KR20150128695A - 피부 흉터 색짝짓기를 개선시키기 위한 베타-2-아드레날린 수용체 작용제 - Google Patents

Abstract

β2-아드레날린 수용체 입체형태, 또는 수용체 활성, 또는 이의 활성화를 포지티브하게 조정하는 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 예컨대 흉터 과다색소침착을 감소시키는, 피부 흉터 색짝짓기를 개선시키는 방법. 전형적으로 대상에게는, 상기 대상이 과다색소침착을 가지거나 또는 이의 위험에 있기 때문에, 피부 흉터 색짝짓기를 개선시킬 필요, 예컨대 흉터 과다색소침착을 감소시킬 필요가 있다. 대상은, 하기 요인들 중 하나 이상에 기초하여 과다색소침착의 위험에 있는 것으로서 선택된다: · 상기 대상은 이미 전개된 흉터의 과다색소침착을 갖는 대상. · 상기 대상은 화상보다는 오히려 햇빛 또는 자외선(UV) 복사에 대한 노출에 쉽게 태닝되는 대상. · 상기 대상은 비-코카서스 인종 기원을 갖는 대상. · 상기 대상의 피부 색은 (예컨대, 태닝되어 있지 않은 영역에서) 자연적인 금발의 코카서스인에게서 전형적인 것보다 어두워진 것으로 간주되는 대상. 대상은, 이들이 적어도 주로 중국인, 아프리카 흑인, 아시아인 또는 남부 유럽인 인종 기원이기 때문에, 과다색소침착의 위험에 있는 것으로, 및/또는 이들 피부 유형이 피츠패트릭 스케일에 대하여 III형, IV형, V형 또는 VI형으로 평가될 수 있는 경우 선택될 수 있다.

Description

피부 흉터 색짝짓기를 개선시키기 위한 베타-2-아드레날린 수용체 작용제{BETA-2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST FOR IMPROVING SKIN SCAR COLOUR MATCHING}

본 발명은, 피부 흉터 색짝짓기(colour matching)의 개선을 위한, 예컨대 흉터 과다색소침착(hyperpigmentation)의 감소 또는 처치를 위한, 약학 조성물, 약제 및 처치 방법에 관한 것이다.

섬유아세포는 신체 내 많은 과정들에 관여하고 있다. 상처 치유는, 섬유아세포 활성의 조정을 포함하는, 다양한 과정들의 조합된 활성화가 필요한 복잡한 과정이다. 상처 치유 과정 동안, 피부 섬유아세포는 상처 베드(wound bed)로 이동하며, 여기서 상처 세포-분비된 변형성장인자-1(Transforming Growth Factor-1)(TGF-β1), 바탕질 분자(예컨대, 섬유결합소 스플라이스 변형(fibronectin splice variant)) 및 기계적 신호(cue)(즉, 바탕질 장력(matrix tension))가 근섬유아세포로의 그들의 분화를 개시한다. 근섬유아세포들은, 이들이 평활근 α-액틴을 발현시키고, 수축성 미세필라멘트의 다발을 함유하고, 광범위한 세포-바탕질 부착 부위들을 가짐에 따라, 피부 섬유아세포와 구별될 수 있다. 근섬유아세포는 세포외 바탕질을 합성, 침적 및 리모델링하여서 육아조직(granulation tissue)을 형성하며, 이로 인해 상처를 수축시킨다. 치유 과정 동안 형성하는 결합 조직은 흔히 속성상 섬유성(fibrous)이며, 일반적으로는 섬유증(fibrosis)으로서 공지된 과정에 의해 결합 조직 흉터를 형성한다.

배아에서, 치유 과정들은 활성화되고 정지되어서 조직을 완벽하게 재생하며, 따라서 흉터가 발생하지 않을 수 있다. 그러나, 성인에게서, 상처 봉합을 신속하게 달성하도록 진화는 상처 치유 과정을 최적화하였으며, 이는 감염의 위험을 최소화하지만, 흉터 형성을 초래한다. 거시적으로 살펴보면, 흉터는 주위 조직의 표면 아래로 함몰될 수 있거나, 또는 손상되지 않은 피부의 표면 위로 상승될 수 있다. 흉터는 상처 없는 조직보다 상대적으로 더 어둡게 착색될 수 있거나(과다색소침착), 또는 그들 주위보다 더 연한 색을 가질 수 있다(색소침착저하(hypopigmentation)). 과다색소침착된 또는 색소침착저하된 흉터는 선뜻 분명하게 보이는 결함을 구성하고, 예정수술(elective operation), 외상(trauma), 화상 부상 및 켈로이드(keloid)로부터 매년 1억명의 환자에게서 상처 흉터들이 전개되고 있다. 흉터의 외관은 고통받는 사람에 따라 상처의 심리적 충격에 기여하는 중요한 요인들 중 하나이며, 이들 효과는 상처 자체가 치유된 후에도 오랜 기간 동안 남아있을 수 있는 것으로 보여진다.

WO 2006/108176은 상처 치유, 상처 수축 및/또는 상피화(epithelialization)를 조정하기 위한 β2 AR 작용제(agonist) 및 길항제(antagonist)에 관한 것이다. β2 AR 작용제의 다양한 용도 또는 그에 대한 관찰은 EP 1 719 507; WO 01/94319; WO 2007/137204; US 5,958,432; WO 03/097073; WO 2006/027579; 문헌 [Eggleston et al (1991) Chest 99, 1088-1092]; 문헌 [Barzon et al (1991) Eur . Resp . J. 19, 2307-2311]; 문헌 [Skipsii et al (1991) Terapevtiicheski Arkhiv 63, 125-127]; 문헌 [Pullar & Isseroff (2005) Wound Rep . & Regen . 13, 405-411]; 문헌 [Pullar et al (2006) FASEB J. 20, 76-86]; 및 문헌 [Akutsu et al (2006) Br . J. Pharmacol . 147, 412-421]에 개시되어 있다.

WO 2009/118541은 또한 섬유아세포의 반응을 조정하기 위한, 콜라겐의 침적을 조정하거나 또는 섬유증 장애를 퇴치하기 위한, 또는 흉터생성(scarring)을 퇴치하기 위한, β2 AR 작용제 및 길항제에 관한 것이다.

피츠패트릭 피부 유형화 시스템(Fitzpatrick skin typing system)은, 건선에 대한 치료인 구강 메톡살렌(methoxsalen) (PUVA) 광화학요법(photochemotherapy)에서 피부 반응성을 예측하기 위하여 1975년에 만들어졌다[1]. 이후, 기저 세포 암종[2] 및 피부 악성 흑색종[3]의 위험을 예측하는 데 있어 피츠패트릭 분류가 세계적으로 널리 사용되고 있다. 면담-주도 또는 자가-보고 피부-유형화 시스템은, 초여름에 보호받지 않은 최초의 태양 노출 후 24시간 및 7일 화상(burn)에 대한 그들의 경향 및 태닝(tan)에 대한 능력을 사람이 등급화하는 데 사용하는 설문에 의존하였다. 피츠패트릭에 의해 정의하면, 초기 태양 노출은, 태양 노출 24시간 후 바로 인지 가능한 홍반을 유도하는 UV 선량(dose)인, 최소 홍반 선량(minimal erythema dose)(MED)의 3배이다[1]. 이는, 5월 정오에서 북부 위도(20°내지 45°)에서의 약 45 내지 60분 태양 노출에 해당한다(90mJ/㎝²).

백색 피부에 대해 4개의 분류가 존재하고(I 내지 IV), 갈색 피부는 V형으로서 그리고 흑색 피부는 VI형으로서 분류하였으며[1,4], 표 1을 참조한다[1]. 피부 유형 분류는 2개의 구성요소, 초기 유인된 홍반 또는 화상 및 생성된 색소침착으로 구성된다.

피부 유형	최초 태양 노출에 대한 홍반 및 태닝 반응
I	항상 화상을 입지만, 태닝되지 않음
II	일반적으로 화상을 입지만, 평균보다 덜 태닝됨(곤란함)
III	때로는 온화한 화장을 입지만, 평균적으로 태닝됨
IV	거의 화상을 입지 않지만, 평균보다 더 태닝됨(용이함)
V	갈색-피부의 사람
VI	흑색-피부의 사람

초기 분류는 백색 피부에서의 반응을 기반으로 하였으며, 스케일은 밝은 갈색, 갈색 및 흑색 피부에 대해 각각 분류 IV 내지 VI를 포함하도록 이후 개선되었다[4].

피부 색은 피부에서의 멜라닌의 유형과 양에 의해 주로 결정된다. 색소 형성은 매우 복잡하다. 티로시나아제와 공동으로 멜라닌세포는 도파(dopa)의 생성과 변환에 대한 책임이 있으며, 멜라닌 색소가 포함된 멜라노솜(melanosome)은 표피에서 각질형성세포(keratinocyte)에 의해 흡수된다(take up). 과다색소침착은 일반적으로 III 내지 VI의 피츠패트릭 피부 유형에서 발생한다[5].

흉터 색의 측정은 흔히 흉터 평가의 일부이며, 따라서 혈관화(vascularization)(홍반/발적) 및 색소침착(pigmentation)(멜라닌)은 흉터 연구에서 (다른 파라미터와 함께) 일상적인 결과 파라미터이다[6]. 흉터 색은 흉터 평가 스케일을 사용하여 주관적으로[7,8,9](아래 참조), 또는 과다색소침착의 척도를 제공할 수 있는 측정 장치를 사용하여 객관적으로 평가될 수 있다. 멜라닌 수준은 (협대역 광도법(narrow band spectrophotometry)의 원리에 기초하는 홍반 및 멜라닌 지수를 제공하는) 멕사미터(Mexameter)로 또는 (협대역 광도법과 3자극 반사율 비색법(tristimulus reflectance coluorimetry)을 조합하는) DSM II 비색계(Colourimeter)로 측정될 수 있다[6].

상처 과다색소침착은 사소한 염증 피부병에서[5], 여드름 흉터에서[10] 및 섬유성 상처 및 병터에서[11,12,13,14,15] 관찰될 수 있다. 과다색소침착은 더욱 일반적으로는 어두운 안색(complexion), 피츠패트릭의 피부 III형 내지 VI형을 가진 사람들에게서 관찰된다[5]. 실제로, 과다색소침착 및 켈로이드(keloid) 둘다는 어둡게 착색된 사람에게서 유의적으로 높은 비율로 발생한다[12,13]. 과다색소침착은 상당한 심리적 고통을 일으킬 수 있는 중요한 임상 문제이다[11,12,13,14,15]. 멜라닌세포 병터와 흑색종 사이의 관계(link)를 보여주는 증거의 본체가 또한 존재한다[14,16].

과다색소침착에 대한 현재의 처치는, 산 박리(acid peel)를 사용하는 얕은 층(superficial layer)에서의 색소의 제거, 트레티노인(Treinoin)을 사용하는 멜라노솜 전송에서의 증가 및 티로시나아제의 하향 규제, 코르티코스테로이드를 사용하는 염증, 멜라닌세포 증식 및 분비의 감소, 및 하이드로퀴논을 사용하는 티로시나아제의 억제 및 감소된 멜라닌생성(melanogenesis)을 포함한다[5]. 또한, 인기를 얻고 있는 소이(soy), 감초(licorice), 루시놀(rucinol) 및 레스베라트롤(resveratrol)과 같은 새로운 일부 국소 처치가 존재한다[15].

