모니터링될 수 있는 시술후 창이 수일, 수주 혹은 심지어 수개월의 범위일 수 있다.
본 발명은 이제 도면을 참조하여 이하의 비제한적인 실시예들에 의해서 더욱 설명될 것이다. 이들은 오로지 예시의 목적을 위하여 제공되며, 청구범위의 범주 내에 들어가는 기타 실시예들이 이들을 감안하여 당업자에게 떠오를 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 참조 문헌들은 참고로 편입된다.
도 1 은 실시예들에 따라 제조된 방사선 불투과성 하이드로겔 비드의 현미경사진이다. 상이한 조명 조건 하에서 요오드화 후 체거름된, 도시된 비드는 75 내지 300㎛이다.
도 2 는 본 발명에 따라 제조된 방사선 불투과성 비드의 마이크로CT 이미지. 도 2A는 방사선 불투과성 비드의 3D 방사선 투과사진이다. 도 2B는 2D 마이크로CT 이미지를 나타낸다. 라인 프로파일(도 2C)이 도시되되: x-축(㎛)은 묘사된(방사선 투과사진의 단면을 가로질러 적색으로 표시된) 라인의 길이이고; 그리고 y-축은 0(흑색) 내지 255(백색) 범위의 그레이 스케일값을 이용한 강도 수준을 나타낸다.
도 3 은, 독소루비신의 장입 전후, 본 발명에 따라 제조된 멸균된 방사선 불투과성 비드의 라이트 현미경사진을 나타낸다. 도 3A는 장입 전의 방사선 불투과성 비드를 나타내고, 그리고 도 3B는 약물-장입된 비드를 나타낸다.
도 4 는 독소루비신이 장입된 RO 및 비RO 비드의 용출 프로파일을 나타낸다. 비드의 직경은 70 내지 150㎛이다. RO 비드는 158㎎ I/㎖ 습식 비드였다. 두 비드 유형에는 습식 비드 ㎖ 당 50㎎의 독소루비신이 장입되었다.
도 5 수니티닙이 장입된 RO 비드의 용출 프로파일을 나타낸다.
도 6 소라피닙(sorafinib)이 장입된 RO 및 비RO 비드의 용출 프로파일을 나타낸다. RO 비드는 크기가 70 내지 150㎛였고, 요오드 함량 134㎎ I/㎖ 습식 비드를 지녔다.
도 7 은 반데타닙이 장입된 RO 및 비RO 비드의 용출 프로파일을 나타낸다. 비드의 직경은 70 내지 150㎛였다. RO 비드는 158㎎ I/㎖ 습식 비드였다.
도 8 은 미리플라틴이 장입된 RO 및 비RO 비드의 용출 프로파일을 나타낸다. 비드는 크기가 70 내지 150㎛였고, RO 비드는 요오드 함량 134mg I/㎖ 습식 비드를 지녔다.
도 9 는 토포테칸이 장입된 RO 및 비RO 비드의 용출 프로파일을 나타낸다. RO 및 비RO 비드는 크기가 70 내지 150㎛였고, RO 비드는 요오드 수준 146mg I/㎖ 습식 비드를 지녔다.
도 10 은 물 및 공기 블랭크와 함께 본 발명에 따라 제조된 10개의 RO 비드의 샘플 단면 마이크로 CT 이미지를 나타낸다.
도 11 은 본 발명의 RO 비드를 이용해서 색전술을 수행한 단일 돼지로부터 취한 CT 스캔을 나타낸다.
(a) 색전술 전; (b) 색전술 후 1시간째; (c) 색전술 후 7일째; (d) 색전술 후 14일째. 화살표는 혈관 내 RO 비드를 나타낸다.
이들 실시형태를 통해서 1,2-다이올기 또는 1,3-다이올기를 포함하는 중합체의 구조가 이하의 구조로 표시된다:
Figure pct00002
.
실시예
실시예 1: 2,3,5- 트라이아이오도벤질 알코올로부터의 2,3,5- 트라이아이오도벤즈알 데하이드의 제조
Figure pct00003
온도계, 질소 버블러 및 공기 기밀 시일(air-tight seal)이 장착된 50㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에, 10.2g의 알코올을 질소 블랭킷 및 교반 조건 하에 100㎖의 무수 DMSO에 용해시켰다. 이어서, 1.0 몰당량의 프로판 포스폰산 무수물(T3P)(에틸 아세테이트 중 50% 용액)을 22℃ 내지 25℃에서 5분에 걸쳐서 적가 첨가하였다. 이 반응 용액을 실온에서 교반하고 고성능 액체 크로마토그래피(칼럼: 페노미넥스 루나(Phenominex Lunar) 3㎛ C18: 이동 구배: A 상 물 0.05% TFA, B 상 ACN 0.05% TFA, 10분에 걸쳐 선형 구배 A에서 B로: 칼럼 온도 40℃: 유량 1㎖/분: 240㎚에서 UV 검출)에 의해 모니터링하였다. 전환은 240분 후에 완료되었다. 얻어진 황색 용액을 교반 하에 100㎖의 탈이온수에 붓고, 백색 침전을 얻었으며, 이것을 여과하고 모액 및 50㎖의 탈이온수로 세척하였다. 얻어진 케이크를 50㎖의 에틸 아세테이트에 슬러리화하고, 여과 후, 50㎖의 물로 세척하고, 40℃에서 20시간 동안 진공 하 건조시켜 7.7g의 백색 고체를 수득하였다. 구조 및 순도는 NMR 분석 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 확인되었다.
실시예 2: 2-(2,3,5- 트라이아이오도페녹시 ) 아세트알데하이드의 제조
Figure pct00004
(a) 2,4,6- 트라이아이오도페놀로부터의 2-(2,4,6- 트라이아이오도페녹시 ) 에탄올의 합성
온도계, 질소 버블러 및 오버헤드 교반기가 장착된 500㎖ 3구 넓적 바닥 플라스크에, 10g의 페놀을 질소 블랭킷 및 격렬한 교반 조건 하에 실온에서 100㎖의 에탄올에 용해시켰다. 1.25 몰당량의 수산화나트륨 펠릿을 첨가하고, 얻어진 슬러리를 펠릿의 완전한 용해 때까지 질소 블랭킷 하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, 1.1 몰당량의 2-아이오도에탄올을 첨가하고, 25℃의 온도를 유지하면서 15분 동안 교반하였다. 이 용액을 에탄올 중 가열 환류시켰다. 페놀의 소비 및 2-(2,4,6-트라이아이오도페녹시)에탄올의 형성을 HPLC(실시예 1에 따른 조건)에 의해 모니터링하였다. 25시간 후, 추가적인 0.27 몰당량의 2-아이오도에탄올을 첨가하고, 이 용액을 환류 하에 더욱 2시간 교반하였다. 이 용액을 실온까지 냉각 후, 격렬한 교반 조건 하에 150㎖의 탈이온수를 신속하게 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 진공 하에 여과하고, 모 액체에 이어서, 3회의 30㎖의 탈이온수, 그리고 최종적으로 5㎖의 에탄올로 세척하였다. 얻어진 핑크색 케이크를 100㎖의 에틸 아세테이트에 넣고 나서 유기 층을 대량의 수산화나트륨 용액(pH 14)으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 회전 증발기 상에서 농축시켜 5.9g의 오프-핑크색(off-pink) 고체를 수득하였으며, 이것은 시그마-알드리치사로부터의 상업적 분석 표준과의 비교 분석에 의해 2-(2,4,6-트라이아이오도페녹시)에탄올로서 확인되었다.
(b) 2-(2,4,6- 트라이아이오도페녹시 )에탄올의 2-(2,3,5- 트라이아이오도페녹 시) 아세트알데하이드로의 산화:
온도계, 질소 버블러 및 오버헤드 교반기가 장착된 500㎖ 3구 넓적 바닥 플라스크에, 5.9g의 상기 알코올을 질소 블랭킷 하에 150㎖의 무수 DMSO에 용해시켰다. 이 용액을 교반하고 40℃로 가열하였으며, 40℃ 내지 41℃의 온도에서 유지하면서 1.6 몰당량의 T3P(EtOAc 중 50%w/w 용액)을 서서히 첨가하였다. 알코올의 소비 및 알데하이드의 생성은 시간 경과에 따라 고성능 액체 크로마토그래피(실시예 1에 따른 조건)에 의해 모니터링하였다. 24시간 후, 150㎖의 물을 시린지 펌프를 이용해서 이 반응 혼합물에 2시간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 오프-핑크색 고체가 이 용액으로부터 석출되었고, 이것을 진공 하에 여과시켜 핑크색 케이크를 수득하였으며, 이것을 물로 세척하였다. 얻어진 불순한 응집물을 에틸 아세테이트 및 헥산에 넣고 나서, 40℃에서 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이것은 1H NMR 분석에 의해 2-(2,3,5-트라이아이오도페녹시)아세트알데하이드로서 확인되었다.
