KR20150100884A

KR20150100884A - 우울 장애를 치료하기 위한 프레그느-4-엔-20-인-3-온의 용도

Info

Publication number: KR20150100884A
Application number: KR1020157020176A
Authority: KR
Inventors: 루이스 몬티
Original assignee: 페린 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Priority date: 2012-12-28
Filing date: 2013-12-19
Publication date: 2015-09-02
Also published as: HK1210421A1; WO2014105620A1; CN104936600A; JP2016504361A; US10322138B2; DK2938346T3; KR102209475B1; CA2894686A1; MX2015008454A; CN104936600B; EP2938346B1; CA2894686C; MX369774B; AU2013371025B2; US20140187524A1; JP6283689B2; AU2013371025A1; ES2625778T3; EP2938346A1

Abstract

프레그느-4-엔-20-인-3β-온은 비강 투여에 의한 우울 장애의 치료에 유용하다.

Description

우울 장애를 치료하기 위한 프레그느-4-엔-20-인-3-온의 용도 {USE OF PREGN-4-EN-20-YN-3-ONE FOR THE TREATMENT OF DEPRESSIVE DISORDERS}

본 발명은 우울 장애의 치료에 관한 것이다.

우울증

우울증은 흔한 정신 장애이고, 처지는 (우울한) 기분 및 활동에 대한 혐오감의 정신 상태를 언급한다. 우울증과 연관되는 증상은 지속되는 불안하거나 슬픈 느낌, 무력함, 절망, 비관, 및/또는 무가치함의 느낌, 낮은 활력, 초조, 과민, 피로감, 즐거운 활동 또는 취미에 대한 흥미의 상실, 과면증 또는 불면증, 과식 또는 식욕 상실, 자살에 대한 생각, 및 자살 기도를 포함한다. 이들 증상의 존재, 수, 중증도, 빈도, 및 지속시간은 개체에 따라 그리고 주어진 개체에서 때에 따라 다를 수 있다.