현재, 상처/흉터 과다색소침착을 유발하는 세포 및 분자 신호에 대해 알려진 것이 거의 없다. 제브라피쉬(zebrafish)에서, 상처에서의 염증은 상처 과다색소침착을 유발하는 것으로 나타난다. 상대적으로 크거나 또는 만성인 상처는, 과다색소침착에 이르는, 유충(larva) 및 성체(adult) 둘다에서, 미분화된 전구체, 멜라닌모세포(melanoblast) 및 분화된 멜라닌세포 모두에 대한 색소 세포의 점증(recruitment)을 개시시킨다(trigger)[17]. 선천성 면역 세포가 고갈되었을 때, 멜라닌세포 점증 및 결과 과다색소침착은 발생하지 않았으며, 따라서 염증은 제브라피쉬에서 상처 과다색소침착에 대해 필수적인 것이었다[17]. 이 문서는 가능한 치료제를 시험하기 위한 것들 중 하나로서 제브라피쉬 모델이 유용할 수 있음을 나타낸다. 초파리(drosophila) 유충에서, 펀치(punch) 상처는 부상 시간 내에 빠르게 착색되며, 색소침착은 UV 및 침입 박테리아에 대한 보호 역할을 할 수도 있다[18].

문헌 [Grando et al (2006) Journal of Investigative Dermatology (2006) 126, 1948-1965]에서는, 증가된 멜라닌생성과 연관된 수용체 밀도뿐만 아니라 cAMP 수준을 특정 β2-아드레날린 수용체 작용제 살부타몰이 향상시키는 것을 주지시키고 있다(Gillbro et al., 2004)["자가분비 카테콜아민 생합성 및 베타-아드레날린 수용체 신호는 인간 표피 멜라닌세포에서의 색소침착을 촉진시킨다(Autocrine catecholamine biosynthesis and the beta-adrenoceptor signal promote pigmentation in human epidermal melanocytes)". J Invest Dermatol 123:346-53.] 또한, 에피네프린이 멜라닌세포에서의 멜라닌 합성을 증가시키는 것으로 보고하고 있는, 문헌 [Raja K. Sivamani "UV-유인된 색소침착의 제어를 위한 에피네프린-의존성 메커니즘(An Epinephrine-Dependent Mechanism for the Control of UV-Induced Pigmentation)" Journal of Investigative Dermatology (2009) 129, 784-787]; 및 저자들이 3개의 β-AR 아형의 동종체들을 나타내는 β-AR 유전자의 5개의 제브라피쉬 오쏘로그(ortholog)를 클로닝하고 특성화한 것을 주지시키고 있는, 문헌 [Wang et al Gene 446 (2009) 18-27 "색소침착의 제브라피쉬 β-아드레날린 수용체 mRNA 발현 및 제어(Zebrafish β-adrenergic receptor mRNA expression and control of pigmentation)"]을 참조한다. 기능소실(loss-of-function) 분석에서는, 포유류 β2-AR과 일치하는, 색소침착의 규제에서의 제브라피쉬 adrb2a에 대한 중요한 역할을 밝혔냈다.

이러한 발견과 일치하게, β2 AR 길항제는 피부 미백제로서 알려져 있다. 예를 들면, 문헌 [J. M. Gillbro and M. J. Olsson "피부-미백제의 멜라닌생성 및 메커니즘 - 현존 및 새로운 접근(The melanogenesis and mechanisms of skin-lightening agents - existing and new approaches)" International Journal of Cosmetic Science, 2011, 33, 210-221]을 참조한다. 또한, β 아드레날린 수용체에 대한 사전-색소침착(propigmentation) 역할을 보고하고 있는, 검토 문헌 [Osborne et al (2012) B J Dermatol 166 (Suppl. 2), pp 16-19 "피부 노화 및 변색의 미용 치료에서 돌파하기 위한 유전체학의 용도(Application of genomics to breakthroughs in the cosmetic treatment of skin ageing and discoloration)"]을 참조한다.

WO 2006/108176 EP 1 719 507 WO 01/94319 WO 2007/137204 US 5,958,432 WO 03/097073 WO 2006/027579 WO 2009/118541

문헌 [Eggleston et al (1991) Chest 99, 1088-1092] 문헌 [Barzon et al (1991) Eur. Resp. J. 19, 2307-2311] 문헌 [Skipsii et al (1991) Terapevtiicheski Arkhiv 63, 125-127] 문헌 [Pullar & Isseroff (2005) Wound Rep. & Regen. 13, 405-411] 문헌 [Pullar et al (2006) FASEB J. 20, 76-86] 문헌 [Akutsu et al (2006) Br. J. Pharmacol. 147, 412-421] 문헌 [Grando et al (2006) Journal of Investigative Dermatology (2006) 126, 1948-1965] 문헌 [Gillbro et al., 2004 "Autocrine catecholamine biosynthesis and the beta-adrenoceptor signal promote pigmentation in human epidermal melanocytes". J Invest Dermatol 123:346-53.] 문헌 [Raja K. Sivamani "An Epinephrine-Dependent Mechanism for the Control of UV-Induced Pigmentation" Journal of Investigative Dermatology (2009) 129, 784-787] 문헌 [Gene 446 (2009) 18?27 "Zebrafish β-adrenergic receptor mRNA expression and control of pigmentation"] 문헌 [J. M. Gillbro and M. J. Olsson "The melanogenesis and mechanisms of skin-lightening agents - existing and new approaches" International Journal of Cosmetic Science, 2011, 33, 210-221] 문헌 [Osborne et al (2012) B J Dermatol 166 (Suppl. 2), pp 16-19 "Application of genomics to breakthroughs in the cosmetic treatment of skin ageing and discoloration"]

놀랍게도 본 발명자들은, β2 AR 작용제가 피부 흉터 색짝짓기를 개선시키는, 예컨대 흉터 과다색소침착을 감소시키는 데 유용하다는 것을 밝혀냈다. 따라서, β2 AR 작용제는 주위 피부의 색소침착에 대한 흉터의 색소침착의 유사성을 개선시키는 데 유용한 것으로 간주된다.

본 발명의 제 1 양태는, β2-아드레날린 수용체 입체형태(conformation), 또는 수용체 활성, 또는 이의 활성화를 포지티브하게 조정하는 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 피부 흉터 색짝짓기(colour matching)를 개선시키는, 예컨대 흉터 과다색소침착(hyperpigmentation)을 감소시키는 방법을 제공한다.

본 발명의 제 2 양태는, 필요로 하는 대상에 있어서, 피부 흉터 색짝짓기를 개선시키는, 예컨대 흉터 과다색소침착을 감소시키는 데 사용하기 위한, β2-아드레날린 수용체 입체형태, 또는 수용체 활성, 또는 이의 활성화를 포지티브하게 조정하는 제제를 제공한다.

본 발명의 제 3 양태는, 필요로 하는 대상에 있어서, 피부 흉터 색짝짓기를 개선시키기 위한, 예컨대 흉터 과다색소침착을 감소시키기 위한 약제의 제조에서, β2-아드레날린 수용체 입체형태, 또는 수용체 활성, 또는 이의 활성화를 포지티브하게 조정하는 제제의 용도를 제공한다.

추가로 또는 덧붙여 본 발명은, 대상에게서 멜라닌세포성 병터(melanocytic lesion) 및/또는 흑색종을 치료하거나 또는 예방시 보조하는 효과를 가질 수 있다.

따라서, 본 발명의 추가 대표적인 양태는, β2-아드레날린 수용체 입체형태, 또는 수용체 활성, 또는 이의 활성화를 포지티브하게 조정하는 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 대상에게서 멜라닌세포성 병터 및/또는 흑색종을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

본 발명은 치료적 개입에 관한 것으로 간주된다. 대안적으로, 본 발명은 또한 필요로 하는 대상에 있어서, 피부 흉터 색짝짓기를 개선시키는, 예컨대 흉터 과다색소침착을 감소시키는 미용 치료(cosmetic treatment)를 제공한다. 바람직한 것들은 본 발명의 다른 양태들에 관해 제시되는 바와 같다.

본 발명 이전에는, 피부 흉터 색짝짓기를 개선시키기 위하여, 또는 흉터 과다색소침착을 감소시키기 위하여, β2-AR의 조정이 흉터 색소침착을 변경시킬 수 있음에 대해 이해되고 있지 않았다.

β2-AR을 포지티브하게 조정하는 제제(예컨대, β2-AR 작용제)가 피부 흉터 색짝짓기를 개선시키는, 예컨대 흉터 과다색소침착을 감소시키는 사실에 대한 본 발명자들의 발견은, 적어도 하기 이유들로 인해 예기치 못한 것들이었다. 베타 아드레날린 수용체, 예컨대 β2-AR, 활성화는, UVB 노출에 대해 반응하는 멜라닌생성 및 태닝과 관계되어 있다. 베타 아드레날린 수용체, 예컨대 β2-AR, 길항제는 피부를 표백하는 데 유용한 것으로 보고되어 있다. 따라서, 흉터 형성에서, 대신에 β2-AR 작용제가 피부 흉터 색짝짓기를 개선시키는, 예컨대 흉터 과다색소침착을 감소시키는 데 유용하였다는 것을 밝혀내는 것이란 놀라운 것이었다. 그러므로, (태닝에 있어서의 β2-AR 활성화의 역할 및 피부 톤(skin tone)을 미백시키는 데 있어서의 β2-AR 길항제의 효과에 견주어 예측되는 바와 같이) 흉터의 암화(darkening)에 이르는 대신, β2-AR 작용제는 흉터 과다색소침착을 감소시킨다. 멜라닌생성에서의 베타-아드레날린 수용체의 역할의 추가적인 논의에 대해서는 하기 실시예 2를 참조한다.

대상은, 상기 대상이 과다색소침착을 가지거나 또는 이의 위험에 있기 때문에, 피부 흉터 색짝짓기를 개선시킬 필요가 있는, 예컨대 흉터 과다색소침착을 감소시킬 필요가 있는 대상일 수 있다. 대상(전형적으로는 인간 대상)은, 하기 요인들 중 하나 이상에 기초하여 과다색소침착의 위험에 있는 것으로서 선택될 수 있다:

· 상기 대상은 흉터의 이미 전개된 과다색소침착을 가짐(이는 대상 또는 대상의 대표를 설문함으로써 또는 심사함으로써 결정될 수 있음).

· 상기 대상은 화상(burning)보다는 오히려 햇빛 또는 자외선(UV) 복사에 대한 노출 즉시 태닝됨(이는 대상 또는 대상의 대표를 설문함으로써 또는 심사함으로써 결정될 수 있음).

· 상기 대상은 비-코카서스 인종 기원(non-Caucasian racial origin)을 갖는 대상(이는 대상 또는 대상의 대표를 설문함으로써 또는 심사함으로써 결정될 수 있음).

· 상기 대상의 피부 색은 (예컨대, 태닝되어 있지 않은 영역에서) 자연적인 금발의(fair-haired) 코카서스인에게서 전형적인 것보다 어두워진 것으로 간주되는 대상.

따라서, 예를 들면, 인간 대상은, 이들이 적어도 주로 중국인, 아프리카 흑인, 아시아인 또는 남부 유럽인 인종 기원이기 때문에, 과다색소침착의 위험에 있는 것으로서 선택될 수 있으며, 이는 전형적으로 (예컨대 총체적 외관에 기초하는) 심사 및/또는 설문 또는 유전적 조사/정보에 의해 결정될 수 있다. 대상은, 앞서 주지된 바와 같이, 피부 색에 대한 수치적 분류 계획인, 피츠패트릭 스케일(Fitzpatrick Scale)(또한 피츠패트릭 피부 유형 시험 또는 피츠패트릭 포토타이핑 스케일(Fitzpatrick phototyping scale)로서 공지되어 있음) 하에서의 그들의 분류에 기초하는 과다색소침착의 위험에 있는 것으로서 선택될 수 있다. 이는, UV광에 대한 여러 유형의 피부의 반응을 뷴류하는 방법들 중 하나로서, 하버드 피부과전문의(Harvard dermatologist)인 토마스 B. 피츠패트릭(Thomas B. Fitzpatrick)에 의해 1975년에 개발되었으며, 피부 색으로의 피부 연구에 대한 승인된 도구로 남아 있다. 앞서 주지한 바와 같이, 피츠패트릭 스케일은 다음과 같은 피부 유형을 갖는다:

· I형(스코어 0-7) 밝고 연한 백색.

