KR20150117110A - 랩온어칩 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 랩온어칩 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일 실시예에 따른 랩온어칩은, 분석 대상인 타겟 물질을 포함하는 시료가 주입될 수 있는 주입부; 표면 상에 표면 플라즈몬 활성층이 형성된 미세 채널을 내부에 포함하는 기판; 및 상기 시료가 배출될 수 있는 배출부를 포함한다.

Description

랩온어칩 및 이의 제조 방법{Lab-on-a-chip and a method of fabricating thereof}
본 발명은 물질의 분석 기술에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 표면 플라즈몬 공명(Surface Plasmon Resonance: SPR) 현상을 이용하여 생물학적 또는 비생물학적 타겟을 분석하기 위한 랩온어칩 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
랩온어칩(Lab-on-a-chip)은 시료에 포함된 분석 대상인 타겟 물질이 칩을 통과하며 칩에 집적된 각종 생화학 분자 또는 센서와 반응하는 양상을 분석할 수 있는 미세분석 장치이다. 이러한 랩온어칩은 다양한 타겟 물질을 분석하기 위한 시료주입, 전처리, 화학 반응, 분리, 분석의 과정을 수 cm2의 칩 내부에서 수행되도록 제작된다.
랩온어칩은 수 피코 리터(pℓ)에서 수십 마리크로 리터(㎕) 용량의 극미량의 시료로부터 타겟 물질을 빠르고 간편하게 분석할 수 있어 고효율 신약후보물질 스크리닝 또는 시료 내의 생물학적 또는 비생물학적 타겟 탐색에 이용되고 있으며, 최근에는 환경오염물질 및 독성 물질의 검출, 질병진단과 같은 다양한 분야에서 이용된다. 또한 랩온어칩은 최소의 시료량으로 아주 간단하게 타겟시료를 분석할 수 있는 수단을 제공하여, 21세기 의료검진의 새로운 패러다임으로 도래하고 있는 환자 맞춤형 진단법을 현실화 할수 있는 가장 근접한 검진기술로서 인식되고 있으며 해외의 많은 대기업들의 차기 의료검진기로 연구 및 개발이 진행되고 있다. 이와 같이, 랩온어칩을 이용한 타겟분석은 극미량의 시료를 대상으로 분석을 수행하여야 하므로, 분석 대상인 타겟 물질을 최소량을 이용하여 효과적으로 분석할 수 있도록 간편성 (simplicity) 및 높은 검출 민감도가 요구된다.
기존에 사용되는 타겟물질의 분석은 주로 형광체 또는 발색단을 타겟물질과 화학적으로 반응시킨다음 타겟물질에 결합된 형광 또는 발색도를 측정하여 시료에 포함된 타겟 물질을 측정하는 방법들이 제안되고 상용화되어 왔다. 이러한 형광체 또는 발색단을 이용한 타겟물질의 분석방법은 낮은 농도의 타겟물질을 측정할 수 있도록 높은 검출감도를 제공하지만, 타겟물질과 형광체 또는 발색단과의 타겟물질을 화학적으로 결합시키는 반응과정을 거쳐하므로 복잡한 시료 전처리 과정 및 장시간의 분석과정, 고가 타겟시료의 효율적인 운용이 제한적인 단점이 있다. 이러한 기존 형광체 및 발색단 기반 측정 기술들의 단점을 극복하기위해 형광체 및 발색단을 사용하지 않는 표면 플라즈몬 공명(Surface Plasmon Resonance: SPR)이 1980년대 중반에 상용화되었다.
그러나 랩온어칩을 이용한 분석기술은 여전히 기존 형광체 및 발색단 기반의 분석법에 의존하고 있어, 현재의 랩온어칩 기술은 극미량의 타겟시료를 대상으로 빠르고 간단한 분석을 수행하기에는 효율성이 부족하며 분석방법이 복잡한 제한점이 존재한다.
랩온어칩은 타겟 물질을 분석하기 위하여 시료주입부터 분석의 모든 과정이 칩 내부에서 수행되도록 제작되므로, 랩온어칩 내의 분석 과정이 복잡할수록 제조 공정도 복잡해지고 제조 단가도 상승한다. 따라서, 랩온어칩을 이용한 분석기술의 빠른 상용화를 위해서는 기존 형광체 또는 발색단 기반의 복잡하고 고가인 랩온어칩내 분석 과정을 단순화하는 측정기술의 개발이 요구된다.
따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는, 기존의 랩온어칩 분석에서 가장 중요한 단점이었던 고가의 발색단과 시료를 반응시켜 분석하는 복잡하고 여러단계의 시료준비 과정이 불필요하고, 고밀도로 나노구조가 형성되어 국소 표면플라즈몬 공명현상을 이용함으로써 극소량의 시료로 간단한 고감도의 시료 분석을 가능하게 하는 랩온어칩을 제공하는 것이다.
본 발명의 해결하고자 하는 다른 기술적 과제는, 형광체 또는 발색단을 필요로 하지 아니하는 저렴한 비용의 랩온어칩을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 저렴한 비용과 간단한 제조공정으로 랩온어칩 내에 국소 표면플라즈몬 공명현상을 발현할 수 있는 나노입자 구조를 제조할 수 있는 랩온어칩의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일실시예에 따른 랩온어칩은, 분석 대상인 타겟 물질을 포함하는 시료가 주입될 수 있는 주입부, 표면 상에 표면 플라즈몬 활성층이 형성된 미세 채널을 내부에 포함하는 기판, 및 상기 시료가 배출될 수 있는 배출부를 포함할 수 있다.
상기 표면 플라즈몬 활성층은 도전성 나노입자들 및 상기 도전성 나노입자들을 상기 미세 채널의 표면 상에 고정하는 고분자 바인더를 포함할 수 있다.
상기 도전성 나노입자들은 응집된 구조를 가지거나, 구형, 나노 튜브, 나노 컬럼, 나노 로드, 나노 기공, 및 나노 와이어 중 어느 하나 또는 이들이 조합된 형상을 가질 수 있다.
상기 도전성 나노입자들은 탄소, 흑연, 준금속, 금속, 상기 준금속 또는 준금속의 도전성 산화물, 또는 상기 준금속 또는 금속의 도전성 질화물의 입자들을 포함하거나, 절연성 비드 상에 상기 입자들이 코팅된 코어 쉘 구조의 입자 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 준금속은, 안티몬(Sb), 게르마늄(Ge) 및 비소(As) 중 어느 하나 또는 이들의 합금을 포함하고, 상기 금속은 금속, 전이 금속 또는 전이후 금속으로서, 타이타늄(Ti), 아연(Zn), 알루미늄(Al), 스탄튬(Sc), 크롬(Cr), 망간(Mn), 철(Fe), 코발트(Co), 니켈(Ni), 구리(Cu), 인듐(In), 주석(Sn), 이트륨(Y), 지르코늄(Zr), 네오븀(Nb), 몰리브데늄(Mo), 루테늄(Ru), 로듐(Rh), 파라듐(Pd), 금(Au), 은(Ag), 백금(Pt), 스트론튬(Sr), 텅스텐(W) 또는 카드뮴(Cd), 탄탈륨(Ta), 타이타늄(Ti), 타이타늄(Ti) 또는 이들의 합금을 포함하며, 상기 도전성 산화물은 인듐 틴 옥사이드(ITO), 인듐 아연 옥사이드(IZO), 알루미늄 도프된 아연 산화물(AZO), 갈륨 인듐 아연 산화물(GIZO), 아연 산화물(ZnO) 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 표면 플라즈몬 활성층의 두께는 10nm 내지 500nm 의 범위일 수 있고, 상기 고분자 바인더는 양이온성 고분자 또는 음이온성 고분자를 포함할 수 있다. 상기 미세 채널 상에 분석될 타겟 물질과 특이적 결합이 가능한 고정 물질을 더 포함할 수 있다. 상기 미세 채널은 적어도 1 개 이상이고, 상기 고정 물질은 상기 미세 채널마다 상이한 농도로 포함될 수 있다. 또는, 상기 미세 채널은 적어도 1 개 이상이고, 상기 고정 물질은 상기 미세 채널마다 상이할 수 있다.
