KR101951752B1 - 유해 산소군에 대한 생세포 내 글루타치온 회복능력을 나타내는 신규의 피롤로-락톤 및 피롤 화합물과 이들의 제조 방법 - Google Patents

유해 산소군에 대한 생세포 내 글루타치온 회복능력을 나타내는 신규의 피롤로-락톤 및 피롤 화합물과 이들의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101951752B1
KR101951752B1 KR1020170121193A KR20170121193A KR101951752B1 KR 101951752 B1 KR101951752 B1 KR 101951752B1 KR 1020170121193 A KR1020170121193 A KR 1020170121193A KR 20170121193 A KR20170121193 A KR 20170121193A KR 101951752 B1 KR101951752 B1 KR 101951752B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
pyrrolo
mmol
compound represented
following formula
Prior art date
Application number
KR1020170121193A
Other languages
English (en)
Inventor
구상호
박 오
정현욱
인익준
장용근
이봉수
Original Assignee
명지대학교 산학협력단
재단법인 탄소순환형 차세대 바이오매스 생산전환 기술연구단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 명지대학교 산학협력단, 재단법인 탄소순환형 차세대 바이오매스 생산전환 기술연구단 filed Critical 명지대학교 산학협력단
Priority to KR1020170121193A priority Critical patent/KR101951752B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101951752B1 publication Critical patent/KR101951752B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명에서는 환원당으로 글루코스와 라이보스를 이용하고 이를 여러 종류의 천연 및 비천연 아미노산과의 반응을 통하여, 다양한 치환체를 함유하여 개선된 통증 치료제로 사용될 수 있는 신규의 피롤로-락톤 화합물과 이들의 제조 과정에서 생성되는 신규의 피롤 화합물들을 제공한다. 이들 신규의 피롤로-락톤 및 피롤 화합물들은 유해 산소군에 대한 생세포내 글루타치온 회복능력이 증가하여 개선된 통증 치료제로 사용될 수 있는 물질이다.