항상 화상을 입지만, 태닝되지 않음

· II 형(스코어 8-16) 평범한(fair) 백색.

일반적으로 화상을 입지만, 곤란하게 태닝됨

· III 형(스코어 17-24) 중간 백색 내지 밝은 갈색.

때로는 온화한 화상을 입지만, 밝은 갈색까지 점진적으로 태닝됨

· IV 형(스코어 25-30) 올리브, 중간 갈색.

거의 화상을 입지 않지만, 보통 갈색까지 용이하게 태닝됨

· V형(스코어 30 초과), 갈색, 어두운 갈색.

아주 거의 화상을 입지 않지만, 매우 용이하게 태닝됨

· VI 형 흑색, 매우 어두운 갈색 내지 흑색

전혀 화상을 입지 않고, 매우 용이하게 태닝되며, 깊게 착색됨

따라서, 대상(예컨대, 인간 대상)은, 이들 피부 유형이 피츠패트릭 스케일에 대하여 III형 이상의 유형(즉, III형, IV형, V형 또는 VI형)으로서 평가될 수 있는 경우, 과다색소침착의 위험이 있는 것으로서 선택될 수 있다(이는 피츠패트릭 스케일에 대해 정식적으로 표기되거나 또는 표기되지 않음).

도 1: 위치 T/10을 제시하는 상처 위치
도 2: 56일-위치 T/10에서의 흉터 외관. 스케일링되고(scaled) 크로핑된(cropped) 사진 H8cm x W 7.11
도 3: 56일-흉터. 살부타몰-처치된 흉터는 덜 과다색소침착되고, 주위 조직과 더욱 우수하게 흉터 색짝짓기되며, 이들은 더욱 유연하고 덜 견고하고, 상처발생 56일에서 대조 흉터들보다 상승되고 밝음(P<0.0001).
도 4: 상처 위치 및 생검 샘플링 계획
도 5: 흉터 외관
도 6: 흉터 면적
도 7: 멜라닌생성

"대상"은 인간이거나, 또는 실험 모델에서는 돼지(porcine) 대상일 수 있다. 돼지 피부는 인간 피부에 대한 적합한 동물 모델로서 승인되어 있다. 해부학적으로 및 생리학적으로 돼지 피부는 인간 피부와 매우 유사하다(문헌 [Montagna W, Yun JS (1964) The Skin of the Domestic Pig. The Journal of investigative dermatology 42: 11-21]). 전형적으로, 대상은 인간이다.

숙련된 기술자는 용어 "베타 아드레날린 수용체" 및 "β2-아드레날린 수용체" 또는 "β2-AR"이 무엇을 의미하는 지에 대하여 이해할 것이다. 이들 수용체는 당업계에 공지되어 있으며, 문헌 [Johnson M, (J Allergy Clin . Immunol . (2006) 117, 18-24)]에서 검토되어 왔다. 그러나, 의문을 피하기 위하여, 아드레날린 수용체는, 그들의 내인성 리간드, 카테콜아민, 아드레날린 및 노르아드레날린에 결합하고 그에 의해 활성화되는 G 단백질-커플링된 수용체의 부류이다. 아드레날린 수용체는 5가지 유형, α1, α2, β1, β2 및 β3으로 분류되며, 본 발명은 β2-아드레날린 수용체(즉, β2-AR)를 포함하는 베타 아드레날린 수용체에 관한 것이다. 인간 베타 아드레날린 수용체, 예컨대 β2-아드레날린 수용체에 대한 DNA 및 단백질 서열은 자유롭게 접근 가능한 데이터베이스에서 입수할 수 있으며, 문헌 [Kobilka et al (1987 PNAS 84, 46-50)]에서 논의되고 있다. β2-아드레날린 수용체를 코딩하는 유전자에 대한 염색체 위치는 염색체 Sq 31-32이다. 또한, β2-AR에 대한 결정 구조도 입수될 수 있다(문헌 [Rasmussen S et al Nature (2007) 450, 383-387]).

용어 "β2-아드레날린 수용체 구조형태를 포지티브하게 조정하는"에 있어서, 우리는 제제(또는 조정제(modulator))가 그의 비활성 구조형태로부터 활성 구조형태까지의 수용체의 3차원 형상 및 구성(configuration)을 변경하는 능력을 의미한다.

바람직하게는, 본 발명에 따라 β2-AR을 포지티브하게 조정하는 제제는, β2-아드레날린 수용체 구조형태, 또는 수용체 활성, 또는 그의 활성화를 선택적으로 조정할 수 있다. 그러므로, 제제는 2β-AR-선택적 포지티브 조정제이다.

용어 "선택적으로 조정하는"에 있어서, 우리는 제제가 β2-AR 구조형태를 변경시키거나, β2-AR 활성, 또는 그의 활성화를 다른 유형의 아드레날린 수용체보다, 즉 α1-, α2-, β1- 또는 β3-아드레날린 수용체보다 더욱 큰 정도로 또는 더욱 낮은 선량으로 향상시키는 것을 의미한다. 그러므로, 제제는 베타 아드레날린 수용체에 대해, 특히 β2-아드레날린 수용체에 대해 선택적인 것이 바람직하다.

그럼에도 불구하고, 선택된 β2-AR-선택적 포지티브 조정제는, 다른 베타 아드레날린 수용체 또는 수용체들의 포지티브 조정이 또한 발생하는 농도로 사용될 수 있다. 예를 들면, 국소 치료에 적합한 것으로 간주되는 살부타몰의 농도(5mM)에서, β2-AR뿐만 아니라 β2-AR의 활성화가 존재하는 것으로 예측된다. 5mM 살부타몰은 문헌 [Baker JG (2010) 인간 베타1-, 베타2- 및 베타3-아드레날린수용체에서 베타-아드레날린 수용체 작용제의 선택성(The selectivity of beta-adrenoceptor agonists at human beta1-, beta2- and beta3-adrenoceptors). British journal of pharmacology 160: 1048-1061]에서 모든 βAR을 활성화시키는 것으로 보고되고 있다.

β2-AR를 포지티브하게 조정하는 제제는 다음과 같을 수 있다: -

(i) 예컨대 수용체의 활성 구조형태를 안정화시킴으로써 및/또는 수용체를 그의 활성 구조형태로 유지시키며 이로 인해 상기 수용체가 그의 자연 리간드, 즉 카테콜아민을 결합하게 허용함으로써, 수용체의 구조형태 상태를 변경시킬 수 있거나;

(ii) β2-아드레날린 수용체에 결합시키고, 상기 수용체에서의 전송을 증가, 촉진 또는 증대시킬 수 있거나;

(iii) 수용체에 결합하는 조정제에 의해 활성화된 하류 신호전달 경로를 촉진 또는 활성화시킬 수 있거나;

(iv) β2-아드레날린 수용체의 전사, 번역 또는 발현을 증가, 촉진 또는 증대시킬 수 있거나;

(v) 세포 내 저장으로부터, β2-아드레날린 수용체 또는 그의 작용제의 합성 또는 방출을 증가시킬 수 있거나; 또는

(vi) β2-아드레날린 수용체 또는 그의 작용제의 분해의 속도를 감소시킬 수 있다.

각각의 메커니즘 (i) 내지 (vi)은 수용체에서 전송을 변경시키는 결과를 나타내며, 따라서 그의 활성을 변경시키며, 이로 인해 β2-아드레날린 수용체를 포지티브하게 조정하는 것으로 이해될 것이다.

적합하게는, β2-아드레날린 수용체에 대한 포지티브 조정제의 결합 친화도 값(Ki 값)은 약 100nM 미만, 더욱 적합하게는 80nM 미만, 더욱 적합하게는 50nM 미만이다. 바람직하게는, β2-아드레날린 수용체에 대한 포지티브 조정제의 Ki 값은 30nM 미만, 더욱 바람직하게는 15nM 미만, 더욱 바람직하게는 10nM 미만이다. 앞서 주지한 바와 같이, β2-아드레날린 수용체에 대한 포지티브 조정제는 이들 Ki 값보다 상당하게 높은 농도에서, 예컨대 mM 범위에서 사용될 수 있다.

β2-AR을 포지티브하게 조정하는 바람직한 제제는 β2-아드레날린 수용체 작용제이다.

용어 "작용제"에 있어서, 우리는 β2-아드레날린 수용체에 선택적으로 결합하여서 신호 전달(signal transduction) 반응을 개시하는 분자를 의미한다.

적합한 작용제는 단순한 화학 유기 또는 무기 화합물; 펩타이드; 단백질; 핵산; 당; 항체(또는 이의 활성 단편); 또는 다른 임의의 생물학적 또는 화학적 제제로 이루어진 작용제의 목록으로부터 선택될 수 있으며; 이들 각각은 수용체 구조형태/안정성을 변경시킬 수 있거나, 또는 수용체의 활성을 유인할 수 있다.

용어 β2-아드레날린 수용체 작용제 및 이의 많은 예는 당업계의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 당업계의 숙련자에게도 또한 잘 알려진 바와 같이, β2-아드레날린 수용체 작용제의 예는, 레보살부타몰(Levosalbutamol), 아이소프로테레놀(Isoproterenol)(β₁ 및 β₂), 메타프로테레놀(Metaproterenol), 테르부탈린(Terbutaline), 아이소에타린(Isoetarine), 피르부테롤(pirbuterol), 프로카테롤(procaterol), 리토드린(ritodrine), 에피네프린(epinephrine), 페노테롤(fenoterol), 부톡사민(butoxamine), 살부타몰(salbutamol), 클렌부테롤(clenbuterol), 포르모테롤(formoterol) 또는 살메테롤(salmeterol)을 포함할 수 있다. 다른 β2-아드레날린 수용체 작용제뿐만 아니라 이들 모두는, 본 발명에 사용하기에 적합한 것으로 간주된다. 그러나, 실시예에서 기재되는 바와 같이, 바람직한 β2-아드레날린 수용체-선택적 작용제는 살부타몰이다. 살부타몰은 매우 선택적인 β2-AR 작용제이며, 숙련된 기술자에게 공지되어 있을 것이다.

살부타몰의 로그 K_d(해리 상수)는 β1에 대해 -4.66이고, β3에 대해 -4.33이고, β2에 대해 -6.12이다. 그러므로, β2-아드레날린 수용체에 대한 로그 K_d는 β1- 또는 β3-AR에 대해서보다 크게 낮다. 따라서, 살부타몰은 적어도 β2-AR에 대해 β1-AR보다 29배 더 선택적이고, β2-AR에 대해 β3-AR보다 62배 더 선택적이며, 따라서 β2-AR-선택적 작용제인 것으로서 묘사될 수 있다. 앞서 주지한 바와 같이, (예컨대) 살부타몰은 이것이 모든 베타 아드레날린 수용체 아형들에 결합할 수 있는 농도로 사용될 수 있다. K_d 값에 대하여, 예를 들면, 문헌 [Baker JG (2005) 인간 베타1, 베타2 및 베타3 아드레날린수용체에서 베타-아드레날린 수용체 길항제의 선택성(The selectivity of beta-adrenoceptor antagonists at human beta1, beta2 and beta3 adrenoceptors). British journal of pharmacology 144: 317-322]을 참조한다.

