KR20160035931A - 당류를 이용한 피롤-2-카르보알데하이드 및 피롤로락톤의 제조방법 - Google Patents

당류를 이용한 피롤-2-카르보알데하이드 및 피롤로락톤의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 지속적으로 얻을 수 있는 바이오매스인 당류를 유용한 기반 화합물인 피롤-2-카르보알데하이드로 변환하는 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 D-글루코스나 L-람노스 등을 다양한 1급 아민과 반응시켜 의약품이나 재료 화학의 중요한 중간체로 사용될 수 있는 피랄린(Pyrraline)이라는 이름으로도 알려진 피롤-2-카르보알데하이드 화합물을 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

당류를 이용한 피롤-2-카르보알데하이드 및 피롤로락톤의 제조방법{METHOD FOR PREPARING PYRROLE-2-CARBALDEHYDES AND PYRROLO-LACTONE USING SUGARS}
본 발명은 지속적으로 얻을 수 있는 바이오매스인 당류를 유용한 기반 화합물인 피롤-2-카르보알데하이드로 변환하는 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 D-글루코스나 L-람노스 등을 다양한 1급 아민과 반응시켜 의약품이나 재료 화학의 중요한 중간체로 사용될 수 있는 피랄린(Pyrraline)이라는 이름으로도 알려진 피롤-2-카르보알데하이드 화합물을 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
플룩토스나 글루코스 등의 당류를 액체 연료 및 범용의 화학물질로 전환될 수 있는 유용한 기반물질인 5-HMF(5-hydroxymethyl-2-furfural)로 변환하는 방법에 대하여는 최근에 많은 연구가 진행되고 있는데, 이는 주로 반응시약, 용매 및 반응조건의 개선을 통해 5-HMF의 수율을 극대화 하는데 초점이 맞추어져 있다
한편 질소를 함유하는 아민 화합물을 당류의 변환에 이용할 경우, 질소를 함유하는 기반 화합물을 효율적으로 제조하는 방법을 제시할 수 있을 것으로 예상할 수 있다. 하기 반응식 1에서 나타내는 바와 같이, D-글루코스의 N-글리코실화(N-glycosylation), 아마도리 전이(Amadori rearrangement) 및 탈수(dehydration) 반응의 조합에 의하여 5-HMF를 효과적으로 제조할 수 있을 것으로 생각하였다. 하지만 당류와 아민 화합물을 반응시켜 알도스(aldose)를 케토스(ketose)로 변환하는 아마도리(Amadori) 반응의 경우, 오각 고리의 펜토스와 육각 고리의 헥소스, 및 고리가 열린 케토스 형태의 이성질체들의 평형 혼합물을 제공하는 것으로 알려져 있다.
[반응식 1]
Figure pat00001