Description

유해 산소군에 대한 생세포 내 글루타치온 회복능력을 나타내는 신규의 피롤로-락톤 및 피롤 화합물과 이들의 제조 방법 {NOVEL PYRROLO-LACTONE AND PYRROLE COMPOUNDS INDUCING CELLULAR GLUTATHIONE RECOVERY EFFECT AGAINST REACTIVE OXYGEN SPECIES, AND METHOD FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 유해 산소군(reactive oxygen species)에 대한 생세포내 글루타치온 회복능력을 나타냄으로써 통증 및 기타 질병에 대한 치료제로 사용될 수 있는 신규의 피롤로-락톤 및 피롤 화합물과 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 구조식 1과 구조식 2의 피롤로-락톤 화합물은 각각 Celastrus Orbiculatus와 Capparis Spinosa로부터 추출되는 천연물로서, 전통적으로 민방에서는 이들을 통증 치료제로 사용해 오고 있다. 한편, 구조식 1의 피롤로-락톤 화합물의 화학적 합성법은 L-알라닌으로부터 비교적 긴 6단계의 반응으로 진행되는 것으로 보고되어 있다 (Chem. Nat. Compd. 2012, 48, 194-197).
피롤로-락톤 화합물은 아미노산과 환원당의 N-glycosylation 반응의 최종 산물로서, 본 연구자 등은 선행특허(대한민국 특허 10-1675938)를 통하여 상기 화합물들을 글루코스와 각각 L-알라닌 및 L-페닐알라닌을 DMSO의 용매에서 옥살산을 첨가하여 가열함으로써 one-pot으로 제조하는 방법을 개발하였다.
Figure 112017091786081-pat00001
상기 피롤로-락톤 구조의 화합물이 통증 치료제로 사용되고 있지만 통증을 완벽하게 제어할 수 있는 치료제의 개발에 대해서는 아직 명확한 해답이 없기 때문에, 상기 구조를 근간으로 하며 다양한 치환체를 함유하는 신규의 피롤로-락톤 및 피롤 화합물들을 제조하고 이들에 대한 통증 치료제로서의 효능 검색을 통하여 개선된 통증 치료제 개발에 대한 필요성이 지속적으로 요구되고 있다.
Chem. Nat. Compd. 2012, 48, 194-197
본 발명에서는 피롤로-락톤 구조 화합물의 제조에 관한 선행특허의 방법을 확장하여 환원당으로 글루코스와 라이보스 등을 이용하고 이를 다양한 천연 및 비천연 아미노산과의 반응을 통하여, 개선된 통증 치료제로 사용될 수 있는 다양한 치환체를 함유하는 신규의 피롤로-락톤 화합물과 이들의 제조 과정에서 생성되는 신규의 피롤 화합물들을 효율적으로 제공하고자 한다. 이들 신규 피롤로-락톤 및 피롤 화합물들의 개선된 통증 치료제로의 사용 가능성은 유해 산소군에 대한 생세포내 글루타치온 회복능력의 측정을 통하여 예측할 수 있다.
본 발명에서 이루고자하는 첫 번째 기술적 과제는 다양한 치환체를 함유하여 개선된 통증치료의 효과를 나타낼 수 있는 [화학식 1]로 표기되는 신규의 피롤로-락톤 화합물을 제공하는 것이다.
Figure 112017091786081-pat00002
상기의 식 중에서 R은 천연 및 비천연 아미노산의 알파-치환체에 의해 결정된다.
더욱 구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 하기 화학식 1-1 내지 1-5로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-1]
Figure 112017091786081-pat00003
[화학식 1-2]
Figure 112017091786081-pat00004
[화학식 1-3]
Figure 112017091786081-pat00005
[화학식 1-4]
Figure 112017091786081-pat00006
[화학식 1-5]
Figure 112017091786081-pat00007
상기 화학식 1의 피롤로-락톤 화합물은, 환원당으로 D-글루코스를 사용하여 다양한 천연 및 비천연 아미노산과 반응시킴으로써 제조할 수 있으며, 이들의 통증 치료제로의 개발 가능성은 유해 산소군에 대한 생세포내 글루타치온 회복능력의 측정을 통해 예측할 수 있다.
상기 화학식 1의 피롤로-락톤 화합물은 다음과 같은 제조될 수 있다 (반응식 1a, 1b 참조).
[반응식 1a]
Figure 112017091786081-pat00008
[반응식 1b]
Figure 112017091786081-pat00009
상기의 식 중에서 R은 천연 및 비천연 아미노산의 알파-치환체에 의해 결정된다.
상기의 반응은 구체적으로, 천연 또는 비천연 아미노산과 티오닐클로라이드(SOCl2)를 메탄올 용매에서 반응시키고, 이에 트리에틸아민(Et3N)을 첨가하여 얻어지는 아미노 메틸 에스테르 화합물과 D-글루코스를 DMSO에 녹이고 옥살산을 첨가하여 50~90 ℃의 온도에서 가열하여 진행하는 것이 바람직하다.
상기 가열은 40 ~ 120 ℃의 온도에서 0.5 ~ 2 시간 수행할 수 있다.
또한, 상기 반응은 입체 선택적으로 진행되어 L-아미노산을 이용하는 경우에는 S-입체구조의 피롤로-락톤 (화학식 1)이, D-아미노산을 이용하는 경우에는 R-입체구조의 피롤로-락톤 (화학식 1)이 제조 된다 (반응식 1a, 1b 참조). 상기 화합물들은 키랄 탄소 중심점을 함유하며, 이들의 통증 치료 등에 대한 생리활성은 서로 전혀 다른 경향을 보여줄 수 있다.
본 발명에서 이루고자하는 두 번째 기술적 과제는 다양한 치환체를 함유하여 개선된 통증치료의 효과를 나타낼 수 있는 [화학식 2]로 표기되는 신규의 피롤로-락톤 화합물을 제공하는 것이다.
Figure 112017091786081-pat00010
상기 화학식 중에서 R은 천연 및 비천연 아미노산의 알파-치환체에 의해 결정되며, 이들의 통증 치료제로의 개발 가능성은 유해 산소군에 대한 생세포내 글루타치온 회복능력의 측정을 통해 예측할 수 있다.
더욱 구체적으로 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2-1 내지 2-5로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2-1]
Figure 112017091786081-pat00011
[화학식 2-2]
Figure 112017091786081-pat00012
[화학식 2-3]
Figure 112017091786081-pat00013
[화학식 2-4]
Figure 112017091786081-pat00014
[화학식 2-5]
Figure 112017091786081-pat00015
본 발명에서 이루고자하는 세 번째 기술적 과제는 상기 [화학식 2]의 피롤로-락톤을 제조하는 과정에서 만들어지는 다양한 치환체를 함유하여 개선된 통증치료의 효과를 나타낼 수 있는 [화학식 3]으로 표기되는 신규의 피롤 화합물을 제공하는 것이다.
Figure 112017091786081-pat00016
상기 화학식 중에서 R은 천연 및 비천연 아미노산의 알파-치환체에 의해 결정되며, 이들의 통증 치료제로의 개발 가능성은 유해 산소군에 대한 생세포내 글루타치온 회복능력의 측정을 통해 예측할 수 있다.
더욱 구체적으로 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3-1 내지 3-5와 같이 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 3-1]
Figure 112017091786081-pat00017
[화학식 3-2]
Figure 112017091786081-pat00018
[화학식 3-3]
Figure 112017091786081-pat00019
[화학식 3-4]
Figure 112017091786081-pat00020
[화학식 3-5]
Figure 112017091786081-pat00021
상기 화학식 3-5 화합물의 구조는 초기 피롤 구조 생성물에서 이미다졸고리의 2급 아민과 메틸에스테르의 추가 고리화에 의해 생성된 것으로 설명된다.
Figure 112017091786081-pat00022
본 발명에서 이루고자하는 네 번째 기술적 과제는 상기 [화학식 2]의 피롤로-락톤을 제조하는 과정에서 만들어지는 다양한 치환체를 함유하여 개선된 통증치료의 효과를 나타낼 수 있는 [화학식 4]로 표기되는 신규의 피롤 화합물을 제공하는 것이다.
Figure 112017091786081-pat00023
상기 화학식 중에서 R은 천연 및 비천연 아미노산의 알파-치환체에 의해 결정되며, 이들의 통증 치료제로의 개발 가능성은 유해 산소군에 대한 생세포내 글루타치온 회복능력의 측정을 통해 예측할 수 있다.
더욱 구체적으로, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 하기 화학식 4-1 내지 4-6과 같이 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 4-1]
Figure 112017091786081-pat00024
[화학식 4-2]
Figure 112017091786081-pat00025
[화학식 4-3]
Figure 112017091786081-pat00026
[화학식 4-4]
Figure 112017091786081-pat00027
[화학식 4-5]
Figure 112017091786081-pat00028
[화학식 4-6]
Figure 112017091786081-pat00029
본 발명에서 이루고자하는 다섯 번째 기술적 과제는 환원당과 천연 및 비천연 아미노산을 반응시켜 [화학식 2]로 나타내는 신규의 피롤로-락톤 화합물의 합성법을 제공하는 것이다. 상기 환원당으로 라이보스를 사용할 수 있다.
상기 방법은, (a) D-라이보스와 천연 및 비천연 아미노산으로부터 제조되는 아미노 메틸 에스테르 화합물을 반응시켜 [화학식 3]으로 표시되는 알데하이드기를 함유하는 피롤 화합물을 제조하는 단계; (b) 하기 [화학식 3]으로 표시되는 피롤 화합물의 알데하이드기를 환원시켜 [화학식 4]로 표시되는 하이드록시메틸기를 함유하는 피롤 화합물을 제조하는 단계; 및 (c) 하기 [화학식 4]로 표시되는 에스테르기를 함유하는 피롤 화합물의 분자내 락톤화 반응의 단계를 포함하여 구성되는, 상기 [화학식 2]로 나타내는 신규의 피롤로-락톤 화합물의 합성법을 제공하는 것이다.
[반응식 2]
Figure 112017091786081-pat00030
상기 화학식 중에서 R은 천연 및 비천연 아미노산의 알파-치환체에 의해 결정되며, 이는 탄소수 1 내지 20사이의 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알킬설파이드, 및 알킬 알카노에이트 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 반응도 입체 선택적으로 진행되어 L-아미노산을 이용하는 경우에는 S-입체구조의 피롤 및 피롤로-락톤이, D-아미노산을 이용하는 경우에는 R-입체구조의 피롤 및 피롤로-락톤이 제조된다. 상기 화합물들은 키랄 탄소 중심점을 함유하며, 이들의 통증 치료 등에 대한 생리활성은 서로 전혀 다른 경향을 보여줄 수 있다.
상기 (a)단계의 반응은 D-글루코스와 아미노 메틸 에스테르 화합물을 DMSO에 녹이고, 트리에틸아민(Et3N)과 옥살산을 가하여 50~90 ℃의 온도에서 가열하여 진행하는 것이 바람직하다. 반응시간은 0.5 ~ 2 시간 정도가 적절할 수 있다.
상기 (a)단계에서, 아미노 메틸 에스테르 화합물은 천연 및 비천연 아미노산을 메탄올 용매에 녹이고 티오닐클로라이드(SOCl2)를 가하여 제조하는 것이 바람직하다.
상기 (b)단계의 환원반응은 알코올 용매에서 NaBH4를 이용하여 진행하는 것이 바람직하다.
상기 (c)단계의 분자내 락톤화 반응은 염기인 DBU(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)를 가하여 진행하는 것이 바람직하다.
상기 천연 및 비천연 아미노산은 글루타민, 글루탐산, 글리신, 리신, 류신, 메티오닌, 발린, 세린, 시스테인, 아르기닌, 아스파라진, 아스파르트산, 알라닌, 이소류신, 트레오닌, 트립토판, 타이로신, 페닐알라닌, 히스티딘 등의 천연 아미노산과 다양한 비천연 알파-아미노산으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은
Figure 112017091786081-pat00031
,
Figure 112017091786081-pat00032
,
Figure 112017091786081-pat00033
,
Figure 112017091786081-pat00034
,
Figure 112017091786081-pat00035
,
Figure 112017091786081-pat00036
및
Figure 112017091786081-pat00037