β2-AR을 포지티브하게 조정하여서 흉터 피부 색짝짓기를 개선시키는, 예컨대 과다색소침착을 감소시키는 제제와 관련된 본 발명의 약제 및 방법의 능력은, 이들 방법 및 약제가 광범위한 임상 설정 내의 값인 것을 의미하는 것임을 이해할 것이다. 본 발명에 따른 방법 및 약제는, 다수의 여러 유형의 부상과 관련하여, 흉터 피부 색짝짓기를 개선시키는, 예컨대 과다색소침착을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 방법 및 약제는, 벗겨짐(graze), 찰과상(abrasion), 외과수술 절개, 및 다른 외과수술 절차(특히 피부와 같은 조직의 부분적 두께 이식편(graft)), "화상"(이는, 달리 요구되는 경우를 제외하고는, 높은 또는 낮은 온도, 화학 제제 또는 방사선에 대한 노출로부터 생성되는 조직 손상을 포함하는 것으로 간주될 수 있음), 염증후 과다색소침착(예를 들면, 습진, 건선 또는 여드름에 뒤따름, 예컨대 http://www.patient.co.uk/doctor/Post-inflammatory-Hyperpigmentation-of-Skin.htm을 참조함), 및 외상, 의원성(iatragenesis) 또는 유전적 감수성(susceptibility)의 다른 형태를 포함하는(그러나 이에 국한되지 않는), 신체적 상해(insult) 또는 손상의 결과로서 형성된 관통 상처들 또는 비관통 상처들 중 하나 이상으로부터 발생하는 흉터에서, 흉터 피부 색짝짓기를 개선시키는, 예컨대 과다색소침착을 감소시키는 데 사용될 수 있다.

"외상"에 있어서, 우리는 조직에 대한 우발적인 또는 의도적인 급성 부상의 사건의 결과를 포함한다(예컨대, 외과수술 절개).

"의원성"에 있어서, 우리는 의학적 치료 또는 요법의 결과를 포함한다(예컨대, 방사선요법(radiotherapy); 레이저 처치).

흉터의 주위 피부의 임의의 잠재적 암화를 최소화하기 위하여, 흉터 조직 자체(및 흉터에 바로 인접한 조직)에 대한 제제의 적용을 제한하는 것이 바람직할 수 있다. 전형적으로, 제제는, 이것이 상처 치유 과정 동안 세포 거동을 적극적으로 변화시킴으로써 과다색소침착의 감소를 향상시킬 수 있으므로, 원하는 효과를 갖도록 초기 상처에 적용된다.

제제는 전형적으로 국소 적용할 수 있지만, 전신적으로 사용될 때에도 또한 효과적인 것으로 생각된다. 앞서 주지한 바와 같이, (비손상된) 피부에 대한 살부타몰의 국소 적용이 피부 착색을 촉진시키는 것으로 생각되지만, 전신계 살부타몰은 예컨대 주입된 경구 또는 흡입 경로를 통해 피부 착색화를 촉진시킨다는 증거는 존재하지 않는 것으로 생각된다. 혈액 중의 전신 살부타몰은, 이것이 모세관에 의해 상처 부위에 전달되며 예컨대 상처에 대한 멜라닌세포 점증을 감소시킴으로써 상처의 과다색소침착을 감소시키는 작용을 할 수 있기 때문에, 본 발명에서 효과적인 것으로 간주된다.

UV 복사로부터 상처를 차폐하는 데 유용할 수 있다. 이것은 예컨대 상처가 개방되어 있는 경우, 붕대 또는 드레싱(또는 유사한 것)에 의해 달성될 수 있다. 개방된 상처가 없고 붕대 또는 드레싱(또는 유사한 것)이 없는 경우, 예컨대 막-치유된 흉터와 같이 리모델링 과정 중인 흉터를 처치하는 경우, 선스크린(sunscreen)의 적용은 당업계의 숙련자에게 잘 공지되어 있는 바와 같이 유용할 수 있다.

본 발명은, 과다색소침착을 전개할 가능성이 더욱 많이 있는 더욱 심각한(예컨대, 전형적으로 더욱 크고/크거나 깊은) 상처들과 관련하여 특히 유용할 수 있다. 전형적으로, 진피에 대한 손상이 있는 경우에 흉터가 때 발생할 수 있지만, 심지어 진피에 대한 손상 없이도 과다색소침착이 발생할 수 있는 것으로 간주된다( 예컨대 "벗겨짐(scrape)" 부상에서).

본 발명의 약제 및 방법의 유용성은, 진피 상처, 즉 피부 내 상처에서 흉터 피부 색짝짓기를 개선시키는, 예컨대 과다색소침착을 감소시키는 데 특히 적합하다.

본 발명은 또한 다른 상처에서 예컨대 각막 상처 또는 흉터에서 과다색소침착을 감소시키는 데 유용할 수 있다. 예를 들면, 멜라닌세포가 각막 구역에서 발견되고 있음을 나타내는 하기 참고문헌을 참조한다: [Rohrbach JM, Susskind D, Grub M (2012) [멜라닌세포 및 눈: 특별히 강조된 각막에 대한 검토(The melanocyte and the eye: a review with special emphasis on the cornea)]. Klinische Monatsblatter fur Augenheilkunde 229: 42-47] 본 발명은 각막의 상처 또는 흉터 내로의 멜라닌세포 이동을 예방 또는 감소시키는 데, 즉 각막에서 흉터 색소침착(과다색소침착)을 감소시키는 데 유용할 수 있다.

본 발명에 따른 약제 및 방법은, 흉터 피부 색짝짓기를 개선시키는, 예컨대 과다색소침착을 감소시키는 데 사용될 수 있으며, 이들 흉터는 여드름 흉터, 보통의 흉터, 염증후 과다색소침착으로부터의 흉터, 켈로이드 흉터, 비대성(hypertrophic) 흉터 및 익상편(pterygium)으로 이루어진 흉터들의 군으로부터 선택될 수 있다.

β2-AR을 포지티브하게 조정하는 제제에 관한 본 발명의 방법 및 약제는, 이식(grafting) 절차와 연관될 수 있는, 흉터 피부 색짝짓기를 개선시키는, 예컨대 과다색소침착을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법 및 약제를 사용하는 치료(처치)(treatment)는 이식편 공여 부위에서(여기서, 과다색소침착의 감소를 도와주며, 개선된 흉터 피부 색짝짓기를 촉진시킬 수 있음) 및 또한 이식편 수용 부위에서(여기서도 또한 과다색소침착의 감소를 도와주며, 개선된 흉터 피부 색짝짓기를 촉진시킬 수 있음) 모두 이로울 것이다. 본 발명자는 본 발명의 방법 및 약제가 피부, 인공 피부, 또는 피부 대체물을 이용하는 이식의 상황에서 장점을 부여한다고 생각된다.

β2-AR을 포지티브하게 조정하는 제제에 관한 발명에 따른 약제는, 공개된 문헌에서 상세하게 기재되고 있는 바와 같이, 영향받은 영역의 옆, 아래 또는 최상부 및 인접하는 건강한 조직에 이식편 또는 패치로서, 상처 부위 또는 흉터생성을 초래할 수 있는 부위에 적용될 수 있다. 따라서, β2-AR을 포지티브하게 조정하는 제제(예컨대, 작용제)는 치료(처치)되는 부위에 직접 적용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 대안적으로, 포지티브 조정제는 본원에서 기재되는 바와 같이 처치 부위에 따라 오일, 크림, 에어로졸, 하이드로겔 또는 액체와 같은 후속적 적용에 대해 적합한 치료학적으로 허용 가능한 조성물로 가공될 수 있다.

β2-AR을 포지티브하게 조정하는 제제에 관한 약제는, 피부 이식(transplantation) 동안, 또는 화상 피부, 피부 상처에 대한 생물학적 드레싱으로서, 또는 인공 신체 부분의 외과수술 재건에서의 보조적인 조직으로서 사용될 수 있다.

본 발명 내에 속하는, 흉터 피부 색짝짓기의 개선, 예컨대 과다색소침착에서의 감소는, 제어-처치된 또는 미처치된 상처에서 발생하는 흉터 피부 색부조화(color mismatch) 또는 과다색소침착의 수준, 즉 β2-AR을 포지티브하게 조정하는 제제가 투여되지 않은 것의 수준과 비교함에 따라, 흉터 피부 색짝짓기의 임의의 개선, 예컨대 과다색소침착에서의 감소를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 전형적으로, 이들은, 그들의 피부 유형이 피츠패트릭 스케일에서 III형 이상(즉, III형, IV형, V형 또는 VI형)인 것으로서 평가될 수 있기 때문에, 과다색소침착의 위험이 있는 것으로서 선택되는 환자의 피부에서, 흉터 피부 색짝짓기를 개선시키는, 예컨대 과다색소침착을 감소시키는 데 사용된다. 본 발명의 방법 및 약제를 사용하여 달성된 과다색소침착의 감소 또는 흉터 피부 색짝짓기에서의 개선은, 미처치된 흉터의 외관과 비교함에 따라, 처치된 흉터의 미시적 및/또는 바람직하게는 거시적 외관을 참조하여 평가될 수 있다. 보다 바람직하게는, 과다색소침착의 감소 또는 흉터 피부 색짝짓기에서의 개선은 처치된 흉터의 거시적 및 미시적 외관 둘다를 참조하여 평가될 수 있다. 용어 "처치된 흉터"에 있어서, 우리는 처치된 상처의 치유시 형성된 흉터를 의미하는 반면, "미처치된 흉터"는 미처치된 상처의 치유시 형성된 흉터, 또는 위약 또는 표준 케어로 처치된 상처의 치유시 형성된 흉터를 의미한다. 적합한 비교 흉터는 바람직하게는 흉터 나이, 부위, 크기 및 환자를 참조하여 처치된 흉터에 매칭될 수 있다.

흉터 피부 색짝짓기 및 흉터 과다색소침착을 평가하는 방법은, 앞서 주지한 바와 같이 당업계의 숙련자에게 공지되어 있을 것이다. 임의의 적합한 방법이 예컨대 앞서 제시한 바, 또는 참고문헌 [6], [7], [8], [9]에서와 같이 사용될 수 있다. 예를 들면, 흉터 평가 스케일, 또는 과다색소침착의 측정치를 제공할 수 측정 장치가 사용될 수 있다. 그 예로는 앞서 언급한 바와 같이 멕사미터 또는 DSM II 비색계가 포함된다. 흉터 색소침착(과다색소침착의 수준); 주위 조직과의 색짝짓기; 및 광택을 평가하는, 실시예 1 및 도 2에서 묘사되는 바와 같은 흉터 스케일이 사용될 수 있다.

본 발명의 방법, 용도 및 약제는 흉터에 대한 다른 유리한 효과들을 가질 것으로 간주된다(예컨대, WO 2009/118541에 제시된 바 및 실시예 1에서 보고된 바와 같음). 흉터의 거시적 평가를 위한 파라미터는, (i) 흉터의 높이; (ii) 흉터의 면적; 및 (iii) 흉터의 강성(stiffness)을 포함할 수 있다. 처치된 흉터는 앞서 제시된 거시적 평가를 위한 파라미터들 중 적어도 하나를 참조하여 평가됨에 따라 흉터생성에서의 감소를 입증할 수 있다. 처치된 흉터는, 파라미터들 중 적어도 2개 또는 이들 파라미터들 중 3개 모두를 참조하여 감소된 흉터생성을 입증할 수 있다(개선된 피부 흉터 색짝짓기, 예컨대 감소된 과다색소침착에 덧붙여).

흉터의 미시적 평가에 적합한 파라미터는 (i) 세포외 바탕질(extracellular matrix)(ECM) 섬유의 두께; (ii) ECM 섬유의 배향; (iii) 흉터의 ECM 조성; 및 (iv) 흉터의 세포충실성(cellularity)을 포함할 수 있다. 처치된 흉터는, 앞서 제시된 미시적 평가를 위한 파라미터들 중 적어도 하나를 참조하여 평가함에 따라, 흉터생성에서의 감소를 입증할 수 있다. 처치된 흉터는, 파라미터들 중 적어도 2개, 파라미터들 중 적어도 3개, 이들 파라미터들 중 4개 모두를 참조하여 감소된 흉터생성을 입증할 수 있다(흉터 피부 색짝짓기 또는 과다색소침착의 개선된 거시적 또는 미시적 평가에 덧붙여). 흉터 피부 색짝짓기 또는 과다색소침착의 미시적 평가는, 숫자, 크기 또는 색상, 또는 흉터 영역 내의 멜라닌세포의 분포에 기초할 수 있다. 처치된 상처의 흉터에서의 감소 또는 개선은, i) 흉터의 거시적 임상 평가, 특히 대상에 따른 흉터의 평가; ii) 흉터의 사진 이미지의 평가; 및 iii) 예컨대 흉터의 미시적 구조의 조직학적 분석에 의한 흉터의 미시적 평가에서, 사용하기에 적합한 파라미터를 참조하여 추가로 평가될 수 있다.