한편 당류의 황변 반응으로 알려진 메일라드(Maillard) 반응은 음식물의 특이한 향과 냄새를 내는 것으로 알려진 수많은 화합물들의 복잡한 혼합물을 제공하는 것으로 알려져 있다. 이와 같이 지금까지 알려진 당과 아민의 반응은 불안정한 화합물들을 제공하거나, 수많은 복잡한 화합물들을 제공하기 때문에, 당류로부터 질소를 함유하는 기반화합물을 효율적으로 제조하는 방법의 개발이 절실히 요구되고 있다.
Rosatella, A. A., Simeonov, S. P., Frade, R. F. M. & Afonso, C. A. M. 5-Hydroxymethylfurfural (HMF) as a building block platform: Biological properties, synthesis and synthetic applications. Green Chem. 13, 754-793 (2011). Mossine, V. V., Barnes, C. L., Chance, D. L. & Mawhinney, T. P. Stabilization of the acyclic tautomer in reducing carbohydrates. Angew. Chem. Int. Ed. 48, 5517-5520 (2009). Hayase, F. & Kato, H. Maillard reaction products from D-glucose and butylamine. Agric. Biol. Chem. 49, 467-473 (1985).
본 발명은 글루코스 또는 람노스 등의 당류를 아민과 반응 시킬 시, 산을 가하여 건조 용매에서 가열하는 조건을 이용하여 범용 화합물로 또는 의약품 및 기능성 물질의 중간체로 전환될 수 있는 질소를 함유하는 기반 화합물(platform chemicals)인 피롤-2-카르보알데하이드(피랄린)를 실용적으로 제조하는 방법을 제공한다.
또한 상기 반응에 아민 대신 아미노산을 사용하여, 통증 치료 및 붓기 제거의 생화학적 효능을 갖는 피롤로락톤 구조의 천연물을 원-포트(one-pot)로 제조하는 방법을 제공한다.
아울러 상기의 방법으로 제조된 다양한 피랄린 화합물들을 이용하여 피롤고리를 함유하는 헤테로-폴리씨클릭 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은, 당류와 아민을 반응시켜 피롤-2-카르보알데하이드(피랄린) 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 피롤-2-카르보알데하이드(피랄린) 화합물을 제조하는 방법은 건조 용매 내에 당류, 아민 및 산을 첨가하여 가열하는 방법으로 수행될 수 있다.
상기 당류는 D-글루코스 또는 L-람노스일 수 있다.
상기 아민은 1급 아민일 수 있다.
상기 아민은 벤질아민, n-부틸아민, 알릴아민, 프로파길아민, 3-하이드록시프로필아민, 페네틸아민, 아닐린 및 o-브로모벤질아민으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 산은 옥살산, 아세트산, 황산 및 CrCl2(루이스 산)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있고 더욱 바람직하게는 옥살산일 수 있다.
상기 단계 a에서 가열은 70~110 ℃에서 0.5~2 시간 동안 수행할 수 있고, 더욱 바람직하게는 90 ℃에서 0.5 시간 동안 수행할 수 있다.
상기 건조 용매는 DMSO(dimethyl sulfoxide), DMF(dimethylformamide) 및 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있고 더욱 바람직하게는 DMSO일 수 있다.
또한 본 발명은, 당류와 아미노산을 반응시키는 방법으로 피롤로락톤 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 피롤로락톤 화합물을 제조하는 방법은 건조 용매 내에 당류, 아미노산 및 산을 첨가하여 가열하는 방법으로 수행될 수 있다.
상기 당류는 D-글루코스일 수 있다.
상기 아미노산은 L-페닐알라닌 또는 L-알라닌일 수 있다.
상기 산은 옥살산, 아세트산, 황산 및 CrCl2(루이스 산)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있고 더욱 바람직하게는 옥살산일 수 있다.
상기 단계 a에서 가열은 70~110 ℃에서 0.5~2 시간 동안 수행할 수 있고, 더욱 바람직하게는 90 ℃에서 0.5 시간 동안 수행할 수 있다.
상기 건조 용매는 DMSO(dimethyl sulfoxide), DMF(dimethylformamide) 및 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있고, 더욱 바람직하게는 DMSO일 수 있다.
또한 본 발명에 따르면 상기 방법으로 제조된 다양한 피랄린 화합물을 간단한 화학적 변형을 통해 추가의 고리화가 가능한 바, 이를 이용하여 피롤고리를 함유하는 헤테로-폴리씨클릭 화합물을 제조하는 방법으로 제공할 수 있다.
구체적으로,
상기 피롤-2-카르보알데하이드(피랄린) 화합물의 제조방법으로 하기 화학식 4d로 표시되는 화합물을 제조한 후, 친핵성 치환반응을 수행하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
[화학식 4d]
Figure pat00002
[화학식 6]
Figure pat00003
상기 친핵성 치환반응은, 메탄설포닐기를 포함하는 화합물을 이용하여 상기 화학식 4d로 표시되는 화합물의 5-하이드록시메틸기를 활성화시킨 후 수행할 수 있다.
또한, 상기 피롤-2-카르보알데하이드(피랄린) 화합물의 제조방법을 이용하여 하기 화학식 4g로 표시되는 화합물을 제조한 후, 부흐발트의 아민화반응(Buchwald's amination)의 조건을 이용하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
[화학식 4g]
Figure pat00004
[화학식 7]
Figure pat00005
상기 부흐발트의 아민화반응의 조건은, 톨루엔 내에 화학식 4g로 표시되는 화합물, Pd2(dba)3, BINAP, t-BuOK 및 K2CO3를 첨가하여 반응시켜 수행할 수 있다.
또한, 피롤고리를 함유하는 헤테로-폴리씨클릭 화합물 제조방법으로서, 상기 피롤-2-카르보알데하이드(피랄린) 화합물의 제조방법으로 하기 화학식 4l로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 하기 화학식 4l로 표시되는 화합물의 2-포르밀기의 환원적 아민화(reductive amination)를 수행하여 하기 화학식 4m으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및 부흐발트의 아민화반응(Buchwald's amination)을 수행하여 화학식 8로 표기되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 이루어진 제조방법을 제공할 수 있다.
[화학식 4l]
Figure pat00006
[화학식 4m]
Figure pat00007
[화학식 8]
Figure pat00008
상기 부흐발트 아민화 반응은, 톨루엔 내에 화학식 4m으로 표시되는 화합물, Pd2(dba)3, BINAP, t-BuOK 및 K2CO3를 첨가하여 반응시켜 수행할 수 있다.
본 발명에 따르면 글루코스 또는 람노스 등의 당류를 아민과 반응 시킬 시, 산을 가하여 건조 용매에서 가열하는 조건을 이용함으로써 범용 화합물로 또는 의약품 및 기능성 물질의 중간체로 전환될 수 있는 질소를 함유하는 기반 화합물인 피롤-2-카르보알데하이드(피랄린)를 실용적으로 제조하는 방법을 제공할 수 있다. 또한 상기 반응에 아민 대신 아미노산을 적용함으로써, 통증 치료 및 붓기 제거의 생화학적 효능을 갖는 피롤로락톤 구조의 천연물을 원-포트(one-pot)로 제조하는 방법을 제공할 수 있다. 아울러 상기의 방법으로 제조된 다양한 피랄린 화합물들 이용하여 피롤고리를 함유하는 헤테로-폴리씨클릭 화합물을 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명에 대하여 더욱 구체적으로 설명한다. 이는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에게 본 발명이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위하여 제공되는 것이므로 이하의 실시예에 의하여 본 발명의 권리범위가 제한되어서는 안 된다.
본 발명은 당류에 다양한 아민을 반응시켜 N-치환 피롤-2-카르보알데하이드(N-substituted pyrrole-2-carbaldehydes, pyrraline)를 제조하는 방법을 제공할 수 있다. 더욱 상세하게는 글루코스 또는 람노스 등의 당류를 1급 아민과 반응 시킬 시, 옥살산을 가하여 DMSO 용매에서 가열하는 조건을 이용하여 범용 화합물로 또는 의약품 및 기능성 물질의 중간체로 전환될 수 있는 질소를 함유하는 기반 화합물인 피롤-2-카르보알데하이드를 실용적으로 제조하는 방법을 제공할 수 있다(반응식 2 참조).
또한 상기 반응에 1급 아민 대신 아미노산을 사용할 경우, 통증 치료 및 붓기 제거의 생화학적 효능을 갖는 피롤로락톤 구조의 천연물을 원포트(one-pot)로 제조하는 방법을 제공할 수 있다(반응식 2 참조).
상기의 방법으로 제조된 다양한 피랄린 화합물들은 간단한 화학적 변형을 통해 추가의 고리화가 가능하며 이를 이용하여 약물 및 기능성 물질의 잠재적 중간체인 피롤고리를 함유하는 헤테로-폴리씨클릭 화합물을 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00009