로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따라 환원당인 글루코스 또는 라이보스를 다양한 구조의 천연 및 비천연 아미노산과의 반응을 통해 다양한 치환체를 함유하는 신규의 피롤로-락톤 및 피롤 구조의 화합물을 효율적으로 제공할 수 있다. 이들 신규의 피롤 및 피롤로-락톤 화합물들은 유해 산소군에 대한 생세포내 글루타치온 회복능력을 보이는 것으로 이들을 이용하여 통증 등의 치료제 개발에 사용할 수 있다.
도 1a 내지 도 1f는 실시예에 따른 화합물을 세포에 처리한 후 세포 내의 글루타치온의 양을 측정한 결과를 나타내는 것이다.
도 2a 내지 도 2g는 세포에서의 글루타치온 회복능을 분석한 결과를 나타내는 것이다.
상기 발명의 내용에 의해 개발된 신규 피롤로-락톤 및 피롤 화합물들의 개선된 통증 치료제로의 사용 가능성은 유해 산소군에 대한 생세포내 글루타치온 (GSH)의 레벨과 GSH의 회복능력의 측정을 통하여 예측할 수 있는데, 이는 다음과 같은 논리로 설명될 수 있다.
Glutathione (GSH)은 간에서 만들어지는 3개의 아미노산 (glutamate, cysteine, glycine)이 결합된 펩타이드로 산화적 손상으로부터의 보호에 중추적인 역할을 하는 매우 강력한 항산화 물질이다. GSH는 친전자성 물질, 활성산소 및 과산화지질을 무독화하는 과정에 이용되는데, 건강한 세포와 조직 내에 존재하는 GSH의 90%는 환원형이며 10% 미만은 이황화물형 GSSH으로 존재한다. FreSHtracer (Fluorescent real-time thiol tracer)를 이용하여 세포내의 GSH의 양을 확인할 수 있는데, 산화적 스트레스 시에 세포 내의 GSH 수준도 중요하지만 GSH가 GSSG로 산화된 후, 다시 환원되는 능력(항산화능: Glutathione Recovery Capacity, GRC%)이 세포 내 Redox homeostasis를 반영하는 중요한 지표이다.
세포 배양액에 본 발명에 따른 화합물을 처리한 후 GSH 양의 변화를 실시간으로 관찰하며, 화합물 농도의 증가에 따라 세포 내 GSH의 양의 감소폭과 다시 회복하는데 걸리는 시간을 FreSHtracer를 이용하여 관찰한다. 산화제 처리에 대한 세포의 이러한 반응은 세포 내 항산화계가 충분히 작동하여 나타나는 결과이므로 FreSHtracer를 이용해 측정할 수 있는 세포의 항산화도 회복력 (GRC%)은 GSH 양 그 자체보다 실제 세포의 항산화능을 대변할 것으로 판단된다.
그리하여 살아있는 세포 (HeLa cell)에 화합물을 일정시간 처리한 다음, 산화제를 처리하여 oxidative stress를 준 뒤, 세포 내 GSH level과 GSH level이 얼마나 빨리 회복하는 지(GRC%)를 측정함으로써 화합물의 항산화능을 측정하고자한다. 이는 통증 치료를 비롯한 각종 질병의 치료에 사용될 수 있는 가능성을 말해주는 지표라고 볼 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명에 대하여 더욱 구체적으로 설명한다. 이는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에게 본 발명이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위하여 제공되는 것이므로 이하의 실시예에 의하여 본 발명이 제한되어서는 안 된다.
글루코스와 아미노산의 반응을 통한 피롤로-락톤(화학식 1)의 합성
실시예 1.
(S)-4-((1H-Indol-3-yl)methyl)-3-oxo-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-6-carbaldehyde.
[화학식 1-1]
Figure 112017091786081-pat00038
L-tryptophane(4.0 g, 19.6 mmol)을 메탄올(5 mL)에 녹이고 0 ℃에서 thionyl chloride(1.7 mL, 23.5 mmol)를 천천히 가한다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 8시간 동안 가열한 뒤, 실온으로 식혀서 디에틸 에테르로 씻어 L-tryptophane의 메틸 에스테르(3.9 g, 15.2 mmol)를 흰색 결정으로 얻는다.
L-tryptophane의 메틸 에스테르(1.0 g, 4.6 mmol)를 DMSO(5 mL)에 녹인 후 트리에틸아민(0.63 mL, 4.6 mmol)과 Glucose(0.83 g, 4.6 mmol)를 더한다. 옥살산(0.41 g, 4.6 mmol)을 넣은 뒤 90 ℃에서 30분 동안 가열한 다음, 실온으로 식히고 실리카 패드에 에틸 아세테이트를 이용하여 통과시켜 불용분을 제거한다. 거른 용액을 농축하여 갈색의 액체를 얻고, 이를 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 1-1의 피롤로-락톤 화합물(114 mg, 0.39 mmol)을 노란색 액체로 얻을 수 있다.
Data: Rf = 0.41 (4:6 EtOAc/hexane); 1H NMR δ = 3.57 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.64 (d of A of ABq, J AB = 15.2, J d = 4.4 Hz, 1H), 3.77 (d of B of ABq, J AB = 15.2, J d = 3.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 4.4, 3.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.05 (d, J = 4.4 HZ, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.0, 4.8, 2.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.66 (s, 1H) ppm.
실시예 2.
(S)-Methyl
2-(6-formyl-3-oxo-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)acetate
[화학식 1-2]
Figure 112017091786081-pat00039
실시예 1의 방법에 따라, L-aspartic acid(13.0 g, 100 mmol)와 thionyl chloride(17.3 mL, 240 mmol)을 0 ℃ 메탄올(100 mL)에서 섞은 뒤, 65 ℃에서 8시간 동안 반응시켜 L-aspartic acid methyl ester(22.0 g, 111.7 mmol)를 흰색 결정으로 얻는다.
다음으로, L-aspartic acid methyl ester(2.47 g, 12.5 mmol)와 트리에틸아민(3.5 mL, 25 mmol), Glucose(2.27 g, 12.5 mmol) 및 옥살산(2.3 g, 25 mmol)을 DMSO(5 mL)에 녹이고, 90 ℃에서 30분 동안 반응시킨 뒤, 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 1-2의 피롤로-락톤 화합물(0.18 g, 0.76 mmol)을 노란색 액체로 얻을 수 있었다.
Data: Rf = 0.40 (4:6 EtOAc/hexane); 1H NMR δ = 3.46 (d of A of ABq, J AB = 18.0, J d = 4.0 Hz, 1H), 3.52 (d of B of ABq, J AB = 18.0, J d = 4.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 5.42 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H) ppm; HRMS (EI) calcd for C11H11NO5 237.0637, found 237.0641.
실시예 3.
(S)-4-(2-(Methylthio)ethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-6-carbaldehyde.
[화학식 1-3]
Figure 112017091786081-pat00040
실시예 1의 방법에 따라, L-Methionine(10.0 g, 67.0 mmol)과 thionyl chloride(5.87 mL, 80.4 mmol)을 0 ℃ 메탄올 (110 mL)에서 섞은 뒤, 65 ℃에서 8 시간 동안 반응시켜 L-Methionine methyl ester(8.51 g, 42.7 mmol)를 흰색 결정으로 얻는다.
다음으로, L-Methionine methyl ester(2.0 g, 10 mmol)와 트리에틸아민 (2.8 mL, 20 mmol,), Glucose(1.82 g, 10 mmol) 및 옥살산(1.84 g, 20 mmol)을 DMSO(10 mL)에 녹이고, 90 ℃에서 30분 동안 반응시킨 뒤, 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 1-3의 피롤로-락톤 화합물(0.17 g, 0.68 mmol)을 노란색 액체로 얻을 수 있었다.
Data: Rf = 0.46 (4:6 EtOAc/hexane); 1H NMR δ = 2.09 (s, 3H), 2.37-2.48 (m, 4H), 5.39 (A of ABq, J AB = 15.2 Hz, 1H), 5.56 (B of ABq, J AB = 15.2 Hz, 1H), 5.82 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H) ppm;13C NMR δ = 15,1, 29.1, 32.7, 56.8, 63.6, 106.6, 125.1, 130.9, 131.2, 167.0, 179.1 ppm; HRMS (EI) calcd for C11H13NO3S 239.0616, found 239.0617.
실시예 4.
(S)-Methyl 3-(6-formyl-3-oxo-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)propanoate.
[화학식 1-4]
Figure 112017091786081-pat00041
실시예1의 방법에 따라, L-Glutamic acid(14.7 g, 100 mmol)과 thionyl chloride(17.3 mL, 240 mmol)을 0 ℃ 메탄올(100 mL)에서 섞은 뒤, 65 ℃에서 8시간 동안 반응시켜 L-Glutamic acid dimethyl ester(24.2 g, 114.7 mmol)를 흰색 결정으로 얻는다.
다음으로, L-Glutamic acid dimethyl ester (2.59 g, 12.2 mmol)와 트리에틸아민(3.4 mL, 24.5 mmol), Glucose(2.23 g, 12.2 mmol) 및 옥살산(2.3 g, 25.0 mmol)을 DMSO(5 mL)에 녹이고, 90 ℃에서 30분 동안 반응시킨 뒤, 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 1-4의 피롤로-락톤 화합물(0.14 g, 0.58 mmol)을 노란색 액체로 얻을 수 있었다.
Data: Rf = 0.27 (4:6 EtOAc/hexane); 1H NMR δ = 2.29-2.44 (m, 2H), 2.50-2.67 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 5.38 (A of ABq, J AB = 14.8 Hz, 1H), 5.55 (B of ABq, J AB = 14.8 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ = 27.8, 29.4, 51.9, 57.1, 63.3, 106.9, 124.8, 131.0, 131.1, 166.9, 172.5, 179.3 ppm; HRMS (EI) calcd for C12H13NO5 251.0794, found 251.0795.
실시예 5.
(R)-4-(4-Chlorobenzyl)-3-oxo-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-6-carbaldehyde.
[화학식 1-5]
Figure 112017091786081-pat00042
실시예 1의 방법에 따라, D-chlorophenylalanine(3.7 g, 18.5 mmol)과 thionyl chloride(1.62 mL, 22.2 mmol)을 0 ℃ 메탄올(7 mL)에서 섞은 뒤, 65 ℃에서 8시간 동안 반응시켜 D-chlorophenylalanine methyl ester(4.12 g, 16.5 mmol)를 흰색 결정으로 얻는다.
다음으로, D-chlorophenylalanine methyl ester(0.7 g, 2.8 mmol)와 트리에틸아민(0.77 mL, 5.6 mmol), Glucose(0.5 g, 2.8 mmol) 및 옥살산(0.5 g, 5.6 mmol)을 DMSO(3 mL)에 녹이고, 90 ℃에서 30분 동안 반응시킨 뒤, 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 1-5의 피롤로-락톤 화합물(0.18 g, 0.63 mmol)을 노란색 액체로 얻을 수 있었다.