처치된 상처의 흉터생성에서의 개선은, 하나 이상의 이러한 적합한 파라미터들의 개선에 의해 표시될 수 있고, 다수의 파라미터를 참조하여 평가함에 따른 개선의 경우, 이들 여러 평가 계획들로부터 조합될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다(예컨대, 거시적 평가에서 사용되는 적어도 하나의 파라미터에서의 개선 및 미시적 평가에 사용되는 적어도 하나의 파라미터에서의 개선). 흉터생성에서의 감소 또는 개선은, 미처치된 또는 대조군 흉터에서보다, 처치된 흉터가 선택된 파라미터(들)를 참조하여 흉터-부재(unscarred) 피부에 더욱 근접하게 유사하다는 것을 나타내는 하나 이상의 파라미터에서의 개선에 의해 입증될 수 있다.

흉터의 임상 측정 및 평가에 적합한 파라미터들은, 문헌 [Beausang et al (1998, Plast . Reconstr . Surg . 102(6): 1954-1961)] 및 [van Zuijlen et al (2002, Plast . Reconstr . Surg . 109(3): 1108-22)]에 의해 기재된 것들을 포함하는 다양한 측정 또는 평가에 기초하여 선택될 수 있다. 흉터생성의 전반적인 평가는 예컨대 비쥬얼 아날로그 스케일(Visual Analogue Scale) 또는 디지털 평가 스케일(digital assessment scale)을 사용하여 이루어질 수 있다. 따라서, 전형적으로, 적합한 파라미터들은, 비쥬얼 아날로그 스케일(VAS) 흉터 스코어, 흉터 높이, 흉터 폭, 흉터 주위, 흉터 면적 또는 흉터 체적, 주위의 흉터-부재 피부와 비교되는 외관 및/또는 색, 흉터 왜곡(distortion) 및 기계적 성능, 흉터 윤곽 및 흉터 텍스쳐(texture), 콜라겐 조직(organisation), 섬유 두께 및 섬유 밀도를 포함할 수 있다. 이들 파라미터 각각은 숙련된 기술자에게 공지되어 있을 것이다. 흉터생성에서의 감소 또는 개선은, β2-AR의 포지티브 조정제로 처치된 잠재적 상처 부위 또는 흉터가 대조군 또는 미처치된 흉터에서보다 더욱 근접하게 흉터-부재 피부에 유사하도록 임의의 이들 파라미터에서의 변경에 의해 입증될 수 있다.

대상 또는 개체는 홍반 루푸스(lupus erythematosus), 예컨대 원반모양 홍반 루푸스(Discoid Lupus Erythematosus)(DLE)를 앓고 있지 않는 것이 바람직하다.

본 발명자는, β2-AR을 포지티브하게 조정하는 제제에 관한 본 방법의 방법, 용도 및 약제가, 상처발생 전 투여되는 경우, 또는 상처가 이미 형성된 경우 흉터 피부 색짝짓기를 개선시키거나 또는 과다색소침착을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 방법 또는 약제는 예방적으로, 즉 상처가 존재하지 않는 부위에서 하지만 달리 흉터가 초래되는 상처 또는 만성 상처가 형성될 수 있는 부위에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 약제는, 선택 절차들(예컨대, 외과수술, 예컨대 성형 수술)의 결과로서 상처발생을 경험하게 되는 부위에, 또는 상처발생의 상승된 위험이 있는 것으로 생각되는 부위에 투여될 수 있다. 본 발명의 약제는 상처의 형성 바로 전에 (예컨대, 상처발생 전 1시간 이하, 또는 6시간 이하의 기간) 부위에 투여되는 것이 바람직하다.

숙련된 기술자에게는, 상처의 형성 전에 가장 바람직한 투여 시간이, 선택된 약제의 제형화 및 투여 경로, 투여되는 약제의 투여량(dosage), 형성되는 상처의 크기 및 속성, 및 환자의 생물학적 상태(이는 환자의 연령, 건강, 및 치유 합병증 또는 부작용적인 흉터생성에 대한 소인(predisposition)과 같은 요인들을 참조하여 결정될 수 있음)를 포함하는 다수의 요인들을 참조하여 결정된다는 것을 이해할 것이다. 본 발명에 따른 방법 및 약제의 예방적 용도는 본 발명의 바람직한 일 실시양태이며, 특히 외과수술 상처에 대해 흉터 피부 색짝짓기의 개선 또는 과다색소침착의 감소에서 바람직하다.

또한 본 발명의 방법 및 약제는, 상처가 형성된 후에 투여하는 경우, 흉터 피부 색짝짓기를 개선시키거나 또는 과다색소침착의 감소를 개선시키는 데 유용하다. 이러한 투여는 상처의 형성 후에 가능한 한 일찍 이루어지는 것이 바람직하지만, 본 발명의 제제는 치유 과정이 완료될 때까지의 임의의 시간에 흉터 피부 색짝짓기를 개선시키거나 또는 과다색소침착을 감소시킬 수 있다(즉, 심지어 상처가 이미 부분적으로 치유된 경우에, 본 발명의 방법 및 약제는 임의의 잔여 미치유된 부분에 대하여 흉터 피부 색짝짓기를 개선시키거나 또는 과다색소침착을 감소시키는 데 사용될 수 있음). 본 발명의 방법 및 약제가 흉터 피부 색짝짓기를 개선시키거나 또는 과다색소침착을 감소시키는 데 사용될 수 있는 시간-프레임(time-frame)은, (발생한 손상의 정도, 및 상처 면적의 크기를 포함하는) 해당 상처의 속성에 의존적임을 이해할 것이다. 따라서, 큰 상처의 경우, 본 발명의 방법 및 약제는 치유 반응에서 상대적으로 늦게 투여될 수 있지만, 여전히 흉터 피부 색짝짓기를 개선시키거나 또는 과다색소침착을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 방법 및 약제는 예컨대 바람직하게는 상처가 형성된 후 최초 24시간 내에 투여될 수 있지만, 상처발생 후 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9 또는 10일, 또는 그 이상까지 투여되는 경우에, 여전히 흉터 피부 색짝짓기를 개선시키거나 또는 과다색소침착을 감소시킬 수 있다.

본 발명의 방법 및 약제는, 흉터 피부 색짝짓기를 개선시키거나 또는 과다색소침착을 감소시키기 위하여, 필요로 할 수 있는 바와 같이, 하나 이상의 경우에 투여될 수 있다. 예를 들면, 흉터 피부 색짝짓기를 개선시키거나 또는 과다색소침착을 감소시키기 위하여 치유 과정이 완료될 때까지 필요에 따라 약제의 치료학적 유효량이 상처에 투여될 수 있다. 흉터는 치유 후 2년 정도의 기간 동안 리모델링할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약제는 상처의 형성 후 적어도 최초 14일 동안 매일 1회 또는 매일 2회 투여될 수 있다. 흉터가 계속적으로 리모델링되는 동안, 본 발명의 약제는 2개월 이하 동안 그리고 가능하다면 심지어 더욱 큰 흉터에 대해 예컨대 1 또는 2년 동안 사용될 수 있다. 이것은 시간 경과에 따라 조직학적 검사에 의해 결정되어서 상처 베드(wound bed)에서 콜라겐 구조에서의 변화를 관찰할 수 있다.

가장 바람직하게는, 본 발명의 방법 또는 약제는 상처의 형성 후에 투여될 수 있다. 상처에 적용되어야 하는 본 발명의 약제의 양은, 약제에 존재하는 제제의 생물학적 활성 및 생체이용률과 같은 다수의 요인들에 의존하며, 이어서 다시 다른 요인들 중에서 β2-아드레날린 수용체 작용제의 속성, 및 약제의 투여 방식에 의존한다는 것을 이해할 수 있을 것이다.

일반적으로, 본 발명에 따른 약제가 기존의 상처를 처치하는 데 사용될 때, 약제는 상처가 발생하거나 또는 주지되는 즉시 투여되어야 한다(또는 즉각적으로 명백하지 않은 상처의 경우, 예컨대 내부 신체 부위에서 상처가 진단되는 경우, 상처가 진단되는 즉시). 본 발명에 따른 방법 또는 약제를 사용하는 요법은, 치유 과정이 완료될 때까지 그리고 흉터 피부 색짝짓기 또는 과다색소침착이 임상의사 및 환자의 만족에 이를 때까지 계속적으로 실시해야 한다.

본 발명에 따른 약제, 및 β2-AR을 포지티브하게 조정하는 제제는, 흉터 피부 색짝짓기를 개선시키기 위하여 또는 과다색소침착을 감소시키기 위하여 단일요법(monotherapy)으로 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다(즉, β2-AR 입체형태, 또는 수용체 활성 또는 수용체 활성화를 포지티브하게 조정하는 제제의 단독 사용). 대안적으로, 본 발명에 따른 약제, 및 β2-AR을 포지티브하게 조정하는 제제는 흉터생성을 감소시키기 위하여 공지된 요법들의 부가 형태로서 또는 이것과 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 제제 또는 약제가 흉터 피부 색짝짓기를 개선시키거나 또는 과다색소침착을 감소시키기는 데 사용되는 경우, 공지된 흉터생성-방지 치료법(anti-scarring therapeutics), 예컨대 코르티코이드 주사, 냉동요법(cryotherapy), 국소 실리콘 시트, 방사선, 압력 가멘트(pressure garment) 및 이미퀴모드(Imiquimod)와 조합하여 사용될 수 있다(문헌 [Meier K and Nanney L, B, Expert Opinion in Emerging Drugs (2006) 11(1), 39]). 이는 보습제(moisturiser)와 조합하여 사용될 수 있으며, 그의 예들은 당업계의 숙련자에게 잘 공지되어 있을 것이다.

본 발명의 약제는, 원하는 효과를 달성할 수 있는, 흉터 피부 색짝짓기를 개선시키거나 또는 과다색소침착을 감소시킬 수 있는, 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 약제는 상처 부위에 국소적으로 투여되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명에 따른 약제, 및 β2-AR을 포지티브하게 조정하는 제제는, 특히 조성물이 사용되는 방식에 의존하여 상이한 형태를 갖는 약학 조성물로 조합될 수 있다. 따라서, 예컨대 조성물은, 처치가 필요한 대상에게 투여될 수 있는, 분말, 정제, 캡슐, 액체, 연고, 크림, 겔, 하이드로겔, 에어로졸, 분무, 미셀 용액(micellar solution), 경피 패치, 리포좀 현탁액, 또는 임의의 다른 적합한 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 약제의 비히클은, 주어진 대상에 의해 잘 내성화되어 있는 것이어야 한다는 것을 이해할 것이다. 비히클 또는 제제가 될 수 있거나, 또는 표준 상처 케어에 사용되는 석고, 붕대, 상처 드레싱 또는 다른 폐색성 보호 제품에 비히클 또는 제제가 혼입될 수 있다.

대안적으로 또는 추가적으로, 본 발명의 약제는 국소 형태로 투여될 수 있다. 이러한 투여는 상처 영역에 대한 초기 및/또는 후속 케어의 일부로서 수행될 수 있다. 본 발명자는, 개선된 흉터 피부 색짝짓기 또는 감소된 과다색소침착이 특히 상처에 (또는 예방적 적용의 경우에 상처가 형성될 수 있는 조직 또는 위치에) 대한 β2-AR 포지티브 조정제의 국소 적용에 의해 개선된다고 생각한다. 따라서, 예컨대 적합한 약제는 액체, 연고, 크림, 겔, 하이드로겔, 분말 또는 에어로졸의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 조성물은, 처치가 필요한 대상(예컨대 사람 또는 동물)에게 β2-AR 포지티브 조정제를 투여하는 바람직한 수단인, 상처에 대한 국소 적용에 적합하다. 또한, 이러한 제형은 상처 부위에 직접 (또는 적어도 상처 부위에 인접하게) 적용되는 것이 바람직하다. 따라서, 제형은 상처 부위에 그리고 그의 주위에 적용될 수 있다.