벤질 피랄린 4a (benzyl pyrraline 4a)의 형성 조건을 최적화하기 위하여 다양한 산, 용매, 반응온도, 시간을 변화시키며 실험을 진행하였다(표 1 참조). 탈수효과 및 당류의 극성을 고려할 때, 극성 비양자성 용매인 DMSO를 옥살산과 함께 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 표 1에서 나타내는 바와 같이, 옥살산(1.5 당량)이 포함된 DMSO 내 80 ℃에서 1 시간 동안 D-글루코스(D-glucose)와 N-벤질아민(N-benzylamine)의 반응을 수행하여 벤질 피랄린 4a를 19%의 수율로 생성하였다(entry 1). 글루코스 탈수에 효과적인 온도인 100 ℃에서 수율(27%)이 개선되었으나 점성 반응 혼합물(viscous reaction mixture)을 생성하는 상당량의 휴민(humin)이 관찰되었다. 옥살산의 양을 1 당량으로, 반응시간을 0.5 시간으로, 반응 온도를 90 ℃로 설정한 경우, 벤질 피랄린 4a의 수율이 40%까지 개선되었다(entry 3-5). 그러나 옥살산의 양을 0.5 당량으로 줄이거나, 용매를 DMF로 변경한 경우 피랄린 4a의 수율 개선의 효과는 관찰되지 않았다(entry 6, 7). 테스트에 사용된 다른 브뢴스테드 산은 옥살산보다 낮은 수율을 나타내었다: 벤질 피랄린 4a의 수율은 아세트산의 경우 8%, 황산의 경우 16%이었다(in DMSO, 90 ℃, 0.5 시간, entry 8-9). 심지어 이미다졸륨 이온성 액체 내의 루이스 산 CrCl2는 글루코스의 탈수에 매우 우수하다고 알려져 있지만, 벤질 피랄린 4a의 수율은 단지 5%에 불과하였다(entry 10). CrCl2에 N-헤테로사이클릭 카르벤 리간드(N-heterocyclic carbene ligand)를 첨가한 경우 수율이 개선되었으나, 24%에 불과하였다(entry 11).
[표 1]
D-글로코즈의 벤질 피랄린 4a로의 변환
Figure pat00010
[a] 달리 언급하지 않는 한, 모든 반응은 지정된 건조 용매의 1.3 M 용액 (3 mL) 내에서 D-글루코스 0.72 g (4.0 mmol)을 사용하여 수행하였다. [b] 컬럼 크로마토그래피 정제 후의 1-벤질-5-(히드록시메틸)-1H-피롤-2- 카르보 알데히드 4a (1-benzyl-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde, 4a)의 분리 수율. [c] 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드(1-Ethyl-3-methylimidazolium chloride, 2.0 g). [d] 1,3 - 비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸륨 클로라이드(1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolium chloride, 1.0 equiv), t-BuOK (1.0 당량) 및 CrCl2 (1.0 당량)의 반응에 의해 제조됨. [E] 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드(1-Butyl-3-methylimidazolium chloride, 2.0 g).
4a의 수율 개선 가능성을 확인하기 위하며 두 가지 실험을 진행하였다. 아마도리 전이(Amadori rearrangement)에서 피라노오즈(pyranose) 2′ 의 형성을 배제하여 퓨라노즈-타입(furanose-type) 생성물의 수율을 증가시키기 위하여 일차 알코올 자리에서 TBDPS(t-butyldiphenylsily)로 보호된 D-글루코오스 유도체를 제조하였다. 그러나, 상술한 최적의 조건 하에서 TBDPS(t-butyldiphenylsily)로 보호된 벤질 피랄린 생성물 4a′ 수율(43%)에 있어서 단지 한계적 개선(marginal improvement)만이 관찰되었다. 두 번째로, 아마도리 반응의 중간체로 생각되는 N-벤질 글리코실아민(N-benzyl glycosylamine) 1a 및 N-벤질 프럭토스아민 (N-benzyl fructosamine) 2a (피라노오즈 2a′ 및 오픈 체인형의 혼합물로 존재)을 제조하고 각각 옥살산 1 당량을 사용하여 당 변환(sugar conversion)을 위한 최적의 조건으로 반응을 실시(in DMSO, 반응온도 90 ℃, 반응시간 30 분)하였다. 두 경우 모두 4a를 40%의 수율로 생성하였다(D-글루코스의 경우와 동일 수율). 이러한 실험의 결과를 통하여 비수 조건(the non-aqueous condition) 하에서 아마도리 생성물 프럭토오스 2a가 피롤-2-카르보알데하이드(pyrrole-2-carbaldehyde) 4의 중간체가 아니며, N-벤질 글리코실아민 1a로부터 별도의 경로를 통해 생성되는 것으로 생각된다.
본 발명에서는 실용적인 대규모 반응으로 D-글루코스와 N-벤질아민을 반응시켜 1-벤질-5-하이드록시메틸피롤-2-카르보알데하이드(1-benzyl-5-hydroxymethylpyrrole-2-carbaldehyde) 4a로 효율적으로 원-포트 변환이 가능하다는 것을 입증하였다: DMSO (30 mL) 내에 7.21 g (40 mmol)의 D-글루코스, 4.29 g (40 mmol)의 N-벤질아민 및 3.60 g의 옥살산(40 mmol)을 가하여 90 ℃에서 0.5 시간 동안 가열시키고 이를 정제하여 3.32 g (15.4 mmol)의 4a를 얻었다(수율 39%). 상기 반응은 용이하게 수행되었고, 심지어 이러한 대규모 합성에서도 수율이 감소되지 않았다.
표 2에서는 상술한 최적의 조건(1 당량의 옥살산 첨가, DMSO 내, 반응온도 90 ℃, 반응시간 0.5 h) 하에서 D-글루코스 및 L-람노스를 다양한 아민과 반응시켜 당류를 피롤-2-카르보알데하이드(pyrrole-2-carbaldehydes) 4로 변환시킨 결과를 나타내었다. n-부틸, 알릴, 프로파길, 3-하이드록시프로필 및 펜에틸 아민 등의 지방족 아민을 D-글루코스와 반응시켜 상응하는 N-치환 5-하이드록시메틸피롤-2-카르보알데하이드(N-substituted 5-hydroxymethylpyrrole-2-carbaldehydes) 4b-4f를 21-48% 수율로 생성하였다(표 2, entries 1-5). 3-하이드록시프로필아민 (3-Hydroxypropylamine)은 가장 낮은 수율로 4e (21%)를 생성하는데, 이는 추가적인 반응에 민감한 말단 수산기를 가지고 있다(entry 4). 아닐린은, 치환기의 전자 성질에 관계없이, 상응하는 N-페닐 5-하이드록시메틸피롤-2-카르보알데하이드 (N-phenyl 5-hydroxymethylpyrrole-2-carbaldehydes) 4h-4j를 생성하였으나 상대적으로 낮은 21-27% 수율 범위를 나타내었다(entries 7-9). L-람노스 또한 n-부틸 아민과 반응하여 상응하는 피롤-2-카르보알데하이드(pyrrole-2-carbaldehydes) 4k를 35 %의 수율로 생성하였다(entry 10). 각각의 당류에서 가장 높은 수율은 안정화된 전자-결핍 방향족기(the stabilized electron-deficient aromatic group)를 갖는 o-브로모벤질아민(o-bromobenzylamine)을 사용한 경우에서 얻어졌다(피롤-2-카르보알데하이드 4g (51%) and 4l (53%), entry 6 및 11).
[표 2]
Figure pat00011

상술한 최적의 조건 하에서 알파-아미노산 메틸 에스테르를 이용하여 D-글루코스를 변환시키는 것은 피롤로[1,4]옥사진-3-온 (pyrrolo[1,4]oxazin-3-one) 골격의 실용적 합성 방법을 구성할 수 있는데, 여기서 5-하이드록시메틸피롤-2-카르보알데하이드(5-hydoxymethylpyrrole-2-carbaldehydes)는 에스테르 부분과 분자내 락톤화를 겪는다(표 3). 비록 메일라드 반응(the Maillard reaction)에 의해 D-글루코스(D-glucose)와 알파-아미노산을 200~250 ℃에서 반응시켜 상기 화합물을 생성하는 것에 대해 보고된 바 있으나, 이는 다양한 종류의 아로마 생성물(aroma products)이 함께 수득되는 문제가 있고, 수득률 또한 매우 낮은 것으로 알려져 있다(최대 수율 0.5%).
본 발명에 따른 일 실시예에서는 상술한 최적의 조건 하에서 L-페닐알라닌(L-phenylalanine)을 이용하여, 통증치료 및 붓기 제거의 활성을 갖는 천연물 5a (노박덩굴(Celastrus orbiculatus) 열매에서 분리)를 D-글루코스로부터 27% 수율로부터 합성하였다(entry 1). D-글루코스의 L-알라닌-촉진 원-포트 변환(L-Alanine-promoted one-pot conversion)은 효율적으로 5b를 32%의 수율로 생성하였다(entry 2). 알카로이드 천연물 5b는 카파리스 스피노사(Capparis spinosa)의 열매로부터 분리되었고 붓기 제거 및 통증 치료의 생화학적 효능을 갖는다고 알려져 있다.
[표 3]
Figure pat00012