Data: Rf = 0.43 (4:6 EtOAc/hexane); 1H NMR δ = 3.43 (d of A of ABq, J AB = 14.0, J d = 5.2 Hz, 1H), 3.51 (d of B of ABq, J AB = 14.0, J d = 3.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.02 (dd = 5.2, 3.6 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.61 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ = 39.6, 58.9, 63.6, 105.8, 125.6, 129.1, 130.4, 130.9, 132.9, 134.2, 135.3, 167.0, 179.1 ppm.
라이보스와 아미노산의 반응을 통한 피롤-알데하이드 (화학식 3)의 합성
실시예 6.
(S)-Dimethyl 2-(2-formyl-1H-pyrrol-1-yl)succinate.
[화학식 3-1]
Figure 112017091786081-pat00043
L-aspartic acid(13.3 g, 100 mmol)를 메탄올(7 mL)에 녹이고 0 ℃에서 thionyl chloride(17.3 mL, 240 mmol)를 천천히 가한다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 8시간 동안 가열한 뒤, 실온으로 식혀서 디에틸 에테르로 씻어 L-aspartic acid의 메틸 에스테르(22.0 g, 111.8 mmol)를 흰색 결정으로 얻는다.
L-aspartic acid의 메틸 에스테르(4.94 g, 25 mmol)를 DMSO(10 mL)에 녹인 후 트리에틸아민(6.93 mL, 50 mmol)과 Ribose(3.75 g, 25 mmol)를 더한다. 옥살산(4.59 g, 50 mmol)을 넣은 뒤 60 ℃에서 30분 동안 가열한 다음, 실온으로 식히고 실리카 패드에 에틸 아세테이트를 이용하여 통과시켜 불용분을 제거한다. 거른 용액을 농축하여 갈색의 액체를 얻고, 이를 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 3-1의 피롤 화합물(0.97 g, 4.33 mmol)을 노란색 액체로 얻을 수 있다
Data: Rf = 0.45 (4:6 EtOAc/hexane); 1H NMR δ = 3.06 (d of A of ABq, J AB = 17.2, J d = 8.4 Hz, 1H), 3.39 (d of B of ABq, J AB = 17.2, J d = 4.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.87 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 4.0, 2.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 2.8, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 9.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ = 37.1, 52.1, 52.9, 57.5, 110.2, 125.9, 131.0, 131.9, 169.2, 170.7, 179.3 ppm; HRMS (EI) calcd for C11H13NO5 239.0794, found 239.0797.
실시예 7.
(S)-Methyl 2-(2-formyl-1H-pyrrol-1-yl)-4-(methylthio)butanoate.
[화학식 3-2]
Figure 112017091786081-pat00044
실시예 6의 방법에 따라, L-Methionine(10 g, 67.0 mmol)과 thionyl chloride(5.87 mL, 80.4 mmol)를 0 ℃ 메탄올 (110 mL)에서 섞은 뒤, 65 ℃에서 8시간 동안 반응시켜 L-Methionine methyl ester(8.51 g, 42.7 mmol)를 흰색 결정으로 얻는다.
다음으로, L-Mehionine methyl ester(3.0 g, 15.0 mmol)와 트리에틸아민 (4.2 mL, 30.0 mmol), Ribose(2.30 g, 15.0 mmol) 및 옥살산(2.76 g, 30.0 mmol)을 DMSO(10 mL)에 녹이고, 60 ℃에서 30분 동안 반응시킨 뒤, 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 3-2의 피롤 화합물(0.80 g, 3.35 mmol)을 노란색 액체로 얻을 수 있었다.
Data: Rf = 0.59 (4:6 EtOAc/hexane); 1H NMR δ = 2.07 (s, 3H), 2.21-2.36 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 5.91 (br s, 1H), 6.33 (dd, J = 4.0, 2.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 2.8, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 9.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ = 15.2, 30.1, 31.4, 52.7, 58.7, 110.5, 125.7, 130.5, 131.5, 170.5, 179.5 ppm; HRMS (EI) calcd for C11H15NO3S 241.0773, found 241.0771.
실시예 8.
(S)-Dimethyl 2-(2-formyl-1H-pyrrol-1-yl)pentanedioate.
[화학식 3-3]
Figure 112017091786081-pat00045
실시예 6의 방법에 따라, L-Glutamic acid(14.71 g, 100 mmol)와 thionyl chloride(17.31 mL, 240 mmol)를 0 ℃ 메탄올(100 mL)에서 섞은 뒤, 65 ℃에서 8시간 동안 반응시켜 L-Glutamic acid methyl ester(24.21 g, 114.7 mmol)를 흰색 결정으로 얻는다.
다음으로, L-Glutamic acid methyl ester(3.74 g, 17.7 mmol)와 트리에틸아민(4.9 mL, 35.4 mmol), Ribose(2.71 g, 17.7 mmol) 및 옥살산(3.25 g, 35.4 mmol)을 DMSO(10 mL)에 녹이고, 60 ℃에서 30분 동안 반응시킨 뒤, 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 3-3의 피롤 화합물(0.68 g, 2.68 mmol)을 노란색 액체로 얻을 수 있었다.
Data: Rf = 0.46 (4:6 EtOAc/hexane); 1H NMR δ = 2.25 (dt, J d = 7.6, J t = 6.4 Hz, 2H), 2.28-2.37 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.95 (br s, 1H), 6.33 (dd, J = 4.0, 2.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 2.8, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 9.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ = 27.8, 30.0, 51.8, 52.7, 58.6, 110.7, 125.6, 130.1, 131.6, 170.4, 172.6, 179.7 ppm; HRMS (EI) calcd for C12H15NO5 253.0950, found 253.0948.
실시예 9.
(S)-Methyl 2-(2-formyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate.
[화학식 3-4]
Figure 112017091786081-pat00046
실시예 6의 방법에 따라, L-Tyrosine(3.0 g, 16.6 mmol)과 thionyl chloride(1.5 mL, 19.9 mmol)를 0 ℃ 메탄올(7 mL)에서 섞은 뒤, 65 ℃에서 8시간 동안 반응시켜 L-Tyrosine의 메틸 에스테르(2.67 g. 11.5 mmol)를 흰색 결정으로 얻는다.
다음으로, L-Tyrosine의 메틸 에스테르(2.67 g, 11.5 mmol)와 트리에틸아민(3.2 mL, 23.1 mmol), Ribose(1.84 g, 11.5 mmol) 및 옥살산(2.07 g, 23.1 mmol)을 DMSO(7 mL)에 녹이고, 60 ℃에서 30분 동안 반응시킨 뒤, 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 3-4의 피롤 화합물(0.42 g, 1.54 mmol)을 노란색 액체로 얻을 수 있다
Data: Rf = 0.21 (4:6 EtOAc/hexane); 1H NMR δ = 3.16 (d of A of ABq, J AB = 14.0, J d = 9.6 Hz, 1H), 3.44 (d of B of ABq, J AB = 14.0, J d = 5.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 6.08 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 6.23 (br s, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 9.34 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ = 38.4, 52.7, 61.1, 110.6, 115.4, 126.5, 127.3, 129.9, 131.0, 131.1, 155.1, 170.5, 179.9 ppm; HRMS (EI) calcd for C15H15NO4 273.1001, found 273.1000.
실시예 10.
1-(5-Oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-6-yl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde
[화학식 3-5]
Figure 112017091786081-pat00047
실시예 6의 방법에 따라, L-Histidine(10.0 g, 64.45 mmol)과 thionyl chloride(5.64 mL, 77.34 mmol)를 0 ℃ 메탄올(50 mL)에서 섞은 뒤, 65 ℃에서 8시간 동안 반응시켜 L-Histidine의 메틸 에스테르(15.7 g. 76.56 mmol)를 흰색 결정으로 얻는다.
다음으로, L-Histidine의 메틸 에스테르(0.51 g, 2.66 mmol)와 트리에틸아민(0.37 mL, 2.66 mmol), Ribose(0.40 g, 2.66 mmol) 및 옥살산(0.24 g, 2.66 mmol)을 DMSO(4 mL)에 녹이고, 60 ℃에서 30분, 90 ℃에서 30분, 120 ℃에서 30분씩 반응시킨 뒤, 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 3-5의 피롤 화합물(3 mg, 0.014 mmol)을 노란색 액체로 얻을 수 있다.
Data: 1H NMR δ = 5,54 (s, 2H), 6.22-6.27 (m, 1H), 6.32 (d, J = 1.6 HZ, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.02 (br s, 1H), 7.35 (s, 1H), 9.56 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ = 40.4, 44.4, 108.7, 110.0, 110.3, 124.8, 131.1, 142.5, 149.9, 160.3, 179.4 ppm.
피롤-알데하이드 (화학식 3)의 환원으로 하이드록시메틸-피롤(화학식 4)의 합성
실시예 11. (S)-Dimethyl 2-(2-(hydroxymethyl)-1H-pyrrol-1-yl)succinate.
[화학식 4-1]
Figure 112017091786081-pat00048
화학식 3-1의 2-pyrraldehyde(0.48 g, 2.0 mmol)를 MeOH(5 mL)에 녹이고, 0 ℃에서 NaBH4(0.077g, 2 mmol)를 천천히 더한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 반응 시키고 NaHCO3 용액을 더하여 반응을 종결시킨다. CH2Cl2로 유기물을 추출하고 무수 NaSO4로 수분을 제거하여 종이필터로 거른 다음, 여액을 감압 증류한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 4-1의 2-hydroxymethylpyrrole 화합물(0.18 g, 0.82 mmol)을 노란색 액체로 얻을 수 있었다.