대안적으로, 상처 부위를 덮도록 사용될 수 있는 비히클(예컨대, 멸균 드레싱 또는 패치)에 β2-AR 포지티브 조정제 또는 약제가 제공될 수 있다. 따라서, β2-AR 포지티브 조정제는 예컨대 표준 상처 및 흉터 케어에 사용되는 석고, 붕대, 상처 드레싱 또는 폐색성 보호 제품 내에 혼입될 수 있다. 비히클은 환자에 의해 잘 내성화되고 상처에 대한 활성화제의 방출을 허용하는 것이어야 함이 이해될 것이다. 이러한 비히클은 바람직하게는 생분해 가능한, 생용해 가능한(bioresolveable), 생흡수 가능한 및/또는 비염증성이다.

본 발명에 따라 사용되는 β2-AR 포지티브 조정제는 느린 또는 지연된 방출 장치 내에 혼입될 수 있다 이러한 장치는 예컨대 피부 위 또는 아래에 삽입될 수 있으며, 약제는 수일, 수주 또는 심지어는 수개월에 걸쳐 방출될 수 있다. 장치는 적어도 처치 부위에 인접하게, 예컨대 상처 부위에 직접 배치될 수 있다. 바람직하게는, 약제는 흉터 피부 색짝짓기를 개선시키거나 또는 과다색소침착을 감소시키기 위하여 상처에 및/또는 상처 주위에 적용된다. β2-AR 포지티브 조정제를 사용하는 장기 처치가 필요한 경우, 및 일반적으로 빈번한 투여(예컨대, 적어도 매일 주사)를 요구하는 경우에, 이러한 장치가 특히 유리할 수 있다.

일 실시양태에서, β2-AR 포지티브 또는 네거티브 조정제의 투여를 위한 약학적 비히클은 액체일 수 있고, 적합한 약학 조성물은 용액의 형태로 존재할 수 있다. 다른 실시양태에서, 약학적으로 허용 가능한 비히클은 고체이며, 본 발명에 따른 약제의 적합한 조성물은 분말 또는 정제의 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, β2-AR 포지티브 조정제는 약학적으로 허용 가능한 경피 패치의 일부로서 제형화될 수 있다.

본 발명자는, 흉터 피부 색짝짓기에서의 최적의 개선 또는 과다색소침착에서의 감소가, 상처 부위에서 또는 그의 주위에서 주입에 의해 β2-AR을 포지티브하게 조정하는 제제의 투여에 의해 수행될 수 있는 것으로 생각한다. 예를 들면, 피부 상처의 경우, β2-AR의 포지티브 조정제는 피부 내 주입에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 바람직한 약제는, (예컨대 상피 손상의 부위 또는 손상되기 쉬운 부위의 가장자리 주위에 주입하기 위하여) 처치가 필요한 부위에 직접 주입 가능한, β2-AR을 포지티브하게 조정하는 제제의 용액을 포함한다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 약제는 상처에, 또는 임박한 수술 절개의 부위에 주입될 수 있다. 주입은 정맥 내(볼루스(bolus) 또는 인퓨젼(infusion)) 또는 피하(볼루스 또는 인퓨젼), 또는 진피 내(볼루스 또는 인퓨젼)일 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약제는 혈류 내로의 주입에 의해 대상에게 전신적으로 투여될 수 있음을 예상한다.

본 발명의 약제 및 방법의 유용성이 특히 피부 상처에서의 과다색소침착을 감소시키는 데 적합할지라도, 이들이 또한 다른 조직에서 상처의 과다색소침착을 감소시키는 데 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 피부 이외의 다른 조직에서 상처의 치유에 의해 생성된 흉터의 과다색소침착은 또한 해로운 영향을 가질 수 있다. 흉터는 내부 또는 외부에 존재할 수 있고, 대상의 신체의 일부분에 존재할 수 있다. 이러한 조직의 구체적인 예로는 중추 신경계에서 상처 치유의 결과로서 발생하는 흉터(예컨대, 신경 수술 또는 뇌의 관통 손상에 따른 것); 눈의 상처 치유의 결과로서 발생하는 흉터; 여드름의 결과로서 발생하는 흉터; 심장에서의 흉터(예컨대, 수술 또는 심근 경색에 따른 것); 복부 또는 골반과 관련된 상처 치유의 결과로서 발생하는 흉터; 나팔관의 구역에서 골반에서의 상처 치유의 결과로서 발생하는 흉터; 근육에 대한 손상에 따른 흉터; 힘줄 및 인대에 대한 부상에 따른 흉터 또는 섬유증이 포함된다(하지만, 이에 국한되지 않는다).

시력(vision quality)의 손실을 흔히 초래하는, 눈 위의 흉터와 같은 안과적 상태를 처치하는 경우, 과다색소침착의 감소가 특히 중요할 수 있다 따라서, 본 발명의 약제는, 안과적 상태, 예컨대 지속적 상피 결손, 신경영양 각막염, 수포 각막병증, 병터의 절개, 예컨대 결막의 종양의 치료에서 그리고 줄기세포 이식 수술과 관련하여 사용될 수 있다.

β2-AR 포지티브 조정제를 포함하는 본 발명의 약제는 각막에서 과다색소침착을 감소시키는 데 사용되기에 적합하다. 각막 상처는 우발적 손상의 결과로서 또는 외과수술의 결과로서 발생하는 눈에 대한 외상으로부터 초래할 수 있다(예컨대, 각막에 대한 레이저 수술). 이 경우, 본 발명의 바람직한 약제는 점안제의 형태로 존재할 수 있다.

β2-AR을 포지티브하게 조정하는 제제를 포함하는 약제는, 외부 상처를 처치하는 데, 즉 외부 표면에 사용될 수 있다. 그러나, β2-AR 포지티브 조정제를 포함하는 약제는 또한 내부 상처를 처치하는 데, 즉 신체 내에서 발생하는 내부 표면의 상처에 사용될 수 있다. 따라서, 예컨대 본 발명에 따른 약제는 폐 또는 다른 호흡기 상피에서 발생하는 상처에 사용하기 위한 흡입제(inhalation)(예컨대, 에어로졸)를 위하여 제형화될 수 있다.

필요로 하는 β2-AR 포지티브 조정제의 양은, 그의 생물학적 활성 및 생체 이용율에 의해, 그리고 다시 투여 방식, 제제의 물리화학적 성질, 및 제제가 단독요법 또는 조합된 요법으로 사용되는 지에 따라 결정되는 것으로 이해될 것이다. 투여 빈도는 또한 앞서 언급된 요인들에 의해, 그리고 특히 처치되는 대상 내의 제제의 반감기에 의해 영향을 받을 것이다. 투여되는 최적의 투여량은 당업계의 숙련자에 의해 결정될 수 있으며, 사용하는 특정 제제, 약학 조성물의 강도, 투여 방식, 및 흉터생성 질환의 진전에 따라 변할 것이다. 대상 연령, 체중, 성별, 다이어트 및 투여 시간을 포함하는, 처치되는 특정 대상에 따른 추가의 요인은, 투여량을 조절해야 할 필요성을 초래할 것이다.

전형적으로 처치를 수행하도록 개체에 사용하는 데 필요한 β2-AR 조정제의 양은 24시간당 0.001ng 내지 100mg의 범위 내에 존재할 것이지만, 이 수치는 앞서 개략적으로 기재된 요인들에 응답하여 상향으로 또는 하향으로 변경될 수 있다. 상처 부위의 처치를 위하여, 투여되는 β2-AR 포지티브 조정제의 양은 바람직하게는 상처 부위에서 상피 손상의 선형 센티미터당 50 내지 500ng일 수 있다. 일반적으로, 사용되는 조정제에 의존하는, 피부 색짝짓기를 개선시키거나 또는 과다색소침착을 감소시키기 위하여, β2-AR 포지티브 조정제의 0.001μg/체중 kg 내지 10mg/체중 kg의 일일 투여량(dose)이 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는, β2-AR 포지티브 조정제의 일일 투여량은 0.1mg/체중 kg 내지 4mg/체중 kg, 더욱 바람직하게는 0.3mg/체중 kg 내지 2mg/체중 kg, 가장 바람직하게는 약 0.5mg/체중 kg 내지 1mg/체중 kg이다. 예를 들면, 실시예에서, 약 0.7mg/kg/일이 돼지 연구에서 사용되었다. (예컨대 벤톨린(Ventolin)(흡입된 살부타몰) 데이터 시트에 표시된 바와 같이) 최대 인간의 경구 투여는 약 0.65mg/kg/일인 것으로 고려된다. 예를 들면, 경구 투여를 고려하는 문헌 [Hutchings et al (1987) Br J Clin PHarmacol 24, 69-75] 및 [Morgan et al (1986) Br J Clin Pharmacol 22, 587-593]을 참조한다. 예를 들면, 경구로 8시간마다 4mg 또는 정맥 내로(iv) 400μg/분 둘다에서는 약 10ng/ml의 정상 상태 혈장 농도를 나타냈다.

투여의 빈도는 사용되는 약제의 생물학적 반감기에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, β2-AR의 포지티브 조정제를 함유하는 크림 또는 연고는, 상처와 같은 처치 부위에서의 조정제의 농도가 치료 효과를 갖기에 적합한 수준에서 유지되도록, 표적 조직에 투여되어야 한다. 이것은 매일 또는 심지어는 매일 수회 투여될 것이 요구될 수 있다. 매일 투여량은 단일 투여로서 제공될 수 있다(예컨대, 일정 부피의 겔의 매일 단일 주입 또는 적용). 대안적으로, β2-AR 포지티브 조정제는 하루 동안 2회 이상의 투여를 필요로 할 수 있다. 일례로서, β2-AR 포지티브 조정제는 0.07μg 내지 700mg의 매일 투여량(즉, 70kg의 체중을 가정하여) 2회(또는 그 이상, 처치되는 상태의 중증도에 의존하여) 투여될 수 있다. 환자 수용 치료는 기상에 따른 최초 투여량을 복용할 수 있으며, 이어서 (만약 2개의 투여량 체제(dose regime)에 대해) 저녁에 제 2 투여량을 복용할 수 있거나, 또는 3시간 내지 4시간 간격으로 투여량을 복용할 수 있다.

대안적으로, 느린 또는 지연된 방출 장치는, 반복 투여량을 투여할 필요없이, 환자에게 β2-AR 포지티브 조정제의 최적 투여량을 제공하는 데 사용될 수 있다. 이러한 장치는 예컨대 피부에 배치되거나 또는 그의 아래에 삽입될 수 있고, β2-AR 포지티브 조정제는 수일, 수주 또는 수개월에 걸쳐 방출될 수 있다. 이러한 장치는, 흉터생성 또는 과다색소침착의 장기간 감소가 예컨대 리모델링 흉터에서 필요로 하는 환자들에게 특히 유용할 수 있다(이는 만성 상처를 갖는 환자에게서는 그렇게 유용하지 않을 수 있다. 장치는 β2-AR 포지티브 조정제의 투여에 사용되는 경우 특히 유리할 수 있으며, 이는 정상적으로는 빈번한 투여를 필요로 한다(예컨대, 적어도 다른 경로에 의한 일일 투여).

공지된 절차들, 예컨대 제약 산업에 의해 통상적으로 사용된 것들(예컨대, 생체 내 실험, 임상 시도 등)은, 본 발명에 따른 제제의 특이적 제형 및 정확한 치료 체제를 형성하는 데 사용될 수 있다(예컨대, 제제의 일일 투여량 및 투여 빈도).