또한 상기에서 설명한 방법으로 제조된 피롤-2-카르보알데하이드(pyrrole-2-carbaldehydes) 4는 간단한 화학적 변형을 통해 추가의 고리화가 가능하며 이를 이용하여 피롤고리를 함유하는 헤테로-폴리씨클릭 화합물을 제조하는 방법을 제공할 수 있다(반응식 3 참조).
[반응식 3]
Figure pat00013
상기 반응식 3에서 나타내는 바와 같이, 메탄설포닐기(methanesulfonyl(Ms) group)에 의한 4d의 5-하이드록시메틸기(5-hydroxymethyl group)의 활성화 이후 DMF 내 60℃에서 소듐 아지드(sodium azide)에 의한 친핵성 치환은 "클릭 화학"을 유도하여 피롤로-트리아졸로-피페리진(pyrrolo-triazolo-piperazine) 6을 88% 수율로 형성하였다. 4g에 아릴 할라이드의 팔라듐-촉매화된 아민화를 위한 부흐발트(Buchwald)의 조건을 적용[Pd2(dba)3,BINAP,t-BuOK, K2CO3,toluene]함으로써 분자 내 에테르화를 통하여 피롤로[1,4]옥사제핀(pyrrolo[1,4]oxazepine) 7을 63%의 수율로 생성하였다. 4l의 2-포르밀기(2-formyl group)의 환원적 벤질 아민화(수율 78%) 및 그 이후의 아릴 브로마이드(aryl bromide)를 이용한 분자 내 부흐발트(Buchwald)의 아민화(수율 86%)는 피롤로[1,4]다이아제핀(pyrrolo[1,4]diazepine) 8을 생성하였다. 이러한 방법으로 피롤이 융합된 6각 및 7각의 폴리 헤테로사이클릭 화합물을 효율적으로 합성할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00014
[반응식 4] 피랄린 4 형성의 메카니즘: a, 피랄린(pyrraline) 4 생성을 위한 주요한 중간체로서 1-이미닐-3-디옥시글루코손(1-iminyl-3-deoxyglucosone) D의 경로. b, 아마도리 생성물(Amadori products) 2i 및 2a로부터 피랄린 4a 및 4i를 형성하는 크로스오버 실험(단순화하기 위하여 프럭토오스 폼만 도시함).
마지막으로, 피랄린(pyrralines) 4 형성의 메카니즘을 설명하면 다음과 같다(상기 반응식 4a 참조). 첫 단계로서 D-글루코스 및 아민(R-NH2)으로부터 글리코실아민(glycosylamine) 1을 형성한다. 그러나 상술한 TBDPS-보호 글루코스(TBDPS-protected glucose) 및 N-벤질 프럭토스아민(N-benzyl fructosamine) 2a를 이용한 두 가지의 실험을 고려할 때, 아마도리 생성물(Amadori product) 2(반응식 1 참조)는 피랄린 4의 생성을 위한 중간체일 수 없다. 3-디옥시글루코손(3-Deoxyglucosone)은 수성 조건(aqueous condition)에서 피랄린 4를 위한 주요한 중간체로 알려져 왔다. 그러나 무수(또는 비수) 조건 하에서는 주요한 중간체로서 1-이미닐-3-데옥시글루코손(1-iminyl-3-deoxyglucosone, 구조 D)이 더 적절할 수 있다. 1의 아노머 탄소에서 질소 원자가 비공유 전자쌍을 밀어 글리코실 링을 오픈 업(open up)함으로써 이민 A가 생성된다. 호변 에나민 폼(tautomeric enamine form) B는 열린-체인 아마도리 생성물(open-chain Amadori product) C를 제공하거나 또는 탈수 생성물(dehydration product) D를 (at C-3) 생성하게 된다. 두 번째 아민(R′-NH2)을 D에 가하여 E를 생성하고 그 다음 고리화하여 디하이드로-피롤(dihydro-pyrrole) F를 생성한다. F에서 이민의 가수분해 후 탈수반응에 의해 피랄린(pyrraline) 4가 생성된다.
상기 제안된 메카니즘은 글루코스 p-톨루이딘(p-toluidine)의 아마도리 생성물 2i 및 벤질아민의 아마도리 생성물 2a로부터의 크로스오버 실험으로 지지될 수 있었다(반응식 4b). N-p-톨릴 프럭토스아민 (N-p-tolyl fructosamine) 2i는 상술한 최적화된 조건(1 당량의 옥살산, DMSO 내, 반응온도 90 ℃, 반응시간 30 분) 하에서 벤질아민(1 당량)으로 처리했을 때 벤질 아민으로부터의 피랄린(pyrralin) 4a를 35 % 수율로 형성하였다. 한편, N-벤질 프럭토스아민(N-benzyl fructosamine) 2a를 1당량의 p-톨루이딘(p-toluidine)과 반응시켰을 때, 벤질아민으로부터의 피랄린(pyrraline) 4a (24 %) 및 p-톨루이딘(p-toluidine)으로부터의 피랄린(pyrraline) 4i (8 %)의 혼합물이 수득되었다(아마도리 생성물 2는 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있으나 설명을 단순화하기 위해 프럭토오스 폼(the fructose form)만을 사용하였다). 아마도리 생성물 2의 오픈 체인 케토오스 폼(open chain ketose form) C는 호변 구조 B로 바뀌고 C-3에서 탈수를 겪어 주요한 중간체 D를 생성한다. 이 단계에서 고리화를 위하여 두 번째 아민(R′-NH2)이 도입되어 디하이드로- 피롤(dihydro-pyrrole) F를 생성한다. F에서 이민(imine)의 탈수 및 가수분해에 의하여 피랄린(pyrraline) 4와 첫 번째 아민((R-NH2)을 생성한다. 상기 반응식에서 아민의 두 가지 유형이 D를 위해 경쟁하지만, 친핵성 지방족 벤질아민이 방향족 p-톨루이딘(p-toluidine) 보다 빠르게 반응하여 4a를 생성한다.
화합물의 제조
별도로 언급하지 않는 한, 실험은 아르곤 분위기 하, 잘 건조된 플라스크 내에서 수행하였다. 반응 매체로서 사용되는 용매는 전자레인지에 의해 예비 건조 분자체(4 Å)상에서 건조 하였다. 추출 및 크로마토그래피 용매는 시약 등급으로 사용하였다. 컬럼 크로마토그래피는 Still 법으로 수행하였다(실리카겔 60, 70-230 메쉬 ASTM, Merck사). 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 각각 내부 기준으로 테트라메틸실란(TMS)을 포함하는 클로로포름(CDCl3)에서 400 MHz와 100 MHz의 NMR 분광계에 기록되었다. 고해상도 질량 분광법은 마그네틱 섹터(magnetic sector) 분석기를 사용하여 수행하였다.
하기 화학식 1a로 표시되는 화합물[(3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-2-(benzylamino)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol]의 제조