또한, 상기 고정 물질은 상기 미세 채널의 일부 영역에 제공되는 반응 챔버의 표면 상에 형성되거나, 저분자 화합물, 항원, 항체, 단백질, 펩타이드, Deoxyribo Nucleic Acid(DNA), Ribo Nucleic Acid(RNA), Peptide Nucleic Acid (PNA), 효소, 효소 기질, 호르몬, 호르몬 수용체, 관능기를 포함하는 합성 시약 중 어느 하나, 이의 모사물, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 타겟 물질은 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 당단백질, 지단백질, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 핵산, 당, 탄수화물, 올리고당, 다당류, 지방산, 지질, 호르몬, 대사물질, 사이토카인, 케모카인, 수용체, 신경 전달 물질, 항원, 알레르겐, 항체, 기질, 대사물질, 보조 인자, 저해제, 약물, 약제, 영양소, 플리온, 독소, 독, 폭약, 살충제, 화학적 교전제, 생물위험제, 박테리아, 바이러스, 방사선 동위원소, 비타민, 헤테로시클 방향족 화합물, 카르시노겐, 뮤타겐, 마약, 암페타민, 바르비투레이트, 환각제, 폐기물 및 오염물 중 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 랩온어칩은 표면 증강 라만 분석(Surface-enhanced Raman Spectroscopy: SERS), 표면 플라즈몬 공명(Surface Plasmon Resonance: SPR), 국소 표면 플라즈몬 공명(Local Plasmaon Resonance: LSPR), 흡수율 및/또는 형광 모드로 사용될 수 있다.
또한, 또다른 기술적 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 랩온어칩의 제조 방법은, 분석 대상인 타겟 물질을 포함하는 시료가 이동할 수 있는 미세 채널을 기판 내부에 제공하는 단계, 이온성 고분자 바인더 및 도전성 나노입자들을 포함하는 혼합 용액을 제공하는 단계, 상기 혼합 용액 내에 상기 기판을 침지시키는 단계, 및 상기 도전성 나노입자들이 상기 미세 채널의 표면 상에 코팅되도록 상기 기판이 침지된 상기 혼합 용액에 전기장을 인가하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 기존 형광체 또는 발색단 기반의 랩온어칩과 달리 형광체 또는 발색단을 사용하지 아니하여 타겟 시료와 형광체 또는 발색단의 화학반응과정이 없으므로 분석방법이 간단하고, 랩온어칩 내에 고밀도로 표면 플라즈몬 활성층을 형성함으로써 고효율의 시료 분석을 가능하게 하는 랩온어칩을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 해결하고자 하는 다른 기술적 과제는, 전기장에 의해 이온성 고분자 바인더와 도전성 나노입자들에 에너지를 주입함으로써, 기판 내부에 미세 채널이 형성된 상태에서 상기 미세 채널의 내부 표면 상에 고밀도의 나노구조로 이루어진 표면 플라즈몬 활성층을 신속하고 경제적으로 제조할 수 있다.
도 1a는 본 발명의 일 실시예에 따른 랩온어칩의 사시도이고, 도 1b는 본 발명의 일 실시예에 따른 랩온어칩을 도 1a의 절취선 a-a'에 따라 절취한 단면도이며, 도 1c는 도 1b의 단면도 일부를 확대한 확대도이다.
도 2a는 본 발명의 다른 실시예에 따른 랩온어칩의 정면도이고, 도 2b는 본 발명의 다른 실시예에 따른 랩온어칩을 도 2a의 절취선 b-b'에 따라 절취하여 미세 채널 상에 형성된 표면 플라즈몬 활성층 및 고정 물질을 도시하는 단면도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 랩온어칩의 제조 방법을 설명하기 위한 순서도이다.
도 4a 및 도 4b는 상기 제조 방법에 따른 결과물들을 도시한다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 랩온어칩의 제조 장치를 도시한다.
도 6a 및 도 6b는 각각 상기 실험예에 의해 얻어진 랩온어칩 및 비교예에 의해 얻어진 랩온어칩의 광학 이미지이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 랩온어칩의 미세 채널의 주사전자현미경 이미지이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 랩온어칩의 광학 이미지이다.
도 9는 본 발명의 실시예에 따른 랩온어칩를 이용한 샘플들의 선택적 반응도를 도시한 그래프이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 실시예들은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명은 더욱 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이며, 하기 실시예는 여러 가지 다른 형태로 변형되는 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 오히려, 이들 실시예는 본 개시를 더욱 충실하고 완전하게 하고, 당업자에게 본 발명의 사상을 완전하게 전달하기 위하여 제공되는 것이다.
또한, 이하의 도면에서 각 층의 두께나 크기는 설명의 편의 및 명확성을 위하여 과장된 것이며, 도면상에서 동일 부호는 동일한 요소를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "및/또는" 는 해당 열거된 항목 중 어느 하나 및 하나 이상의 모든 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시예를 설명하기 위하여 사용되며, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 다른 경우를 분명히 지적하는 것이 아니라면, 복수의 형태를 포함할 수 있다.　 또한, 본 명세서에서 사용되는 경우 "포함한다(comprise)" 및/또는 "포함하는(comprising)"은 언급한 형상들, 숫자, 단계, 동작, 부재, 요소 및/또는 이들 그룹의 존재를 특정하는 것이며, 하나 이상의 다른 형상, 숫자, 동작, 부재, 요소 및/또는 그룹들의 존재 또는 부가를 배제하는 것이 아니다.
본 명세서에서 하부 기판 또는 다른 층 "상에(on)" 형성된 층에 대한 언급은 상기 하부 기판 또는 다른 층의 바로 위에 형성된 층을 지칭하거나, 상기 하부 기판 또는 다른 층 상에 형성된 중간 층 또는 중간 층들 상에 형성된 층을 지칭할 수도 있다. 또한, 당해 기술 분야에서 숙련된 자들에게 있어서, 다른 형성에 인접하여(adjacent)" 배치된 구조 또는 형상은 상기 인접하는 형성에 중첩되거나 하부에 배치되는 부분을 가질 수도 있다.
본 명세서에서, "아래로(below)", "위로(above)", "상부의(upper)", "하부의(lower)", "수평의(horizontal)", 또는 "수직의(vertical)" 와 같은 상대적 용어들은, 도면들 상에 도시된 바와 같이, 일 구성 부재, 층 또는 영역들이 다른 구성 부재, 층 또는 영역과 갖는 관계를 기술하기 위하여 사용될 수 있다. 이들 용어들은 도면들에 표시된 방향뿐만 아니라 소자의 다른 방향들도 포괄하는 것임을 이해하여야 한다.
이하에서, 본 발명의 실시예들은 본 발명의 이상적인 실시예들(및 중간 구조들)을 개략적으로 도시하는 단면도들을 참조하여 설명될 것이다. 이들 도면들에 있어서, 예를 들면, 부재들의 크기와 형상은 설명의 편의와 명확성을 위하여 과장될 수 있으며, 실제 구현시, 도시된 형상의 변형들이 예상될 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시예는 본 명세서에 도시된 영역의 특정 형상에 제한된 것으로 해석되어서는 아니된다. 또한, 도면의 부재들의 참조 부호는 도면 전체에 걸쳐 동일한 부재를 지칭한다.
도 1a는 본 발명의 일 실시예에 따른 랩온어칩(100)의 사시도이고, 도 1b는 본 발명의 일 실시예에 따른 랩온어칩(100)을 도 1a의 절취선 a-a'에 따라 절취한 단면도이며, 도 1c는 도 1b의 단면도 일부를 확대한 확대도이다.
도 1a을 참조하면, 랩온어칩(100)은 타겟 물질을 포함하는 시료가 주입될 수 있는 주입부(10), 표면 상에 표면 플라즈몬 활성층이 형성된 미세 채널(20)을 내부에 포함하는 기판(S), 및 시료가 배출될 수 있는 배출부(30)를 포함한다. 기판(S)은 투명 또는 불투명 기판일 수 있으며, 바람직하게는 불투명 기판이다.
상기 투명 기판은, 예를 들면, 유리 또는 광학적으로 85% 이상의 투광도를 갖는 고분자 재료를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 고분자 재료는, 폴리카보네이트, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 트라아세틸셀룰로오스, 환상올레핀, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리아릴레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리에틸렌 나프탈레이트, 폴리부틸렌테레프타레이트, 또는 폴리이미드를 포함할 수 있으며, 본 발명이 이들 예에 한정되는 것은 아니다. 상기 불투명 기판은 사파이어 또는 실리콘 단결정을 포함할 수 있으며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 실시예에서, 기판(S)은 실리콘 고무, 라텍스, 또는 자성 재료를 포함할 수 있다.
또한, 기판(S)은 적어도 하나 이상의 서브 기판들을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 기판(S)의 내부에 포함되는 미세 채널(20)은 상기 적어도 하나 이상의 서브 기판들 중 하나의 서브 기판에 형성될 수 있다. 주입부(10) 및 배출부(30)는 랩온어칩(100)의 상부 표면 또는 하부 표면으로부터 수직으로 연장되어 미세 채널(20)까지 관통되어 연결될 수 있다. 그러므로, 타겟 물질을 포함하는 시료가 주입부(10)를 통하여 인입되고 미세 채널(20)을 통과하여 배출부(30)를 통해 랩온어칩(100)의 외부로 배출된다.