따라서, 본 발명의 또 다른 양태에 있어서, β2-AR 입체형태, 또는 수용체 활성, 또는 이의 활성화를 포지티브하게 조정하는 제제 치료학적 유효량, 및 임의적으로는 약학적으로 허용 가능한 비히클; 및 임의적으로는 UV 흡수제(전형적으로 선스크린 조성물에 사용되는 것과 같은 진피 허용 가능한 UV 흡수제)를 포함하는, 흉터-방지(anti-scar) 과다색소침착 조성물이 제공된다. 조성물은 전형적으로 국소 투여될 수 있으며, 선스크린 조성물에 전형적으로 존재하는 보습제 및/또는 다른 성분들을 포함할 수 있다. 선스크린 조성물은 예컨대, WO2012170695, EP2529724, EP1928401에서 기재되어 있다.

용어 "흉터-방지 과다색소침착 조성물"에 있어서, 우리는 환자에게서 흉터 과다색소침착의 치료적 예방, 감소 또는 억제에 사용되는 약학적 화합물을 의미한다.

조성물은 미용(cosmetic) 조성물일 수 있다. 조성물은 치료학적 조성물인 것이 바람직하다.

또한 본 발명은, 추가 양태에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 비히클 및 임의적으로는 다른 제제, 예컨대 UV 흡수제와 함께, β2-AR 입체형태, 또는 수용체 활성, 또는 이의 활성화를 포지티브하게 조정하는 제제(존재할 수 있는 경우에 따라) 치료학적 유효량을 조합하는 것을 포함하는, 상기 양태들에 따른 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.

상기 양태들에 따른 조성물에서 β2-AR를 포지티브하게 조정하는 제제가 바람직하게는 β2-AR에 선택적이며, β2-AR 작용제일 수 있다. 작용제는 단순한 화학 유기 또는 무기 화합물; 펩타이드; 단백질; 핵산; 당; 항체(또는 이의 활성 단편)로 이루어진 작용제의 목록으로부터 선택될 수 있으며; 이들 각각은 수용체 구조형태/안정성을 변경시킬 수 있거나, 또는 수용체의 활성을 유인할 수 있다. β2-AR-선택적 작용제는 예컨대 레보살부타몰, 아이소프로테레놀(β₁ 및 β₂), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 아이소에타린, 피르부테롤, 프로카테롤, 리토드린, 에피네프린, 페노테롤, 부톡사민, 살부타몰, 클렌부테롤, 포르모테롤 또는 살메테롤을 포함할 수 있다. 그러나, 조성물에서 바람직한 β2-AR-선택적 작용제는 살부타몰이다.

제제의 "치료학적 유효량"은, 대상에게 투여될 때, 대상에게서 피부 흉터 색짝짓기에서의 개선 또는 흉터 과다색소침착에서의 감소를 초래하는 임의의 양이다.

예를 들어, 사용된 제제의 치료학적 유효량은 약 0.07μg 내지 약 700mg, 바람직하게는 약 0.7μg 내지 70mg일 수 있다. 제제의 양은 국소 적용을 위하여 약 7μg 내지 약 15mg의 양, 및 정맥 내 적용을 위하여 약 7μg 내지 약 700μg의 양인 것이 바람직하다.

본원에서 언급된 바와 같은 "약학적으로 허용 가능한 비히클"은, 약학 조성물을 제형화하는 데 유용한 것으로 당업계의 숙련자에게 공지되어 있는 임의의 공지된 화합물 또는 공지된 화합물들의 조합이다.

일 실시양태에서, 약학적으로 허용 가능한 비히클은 고체일 수 있고, 상기 조성물은 분말 또는 정제의 형태일 수 있다. 고체 약학적으로 허용 가능한 비히클은, 방향제, 윤활제, 가용화제(solubiliser), 현탁제(suspending agent), 염료, 충전제, 유동화제(glidant), 압축 보조제, 불활성 결합제, 감미제, 보존제, 염료, 코팅, 또는 정제-붕해제(tablet-disintegrating agent)로서 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 비히클은 또한 캡슐화(encapsulating) 물질일 수 있다. 분말에서, 비히클은 본 발명에 따른 미분된 활성화제와 혼합되어 있는 미분된 고체이다. 정제에서, 활성화제는, 적합한 비율로 필수 압축 성질을 갖고 원하는 형상 및 크기로 압축된 비히클과 혼합될 수 있다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성화제의 99%까지 함유한다. 적합한 고체 비히클은 예컨대 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 폴리바이닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다. 다른 실시양태에서, 약학적 비히클은 겔일 수 있으며, 조성물은 크림 등의 형태로 존재할 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 약학적 비히클은 액체 또는 크림이고, 약학 조성물은 용액 또는 겔의 형태로 존재한다. 액체 비히클은 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르 및 가압된 조성물의 제조에 사용된다. 본 발명에 따른 활성화제는, 물, 유기 용매, 둘다의 혼합물 또는 약학적으로 허용 가능한 오일 또는 지방과 같은 약학적으로 허용 가능한 액체 비히클 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 액체 비히클은 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향미제(flavouring agent), 현탁제, 증점제, 칼라, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제(osmo-regulator)와 같은 다른 적합한 약학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여에 적합한 액체 비히클의 예로는, 물(상기한 바와 같이 부분적으로 함유하는 첨가제, 예컨대 셀룰로오스 유도체, 바람직하게는 소듐 카복시메틸 셀룰로오스 용액), 알코올(일가 알코올 및 다가 알코올, 예컨대 글라이콜을 포함함) 및 이들의 유도체, 및 오일(예컨대, 분별된 코코넛 오일 및 아라키스(arachis) 오일)이 포함된다. 비경구 투여를 위하여, 비히클은 또한 에틸 올레이트 및 아이소프로필 미리스테이트와 같은 오일성 에스테르일 수 있다. 멸균 액체 비히클은 비경구 투여를 위한 멸균 액체 형태 조성물에 유용하다. 압축된 조성물을 위한 액체 비히클은 할로겐화된 탄화수소 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 추진제일 수 있다.

멸균 용액 또는 현탁액인 액체 약학 조성물은 예컨대 근육 내, 경막 내, 복강 내, 정맥 내, 특히 피하 주입에 의해 이용될 수 있다. β2-AR 포지티브 조정제는, 멸균수, 염수, 또는 다른 적절한 멸균 주입 가능한 매질을 이용하는 투여시 용해 또는 현탁될 수 있는 멸균 고체 조성물로서 제조될 수 있다.

본 발명의 제제 및 조성물은, 다른 용질 또는 현탁제를 함유하는 멸균 용액 또는 현탁액(예컨대, 등장성 용액을 제조하기에 충분한 식염수 또는 글루코스), 담즘 염, 아카시아, 젤라틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트 80(소르비톨의 올레에이트 에스테르 및 에틸렌 옥사이드와 공중합화된 그의 무수물) 등의 형태로 경구로 투여될 수 있다. 본 발명에 따라 사용된 제제는 또한 액체 또는 고체 조성물의 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 조성물은 고체 형태, 예컨대 환제, 캡슐, 과립, 정제 및 분말, 및 액체 형태, 예컨대 용액, 시럽, 엘릭시르(elixir) 및 현탁액을 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다.

국소 제형이 특히 유용할 수 있다. 유용한 기간 동안 상처에 체류하고 시간 경과에 따라 활성화제 또는 제제의 방출을 제공할 수 있으므로, 예컨대 하이드로콜로이드 또는 다른 적합한 조성물의 겔이 유용할 수 있다. 예를 들면, EP0928206, EP0567311을 참조한다. 앞서 언급한 바와 같이, 드레싱 제형이 특히 유용할 수 있다.

본 발명의 더욱 나은 이해를 위하여, 그리고 그의 실시양태들이 실시될 수 있는 방법을 제시하기 위하여, 이후 하기 실시예 및 첨부된 도면을 예시적으로 참조할 것이다.

실시예 1: 살부타몰은 돼지 상처 모델에서 흉터 과다색소침착을 감소시키고 피부 흉터 색짝짓기를 개선시킨다

레드 듀록 모델(Red Duroc Model)

해부학적으로 및 생리학적으로, 돼지 피부는 인간 피부와 매우 유사하다[19]. 결박되어 있지 않은(untethered) 작은 포유동물 피부에서의 상처는 상처 수축에 의해 주로 치유되는 반면[20], 인간 피부 상처는 상처 재상피화에 의해 주로 폐쇄된다[21]. 레드 듀록 돼지는 피브로 증식(fibro proliferative) 및 비대성 흉터 형성의 재현 모델로서 잘 확립되어 있다[22,23]. 인간 비대성 흉터와 유사하게, 레드 듀록 돼지는 과도한 양의 콜라겐 증착 및 증가된 상처 수축으로 상처를 치유한다[23]. 또한, 상처는 상처 가장자리에서 과다색소침착으로 치유하며[22], 이는 과다색소침착 흉터를 생성시키고[24], 인간 흉터와 유사하게[25], 흉터가 상승된다. 실제로, 레드 듀록 흉터 모델은 다수의 군에 의해 평가되고 사용되며[26,27,28,29], 흉터생성을 감소시키기 위한 치료적 개입을 시험하기에 적합하다[22,26].

돼지의 상처 흉터 연구는 레드 듀록 돼지에서 실시하였다. 10마리 레드 듀록의 면도된 등에 대해 척추 측부에 5개(2 × 2cm)의 4행의 전-두께(full-thickness) 상처를 생성시켰다(도 1, 4). 매일 상처마다 5마리 대조군 및 5마리 처리 돼지를 그래누겔(Granugel) 500μl 단독으로 처치하거나, 또는 5mM 살부타몰을 함유하여 처치하였다. 동물당 2개의 상처발생 7, 14, 21, 28 및 42일 후 생검하였다(6mm 펀치). 동물당 나머지 10개의 상처 흉터를 상처발생 56일에 사진촬영하고 수확하였으며, 위치당 총 5개의 상처, 각 군에 대해 총 50개의 상처가 제공되었다.

여러 스케일을 개발하여서 인간 흉터의 중증도를 등급화하였다(score). 밴쿠버 흉터 스케일(Vancouver scar scale)(VSS)[7], 맨체스터 흉터 스케일(Manchester scar scale)(MSS)[8] 및 환자 및 관찰자 흉터 평가 스케일(patent and observer scar assessment scale)(POSAS)[9]. 우리는 VSS[7] 및 MSS[8]에 기초하는 레드 듀록 흉터의 중증도를 등급화하기 위하여 우리 자체 척도를 개발하였다. 환자 및 관찰자 흉터 평가 스케일(POSAS)은 이것이 환자의 참여를 요구하기 때문에 사용할 수 없었다[9].

VSS는 4개의 파라미터: 색소침착, 혈관분포(vascularity), 유연성(pliability) 및 높이를 측정하는 한편[7], MSS는 칼라, 윤곽, 왜곡 및 텍스쳐를 측정한다[8]. 우리의 흉터 스케일은, 색소침착, 주위 조직과의 색짝짓기, 피부 광택(sheen), 유연성, 텍스쳐 및 높이 윤곽을 포함하는 다수의 칼라 특성을 등급화하도록 개발되었다.

살부타몰 처치는 색소침착, 색짝짓기 및 광택에 대한 스코어를 각각 48%, 44% 및 53%까지 유의적으로 개선시켰다(도 2). 유연성, 텍스쳐 및 높이 윤곽 스코어는 각각 22%, 22% 및 34%까지 개선시켰다.

대조군 및 살부타몰-처치된 상처로부터 위치 10(도 1)에서의 최고의 3개 흉터를 제시한다(도 3).

결론적으로, 살부타몰 처치는 잘 공지된 흉터/상처 과다색소침착 모델에서 흉터 과다색소침착을 유의적으로 개선시켰다.