Data: Rf = 0.25 (4:6 EtOAc/hexane); 1H NMR δ = 3.05 (d of A of ABq, J AB = 17.2, J d = 8.4 Hz, 1H), 3.28 (d of B of ABq, J AB = 17.2, J d = 6.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.61 (A of ABq, J AB = 13.2 Hz, 1H), 4.65 (B of ABq, J AB = 13.2 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 3.6, 2.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ = 37.0, 52.2, 53.0, 54.3, 56.3, 108.7, 109.4, 119.6, 132.2, 170.2, 170.6 ppm; HRMS (EI) calcd for C11H15NO5 241.0950, found 241.0948.
실시예 12.
(S)-Methyl 2-(2-(hydroxymethyl)-1H-pyrrol-1-yl)-4-(methylthio)butanoate.
[화학식 4-2]
Figure 112017091786081-pat00049
실시예 11의 방법에 따라, 화학식 3-2의 pyrraldehyde (0.62 g, 2.57 mmol)를 MeOH(10 mL) 용매 하에서 NaBH4 (0.10 g, 2.57 mmol)와 실온에서 5시간 30분 동안 반응시킨 뒤, 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 4-2의 2-hydroxymethylpyrrole 화합물(0.25 g, 1.04 mmol)을 노란색 액체로 얻을 수 있었다.
Data: Rf = 0.23 (4:6 EtOAc/hexane); 1H NMR δ = 2.06 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.29-2.40 (m, 2H), 2.40-2.54 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.59 (A of ABq, J AB = 13.2 Hz, 1H), 4.64 (B of ABq, J AB = 13.2 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 3.2, 2.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ = 15.1, 30.1, 31.1, 52.7, 56.4, 56.5, 108.4, 109.2, 119.7, 132.4, 171.4 ppm; HRMS (EI) calcd for C11H17NO3S 243.0929, found 243.0927.
실시예 13.
(S)-Dimethyl 2-(2-(hydroxymethyl)-1H-pyrrol-1-yl)pentanedioate.
[화학식 4-3]
Figure 112017091786081-pat00050
실시예 11의 방법에 따라, 화학식 3-3의 pyrraldehyde (0.52 g, 2.06 mmol)를 MeOH(5 mL) 용매 하에서 NaBH4 (0.040 g, 1.03 mmol)와 실온에서 5시간 30분 동안 반응시킨 뒤, 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 4-3의 2-hydroxymethylpyrrole 화합물(0.33 g, 1.27 mmol)을 노란색 액체로 얻을 수 있었다.
Data: Rf = 0.28 (4:6 EtOAc/hexane); 1H NMR δ = 1.86 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.28-2.40 (m, 3H), 2.46-2.57 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.56 (d of A of ABq, J AB = 14.4, J d = 4.8 Hz, 1H), 4.59 (d of B of ABq, J AB = 14.4, J d = 4.8 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 3.6, 3.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ = 27.5, 30.0, 51.8, 52.7, 56.4, 57.0, 108.5, 109.3, 119.7, 132.3, 171.0, 173.1 ppm; HRMS (EI) calcd for C12H17NO5 255.1107, found 255.1108.
실시예 14.
(S)-Methyl 2-(2-(hydroxymethyl)-1H-pyrrol-1-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate.
[화학식 4-4]
Figure 112017091786081-pat00051
실시예 11의 방법에 따라, 화학식 3-4의 2-pyrraldehyde(1.08 g, 3.97 mmol)를 MeOH(10 mL) 용매 하에서 NaBH4(0.15 g, 3.97 mL)와 실온에서 5시간 30분 동안 반응시킨 뒤, 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 4-4의 2-hydroxymethylpyrrole 화합물(0.63 g, 2.29 mmol)을 노란색 액체로 얻을 수 있었다.
Data: Rf = 0.24 (4:6 EtOAc/hexane); 1H NMR δ = 3.16 (d of A of ABq, J AB = 14.0, J d = 9.6 Hz, 1H), 3.36 (d of B of ABq, J AB = 14.0, J d = 5.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.23 (A of ABq, J AB = 13.6 Hz, 1H), 4.40 (B of ABq, J AB = 13.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 6.07 (br s, 1H), 6.15 (dd, J = 3.6, 2.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H) ppm; HRMS (EI) calcd for C15H17NO4 275.1158, found 275.1156.
실시예 15.
(2S,3S)-Methyl 2-(2-(hydroxymethyl)-1H-pyrrol-1-yl)-3-methylpentanoate
[화학식 4-5]
Figure 112017091786081-pat00052
실시예 6의 방법에 따라 ribose와 iso-leucine으로부터 제조되는 2-pyrraldehyde(2.50 g, 11.25 mmol)를, 실시예11의 방법으로 MeOH(30 mL) 용매 하에서 NaBH4(0.21 g, 5.62 mmol)와 실온에서 5시간 30분 동안 반응시킨 뒤, 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 4-5의 2-hydroxymethylpyrrole 화합물(2.08 g, 9.22 mmol)을 노란색 액체로 얻을 수 있었다.
Data: Rf = 0.55 (4:6 EtOAc/hexane); 1H NMR δ = 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95-1.08 (m, 1H), 1.12-1.23 (m, 1H), 1.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.18-2.30 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.10 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 3.6, 2.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.8, 1,6 Hz, 1H) ppm.
실시예 16.
(S)-Methyl 2-(2-(hydroxymethyl)-1H-pyrrol-1-yl)-3-phenylpropanoate
[화학식 4-6]
Figure 112017091786081-pat00053
실시예 6의 방법에 따라 ribose와 phenylalanine으로부터 제조되는 2-pyrraldehyde(3.28 g, 12.76 mmol)를, 실시예11의 방법으로 MeOH(40mL) 용매 하에서 NaBH4(0.24g, 6.38mmol)와 실온에서 1.5시간 동안 반응시킨 뒤, 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 4-6의 2-hydroxymethylpyrrole 화합물(2.11g, 8.14mmol)을 노란색 액체로 얻을 수 있었다.
Data: 1H NMR δ = 3.26 (d of A of ABq, J AB = 13.6, J d = 9.2 Hz, 1H), 3.45 (d of B of ABq, J AB = 13.6, J d = 6.0 Hz 1H), 3.71 (s, 3H), 4.21 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 3.6, 2.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.8, 1.6, 1H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 3H) ppm; 13C NMR δ = 39.4, 52.6, 56.4, 59.8, 108.3, 108.9, 120.1, 127.0, 128.5, 128.9, 132.2, 136.5, 170.9 ppm.
하이드록시메틸-피롤(화학식 4)의 분자내 락톤화 반응에 의한 피롤록-락톤 (화학식 2)의 합성
실시예 17.
(S)-4-(2-(Methylthio)ethyl)-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3(4H)-one.
[화학식 2-1]
Figure 112017091786081-pat00054
화학식 4-2의 2-hydroxymethylpyrrole(0.21 g, 0.86 mmol)과 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene(0.67 g, 4.40 mmol)을 톨루엔(5m L) 용매 하의 상온에서 3시간 동안 반응시킨 다음, H2O를 가하여 반응을 종결시킨다. CH2Cl2로 유기물을 추출하고 무수 Na2SO4로 수분을 제거한 뒤 종이필터로 거르고 여액을 감압 증류한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 2-1의 피롤로-락톤 화합물(0.017 g, 0.078 mmol)을 투명한 액체로 얻을 수 있었다.
Data: Rf = 0.62 (4:6 EtOAc/hexane); 1H NMR δ = 2.12 (s, 3H), 2.22-2.38 (m, 2H), 2.52-2.66 (m, 2H), 5.00 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 5.36 (A of ABq, J AB = 13.6 Hz, 1H), 5.45 (B of ABq, J AB = 13.6 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 3.6, 2.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ = 15.0, 29.3, 31.4, 56.6, 64.7, 104.7, 109.9, 119.1, 121.4, 168.5 ppm; HRMS (EI) calcd for C10H13NO2S 211.0667, found 211.0666.
실시예 18.
(S)-Methyl 3-(3-oxo-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)propanoate.
[화학식 2-2]
Figure 112017091786081-pat00055
실시예 17의 방법에 따라, 화학식 4-3의 2-hydroxymethylpyrrole(0.16 g, 0.61 mmol)과 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene(0.47 g, 3.09 mmol)을 톨루엔(5m L) 용매 하의 상온에서 4시간 동안 반응시킨 다음, 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 2-2의 피롤로-락톤 화합물(0.016 g, 0.072 mmol)을 투명한 액체로 얻을 수 있었다.