[화학식 1a]
Figure pat00015
1:1 (v:v) EtOH와 H2O(2mL)에 D-베타-글루코스(D-β-glucose, 1.0 g, 5.55 mmol, 1 equiv), 벤질아민(benzyl amine, 0.8 mL, 7.22 mmol, 1.3 equiv), 및 AcOH (7 mg, 0.11 mmol, 0.02 equiv)을 첨가한 혼합물을 4℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액 12:1 CH2Cl2 및 MeOH)로 정제하여 1a (1.4 g, 5.20 mmol)를 얻었다(수율 93%, 흰색 고체).
하기 화학식 2a로 표시되는 화합물[(3 S ,4 S ,5 R )-2-((Benzylamino)methyl)-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2,3,4-triol] 의 제조
[화학식 2a]
Figure pat00016
10:3 (v:v) 1,4-디옥산(1,4-dioxane)과 메탄올 (13 mL)에 N-벤질-베타-글루코피라노실아민(N-glucopyranosylamine) 1a (1.0 g, 3.7 mmol, 1 equiv)와 옥살산(0.5 g, 5.5 mmol, 1.5 equiv)을 첨가한 혼합물을 80 ℃에서 10 분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온(room temperature)으로 냉각하여 침전시키고 여과한 후 5:1 (v:v) 디에틸 에테르(diethyl ether): 메탄올 (30 mL)로 세척하고 진공 하에서 건조하여 아마도리 생성물(Amadori product) 2a (1.14 g, 3.18 mmol)를 얻었다(수율 86%, 흰색 고체).
화학식 2a로 표시되는 화합물의 데이터: 1H NMR δ = 3.28 (s, 2H), 3.63-3.77 (m, 1 H), 3.73 (dd, J = 13.2, 2.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 3.93-3.99 (m, 2H), 4.31(s,2H), 7.46-7.50(m,5H)ppm; 13C NMR δ = 54.3, 54.7, 66.5, 71.5, 71.9, 72.2, 98.1, 131.9, 132.0, 132.4, 132.7, 168.4 ppm.
하기 화학식 2i로 표시되는 화합물[(3 S ,4 S ,5 R )-5-(hydroxymethyl)-2-((p-tolylamino)methyl)tetrahydrofuran-2,3,4-triol]의 제조
[화학식 2i]
Figure pat00017
물(5 mL)에 p-톨루이딘(p-toluidine, 1.61 g, 15.0 mmol), D-글루코스 (D-glucose, 1.98 g, 11.0 mmol), 및 아세트산(acetic acid, 0.7 mL, 11.0 mmol)을 첨가한 혼합물을 90 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각되었을 때, 용매를 증발시킨 다음 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액 9:1 (v:v) CHCl3: MeOH) 로 정제하여 2i (1.42 g, 5.28 mmol)를 얻었다(수율 48%, 흰색 고체).
화학식 2i로 표시되는 화합물의 데이터: 1H NMR δ = 2.16 (s, 3H), 3.06-3.15 (m, 1 H), 3.27-3.29 (m, 1H), 3.30-3.43 (m, 1H), 3.60-3.83 (m, 3H), 3.94-4.05 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ppm; 13C NMRδ = 22.9, 53.8, 66.8, 67.0, 72.8, 73.7, 74.3, 81.4, 85.9, 101.8, 105.7, 117.0, 117.5, 129.9, 132.9, 150.5 ppm.
<실시예 1 ~ 15: 피롤-2-카르보알데하이드 (화학식 4) 및 피롤로 락톤 (화학식 5)의 제조>
건조 DMSO (3.0 mL) 내에 D-글루코스(D-glucose, 0.72 g, 4.0 mmol) 또는 L-람노스 일수화물(L-rhamnose monohydrate, 0.73 g, 4.0 mmol)과, 적절한 아민 또는 아미노 에스테르(4.0 mmol)를 첨가하여 교반한 혼합물에 옥살산(oxalic acid (0.36 g, 4.0 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 90 ℃에서 0.5 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각하였다. 이 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 용액을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 복합 유기 층을 브라인(brine)과 물로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과, 감압 하에서 농축하여 정제되지 않은 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액 1:3 (v:v) 에틸아세테이트:헥산)로 정제하여 피롤-2-카르보알데하이드(pyrrole-2-carbaldehydes) 4 또는 피롤로 락톤 5를 얻었다.
실시예 1: 하기 화학식 4a로 표시되는 화합물(1-Benzyl-5-hydroxymethyl-1 H -pyrrole-2-carbaldehyde): 투명하고 진한 오일(clear thick oil), 수율 40%(0.34 g, 1.60 mmol); 1H NMR δ = 1.52 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 3H), 9.57 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ= 48.5, 56.5, 110.7, 124.3, 126.1, 127.3, 128.7, 132.7, 137.7, 142.0, 179.7 ppm; IR (neat) 3328, 1637, 1484, 1408, 1374, 1295 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C13H14NO2 (M+H)+ 216.1025, found. 216.1028.
[화학식 4a]
Figure pat00018