주입부(10), 미세 채널(20), 및 배출부(30)의 직경은 10㎛ 내지 5㎜ 일 수 있다. 이들이 상기 범위의 직경을 갖기 때문에, 상기 타겟 물질을 포함하는 시료가 주입부(10)에 인입될 때 모세관력이 발생하여 적은 양의 시료로부터도 타겟 물질 분석이 가능하게 된다. 또한, 후술하는 바와 같이 미세 채널(20)의 내부 표면에 표면 플라즈몬 활성층이 형성되어 시료 분석에 필요한 신호를 증폭시킬 수 있으므로, 본 발명의 랩온어칩(100)은 적은 양의 시료로부터 타겟 물질을 분석할 수 있다.
또한, 주입부(10) 및 배출부(30)는 후술하는 바와 같이 랩온어칩(100)의 표면으로부터 미세 채널(20)까지 미세 채널(20)의 표면에 코팅될 고분자 바인더 및 도전성 나노입자들의 이동 경로를 제공할 수 있다. 미세 채널(20)은 고분자 바인더 및 도전성 나노입자들이 코팅되어 미세 채널(20)의 표면 상에 표면 플라즈몬 활성층(SP)을 형성할 수 있다. 표면 플라즈몬 활성층(SP)은 외부로부터 입사되는 광에 의해 표면 플라즈몬 공명(Surface Plasmon Resonance: SPR)을 발생시켜 시료에 포함된 분석 대상인 타겟 물질을 검출하기 위한 신호를 증폭시켜 재현성과 신뢰성이 있는 분광 분석을 가능하게 한다.
예를 들면, 상기 표면 플라즈몬 활성층(SP)은 표면 플라즈몬 활성층(SP) 표면의 화학적 및 물리적 환경에 따른 변화, 예를 들면, 이들에 접하는 매질의 굴절률 변화에 따른 최대 흡수율 또는 산란율을 갖는 플라즈몬 공명 파장 및/또는 흡수율의 변화를 검출함으로써 시료 내의 타겟 물질을 식별하거나, 상기 타겟 물질의 시료 내 농도를 구할 수 있도록 한다. 또한, 표면 플라즈몬 활성층(SP)에 의해, 입사 광인 라만 레이저가 표면 플라즈몬 활성층(SP)의 표면에서 표면 플라즈몬(Surface Plasmon)을 발생시키고, 상기 표면 플라즈몬이 상기 시료의 특정 분자와 상호작용을 함으로써, 특정 분자의 검출을 위한 국소 표면플라즈몬 공면분석 (localized surface plasmon resonance) 또는 표면 증강 라만 분석(Surface-enhanced Raman Spectroscopy: SERS)이 수행될 수 있다.
도 1b 및 도 1c를 참조하면, 미세 채널(20)의 표면 상의 표면 플라즈몬 활성층(SP)은 도전성 나노입자들(40)을 포함할 수 있다. 이들 도전성 나노입자들(20)은 상기 도전성 나노입자들을 미세 채널(20)의 표면 상에 고정하는 고분자 바인더(50)를 포함할 수 있다.
고분자 바인더(50)는 도전성 나노입자들(40)을 내포하도록 미세 채널(20)의 표면 상에 도전성 나노입자들(40)의 직경보다 더 큰 두께로 형성될 수 있다. 일부 실시예에서는, 2개층 이상으로 응집된 도전성 나노입자들(40)이 고분자 바인더(50)에 내포될 수 있도록 고분자 바인더(50)는 충분한 두께를 가질 수도 있다.
다른 실시예에서, 고분자 바인더(50)는 도전성 나노입자들(40)의 직경보다 작은 두께로 형성될 수 있으며, 이 경우, 도전성 나노입자들(40)의 표면이 고분자 바인더(50)의 외부로 노출될 수 있다. 도 1c는 고분자 바인더(50)의 외부로 도전성 나노입자들(40)의 표면이 노출된 것을 예시한다. 고분자 바인더(50)의 두께 및 그에 따른 도전성 나노입자들(40)의 층의 수 또는 노출 정도는 후술하는 혼합 용매의 고분자 바인더(40)와 도전성 나노입자들의 혼합비 및/또는 고분자 바인더(40)의 농도 또는 건조 공정의 온도 및 시간에 의해 조절될 수 있다.
고분자 바인더(50)의 분자량은 약 1,000 kDal 내지 약 60,000 kDal의 범위 내일 수 있다. 상기 분자량이 약 1,000 kDal 미만인 경우에는 미세 채널 상에 고정되는 도전성 나노입자들의 결합력이 충분하지 않으며, 분자량이 60,000 kDal을 초과하는 경우에는 후술하는 액상 코팅 공정에서 점성이 과다하여 전기장이 인가되더라도 충분한 플럭스(flux)를 기대할 수 없고, 미세 채널(20)의 내부로 도전성 나노입자들(40)와 고분자 바인더(50)의 전달이 용이하지 않아, 도전성 나노입자들(40)을 미세 채널(20) 상에 균일하게 코팅하는 것이 어렵다.
고분자 바인더(50)는 적합한 용매 내에서 용해될 때 이온성을 갖는 고분자일 수 있다. 예를 들면, 고분자 바인더(50)는 양이온성 고분자일 수 있으며, 폴리다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드(poly diallydimethylammonium chloride), 폴리알릴아민 하이드로클로라이드(poly allylamine hydrochloride), 폴리비닐벤질트리메틸 암모늄 클로라이드(poly 4-vinylbenzyltrimethyl ammonium chloride), 폴리에틸렌이민(polyethyleneimine) 중 어느 하나 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 고분자 바인더(20)은 음이온성 고분자일 수 있으며, 폴리아크릴산(polyacrylic acid), 폴리소디움 스티렌 술포네이트(poly sodium 4-styrene sulfonate), 폴리비닐술포닉산(poly vinylsulfonic acid), 폴리소디움염(poly sodium salt), 폴리아미노산 (poly amino acids) 중 어느 하나 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 고분자들은 예시적이며, 양성 또는 음성의 이온성기를 갖는 중합체 또는 공중합체들, 전술한 고분자 주쇄에 양성 또는 음극성 이온성기가 결합된 고분자들, 다른 합성 수지, 또는 천연 수지일 수도 있다.
도전성 나노입자들(40)은 10 nm 내지 200 nm의 평균 직경을 가질 수 있으며, 구형, 나노 튜브, 나노 컬럼, 나노 로드, 나노 기공, 나노 와이어 중 어느 하나 또는 이들이 조합된 형상을 가질 수 있다. 이들 입자들은 상기 형상에 따라 속이 꽉 찬 형태이거나 다공질 또는 중공형일 수 있다. 상기 도전성 나노입자들은, 탄소, 흑연, 준금속, 금속, 상기 준금속 또는 금속의 합금, 도전성 금속 산화물, 금속 질화물의 도전성 입자이거나, 유리 또는 고분자 절연성 비드 상에 금속 박막과 같은 도전층이 코팅된 코어 쉘 구조의 입자일 수 있다. 일 실시예에서, 도전성 나노입자들(40)은 금, 은과 같은 귀금속일 수 있다.
상기 준금속은, 안티몬(Sb), 게르마늄(Ge) 및 비소(As) 중 어느 하나 또는 이들의 합금일 수 있다. 상기 금속은 금속, 전이 금속 또는 전이후 금속으로서, 타이타늄(Ti), 아연(Zn), 알루미늄(Al), 스탄튬(Sc), 크롬(Cr), 망간(Mn), 철(Fe), 코발트(Co), 니켈(Ni), 구리(Cu), 인듐(In), 주석(Sn), 이트륨(Y), 지르코늄(Zr), 네오븀(Nb), 몰리브데늄(Mo), 루테늄(Ru), 로듐(Rh), 파라듐(Pd), 금(Au), 은(Ag), 백금(Pt), 스트론튬(Sr), 텅스텐(W) 또는 카드뮴(Cd), 탄탈륨(Ta), 타이타늄(Ti), 타이타늄(Ti) 또는 이들의 합금일 수 있다.
상기 도전성 금속 산화물로서, 인듐 틴 옥사이드(ITO), 인듐 아연 옥사이드(IZO), 알루미늄 도프된 아연 산화물(AZO), 갈륨 인듐 아연 산화물(GIZO) 또는 아연 산화물(ZnO)이 비제한적으로 예시될 수 있다. 또한, 상기 도전성 질화물로서, 텅스텐 질화물(WN)이 비제한적으로 예시될 수 있다.
일 실시예에서, 표면 플라즈몬 활성층(SP)의 두께는 (10nm) 내지 (500nm) 의 범위 내일 수 있다. 상기 범위 내의 두께를 갖는 표면 플라즈몬 활성층(SP)는 시료 분석에 필요한 신호를 증폭시킬 수 있으므로, 본 발명의 랩온어칩(100)은 적은 양의 시료로부터 타겟 물질을 분석할 수 있다. 또한, 미세 채널(20) 상에 표면 플라즈몬 활성층(SP)이 균일하게 형성된 경우, 미세 채널(20)에 피착된 분석 시료의 측정 결과가 재현성을 가질 수 있다.