Data: Rf = 0.60 (4:6 EtOAc/hexane); 1H NMR δ = 2.27-2.42 (m, 2H), 2.45-2.60 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.34 (A of ABq, J AB = 14.0 Hz, 1H), 5.45 (B of ABq, J AB = 14.0, 1H), 6.09 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ = 27.8, 29.4, 52.0, 57.5, 64.6, 104.9, 110.0, 119.0, 121.4, 167.9, 172.3 ppm; HRMS (EI) calcd for C11H13NO4 223.0845, found 223.0846.
실시예 19.
(S)-4-Benzyl-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3(4H)-one
[화학식 2-3]
Figure 112017091786081-pat00056
실시예 17의 방법에 따라, 화학식 4-6의 2-hydroxymethylpyrrole(2.12 g, 8.13 mmol)과 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene(6.18 g, 40.63 mmol)을 톨루엔 (30 mL)용매에 녹이고 40℃에서 3시간 동안 반응시킨 다음, 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 2-3의 피롤로-락톤 화합물(0.53 g, 1.60 mmol)을 투명한 액체로 얻을 수 있었다.
Data: 1H NMR δ = 3.31 (d of A of ABq, J AB = 13.6, J d = 4.8 Hz, 1H), 3.39 (d of B of ABq, J AB = 13.6, J d = 5.2 Hz 1H), 4.10 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 5.2, 4.8 Hz, 1H), 5.88-5.91 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 3.6, 2.8 Hz, 1H), 6.53-6.56 (m, 1H), 6.85-6.89 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 3H) ppm; 13C NMR δ = 40.8, 59.7, 64.8, 103.4, 110.2, 118.3, 121.6, 127.8, 128.7, 129.5, 134.5, 168.2 ppm.
실시예 20.
(S)-4-Isopropyl-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3(4H)-one
[화학식 2-4]
Figure 112017091786081-pat00057
실시예 6의 방법에 따라 Ribose와 L-valine으로부터 제조되는 피랄린 화합물을, 실시예11의 방법에 따라 NaBH4로 환원시켜2-hydroxymethylpyrrole(0.29 g, 1.37 mmol)을 얻는다. 이를 실시예17의 방법에 따라, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene(1.21 g, 7.95 mmol)과 톨루엔 (30 mL) 용매에 녹이고 40℃에서 3시간 동안 반응시킨 다음, 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 2-4의 피롤로-락톤 화합물(0.07 g, 0.39 mmol)을 투명한 액체로 얻을 수 있었다.
Data: 1H NMR δ = 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.31 (octet, J = 6.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.30 (A of ABq, J AB = 14.0 Hz, 1H), 5.46 (B of ABq, J AB = 14.0, 1H), 6.06-6.09 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.63-6.66 (m, 1H) ppm;
실시예 21.
(R)-4-Isopropyl-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3(4H)-one
[화학식 2-5]
Figure 112017091786081-pat00058
실시예 6의 방법에 따라 Ribose와 D-valine으로부터 제조되는 피랄린 화합물을, 실시예11의 방법에 따라 NaBH4로 환원시켜 2-hydroxymethylpyrrole(0.40 g, 1.89 mmol)을 얻는다. 이를 실시예17의 방법에 따라, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene(1.38 g, 9.06 mmol)과 톨루엔(20 mL) 용매에 녹이고 40℃에서 3시간 동안 반응시킨 다음, 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 2-5의 피롤로-락톤 화합물(0.09 g, 0.50 mmol)을 투명한 액체로 얻을 수 있었다.
Data: 1H NMR δ = 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.31 (octet, J = 6.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.30 (A of ABq, J AB = 14.0 Hz, 1H), 5.46 (B of ABq, J AB = 14.0, 1H), 6.06-6.09 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.63-6.66 (m, 1H) ppm;
실시예 22.
(S)-4-Isobutyl-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3(4H)-one
[화학식 2-6]
Figure 112017091786081-pat00059
실시예 6의 방법에 따라 Ribose와 L-leucine으로부터 제조되는 피랄린 화합물을, 실시예11의 방법에 따라 NaBH4로 환원시켜 2-hydroxymethylpyrrole(0.10 g, 0.44 mmol)을 얻는다. 이를 실시예 17의 방법에 따라, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene(0.34 g, 2.22 mmol)과 톨루엔(20 mL) 용매에 녹이고 40℃에서 3시간 동안 반응시킨 다음, 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 2-6의 피롤로-락톤 화합물(0.05 g, 0.26 mmol)을 투명한 액체로 얻을 수 있었다.
Data: 1H NMR δ = 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.72-1.85 (m, 3H), 4.79 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 5.32 (A of ABq, J AB = 14.0 Hz, 1H), 5.43 (B of ABq, J AB = 14.0, 1H), 6.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 3.6, 2.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H) ppm.
실시예 23.
(R)-4-Isobutyl-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3(4H)-one
[화학식 2-7]
Figure 112017091786081-pat00060
실시예 6의 방법에 따라 Ribose와 D-leucine으로부터 제조되는 피랄린 화합물을, 실시예 11의 방법에 따라 NaBH4로 환원시켜 2-hydroxymethylpyrrole(0.15 g, 0.66 mmol)을 얻는다. 이를 실시예 17의 방법에 따라, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene(0.50 g, 3.30 mmol)과 톨루엔(30 mL) 용매에 녹이고 40℃에서 3시간 동안 반응시킨 다음, 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 2-7의 피롤로-락톤 화합물(0.09 g, 0.47 mmol)을 투명한 액체로 얻을 수 있었다.
Data: 1H NMR δ = 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.72-1.85 (m, 3H), 4.79 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 5.32 (A of ABq, J AB = 14.0 Hz, 1H), 5.43 (B of ABq, J AB = 14.0, 1H), 6.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 3.6, 2.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H) ppm.
실험예 1.
실시예의 화합물 처리 시 세포 내 글루타치온 (GSH) 양(레벨) 측정
Figure 112017091786081-pat00061
다음의 순서대로 실험을 진행하여 세포내 글루타치온의 양을 측정한다.
(1) HeLa 세포주를 96well plate에 5 x 103/well로 분주한 다음 16~18 시간 배양함.
(2) 배지 교체 및 시험물질(실시예 화합물)을 처리한 후 24시간 배양함.
(3) HBSS (Hank's Balanced Salt Solution)로 두 번 washing 한 뒤 5 μM FreSHtracer 1시간 반응
(4) Operetta로 F510, F580 (kinetics) 형광 값 측정 (한 plate 당 10분 정도 소요)
(5) (F510: Ex 410-430nm, Em 460-540nm / F580: Ex 490-510nm, Em 560-630nm)
GSH level 측정 결과
Control(DMSO)의 비율 F510/580 값을 1로 표준화 한 뒤, 각 화합물의 농도에 따른 상대적인 비율 값을 표시하였다. 도 1a ~ 1f에서 나타내는 바와 같이, 실시예의 각 화합물을 여러 농도로 처리하였을 경우, 표준물질인 DMSO보다 글루타치온(GSH)의 농도가 대부분의 경우에서 높게 나타나는 것으로 보아 실시예의 모든 화합물을 약으로 개발할 수 있는 가능성이 매우 높다고 예상된다.
실험예 2.
HeLa cell에서의 실시간 글루타치온 형광리포터를 이용한 항산화 효능(GSH 회복능) 측정.
독성이 없는 농도의 화합물(실시예에 따른 화합물)을 미리 처리한 후, 산화제로 Diamide(3 mM)를 단독 처리하였을 때 감소한 GSH level이 다시 증가하는지 여부를 확인하고 이를 Operetta (Confocal mode)로 kinetics을 측정하는 방법으로 수행하였다.
Figure 112017091786081-pat00062
다음의 순서대로 실험을 진행하여 세포내 글루타치온의 양을 측정한다.
(1) HeLa 세포주를 96well plate에 5 x 103/well로 분주한 다음 16~18시간 배양함.
(2) 배지 교체 및 시험물질(실시예 화합물)을 처리한 후 24시간 배양함.
(3) HBSS (Hank's Balanced Salt Solution)로 두 번 washing 한 뒤 5 μM FreSHtracer 1시간 반응
(4) Diamide 5분간 처리한 뒤 media change로 남아있는 diamide 제거해 줌
(5) Operetta로 F510, F580 (kinetics) 형광 값 측정 (한 cycle 당 2분정도 소요) (F510: Ex 410-430nm, Em 460-540nm / F580: Ex 490-510nm, Em 560-630nm)
글루타치온 회복 능력 (GRC%) 측정결과 (산화제 Diamide-3 mM)
DMSO와의 상대적 비교 또는 표준물질 Quercetin의 GRC(%) 값과 절대치 비교하고 그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2a 내지 도 2g에서 나타내는 바와 같이, 실시예의 모든 화합물이 표준물질인 DMSO (기준값 1) 또는 각 농도별 Quercetin의 절대 값보다 GRC(%) 값이 높게 나타나는 바, 실시예의 모든 화합물을 약으로의 개발 가능성이 매우 높을 것으로 예상된다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 1-1로 표시되는 피롤로-락톤 화합물.
    [화학식 1-1]
    Figure 112017091786081-pat00063