실시예 3: 2,3,5- 트라이아이오도벤질 알코올 및 2- 브로모 -1,1- 다이메톡시 -에탄으로부터 1-(2,2- 다이메톡시에톡시메틸 )-2,3,5- 트라이아이오도 -벤젠의 제조(방사선 불투과성 아세탈/보호된 알데하이드의 실시예 )
Figure pct00005
오버헤드 교반기, 온도계, 질소 버블러 및 기밀 격막이 장착된 50 ㎖ 3구 넓적 바닥 플라스크에, 5.07g의 상기 알코올을 질소 블랭킷 및 교반 조건 하에 55㎖의 무수 2-메틸테트라하이드류퓨란에 용해시켰다. 이어서, 2.11g의 아세탈에 이어서 0.540g의 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액)을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 질소 블랭킷 하에 1010분 동안 가열 환류시키고, 고성능 액체 크로마토그래피(실시예 1에 따른 조건)에 의해 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 50㎖의 다이클로로메탄에 넣고 25㎖의 물로 4회 세척하였다. 유기 층을 진공 하 농축시켜, 갈색 오일을 수득하였으며, 이것은 1H NMR에 의해 1-(2,2-다이메톡시에톡시메틸)-2,3,5-트라이아이오도-벤젠으로서 확인되었다.
실시예 4: 가교 하이드로겔 마이크로스피어의 제조 .
가교 하이드로겔 마이크로스피어는 WO 2004/071495의 실시예 1에 따라서 제조하였다. 이 공정은 생성물이 진공 건조되어 잔류 용매를 제거하는 단계 후에 종료되었다. 높은 AMPS와 낮은 AMPS 둘 다가 제조되었으며, 비드를 체거름하여 적절한 크기 범위를 제공하였다. 비드는 건조 또는 생리학적 식염수에 보존하고 가압멸균처리하였다. 중합체의 높은 AMPS 형태와 낮은 AMPS 형태 둘 다는 양호한 방사선 불투과도 결과로 이용될 수 있다.
실시예 5: 2,3,5-트 라이아이오도벤즈알데 하이드로부터의 방사선 불투과성 마이크로스피어 및 미리 형성된 가교 PVA 하이드로겔 마이크로스피어의 일반적인 제조
Figure pct00006
오버헤드 교반기, 온도계 및 질소 버블러가 장착된 50㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에, 1.0g의 건조 PVA계 비드(실시예 4 참조 - 높은 AMPS 버전)를 질소 블랭킷 및 교반 조건 하에 적절한 용매(예컨대 DMSO) 중에 팽윤시켰다. 이어서, 얻어진 슬러리에 0.20 내지 1.5 몰당량의 알데하이드(실시예 1에 따라서 제조됨)를 첨가하고, 그 직후 1.0 내지 10 몰당량의 산(예컨대 황산, 염화수소산, 메탄설폰산 또는 트라이플루오로아세트산 - 메탄설폰산이 전형적으로 이용됨)을 첨가하였다. 이용 가능한 -OH기의 이론적 수준은 사용된 PVA의 특성 및 가교도에 의거해서 추정되었다(높은 AMPS 비드에 대한 전형적인 값 = 0.0125 ㏖/건조 비드 g). 이 반응 슬러리를 12시간 내지 48시간 동안 50℃ 내지 130℃에서 교반하면서, 알데하이드의 소비를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 모니터링하였다. 필요한 경우, 황산마그네슘 또는 황산나트륨 등과 같은 건조제를 첨가하여 반응을 더욱 촉진시켰다. 이와 같이 해서 상이한 수준의 요오드 혼입을 지니는 방사선 불투과성 마이크로스피어의 배취를 얻을 수 있었다. 충분한 알데하이드가 충분히 방사선 불투과성(이하 참조)을 부여하기 위하여 PVA계 하이드로겔의 1,3-다이올과 반응한 경우, 이 반응 슬러리를 실온까지 냉각시키고 여과시켰다. 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 결정되는 바와 같이 모든 미반응 알데하이드가 없어질 때까지 비드의 케이크를 대량의 DMSO 및 물로 세척하였다.
실시예 6: 2,3,5- 트라이아이오도벤즈알데하이드 및 가교 PVA 하이드로겔 마이크로스피어로부터의 방사선 불투과성 마이크로스피어의 제조
5.0g의 건조 PVA계 비드(실시예 4 참조 - 높은 AMPS 버전 105 내지 150㎛) 및 0.26 당량의 알데하이드(7.27g)(실시예 1에 따라 제조됨)를 질소로 퍼지된 500㎖ 용기에 배치하였다. 175㎖의 무수 DMSO를 질소 블랭킷 하에 첨가하고 현탁액 중 비드를 유지하기 위하여 교반하였다. 이 현탁액을 50℃로 가온시키고, 11㎖의 메탄 설폰산을 서서히 첨가하였다. 이 반응 슬러리를 27시간 동안 50℃에서 교반하는 한편, 알데하이드의 소비는 HPLC에 의해 모니터링하였다. 그 후, 이 반응 슬러리를 대량의 DMSO/1%NaCl에 이어서 식염수로 세척하였다. 얻어진 비드는 141㎎ I/㎖ 습식 비드의 요오드 농도를 지녔고, 4908HU의 방사선 불투과도를 지녔다.
실시예 7: 2-(2,4,6- 트라이아이오도페녹시 ) 아세트알데하이드를 이용한 방사선 불투과성 PVA 하이드로겔 비드의 제조.
Figure pct00007
2-(2,4,6-트라이아이오도페녹시)아세트알데하이드를 실시예 2에 따라서 제조하고, 실시예 5와 같은 방법이지만 20℃ 내지 50℃에서 반응 온도를 유지하면서 PVA계 하이드로겔 비드(실시예 4의 높은 AMPS 버전 참조)와 반응시켰다. 반응 시간은 또한 1시간 미만으로 저감시켰다. 요오드 함량은 18㎎ I/㎖ 습식 비드인 것으로 결정되었다.
실시예 8: 1-(2,2- 다이메톡시에톡시메틸 )-2,3,5- 트라이아이오도 -벤젠을 이용한 방사선 불투과성 PVA 하이드로겔 마이크로스피어의 제조
Figure pct00008
오버헤드 교반기, 온도계 및 질소 버블러가 장착된 50 ㎖ 3구 넓적 바닥 플라스크에, 1.0g의 건조 PVA계 비드(실시예 4의 높은 AMPS 버전 참조)를 질소 블랭킷 및 교반 조건 하에 적절한 용매(예컨대 DMSO) 중에 팽윤시켰다. 그 후, 얻어진 슬러리에 0.5 몰당량의 알데하이드(실시예 3에 따라 제조된 1-(2,2-다이메톡시에톡시메틸)-2,3,5-트라이아이오도-벤젠)를 첨가한 직후, 163㎕의 메탄설폰산을 첨가하였다. 이 반응 슬러리를 40℃에서 80분 동안 교반하고 나서, 200분 동안 80℃로 가열하는 한편, 알데하이드의 소비는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 모니터링하였다. 이 후에 충분히 방사선 불투과성을 부여하도록 충분한 알데하이드가 PVA계 하이드로겔의 1,3-다이올 상에 반응됨에 따라서, 반응 슬러리를 실온까지 냉각시키고 여과시켰다. 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 결정된 바와 같이 모든 미반응 아세탈 및 알데하이드가 없어질 때까지 비드의 케이크를 대량의 DMSO 및 물로 세척하였다. 비드의 요오드 함량은 31㎎/㎖ 습식 비드인 것으로 결정되었다.
