KR20150144399A

KR20150144399A - 풍선 카테터, 그 제조 방법, 및 풍선 카테터의 풍선 코팅용 조성물

Info

Publication number: KR20150144399A
Application number: KR1020140072850A
Authority: KR
Inventors: 정직한; 정성민; 정인권
Original assignee: 주식회사 제노스
Priority date: 2014-06-16
Filing date: 2014-06-16
Publication date: 2015-12-28
Also published as: KR101656852B1

Abstract

본 발명은, 혈관 내에 삽입 가능하게 구성되는 조영제 주입관; 상기 조영제 주입관과 연통 형성되는 풍선; 및 항암용 약제와, 상기 혈관의 내벽에 대한 상기 항암용 약제의 흡수를 촉진하기 위한 비타민E 계열의 흡수 촉진제를 구비하며, 상기 풍선에 도포되는 풍선 코팅용 조성물을 포함하는, 풍선 카테터, 그 제조 방법, 및 풍선 카테터의 풍선 코팅용 조성물을 제공한다.

Description

풍선 카테터, 그 제조 방법, 및 풍선 카테터의 풍선 코팅용 조성물{BALLOON CATHETER, METHOD FOR PRODUCING THE SAME, AND COMPOSITION FOR COATING BALLOON OF THE SAME}

본 발명은 풍선 카테터, 그 제조 방법, 및 풍선 카테터의 풍선 코팅용 조성물에 관한 것이다.

카테터는 직접 신체에 삽입되는 의료용 수단을 포괄적으로 지칭하는 기구이다. 의료 현장에서는 혈관 주사용, 관상동맥 확장용, 요도 삽입용, 기도 삽입용, 복강경 수술용 카테타 등 다양한 신체 삽입을 위한 카테터들이 사용되고 있다.

그 중 관상동맥 확장을 위한 풍선 카테터는 예를 들면, 혈관 내로 삽입되는 안내관 선단 부근에 팽창용 풍선이 형성되어 있고, 이 풍선에 연통되어 있는 유체 주입관을 통해 유체가 도입되어 풍선을 팽창시키게 된다.

한편, 이러한 풍선 카테터의 풍선에는 그의 표면에 항암용 약제와 같은 약물이 도포될 수 있다. 이러한 약물은, 풍선이 혈관 내에서 팽창되어 혈관 내벽과 맞닿을 때, 혈관 내벽에 침투되면서 혈관 및 그의 인접 조직에 대해 직접 작용할 수 있도록 구성된다.

그러나, 이와 같이 구성되는 풍선 카테터에 의하면, 풍선의 팽창 시간 동안 실제로 혈관 내벽에 침투되는 항암용 약제의 흡수량이 매우 낮아, 치료 효율성이 떨어짐은 물론 그 결과도 좋지 않다. 아울러, 풍선에 코팅된 약물은 풍선 카테터가 혈관을 따라 삽입 및 안내되는 동안 혈관 내의 혈류에 의해 용해되어, 목표 지점의 혈관 내벽에 충분한 양의 약물이 도달하지 못하게 되는 경우도 있다.

본 발명의 목적은, 혈관 내벽에 대한 항암용 약제의 흡수도를 향상시킬 수 있으면서도, 혈류에 대한 항암용 약제의 용해도를 감소시킬 수 있는, 풍선 카테터, 그 제조 방법, 및 풍선 카테터의 풍선 코팅용 조성물을 제공하는 것이다.

상기한 과제를 실현하기 위한 본 발명의 일 측면과 관련된 풍선 카테터는, 혈관 내에 삽입 가능하게 구성되는 조영제 주입관; 상기 조영제 주입관과 연통 형성되는 풍선; 및 항암용 약제와, 상기 혈관의 내벽에 대한 상기 항암용 약제의 흡수를 촉진하기 위한 비타민E 계열의 흡수 촉진제를 구비하며, 상기 풍선에 도포되는 풍선 코팅용 조성물을 포함할 수 있다.

여기서, 상기 항암용 약제는, 파크리탁셀(paclitaxel)을 포함할 수 있다.

여기서, 상기 흡수 촉진제는, 비타민E d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(d-α-Tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)를 포함할 수 있다.

여기서, 상기 풍선 코팅용 조성물은, 상기 혈관 내의 혈액에 대해 상기 항암용 약제의 용해를 방지하기 위한 천연수지를 더 포함할 수 있다.

여기서, 상기 천연수지는, 셸락(shellac)을 포함할 수 있다.

상기한 과제를 실현하기 위한 본 발명의 일 측면과 관련된 풍선 카테터의 풍선 코팅용 조성물은, 파크리탁셀; 및 혈관 내벽에 대한 상기 파크리탁셀의 흡수를 촉진하기 위한 비타민E 계열의 흡수 촉진제를 포함할 수 있다.

여기서, 상기 흡수 촉진제는, 비타민E d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트를 포함할 수 있다.

여기서, 상기 파크리탁셀의 혈액 내 용해를 방지하기 위한 용해 방지제가 더 구비될 수 있다.

여기서, 상기 용해 방지제는, 셸락을 포함할 수 있다.

여기서, 상기 파크리탁셀, 상기 흡수 촉진제, 및 상기 용해 방지제의 혼합물은 결정성 구조(crystalline morphology)를 가질 수 있다.

여기서, 상기 파크리탁셀 100중량부에 대하여, 상기 흡수 촉진제 30중량부 내지 70중량부, 및 상기 용해 방지제 30중량부 내지 70중량부가 구비될 수 있다.

상기한 과제를 실현하기 위한 본 발명의 일 측면과 관련된 풍선 카테터의 제조 방법은, 파크리탁셀, 비타민E 계열의 흡수 촉진제, 셸락, 및 용매의 혼합물을 교반기를 통해 교반하여 풍선 코팅용 약액을 생성하는 단계; 도포기를 가동하여, 조영제 주입관과 연결된 팽창 상태의 풍선의 외면에 상기 풍선 코팅용 약액을 도포하는 단계; 및 상기 풍선 코팅용 약액을 건조기를 통해 건조하여, 상기 풍선의 외면에 상기 파크리탁셀, 상기 비타민E 계열의 흡수 촉진제, 및 상기 셸락을 포함하는 풍선 코팅용 조성물을 생성하는 단계를 포함할 수 있다.

여기서, 상기 파크리탁셀, 비타민E 계열의 흡수 촉진제, 셸락, 및 용매의 혼합물을 교반기를 통해 교반하여 풍선 코팅용 약액을 생성하는 단계는, 상기 풍선 코팅용 약액 100중량부에 대하여, 상기 파크리탁셀을 1중량부 내지 5중량부 혼합하는 단계를 포함하고, 상기 풍선 코팅용 약액을 건조기를 통해 건조하여, 상기 풍선의 외면에 상기 파크리탁셀, 상기 비타민E 계열의 흡수 촉진제, 및 상기 셸락을 포함하는 풍선 코팅용 조성물을 생성하는 단계는, 상기 풍선 코팅용 조성물 100중량부에 대하여, 상기 파크리탁셀이 40중량부 내지 60중량부 함유되는 단계를 포함할 수 있다.

상기와 같이 구성되는 본 발명에 관련된 풍선 카테터, 그 제조 방법, 및 풍선 카테터의 풍선 코팅용 조성물에 의하면, 항암용 약제와 혼합된 비타민E TPGS의 성분을 통해 혈관 내벽에 대한 항암용 약제의 흡수도를 향상시킬 수 있다. 아울러, 풍선 코팅용 조성물의 결정성 구조로 인하여, 항암용 약제의 흡수도를 더욱 향상시킬 수 있다.

또한, 항암용 약제와 혼합되는 셸락 성분으로 인하여, 혈류에 대한 항암용 약제의 용해도를 감소시킬 수 있어, 목표 지점의 혈관 내벽에 충분한 양의 항암용 약제가 도달하도록 할 수 있다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 풍선 카테터(100)의 사시도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 풍선 카테터의 풍선 코팅용 조성물(200)을 설명하기 위한 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 풍선 카테터(100)의 제조 방법의 순서도이다.
도 4는 도 2의 풍선 코팅용 조성물(200)의 결정 구조에 따른 혈관 흡수도를 설명하기 위한 그래프이다.
도 5는 도 2의 풍선 코팅용 조성물(200)의 셸락 유무에 따른 혈관 흡수도를 설명하기 위한 그래프이다.
도 6은 도 2의 풍선 코팅용 조성물(200)의 셸락 및 비타민E TPGS의 비율에 따른 혈관 흡수도를 설명하기 위한 그래프이다.

이하, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 풍선 카테터, 그 제조 방법, 및 풍선 카테터의 풍선 코팅용 조성물에 대하여 첨부한 도면을 참조하여 상세히 설명한다. 본 명세서에서는 서로 다른 실시예라도 동일·유사한 구성에 대해서는 동일·유사한 참조번호를 부여하고, 그 설명은 처음 설명으로 갈음한다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 풍선 카테터(100)의 사시도이다.

본 도면을 참조하면, 풍선 카테터(100)는 허브(110), 조영제 주입관(120), 소프트 팁(130), 및 풍선(140)으로 구성될 수 있다.

허브(110)는, 도시된 바와 같이, 날개를 구비한 원통형상을 가지고 있어서, 시술자가 잡기 편리하게 형성되어 있다. 허브(110)는 플라스틱 계열의 소재로 이루어질 수 있으며, 그 상단에는 하이퍼 튜브(121)가 부착된다.

조영제 주입관(120)은 하이퍼 튜브(121) 및 디스탈 튜빙(122)을 포함할 수 있다. 하이퍼 튜브(121)는, 상기 디스탈 튜빙(122)보다 연성도(flexibility)가 낮은 물질로 이루어져서 허브(110)를 잡고 시술자가 풍선(140)을 혈관내로 삽입할 때 그 힘을 소프트 팁(130)까지 전달하는 기능을 하게 된다. 디스탈 튜빙(122)은 심장 등 커브가 많은 혈관으로 삽입되는 부분으로서, 상기 커브에 따라 휘어질 수 있도록 연성도가 높은 물질로 제조될 수 있다.

소프트 팁(130)은 디스탈 튜빙(122) 첨단에 부착되어서, 상기 카테터를 혈관 내로 가이드하는 기능을 한다.

풍선(140)은 상기 튜브 및 튜빙을 통해 공급되는 조영제의 압력에 의해 팽창됨으로써 시술자가 원하는 위치의 혈관을 팽창시켜 혈관 막힘 현상을 실제로 개선하는 기능을 한다. 아울러, 시술자는 풍선(140)에 투입되는 조영제를 통해 그의 위치를 파악할 수 있다. 여기서, 풍선(140)의 표면에는 본 발명의 일 실시예에 따른 풍선 코팅용 조성물(200)이 형성된다.

이하에서는, 도 2를 참조하여 풍선 코팅용 조성물(200)에 대해 보다 상세하게 설명하도록 한다.

도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 풍선 카테터의 풍선 코팅용 조성물(200)을 설명하기 위한 도면이다.

본 도면을 참조하면, 풍선 코팅용 조성물(200)은 항암용 약제, 흡수 촉진제, 및 용해 방지제를 포함할 수 있다.

항암용 약제는 파크리탁셀(paclitaxel)을 포함할 수 있다. 파크리탁셀은 주목나무 껍질로부터 추출되는 항암화학약제로서, 1993년 미국 FDA에서 유방암 치료제로 승인된 후, 현재 항암용 약제로서 널리 사용되고 있다. 파크리탁셀은 그 합성 과정이 어렵고 주목나무에도 미량으로만 존재하기 때문에, 주목나무과에 속하는 여러 식물에 공통적으로 존재하는 baccatin Ⅲ 성분을 대량으로 분리하여 획득한 후 준합성(semi-synthesis) 과정을 거쳐 생산되고 있다. 파크리탁셀은 세포분열의 마지막 단계인 M기에 작용하며, tublin이라는 물질에 결합하여 세포주기를 억제하는 방법으로 항암 효과를 보이게 된다. 이러한 파크리탁셀은 도시된 것과 같이, 풍선(140)의 팽창에 의해 혈관 내벽과 맞닿게 되고, 이에 의해 혈관 조직에 흡수될 수 있다.

흡수 촉진제는 혈관의 내벽에 대한 파크리탁셀의 흡수를 촉진하기 위한 요소이다. 흡수 촉진제는 비타민E 계열 물질로 구성될 수 있다. 구체적으로, 흡수 촉진제는 비타민E d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(d-α-Tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, 이하 '비타민E TPGS'라 지칭한다.)를 포함할 수 있다. 이러한 비타민E TPGS는 하기 화학식1의 구조를 가질 수 있다.

[화학식1]

용해 방지제는 파크리탁셀의 혈액 내 용해를 방지하기 위한 요소이다. 구체적으로, 용해 방지제는 풍선(140)이 조영제 주입관(120)에 수축된 상태로 혈관을 따라 이동하는 동안, 파크리탁셀이 혈관 내의 혈액 등에 의해 용해되는 현상을 방지할 수 있다. 이를 위해, 용해 방지제는 셸락(shellac) 등의 천연수지를 포함할 수 있다. 셸락은 락깍지 벌레의 체액 또는 분비물로부터 추출되는 천연수지의 일종으로서, 내유성 및 방습성이 우수한 특성을 가진다. 이러한 특성으로 인해, 셸락은 제약 분야 등에 사용되어 알약이 장까지 흡수되지 않고 전달되도록 하는 기능을 수행하며, 또는 초콜릿 등에 사용되어 수분 침투 방지 및 광택 기능을 수행하는 등 일상 생활에서도 널리 사용되고 있다.

이와 같이 구성되는 풍선 코팅용 조성물(200)은 결정성의 구조(crystalline morphology)를 가질 수 있다. 구체적으로, 풍선 코팅용 조성물(200)의 제조 단계에서, 전술한 파크리탁셀, 비타민E TPGS, 및 셸락은 용매에 혼합되어 액체 상태의 약액을 형성할 수 있고, 이러한 약액을 교반하는 동안 통상의 결정 생성 방식에 따라 교반 속도 및 온도 등을 조절함으로써, 건조된 약액이 결정성 구조를 가지도록 제조될 수 있다.

이하에서는, 도 3을 참조하여 풍선 코팅용 조성물(200)이 도포된 풍선 카테터(100)의 제조 방법에 대해 보다 상세하게 설명하도록 한다.

도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 풍선 카테터(100)의 제조 방법의 순서도이다.

도시된 바와 같이, 우선, 파크리탁셀, 비타민E TPGS, 및 셸락을 용매에 혼합하고(S1), 이 혼합물을 교반기를 통해 교반하여 액체 상태의 풍선 코팅용 약액을 생성한다(S3). 여기서, 파크리탁셀의 함량은 풍선 코팅용 약액 100중량부에 대하여 1중량부 내지 5중량부를 차지할 수 있다.

이러한 풍선 코팅용 약액은 도포기에 의해 팽창 상태의 풍선(140)의 표면에 도포된다(S5). 이후, 풍선(140) 표면 상의 풍선 코팅용 약액을 건조기를 통해 건조하여(S7), 전술한 결정성 구조를 갖는 풍선 코팅용 조성물(200)을 생성한다(S9). 이와 같이 건조된 이후의 파크리탁셀의 함량은 풍선 코팅용 조성물(200) 100중량부에 대하여 40중량부 내지 60중량부를 차지할 수 있다.

셸락 및 비타민E TPGS의 함량은 설정된 범위 내에서 조절될 수 있는 바, 이에 대해서는 도 6을 참조하여 후술한다.

이하에서는, 상술한 풍선 코팅용 조성물(200)의 효능에 대한 실험예를 도 4 내지 도 6을 참조하여 구체적으로 설명한다.

[실험 1]

도 4는 도 2의 풍선 코팅용 조성물(200)의 결정 구조에 따른 혈관 흡수도를 설명하기 위한 그래프이다. 여기서, 풍선 코팅용 조성물(200)은 무정형(amorphous) 및 결정성의 결정 구조를 갖도록 각각 제조되었다. 이들에 대한 실험 조건은 다음과 같다.

대상체 : 미니 피그의 대퇴동맥(femoral arteries)의 혈관 내벽

함량비 : 파크리탁셀 50중량부, 비타민E TPGS 25중량부, 셸락 25중량부

혈관 내 풍선 팽창 시간 : 각 30초

결과값 : 3회 실험 반복 후의 평균값

그 결과, 혈관 내벽에 대한 파크리탁셀의 흡수도는 풍선 코팅용 조성물(200)이 결정성 구조를 가질 때 무정형 구조일 때보다 2배 이상의 흡수도를 갖는 것으로 확인되었다.

[실험 2]

도 5는 도 2의 풍선 코팅용 조성물(200)의 셸락 유무에 따른 혈관 흡수도를 설명하기 위한 그래프이다. 비교를 위해, 풍선 코팅용 조성물(200)은 각각 타입1-1 및 타입1-2로 제조되었다. 여기서, 타입1-1은 비타민E TPGS를 제거한 파크리탁셀과 셸락과의 혼합 형태이고, 타입1-2는 무정형 결정 구조를 갖는 형태이다. 실험 조건은 다음과 같다.

대상체 : 미니 피그의 대퇴동맥의 혈관 내벽

혈관 내 풍선 팽창 시간 : 각 30초

결과값 : 3회 실험 반복 후의 평균값

그 결과, 풍선 코팅용 조성물(200)로부터 비타민E TPGS를 제거한 경우, 혈관 내벽에 대한 파크리탁셀의 흡수도는 상당히 낮아짐을 확인하였다.

[실험 3]

도 6은 도 2의 풍선 코팅용 조성물(200)의 셸락 및 비타민E TPGS의 비율에 따른 혈관 흡수도를 설명하기 위한 그래프이다. 비교를 위해, 풍선 코팅용 조성물(200)은 각각 타입2-1, 타입2-2, 및 타입2-3으로 제조되었다. 여기서, 타입2-1은 비타민E TPGS와 셸락의 함량비가 7:3이고, 타입2-2의 함량비는 5:5이며, 타입2-3은 3:7로 제조되었다. 실험 조건은 다음과 같다.

함량비

타입2-1 : 파크리탁셀 100중량부, 비타민E TPGS 70중량부, 셸락 30중량부

타입2-2 : 파크리탁셀 100중량부, 비타민E TPGS 50중량부, 셸락 50중량부

타입2-3 : 파크리탁셀 100중량부, 비타민E TPGS 30중량부, 셸락 70중량부

결정 구조 : 결정성 구조(crystalline morphology)

혈관 내 풍선 팽창 시간 : 각 30초

결과값 : 3회 실험 반복 후의 평균값

그 결과, 혈관 내벽에 대한 파크리탁셀의 흡수도는 비타민E TPGS와 셸락 사이의 함량비가 소정 범위 내에서 조절될 때 큰 변화를 나타내지는 않는 것으로 확인되었다. 구체적으로, 비타민E TPGS의 함량비가 파크리탁셀 100중량부에 대해 30중량부 내지 70중량부 사이에서 조절되고, 셸락의 함량비가 30중량부 내지 70중량부 사이에서 조절된다면, 일정 수준 이상의 흡수도를 갖는 것으로 확인되었다.

이와 함께, 본 실험에서 타입2-1, 타입2-2, 및 타입2-3는 모두 상당히 높은 수준의 혈관 흡수도를 나타내는 것으로 확인되었다. 이는 셸락이 파크리탁셀의 흡수도를 낮추도록 작용(실험 2 참조)함에도, 비타민E TPGS와 결정성 구조의 복합 작용으로 인해 파크리탁셀의 흡수도가 현저하게 높아진 것으로 판단된다.

상기와 같은 풍선 카테터, 그 제조 방법, 및 풍선 카테터의 풍선 코팅용 조성물은 위에서 설명된 실시예들의 구성과 작동 방식에 한정되는 것이 아니다. 상기 실시예들은 각 실시예들의 전부 또는 일부가 선택적으로 조합되어 다양한 변형이 이루어질 수 있도록 구성될 수도 있다.