실시예 2: 하기 화학식 4a′로 표시되는 화합물(1-Benzyl-5-( tert -butyldiphenyl-silanyloxymethyl)-1 H -pyrrole-2-carbaldehyde): 투명한 오일, 수율 43%(0.78 g, 1.72 mmol); 1H NMR δ = 1.01 (s, 6H), 1.07 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.88-6.93 (m, 1H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.33-7.45 (m, 6H), 7.57-7.62 (m, 4H), 7.69-7.73 (m, 2H), 9.52 (s, 1H) ppm; 13C NMRδ = 19.2, 26.5, 26.7, 48.6, 58.1, 110.4, 124.2, 126.2, 127.1, 127.7, 127.8, 128.5, 129.6, 129.9, 132.4, 132.8, 134.8, 135.2, 135.5, 137.7, 142.1, 179.5 ppm; IR (neat) 1660, 1503, 1454, 1228 cm-1; HRMS (FAB+) calcd for C29H32NO2Si (M+H)+ 454.2202, found 454.2203.
[화학식 4a′]
Figure pat00019

실시예 3: 하기 화학식 4b로 표시되는 화합물: 갈색 발포성 고체(brown foamy solid), 수율 36% (0.26 g, 1.44 mmol); 1H NMR δ = 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.67-1.76 (m, 2H), 4.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ = 13.7, 19.9, 33.5, 45.6, 56.4, 110.0, 124.3, 132.3, 141.6, 179.3 ppm; IR (neat) 3391, 1647, 1469, 1415, 1376, 1191 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C10H16NO2 (M+H)+ 182.1181, found 182.1178.
[화학식 4b]
Figure pat00020

실시예 4: 하기 화학식 4c로 표시되는 화합물1-Allyl-5-hydroxymethyl-1 H -pyrrole-2-carbaldehyde: 투명하고 진한 오일, 수율 29%(0.19 g, 1.16 mmol); 1H NMR δ = 1.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.09-5.15 (m, 3H), 6.01 (dddd, J = 16.8, 10.0, 5.2, 4.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H) ppm; 13C NMRδ = 47.4, 56.2, 110.3, 115.7, 124.2, 132.2, 134.3, 141.9, 179.5 ppm; IR (neat) 3316, 1643, 1484, 1447, 1293 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C9H12NO2 (M+H)+ 166.0868, found 166.0868.
[화학식 4c]
Figure pat00021

실시예 5: 하기 화학식 4d로 표시되는 화합물(5-Hydroxymethyl-1-prop-2-ynyl-1 H -pyrrole-2-carbaldehyde): 흰색 발포성 고체(white foamy solid), 수율 48% (0.31 g, 1.92 mmol); 1H NMR δ = 1.76 (br t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.39 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ = 34.6, 56.4, 72.6, 78.5, 110.9, 124.4, 131.9, 141.4, 179.9 ppm; IR (neat) 3280, 1632, 1462, 1350, 1187 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C9H10NO2 (M+H)+ 164.0712, found. 164.0712.
[화학식 4d]
Figure pat00022

실시예 6: 하기 화학식 4e로 표시되는 화합물(5-Hydroxymethyl-1-(3-hydroxy-propyl)-1 H -pyrrole-2-carbaldehyde): 갈색 오일, 수율 21% (0.15 g, 0.84 mmol); 1H NMR δ = 2.03-2.10 (m, 2H), 2.66 (br s, 2H), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.69 (s, 1H), 6.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H) ppm; 13CNMR δ = 33.6, 41.9, 56.0, 58.6, 111.0, 125.3, 132.5, 142.3, 179.7 ppm; IR (neat) 3221, 1627, 1470, 1402, 1363, 1293 cm-1; HRMS (EI+) calcd for C9H13NO3(M)+ 183.0895, found 183.0897.
[화학식 4e]
Figure pat00023

실시예 7: 하기 화학식 4f로 표시되는 화합물(5-Hydroxymethyl-1-phenethyl-1 H -pyrrole-2-carbaldehyde): 투명한 오일, 수율 yield 33% (0.30 g, 1.32 mmol); 1H NMR δ = 1. 58 (br s, 1H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H), 9.58 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ = 37.6, 47.5, 56.1, 110.0, 124.8, 126.6, 128.5, 129.0, 132.0, 138.3, 142.0, 179.4 ppm; IR (neat) 3333, 1646, 1497, 1409, 1376, 1185 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C14H16NO2 (M+H)+ 230.1181, found. 230.1181.
[화학식 4f]

실시예 8: 하기 화학식 4g로 표시되는 화합물(1-(2-Bromo-benzyl)-5-hydroxymethyl-1 H -pyrrole-2-carbaldehyde): 옅은 노란색 발포성 고체(light yellow foamy solid), 수율 51% (0.60 g, 2.04 mmol); 1H NMR δ = 1.56 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ = 49.1, 56.4, 110.8, 121.6, 124.2, 126.1, 127.8, 128.6, 132.6, 132.7, 137.2, 141.9, 179.6 ppm; IR (neat) 3381, 1657, 1463, 1406, 1370, 1218 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C13H13BrNO2 (M+H)+ 294.0130, found 294.0125.
[화학식 4g]
Figure pat00025

실시예 9: 하기 화학식 4h로 표시되는 화합물(5-Hydroxymethyl-1-phenyl-1 H -pyrrole-2-carbaldehyde): 갈색 오일, 수율 21% (0.17 g, 0.84 mmol); 1H NMR δ = 1.58 (br s, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 3H), 9.41 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ = 56.1, 110.6, 120.3, 127.8, 129.0, 129.1, 134.1, 136.5, 141.8, 179.2 ppm; IR (neat) 3340, 1650, 1472, 1409, 1378, 1293, 1183 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C12H12NO2 (M+H)+ 202.0868, found 202.0867.
[화학식 4h]
Figure pat00026

실시예 10: 하기 화학식 4i로 표시되는 화합물(5-Hydroxymethyl-1- p -tolyl-1 H -pyrrole-2-carbaldehyde): 갈색 점착성 물질(gummy material), 수율 25% (0.22 g, 1.0 mmol); 1H NMR δ = 1.59 (br s, 1H), 2.44 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 6.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.40 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ = 21.1, 56.0, 110.4, 120.0, 127.5, 129.7, 133.8, 134.0, 139.0, 142.0, 179.3 ppm; IR (neat) 3306, 1647, 1409, 1184, 1034 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C13H14NO2(M+H)+ 216.1025, found 216.1029.
[화학식 4i]
Figure pat00027

실시예 11: 하기 화학식 4j로 표시되는 화합물(5-Hydroxymethyl-1- p -tolyl-1 H -pyrrole-2-carbaldehyde): 무색 점착성 물질(gummy material), 수율 27% (0.25 g, 1.08 mmol); 1H NMR δ = 1.56 (br s, 1H), 4.43 (s, 2H), 6.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 9.50 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ = 55.7, 111.6, 112.6, 117.9, 123.6, 128.7, 132.8, 133.6, 141.2, 142.0, 178.7 ppm; IR (neat) 3311, 1645, 1490, 1407, 1374, 1180, 1045 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C13H11N2O2 (M+H)+ 227.0821, found. 227.0821.
[화학식 4j]
Figure pat00028

실시예 12: 하기 화학식 4k로 표시되는 화합물(1-Butyl-5-methyl-1 H -pyrrole-2-carbaldehyde): 투명한 오일, 수율 35% (0.23 g, 1.4 mmol); 1H NMR δ = 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.31-1.41 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 4.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ = 12.0, 13.7, 19.8, 33.0, 45.0, 109.7, 124.9, 131.3, 139.9, 178.0 ppm; IR (neat) 1642, 1462, 1411, 1177, 1022 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C10H16NO(M+H)+ 166.1232, found 166.1228.
[화학식 4k]
Figure pat00029