실시예 9: 2,3,4,6 테트라아이오도벤즈알데하이드로부터의 방사선 불투과성 PVA 하이드로겔 마이크로스피어의 제조
2,3,4,6-테트라아이오도벤질 알코올(ACES 파마사(ACES Pharma); 미국 소재)을, 실시예 1에 기재된 바와 같이 T3P 및 DMSO를 이용해서, 2,3,4,6 테트라아이오도벤즈알데하이드로 전환시켰다. 0.6 몰당량의 2,3,4,6 테트라아이오도벤즈알데하이드(8.8g)를 이어서 질소 블랭킷 하에 DMSO와 함께 2.05g의 PVA 하이드로겔 마이크로스피어(실시예 4 참조 - 크기 150 내지 250㎛ 높은 AMPS 버전)에 첨가하였다. 이 반응 믹스를 50℃로 가열하고 수시간 동안 교반하였다. 반응은 HPLC로 모니터링하였으며, 완결 후, 비드를 여과시키고, DMSO, 물 그리고 이어서 0.9% 식염수로 세척하였다. 그 후, 방사선 불투과성 비드를 분석을 위하여 0.9% 식염수의 용액에 보관하였다. 요오드 함량은 30mg/ ㎖ 습식 비드인 것으로 결정되었다.
실시예 10: 2,3,5- 트라이아이오도벤즈알데하이드를 이용한 PVA - 아크릴산 나트륨 공중합체의 방사선 불투과성 마이크로스피어의 제조.
크기 범위 150 내지 200㎛인 0.1g의 건조된 PVA-아크릴산 나트륨 공중합체 마이크로스피어(헤파스피어(Hepasphere)(등록상표)(메릿 메디칼 시스템즈사(Merit Medical Systems Inc.))를 3.5㎖의 무수 DMSO에 용해된 0.1314g의 2,3,5-트라이아이오도벤즈알데하이드와 혼합하였다. 이 반응물을 질소 하에 교반하면서 50℃로 가열하였다. 10분 교반 후, 0.22㎖의 메탄설폰산을 첨가하고, 50℃에서 24시간 동안 반응이 진행되도록 허용하였다. 이어서, 비드를 20㎖의 DMSO 1%NaCl로 50℃에서 5회 세척하였으며, 각 세척은 10분 동안 지속하였다. 비드를 이어서 10분 진탕하면서 20㎖의 0.9% 식염수로 세척하였다.
원소 분석은 25.21% w/w 건조 비드의 평균 요오드 수준(n=2)을 나타내었다.
실시예 11: 방사선 불투과성 비드의 특성규명
실시예(5 및 6)에 의해 생성된 전형적인 것들인 비드의 라이트 현미경사진이 도 1에 도시되어 있다.
비드의 건조 중량은 패킹 식염수를 제거하고 티슈로 나머지 식염수를 제거함으로써 측정하였다. 이어서 비드를 50℃ 하에 하룻밤 진공 건조시켜 물을 제거하였으며, 이것으로부터 중합체의 건조 비드 중량 및 고체 함량(w/w %)이 얻어졌다.
건조 비드 중의 요오드 함량(w/w %)은 쇼니거 플라스크(
Figure pct00009
) 방법에 따른 원소 분석에 의해 측정되었다. 습식 비드 중의 요오드 함량에 대해서, 계산은 다음과 같다:
비드 고체 함량(%) x 건조 비드 중의 요오드 함량(%)
0.9% 식염수 중에서 실시예 5에 따라서 제조된 방사선 불투과성 하이드로겔 비드의 고체 함량은 5% 내지 16% w/w인 것으로 측정된 반면, 중량/중량 건조 요오드 함량은 이용된 화학 및 반응 조건에 따라서 5% 내지 56%인 것으로 측정되었다.
요오드 함량을 표현하는 대안적인 방법은 ㎎ I/㎖ 습식 비드(습식 패킹된 비드 용적)이며, 이것은 조영제용으로 이용된 단위와 같다. 실시예 5에 따른 프로토콜을 이용해서, 26㎎ I/㎖ 비드 내지 214㎎ I/㎖ 비드 범위의 요오드 함량이 달성되었다.
낮은 AMPS 중합체(실시예 4)에 기초한 마이크로스피어이지만 프로토콜을 이용해서, 보다 높은 요오드 함량(250㎎ I/㎖ 비드 이하)이 달성될 수 있었다.
실시예 12 - 방사선 불투과성 비드의 마이크로CT 분석
마이크로-CT는 위에서 실시예 5에 따라 제조된 방사선 불투과성 색전성 비드의 샘플의 방사선 불투과도를 평가하기 위하여 이용되었다. 샘플을 눈크 크라이오튜브 바이알(Nunc cryotube vial)(시그마-알드리치사 제품 코드 V7634, 48㎜ × 12.5㎜)에서 제조하였다. 비드를 0.5% 아가로스 겔(시그마-알드리치사 제품 코드 A9539로 제조됨)에 현탁시켰다. 얻어진 현탁액은 일반적으로 "비드 팬텀(Bead Phantom)"이라 지칭된다. 이들 비드 팬텀을 제조하기 위하여, 아가로스의 용액(1%)은 먼저 대략 50℃의 온도로 상승시킨다. 공지된 농도의 비드를 이어서 첨가하고, 이들 둘을 용액이 고형화 혹은 겔화되기 시작할 때까지 함께 온화하게 혼합한다. 용액이 냉각됨에 따라서 겔화되고, 비드는 아가로스 겔 내에 균일하게 분산되어 현탁된 채로 있었다.
비드 팬텀은 텅스텐 애노드가 장착된 RSSL 래보래토리즈사(RSSL Laboratories)(영국 버크셔주 리딩에 소재)에서의 브루커 스카이스캔(Bruker Skyscan) 1172 마이크로-컴퓨터 단층촬영(μCT) 스캐너를 이용하는 μCT를 이용해서 방사선 불투과도에 대해서 시험되었다. 각 팬텀은 전압 64kv 및 전류 155㎂에서 작동하는 텅스텐 애노드를 구비한 동일한 기기 구성을 이용해서 분석되었다. 알루미늄 필터(500㎛)가 이용되었다.
획득 파라미터:
소프트웨어: 스카이스캔(SkyScan)1172 버전 1.5(14 내장)
NRecon 버전 1.6.9.6
CT 분석기 버전 1.13.1.1
소스 유형: 10Mp 하마마츠(Hamamatsu) 100/250
카메라 해상도(픽셀): 4000 x 2096
카메라 비닝(Camera Binning): 1 x 1
소스 전압 kV: 65
소스 전류 ㎂: 153
이미지 픽셀 크기(㎛): 3.96
필터: Al 0.5 ㎜
회전 스텝(도): 0.280
출력 포맷: 8비트 BMP
동적 범위: 0.000 내지 0.140
평활화(Smoothing): 0
빔 경화(Beam Hardening): 0
정렬 후: 보정됨
링 아티팩트(Ring Artefacts): 16
소량의 밀리큐 정제수(purified MilliQ water)를 각 샘플 튜브에 주의해서 따라내었다. 각 샘플을 이어서 물 기준 및 비드를 포함하도록, 단일 스캔을 이용한 X-선 마이크로-컴퓨터 단층촬영에 의해 분석하였다. 이어서 샘플은 NRecon을 이용해서 재구성하고 정제수 기준의 관심 용적(volume of interest: VOI)에 대해서 교정하였다. 공기 및 물의 관심 영역(region of interest: ROI)이 하운스필드 교정을 검증하기 위하여 교정 후 분석되었다.
방사선 불투과도는 비드를 통한 라인 스캔 투사로부터의 그레이스케일 단위 및 하운스필드 단위 둘 다에서 기록되었다. NRecon(임계치)에서 모든 샘플에 대한 동적 범위를 위하여 이용되는 값들: -0.005, 0.13(최소 및 최대 감쇠 계수). 전형적인 이미지 및 라인 스캔은 도 2에 도시되어 있다.
표 1은, 그레이스케일 및 하운스필드 단위 둘 다에서의, 시간 및 알데하이드 등가량의 조건을 변화시킨 조건 하에 실시예 4에 따라 제조된 마이크로스피어의 방사선 불투과도를 부여한다. 방사선 불투과도 데이터는 대략 150 마이크론의 비드의 10개의 라인 스캔의 평균이다.
요오드(mg I/㎖) 그레이 스케일 HU 평균 비드 크기(㎛)
158 79 5639 158
147 69 4626 146
141 74 4799 131
130 56 3600 153
도 10은 153㎛의 평균 크기 및 4908HU의 평균 방사선 불투과도를 가진 10개 비드의 단면 이미지의 샘플을 나타낸다.