도전성 나노입자들(40)에 의한 SPR은 표면 증강 라만 분석(Surface-enhanced Raman Spectroscopy: SERS)뿐만 아니라, 나노구조체에 기인하는 국소표면 플라즈몬 공명(localized surface plasmon resonance; LSPR)에 의한 분광 분석을 가능하게 한다. 상기 LSPR은 나노입자들 또는 나노 구조체 표면의 화학적 및 물리적 환경에 따른 변화, 예를 들면, 이들에 접하는 매질의 굴절률 변화에 따른 최대 흡광도 또는 산란율을 갖는 플라즈몬 공명 파장의 변화를 검출함으로써 특정 분자를 식별하거나, 특정 분자의 매질 내 농도를 구할 수 있고, 상기 굴절률의 변화에 고감도를 가질 수 있다.
따라서, 본 발명의 랩온어칩(100)은 비표지(label-free) 방식에 의해 검지가 이루어질 수 있기 때문에, 종래의 프리즘 결합(prism coupling)에 의한 파형 플라즈몬을 이용한 금속 박막층 SPR 센서에 비하여 많은 장점을 갖는다. 또한, 형광 물질과 같은 발색단을 필요로 하지 않는 비표지(label-free) 방식으로 타겟 물질의 검출이 가능한 랩온어칩(100)은 그 자체가 검출센서로 이용될 수 있으므로, 간단하고 손쉬운 분석 과정을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 랩온어칩(100)은 미세 채널(20)의 표면 상의 표면 플라즈몬 활성층(SP)이 형성되어 고효율의 시료 분석이 가능하다.
도 2a는 본 발명의 다른 실시예에 따른 랩온어칩(200)의 정면도이고, 도 2b는 본 발명의 다른 실시예에 따른 랩온어칩(200)을 도 2a의 절취선 b-b'에 따라 절취하여 미세 채널 상에 형성된 표면 플라즈몬 활성층(SP) 및 고정 물질(70)을 도시하는 단면도이다. 미세 채널 및 표면 플라즈몬 활성층(SP)에 관하여는 전술한 내용을 참조할 수 있다.
도 2b를 참조하면, 표면 플라즈몬 활성층(SP)은 도전성 나노입자들(40)과 이들을 미세 채널(20)의 표면 상에 고정하는 고분자 바인더(50)를 포함할 수 있다. 도 2b는 도전성 나노입자들이 단일층으로 서로 응집된 구조를 도시하지만, 이는 예시적이며, 2 개 이상의 복수층을 갖거나, 이산적 구조를 가질 수도 있다. 또한, 도전성 나노입자들(40)은 고분자 바인더(50) 내에 내포되거나 밖으로 노출될 수도 있다. 이에 따라, 고정 물질(70)은 외부로 노출된 고분자 바인더, 및/또는 도전성 나노입자들(40)의 표면 상에 형성될 수 있다.
일 실시예에서, 고정 물질(70)은 미세 채널(20)의 전 영역 또는 일부 영역에서 도전성 나노입자들(40)의 표면 상에 고정될 수 있다. 도 2a에 도시한 바와 같이, 미세 채널(20)은 반응 챔버(60a, 60b, 60c, 60d)를 포함할 수 있고, 고정 물질(70a, 70b, 70c, 70d)은 반응 챔버(60)의 표면 상에 고정될 수 있다. 다른 실시예에서, 미세 채널(20)은 적어도 하나 이상일 수 있고, 상기 적어도 하나 이상의 미세 채널(20)은 일부 영역은 하나로 결합되고 나머지 영역들은 분리된 형태일 수 있다. 또는, 상기 적어도 하나 이상의 미세 채널(20)은 모두 분리된 형태일 수 있다. 반응 챔버(60a, 60b, 60c, 60d)는 상기 분리된 영역에 각각 포함될 수 있고, 미세 채널(20)을 통과하는 시료에 포함된 타겟 물질이 반응 챔버(60a, 60b, 60c, 60d)의 표면 상에 고정된 고정 물질(70a, 70b, 70c, 70d)과 결합함으로써 상기 타겟 물질을 검출할 수 있다. 다른 실시예에서, 고정 물질(70a, 70b, 70c, 70d)은 고분자 바인더에 의하여 미세 채널(20)의 표면 상에 직접 고정될 수도 있다.
고정 물질(70a, 70b, 70c, 70d)은 상기 타겟 물질과 결합 가능한 저분자 화합물, 항원, 항체, 단백질, 펩타이드, DNA, RNA, PNA, 효소, 효소 기질, 호르몬, 호르몬 수용체, 관능기를 포함하는 합성 시약 중 어느 하나, 이의 모사물, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있으며, 이의 고정 방법에 관하여는 공지의 기술이 참조될 수 있다. 또한, 상기 타겟 물질은 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 당단백질, 지단백질, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 핵산, 당, 탄수화물, 올리고당, 다당류, 지방산, 지질, 호르몬, 대사물질, 사이토카인, 케모카인, 수용체, 신경 전달 물질, 항원, 알레르겐, 항체, 기질, 대사물질, 보조 인자, 저해제, 약물, 약제, 영양소, 플리온, 독소, 독, 폭약, 살충제, 화학적 교전제, 생물위험제, 박테리아, 바이러스, 방사선 동위원소, 비타민, 헤테로시클 방향족 화합물, 카르시노겐, 뮤타겐, 마약, 암페타민, 바르비투레이트, 환각제, 폐기물 및 오염물 중 어느 하나 이상일 수 있다.
다시 도 2b를 참조하면, 적어도 하나 이상의 미세 채널(20)은 각각 상이한 종류의 고정 물질(70a,70b,70c,70d)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 고정 물질(70a)는 간암 세포와 결합하는 표지자일 수 있고, 다른 미세 채널에 포함된 고정 물질(70b)는 유방용 세포와 결합하는 표지자일 수 있다. 따라서, 랩온어칩(200)은 시료에 포함된 두 개 이상의 상기 타겟 물질을 동시에 분석하는 것이 가능하다.
다른 실시예에서는, 적어도 하나 이상의 미세 채널에 포함된 고정 물질(70)은 동일한 타겟 물질과 결합하는 화합물이지만 상이한 농도로 포함될 수 있다. 이 경우, 랩온어칩(200)은 고정 물질(70)과의 결합 양상에 따라 시료에 포함된 상기 타겟 물질의 양 또는 농도를 측정하는 적정(titration)의 용도로 이용할 수 있다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 랩온어칩의 제조 방법을 설명하기 위한 순서도이고, 도 4a 및 도 4b는 상기 제조 방법에 따른 결과물들을 도시한다.
도 3를 참조하면, 분석 대상인 타겟 물질을 포함하는 시료가 이동할 수 있는 미세 채널을 기판 내부에 제공한다(S10). 상기 기판 내부에 상기 미세 채널이 형성되는 과정은 도 6a 내지 도 6e를 참조하여 후술하기로 한다.
다시 도 3을 도 4a와 함께 참조하면, 도전성 나노입자들(40) 및 이온성 고분자 바인더(50)를 포함하는 혼합 용액(PL)을 준비한다(S20). 혼합 용액(PL)은 이온성 고분자 바인더(50)를 적합한 용매(SV)에 용해시키고, 도전성 나노입자들(40)을 용매(SV)에 분산시켜 혼합 용액(PL)을 제조할 수 있다(S20). 다른 실시예로서, 이온성 고분자 바인더(50)는 모노머와 같은 저분자량 전구체로 용매(SV) 내에 용해되고, 후속 단계, 예를 들면, S30, S40, 또는 그 이후에 추가적으로 가교 단계를 통해 고분자화될 수 있다. 도전성 나노입자들(40)과 이온성 고분자 바인더(50)는 혼합 용액 내에서 서로 엉겨, 이온성 고분자 바인더(50)에 플럭스(flux 또는 흐름)가 발생하는 경우 이온성 고분자 바인더(50)의 플럭스의 방향으로 도전성 나노입자들(40)의 플럭스가 발생할 수 있다.
용매(SV)는 증류수 또는 탈이온수와 같은 물, 지방족 알코올, 지방족 케톤, 지방족 카르복실산 에스테르, 지방족 카르복실산 아미드, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 아세토니트릴, 지방족 술폭시드 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나일 수 있다. 또한, 용매(SV)는 이온성 고분자 바인더(50)가 쉽게 용해될 수 있는 공지의 다른 극성 용매일 수도 있다.