  2. 하기 화학식 1-2로 표시되는 피롤로-락톤 화합물.
    [화학식 1-2]
    Figure 112017091786081-pat00064
  3. 하기 화학식 1-3으로 표시되는 피롤로-락톤 화합물.
    [화학식 1-3]
    Figure 112017091786081-pat00065

  4. 하기 화학식 1-4로 표시되는 피롤로-락톤 화합물.
    [화학식 1-4]
    Figure 112017091786081-pat00066

  5. 하기 화학식 1-5로 표시되는 피롤로-락톤 화합물.
    [화학식 1-5]
    Figure 112017091786081-pat00067

  6. 하기 화학식 2-1로 표시되는 피롤로-락톤 화합물.
    [화학식 2-1]
    Figure 112017091786081-pat00068

  7. 하기 화학식 2-2로 표시되는 피롤로-락톤 화합물.
    [화학식 2-2]
    Figure 112017091786081-pat00069

  8. 하기 화학식 2-3로 표시되는 피롤로-락톤 화합물.
    [화학식 2-3]
    Figure 112017091786081-pat00070

  9. 하기 화학식 2-4로 표시되는 피롤로-락톤 화합물.
    [화학식 2-4]
    Figure 112017091786081-pat00071

  10. 하기 화학식 2-5로 표시되는 피롤로-락톤 화합물.
    [화학식 2-5]
    Figure 112017091786081-pat00072

  11. 하기 화학식 2-6로 표시되는 피롤로-락톤 화합물.
    [화학식 2-6]
    Figure 112017091786081-pat00073

  12. 하기 화학식 2-7로 표시되는 피롤로-락톤 화합물.
    [화학식 2-7]
    Figure 112017091786081-pat00074