100: 풍선 카테터
110: 허브
120: 조영제 주입관
121: 하이퍼 튜브
122: 디스탈 튜빙
130: 소프트 팁
140: 풍선
200: 풍선 카테터의 풍선 코팅용 조성물

Claims

혈관 내에 삽입 가능하게 구성되는 조영제 주입관;
상기 조영제 주입관과 연통 형성되는 풍선; 및
항암용 약제와, 상기 혈관의 내벽에 대한 상기 항암용 약제의 흡수를 촉진하기 위한 비타민E 계열의 흡수 촉진제를 구비하며, 상기 풍선에 도포되는 풍선 코팅용 조성물을 포함하는, 풍선 카테터.
제1항에 있어서,
상기 항암용 약제는,
파크리탁셀(paclitaxel)을 포함하는, 풍선 카테터.
제1항에 있어서,
상기 흡수 촉진제는,
비타민E d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(d-α-Tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)를 포함하는, 풍선 카테터.
제1항에 있어서,
상기 풍선 코팅용 조성물은,
상기 혈관 내의 혈액에 대해 상기 항암용 약제의 용해를 방지하기 위한 천연수지를 더 포함하는, 풍선 카테터.
제4항에 있어서,
상기 천연수지는,
셸락(shellac)을 포함하는, 풍선 카테터.
풍선 카테터의 풍선 코팅용 조성물로서,
파크리탁셀; 및
혈관 내벽에 대한 상기 파크리탁셀의 흡수를 촉진하기 위한 비타민E 계열의 흡수 촉진제를 포함하는, 풍선 카테터의 풍선 코팅용 조성물.
제6항에 있어서,
상기 흡수 촉진제는,
비타민E d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트를 포함하는, 풍선 카테터의 풍선 코팅용 조성물.
제6항에 있어서,
상기 파크리탁셀의 혈액 내 용해를 방지하기 위한 용해 방지제를 더 포함하는, 풍선 카테터의 풍선 코팅용 조성물.
제8항에 있어서,
상기 용해 방지제는,
셸락을 포함하는, 풍선 카테터의 풍선 코팅용 조성물.
제8항에 있어서,
상기 파크리탁셀, 상기 흡수 촉진제, 및 상기 용해 방지제의 혼합물은 결정성 구조(crystalline morphology)를 갖는, 풍선 카테터의 풍선 코팅용 조성물.
제8항에 있어서,
상기 파크리탁셀 100중량부에 대하여, 상기 흡수 촉진제 30중량부 내지 70중량부, 및 상기 용해 방지제 30중량부 내지 70중량부를 포함하는, 풍선 카테터의 풍선 코팅용 조성물.
파크리탁셀, 비타민E 계열의 흡수 촉진제, 셸락, 및 용매의 혼합물을 교반기를 통해 교반하여 풍선 코팅용 약액을 생성하는 단계;
도포기를 가동하여, 조영제 주입관과 연결된 팽창 상태의 풍선의 외면에 상기 풍선 코팅용 약액을 도포하는 단계; 및
상기 풍선 코팅용 약액을 건조기를 통해 건조하여, 상기 풍선의 외면에 상기 파크리탁셀, 상기 비타민E 계열의 흡수 촉진제, 및 상기 셸락을 포함하는 풍선 코팅용 조성물을 생성하는 단계를 포함하는, 풍선 카테터의 제조 방법.
제12항에 있어서,
상기 파크리탁셀, 비타민E 계열의 흡수 촉진제, 셸락, 및 용매의 혼합물을 교반기를 통해 교반하여 풍선 코팅용 약액을 생성하는 단계는,
상기 풍선 코팅용 약액 100중량부에 대하여, 상기 파크리탁셀을 1중량부 내지 5중량부 혼합하는 단계를 포함하고,
상기 풍선 코팅용 약액을 건조기를 통해 건조하여, 상기 풍선의 외면에 상기 파크리탁셀, 상기 비타민E 계열의 흡수 촉진제, 및 상기 셸락을 포함하는 풍선 코팅용 조성물을 생성하는 단계는,
상기 풍선 코팅용 조성물 100중량부에 대하여, 상기 파크리탁셀이 40중량부 내지 60중량부 함유되는 단계를 포함하는, 풍선 카테터의 제조 방법.