실시예 13: 하기 화학식 4l로 표시되는 화합물(1-Butyl-5-methyl-1 H -pyrrole-2-carbaldehyde): 옅은 노란색 발포성 고체(light yellow foamy solid), 수율 53% (0.59 g, 2.12 mmol); 1H NMR δ = 2.15 (s, 3H), 5.66 (s, 2H), 6.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.07-7.18 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ = 11.8, 48.7, 110.4, 121.7, 125.0, 126.4, 127.8, 128.6, 131.8, 132.6, 136.9, 140.7, 178.5 ppm; IR (neat) 1653, 1487, 1435, 1369, 1257, 1038 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C13H13BrNO (M+H)+ 227.0821, found 227.0821.
[화학식 4l]
Figure pat00030

실시예 14: 하기 화학식 5a로 표시되는 화합물(4-Benzyl-3-oxo-3,4-dihydro-1 H -pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-6-carbaldehyde): 무색 발포성 고체(colorless foamy solid), 수율 27% (0.28 g, 1.08 mmol); 1H NMR δ = 3.45 (d of A of ABq, J AB = 14.0, J d = 4.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.54 (d of B of ABq, J AB = 14.0, J d = 3.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 4.8, 3.6 Hz, 1H), 6.76-6.82 (m, 2H), 7.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 1H), 9.62 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ = 40.2, 59.1, 63.3, 105.4, 125.5, 128.0, 128.8, 129.5, 130.3, 132.1, 134.4, 167.3, 179.0 ppm; IR (neat) 1749, 1660, 1505, 1467, 1395, 1244 cm-1; HRMS (EI+)calcd for C15H13NO3 (M)+ 255.0895, found 255.0891.
[화학식 5a]
Figure pat00031

실시예 15: 하기 화학식 5b로 표시되는 화합물(( S )-4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1 H -pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-6-carbaldehyde): 무색 발포성 고체(colorless foamy solid), 수율 32% (0.23 g, 1.28 mmol); 1H NMR δ = 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 5.39 (A of ABq, J AB = 15.2 Hz, 1H), 5.47 (B of ABq, J AB = 15.2 Hz, 1H), 5.85 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ = 19.0, 53.7, 63.2, 106.5, 124.5, 130.3, 130.7, 168.1, 179.2 ppm.
[화학식 5b]
Figure pat00032

<실시예 16: 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물(4,9-Dihydropyrrolo[1,2-a][1,2,3]triazolo[1,5-d]pyrazine-6-carbaldehyde)의 제조>
[화학식 6]
Figure pat00033

0 ℃에서 건조 CH2Cl2 (10mL)에 N-프로파길릭 피롤(N-propargylic pyrrole) 4d (0.60 g, 3.68 mmol)를 첨가하여 교반한 용액에 Et3N (1.02mL,7.36mmol) 및 MsCl (0.34 mL, 4.42 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고 실온으로 가온하였다. 30분 동안 교반하면서, 이를 분쇄된 얼음에 붓고 CH2Cl2(3 x 10mL)로 추출하였다. 복합 유기 층을 물로 세척, Na2SO4로 건조, 여과, 감압 하에서 농축하여 정제되지 않은 메실화 생성물(crude mesylation product)을 얻었다(끈적한 오일). 추가적인 정제 없이, 정제되지 않은 생성물(the crude product)을 건조 DMF (10 mL)에 용해시키고, NaN3 (0.72 g, 11.04 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 8시간 동안 가열하고 실온으로 냉각한 다음 H2O(15mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 감압 하에서 유기 층을 농축시키고 정제되지 않은 생성물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 2:1 (v:v) 에틸아세테이트:헥산)로 정제하여 피롤로-트리아졸로-피페라진(pyrrolo-triazolo-piperazine) 6 (0.61 g, 3.23 mmol)을 얻었다(수율 88%, 흰색 고체).
화학식 6으로 표시되는 화합물의 데이터: 1H NMR δ = 5.71 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 9.61 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ = 41.6, 43.8, 107.4, 125.0, 128.6, 129.7, 130.9, 131.2, 179.4 ppm; IR (neat) 1648, 1486, 1327, 1174, 1035 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C9H9N4O (M+H)+ 182.1181, found 182.1178.
하기 화학식 4m으로 표시되는 화합물(Benzyl-[1-(2-bromo-benzyl)-5-methyl-1 H -pyrrol-2-ylmethyl]-amine)의 제조
[화학식 4m]
Figure pat00034

건조 CH2Cl2(5mL)에 N-(2-브로모벤질)피롤(N-(2-bromobenzyl)pyrrole) 4l (0.55 g, 2.0 mmol)를 용해시켰다. 생성 용액을 MgSO4로 처리하고 0 ℃에서 벤질아민 benzylamine (0.26 g, 2.4 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 아르곤 분위기 하 실온에서 12 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고 정제되지 않은 생성물을 건조 MeOH (10 mL)에 용해시켰다. 소량의 NaBH4(151mg,4.0 mmol)를 0 ℃에서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물(residue)을 CH2Cl2(3 x 10mL)로 추출하였다. 복합 유기 층을 물로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(용리액 1:9 (v:v) 에틸아세테이트:헥산)로 정제하여 아민 4m (0.58 g, 1.56 mmol)을 얻었다(수율 78%, 투명하고 진한 오일(clear thick oil)).
화학식 4m 으로 표시되는 화합물의 데이터: 1H NMR δ = 2.09 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.90 (dd, J = 3.6, 0.8 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.06-7.29 (m, 7H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ= 12.0, 45.3, 47.4, 53.1, 105.7, 107.6, 121.4, 126.7, 126.8, 127.9, 127.9, 128.3, 128.4, 129.5, 130.3, 132.3, 138.2, 140.3 ppm; IR (neat) 3332, 1449, 1360, 1310, 1225, 1035 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C20H22BrN2 (M+H)+ 182.1181, found 182.1178.
<실시예 17 ~ 18: 헤테로-폴리씨클릭 화합물의 제조>
하기 화학식 4m으로 표시되는 화합물(Benzyl-[1-(2-bromo-benzyl)-5-methyl-1 H -pyrrol-2-ylmethyl]-amine)의 제조
[화학식 4m]
Figure pat00035

건조 CH2Cl2(5mL)에 N-(2-브로모벤질)피롤(N-(2-bromobenzyl)pyrrole) 4l (0.55 g, 2.0 mmol)를 용해시켰다. 생성 용액을 MgSO4로 처리하고 0 ℃에서 벤질아민 benzylamine (0.26 g, 2.4 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 아르곤 분위기 하 실온에서 12 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고 정제되지 않은 생성물을 건조 MeOH (10 mL)에 용해시켰다. 소량의 NaBH4(151mg,4.0 mmol)를 0 ℃에서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물(residue)을 CH2Cl2(3 x 10mL)로 추출하였다. 복합 유기 층을 물로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(용리액 1:9 (v:v) ethyl acetate:hexane)로 정제하여 아민 4m (0.58 g, 1.56 mmol)을 얻었다(수율 78%, 투명하고 진한 오일(clear thick oil)).
화학식 4m 으로 표시되는 화합물의 데이터: 1H NMR δ = 2.09 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.90 (dd, J = 3.6, 0.8 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.06-7.29 (m, 7H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ= 12.0, 45.3, 47.4, 53.1, 105.7, 107.6, 121.4, 126.7, 126.8, 127.9, 127.9, 128.3, 128.4, 129.5, 130.3, 132.3, 138.2, 140.3 ppm; IR (neat) 3332, 1449, 1360, 1310, 1225, 1035 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C20H22BrN2 (M+H)+ 182.1181, found 182.1178.
팔라듐 촉매 고리화 반응
건조 톨루엔(10 mL)에 알코올 4g 또는 아민 4m (1.0 mmol)을 첨가하여 교반한 용액에 t-BuOK (Potassium tert-butoxide, 224 mg, 2.0 equiv.), K2CO3 (276mg,2.0 equiv.), Pd2(dba)3 (Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, 5 mol% for 4g, 3 mol% for 4m), 및 (+)-BINAP (2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 10 mol% for 4g, 6 mol% for 4m)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하 리플럭스(reflux)에서 가열하였다(18 h for 4g, 16 h for 4m). 반응 종료 후(TLC로 모니터함), 정제되지 않은 혼합물을 실리카 겔의 베드(bed)에 통과시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물(residues)을 물로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 정제되지 않은 생성물을 수득하고 이를 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액 1:19 (v:v) ethyl acetate:hexane)로 정제하여 상응하는 고리 화합물 7 또는 8을 얻었다.
실시예 17: 하기 화학식 7로 표시되는 화합물(5,11-Dihydrobenzo[f]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazepine-3-carbaldehyde): 갈색 발포성 물질(brown foamy material), 수율 63% (0.13 g, 0.63 mmol); 1H NMR δ = 5.28 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.88-6.94 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 2H) 9.56 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ = 47.2, 62.7, 109.8, 120.0, 121.8, 121.9, 123.7, 129.7, 130.5, 131.6, 138.7, 156.9, 180.3 ppm; IR (neat) 1662, 1485, 1452, 1211, 1036 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C13H12NO2 (M+H)+ 182.1181, found 182.1178.
[화학식 7]
Figure pat00036

실시예 18: 하기 화학식 8로 표시되는 화합물(10-Benzyl-3-methyl-10,11-dihydro-5 H -benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepine): 무색 점착성 물질(gummy material), 수율 86% (0.25 g, 0.86 mmol); 1H NMR δ = 2.31 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 2.8Hz, 1H), 6.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 3H) ppm; 13C NMR δ = 12.1, 47.8, 48.1, 58.8, 105.0, 105.2, 118.8, 118.8, 124.3, 127.0, 127.6, 127.8, 128.1, 128.6, 129.0, 129.5, 139.0, 149.9 ppm; IR (neat) 1661, 1607 cm-1; HRMS (EI+) calcd for C20H21N2(M+H)+ 182.1181, found 182.1178.
[화학식 8]
Figure pat00037

Claims (18)

  1. 건조용매 내에 당류, 아민 및 산을 첨가하여 가열하는 방법으로 피롤-2-카르보알데하이드 화합물을 제조하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 당류는 D-글루코스 또는 L-람노스인 것을 특징으로 하는 피롤-2-카르보알데하이드 화합물의 제조방법.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 아민은 벤질아민, n-부틸아민, 알릴아민, 프로파길아민, 3-하이드록시프로필아민, 페네틸아민, 아닐린 및 o-브로모벤질아민으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 피롤-2-카르보알데하이드 화합물의 제조방법.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 산은 옥살산, 아세트산, 황산 및 CrCl2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 피롤-2-카르보알데하이드 화합물의 제조방법.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 가열은 70~110 ℃에서 0.5~2 시간 수행하는 것을 특징으로 하는 피롤-2-카르보알데하이드 화합물의 제조방법.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 건조 용매는 DMSO, DMF 및 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 피롤-2-카르보알데하이드 화합물의 제조방법.
  7. 건조 용매 내에 당류, 아미노산 및 산을 첨가하여 가열하는 방법으로 피롤로락톤 화합물을 제조하는 방법.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 당류는 D-글루코스인 것을 특징으로 하는 피롤로락톤 화합물의 제조방법.
  9. 청구항 7에 있어서,
    상기 아미노산은 L-페닐알라닌 또는 L-알라닌인 것을 특징으로 하는 피롤로락톤 화합물의 제조방법.
  10. 청구항 7에 있어서,
    상기 산은 옥살산, 아세트산, 황산 및 CrCl2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 피롤로락톤 화합물의 제조방법.
  11. 청구항 7에 있어서,
    상기 단계 a에서 가열은 70~110 ℃에서 0.5~2 시간 수행하는 것을 특징으로 하는 피롤로락톤 화합물의 제조방법.
  12. 청구항 7에 있어서,
    상기 건조 용매는 DMSO, DMF 및 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 피롤로락톤 화합물의 제조방법.
  13. 청구항 1의 방법으로 하기 화학식 4d로 표시되는 화합물을 제조한 후, 친핵성 치환반응을 수행하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 4d]
    Figure pat00038

    [화학식 6]
    Figure pat00039

  14. 청구항 13에 있어서,
    상기 친핵성 치환반응은, 메탄설포닐기를 포함하는 화합물을 이용하여 상기 화학식 4d로 표시되는 화합물의 5-하이드록시메틸기를 활성화시킨 후 수행하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  15. 청구항 1의 방법으로 하기 화학식 4g로 표시되는 화합물을 제조한 후, 부흐발트의 아민화반응(Buchwald's amination)을 알콜기를 이용하여 수행하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 4g]
    Figure pat00040

    [화학식 7]
    Figure pat00041

  16. 청구항 15에 있어서,
    상기 부흐발트의 아민화반응은, 톨루엔 내에 화학식 4g로 표시되는 화합물, Pd2(dba)3, BINAP, t-BuOK 및 K2CO3를 첨가하여 반응시켜 수행하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  17. 피롤고리를 함유하는 헤테로-폴리씨클릭 화합물 제조방법으로서,
    청구항 1의 방법으로 하기 화학식 4l로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    하기 화학식 4l로 표시되는 화합물의 2-포르밀기의 아민화를 수행하여 하기 화학식 4m으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    부흐발트의 아민화반응(Buchwald's amination)을 수행하여 화학식 8로 표기되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 이루어진 제조방법.
    [화학식 4l]
    Figure pat00042

    [화학식 4m]
    Figure pat00043

    [화학식 8]
    Figure pat00044

  18. 청구항 16에 있어서,
    상기 부흐발트 아민화 반응은, 톨루엔 내에 화학식 4m으로 표시되는 화합물, Pd2(dba)3, BINAP, t-BuOK 및 K2CO3를 첨가하여 반응시켜 수행하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
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