실시예 13 방사선 불투과성 비드의 약물 장입 :
실시예 13 (a) 독소루비신
실시예 5에 따라 제조된 1㎖의 RO 비드 슬러리(크기 100 내지 300㎛, 요오드 47㎎ I/㎖ 습식 비드)를 눈금 실린더를 이용해서 측정하고, 액체를 제거하였다. 4㎖의 독소루비신 용액(25 ㎎/㎖)을 주위 온도에서 일정한 진탕 하에 방사선 불투과성 비드와 혼합하였다. 20 시간 장입 후, 감손된(depleted) 용액을 제거하고, 약물-장입된 비드를 탈이온수(10㎖)로 4 내지 5회 헹구었다. 배리안(Varian) UV 분광광도계 상에서 483㎚에서 감손된 장입 용액과 헹굼 용액의 조합물의 독소루비신 농도를 측정함으로써, 장입된 독소루비신이 80 ㎎/㎖ 비드로서 계산되었다. 방사선 불투과성 비드의 독소루비신 염화수소 약물 장입 용량은 비드 중 요오드 함량의 비선형 함수인 것으로 결정되었다.
별도의 실험에서, 158㎎/㎖ 습식 비드의 요오드 함량을 지니는 70 내지 150㎛의 RO 비드 1.5 ㎖에 3㎖의 독소루비신 용액(25㎎/㎖)을 이용해서 상기와 같이 장입하였다. 동일한 크기의 대조 비RO 비드에 또한 동일한 방식으로 장입되었다. RO 비드는 50 ㎎/㎖의 독소루비신을 장입한 반면 대조 비드는 37.5 ㎎/㎖를 장입하였다.
별도의 실험에서, RO 비드(크기 70 내지 150㎛; 요오드 함량 150㎎ I/㎖)의 장입은 3시간 후에 본질적으로 완결되었다.
상기 실시예 5에 따라 제조된 방사선 불투과성 비드에 상기 방법에 따라 37.5㎎/㎖의 독소루비신 용액을 장입하였다. 도 3A는 장입 전의 방사선 불투과성 비드를 나타내고, 도 3B는 약물-장입된 비드를 나타낸다. 약물 장입 전에, 비드는 담갈색 내지 암갈색을 띤 구형 마이크로스피어인 것으로 관찰되었다. 독소루비신이 비드에 장입된 경우, 이들은 강한 적색으로 변하였다. 이 실시예에서, 비드를 멸균 동안 비드의 안정성을 입증하기 위하여 가압멸균하였다. 비드 강도는 가열멸균 동안 보존되었으며; 가압멸균 동안 평균 비드 크기는 177㎛에서 130㎛로 저감되었다. 또한 비드 크기 분포의 이동이 비드에 독소루비신을 장입하는 동안 관찰되었으며, 이것은 비-방사선 불투과성 비드에서 관찰된 약물-장입과 일치한다. 추가의 실시예에서, 평균 비드 크기는 51㎎/㎖의 약물 장입 시 130㎛에서 102㎛로 저감되었다. 얻어진 비드는 변형, 멸균화 및 약물-장입 후에도 임상적으로 유용한 범위 내에 유지되었다.
실시예 13(b) 에피루비신
에피루비신은 독소루비신에 대한 것과 동일한 방식으로 RO 비드(실시예 5에 따라 제조됨) 및 비RO 비드(크기, 70 내지 150㎛)에 장입되었다. 1㎖의 비드에 1.5㎖ 장입 용액(25㎎/㎖ 에피루비신)을 이용해서 장입하였다. 방사선 불투과성 비드 중의 최종 장입은 37.49㎎(99.97% 장입 효율)이었고, 비RO 비드에 대해서는 90분 후에 36.43㎎(97.43% 장입 효율)이었다.
실시예 13(c) 수니티닙
수니티닙 DMSO 용액을 10㎛ 메스 플라스크 중 무수 DMSO에 400㎎의 수니티닙 분말을 용해시킴으로써 제조하였다. 1㎖의 RO 비드 슬러리(70 내지 150㎛, 134.4㎎ I/㎖ 습식 비드, 실시예 5에 따라서 제조됨)를 10㎖의 DMSO로 3회 사전 세척하여 물 잔사를 제거하였다. 2.5㎖의 수니티닙-DMSO 용액(40 ㎎/㎖)을 RO 비드 슬러리와 혼합하고, 1 내지 2시간 동안 혼합을 허용하였다. 이어서, 장입 용액을 제거하고, 비드 슬러리에 10㎖의 식염수를 첨가하여 수니티닙을 비드 내부에 석출시켰다. 세척 용액과 약물 입자를 셀 스트레이너(cell strainer)를 통해 여과시키고, 세척을 3 내지 4회 반복하였다. 비RO 비드(100 내지 300㎛, 실시예 4에 따라서 제조됨)는 동일한 방식으로 처리하였다.
실시예 13(d) 소라피닙
1㎖의 RO PVA 마이크로스피어(크기 70 내지 150㎛, 요오드 함량 134㎎ 요오드/㎖ 비드, 실시예 5에 따라서 제조됨) 또는 비RO PVA 마이크로스피어(DC 비드(상표명) 100-300, 바이오컴패터블즈사(Biocompatibles); 영국)를 10㎖의 DMSO로 3회 사전 세척하여 물 잔사를 제거하였다. 소라페닙/DMSO 용액(39.8 ㎎/㎖(무수 DMSO 중))을 1시간 동안 1㎖의 비드 슬러리(방사선 불투과성 비드에 대해서는 2.5㎖ 그리고 비방사선 불투과성 비드에 대해서는 2㎖)와 혼합하였다. 장입 용액을 제거한 후, 비드 슬러리에 20㎖의 식염수를 첨가하였다. 비드 현탁액을 셀 스트레이너를 통해 여과시키고, 세척을 3 내지 4회 반복하였다. 최종 장입 수준은 소분획의 수화 비드의 DMSO 추출에 의해 결정하고, 약물 농도의 결정은 HPLC(칼럼: 키네텍스(Kinetex) 2.6u XB-C18 100A 75x4.60㎎; 이동상 물:아세토나이트릴: 메탄올:트라이플루오로아세트산 290:340:370:2 (v/v); 검출 254㎎; 칼럼 온도 40℃; 유량: 1 ㎖/분)에 의해 행하였다.
1㎖의 RO 비드에 49.9㎎의 소라피닙이 장입되었고, 1㎖의 비-RO(DC 비드(상표명)) 비드에는 34.7㎎이 장입되었다.
실시예 13(e) 반데티닙.
20㎎/㎖ 반데타닙의 용액은 25㎖ 갈색 메스 플라스크에서 14㎖의 0.1M HCl에 500mg의 반데타닙을 초음파처리에 의해 용해시키고, 탈이온수로 25㎖까지 만들어서 제조하였다. 반데타닙을 이어서 이하의 프로토콜에 따라서 RO PVA 하이드로겔 마이크로스피어(실시예 5에 따라서 제조됨: 크기 70 내지 150㎛; 요오드 함량 147㎎/㎖ 비드) 및 비-RO 마이크로스피어(DC 비드 100 내지 300; 바이오컴패터블즈사(영국)) 둘 다에 장입하였다:
1밀리리터의 마이크로스피어 포함 패킹 용액을 눈금 실린더에 의해 분취하여 10㎖ 바이알로 옮겼다. 이어서 패킹 용액을 피펫을 이용해서 제거하였다. 그 후 3밀리리터의 20㎎/㎖ 약물 용액을 비RO 비드에 또는 1.5㎖의 용액을 RO 비드에 첨가하였다. 방사선 불투과성 비드 장입 실험에 있어서, 용액의 pH는 4.6 내지 4.8이었고; DC 비드 장입 실험에서는, pH는 대략 4.2였다. 이것은 약물을 하전된 형태로 유지한다. 장입 2시간 후, 잔류 용액을 제거하고, 비드를 5㎖의 탈이온수로 3회 세척하였다. 약물은 비드 내부에 석출되지 않았다. 감손된 장입 및 세척 용액을 합하여 254㎚에서의 검출을 이용하는 C18 역상 HPLC에 의해 분석하여 장입 수율을 결정하였다. 필요한 경우 멸균화를 위하여, 1㎖의 탈이온수 중의 장입된 비드를 121℃에서 30분 동안 가압멸균시키거나 또는 24시간 동안 동결건조시키고 나서, 25 kGy에서 감마 멸균시켰다.
방사선 불투과성 비드는 29.98 ㎎/㎖의 습식 비드의 수준으로 반데타닙을 장입하였다.
비방사선 불투과성 비드는 26.4 ㎎/㎖의 수준으로 반데타닙을 장입하였다.