혼합 용액(PL)은, 선택적으로 알긴산, 일간산 유도체 및 이들의 혼합물과 같은 적합한 분산 안정제, 또는 붕산, 오르토인산, 아세트산, 아스코르브산, 및 구연산과 같은 pH 조절제가 더 첨가될 수 있다. 또는, 광감성 고분자 바인더인 경우에는 가교 반응을 위하여 광개시제가 더 첨가될 수도 있다.
도 3와 함께 도 4b를 참조하면, 혼합 용액(PL) 내에 기판(S)을 침지시킨다(S30). 기판(S)은 혼합 용액(PL) 내에서 자유 배치가 되거나 클램프와 같은 기구에 의해 고정될 수 있다. 또한, 2 이상의 기판들이 침지될 수 있다. 다른 실시예에서는, 용매(SV) 내에 먼저 기판(S)을 침지시키고, 이온성 고분자 바인더(50S)와 도전성 나노입자들(40S)을 분산 및 용해시킬 수도 있다.
기판(S)은 침지 단계 이전에 세정되거나 표면 플라즈몬 활성층(SP)의 부착을 위하여 미세 채널(20)의 표면이 처리될 수 있다. 일 실시예에서, 미세 채널(20)의 내부는 코팅될 수 있다. 광촉매는 졸겔법과 같은 방법에 의하여 제조될 수 있고, 분무 또는 도포에 의하여 미세 채널(20)의 표면 상에 코팅될 수 있다. 상기 광촉매는 이산화티타늄(TiO2), 산화아연(ZnO), 산화텅스텐(WO2) 등이 사용될 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 광촉매는 혼합 용액(PL) 내에 분산될 수도 있다.
이와 같이, 기판(S)이 혼합 용액(PL) 내에 침지된 상태에서 전기장(E)을 인가한다(S40). 전기장(E)은 직류, 교류 또는 이의 복합 파형을 가질 수 있다. 직류 전기장의 경우, 전기장(E)의 방향은 기판(S)의 주면, 예를 들면 주입부(10)를 향하는 방향으로 인가될 수 있으며, 그 방향은 이온성 고분자 바인더(20)의 극성에 따라 결정될 수 있다. 예를 들면, 도 4b에 도시된 바와 같이 기판(S)의 상부 표면의 주입부(10) 및 배출부(30)의 입구로부터 미세 채널(20) 내부로 도전성 나노입자들(40)을 전달하고자 한다면, 양이온성 고분자 바인더가 사용된 경우 연직 하방으로 전계를 형성할 수 있다. 반대로, 음이온성 고분자 바인더가 사용된 경우, 연직 상방으로 전계를 형성할 수도 있다.
다른 실시예에서, 전기장(E)이 교류 전기장인 경우 전기장(E)의 방향은 여하의 방향일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 전기장(E)은 서로 다른 방향의 전계를 갖거나 서로 다른 종류의 신호를 갖는 복수의 전기장을 포함할 수도 있다.
전기장(E)에 의해 하전된 이온성 고분자 바인더(50)는 전기 영동이 가능해진다. 그에 따라, 이온성 고분자 바인더(50)의 플럭스가 발생하고 이온성 고분자 바인더(50)의 플럭스가 도전성 나노입자들(40)의 플럭스를 발생시킨다. 상기 플럭스는 전기장(E)에 의해 활성화되고 더 큰 운동 에너지를 갖도록 가속되어 기판(S)의 표면으로 이동하고, 모세관 현상에 의하여 주입부(10) 및 배출부(30)를 통하여 미세 채널(20)의 내부로 도전성 나노입자들(40) 및 이온성 고분자 바인더(50)가 전달될 수 있다.
전기장(E)에 의해 발생되는 플럭스는 미세 채널(20)의 내부에 실질적으로 랜덤한 방향으로 전달되고, 모세관 현상에 의해 미세 채널(20)의 내부로 전달된 도전성 나노입자들(40) 및 이온성 고분자 바인더(50)의 운동 에너지가 가속화되어 높은 운동에너지로 인하여 미세 채널(20)의 내부 표면 상에 고밀도로 균일하게 코팅될 수 있다. 또한, 주입부(10) 및 배출부(30)의 내부 표면 상에 도전성 나노입자들(40) 및 이온성 고분자 바인더(50)가 고밀도로 균일하게 코팅될 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 기판(S)이 절연체이기 때문에, 미세 채널(20)의 내부는 전기적으로 플로팅 상태에 있으며, 전기장(E)은 혼합 용액(PL)의 외부에서 형성되고, 혼합 용액(PL) 내부로 관통될 수 있다. 전기장(E)은, 전술한 바와 같이 정전기장, 교류 전기장 또는 다른 파형을 가질 수 있으며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 전기장(E)은 챔버 내에서의 플라즈마 방전에 의해 생성될 수 있으며, 이에 관하여는 도 5를 참조하여 후술하기로 한다.
다른 실시예에서는, 전기장(E)을 인가하기 이전에 제공되는 혼합 용액(PL)에 시료에 포함되는 타겟 물질과 결합 가능한 고정 물질(70)을 더 포함할 수 있다. 이 경우, 전기장(E)에 의하여 도전성 나노입자들(40), 이온성 고분자 바인더(50), 및 고정 물질(70)의 플럭스가 발생하고, 미세 채널(20)의 내부 표면 상에 이온성 고분자 바인더(50)에 의하여 도전성 나노입자들(40) 및 고정 물질(70)이 고밀도로 균일하게 코팅될 수 있다.
또 다른 실시예에서는, 전기장(E)을 인가하여 미세 채널(20)의 내부 표면 상에 도전성 나노입자들(40)를 균일하게 코팅한 이후에 고정 물질(70)을 도전성 나노입자들(40)의 표면 상에 고정시킬 수 있다. 혼합 용액(PL)에 도전성 나노입자들(40)의 표면 상에 고정 물질(70)을 결합시키기 위한 바인더 및 고정 물질(70)을 추가하고 전기장(E)을 인가함으로써 미세 채널(20)의 내부 표면 상에 코팅된 도전성 나노입자들(40)의 상부 표면에 고정 물질(70)을 결합시킬 수 있다.
이후, 미세 채널(20)의 내부 표면에 도전성 나노입자들(40)이 충분히 코팅되고 고정되면, 혼합 용액(PL)으로부터 기판(S)을 회수한다. 단계 S40의 소요 시간은 통상의 교반 공정으로 코팅하는 것에 비해 (30) 초 내지 (5) 분으로 극도로 짧은 시간이다. 이후, 회수된 기판(S)의 건조 단계를 수행하거나, 고분자 바인더의 가교 반응을 위해 자외선 또는 열을 조사할 수도 있다.
일부 실시예에서는, 기판(S)에 대한 세정이 이루어질 수 있다. 상기 세정에 의하여 기판(S)의 상부 표면에 고정된 도전성 나노입자들(40) 및 이온성 고분자 바인더(50)가 제거될 수 있다. 또한, 상기 세정에 의해 미고정된 도전성 나노입자들 및 이온성 고분자 바인더가 제거되고, 이후 건조 공정에 의해 고분자 바인더의 수축이 일어날 수 있다. 이 경우, 도 1c를 참조하여 전술한 바와 같이, 미세 채널(20)에 코팅된 이온성 고분자 바인더(50)가 수축되면서 도전성 나노입자들(40)의 일부 표면이 노출될 수 있다.
미세 채널(20)의 내부 표면 상에 코팅된 도전성 나노입자들(40)로 인하여 국소표면 플라즈몬 공명(LSPR) 현상이 발생하므로, 도 3 내지 도 4b를 참조하여 제조된 랩온어칩(100, 200)은 고정 물질과 결합한 타겟 물질을 감지하기 위한 형광 물질과 같은 발색단이 필요없는 비표지(label-free) 방식을 채택하게 된다. 그러므로, 타겟 물질의 분석시 발색단 반응을 위하여 타겟 물질에 발색단 반응을 위한 표지자를 결합시키고, 상기 표지자를 검출하는 과정 및 이를 수행하는 장치가 불필요하다. 또한, 전기장(E)을 인가하는 간편한 방식으로 기판(S) 내부에 미세 채널이 형성된 상태에서 미세 채널(20) 내부 표면에 도전성 나노입자들(40)을 고밀도로 균일하게 코팅할 수 있으므로, 신속하고 경제적으로 랩온어칩(100, 200)을 제조할 수 있다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 랩온어칩의 제조 장치(1000)를 도시한다.
도 5를 참조하면, 제조 장치(1000)는 전기장(E)의 발생 장치이다. 제조 장치(1000)는 전계 발생을 위한 2 개의 전극, 즉, 애노드(AE)와 캐소드(CE)를 가질 수 있다. 애노드(SE)와 캐소드(CE)는 복수 개일 수 있으며, 서로 다른 방향의 전계를 갖도록 공간적으로 배치될 수도 있다.
일 실시예에서, 제조 장치(1000)는 기체 방전에 의한 전계를 생성할 수 있는 적합한 가스 공급 수단을 더 포함할 수도 있다. 애노드(AE)와 캐소드(CE) 사이에 의해 정의되는 공간으로 가스(P)가 화살표 A로 지시한 바와 같이 인입되고, 연속적으로 화살표 B로 나타낸 바와 같이 가스(P)가 방출된다. 가스(P)의 방출 또는 애노드(AE)와 캐소드(CE) 사이 공간의 감압을 위해 펌프 시스템(미도시)이 제공될 수 있다.
가스(P)는 애노드(AE)와 캐소드(CE) 중 어느 하나 또는 이들 모두로부터 제공될 수 있으며, 이를 위하여, 애노드(AE)와 캐소드(CE)는 샤워 헤드와 유사한 모양의 관통홀을 가질 수 있다. 상기 가스는 헬류(He), 네온(Ne), 아르곤(Ar), 질소(N2), 및 공기 중 어느 하나 또는 이들의 혼합 기체를 포함할 수 있다. 그러나, 이는 예시적이며, 가스(P)는 다른 반응성 기체일 수 있다.
캐소드(CE)에는 가스(P)의 기체 방전, 즉 플라즈마 발생을 위한 교류 발생기(RF generator)가 전기적으로 결합될 수 있으며, 애노드(AE)는 접지될 수 있다. 또는, 위와 같은 교류 방전이 아닌 직류 방전을 위해 애노드(AE)에는 양의 전압이 인가되고, 캐소드(CE)에는 음의 전압이 인가될 수도 있다. 캐소드(CE)와 애노드(AE) 사이에 혼합 용액(70) 내에 기판(S)이 침지된 용기(80)를 재치한 후, 플라즈마 발생을 위해 애노드(AE) 및/또는 캐소드(CE)에 전원이 공급된 채로 수초 내지 수분간 나노입자들의 고정 공정을 수행한다. 애노드(AE)로부터 용기(80) 사이의 거리는 0.5 cm 내지 40 cm 간격을 유지할 수 있다.
도 5의 제조 장치(1000)에서는 캐소드(CE)의 교류 발생기에 전원이 인가되면, 캐소드(CE)는 셀프 바이어스(self-bias)에 의해 음의 전위를 갖게 되고, 이로써, 접지된 애노드(AE)와 캐소드(CE) 사이에 화살표 방향의 전기장(E)이 생성된다. 이에 의해 혼합 용액 내의 도전성 나노입자(40)들과 고분자 바인더(50)의 흐름이 발생하고, 이를 수초 내지 수분 지속함으로써, 기판(S) 표면에 미세 채널(20)과 연통된 주입부(10) 또는 배출부(30)에 도전성 나노입자들(40)과 고분자 바인더(50)가 모세관 현상에 의하여 인입되어 미세 채널(20)의 표면 상에 도전성 나노입자들(40)을 고정할 수 있다.
도시된 애노드(AE)와 캐소드(CE)의 위치는 서로 반대일 수도 있다. 또한, 애노드(AE)은 평평한 것에 한하지 않고, 뚜껑과 같이 측벽을 가짐으로써 기체 방전 공간을 한정하거나 챔버의 본체일 수도 있다. 일부 실시예에서, 상기 기체 방전을 위한 상기 공간의 압력은 상압이거나 상압 미만의 진공 상태일 수 있으며, 이를 위해 제조 장치(1000)에 진공 펌프가 제공될 수도 있다. 전술한 플라즈마 장치는 용량 결합형 플라즈마 챔버이지만, 다른 유도 결합형 플라즈마 또는 다른 플라즈마 소스를 더 포함할 수도 있다.
도 6a 내지 도 6e는 본 발명의 일실시예에 따른 기판(S)의 제조 방법을 나타내는 순서도이다. 도 6a를 참조하면, 미세 채널을 형성할 하부 기판(110)을 제공하고, 하부 기판(110)의 상부 표면 상에 제 1 마스크층(120)을 형성할 수 있다. 하부 기판(110)은 투명 또는 불투명층일 수 있으며, 바람직하게는 투명층이다. 이들 하부 기판은 유리 또는 광학적으로 85% 이상의 투광도를 갖는 고분자 재료를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 고분자 재료는, 폴리카보네이트, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 트라아세틸셀룰로오스, 환상올레핀, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리아릴레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리에틸렌 나프탈레이트, 폴리부틸렌테레프타레이트, 또는 폴리이미드를 포함할 수 있으며, 본 발명이 이들 예에 한정되는 것은 아니다. 상기 불투명층은 사파이어 또는 실리콘 단결정을 포함할 수 있으며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제 1 마스크층(120)은 하부 기판(110)에 미세 채널을 형성시키기 위하여 증착되는 층으로서, 제 1 마스크층(120)은 하부 기판(110)과 식각선택비 차이가 있는 물질로 형성될 수 있다. 일부 실시예에서, 제 1 마스크층(120)은 질화막(Nitride)을 포함할 수 있다.
도 6b를 참조하면, 하부 기판(110)의 상부 표면 상의 제 1 마스크층(120)을 식각 마스크로 하부 기판(110)을 식각하여 미세 채널(20)을 형성할 수 있다. 미세 채널(20)의 높이는 하부 기판(110)의 상부 표면으로부터 1 ㎛ 내지 5mm 일 수 있다. 미세 채널(20)의 높이가 1 ㎛ 보다 작은 경우에는, 미세 채널(20)의 내부에 코팅되는 도전성 나노입자들(40)의 양이 적어 라만 신호를 크게 증폭시킬 수 없는 문제점이 있다.
미세 채널(20)은 습식 식각(wet etching) 공정 또는 건식 식각(dry etching) 공정으로 형성될 수 있다. 상기 습식 식각 공정에 의하여 미세 채널(20)을 형성하는 경우, 제 1 마스크층(120)이 증착된 상부 기판(110)을 산(acid) 계열의 화학 약품에 노출시켜 마스크층(120)이 증착되지 아니하고 노출된 상부 기판(110)을 녹여 패터닝할 수 있다. 미세 채널(20)을 건식 식각 공정에 의하여 형성하는 경우, 진공 챔버에 가스를 주입한 후, 전기 에너지를 공급하여 플라즈마를 발생시킬 수 있다. 상기 플라즈마 상태의 가스가 마스크층(120)으로 가려져 있지 아니한 하부 기판(110)의 상부 표면과 반응함으로써 미세 채널(20)을 형성할 수 있다. 일부 실시예에서, 제 1 마스크층(120)은 미세 채널(20)이 형성된 후, 제거될 수 있다. 상기 습식 식각 공정 및 상기 건식 식각 공정은 예시적이며, 본 발명이 이에 의하여 제한되는 것은 아니다.
도 6c를 참조하면, 상부 필름층(130)을 미세 채널(20)과 대향하도록 미세 채널(20)이 형성된 하부 기판(110)의 상부 표면 상에 결합시킬 수 있다. 이 경우, 미세 채널(20)은 상부 필름층(130)과 하부 기판(110) 결합된 기판(S) 내부에 형성되어지기 때문에, 기판(S) 외부로 노출되지 아니할 수 있다. 상부 필름층(130)은 물리적으로 결합될 수 있고, 또는, 화학적으로 증착될 수도 있다. 상부 필름층(130)은 투명 또는 불투명층일 수 있으며, 바람직하게는 투명층이다. 상부 필름층(130)도 유리 또는 광학적으로 85% 이상의 투광도를 갖는 고분자 재료를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 고분자 재료는, 폴리카보네이트, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 트라아세틸셀룰로오스, 환상올레핀, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리아릴레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리에틸렌 나프탈레이트, 폴리부틸렌테레프타레이트, 또는 폴리이미드를 포함할 수 있으며, 본 발명이 이들 예에 한정되는 것은 아니다. 상기 불투명층은 사파이어 또는 실리콘 단결정을 포함할 수 있으며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 일부 실시예에서, 상부 필름층(130)은 하부 기판(110)과 동일한 재료 또는 상이한 재료로 형성될 수 있다.
일부 실시예에서, 하부 기판(110)은 미세 채널(20)이 형성된 하부 기판(110)의 일부 영역을 제외한 나머지 상부 표면에 접착층이 더 형성될 수 있다. 다른 실시예에서는, 상기 접착층이 상부 필름층(130)의 일 주면에 형성될 수 있다. 상기 접착층은 세라믹, 시멘트와 같은 무기물을 포함하는 무기 접착층; 열경화성 수지계, 열가소성 수지계, 스티렌 고무계, 페놀 혼합계, 에폭시 혼합계와 같은 유기물을 포함하는 합성 수지계; 및 녹말, 덱스트린과 같은 녹말계, 아교, 카세인과 같은 단백질계, 라텍스, 고무풀과 같은 고무계, 송진, 셀락과 같은 수지계 물질을 포함하는 천연수지계 중 어느 하나 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 접착층은 핫멜트 접착층일 수도 있다.
도 6d 및 도 6e를 참조하면, 상부 필름층(130)의 상부 표면 상에 주입부(10) 및 배출부(30)의 형상을 정의하기 위한 제 2 마스크층(140)이 형성될 수 있다. 타겟 물질을 포함하는 시료는 주입부(10)를 통하여 미세 채널(20)로 인입되고 배출부(30)로부터 기판(S)의 외부로 배출된다. 또한, 주입부(10) 및 배출부(30)는 미세 채널(20)의 내부 표면 상에 도전성 나노입자들을 코팅하기 위하여 도전성 나노입자들 및 고분자 바인더들이 이동하는 통로일 수 있다.
따라서, 주입부(10) 및 배출부(30)는 미세 채널(20)과 연결되어야 한다. 제 2 마스크층(140)은 식각 공정에 의하여 주입부(10) 및 배출부(30)가 상부 필름층층(130)의 상부 표면으로부터 미세 채널(20)의 양쪽 단부까지 연결될 수 있도록, 미세 채널(20)의 양쪽 단부로부터 상부 필름층층(130)의 상부 표면 상에 수직 방향으로 연장된 영역을 제외한 나머지 영역 상에 증착될 수 있다. 이후, 상부 필름층층(130)의 상의 제 2 마스크층(140)을 식각 마스크로 상부 필름층층(110)을 식각하여 미세 채널(20)과 연통하는 주입부(10) 및 배출부(30)가 형성될 수 있다. 주입부(10) 및 배출부(30)는 분석 대상, 고정 물질, 분석의 목적에 따라 적어도 하나 이상 형성될 수 있다.
주입부(10) 및 배출부(30)는 습식 식각(wet etching) 공정 또는 건식 식각(dry etching) 공정으로 형성될 수 있다. 상기 습식 식각 공정에 의하여 배출부(30)를 형성하는 경우, 제 2 마스크층(140)이 증착된 상부 필름층(130)을 산(acid) 계열의 화학 약품에 노출시켜 제 2 마스크층(140)이 증착되지 아니하고 노출된 상부 필름층층(130)을 녹여 패터닝할 수 있다. 주입부(10) 및 배출부(30)를 건식 식각 공정에 의하여 형성하는 경우, 진공 챔버에 가스를 주입한 후, 전기 에너지를 공급하여 플라즈마를 발생시킬 수 있다. 상기 플라즈마 상태의 가스가 제 2 마스크층(140)으로 가려져 있지 아니한 상부 필름층층(130)의 상부 표면과 반응함으로써 주입부(10) 및 배출부(30)를 형성할 수 있다. 일부 실시예에서, 제 2 마스크층(140)은 주입부(10) 및 배출부(30)가 형성된 후, 제거될 수 있다.
또한, 일부 실시예에서, 제 2 마스크층(140)이 제거된 후, 주입부(10) 및 배출부(30)를 제외한 상부 필름층층(130)의 상부 표면에 희생층(미도시)이 더 형성될 수 있다. 도 2d를 참조하여 설명한 바와 같이 기판(S) 내의 미세 채널에 도전성 나노입자들을 코팅할 때, 희생층 상에도 도전성 나노입자들이 코팅될 수 있다. 이후, 기판(S)을 세정함과 동시에 상기 희생층은 제거될 수 있다.
도 6a 내지 도 6e를 참조하여 설명한 기판(S)의 제조 방법은 이에 한정되지 아니한다. 일부 실시예에서, 주입부(10) 및 배출부(30)는 상부 필름층층(130)이 아닌 하부 기판(110)에 형성될 수 있다. 이 경우, 하부 기판(110)의 하부 표면 하에 제 2 마스크층(140)이 형성될 수 있고, 식각 공정에 의하여 주입부(10) 및 배출부(30)가 하부 기판(110)의 하부 표면으로부터 미세 채널(20)의 양쪽 단부까지 연통되도록 형성될 수 있다. 또한, 일부 실시예에서, 상기 희생층은 하부 기판(110)의 하부 표면에 형성되었다가 제거될 수 있다.
실험예
고분자 바인더로서 0.01 중량%의 polyethylene amine를 첨가하고, 도전성 나노입자로서 평균 직경이 50nm 인 0.05 중량%의 금 나노입자들을 용매인 증류수에 첨가하고 교반하여 혼합 용액을 제조하였다. 상기 금 나노입자가 코팅될 미세 채널이 내부에 형성된 폴리카보네이트 기판을 증류수로 세정 및 표면 처리한 후, 상기 혼합 용액 내에 침지하였다.
이후, 고분자 바인더에 결합된 금 나노입자가 상기 폴리카보네이트 기판에 코팅되도록 상기 혼합 용액을 전기장 발생 장치 내에 설치하고 전기장을 상기 혼합 용액 내로 인가하여 코팅 반응을 진행하였다. 플라즈마 챔버 내에 상기 혼합 용액과 폴리카보네이트 기판이 담긴 용기를 플라즈마 챔버 내에 재치하고 플라즈마를 방전시켜 상기 전기장을 인가하였다. 플라즈마 방전을 30 초간 실시하고, 폴리카보네이트 기판을 회수하여 건조함으로써, 본 발명의 실시예에 따른 랩온어칩을 제조하였다. 본 실험예와 대비되는 실험으로서 상기 혼합 용액 내에 폴리카보네이트 기판에 전기장을 인가하지 않고 교반 공정을 30초간 수행하고 회수한 후 건조하여 비교예에 따른 랩온어칩을 제조하였다.
도 7은 상기 실험예에 의해 얻어진 랩온어칩 내의 미세 채널의 주사전자현미경 이미지이고, 도 8은 상기 실험예에 의해 얻어진 랩온어칩의 광학 이미지이다. 도 7을 참조하면, 랩온어칩의 미세 채널의 표면 상에 표면 플라즈몬 활성층이 고밀도로 형성됨을 확인할 수 있다. 표면 플라즈몬 활성층의 국소표면 플라즈몬 공명의 발현 여부를 확인하기 위해 도전성 나노입자가 코팅된 미세 채널 주변의 굴절률을 인위적으로 변화시켜 흡광도의 변화여부, 즉 색의 짙은 정도를 측정하였으며 굴절률변화에 따른 흡광도 변화를 확인할 수 있었다. 도 8을 참조하면, 랩온어칩의 분리된 4개의 미세 채널의 색상이 표면 플라즈몬 활성층이 형성되지 아니한 기판의 색상이 비하여 짙음을 확인할 수 있고, 미세 채널의 전 면적에 걸쳐 색상이 균일하다. 이로부터, 본 발명의 실시예에 따르면, 랩온어칩 내부의 미세 채널에 표면 플라즈몬 활성층을 더 균일하고 고밀도로 코팅시킬 수 있음을 확인할 수 있다.
도 9는 본 발명의 실시예에 따른 랩온어칩를 이용한 샘플들의 선택적 반응도를 도시한 그래프이다. 랩온어칩의 두 개의 미세 채널(A, B)상에 단백질인 Bovin Serum Albumin(BSA)을 약 130초간 고정하고, 이후 anti-BSA항체를 약 240초까지 주입하여 흡광도의 변화를 측정하였다. 도 9를 참조하면, 아무것도 주입되지 아니한 Background 채널(R)에서는 신호의 변화가 나타나지 않음을 확인할 수 있다. 그러나, BSA 또는 anti-BSA가 고정됨에 따라 A 및 B의 미세 채널 상의 표면 플라즈몬 활성층의 흡광도가 증가하여 검출신호가 증가하는 것을 확인할 수 있다.
이상에서 설명한 본 발명이 전술한 실시예 및 첨부된 도면에 한정되지 않으며, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러가지 치환, 변형 및 변경이 가능하다는 것은, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 명백할 것이다.

Claims (26)

  1. 분석 대상인 타겟 물질을 포함하는 시료가 주입될 수 있는 주입부;
    표면 상에 표면 플라즈몬 활성층이 형성된 미세 채널을 내부에 포함하는 기판; 및
    상기 시료가 배출될 수 있는 배출부를 포함하는 랩온어칩.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 표면 플라즈몬 활성층은 도전성 나노입자들 및 상기 도전성 나노입자들을 상기 미세 채널의 표면 상에 고정하는 고분자 바인더를 포함하는 랩온어칩.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 도전성 나노입자들은 응집된 구조를 갖는 랩온어칩.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 도전성 나노입자들은 구형, 나노 튜브, 나노 컬럼, 나노 로드, 나노 기공, 및 나노 와이어 중 어느 하나 또는 이들이 조합된 형상을 갖는 랩온어칩.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 도전성 나노입자들은 탄소, 흑연, 준금속, 금속, 상기 준금속 또는 준금속의 도전성 산화물, 또는 상기 준금속 또는 금속의 도전성 질화물의 입자들을 포함하거나, 절연성 비드 상에 상기 입자들이 코팅된 코어 쉘 구조의 입자 또는 이들의 조합을 포함하는 랩온어칩.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 준금속은, 안티몬(Sb), 게르마늄(Ge) 및 비소(As) 중 어느 하나 또는 이들의 합금을 포함하고,
    상기 금속은 금속, 전이 금속 또는 전이후 금속으로서, 타이타늄(Ti), 아연(Zn), 알루미늄(Al), 스탄튬(Sc), 크롬(Cr), 망간(Mn), 철(Fe), 코발트(Co), 니켈(Ni), 구리(Cu), 인듐(In), 주석(Sn), 이트륨(Y), 지르코늄(Zr), 네오븀(Nb), 몰리브데늄(Mo), 루테늄(Ru), 로듐(Rh), 파라듐(Pd), 금(Au), 은(Ag), 백금(Pt), 스트론튬(Sr), 텅스텐(W) 또는 카드뮴(Cd), 탄탈륨(Ta), 타이타늄(Ti), 타이타늄(Ti) 또는 이들의 합금을 포함하며,
    상기 도전성 산화물은 인듐 틴 옥사이드(ITO), 인듐 아연 옥사이드(IZO), 알루미늄 도프된 아연 산화물(AZO), 갈륨 인듐 아연 산화물(GIZO), 아연 산화물(ZnO) 또는 이들의 혼합물을 포함하는 랩온어칩.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 표면 플라즈몬 활성층의 두께는 10nm 내지 500nm의 범위 내인 랩온어칩.
  8. 제 2 항에 있어서,
    상기 고분자 바인더는 양이온성 고분자 또는 음이온성 고분자를 포함하는 랩온어칩.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 미세 채널 상에 분석될 타겟 물질과 특이적 결합이 가능한 고정 물질을 더 포함하는 랩온어칩.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 미세 채널은 적어도 1 개 이상이고,
    상기 고정 물질은 상기 미세 채널마다 상이한 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 랩온어칩.
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 미세 채널은 적어도 1 개 이상이고,
    상기 고정 물질은 상기 미세 채널마다 상이한 것을 특징으로 하는 랩온어칩.
  12. 제 9 항에 있어서,
    상기 고정 물질은 상기 미세 채널의 일부 영역에 제공되는 반응 챔버의 표면 상에 형성되는 랩온어칩.
  13. 제 9 항에 있어서,
    상기 고정 물질은 저분자 화합물, 항원, 항체, 단백질, 펩타이드, Deoxyribo Nucleic Acid(DNA), Ribo Nucleic Acid(RNA), Peptide Nucleic Acid (PNA), 효소, 효소 기질, 호르몬, 호르몬 수용체, 관능기를 포함하는 합성 시약 중 어느 하나, 이의 모사물, 또는 이들의 조합을 포함하는 랩온어칩.
  14. 제 9 항에 있어서,
    상기 타겟 물질은 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 당단백질, 지단백질, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 핵산, 당, 탄수화물, 올리고당, 다당류, 지방산, 지질, 호르몬, 대사물질, 사이토카인, 케모카인, 수용체, 신경 전달 물질, 항원, 알레르겐, 항체, 기질, 대사물질, 보조 인자, 저해제, 약물, 약제, 영양소, 플리온, 독소, 독, 폭약, 살충제, 화학적 교전제, 생물위험제, 박테리아, 바이러스, 방사선 동위원소, 비타민, 헤테로시클 방향족 화합물, 카르시노겐, 뮤타겐, 마약, 암페타민, 바르비투레이트, 환각제, 폐기물 및 오염물 중 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 랩온어칩.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 랩온어칩은 표면 증강 라만 분석(Surface-enhanced Raman Spectroscopy: SERS), 표면 플라즈몬 공명(Surface Plasmon Resonance: SPR), 국소 표면 플라즈몬 공명(Local Plasmaon Resonance: LSPR), 광학적 흡광도 및/또는 형광 모드로 사용되는 랩온어칩.
  16. 분석 대상인 타겟 물질을 포함하는 시료가 이동할 수 있는 미세 채널을 기판 내부에 제공하는 단계;
    이온성 고분자 바인더 및 도전성 나노입자들을 포함하는 혼합 용액을 제공하는 단계;
    상기 혼합 용액 내에 상기 기판을 침지시키는 단계;
    상기 도전성 나노입자들이 상기 미세 채널의 표면 상에 코팅되도록 상기 기판이 침지된 상기 혼합 용액에 전기장을 인가하는 단계를 포함하는 랩온어칩의 제조 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 도전성 나노입자들은 구형, 나노 튜브, 나노 컬럼, 나노 로드, 나노 기공, 및 나노 와이어 중 어느 하나 또는 이들이 조합된 형상을 갖는 랩온어칩의 제조 방법.
  18. 제 16 항에 있어서,
    상기 도전성 나노입자들은 탄소, 흑연, 준금속, 금속, 상기 준금속 또는 준금속의 도전성 산화물, 또는 상기 준금속 또는 금속의 도전성 질화물의 입자들을 포함하거나, 절연성 비드 상에 상기 입자들이 코팅된 코어 쉘 구조의 입자 또는 이들의 조합을 포함하는 랩온어칩의 제조 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 준금속은, 안티몬(Sb), 게르마늄(Ge) 및 비소(As) 중 어느 하나 또는 이들의 합금을 포함하고,
    상기 금속은 금속, 전이 금속 또는 전이후 금속으로서, 타이타늄(Ti), 아연(Zn), 알루미늄(Al), 스탄튬(Sc), 크롬(Cr), 망간(Mn), 철(Fe), 코발트(Co), 니켈(Ni), 구리(Cu), 인듐(In), 주석(Sn), 이트륨(Y), 지르코늄(Zr), 네오븀(Nb), 몰리브데늄(Mo), 루테늄(Ru), 로듐(Rh), 파라듐(Pd), 금(Au), 은(Ag), 백금(Pt), 스트론튬(Sr), 텅스텐(W) 또는 카드뮴(Cd), 탄탈륨(Ta), 타이타늄(Ti), 타이타늄(Ti) 또는 이들의 합금을 포함하며,
    상기 도전성 산화물은 인듐 틴 옥사이드(ITO), 인듐 아연 옥사이드(IZO), 알루미늄 도프된 아연 산화물(AZO), 갈륨 인듐 아연 산화물(GIZO), 아연 산화물(ZnO) 또는 이들의 혼합물을 포함하는 랩온어칩의 제조 방법.
  20. 제 16 항에 있어서,
    상기 전기장은 정전기장 또는 교류 전기장인 랩온어칩의 제조 방법.
  21. 제 16 항에 있어서,
    상기 전기장은 플라즈마 방전에 의해 생성되는 랩온어칩의 제조 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 플라즈마 방전을 위한 기체는, 헬륨(He), 네온(Ne), 아르곤(Ar), 질소(N2), 및 공기 중 어느 하나 또는 이들의 혼합 기체를 포함하는 랩온어칩의 제조 방법.
  23. 제 16 항에 있어서,
    상기 미세 채널을 상기 기판 내부에 제공하는 단계는,
    하부 기판을 제공하는 단계;
    상기 하부 기판의 상부 표면에 상기 미세 채널 형상의 트렌치를 형성하는 단계;
    상기 하부 기판의 상부 표면 상에 상부 필름층을 적층시키는 단계; 및
    상기 미세 채널의 양쪽 끝단이 상기 기판 외부와 연결되도록 상기 미세 채널의 양쪽 끝단으로부터 상기 하부 기판의 하부 표면 또는 상기 상부 필름층의 상부 표면까지 관통하는 주입부 및 배출부 각각을 형성하는 단계를 포함하는 랩온어칩의 제조 방법.
  24. 제 16 항에 있어서,
    상기 미세 채널을 상기 기판 내부에 제공하는 단계는 상기 미세 채널의 내부 표면 상에 상기 타겟 물질을 검출할 수 있는 고정 물질을 고정시키는 단계를 더 포함하는 랩온어칩의 제조 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 미세 채널은 적어도 1 개 이상 제공되고,
    상기 고정 물질은 상기 미세 채널마다 상이한 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 랩온어칩의 제조 방법.
  26. 제 24 항에 있어서,
    상기 미세 채널은 적어도 1 개 이상 제공이고,
    상기 고정 물질은 상기 미세 채널마다 상이한 것을 특징으로 하는 랩온어칩의 제조 방법.
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