  13. 하기 화학식 3-1로 표시되는 피롤 화합물.
    [화학식 3-1]
    Figure 112017091786081-pat00075

  14. 하기 화학식 3-2로 표시되는 피롤 화합물.
    [화학식 3-2]
    Figure 112017091786081-pat00076

  15. 하기 화학식 3-3로 표시되는 피롤 화합물.
    [화학식 3-3]
    Figure 112017091786081-pat00077

  16. 하기 화학식 3-4로 표시되는 피롤 화합물.
    [화학식 3-4]
    Figure 112017091786081-pat00078

  17. 하기 화학식 3-5로 표시되는 피롤 화합물.
    [화학식 3-5]
    Figure 112017091786081-pat00079

  18. 하기 화학식 4-1로 표시되는 피롤 화합물.
    [화학식 4-1]
    Figure 112017091786081-pat00080

  19. 하기 화학식 4-2로 표시되는 피롤 화합물.
    [화학식 4-2]
    Figure 112017091786081-pat00081

  20. 하기 화학식 4-3로 표시되는 피롤 화합물.
    [화학식 4-3]
    Figure 112017091786081-pat00082

  21. 하기 화학식 4-4로 표시되는 피롤 화합물.
    [화학식 4-4]
    Figure 112017091786081-pat00083

  22. 하기 화학식 4-5로 표시되는 피롤 화합물.
    [화학식 4-5]
    Figure 112017091786081-pat00084

  23. 하기 화학식 4-6로 표시되는 피롤 화합물.
    [화학식 4-6]
    Figure 112017091786081-pat00085

  24. (a) D-라이보스와 천연 및 비천연 아미노산으로부터 제조되는 아미노 메틸 에스테르 화합물을 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 알데하이드기를 함유하는 피롤 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 하기 화학식 3으로 표시되는 피롤 화합물의 알데하이드기를 환원시켜 하기 화학식 4로 표시되는 하이드록시메틸기를 함유하는 피롤 화합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 하기 화학식 4로 표시되는 에스테르기를 함유하는 피롤 화합물의 분자내 락톤화 반응의 단계를 포함하여 구성되는 하기 화학식 2로 표시되는 신규의 피롤로-락톤 화합물을 포함하되,
    Figure 112018108789400-pat00086

    Figure 112018108789400-pat00087

    Figure 112018108789400-pat00088

    (상기 화학식 2 내지 4에서 R은 천연 및 비천연 아미노산의 알파-치환체에 의해 결정되며, 이는 탄소수 1 내지 20사이의 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알킬설파이드, 및 알킬 알카노에이트로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    상기 화학식 2로 표시되는 화합물은
    Figure 112018108789400-pat00089
    ,
    Figure 112018108789400-pat00090
    ,
    Figure 112018108789400-pat00091
    ,
    Figure 112018108789400-pat00092
    ,
    Figure 112018108789400-pat00093
    ,
    Figure 112018108789400-pat00094
    및
    Figure 112018108789400-pat00095
    로 이루어진 군에서 선택되는 하나인 것을 특징으로 하는 피롤로-락톤 화합물의 제조 방법.
  25. 삭제
KR1020170121193A 2017-09-20 2017-09-20 유해 산소군에 대한 생세포 내 글루타치온 회복능력을 나타내는 신규의 피롤로-락톤 및 피롤 화합물과 이들의 제조 방법 KR101951752B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170121193A KR101951752B1 (ko) 2017-09-20 2017-09-20 유해 산소군에 대한 생세포 내 글루타치온 회복능력을 나타내는 신규의 피롤로-락톤 및 피롤 화합물과 이들의 제조 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170121193A KR101951752B1 (ko) 2017-09-20 2017-09-20 유해 산소군에 대한 생세포 내 글루타치온 회복능력을 나타내는 신규의 피롤로-락톤 및 피롤 화합물과 이들의 제조 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR101951752B1 true KR101951752B1 (ko) 2019-02-25

Family

ID=65584880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170121193A KR101951752B1 (ko) 2017-09-20 2017-09-20 유해 산소군에 대한 생세포 내 글루타치온 회복능력을 나타내는 신규의 피롤로-락톤 및 피롤 화합물과 이들의 제조 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101951752B1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220108419A (ko) 2021-01-27 2022-08-03 명지대학교 산학협력단 피랄린 화합물, 그의 제조방법, 피페라진-2-온 화합물 및 그의 제조방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160035931A (ko) * 2014-09-24 2016-04-01 명지대학교 산학협력단 당류를 이용한 피롤-2-카르보알데하이드 및 피롤로락톤의 제조방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160035931A (ko) * 2014-09-24 2016-04-01 명지대학교 산학협력단 당류를 이용한 피롤-2-카르보알데하이드 및 피롤로락톤의 제조방법

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem. Nat. Compd. 2012, 48, 194-197
Glycoconjugate Journal, vol.17, pp.273-282 (2000.) *
J. Org. Chem., vol.80, no.15, pp.7693-7701 (2015.) *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220108419A (ko) 2021-01-27 2022-08-03 명지대학교 산학협력단 피랄린 화합물, 그의 제조방법, 피페라진-2-온 화합물 및 그의 제조방법

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Atkins et al. Substituted coumarins and azacoumarins. Synthesis and fluorescent properties
White et al. The structure and synthesis of firefly luciferin
JP5749836B2 (ja) ［ｆ−１８］−ラベルされたｌ−グルタミン酸、［ｆ−１８］−ラベルされたｌ−グルタミン、それらの誘導体、及びそれらの調製のためへのそれらの使用及び方法
CN103415521B (zh) 用作β分泌酶（BACE）抑制剂的3,4-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基胺衍生物
EP0372537A2 (de) Enzym-hemmende Harnstoffderivate von Dipeptiden, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
KR101270160B1 (ko) 가변색 이광자 형광프로브, 이를 이용한 미토콘드리아 내 티올 활성의 영상화 방법 및 이의 제조방법
JPWO2007100061A1 (ja) 蛍光プローブ
MX2012015170A (es) Derivados de 3-amino-5,6-dihidro-1h-pirazin-2-ona utiles para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y otras formas de demencia.
US4912120A (en) 3,5-substituted 4,5-dihydroisoxazoles as transglutaminase inhibitors
US4929630A (en) Transglutaminase inhibitors
KR101951752B1 (ko) 유해 산소군에 대한 생세포 내 글루타치온 회복능력을 나타내는 신규의 피롤로-락톤 및 피롤 화합물과 이들의 제조 방법
EP0394853A1 (de) Dipeptid-Derivate mit enzym-inhibitorischer Wirkung
CN110143925B (zh) 乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂及制备方法和应用
Ozeryanskii et al. The first proton sponge-based amino acids: synthesis, acid–base properties and some reactivity
Fauq et al. Synthesis of (2S)-2-amino-3-(1H-4-indolyl) propanoic acid, a novel tryptophan analog for structural modification of bioactive peptides
Panov et al. The synthesis and characterisation of N-(1-carbamoyl-1, 1-dialkyl-methyl)-(S)-prolinamides and related pyrrolidin-2-yl-4, 5-dihydro-1H-imidazol-5-ones as potential enantioselective organocatalysts
CN107814796A (zh) 一种基于苯并呋咱的环境敏感染料及其制备方法和应用
FR2945535A1 (fr) Compose anticancereux et composition pharmaceutique le contenant
CN113773265B (zh) 一种用于检测cyp450的荧光探针及其制法和应用
JP2012154693A (ja) カリウム蛍光プローブ
EP1020465B1 (en) Stereoisomeric indole compounds, process for the preparation of the same, and use thereof
MX2009013486A (es) Sintesis de 8-aminoborodipirrometenos con fluorescencia azul.
ES2249691T3 (es) Procedimiento de sintesis de derivados del acido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil)-octahidro-1h-indol-2-carboxilico y su utilizacion en la sintesis de perindopril.
JP2018025399A (ja) ハイドロポリスルフィド検出用蛍光プローブ
RAJH et al. SYNTHESIS, RESOLUTION AND CHARGE‐DONOR PROPERTIES OF SIX TRYPTOPHAN ANALOGUES

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant