KR20150136430A - 다운증후군 진단을 위한 바이오마커 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인간의 21번 염색체의 단일염기다형성(SNP) 마커들 중에서 선택된 4종 이상의 단일염기다형성 마커를 포함하는 다운증후군 진단용 마커, 상기 마커를 검출할 수 있는 제제를 포함하는 조성물, 상기 조성물을 포함하는 키트 또는 마이크로어레이 및 상기 마커를 이용한 다운증후군 진단에 유용한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 단일염기다형성(SNP) 마커를 이용하면 침습적 방법에 의하지 않고서도 정확하고 간단하게 태아의 다운증후군을 진단할 수 있어 유용하다.

Description

다운증후군 진단을 위한 바이오마커 및 그의 용도 {Biomarkers indicative of Down Syndrom and Their uses}
본 발명은 인간의 21번 염색체의 단일염기다형성 (SNP) 마커들 중에서 선택된 4종 이상의 단일염기다형성 마커를 포함하는 다운증후군 진단용 마커, 상기 마커를 검출할 수 있는 제제를 포함하는 조성물, 상기 조성물을 포함하는 키트 또는 마이크로어레이 및 상기 마커를 이용한 다운증후군 진단에 유용한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
염색체 이상은 유전자 장애 및 퇴행성 질환과 연관되며, 개별 염색체의 결손 또는 중복, 염색체 일부분의 손실 또는 중복, 염색체 끊어짐(break), 역위 및 전좌 등을 나타낸다. 염색체 이상은 생물체의 유전자 균형을 흩트려, 태아 사망 또는 심각한 정신적, 육체적 결합을 야기한다. 일예로 다운 증후군은 염색체 21번이 3 배수로 존재하여 야기된 것으로, 대표적인 염색체 수 이상 질환이다. 그 외에도 에드워드 증후군(18+), 파타우 증후군(13+), 터너 증후군(XO) 및 클라인펠터 증후군(XXY)가 염색체 수 이상 질환에 속한다.
염색체 이상은 핵형분석(Karyotype) 및 FISH(Fluorescent In Situ Hybridization) 등의 방법으로 진단된다. 그러나 상기 방법들은 정확성에 비해, 시간과 노동이 많이 소요되며, 특히 핵형분석은 세포 배양 시간이 요구되는 단점이 있다. 또한 FISH는 분석대상이 기존에 염기서열 및 염색체내 위치 특성 등이 밝혀진 것에만 한정되는 단점이 있다. 상기한 FISH의 단점을 해결한 방법으로 게놈 혼성화 비교법(comparative genome hybridization; CGH)이 있다. CGH는 전체 게놈을 분석하여 염색체 수 이상을 나타낸 부위를 검출한다. 그러나 CGH는 FISH에 비하여 해상도가 낮다는 단점이 있다.
이러한 배경 하에 본 발명자들은, 개개인의 유전지문인식 패턴으로 이용할 수 있는 단일염기다형성(SNP) 특징을 이용하여 정확하고 간단하게 다운증후군을 진단할 수 있는 방법을 개발하고자 예의 노력한 결과, 인간의 21번 염색체에서 소수 대립유전자(minor allele)의 빈도수(frequency)가 45%를 초과하는 4종 이상의 단일염기다형성 (SNP) 마커에 대하여 지노타이핑(genotyping)하여 이들의 결과값을 확인함으로써, 다운증후군 질병을 간단하고 정확하게 진단하는 것이 가능함을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 다운증후군을 진단할 수 있는 단일염기다형성 (SNP) 마커들 중에서 선택된 4종 이상의 단일염기다형성 마커를 포함하는 다운증후군 진단용 마커를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 다운증후군 진단용 마커를 검출할 수 있는 프로브 또는 증폭할 수 있는 제제를 포함하는, 다운증후군 진단용 조성물을 제공하는 것이다
본 발명의 또 다른 목적은 상기 다운증후군 진단용 조성물을 포함하는 다운증후군 진단용 키트 또는 마이크로어레이를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 단일염기다형성 마커의 다형성 부위를 확인하는 단계를 포함하는 다운증후군 진단에 대한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명은 일 관점에서, 인간의 21번 염색체에서 소수 대립유전자(minor allele)의 빈도수 (frequency)가 45%를 초과하는 단일염기다형성 (SNP, single nucleotide polymorphism) 마커로 구성된 군으로부터 선택된 4종 이상의 단일염기다형성 마커를 포함하는, 다운증후군 진단용 마커를 제공한다.
사람들의 genome은 유전적으로 0.1%이상의 다양성을 보이는데 이러한 차이는 유전지문인식의 도구로 이용할 수가 있다. 개개인의 유전지문인식 패턴으로 단일염기다형성(SNP)을 이용할 수 있으며 human genome project에 의해 1000만개 이상의 다양성이 인종별, 국가별로 광범위하게 알려져 있다. 이러한 SNP은 간단하게 시퀀싱을 통해 detection할 수 있으며, 이런 다양성은 희귀하고 개별적이며 그리고 특이적이다. 하지만 어떤 부분에 있어서는 매우 빈번하게 변이가 있을 수도 있다. 본 발명자들은 상기와 같은 단일염기다형성(SNP)의 특징을 이용하면 간단하고 다운증후군을 진단할 수 있음을 발견하였다.
본 발명에서 용어, "다형성(polymorphism)"이란 하나의 유전자 좌위(locus)에 두 가지 이상의 대립유전자(allele)가 존재하는 경우를 말하며 다형성 부위 중에서, 사람에 따라 단일 염기만이 다른 것을 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)이라 한다. 바람직한 다형성 마커는 선택된 집단에서 1% 이상, 더욱 바람직하게는 10% 또는 20% 이상의 발생빈도를 나타내는 두 가지 이상의 대립유전자를 가진다.
본 발명에서 용어, "대립유전자(allele)"는 상동염색체의 동일한 유전자좌위에 존재하는 한 유전자의 여러 타입을 말한다. 대립유전자는 다형성을 나타내는데 사용되기도 하며, 예컨대, 본 발명에서는 오직 두 가지 대립형질로만 이루어 질 수 있는 단일염기다형성을 마커로 사용하였는바, 본 발명에서 사용되는 SNP는 두 종류의 대립인자(biallele)를 갖는다.
본 발명에서 용어, "rs_id"란 1998년부터 SNP 정보를 축적하기 시작한 NCBI가 초기에 등록되는 모든 SNP에 대하여 부여한 독립된 표지자인 rs-ID를 의미한다. 이와 같은 표에 기재된 rs_id는 본 발명의 다형성 마커인 SNP마커를 의미한다.
본 발명에서 다운증후군 진단에 사용되는 단일염기다형성(SNP) 마커는 소수 대립유전자(minor allele)의 빈도수가 45%를 초과하는 것 중에서 선택될 수 있다.
소수 대립유전자(minor allele)의 빈도수가 45%를 초과하는 단일염기다형성 마커를 사용하는 경우, 해당 다형성 부위의 다수 대립유전자(major allele)와 소수 대립유전자의 발현 빈도가 거의 1:1이 되어 2이상의 DNA가 함유된 시료 내에서 서로 다른 개체로부터 유래한 DNA의 구별이 2분법적일 수 있어 용이하기 때문이다. 따라서, 소수 대립유전자(minor allele)의 빈도수(frequency)가 높을수록 다른 개체로부터 유래한 DNA를 더욱 정확하게 구별할 수 있어, 적은 수의 SNP 마커를 이용하는 것이 가능하다
본 발명은 일 관점에서, 다운증후군 진단에 사용된 단일염기다형성(SNP) 마커는 인간의 21번 염색체에서 소수 대립유전자(minor allele)의 빈도수(frequency)가 45%를 초과하는 단일염기다형성(SNP) 마커를 제공한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 단일염기다형성(SNP) 마커는 인간의 21번 염색체에서 소수 대립유전자(minor allele)의 빈도수(frequency)가 45%를 초과하는 단일염기다형성 마커 중에서, 1) 다형성(polymorphisms)이 알려진 부위와 인접한 마커, 2) 중복 서열(duplicated sequence)을 가지는 영역에 있는 마커는 제외하고, 3) 하디바인베르크 법칙(Harody-Weinberg distribution)에 따라 두 종류의 대립인자(biallele, 또는 bi-allele)를 가지는 것을 선택할 수 있다.
따라서 본 발명은 다른 관점에서, 표 1에 표시된 단일염기다형성 마커들 중에서 선택된 단일염기다형성 마커를 포함하는, 다운증후군 진단용 마커를 제공한다.
Figure pat00001
Figure pat00002
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
더 바람직하게는, 상기 표 1은 인간의 21번 염색체의 11001103번째 염기가 A 또는 G인 (rs456706), 상기 11001103번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 15390844번째 염기가 A 또는 G인 (rs2822371), 상기 15390844번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 15615854번째 염기가 A 또는 G인 (rs439146), 상기 15615854번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 15642675번째 염기가 A 또는 G인 (rs2013669), 상기 15642675번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 15716426번째 염기가 C 또는 G인 (rs2822605), 상기 15716426번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 15788372번째 염기가 A 또는 G인 (rs2822662), 상기 15788372번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 15902977번째 염기가 G 또는 T인 (rs2822753), 상기 15902977번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 16210903번째 염기가 A 또는 G인 (rs1018676), 상기 16210903번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 16214916번째 염기가 G 또는 T인 (rs926130), 상기 16214916번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 16375028번째 염기가 A 또는 G인 (rs2823003), 상기 16375028번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 16448499번째 염기가 A 또는 G인 (rs2254956), 상기 16448499번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 16461782번째 염기가 A 또는 G인 (rs2403879), 상기 16461782번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 16678321번째 염기가 G 또는 T인 (rs2178904), 상기 16678321번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 17112413번째 염기가 G 또는 T인 (rs2823467), 상기 17112413번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 17563268번째 염기가 A 또는 C인 (rs2051347), 상기 17563268번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 17814196번째 염기가 C 또는 G인 (rs2823804), 상기 17814196번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 18040022번째 염기가 A 또는 G인 (rs13047224), 상기 18040022번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 18341061번째 염기가 C 또는 T인 (rs1014604), 상기 18341061번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 18380647번째 염기가 A 또는 G인 (rs2824167), 상기 18380647번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 18492477번째 염기가 C 또는 N인 (rs2824238), 상기 18492477번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 18791718번째 염기가 A 또는 G인 (rs1493101), 상기 18791718번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 18930432번째 염기가 A 또는 G인 (rs2249192), 상기 18930432번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 19156601번째 염기가 A 또는 T인 (rs243594), 상기 19156601번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 19369067번째 염기가 A 또는 G인 (rs158080), 상기 19369067번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 19398317번째 염기가 A 또는 T인 (rs284828), 상기 19398317번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 19428540번째 염기가 A 또는 G인 (rs2824621), 상기 19428540번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 19428540번째 염기가 A 또는 G인 (rs2824621), 상기 19428540번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 19558483번째 염기가 C 또는 T인 (rs9981337), 상기 19558483번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 19723500번째 염기가 C 또는 T인 (rs2824762), 상기 19723500번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 19840172번째 염기가 A 또는 G인 (rs4816775), 상기 19840172번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 20235832번째 염기가 A 또는 T인 (rs962363), 상기 20235832번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 20251027번째 염기가 C 또는 T인 (rs8132870), 상기 20251027번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 20407288번째 염기가 C 또는 T인 (rs7276718), 상기 20407288번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 20725799번째 염기가 A 또는 G인 (rs863075), 상기 20725799번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 21006906번째 염기가 G 또는 T인 (rs7280829), 상기 21006906번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 21371104번째 염기가 A 또는 G인 (rs2091987), 상기 21371104번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 21676996번째 염기가 A 또는 G인 (rs2826151), 상기 21676996번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 22177116번째 염기가 C 또는 G인 (rs7283164), 상기 22177116번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 22191209번째 염기가 C 또는 T인 (rs2014509), 상기 22191209번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 22227623번째 염기가 C 또는 T인 (rs2849925), 상기 22227623번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 22315070번째 염기가 C 또는 T인 (rs2826614), 상기 22315070번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 22534172번째 염기가 A 또는 C인 (rs8134612), 상기 22534172번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 225546382번째 염기가 A 또는 G인 (rs2826721), 상기 22554638번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 22680317번째 염기가 A 또는 G인 (rs13046631), 상기 22680317번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 22734408번째 염기가 C 또는 T인 (rs232496), 상기 22734408번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 22791502번째 염기가 C 또는 G인 (rs2588652), 상기 22791502번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 23268061번째 염기가 A 또는 T인 (rs2097026), 상기 23268061번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 24141478번째 염기가 A 또는 G인 (rs243009), 상기 24141478번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 24176862번째 염기가 C 또는 N인 (rs1543770), 상기 24176862번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 24208831번째 염기가 A 또는 G인 (rs11910740), 상기 24208831번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 24286535번째 염기가 A 또는 C인 (rs1349094), 상기 24286535번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 24463773번째 염기가 A 또는 G인 (rs1506002), 상기 24463773번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 24663897번째 염기가 A 또는 T인 (rs7280941), 상기 24663897번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 24695404번째 염기가 A 또는 G인 (rs2828061), 상기 24695404번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 25124574번째 염기가 G 또는 T인 (rs2828500), 상기 25124574번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 25446806번째 염기가 C 또는 T인 (rs1783305), 상기 25446806번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 25971036번째 염기가 C 또는 T인 (rs2829195), 상기 25971036번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 26058245번째 염기가 A 또는 G인 (rs2250627), 상기 26058245번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 26111467번째 염기가 A 또는 G인 (rs2829311), 상기 26111467번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 26119437번째 염기가 A 또는 G인 (rs1009930), 상기 26119437번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 26171603번째 염기가 C 또는 T인 (rs2829377), 상기 26171603번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 26227480번째 염기가 C 또는 G인 (rs2829433), 상기 26227480번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 26703774번째 염기가 A 또는 C인 (rs2829710), 상기 26703774번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 26703774번째 염기가 A 또는 T인 (rs2829715), 상기 26703774번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 27326509번째 염기가 C 또는 T인 (rs429410), 상기 27326509번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 27399398번째 염기가 C 또는 G인 (rs2211771), 상기 27399398번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 27553308번째 염기가 G 또는 T인 (rs465353), 상기 27553308번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 27619564번째 염기가 C 또는 N인 (rs2830142), 상기 27619564번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 27626750번째 염기가 C 또는 T인 (rs467575), 상기 27626750번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 27728433번째 염기가 C 또는 T인 (rs219674), 상기 27728433번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 27891663번째 염기가 C 또는 T인 (rs9984180), 상기 27891663번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 27897398번째 염기가 G 또는 T인 (rs222931), 상기 27897398번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 27963278번째 염기가 C 또는 T인 (rs9977977), 상기 27963278번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 28050876번째 염기가 A 또는 G인 (rs2830357), 상기 28050876번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 28168602번째 염기가 C 또는 T인 (rs2830535), 상기 28168602번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 28192989번째 염기가 A 또는 G인 (rs229080), 상기 28192989번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 28267931번째 염기가 C 또는 G인 (rs468396), 상기 28267931번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 28501624번째 염기가 C 또는 T인 (rs2830715), 상기 28501624번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 28620308번째 염기가 C 또는 G인 (rs2830800), 상기 28620308번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 28667107번째 염기가 A 또는 G인 (rs2830841), 상기 28667107번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 28705489번째 염기가 C 또는 T인 (rs239734), 상기 28705489번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 28946275번째 염기가 A 또는 G인 (rs1598848), 상기 28946275번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 28957143번째 염기가 C 또는 T인 (rs2831022), 상기 28957143번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 29184527번째 염기가 G 또는 T인 (rs1431372), 상기 29184527번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 29344304번째 염기가 C 또는 G인 (rs9980734), 상기 293443042번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 29510892번째 염기가 G 또는 T인 (rs6516819), 상기 29510892번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 29672956번째 염기가 A 또는 G인 (rs2831699), 상기 29672956번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 29687281번째 염기가 C 또는 T인 (rs12626989), 상기 29687281번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 29724889번째 염기가 A 또는 G인 (rs1236411), 상기 29724889번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 30281419번째 염기가 C 또는 T인 (rs2472209), 상기 30281419번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 30608884번째 염기가 A 또는 G인 (rs2832277), 상기 30608884번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 30963589번째 염기가 A 또는 C인 (rs363432), 상기 30963589번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 31107159번째 염기가 C 또는 G인 (rs437263), 상기 31107159번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 31553954번째 염기가 C 또는 T인 (rs472719), 상기 31553954번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 31676253번째 염기가 A 또는 G인 (rs4816360), 상기 31676253번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 31976467번째 염기가 C 또는 T인 (rs198921), 상기 31976467번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 31997165번째 염기가 A 또는 G인 (rs174897), 상기 31997165번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 32215706번째 염기가 A 또는 C인 (rs2833126), 상기 32215706번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 32321985번째 염기가 A 또는 G인 (rs11701320), 상기 32321985번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 32338529번째 염기가 C 또는 T인 (rs2833181), 상기 32338529번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 32754879번째 염기가 C 또는 T인 (rs536419), 상기 32754879번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 32811360번째 염기가 A 또는 T인 (rs2284514), 상기 32811360번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 33088240번째 염기가 A 또는 G인 (rs2833488), 상기 33088240번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 33131081번째 염기가 A 또는 G인 (rs2833492), 상기 33131081번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 33347433번째 염기가 C 또는 T인 (rs9305481), 상기 33347433번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 33485956번째 염기가 G 또는 N인 (rs2833658), 상기 33485956번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 33983000번째 염기가 C 또는 G인 (rs844993), 상기 33983000번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 34027773번째 염기가 C 또는 T인 (rs2833935), 상기 34027773번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 34047479번째 염기가 C 또는 T인 (rs845024), 상기 34047479번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 34086303번째 염기가 A 또는 G인 (rs607020), 상기 34086303번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 34282399번째 염기가 A 또는 G인 (rs7280309), 상기 34282399번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 34291707번째 염기가 C 또는 T인 (rs2834005), 상기 34291707번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 34465266번째 염기가 C 또는 N인 (rs2834086), 상기 34465266번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 34558231번째 염기가 A 또는 G인 (rs1475837), 상기 34558231번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 34675310번째 염기가 A 또는 G인 (rs11702575), 상기 34675310번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 35050224번째 염기가 A 또는 G인 (rs2834246), 상기 35050224번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 35206879번째 염기가 A 또는 G인 (rs2248321), 상기 35206879번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 35520796번째 염기가 G 또는 T인 (rs8131205), 상기 35520796번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 35982790번째 염기가 A 또는 G인 (rs2186285), 상기 35982790번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 36150802번째 염기가 C 또는 T인 (rs11701849), 상기 36150802번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 36325862번째 염기가 A 또는 G인 (rs8133478), 상기 36325862번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 36351890번째 염기가 C 또는 T인 (rs2834712), 상기 36351890번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 36378873번째 염기가 A 또는 G인 (rs2834725), 상기 36378873번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 36464233번째 염기가 C 또는 N인 (rs2834756), 상기 36464233번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 36723289번째 염기가 C 또는 N인 (rs8129375), 상기 36723289번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 36813970번째 염기가 C 또는 T인 (rs12483567), 상기 36813970번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 36914707번째 염기가 A 또는 C인 (rs990557), 상기 36914707번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 37019440번째 염기가 A 또는 G인 (rs1734521), 상기 37019440번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 37086729번째 염기가 C 또는 T인 (rs2835103), 상기 37086729번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 37118214번째 염기가 C 또는 G인 (rs2835121), 상기 37118214번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 37305825번째 염기가 C 또는 T인 (rs423619), 상기 37305825번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 37850467번째 염기가 C 또는 T인 (rs2249234), 상기 37850467번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 37999798번째 염기가 C 또는 T인 (rs928844), 상기 37999798번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 38066577번째 염기가 C 또는 T인 (rs2251953), 상기 38066577번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 38090160번째 염기가 C 또는 T인 (rs2835447), 상기 38090160번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 38139401번째 염기가 A 또는 T인 (rs2835455), 상기 38139401번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 38409875번째 염기가 A 또는 C인 (rs2835562), 상기 38409875번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 38441154번째 염기가 C 또는 T인 (rs2835572), 상기 38441154번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 38477570번째 염기가 A 또는 G인 (rs2032089), 상기 38477570번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 38674543번째 염기가 A 또는 G인 (rs2835695), 상기 38674543번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 38768275번째 염기가 C 또는 G인 (rs2251085), 상기 38768275번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 39017067번째 염기가 A 또는 G인 (rs1709814), 상기 39017067번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 39246261번째 염기가 C 또는 T인 (rs8133195), 상기 39246261번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 39621212번째 염기가 C 또는 T인 (rs2836241), 상기 39621212번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 39746637번째 염기가 A 또는 N인 (rs2836349), 상기 39746637번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 39786612번째 염기가 A 또는 G인 (rs9982473), 상기 39786612번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 40056422번째 염기가 G 또는 T인 (rs743446), 상기 40056422번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 40321797번째 염기가 C 또는 T인 (rs2251210), 상기 40321797번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 40343086번째 염기가 C 또는 T인 (rs9982895), 상기 40343086번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 40448381번째 염기가 A 또는 G인 (rs445593), 상기 40448381번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 40469519번째 염기가 A 또는 G인 (rs378108), 상기 40469519번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 40677314번째 염기가 C 또는 G인 (rs8131150), 상기 40677314번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 40679886번째 염기가 C 또는 T인 (rs6517541), 상기 40679886번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 40941497번째 염기가 C 또는 T인 (rs564126), 상기 40941497번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41091418번째 염기가 A 또는 G인 (rs2837129), 상기 41091418번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41278243번째 염기가 A 또는 G인 (rs2244188), 상기 41278243번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41345993번째 염기가 C 또는 C인 (rs1734848), 상기 41345993번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41464433번째 염기가 C 또는 T인 (rs2205129), 상기 41464433번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41527028번째 염기가 G 또는 T인 (rs8130025), 상기 41527028번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41581721번째 염기가 C 또는 T인 (rs8131481), 상기 41581721번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41592674번째 염기가 A 또는 C인 (rs2837512), 상기 41592674번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41754114번째 염기가 A 또는 T인 (rs2837592), 상기 41754114번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41827152번째 염기가 A 또는 G인 (rs2837637), 상기 41827152번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41856789번째 염기가 A 또는 G인 (rs9982310), 상기 41856789번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41921788번째 염기가 A 또는 C인 (rs1571727), 상기 41921788번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41930800번째 염기가 C 또는 T인 (rs2837705), 상기 41930800번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41939527번째 염기가 C 또는 T인 (rs9974879), 상기 41939527번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41953713번째 염기가 A 또는 G인 (rs2837717), 상기 41953713번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 42035811번째 염기가 C 또는 T인 (rs6517605), 상기 42035811번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 42073640번째 염기가 C 또는 T인 (rs11909903), 상기 42073640번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 42158449번째 염기가 C 또는 T인 (rs4818179), 상기 42158449번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 42306656번째 염기가 C 또는 T인 (rs9974317), 상기 42306656번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 42408482번째 염기가 C 또는 T인 (rs8129689), 상기 42408482번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 42532074번째 염기가 A 또는 C인 (rs7276900), 상기 42532074번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 42650653번째 염기가 A 또는 G인 (rs2838004), 상기 42650653번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 42687135번째 염기가 C 또는 G인 (rs9985079), 상기 42687135번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 42816065번째 염기가 A 또는 G인 (rs462698), 상기 42816065번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 43045505번째 염기가 A 또는 G인 (rs9974579), 상기 43045505번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 43331361번째 염기가 A 또는 G인 (rs455508), 상기 43331361번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 43492328번째 염기가 A 또는 G인 (rs220276), 상기 43492328번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 43626672번째 염기가 C 또는 T인 (rs1840593), 상기 43626672번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 43682243번째 염기가 A 또는 G인 (rs225383), 상기 43682243번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 43818789번째 염기가 A 또는 G인 (rs9325634), 상기 43818789번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 43836389번째 염기가 A 또는 G인 (rs9976767), 상기 43836389번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 44242327번째 염기가 A 또는 G인 (rs7276450), 상기 44242327번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 44915532번째 염기가 G 또는 T인 (rs230642), 상기 44915532번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 44925333번째 염기가 C 또는 T인 (rs162379), 상기 44925333번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 45479711번째 염기가 C 또는 T인 (rs2838476), 상기 45479711번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 46150315번째 염기가 C 또는 T인 (rs235384), 상기 46150315번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 46213521번째 염기가 A 또는 G인 (rs9981344), 상기 46213521번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 46596976번째 염기가 C 또는 T인 (rs2838799), 상기 46596976번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 47416323번째 염기가 C 또는 T인 (rs9978314), 상기 47416323번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 47526718번째 염기가 A 또는 G인 (rs4819201), 상기 47526718번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 47536545번째 염기가 C 또는 T인 (rs762438), 상기 47536545번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 47619783번째 염기가 A 또는 G인 (rs4819214), 상기 47619783번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 및 이들의 상보적인 폴리뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 4종 이상의 폴리뉴클레오티드로 이루어진 것인, 다운증후군 진단용 마커일 수 있다.
상기에서 "N"은 해당 염색체의 위치에 염기가 결실된 것을 의미한다.
생물학적 시료로부터 DNA 대신 RNA를 수득하여 사용하는 경우에는, 상기 표 1의 SNP 마커의 염기 T는 염기 U이다.
다운증후군은, 시료로부터 수득한 DNA을 상기 표 1 에 표시된 단일염기다형성 마커에 대하여 지노타이핑(genotyping)하여 이들의 결과값을 확인함으로써 진단할 수 있다. 예를 들어, 개체의 21번 염색체의 11001104번째 염기는 A 또는 G, 표현형은 각각 A, a로 나타낼 수 있는데, 태아가 다운증후군인 경우, A 또는 G (표현형: A 또는 a)를 2개씩이 아닌 3개씩 가지게 될 것인바 이러한 두 종류의 대립인자(biallele)를 가지는 SNP 마커를 4종 이상 이용하면 시료로부터 수득한 DNA의 염색체 이상을 판별해낼 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서도, 표 1의 마커를 사용하여 태아의 21번 염색체의 수가 3개인지를 구별하였다.
한편, 태아의 다운증후군 진단시 임산부로부터 수득한 생물학적 시료를 사용할 수 있는데, 이는 임산부의 생물학적 시료 내에는 임산부 유래의 DNA(또는 RNA) 뿐 아니라 태아 유래 DNA(또는 RNA)도 포함되어 있기 때문이다.
본 발명은 다른 관점에서, 상기 다운증후군 진단용 마커를 검출할 수 있는 프로브 또는 증폭할 수 있는 제제를 포함하는, 다운증후군 진단용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어, "다운증후군 진단용 마커를 검출할 수 있는 프로브"는 상기와 같은 유전자의 다형성 부위와 특이적으로 혼성화 반응을 통해 확인하여 다운증후군인지 여부를 진단하기 위하여 사용될 수 있는 조성물을 의미하며, 이와 같은 유전자 분석의 구체적 방법은 특별한 제한이 없으며, 이 발명이 속하는 기술분야에 알려진 모든 유전자 검출 방법에 의하는 것일 수 있다.
본 발명에서 용어, "다운증후군 진단용 마커를 증폭할 수 있는 제제"란 상기와 같은 유전자의 다형성 부위를 증폭을 통해 확인하여 다운증후군인지 여부를 진단할 수 있는 조성물을 의미하며, 바람직하게는 상기 다운증후군 진단용 마커의 폴리뉴클레오티드를 특이적으로 증폭할 수 있는 프라이머를 의미한다
상기 다형성 마커 증폭에 사용되는 프라이머는, 적절한 버퍼 중의 적절한 조건 (예를 들면, 4개의 다른 뉴클레오시드 트리포스페이트 및 DNA, RNA 폴리머라제 또는 역전사 효소와 같은 중합제) 및 적당한 온도 하에서 주형-지시 DNA 합성의 시작점으로서 작용할 수 있는 단일가닥 올리고뉴클레오티드를 말한다. 상기 프라이머의 적절한 길이는 사용 목적에 따라 달라질 수 있으나, 통상 15 내지 30 뉴클레오티드이다. 짧은 프라이머 분자는 일반적으로 주형과 안정한 혼성체를 형성하기 위해서는 더 낮은 온도를 필요로 한다. 프라이머 서열은 주형과 완전하게 상보적일 필요는 없으나, 주형과 혼성화 할 정도로 충분히 상보적이어야 한다.
본 발명에서 용어, "프라이머"는 짧은 자유 3' 말단 수산화기(free 3' hydroxyl group)를 가지는 염기 서열로 상보적인 템플레이트(template)와 염기쌍(base pair)을 형성할 수 있고 주형 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 짧은 서열을 의미한다. 프라이머는 적절한 완충용액 및 온도에서 중합반응(즉, DNA 폴리머레이즈 또는 역전사효소)을 위한 시약 및 상이한 4가지 뉴클레오사이드 트리포스페이트의 존재하에서 DNA 합성을 개시할 수 있다.
센스 및 안티센스 프라이머의 길이는 당업계에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있다. 본 발명의 프로브 또는 프라이머는 포스포르아미다이트 고체 지지체 방법, 또는 기타 널리 공지된 방법을 사용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이러한 핵산 서열은 또한 당해 분야에 공지된 많은 수단을 이용하여 변형시킬 수 있다. 이러한 변형의 비-제한적인 예로는 메틸화, "캡화", 천연 뉴클레오타이드 하나 이상의 동족체로의 치환, 및 뉴클레오타이드 간의 변형, 예를 들면, 하전되지 않은 연결체(예: 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포로아미데이트, 카바메이트 등) 또는 하전된 연결체(예: 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)로의 변형이 있다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 다운증후군 진단용 조성물을 포함하는 다운증후군 진단용 키트를 제공한다.
상기 키트는 RT-PCR 키트 또는 DNA 칩 키트일 수 있다.
본 발명의 키트는 다운증후군 진단용 마커인 SNP 다형성 마커를 증폭을 통해 확인하거나, SNP 다형성 마커의 발현 수준을 DNA 또는 mRNA의 수준을 확인함으로써 타입을 진단할 수 있다. 구체적인 일례로서, 본 발명에서 다운증후군 진단용 마커의 mRNA 발현 수준을 측정하기 위한 키트는 RT-PCR을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있다. RT-PCR 키트는, 다운증후군 마커의 유전자에 대한 특이적인 각각의 프라이머 쌍 외에도 RT-PCR 키트는 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다. 또한 정량 대조군으로 사용되는 유전자에 특이적인 프라이머 쌍을 포함할 수 있다. 또한 바람직하게는, 본 발명의 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 다운증후군 키트일 수 있다. DNA 칩 키트는, 일반적으로 편평한 고체 지지판, 전형적으로는 현미경용 슬라이드보다 크지 않은 유리 표면에 핵산 종을 격자형 배열(gridded array)로 부착한 것으로, 칩 표면에 핵산이 일정하게 배열되어, DNA 칩 상의 핵산과 칩 표면에 처리된 용액 내에 포함된 상보적인 핵산 간에 다중 혼성화(hybridization) 반응이 일어나 대량 병렬 분석이 가능하도록 하는 도구이다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 다운증후군 진단용 마커의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 다운증후군 진단용 마이크로어레이를 제공한다.
상기 마이크로어레이는 DNA 또는 RNA 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것일 수 있다. 상기 마이크로어레이는 프로브 폴리뉴클레오티드에 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것을 제외하고는 통상적인 마이크로어레이로 이루어진다. 프로브 폴리뉴클레오티드를 기판상에 고정화하여 마이크로어레이를 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 프로브 폴리뉴클레오티드는 혼성화할 수 있는 폴리뉴클레오티드를 의미하는 것으로, 핵산의 상보성 가닥에 서열 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드를 의미한다. 본 발명의 프로브는 대립유전자 특이적 프로브로서, 같은 종의 두 구성원으로부터 유래한 핵산 단편 중에 다형성 부위가 존재하여, 한 구성원으로부터 유래한 DNA 단편에는 혼성화하나, 다른 구성원으로부터 유래한 단편에는 혼성화하지 않는다. 이 경우 혼성화 조건은 대립유전자간의 혼성화 강도에 있어서 유의한 차이를 보여, 대립유전자 중 하나에만 혼성화 하도록 충분히 엄격해야 한다. 이렇게 함으로써 다른 대립유전자 형태 간에 좋은 혼성화 차이를 유발할 수 있다. 상기 진단 방법에는 서던 블롯트 등과 같은 핵산의 혼성화에 근거한 검출방법들이 포함되며, DNA 칩을 이용한 방법에서 DNA 칩의 기판에 미리 결합된 형태로 제공될 수도 있다. 상기 혼성화란 엄격한 조건, 예를 들면 1M 이하의 염 농도 및 25 ℃ 이상의 온도하에서 보통 수행될 수 있다. 예를 들면, 5x SSPE (750 mM NaCl, 50 mM Na Phosphate, 5 mM EDTA, pH7.4) 및 2530 ℃의 조건이 대립유전자 특이적 프로브 혼성화에 적합할 수 있다.
본 발명의 다운증후군 진단과 연관된 프로브 폴리뉴클레오티드의 기판상에 고정화하는 과정도 또한 이러한 종래 기술을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 마이크로어레이 상에서의 핵산의 혼성화 및 혼성화 결과의 검출은 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 검출은 예를 들면, 핵산 시료를 형광 물질 예를 들면 Cy3 및 Cy5와 같은 물질을 포함하는 검출가능한 신호를 발생시킬 수 있는 표지 물질로 표지한 다음, 마이크로어레이 상에 혼성화하고 상기 표지 물질로부터 발생하는 신호를 검출함으로써 혼성화 결과를 검출할 수 있다.
본 발명은 또 다른 관점에서, (a) 개체로부터 분리한 생물학적 시로부터 DNA 또는 RNA를 수득하는 단계; (b) 상기 (a) 단계에서 수득한 DNA 또는 RNA로부터 본 발명에 따른 단일염기다형성 마커의 다형성 부위를 증폭하거나 프로브와 혼성화하는 단계; 및 (c) 상기 (b) 단계의 증폭된 또는 혼성화된 다형성 부위의 염기를 확인하는 단계를 포함하는, 다운증후군 진단에 대한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
상기 (a) 단계의, 본 발명에 따른 단일염기다형성 마커는 인간의 21번 염색체에서 소수 대립유전자(minor allele)의 빈도수 (frequency)가 45%를 초과하는 단일염기다형성 (SNP) 마커로 구성된 군으로부터 선택된 4종 이상의 단일염기다형성 마커; 또는 1) 다형성(polymorphisms)이 알려진 부위와 인접하지 않고, 2) 중복 서열(duplicated sequence)을 가지는 영역에 있지 않으며, 3) 하디바인베르크 법칙(Harody-Weinberg distribution)에 따라 두 종류의 대립인자(biallele, 또는 bi-allele)를 가지는 것을 특징으로 하는, 다운증후군 진단용 마커; 또는 상기 표 1의 단일염기다형성 마커이다.
상기 (a) 단계에서의 "개체"는 사람이다.
본 발명에서, 상기 생물학적 시료는 genomic DNA, 전혈(whole blood), 혈청(serum), 혈장(plasma), 뇨 또는 타액일 수 있다.
상기 (a) 단계의 DNA 수득 방법은 당업자에게 알려진 어떠한 방법이든 사용이 가능하다.
상기 (b) 단계의 (a) 단계에서 수득한 DNA 또는 RNA로부터 상기 단일염기다형성 마커의 다형성 부위를 증폭하거나 프로브와 혼성화하는 단계는 당업자에게 알려진 어떠한 방법이든 사용가능하다. 예를 들면, 표적 핵산을 PCR을 통하여 증폭하고 이를 정제하여 얻을 수 있다. 그 외 리가제 연쇄 반응(LCR) (Wu 및 Wallace, Genomics 4, 560(1989), Landegren 등, Science 241, 1077(1988)), 전사증폭(transcription amplification)(Kwoh 등,Proc. Natl.Acad. Sci. USA 86, 1173(1989)) 및 자가유지 서열 복제 (Guatelli 등, Proc. Natl. Acad. Sci.USA 87, 1874(1990)) 및 핵산에 근거한 서열 증폭 (NASBA)이 사용될 수 있다.
상기 방법 중 (c)단계의 다형성 부위의 염기를 결정하는 것은 시퀀싱 분석, 마이크로어레이(microarray)에 의한 혼성화, 대립유전자 특이적인 PCR(allele specific PCR), 다이나믹 대립유전자 혼성화 기법(dynamic allelespecifichybridization, DASH), PCR 연장 분석, SSCP, PCR-RFLP 분석 또는 TaqMan 기법, SNPlex 플랫폼 (Applied Biosystems), 질량 분석법(예를 들면, Sequenom의 MassARRAY 시스템), 미니-시퀀싱(mini-sequencing) 방법, Bio-Plex 시스템(BioRad), CEQ and SNPstream 시스템(Beckman), Molecular Inversion Probe 어레이 기술(예를 들면, Affymetrix GeneChip), 및 BeadArray Technologies(예를 들면, Illumina GoldenGate 및 Infinium 분석법)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 방법들 또는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 이용 가능한 다른 방법에 의해, 마이크로새틀라이트, SNP 또는 다른 종류의 다형성 마커를 포함한, 다형성 마커에서의 하나 이상의 대립유전자가 확인될 수 있다. 이와 같은 다형성 부위의 염기를 결정하는 것은 바람직하게는 SNP 칩을 통해 수행할 수 있다.
본 발명에서 용어, "SNP 칩"은 수십 만개의 SNP의 각 염기를 한번에 확인할 수 있는 DNA 마이크로어레이의 하나를 의미한다.
TaqMan 방법은 (1) 원하는 DNA 단편을 증폭할 수 있도록 프라이머 및 TaqMan 탐침을 설계 및 제작하는 단계; (2) 서로 다른 대립유전자의 탐침을 FAM 염료 및 VIC 염료로 표지(Applied Biosystems)하는 단계; (3) 상기 DNA를 주형으로 하고, 상기의 프라이머 및 탐침을 이용하여 PCR을 수행하는 단계; (4) 상기의 PCR 반응이 완성된 후, TaqMan 분석 플레이트를 핵산 분석기로 분석 및 확인하는 단계; 및 (5) 상기 분석결과로부터 단계 (1)의 폴리뉴클레오티들의 유전자형을 결정하는 단계를 포함한다.
상기에서, 시퀀싱 분석은 염기서열 결정을 위한 통상적인 방법을 사용할 수 있으며, 자동화된 유전자분석기를 이용하여 수행될 수 있다. 또한, 대립유전자 특이적 PCR은 SNP가 위치하는 염기를 3' 말단으로 하여 고안한 프라이머를 포함한 프라이머 세트로 상기 SNP가 위치하는 DNA 단편을 증폭하는 PCR 방법을 의미한다. 상기 방법의 원리는, 예를 들어, 특정 염기가 A에서 G로 치환된 경우, 상기 A를 3' 말단염기로 포함하는 프라이머 및 적당한 크기의 DNA 단편을 증폭할 수 있는 반대 방향 프라이머를 고안하여 PCR 반응을 수행할 경우, 상기 SNP 위치의 염기가 A인 경우에는 증폭반응이 정상적으로 수행되어 원하는 위치의 밴드가 관찰되고, 상기 염기가 G로 치환된 경우에는 프라이머는 주형 DNA에 상보결합할수 있으나, 3' 말단 쪽이 상보결합을 하지 못함으로써 증폭 반응이 제대로 수행되지 않는 점을 이용한 것이다. DASH는 통상적인 방법으로 수행될 수 있고, 바람직하게는 프린스 등에 의한 방법에 의하여 수행될 수 있다.
한편, PCR 연장 분석은 먼저 단일염기 다형성이 위치하는 염기를 포함하는 DNA 단편을 프라이머 쌍으로 증폭을 한 다음, 반응에 첨가된 모든 뉴클레오티드를 탈인산화시킴으로써 불활성화시키고, 여기에 SNP 특이적 연장 프라이머, dNTP 혼합물, 디디옥시뉴클레오티드, 반응 완충액 및 DNA 중합효소를 첨가하여 프라이머 연장반응을 수행함으로써 이루어진다. 이때, 연장 프라이머는 SNP가 위치하는 염기의 5' 방향의 바로 인접한 염기를 3' 말단으로 삼으며, dNTP 혼합물에는 디디옥시뉴클레오티드와 동일한 염기를 갖는 핵산이 제외되고, 상기 디디옥시뉴클레오티드는 SNP를 나타내는 염기 종류 중 하나에서 선택된다. 예를 들어, A에서 G로의 치환이 있는 경우, dGTP, dCTP 및 TTP 혼합물과 ddATP를 반응에 첨가할 경우, 상기 치환이 일어난 염기에서 프라이머는 DNA 중합효소에 의하여 연장되고, 몇 염기가 지난 후 A 염기가 최초로 나타나는 위치에서 ddATP에 의하여 프라이머 연장반응이 종결된다. 만일 상기 치환이 일어나지 않았다면, 그 위치에서 연장반응이 종결되므로, 상기 연장된 프라이머의 길이를 비교함으로써 SNP를 나타내는 염기 종류를 판별할 수 있게 된다.
이때, 검출방법으로는 연장 프라이머 또는 디디옥시뉴클레오티드를 형광 표지한 경우에는 일반적인 염기서열 결정에 사용되는 유전자 분석기(예를 들어, ABI사의 Model 3700 등)를 사용하여 형광을 검출함으로써 상기 SNP을 검출할 수 있으며, 무-표지된 연장 프라이머 및 디디옥시뉴클레오티드를 사용할 경우에는 MALDI-TOF(matrix assisted laser desorption ionization-time of flight) 기법을 이용하여 분자량을 측정함으로써 상기 SNP를 검출할 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 다운증후군 진단에 대한 정보를 제공하는 방법은, 정상인과 다운증후군환자 유래의 DNA(또는 RNA)의 증폭된 또는 혼성화된 단일염기다형성마커의 다형성 부위의 염기를 소수 대립유전자(minor allele) 또는 다수 대립유전자 (major allele)로 표시하여 지노타이핑(genotyping)하여, 염색체 21번에 존재하는 두 대립 유전자 상의 비율 및/또는 표현형을 비교하는 것에 의한다.
구체적으로, 차세대 염기 해독 장치 (Next Generation Sequencing)나 디지털 연쇄중합반응 (Digital PCR)을 통해서 얻은 각각의 allele의 수를 그래프에 표시하되, 가로축에는 다수 대립유전자 (Reference allele 또는 Major allele)counting 수, 세로축에는 소수 대립유전자 (Alternate allele 또는 Minor allele) counting 수를 log2값으로 취하여 나타낸다 (도 1 참조).
도 1의 왼쪽 그래프는 정상인의 염색체 13, 18, 21번의 대립유전자(allele) 표현형과 두 대립 유전자 상의 비율을 나타낸 것이고, 도 1의 오른쪽 그래프는 다운증후군 질환을 가지는 태아의 염색체 13, 18, 21번의 대립유전자(allele) 표현형과 두 대립 유전자 상의 비율을 나타낸 것이다.
정상인의 염색체 21번의 경우에는, 그 표현형이 AA, Aa, aA, aa로 나타날 수 있으므로 그 분포가 3가지 경우로 나타난다 (Aa, aA는 같은 분포). 그러나 오른쪽 그래프의 경우, 다운증후군은 21번 염색체가 한개 더 있기 때문에 4가지 경우로 표현형이 나타난다. 하기 표 2에서 2,5의 경우는 3,4의 경우와 같은 확률로 나오기 때문에 그림 1의 오른쪽 그래프에서는 표현형의 분포가 3가지가 아니라 4가지로 뚜렷하게 나타남을 알 수 있다. 이를 통하여, 염색체 수의 이상 여부, 다운증후군 질환을 진단하기 위한 정보를 제공할 수 있다.
A a
AA 1. AAA 2. AAa
Aa 3. AaA 4. Aaa
aa 5. aaA 6. aaa
다운증후군을 정확하고 간단하게 진단하기 위하여서는, 본 발명에 따른 표 1의 SNP 마커를 4종 이상 사용하여야 하며, 더 많은 수의 SNP 마커를 사용할수록 다운증후군의 진단의 정확도를 향상시킬 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 표 1에서 개시하고 있는 200개의 SNP 마커를 모두 사용하였으나, 표현형의 분포가 4가지임이 확인되기만 하면 다운증후군 여부를 진단할 수 있으므로 100개 이하, 또는 50개 이하와 같이 더 적은 양의 SNP 마커를 사용하더라도 다운증후군의 진단이 가능하다는 것은 당업자에게 명백하다.
본 발명의 단일염기다형성 마커는 침습적 방법에 의하지 않고서도 태아의 다운증후군을 정확하게 진단할 수 있어 유용하다.
도 1은 정상 임산부 유래 DNA와 다운증후군 질환을 가지는 태아 유래 DNA에 대하여, 본 발명의 마커를 이용하여 그 표현형을 나타낸 그래프이다.
이하 첨부된 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예는 본 발명의 기술적 사상의 내용과 범위를 쉽게 설명하기 위한 예시일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 한정되거나 변경되는 것은 아니다. 또한, 이러한 예시에 기초하여 본 발명의 기술적 사상의 범위 안에서 다양한 변형과 변경이 가능함은 당업자에게는 당연할 것이다.
실시예 1: 후보 SNP 선발
마커는 HAP map database로부터 선택하되, 높은 allele frequency (e.g. >45%)를 가지며, 하디 바인베르크 평형을 따르는 두대립형질로 된 SNP 마커를 선택하였다.
또한, Primer로 PCR하기 용이한 structural variation이 없는 특별한 지역의 SNP을 선택하였다.
실시예 2:진단 SNP 유전자 개발 및 통계학적 분석
실시예 1의 수행 결과 3,760개의 SNP가 성공적으로 지노타이핑(Genotyping)되었다. 상기 SNP 중에서 이중 대립유전자 (biallele)를 선별하고, 그 중에서도 소수 대립유전자(minor allele)의 빈도수 (frequency)가 45%를 초과하는 597개의 SNP를, 단계적 변수선택법에 따라 1차 SNP 유전자 후보로 선발하였다.
다운증후군 진단을 위해서는 두 종류의 대립인자를 가지는 SNP가 유용하므로 통계분석 결과의 신뢰성을 위해서 하디바인베르크 법칙(Harody-Weinberg distribution)에 따라 두 종류의 대립인자(biallele, 또는 bi-allele)를 가지고, 다형성(polymorphisms)이 알려진 부위와 인접하지 않으며, 중복 서열(duplicated sequence)을 가지는 영역에 있지 않는 SNP를 선발하였다.
그 결과, 상기 표 1에서와 같이 다운증후군 진단에 유용한 200개의 SNP 유전자 세트를 선별하였다. 표 2의 SNP의 ID는 각 SNP의 서열 및 그 위치를 나타내는 것이다. 당업자라면 상기 ID를 이용하여 SNP의 위치 및 서열을 용이하게 확인할 수 있을 것이다. NCBI에 등록되어 있는 SNP의 rs 번호에 해당하는 구체적인 서열은 시간이 지남에 따라 약간 변경될 수 있으나, 본 발명의 범위가 상기 변경된 서열에도 미치는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
실시예 3: 지노타이핑(genotyping)
정상인과 다운증후군의 gDNA를 Coriell Institute로부터 분양 받았다. 정상인의 gDNA(Catalog ID:AG09387)는 다운증후군의 아들을 출산한 43세 여성 Caucasian인종으로 blood tissue로부터 배양한 B-Lymphocyte type의 cell로부터 추출되어졌다. 다운증후군 환자의 gDNA(Catalog ID:AG09394)는 2세 남성 Caucasian인종으로 blood tissue로부터 배양한 B-Lymphocyte type의 cell로부터 추출되어졌다.
각각의 gDNA 100-250 ng을 이용하여 TruSeq Custom Amplicon(TSCA) Assay를 진행하고 Custom Amplicon을 제작하였다. Heat block을 95℃로 맞추어 놓고 DNA 와 CAT(Custom Amplicon Oligo Tube)를 각각 5ul씩 1.7ml 튜브에 넣어주었다. 이때 control 시약인 ACD1과 ACP1도 5ul 씩 함께 준비하였다. 그리고 각 그룹에 40ul 씩 OHS1(Oligo Hybridization for Sequencing Reagent 1)씩 파이펫을 이용하여 잘 섞이도록 넣어주고 95℃, 1 min 후 온도를 40℃로 맞추어 주고 80분 동안 Oligo Hibridization 반응을 시켰다. 온도가 내려간 것을 확인한 뒤에 FPU(Filter Plate Unit) plate membrane에 SW1(stringent Wash 1) 시약 45ul 씩 넣어주고 원심분리기에 넣어 2,400 x g, 20℃, 10min 하여 전처리 준비를 마치고, Hibridization을 마친 샘플튜브를 spin-down한 뒤 파이펫을 이용하여 FPU plate로 옮겨주었다. 2,400 x g, 20℃, 2min하고 SW1 시약을 45ul 넣어 2번 세척과정을 반복하고, UB1(Universal Buffer 1)시약 45ul씩 넣고 동일한 조건에서 원심 분리하여 반응 하지 않은 Unbound Oligo를 제거하여 주었다.
Hibridized Oligo의 Extension-Ligation을 위하여 ELM3(Extention-Ligation Mix 3)를 45ul씩 넣고 호일을 씌워서 37℃ incubator 에서 45min 반응 시켰다.
반응을 마치면 호일을 제거하고 2,400 x g, 2min 원심분리 한 뒤에 미리 만들어 놓은 50mM NaOH를 25ul씩 넣고 파이펫으로 5-6차례 파이펫팅 하고 5분간 room temperature에서 반응시켰다. 반응 시간 동안에 PMM2/TDP1(PCR Mster Mix 2 / TruSeq DNA Polymerase 1) Mixture를 만들어 P5, P7index가 각각 4ul씩 담긴 PCR tube에 넣어주었다. 반응을 마친 NaOH 에 녹은 DNA 20ul를 혼합하여 총 50ul의 PCR Amplification 샘플준비를 마치고 아래 조건의 PCR program으로 반응시켰다.
<PCR 조건>
-95℃, 3min
-28 cycles
95℃, 30sec
66℃, 30sec
72℃, 60sec
-72℃, 5min
-Hold at 10℃
반응을 마친 샘플은 QIAxcel 장비를 이용하여 밴드를 확인하고 60 ul의 bead를 이용한 purification과정을 거쳐 30ul의 Resuspention Buffer(RS)로 얻어졌다.
위의 전 과정을 거친 샘플은 시퀀싱 장비를 이용하여 염기서열을 밝혀낼 수 있고, 연구자가 원하는 분석 알고리즘과 파이프라인을 통하여 13번, 18번, 21번 과 같은 질병관련 유전자의 3염색체성 유무를 파악할 수 있다.
본 발명자들은, 다운증후군 진단을 위하여 차세대 염기 해독 장치 (Next Generation Sequencing)를 통해서 본 발명의 표 1의 다운증후군 진단용 SNP 마커에 대응하는 각각의 allele를 그래프에 표시하되, 가로축에는 다수 대립유전자 (Reference allele 또는 Major allele)counting 수, 세로축에는 소수 대립유전자 (Alternate allele 또는 Minor allele) counting 수를 log2값으로 취하여 표시하였다 (도 1 참조).
도 1의 왼쪽 그래프는 정상인의 염색체 13, 18, 21번의 대립유전자(allele) 표현형과 두 대립 유전자 상의 비율을 나타낸 것이고, 도 1의 오른쪽 그래프는 다운증후군 질환을 가지는 태아의 염색체 13, 18, 21번의 대립유전자(allele) 표현형과 두 대립 유전자 상의 비율을 나타낸 것이다.
정상인의 염색체 21번의 경우에는, 그 표현형이 AA, Aa, aA, aa로 나타날 수 있으므로 그 분포가 3가지 경우로 나타난다 (Aa, aA는 같은 분포). 그러나 오른쪽 그래프의 경우, 다운증후군은 21번 염색체가 한 개 더 있기 때문에 4가지 경우로 표현형이 나타난다. 상기 표 2에서 2,5의 경우는 3,4의 경우와 같은 확률로 나오기 때문에 그림 1의 오른쪽 그래프에서는 표현형의 분포가 3가지가 아니라 4가지로 뚜렷하게 나타남을 알 수 있다. 이에, 태아의 21번 염색체가 3개임을 확인할 수 있었고, 다운증후군으로 진단할 수 있었다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (11)

  1. 인간의 21번 염색체에서 소수 대립유전자(minor allele)의 빈도수 (frequency)가 45%를 초과하는 단일염기다형성 (SNP) 마커로 구성된 군으로부터 선택된 4종 이상의 단일염기다형성 마커를 포함하는, 다운증후군 진단용 마커.
  2. 제1항에 있어서, 상기 단일염기다형성 (SNP) 마커는 1) 다형성(polymorphisms)이 알려진 부위와 인접하지 않고, 2) 중복 서열(duplicated sequence)을 가지는 영역에 있지 않으며, 3) 하디바인베르크 법칙(Harody-Weinberg distribution)에 따라 두 종류의 대립인자(biallele, 또는 bi-allele)를 가지는 것을 특징으로 하는, 다운증후군 진단용 마커.
  3. 제1항에 있어서, 상기 단일염기다형성 (SNP) 마커는,
    인간의 21번 염색체의 11001103번째 염기가 A 또는 G인 (rs456706), 상기 11001103번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 15390844번째 염기가 A 또는 G인 (rs2822371), 상기 15390844번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 15615854번째 염기가 A 또는 G인 (rs439146), 상기 15615854번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 15642675번째 염기가 A 또는 G인 (rs2013669), 상기 15642675번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 15716426번째 염기가 C 또는 G인 (rs2822605), 상기 15716426번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 15788372번째 염기가 A 또는 G인 (rs2822662), 상기 15788372번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 15902977번째 염기가 G 또는 T인 (rs2822753), 상기 15902977번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 16210903번째 염기가 A 또는 G인 (rs1018676), 상기 16210903번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 16214916번째 염기가 G 또는 T인 (rs926130), 상기 16214916번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 16375028번째 염기가 A 또는 G인 (rs2823003), 상기 16375028번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 16448499번째 염기가 A 또는 G인 (rs2254956), 상기 16448499번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 16461782번째 염기가 A 또는 G인 (rs2403879), 상기 16461782번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 16678321번째 염기가 G 또는 T인 (rs2178904), 상기 16678321번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 17112413번째 염기가 G 또는 T인 (rs2823467), 상기 17112413번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 17563268번째 염기가 A 또는 C인 (rs2051347), 상기 17563268번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 17814196번째 염기가 C 또는 G인 (rs2823804), 상기 17814196번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 18040022번째 염기가 A 또는 G인 (rs13047224), 상기 18040022번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 18341061번째 염기가 C 또는 T인 (rs1014604), 상기 18341061번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 18380647번째 염기가 A 또는 G인 (rs2824167), 상기 18380647번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 18492477번째 염기가 C 또는 N인 (rs2824238), 상기 18492477번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 18791718번째 염기가 A 또는 G인 (rs1493101), 상기 18791718번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 18930432번째 염기가 A 또는 G인 (rs2249192), 상기 18930432번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 19156601번째 염기가 A 또는 T인 (rs243594), 상기 19156601번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 19369067번째 염기가 A 또는 G인 (rs158080), 상기 19369067번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 19398317번째 염기가 A 또는 T인 (rs284828), 상기 19398317번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 19428540번째 염기가 A 또는 G인 (rs2824621), 상기 19428540번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 19428540번째 염기가 A 또는 G인 (rs2824621), 상기 19428540번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 19558483번째 염기가 C 또는 T인 (rs9981337), 상기 19558483번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 19723500번째 염기가 C 또는 T인 (rs2824762), 상기 19723500번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 19840172번째 염기가 A 또는 G인 (rs4816775), 상기 19840172번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 20235832번째 염기가 A 또는 T인 (rs962363), 상기 20235832번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 20251027번째 염기가 C 또는 T인 (rs8132870), 상기 20251027번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 20407288번째 염기가 C 또는 T인 (rs7276718), 상기 20407288번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 20725799번째 염기가 A 또는 G인 (rs863075), 상기 20725799번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 21006906번째 염기가 G 또는 T인 (rs7280829), 상기 21006906번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 21371104번째 염기가 A 또는 G인 (rs2091987), 상기 21371104번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 21676996번째 염기가 A 또는 G인 (rs2826151), 상기 21676996번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 22177116번째 염기가 C 또는 G인 (rs7283164), 상기 22177116번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 22191209번째 염기가 C 또는 T인 (rs2014509), 상기 22191209번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 22227623번째 염기가 C 또는 T인 (rs2849925), 상기 22227623번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 22315070번째 염기가 C 또는 T인 (rs2826614), 상기 22315070번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 22534172번째 염기가 A 또는 C인 (rs8134612), 상기 22534172번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 225546382번째 염기가 A 또는 G인 (rs2826721), 상기 22554638번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 22680317번째 염기가 A 또는 G인 (rs13046631), 상기 22680317번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 22734408번째 염기가 C 또는 T인 (rs232496), 상기 22734408번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 22791502번째 염기가 C 또는 G인 (rs2588652), 상기 22791502번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 23268061번째 염기가 A 또는 T인 (rs2097026), 상기 23268061번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 24141478번째 염기가 A 또는 G인 (rs243009), 상기 24141478번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 24176862번째 염기가 C 또는 N인 (rs1543770), 상기 24176862번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 24208831번째 염기가 A 또는 G인 (rs11910740), 상기 24208831번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 24286535번째 염기가 A 또는 C인 (rs1349094), 상기 24286535번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 24463773번째 염기가 A 또는 G인 (rs1506002), 상기 24463773번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 24663897번째 염기가 A 또는 T인 (rs7280941), 상기 24663897번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 24695404번째 염기가 A 또는 G인 (rs2828061), 상기 24695404번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 25124574번째 염기가 G 또는 T인 (rs2828500), 상기 25124574번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 25446806번째 염기가 C 또는 T인 (rs1783305), 상기 25446806번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 25971036번째 염기가 C 또는 T인 (rs2829195), 상기 25971036번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 26058245번째 염기가 A 또는 G인 (rs2250627), 상기 26058245번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 26111467번째 염기가 A 또는 G인 (rs2829311), 상기 26111467번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 26119437번째 염기가 A 또는 G인 (rs1009930), 상기 26119437번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 26171603번째 염기가 C 또는 T인 (rs2829377), 상기 26171603번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 26227480번째 염기가 C 또는 G인 (rs2829433), 상기 26227480번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 26703774번째 염기가 A 또는 C인 (rs2829710), 상기 26703774번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 26703774번째 염기가 A 또는 T인 (rs2829715), 상기 26703774번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 27326509번째 염기가 C 또는 T인 (rs429410), 상기 27326509번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 27399398번째 염기가 C 또는 G인 (rs2211771), 상기 27399398번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 27553308번째 염기가 G 또는 T인 (rs465353), 상기 27553308번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 27619564번째 염기가 C 또는 N인 (rs2830142), 상기 27619564번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 27626750번째 염기가 C 또는 T인 (rs467575), 상기 27626750번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 27728433번째 염기가 C 또는 T인 (rs219674), 상기 27728433번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 27891663번째 염기가 C 또는 T인 (rs9984180), 상기 27891663번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 27897398번째 염기가 G 또는 T인 (rs222931), 상기 27897398번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 27963278번째 염기가 C 또는 T인 (rs9977977), 상기 27963278번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 28050876번째 염기가 A 또는 G인 (rs2830357), 상기 28050876번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 28168602번째 염기가 C 또는 T인 (rs2830535), 상기 28168602번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 28192989번째 염기가 A 또는 G인 (rs229080), 상기 28192989번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 28267931번째 염기가 C 또는 G인 (rs468396), 상기 28267931번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 28501624번째 염기가 C 또는 T인 (rs2830715), 상기 28501624번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 28620308번째 염기가 C 또는 G인 (rs2830800), 상기 28620308번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 28667107번째 염기가 A 또는 G인 (rs2830841), 상기 28667107번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 28705489번째 염기가 C 또는 T인 (rs239734), 상기 28705489번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 28946275번째 염기가 A 또는 G인 (rs1598848), 상기 28946275번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 28957143번째 염기가 C 또는 T인 (rs2831022), 상기 28957143번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 29184527번째 염기가 G 또는 T인 (rs1431372), 상기 29184527번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 29344304번째 염기가 C 또는 G인 (rs9980734), 상기 293443042번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 29510892번째 염기가 G 또는 T인 (rs6516819), 상기 29510892번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 29672956번째 염기가 A 또는 G인 (rs2831699), 상기 29672956번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 29687281번째 염기가 C 또는 T인 (rs12626989), 상기 29687281번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 29724889번째 염기가 A 또는 G인 (rs1236411), 상기 29724889번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 30281419번째 염기가 C 또는 T인 (rs2472209), 상기 30281419번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 30608884번째 염기가 A 또는 G인 (rs2832277), 상기 30608884번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 30963589번째 염기가 A 또는 C인 (rs363432), 상기 30963589번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 31107159번째 염기가 C 또는 G인 (rs437263), 상기 31107159번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 31553954번째 염기가 C 또는 T인 (rs472719), 상기 31553954번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 31676253번째 염기가 A 또는 G인 (rs4816360), 상기 31676253번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 31976467번째 염기가 C 또는 T인 (rs198921), 상기 31976467번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 31997165번째 염기가 A 또는 G인 (rs174897), 상기 31997165번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 32215706번째 염기가 A 또는 C인 (rs2833126), 상기 32215706번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 32321985번째 염기가 A 또는 G인 (rs11701320), 상기 32321985번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 32338529번째 염기가 C 또는 T인 (rs2833181), 상기 32338529번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 32754879번째 염기가 C 또는 T인 (rs536419), 상기 32754879번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 32811360번째 염기가 A 또는 T인 (rs2284514), 상기 32811360번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 33088240번째 염기가 A 또는 G인 (rs2833488), 상기 33088240번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 