다른 파라미터

대조군 및 sal-처치된 상처 둘다에 대한 각 위치에서 평균 흉터 면적에 가장 근접한 흉터를 제시한다(도 5b). 상처발생 56일에 sal 처치에 따라 흉터 면적이 47.1%까지 감소되었다(도 6a). 실제로, 상처발생 후 28일 및 42일까지, sal-처치된 상처의 흉터 면적은 이미 대조군 상처보다 34.1% 및 37.7% 작았다(도 6a; ^***P<0.001).

또한 상처 면적은 이른 시점에서 측정하였다. 대조군과 sal-처치된 상처 사이의 재상피화 속도에서 유의적인 차이는 관찰되지 않았다(결과는 표시되지 않음). sal-처치된 상처는, 면역조직화학(IHC)에 의해 확인되는, 상처 염증에서의 감소를 나타내는 7일 후 (11% 작은) 유의적은 덜 팽윤되었다. 14일 후, sal-처치된 상처는, 섬유아세포 기능에서의 감소를 나타내는, 대조군 상처보다 (23% 큰) 유의적으로 덜 수축되고, 28일까지는 sal-처치된 상처가 대조군 상처보다 약간 작았다(도 6b; ^**P<0.01, ^***P<0.001).

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실시예 2 : 멜라닌생성에서의 베타-아드레날린 수용체의 역할

카테콜아민 노르아드레날린 및 아드레날린은 중추 신경계, 교감 신경 및 부신 수질의 크롬친화세포(chromaffin cell)에서 일련의 효소에 의해 합성되며(도 7), 신경전달물질 및 내분비 호르몬으로서 작용한다[1]. 또한, 다수의 보고서에서는, 표피의 세포, 각질형성세포는, L-티로신을 노르아드레날린으로 변환시키는 핵심 효소(티로신 하이드록실라제(tyrosine hydroxylase)(TH)) 및 아드레날린 (페닐에탄올아민-N-메틸트랜스퍼라제(phenylethanolamine-N-methyltransferase)(PNMT))를 발현시키는 것을 입증하고[2,3], 실제로, 아드레날린을 분비할 수 있다[4]. 대조적으로, 멜라닌세포는, 아드레날린이 아닌, 티로신 하이드록실라제를 포함하는 노르아드레날린을 합성하도록 효소를 발현시킨다[5].

카테콜아민은, 그들의 약리학에 기초하여 알파 및 베타 아드레날린수용체로 분류된 아드레날린 수용체[6]를 통해 작용한다[7]. 베타-아드레날린 수용체(βAR; β1AR, β2AR, β3AR)는 중요한 기능 심장, 폐, 혈관, 내분비 및 중추신경계의 중요한 기능 조절자로서 인식된 G 단백질-커플링된 수용체이다[8].

최근 연구에서는 β2AR이 또한 피부에서의 중요한 기능 조절자인 것으로 드러났다. β2AR은, 각질형성세포[13,15] 및 멜라닌세포[5]를 포함하는, 피부에서의 모든 세포 계통[9,10,11,12,13]에서 고도로 발현되며([14]에서 검토됨), 따라서 기능적 자가분비 및 주위분비 베타 아드레날린성 네트워크가 표피 및 진피에 각각 존재한다. 베타 아드레날린성 네트워크는 각질형성세포 분화[16], 백반증[2,17], 아토피성 습진[2] 및 상처 복구[4,14,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33]에서의 역할을 담당한다.

특히, 최근의 연구에서는 피부 색소침착에서의 베타 아드레날린성 네트워크의 역할을 밝혔다. 각질형성세포로부터 분비된 아드레날린은 β2AR을 통한 멜라닌세포에서의 멜라닌 생성 및 cAMP의 하류 상승(downstream elevation)을 특별히 증가시켰다[5]. 또한, 카테콜라민 합성 효소 TH는 멜라닌세포에서 티로시나제와 협력하여 작용하여서 색소침착을 촉진시킨다[34]. 실제로, UV 복사에 대한 노출은 피부 과다색소침착 또는 태닝을 유인하는 것으로 잘 알려져 있다. 실험 조건 하에서, UVB 노출은 β2AR 활성화를 통해 멜라닌세포에서의 멜라닌생성[35]을 활성화시키는 각질형성세포로부터의 아드레날린 방출을 유인하지만[5], 노르아드레날린은 효과를 갖지 않으며[35], 이는 피부에서 UV-유인된 멜라닌생성을 위한 주위분비 베타 아드레날린 메커니즘을 지지한다. 더욱이, 멜라닌세포에서 UVB 반응의 발현 프로파일은, UV 복사 노출에 따라 2.8배 상향조절된 유전자로서 β2AR 유전자(ADRB2)를 확인하였다. 또한, 흑색종에서 ADRB2 발현이 소실되었으며, 이는 흑색종에서의 가능한 보호 역할을 암시하는 것이다[36]. 최종적으로, 베타 아드레날린수용체의 몇몇 오쏘로그는 그들의 발현 패턴이 상이한 제브라에서 발견되었다. Adrb2a, β2AR의 오쏘로그는 뇌 및 피부에서 발현되며,,adrb2a의 녹-다운(knock-down)은 색소침착에서의 기능 역할을 밝혀냈다[37]. 사실상, 검버섯(age spot)(일광 흑색점(solar lentigo))의 유전자 발현 프로파일에서는, βAR 발현이 관련되어 있지 않은 피부와 비교하여 검버섯에서 상승되는 것으로 밝혀냈다[38]. 흑색종 세포에서, β1AR 또는 β2AR의 siRNA 녹-다운은 각각 멜라닌 생성을 대조군 생성의 단지 31% 및 39%까지 감소시키는 한편, βAR 작용제는 멜라닌 합성을 150%까지 증가시켰다[38]. 반면, βAR 길항제, 운데실엔올 페닐알라닌은 멜라닌 생성을 억제하고, 검버섯을 가진 중국 여성들에게 국소적으로 부가하는 경우 피부 미백 효과를 가졌다{Gillbro, 2011 #5810}[38].

요약하면, 증거에서는, β2AR 활성화가 멜라닌생성을 촉진시키며, 이는 피부 색소침착을 증가시킨다는 가설을 지지한다.

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Claims (16)

1. β2-아드레날린 수용체 입체형태(conformation), 또는 수용체 활성, 또는 이의 활성화를 포지티브하게 조정하는 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는,
   예컨대 흉터 과다색소침착(hyperpigmentation)을 감소시키는, 피부 흉터 색짝짓기(colour matching)를 개선시키는 방법.
   
2. 필요로 하는 대상에 있어서, 예컨대 흉터 과다색소침착을 감소시키는, 피부 흉터 색짝짓기를 개선시키는 데 사용하기 위한,
   β2-아드레날린 수용체 입체형태, 또는 수용체 활성, 또는 이의 활성화를 포지티브하게 조정하는 제제.
   
3. 필요로 하는 대상에 있어서, 예컨대 흉터 과다색소침착을 감소시키기 위한, 피부 흉터 색짝짓기를 개선시키기 위한 약제의 제조에서,
   β2-아드레날린 수용체 입체형태, 또는 수용체 활성, 또는 이의 활성화를 포지티브하게 조정하는 제제의 용도.
   
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 대상은, 상기 대상이 과다색소침착을 가지거나 또는 이의 위험에 있기 때문에, 예컨대 흉터 과다색소침착을 감소시킬 필요가 있는, 피부 흉터 색짝짓기를 개선시킬 필요가 있는,
   방법, 제제, 또는 제제의 용도.
   
5. 제4항에 있어서,
   상기 대상은, 하기 요인들 중 하나 이상에 기초하여 과다색소침착의 위험에 있는 것으로서 선택되는,
   방법, 제제, 또는 제제의 용도:
   · 상기 대상은 이미 전개된 흉터의 과다색소침착을 갖는 대상.
   · 상기 대상은 화상(burning)보다는 오히려 햇빛 또는 자외선(UV) 복사에 대한 노출에 쉽게 태닝되는 대상.
   · 상기 대상은 비-코카서스 인종 기원(non-Caucasian racial origin)을 갖는 대상.
   · 상기 대상의 피부 색은 (예컨대, 태닝되어 있지 않은 영역에서) 자연적인 금발의(fair-haired) 코카서스인에게서 전형적인 것보다 어두워진 것으로 간주되는 대상.
   
6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
   상기 대상은, 이들이 적어도 주로 중국인, 아프리카 흑인, 아시아인 또는 남부 유럽인 인종 기원이기 때문에 과다색소침착의 위험에 있는 것이고/이거나, 이들의 피부 유형이 피츠패트릭 스케일(Fitzpatrick Scale) 하에서 III형, IV형, V형 또는 VI형으로서 평가될 수 있는 경우, 선택되는,
   방법, 제제, 또는 제제의 용도.
   
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
   β2-AR을 포지티브하게 조정하는 제제는, β2-아드레날린 수용체 작용제(agonist)인,
   방법, 제제, 또는 제제의 용도.
   
8. 제8항에 있어서,
   상기 β2-아드레날린 수용체 작용제는, 레보살부타몰(Levosalbutamol), 아이소프로테레놀(Isoproterenol)(β₁ 및 β₂), 메타프로테레놀(Metaproterenol), 테르부탈린(Terbutaline), 아이소에타린(Isoetarine), 피르부테롤(pirbuterol), 프로카테롤(procaterol), 리토드린(ritodrine), 에피네프린(epinephrine), 페노테롤(fenoterol), 부톡사민(butoxamine), 살부타몰(salbutamol), 클렌부테롤(clenbuterol), 포르모테롤(formoterol) 또는 살메테롤(salmeterol) 중 하나 이상인,
   방법, 제제, 또는 제제의 용도.
   
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 제제는 살부타몰인,
   방법, 제제, 또는 제제의 용도.
   
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상은, 벗겨짐(graze), 찰과상(abrasion), 외과수술 절개, 및 다른 외과수술 절차, 화상, 염증후 과다색소침착(예컨대, 습진, 건선 또는 여드름에 뒤따름), 및 다른 형태의 외상(trauma), 의원성(iatragenesis) 또는 유전적 감수성(susceptibility)을 포함하는, 신체적 상해(insult) 또는 손상의 결과로서 형성된 관통 상처들 또는 비관통 상처들 중 하나 이상으로부터 발생하는 흉터에 대해, 예컨대 흉터 과다색소침착을 감소시킬 필요가 있는, 피부 흉터 색짝짓기를 개선시킬 필요가 있는,
    방법, 제제, 또는 제제의 용도.
    
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제제는 국소적으로 또는 전신적으로 투여하기 위한 것인,
    방법, 제제, 또는 제제의 용도.
    
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 상처는 UV 복사로부터 차단되는,
    방법, 제제, 또는 제제의 용도.
    
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제제는, 석고, 붕대, 상처 드레싱 또는 표준 상처 케어에 사용되는 다른 폐쇄성 보호 제품, 또는 약학적으로 허용 가능한 경피 패치, 또는 하이드로콜로이드 또는 다른 적합한 조성물의 겔 내에 혼입되는,
    방법, 제제, 또는 제제의 용도.
    
14. β2-AR 입체형태, 또는 수용체 활성, 또는 이의 활성화를 포지티브하게 조정하는 제제 치료학적 유효량, 및 임의적으로는 약학적으로 허용 가능한 비히클; 및 임의적으로는 UV 흡수제를 포함하는, 흉터-방지(anti-scar) 과다색소침착 조성물.
    
15. β2-아드레날린 수용체 입체형태, 또는 수용체 활성, 또는 이의 활성화를 포지티브하게 조정하는 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에게서 멜라닌세포성 병터(melanocytic lesion) 및/또는 흑색종을 치료 또는 예방하는 방법.
    
16. 필요로 하는 대상에 있어서, 피부 흉터 색짝짓기를 개선시키는, 예컨대 흉터 과다색소침착을 감소시키는 미용 치료(cosmetic treatment).
    
    

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