실시예 13(f) 미리플라틴
1㎖ 바이알 내에서 수화 RO 마이크로스피어(크기 70 내지 150㎛, 요오드 함량 134mg 요오드/㎖ 비드, 실시예 5에 따라서 제조됨) 및 비RO PVA 마이크로스피어(DC 비드 100 내지 300, 바이오컴패터블즈사; 영국)를, 각각 5㎖의 1-메틸-2-피롤리돈으로 4회 세척하였다. 이어서 용매를 제거하였다. 0.147g의 미리플라틴을 25㎖의 1-메틸-2-피롤리돈과 혼합하고, 얻어진 현탁액을 수욕 중에서 75℃로 가열하여 미리플라틴을 용해시켰다. 세척된 비드에 2㎖의 약물 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 75℃ 수욕에 배치하였다. 이 비드 현탁액을 셀 스트레이너를 통해 여과시켜 장입 용액을 제거하고 나서, 약 100㎖의 식염수로 세척하였다.
공지된 용적의 비드를 탈이온수로 세척하고 동결 건조시켰다. 총 백금은 ICP-OES(유도결합플라즈마 - 분광분석기: Inductively Coupled Plasma - Optical Emission Spectroscopy)를 이용한 원소 분석에 의해 결정하고 미리플라틴 수준으로 전환시켰다.
이 실험은 동결 건조된 비드의 장입을 동일한 방식으로 반복하였다. 표 2는 미리플라틴의 습식 및 동결건조된 RO 비드들로의 장입 결과를 나타낸다.
미리플라틴 장입 데이터
비드 샘플 미리플라틴 함량(%) 습식 비드 중 미리플라틴(㎍)
비RO 비드(습식 장입) 0.39 2058
RO 비드(습식 장입) 0.31 2645
RO 비드(건식 장입) 0.12 1160
실시예 13(g) 이리노테칸
비RO 비드(100 내지 300㎛ - 실시예 4에 따라 제조, 높은 AMPS 버전) 및 RO 비드(100 내지 300㎛, 163㎎ I/㎖, 실시예 5에 따라 제조)의 2㎖ 비드 샘플을 수중 10㎖ 이리노테칸 용액(10 ㎎/㎖)과 혼합하였다. 장입은 384㎚에서의 US 분광법에 의해 감손된 장입 용액 중에서 이리노테칸 수준을 결정함으로써 측정하였다. 비RO 비드 및 RO 비드 둘다 90분 내에 약물의 대략 100%를 장입하였다.
실시예 13(h) 토포테칸
비RO 비드(70 내지 150㎛ - 실시예 4에 따라 제조, 높은 AMPS 버전) 및 RO 비드(70 내지 150㎛, 146㎎ I/㎖, 실시예 5에 따라 제조)의 1㎖ 비드 샘플을 수중 토포테칸 용액(15.08 ㎎/㎖)과 혼합하고 교반 하에 40㎎(2.5㎖) 또는 80㎎(5㎖)의 용량을 장입하였다. 약 1.5시간 후, 토포테칸의 장입은, 위에서 기재된 바와 같이, 384㎚에서의 US 분광법에 의해 감손된 장입 용액 중에서 토포테칸 수준을 결정함으로써 측정하였다. 표 3은 최대 80㎎의 토포테칸이 RO 비드 샘플에 장입된 것을 나타낸다. 비RO 비드 및 RO 비드 둘 다 40㎎ 토포테칸의 98% 초과분을 장입하였다.
RO 및 비 RO 비드 내의 토포테칸 장입
시간(hr) 장입된 약물(mg) 장입된 약물%
RO 비드, 1㎖ 1.5 40 100
RO 비드, 1㎖ 1.5 80 100
비RO 비드, 1㎖ 1.5 39 98
실시예 14 방사선 불투과성 비드로부터의 약물 용출
실시예 14(a) 독소루비신.
실시예 13(a)에 따라 제조된 독소루비신-장입된 비드(70 내지 150㎛, 158mg I/㎖, 50㎎/㎖ 독소루비신)를 실온에서 갈색병 내에 있는 1000㎖의 PBS에 첨가하였다. 비드 현탁액을 자석 교반기에서 저속에서 교반하였다. 샘플링 시점에서, 1㎖의 용출 매체를 5㎛ 필터 니들을 통해 제거하고 표준에 대해서 483㎚에서 UV에 의해 분석하였다. 용출 프로파일은 도 4에 도시되어 있다.
실시예 14(b) 수니티닙
실시예 13(c)에 따라서 제조된 수니티닙-장입된 비드를 수욕 중 37℃에서 갈색병에 있는 400㎖의 PBS, 0.5g/ℓ 트윈(Tween) 80에 첨가하였다. 이 비드 현탁액을 자석 교반기에서 저속에서 교반하였다. 1, 2, 3 및 4시간의 샘플링 시점에서, 10㎖의 용출 매체를, HPLC 분석(실시예 13(c)에 따른 조건)을 위하여 5㎛ 필터 니들을 통해 제거하고 10㎖의 신선한 PBS 용액을 첨가하여 용적을 조정하였다. 5, 25, 48 및 73시간의 샘플링 시점에서, 100㎖의 용출 매체를 동일 용적의 신선한 PBS 용액으로 교체하였다. 샘플은 HPLC에 의해 분석하였다. 용출 프로파일은 도 6에 예시되어 있다.
실시예 14(c) 소라피닙
실시예 13(d)에 따라서 제조된 소라페닙-장입된 비드를 37℃ 수욕 중 갈색병에 있는 0.5 g/ℓ 트윈 80과 함께 400㎖의 PBS에 첨가하였다. 이 비드 현탁액을 자석 교반기에서 저속에서 교반하였다. 1, 2, 4 및 6시간의 샘플링 시점에서, 10㎖의 용출 매체를 HPLC 분석을 위하여 5㎛ 필터 니들을 통해 제거하고, 10㎖의 신선한 PBS 용액을 첨가하여 400㎖ 용적을 만들었다. 8, 24.5 및 31시간의 샘플링 시점에서, 100㎖의 용출 매체를 동일 용적의 신선한 PBS 용액으로 교체하였다. 2개의 복제물을 각 유형의 비드에 대해서 실시하였다. RO 비드 및 비RO 비드로부터의 소라페닙의 용출 프로파일은 도 6에 도시되어 있다.
실시예 14 (d) 반데티닙 .
실시예 13(e)에 따라서 제조된 반데티닙 장입된 RO 및 비RO 비드(30㎎ 반데티닙/㎖ 비드에서의 2㎖ 비드, 비드 70 내지 150㎛ 및 141㎎ I/㎖ 습식 비드를 가진 RO 비드)를 주위 온도에서 자석 플리(magnetic flea)와 함께 500㎖의 PBS를 수용하고 있는 갈색병에 배치하였다. 각 샘플링 시점에서, 완전한 PBS 용출 매체를 정량 펌프에 의해 캐뉼러 필터를 통해 상기 병으로부터 제거하고, 동일 용적의 신선한 PBS로 교체하였다. 5㎕의 용출 매체는 254㎚에서의 검출로 C18 역상 HPLC에 의해서 분석하였다. 용출 프로파일은 도 7에 예시되어 있다.
실시예 14(e) 미리플라틴
실시예 13(f)에 따라서 제조된 미리플라틴-장입된 비드를 100㎖ 두란(Duran)(등록상표) 병에 있는 1%의 트윈 80과 함께 50㎖의 PBS에 첨가하였다. 이 병을 37℃ 수욕에 현탁시키고, 75 rpm에서 회전시켜 비드를 교반하였다. 1, 5, 11, 15 및 22일의 샘플링 시점에서, 20㎖의 용출 매체를 ICP 분석을 위하여 제거하고, 20㎖의 신선한 PBS/트윈 용액을 첨가하여 50㎖ 용적을 구성하였다. RO 비드 및 비RO 비드로부터의 미리플라틴의 용출 프로파일은 도 8에 도시되어 있다.
실시예 14(f) 이리노테칸
실시예 13(g)에서 제조된 비드의 샘플 163m I/㎖를 37℃에서 갈색병에 있는 500㎖의 PBS에 첨가하고 자석 교반기에서 저속에서 교반하였다. 샘플링 시점에서, 1㎖의 용출 매체를 5㎛ 필터 니들을 통해서 제거하고 표준에 대해서 369㎚에서 UV에 의해 분석하였다. 용출 프로파일은 도 9에 나타내었다.
실시예 15. 방사선 불투과성 생분해성 PVA 마이크로스피어의 합성.