33131081번째 염기가 A 또는 G인 (rs2833492), 상기 33131081번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 33347433번째 염기가 C 또는 T인 (rs9305481), 상기 33347433번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 33485956번째 염기가 G 또는 N인 (rs2833658), 상기 33485956번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 33983000번째 염기가 C 또는 G인 (rs844993), 상기 33983000번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 34027773번째 염기가 C 또는 T인 (rs2833935), 상기 34027773번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 34047479번째 염기가 C 또는 T인 (rs845024), 상기 34047479번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 34086303번째 염기가 A 또는 G인 (rs607020), 상기 34086303번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 34282399번째 염기가 A 또는 G인 (rs7280309), 상기 34282399번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 34291707번째 염기가 C 또는 T인 (rs2834005), 상기 34291707번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 34465266번째 염기가 C 또는 N인 (rs2834086), 상기 34465266번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 34558231번째 염기가 A 또는 G인 (rs1475837), 상기 34558231번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 34675310번째 염기가 A 또는 G인 (rs11702575), 상기 34675310번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 35050224번째 염기가 A 또는 G인 (rs2834246), 상기 35050224번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 35206879번째 염기가 A 또는 G인 (rs2248321), 상기 35206879번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 35520796번째 염기가 G 또는 T인 (rs8131205), 상기 35520796번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 35982790번째 염기가 A 또는 G인 (rs2186285), 상기 35982790번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 36150802번째 염기가 C 또는 T인 (rs11701849), 상기 36150802번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 36325862번째 염기가 A 또는 G인 (rs8133478), 상기 36325862번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 36351890번째 염기가 C 또는 T인 (rs2834712), 상기 36351890번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 36378873번째 염기가 A 또는 G인 (rs2834725), 상기 36378873번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 36464233번째 염기가 C 또는 N인 (rs2834756), 상기 36464233번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 36723289번째 염기가 C 또는 N인 (rs8129375), 상기 36723289번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 36813970번째 염기가 C 또는 T인 (rs12483567), 상기 36813970번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 36914707번째 염기가 A 또는 C인 (rs990557), 상기 36914707번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 37019440번째 염기가 A 또는 G인 (rs1734521), 상기 37019440번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 37086729번째 염기가 C 또는 T인 (rs2835103), 상기 37086729번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 37118214번째 염기가 C 또는 G인 (rs2835121), 상기 37118214번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 37305825번째 염기가 C 또는 T인 (rs423619), 상기 37305825번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 37850467번째 염기가 C 또는 T인 (rs2249234), 상기 37850467번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 37999798번째 염기가 C 또는 T인 (rs928844), 상기 37999798번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 38066577번째 염기가 C 또는 T인 (rs2251953), 상기 38066577번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 38090160번째 염기가 C 또는 T인 (rs2835447), 상기 38090160번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 38139401번째 염기가 A 또는 T인 (rs2835455), 상기 38139401번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 38409875번째 염기가 A 또는 C인 (rs2835562), 상기 38409875번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 38441154번째 염기가 C 또는 T인 (rs2835572), 상기 38441154번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 38477570번째 염기가 A 또는 G인 (rs2032089), 상기 38477570번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 38674543번째 염기가 A 또는 G인 (rs2835695), 상기 38674543번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 38768275번째 염기가 C 또는 G인 (rs2251085), 상기 38768275번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 39017067번째 염기가 A 또는 G인 (rs1709814), 상기 39017067번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 39246261번째 염기가 C 또는 T인 (rs8133195), 상기 39246261번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 39621212번째 염기가 C 또는 T인 (rs2836241), 상기 39621212번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 39746637번째 염기가 A 또는 N인 (rs2836349), 상기 39746637번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 39786612번째 염기가 A 또는 G인 (rs9982473), 상기 39786612번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 40056422번째 염기가 G 또는 T인 (rs743446), 상기 40056422번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 40321797번째 염기가 C 또는 T인 (rs2251210), 상기 40321797번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 40343086번째 염기가 C 또는 T인 (rs9982895), 상기 40343086번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 40448381번째 염기가 A 또는 G인 (rs445593), 상기 40448381번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 40469519번째 염기가 A 또는 G인 (rs378108), 상기 40469519번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 40677314번째 염기가 C 또는 G인 (rs8131150), 상기 40677314번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 40679886번째 염기가 C 또는 T인 (rs6517541), 상기 40679886번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 40941497번째 염기가 C 또는 T인 (rs564126), 상기 40941497번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41091418번째 염기가 A 또는 G인 (rs2837129), 상기 41091418번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41278243번째 염기가 A 또는 G인 (rs2244188), 상기 41278243번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41345993번째 염기가 C 또는 C인 (rs1734848), 상기 41345993번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41464433번째 염기가 C 또는 T인 (rs2205129), 상기 41464433번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41527028번째 염기가 G 또는 T인 (rs8130025), 상기 41527028번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41581721번째 염기가 C 또는 T인 (rs8131481), 상기 41581721번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41592674번째 염기가 A 또는 C인 (rs2837512), 상기 41592674번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41754114번째 염기가 A 또는 T인 (rs2837592), 상기 41754114번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41827152번째 염기가 A 또는 G인 (rs2837637), 상기 41827152번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41856789번째 염기가 A 또는 G인 (rs9982310), 상기 41856789번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41921788번째 염기가 A 또는 C인 (rs1571727), 상기 41921788번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41930800번째 염기가 C 또는 T인 (rs2837705), 상기 41930800번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41939527번째 염기가 C 또는 T인 (rs9974879), 상기 41939527번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 41953713번째 염기가 A 또는 G인 (rs2837717), 상기 41953713번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 42035811번째 염기가 C 또는 T인 (rs6517605), 상기 42035811번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 42073640번째 염기가 C 또는 T인 (rs11909903), 상기 42073640번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 42158449번째 염기가 C 또는 T인 (rs4818179), 상기 42158449번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 42306656번째 염기가 C 또는 T인 (rs9974317), 상기 42306656번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 42408482번째 염기가 C 또는 T인 (rs8129689), 상기 42408482번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 42532074번째 염기가 A 또는 C인 (rs7276900), 상기 42532074번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 42650653번째 염기가 A 또는 G인 (rs2838004), 상기 42650653번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 42687135번째 염기가 C 또는 G인 (rs9985079), 상기 42687135번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 42816065번째 염기가 A 또는 G인 (rs462698), 상기 42816065번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 43045505번째 염기가 A 또는 G인 (rs9974579), 상기 43045505번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 43331361번째 염기가 A 또는 G인 (rs455508), 상기 43331361번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 43492328번째 염기가 A 또는 G인 (rs220276), 상기 43492328번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 43626672번째 염기가 C 또는 T인 (rs1840593), 상기 43626672번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 43682243번째 염기가 A 또는 G인 (rs225383), 상기 43682243번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 43818789번째 염기가 A 또는 G인 (rs9325634), 상기 43818789번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 43836389번째 염기가 A 또는 G인 (rs9976767), 상기 43836389번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 44242327번째 염기가 A 또는 G인 (rs7276450), 상기 44242327번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 44915532번째 염기가 G 또는 T인 (rs230642), 상기 44915532번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 44925333번째 염기가 C 또는 T인 (rs162379), 상기 44925333번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 45479711번째 염기가 C 또는 T인 (rs2838476), 상기 45479711번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 46150315번째 염기가 C 또는 T인 (rs235384), 상기 46150315번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 46213521번째 염기가 A 또는 G인 (rs9981344), 상기 46213521번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 46596976번째 염기가 C 또는 T인 (rs2838799), 상기 46596976번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 47416323번째 염기가 C 또는 T인 (rs9978314), 상기 47416323번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 47526718번째 염기가 A 또는 G인 (rs4819201), 상기 47526718번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 47536545번째 염기가 C 또는 T인 (rs762438), 상기 47536545번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 21번 염색체의 47619783번째 염기가 A 또는 G인 (rs4819214), 상기 47619783번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 및 이들의 상보적인 폴리뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 4종 이상의 폴리뉴클레오티드로 이루어진 것인, 다운증후군 진단용 마커
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 다운증후군 진단용 마커를 검출할 수 있는 프로브 또는 증폭할 수 있는 제제를 포함하는, 다운증후군 진단용 조성물.
  5. 제3항의 조성물을 포함하는 다운증후군 진단용 키트.
  6. 제4항에 있어서, 상기 키트는 RT-PCR 키트 또는 DNA 칩 키트인 다운증후군 진단용 키트.
  7. 제4항에 있어서, 상기 키트는 RT-PCR 키트 또는 DNA 칩 키트인 다운증후군 진단용 키트.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 다운증후군 진단용 마이크로어레이.
  9. (a) 개체로부터 분리한 생물학적 시료로부터 DNA 또는 RNA를 수득하는 단계;
    (b) 상기 (a) 단계에서 수득한 DNA 또는 RNA로부터 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 단일염기다형성 마커의 다형성 부위를 증폭하거나 프로브와 혼성화하는 단계; 및
    (c) 상기 (b) 단계의 증폭된 또는 혼성화된 다형성 부위의 염기를 확인하는 단계를 포함하는,
    다운증후군 진단에 대한 정보를 제공하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 (a) 단계에서의 생물학적 시료는 전혈(whole blood), 혈청(serum), 혈장(plasma), 뇨 또는 타액인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 (c)단계는 증폭된 또는 혼성화된 단일염기다형성 마커의 염기를 소수 대립유전자(minor allele) 또는 다수 대립유전자(major allele)로 표시하여 지노타이핑(genotyping)하여, 대립유전자들의 정량적 분석에 의하여 염색체 21번에 존재하는 두 대립 유전자 상의 비율 및/또는 표현형을 확인하여 다운증후군 여부를 판단하는 것을 포함하는 것인, 다운증후군 진단에 대한 정보를 제공하는 방법.
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