45% 비스(아크릴로일)L-시스틴 - PVA 비드의 샘플을 WO2012/101455의 실시예 8에 따라서 제조하였다. 이들 비드에는 이하의 특정 조건으로 실시예 5의 프로토콜을 이용해서 방사선 불투과성을 부여하였다. 1g의 건조된 비드, 35㎖의 DMSO, 2.2㎖의 메탄설폰산, 실시예 1에 따라서 제조된 0.4 당량의 알데하이드(2.22g). 이 반응물을 1시간 동안 40℃로, 이어서 1시간 동안 60℃로 가열하고 나서 26시간 기간의 나머지 동안 50℃로 온도를 저감시켰다. 얻어진 요오드 수준은 비드 ㎖ 당 289㎎ 요오드였다.
실시예 16 약물- 장입된 방사선 불투과성 비드의 방사선 불투과도
실시예 13에 따라 제조된 독소루비신 장입된 비드의 분취량에 대해서 실시예 12에 기재된 바와 같은 방식으로 마이크로CT 분석을 실시하였다. 약물-장입된 비드는 방사선 불투과성인 것으로 판명되었다. 평균 비드 방사선-불투과성(그레이 스케일)은 139(n=3)인 것으로 결정되었다.
실시예 17 냉동 건조 프로토콜.
약물 장입되든 약물 장입되지 않든지를 불문하고, 본 발명의 마이크로스피어를 LSC(Lyo Screen Control) 패널 및 파이퍼(Pfeiffer) DUO 10 회전날개 진공 펌프를 구비한 엡실론(Epsilon) 1-6D 동결 건조기(마틴 크리스트 게프리트로크눙산라겐 게엠베헤(Martin Christ Gefriertrocknungsanlagen GmbH), 독일 오스테로드 암 하츠에 소재)를 이용해서 WO07/147902(제15 페이지)에 기재된 프로토콜에 따라서 동결 건조시키고, 이하에 간략하게 기재된 바와 같이 리오로그 LL-1(Lyolog LL-1) 문서화 소프트웨어에 의해 제어할 수 있다.
마이크로스피어를 진공 없이 적어도 1시간 동안 약 -30℃에서 냉동에 의해 동결건조시키고 나서, 압력을 약 1시간 반의 기간에 걸쳐서 0.35 내지 0.40 mbar 범위의 압력으로 저감시키는 한편, 온도를 약 -20℃로 상승시킨다. 온도 및 압력 조건은 하룻밤 유지시키고 나서, 동일 압력에서 온도를 약 1 내지 2시간의 가간 동안 실온으로 상승시키고 나서, 소정 시간 실온에서 유지시키면서 24시간의 총 사이클 타임으로 약 0.05 mbar로 압력을 감압시킨다.
사이클의 말기에 실질적으로 공기의 유입을 허용하지 않으면서 감압 하에 제제가 유지될 것이 요구된다면, 선반을 낮추어 선반 아래쪽 상에 바이알을 정지시키는 바이알 폐쇄 기구를 회전시킴으로써 진공 하에 바이알을 정지시킨다. 이어서 챔버를 통기시켜 챔버를 대기압에 도달하게 한다. 선반을 이어서 그의 원래의 위치로 복귀시키고, 챔버를 개방한다. 샘플이 감압 하에 유지되지 않는다면, 압력은 정지 전에 점차로 대기압으로 복원시킨다.
실시예 18: 생체내 색전술 연구
수컷 사육 요크셔 잡종 돼지(대략 14주령)가 이 연구에 이용되었다.
마취 유도 후, 시스(sheath)를 넓적다리 동맥에 배치하고, 형광투시 지침 하에, 가이드 와이어를 유도계를 통과시켜 대동맥으로 이동시켰다. 가이드 와이어를 통과한 가이드 카테터를 이어서 복강 동맥에 대한 유입구에 배치하였다. 가이드 와이어를 제거하고 조영제를 이용해서 복강 동맥의 분기들을 가시화하였다.
마이크로-와이어/마이크로-카테터 조합을 가이드 카테터를 통과시켜서, 간 용적의 25 내지 50%를 분리시키는 공통 간 동맥을 선택하는 데 이용하였다. 마이크로-카테터를 가이드 와이어를 통해서 간엽으로 보내고, 가이드 와이어를 제거하고 나서 조영제를 이용해서 간엽의 혈관조영을 촬영하였다. 디지털 감산 혈관 조영을 수행하여 카테터 위치를 확인하였다.
실시예 5에 따라서 제조된 2㎖의 RO 비드(크기 75 내지 150㎛, 요오드 함량 141㎎ I/㎖)를 20 내지 30㎖ 시린지로 옮기고 패킹 용액을 버렸다. 5㎖의 비-이온성 조영제(비시패크(Visipaque)(등록상표) 320)를 보유하는 더 작은 시린지를 3방 스탑콕을 통해서 보다 큰 시린지에 연결하고, 비드를 스탑콕을 통한 경로에 의해 상기 조영제와 혼합하였다. 총 용적은 조영제의 첨가에 의해 20㎖로 조정되었다. 이 현탁액을 거의 정체가 달성될 때까지 형광투시 지침 하에 서서히 투여하였다. 정체를 달성하기 위하여 전달된 현탁액의 용적은 2 내지 6㎖였다.
복부 CT 이미지는 투약 전, 투약 후 1시간째 및 24시간째, 그리고 7일 및 14일째에 촬영하였다. 14일째에, 기본선 CT 이미지를 촬영하고 75 cc의 대조 물질을 주입하였다. 대조 물질 주입 후, 두번째 CT 이미지를 촬영하였다. 이미지들은 간에서 비드의 가시성의 정도에 대해서 분석되었다.
RO 비드는 시술 동안 X-선 상에서 그리고 CT 상에서 가시적이었다. 이것은 IV 조영제 없이 얻어진 7일 및 14일째 CT 스캔에서 가장 잘 볼 수 있었다(도 11 참조). 비드는 간동맥의 다수의 분기에서 용이하게 가시적이었다. 비드는 IV 조영제보다 더 감쇠되어 있었고, IV 조영제와 구별될 수 있다.

Claims (35)

  1. 방사선 불투과성 종으로 아세탈화된 1,2-다이올기 또는 1,3-다이올기를 포함하는 하이드로겔.
  2. 제1항에 있어서, 상기 하이드로겔은 가교 중합체 망상체인, 하이드로겔.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하이드로겔은 폴리비닐 알코올(PVA) 또는 PVA의 공중합체인, 하이드로겔.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선 불투과성 종은 환식 아세탈의 형태로 상기 하이드로겔 내에서 아세탈화되는, 하이드로겔.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선 불투과성 종은 요오드 또는 브로민을 포함하는, 하이드로겔.
  6. 제5항에 있어서, 상기 방사선 불투과성 종은 요오드화 또는 브로민화 페닐기를 포함하는, 하이드로겔.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 하이드로겔은 건조 중량으로 20% 초과의 요오도를 포함하는, 하이드로겔.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드로겔은 미립자 또는 마이크로스피어(microsphere)의 형태인, 하이드로겔.
  9. 제8항에 있어서, 상기 하이드로겔은 10 내지 2000㎛의 평균 입자 크기 범위를 가진 마이크로스피어의 형태인, 하이드로겔.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 500HU 이상의 평균 방사선 불투과도를 지닌 마이크로스피어 또는 미립자의 형태인, 하이드로겔.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드로겔은 생리학적 pH에서 순 전하(net charge)를 지니는, 하이드로겔.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선 불투과성 종으로 아세탈화된 1,2-다이올기 또는 1,3-다이올기의 구조는 하기 일반식 I 또는 II로 이루어진, 하이드로겔:
    Figure pct00010

    식 중, X는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 기이고, 바람직하게는 하나 이상의 요오드 모이어티이며, n은 적어도 2이고, J는 식 -CH2-의 기이거나 결합이다.
  13. 제12항에 있어서, X는 하기 식 III의 기인, 하이드로겔:
    ZQ III
    식 중, Z는 연결기이거나, 또는 존재하지 않아, Q가 상기 환식 아세탈에 직접 결합되고;
    Z가 존재하는 경우, Z는 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알켄일렌, C2 -6 알킨일렌, C1 -6 알콕실렌 또는 C1 -6 알콕시알킬렌이고 그리고 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되며;
    Q는 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일 또는 C2 -6 알킨일기이거나; 또는 C5 내지 C12 아릴, 또는 헤테로아릴이거나, 또는 C5 -12 사이클로알킬이고;
    Q는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되며; 그리고
    J는 -CH2-기이거나 또는 결합이다.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 하이드로겔 및 치료제를 포함하되, 상기 치료제는 하이드로겔 매트릭스 내로 흡수되는, 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 치료제는 상기 하이드로겔에 정전기적으로 유지되고 전해질 매체 중에 상기 하이드로겔로부터 용출되는, 조성물.
  16. 방사선 불투과성 중합체를 제조하는 방법으로서, 1,2-다이올기 또는 1,3-다이올기를 포함하는 중합체를 산성 조건 하에서 상기 1,2-다이올 또는 1,3 다이올과 환식 아세탈을 형성 가능한 방사선 불투과성 종과 반응시키는 단계를 포함하는, 방사선 불투과성 중합체를 제조하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 중합체는 가교된, 방사선 불투과성 중합체를 제조하는 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA) 또는 PVA의 공중합체를 포함하는, 방사선 불투과성 중합체를 제조하는 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선 불투과성 종은 방사선 불투과도 > 1 HU인 유기 분자 또는 유기 금속 착물이고, 알데하이드, 아세탈, 헤미아세탈, 티오아세탈 및 다이티오아세탈로 이루어진 군으로부터 선택된 반응성 모이어티를 포함하는, 방사선 불투과성 중합체를 제조하는 방법.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선 불투과성 종은 요오드를 포함하는, 방사선 불투과성 중합체를 제조하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 방사선 불투과성 종은 요오드화 알데하이드인, 방사선 불투과성 중합체를 제조하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 방사선 불투과성 종은 요오드화 벤질 알데하이드, 요오드화 페닐 알데하이드 또는 요오드화 페녹시알데하이드인, 방사선 불투과성 중합체를 제조하는 방법.
  23. 방사선 불투과성 하이드로겔 마이크로스피어를 제조하는 방법으로서,
    (a) 1,2-다이올기 또는 1,3-다이올기를 가진 중합체를 포함하는 미리-형성된 하이드로겔 마이크로스피어를, 상기 마이크로스피어를 팽윤시킬 수 있는 용매 중에서 팽윤시키는 단계;
    (b) 팽윤된 비드를 산성 조건 하에서 상기 1,2 또는 1,3 다이올과 환식 아세탈을 형성 가능한 방사선 불투과성 종의 용액과 혼합하는 단계; 및
    (c) 마이크로스피어를 추출하는 단계를 포함하는, 방사선 불투과성 하이드로겔 마이크로스피어를 제조하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 추출된 상기 마이크로스피어를 건조시키는 단계를 더 포함하는, 방사선 불투과성 하이드로겔 마이크로스피어를 제조하는 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 반응은 극성 유기 용매 중에서 그리고 상승된 온도에서 수행되는, 방사선 불투과성 하이드로겔 마이크로스피어를 제조하는 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선 불투과성 종은 알데하이드, 아세탈, 헤미아세탈, 티오아세탈 및 다이티오아세탈로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는, 방사선 불투과성 하이드로겔 마이크로스피어를 제조하는 방법.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선 불투과성 종은 요오드를 포함하는, 방사선 불투과성 하이드로겔 마이크로스피어를 제조하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 방사선 불투과성 종은 요오드화 알데하이드인, 방사선 불투과성 하이드로겔 마이크로스피어를 제조하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 방사선 불투과성 종은 요오드화 벤질 알데하이드, 요오드화 페닐 알데하이드 또는 요오드화 페녹시알데하이드인, 방사선 불투과성 하이드로겔 마이크로스피어를 제조하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 방사선 불투과성 종은 2,3,5-트라이아이오도벤즈알데하이드, 2,3,4,6-테트라아이오도벤질 알데하이드 또는 2-(2,4,6-트라이아이오도페녹시)아세트알데하이드인, 방사선 불투과성 하이드로겔 마이크로스피어를 제조하는 방법.
  31. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 하이드로겔 또는 제14항 또는 제15항 중 어느 한 항에 따른 조성물이 환자의 혈관 내로 투여되어 상기 혈관에 색전을 일으키는, 치료 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 혈관은 고형 종양과 연관된, 치료 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 종양은 간세포 암종인, 치료 방법.
  34. 혈관의 색전술에서 이용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 하이드로겔.
  35. 혈관의 색전술에서 이용하기 위한 제14항 또는 제15항에 따른 조성물.
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010303552B2 (en) 2009-10-06 2013-11-14 Regents Of The University Of Minnesota Bioresorbable embolization microspheres
GB2519738A (en) * 2013-09-06 2015-05-06 Biocompatibles Uk Ltd Radiopaque polymers
GB2521997A (en) 2013-09-06 2015-07-15 Biocompatibles Uk Ltd Radiopaque polymers
ES2834737T3 (es) 2015-01-12 2021-06-18 Biosphere Medical Inc Monómeros, polímeros y microesferas radiopacas y métodos relacionados con los mismos
GB201515602D0 (en) 2015-09-03 2015-10-21 Biocompatibles Uk Ltd Polymers and microspheres
US10182979B2 (en) 2016-03-22 2019-01-22 Regents Of The University Of Minnesota Biodegradable microspheres
WO2018093566A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Imageable particles, methods of making and methods of use thereof
JP2020063191A (ja) * 2017-02-20 2020-04-23 国立大学法人東京工業大学 薬物送達用担体及び薬物送達システム
GB2566091B (en) * 2017-09-04 2023-03-29 Univ Limerick Formulation for 3D printing and a 3D printed article
ES2913851T3 (es) 2018-02-23 2022-06-06 Van Rijn Beheer B V Microesferas de embolización porosas que comprenden fármacos
GB201810788D0 (en) 2018-06-29 2018-08-15 Biocompatibles Uk Ltd Biodegradable polymer
GB201810784D0 (en) * 2018-06-29 2018-08-15 Biocompatibles Uk Ltd Radiopaque polymers
CA3099365A1 (en) * 2018-06-29 2020-01-02 Biocompatibles Uk Limited Radiopaque polymers
CN108785691A (zh) * 2018-07-06 2018-11-13 中南大学湘雅二医院 一种对微小病灶进行定位检测的人造结节及定位方法
CN109289081B (zh) * 2018-09-30 2021-01-19 华中科技大学鄂州工业技术研究院 一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法和应用
WO2020098673A1 (zh) * 2018-11-13 2020-05-22 上海盛迪医药有限公司 一种聚合物及其组合物
WO2020198108A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Biocompatibles Uk Limited Embolic microspheres and methods
GB201910286D0 (en) * 2019-07-18 2019-09-04 Biocompatibles Uk Ltd Radiopaque polymers
CN110372484B (zh) * 2019-07-23 2020-05-22 赵修文 一种不透射线的聚乙烯醇微球
EP4025616A4 (en) * 2019-09-12 2023-11-08 Endoshape, Inc. X-RAY DENSITY POLYMERS FOR MEDICAL DEVICES
JP2023518271A (ja) * 2020-03-17 2023-04-28 マイクロベンション インコーポレイテッド 液体塞栓物質
CN114057600B (zh) * 2021-12-02 2024-02-02 上海汇禾医疗科技股份有限公司 一种可x射线显影分子、载药栓塞微球及其制备方法
WO2023122292A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Boston Scientific Medical Device Limited Chemoembolic compositions and methods of treatment using them
CN114146190B (zh) * 2021-12-30 2024-01-26 科睿驰(深圳)医疗科技发展有限公司 一种高悬浮性显影微球及其制备方法
CN114262279B (zh) * 2021-12-30 2022-12-16 上海汇禾医疗科技有限公司 一种x射线可显影分子、栓塞微球及其制备方法
CN115487342B (zh) * 2022-08-17 2023-11-24 海南百迈科医疗科技股份有限公司 一种自显影可吸收栓塞微球及其制备方法
CN117323459A (zh) * 2023-09-25 2024-01-02 至微(深圳)医学科技有限公司 一种可显影栓塞微球及其制备方法与应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19980701942A (ko) * 1995-02-03 1998-06-25 발덱 베르너, 케르커 니콜레 우레탄 그룹을 함유하는 가교결합 중합체
KR100336138B1 (ko) * 1993-08-06 2002-10-25 노바티스 아게 광가교결합된중합체
JP2003527402A (ja) * 2000-03-13 2003-09-16 バイオキュア・インコーポレーテッド 塞栓組成物

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2860986A (en) 1956-08-31 1958-11-18 Eastman Kodak Co Partially acetalized polyvinyl alcohol containing active halogen
US3631225A (en) * 1970-04-28 1971-12-28 Union Carbide Corp Preparation of polyvinyl acetals
US3840482A (en) 1971-09-13 1974-10-08 Ici Australia Ltd Process for curing poly(vinyl alcohol)matrix beads
US4406878A (en) * 1978-08-02 1983-09-27 Eastman Kodak Company Iodinated contrast agent for radiography
US4306031A (en) 1979-08-14 1981-12-15 Mitsubishi Chemical Industries Limited Weakly acidic cation exchange resin and process for producing same
JPS5649734A (en) * 1979-09-29 1981-05-06 Nitto Electric Ind Co Ltd Crosslinking of polyvinyl alcohol type polymer
US5011797A (en) 1988-01-29 1991-04-30 The Curators Of The University Of Missouri Composition and method for radiation synovectomy of arthritic joints
EP0391741B1 (en) * 1989-04-06 1995-04-19 Merocel Corporation Polymeric broad-spectrum antimicrobial materials
JP2981566B2 (ja) * 1989-08-03 1999-11-22 三菱化学株式会社 熱転写記録用受像体
US5082909A (en) * 1990-10-12 1992-01-21 Hercules Incorporated Pure tungsten oxyphenolate complexes as DCPD polymerization catalysts
JP3227190B2 (ja) * 1990-12-26 2001-11-12 キヤノン株式会社 電子写真感光体、それを用いた電子写真装置および装置ユニット
US5558857A (en) 1991-06-03 1996-09-24 Nycomed Imaging As Contrast agents
JPH0656676A (ja) 1992-08-05 1994-03-01 Hori Shinichi 血管塞栓用懸濁液
US5330739A (en) 1992-12-04 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Iodinated benzoyl acetals and ketals for x-ray imaging
ATE281886T1 (de) 1994-01-21 2004-11-15 Sirtex Medical Ltd Yttria partikelförmiges gut
AU4438696A (en) * 1995-02-03 1996-08-21 Novartis Ag Crosslinked polymers
US6433056B1 (en) * 1997-10-17 2002-08-13 Hercules Incorporated Fluidized polymer suspension of hydrophobically modified poly(acetal- or ketal-polyether) polyurethane and polyacrylate
AU1064800A (en) 1998-11-12 2000-06-05 Nycomed Amersham Plc Products and methods
US6255033B1 (en) * 1999-07-30 2001-07-03 Creo, Ltd. Positive acting photoresist compositions and imageable element
EP1250361A2 (en) * 1999-11-15 2002-10-23 BioCure, Inc. Degradable poly(vinyl alcohol) hydrogels
EP1263801B1 (en) * 2000-03-13 2006-05-24 BioCure, Inc. Tissue bulking and coating compositions
US6652883B2 (en) * 2000-03-13 2003-11-25 Biocure, Inc. Tissue bulking and coating compositions
EP1180698A1 (en) * 2000-08-08 2002-02-20 THOMSON multimedia Lens sheet for a display device
US6911219B2 (en) * 2001-09-27 2005-06-28 Surgica Corporation Partially acetalized polyvinyl alcohol embolization particles, compositions containing those particles and methods of making and using them
AU2003230746A1 (en) 2002-03-29 2003-10-20 Boston Scientific Limited Embolization
DE10223338B4 (de) * 2002-05-25 2005-06-16 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Technik Und Umwelt Polymere mit Halogenfunktionen und Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US8012454B2 (en) * 2002-08-30 2011-09-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
EP1592405B1 (en) * 2003-02-12 2008-05-28 Biocompatibles UK Limited Composition for chemoembolotherapy of solid tumors
EP1729822B1 (en) 2004-03-05 2014-05-07 XL Sci-Tech, Inc. Particulate materials and compositions for radio therapy
US7201918B2 (en) 2004-11-16 2007-04-10 Microvention, Inc. Compositions, systems and methods for treatment of defects in blood vessels
KR20140090270A (ko) 2005-05-09 2014-07-16 바이오스피어 메디칼 에스.에이. 마이크로스피어 및 비이온성 조영제를 사용하는 조성물 및 방법
JP3984277B2 (ja) * 2005-11-21 2007-10-03 日東電工株式会社 ナフチル基を有する重合体を含有する光学フィルム
EP1810698A1 (en) 2006-01-24 2007-07-25 Biocompatibles UK Limited Process for producing radiopaque embolic microspheres
US7741375B2 (en) * 2006-02-17 2010-06-22 Medtronic, Inc Polyketal polymers, and methods of making and using same
CA2648243C (en) 2006-04-11 2015-12-22 Shaker A. Mousa Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists, and formulations thereof
ES2403645T5 (es) 2006-06-22 2020-11-16 Biocompatibles Uk Ltd Producto farmacéutico rehidratable
WO2008039827A2 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Aeris Therapeutics, Inc. Polymer systems for lung volume reduction therapy
JP2010526914A (ja) 2007-05-11 2010-08-05 エアリス セラピューティクス エルエルシー 架橋した非天然ポリマーを用いる肺容量減少療法
EP1992371A1 (de) 2007-05-15 2008-11-19 Occlutech GmbH Bioresorbierbare röntgenopake Polymermaterialien und daraus hergestellte Occlussionsinstrumente
EP2173327A2 (en) * 2007-07-24 2010-04-14 Nexbio, Inc. Technology for the preparation of microparticles
US20090191183A1 (en) * 2007-07-30 2009-07-30 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles
EP2090592A1 (en) 2007-07-31 2009-08-19 OctoPlus Sciences B.V. Biodegradable hydrogels based on click chemistry
CN101810587B (zh) * 2007-08-10 2012-05-23 苏州迦俐生生物医药科技有限公司 微球型栓塞剂的制备工艺
CN101125225A (zh) * 2007-08-10 2008-02-20 苏州迦俐生生物医药科技有限公司 微球型栓塞剂及其制备工艺
US20090092675A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Compositions containing multiple polymers and particles made using the compositions
GB0725070D0 (en) * 2007-12-21 2008-01-30 Iopharma Technologies Ab Product
US20090169471A1 (en) 2007-12-28 2009-07-02 Boston Scientific Scimed, Inc. Particles for injection and processes for forming the same
US20090269390A1 (en) 2008-04-25 2009-10-29 Medtronic, Inc. Medical devices, polymers, compositions, and methods for delivering a haloacetate
US8790701B2 (en) 2008-04-28 2014-07-29 Surmodics, Inc. Poly-α(1→4)glucopyranose-based matrices with hydrazide crosslinking
CN102639159B (zh) 2009-08-04 2015-04-01 皮斯洛克斯有限公司 离子取代的磷酸钙颗粒
EP2365009A1 (en) * 2010-03-10 2011-09-14 Universite Claude Bernard Lyon 1 (UCBL) Radiopaque, non-biodegradable, water-insoluble iodinated benzyl ethers of poly(vinyl alcohol), preparation method thereof, injectable embolizing compositions containing thereof and use thereof
ES2368307B1 (es) 2010-04-28 2012-10-17 Universidade De Santiago De Compostela Hidrogeles elaborados a base de polímeros aniónicos de origen natural.
HUP1000362A2 (en) 2010-07-12 2012-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyrt Antiseptic and disinfecting compositions having reduced iodine content
EP2646000B1 (en) 2010-11-29 2015-04-29 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Chemoembolization composition comprising anti-angiogenic agents
EP2650026B1 (en) 2010-12-09 2019-03-27 Toray Industries, Inc. Biodegradable particles, vascular occlusion material, and method for producing biodegradable particles
GB201101429D0 (en) 2011-01-27 2011-03-16 Biocompatibles Uk Ltd Drug delivery system
JP5867753B2 (ja) * 2011-12-02 2016-02-24 住友金属鉱山株式会社 熱線遮蔽膜、熱線遮蔽合わせ透明基材、および、当該熱線遮蔽合わせ透明基材が窓材として搭載されている自動車、および、当該熱線遮蔽合わせ透明基材が窓材として使用されている建造物
WO2014151885A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Iris International, Inc. Conjugation of multiple vancomycin molecules on a polyvinyl alcohol backbone for the capture of microorganisms
CN105517580A (zh) 2013-03-15 2016-04-20 马修·R·德勒埃 可成像栓塞微球
GB2519738A (en) 2013-09-06 2015-05-06 Biocompatibles Uk Ltd Radiopaque polymers
GB2521997A (en) 2013-09-06 2015-07-15 Biocompatibles Uk Ltd Radiopaque polymers

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100336138B1 (ko) * 1993-08-06 2002-10-25 노바티스 아게 광가교결합된중합체
KR19980701942A (ko) * 1995-02-03 1998-06-25 발덱 베르너, 케르커 니콜레 우레탄 그룹을 함유하는 가교결합 중합체
JP2003527402A (ja) * 2000-03-13 2003-09-16 バイオキュア・インコーポレーテッド 塞栓組成物

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Publication number Publication date
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