정신병학자들은 우울증과 같은 정신 장애를 DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, American Psychiatric Association, Washington DC, 2000) 에 기재된 바와 같은 분류를 사용하여 분류한다. 가장 흔한 유형의 우울증은 DSM-IV-TR 에서 코드 296.3x 하에 분류되는 주요 우울 장애 (Major Depressive Disorder) (MDD) (DSM-IV-TR, 주요 우울증 삽화 (episode) 의 설명에 관한 페이지 349-356 및 MDD 에 관한 페이지 369-376 참조) 및 DSM-IV-TR 에서 코드 300.4 하에 분류되는 감정부전 장애 (Dysthymic Disorder) (DD) (DSM-IV-TR, 페이지 345-348 및 376-381 참조) 이다. MDD 에 대한 진단 기준은, 요약하면, 다른 상태에 의해 잘 설명되지 않는 적어도 하나의 주요 우울증 삽화의 존재 (즉, 거의 매일 하기 중 5 개 이상의 증상의 존재: (1) 우울한 기분 - 소아 또는 청소년에서는 과민한 기분일 수 있음, (2) 일상 활동에 대한 흥미 또는 즐거움의 상실, (3) 유의한 체중 감소 또는 증가, 또는 식욕 감소 또는 증가, (4) 불면증 또는 과면증, (5) 정신운동 초조 또는 지체, (6) 피로감 또는 활력 상실, (7) 무가치함 또는 과도하거나 부적절한 죄책감의 느낌, (8) 사고력 또는 집중력의 감소, 및 (9) 반복되는 죽음에 대한 생각, 반복되는 자살 사고, 또는 자살 기도 또는 자살에 대한 구체적 계획; 동일한 2-주 기간 동안 (1) 및 (2) 중 적어도 하나의 존재를 포함해야 하고, 이전 기능의 변화를 나타내는 것이고; 상기 증상들은 임상적으로 유의한 고통 또는 장해를 야기하고, 물질, 의학적 상태, 또는 사별의 효과로 인한 것이 아님), 및 조증, 혼재, 또는 경조증 삽화의 결여이다. DD 에 대한 진단 기준은, 요약하면, (1) 적어도 2 년에 걸쳐 대부분의 날에 하루의 대부분 우울한 기분 - 소아 또는 청소년에서는 적어도 1 년에 걸쳐, 과민한 기분일 수 있음; (2) 우울기 동안, 수면 장애, 피로감, 및 절망감과 같은 증상의 존재; (3) 2 년 - 소아 또는 청소년에서는 1 년 - 동안 (1) 및 (2) 의 증상이 없는 2 개월 초과의 비연속적 기간; 및 처음 2 년간 - 소아 또는 청소년에서는 1 년간 - 주요 우울증 삽화의 장애의 부재로, 장애가 MDD 에 의해 잘 설명되지 않음이다. DSM-IV-TR 주석 (페이지 374) 과 같이, MDD 및 DD 는 중증도, 만성, 지속성에 기초하여 감별되고, "그들 사이의 감별 진단은 두 장애가 유사한 증상을 공유하는 사실에 의해 특히 어렵다 ... ". 기타 우울증 상태가 특수한 상황 하에서 발달할 수 있고, DSM-IV-TR 은 흔히 산후 우울증 및 계절성 정서 장애로 호칭되는 상태를 언급하는 MDD 에 잠재적으로 적용가능한 산후 발병 (페이지 422-423), 및 계절 패턴 (페이지 425-427) 과 같은 "지정어" 를 포함한다. DSM-IV-TR 은 미분류된 우울장애 (Depressive Disorder Not Otherwise Specified) (코드 311, 페이지 381-382) 하에 경도 우울 장애 (MDD 에 요구되는 5 개 항목보다 적은 우울 증상의 적어도 2 주의 삽화), 및 재발성 단기 우울 장애 (12 개월 동안 적어도 1 회/개월 2 일 내지 2 주 지속되고 월경 주기와 연관되지 않는 우울증 삽화) 를 포함한다. DSM-IV-TR 은 또한 우울증 양상이 있는 일반 의학적 상태로 인한 기분 장애 (Mood Disorder Due to General Medical Condition With Depressive Features) 또는 주요 우울증-유사 삽화가 있는 일반 의학적 상태로 인한 기분 장애 (Mood Disorder Due to General Medical Condition With Major Depressive-Like Episode) (코드 293.83, 페이지 401-406) 하에 일반 의학적 상태의 생리학적 결과인 주로 우울한 기분; 및 우울한 기분이 있는 적응 장애 (코드 309.0, 페이지 679-683) 하에 의학적 상태를 포함할 수 있는 스트레스 요인에 응답하는 우울한 기분을 포함한다. 우울한 기분은 만성 의학적 상태 예컨대 암 및 만성적으로 고통스러운 상태와 빈번히 연관되기 때문에, "의학적 상태과 연관되는 우울 장애" 와 같이 우울한 기분이 있는 적응 장애가 의학적 상태와 연관될 때 이들 마지막 3 개의 상태를 함께 고려하는 것이 편리하다.

우울증의 약물 치료

다수의 항우울제가 우울증 치료에 이용가능하다. 그들은 일반적으로 자연 발생적 뇌 화학물질에 대한 효과에 의해 특징지어진다:

(1) 선별적 세로토닌 재흡수 저해제 (SSRI) 는 시탈로프람 (CELEXA), 에스시탈로프람 (LEXAPRO), 플루옥세틴 (PROZAC), 파록세틴 (PAXIL), 및 세르트랄린 (ZOLOFT) 을 포함한다. 이들은 다른 유형의 항우울제보다 안전하고 일반적으로 성가신 부작용을 더 적게 야기하기 때문에 우울증의 가장 흔한 초기 치료제이다. 가장 흔한 부작용은 감소된 성욕 및 지연된 오르가즘을 포함한다. 기타 부작용은 소화 장애, 신경과민, 초조, 두통, 및 불면증을 포함할 수 있으며, 시간의 흐름에 따라 감소할 수 있다;

(2) 세로토닌/노르에피네프린 재흡수 저해제 (SNRI) 는 데스벤라팍신 (PRISTIQ), 둘록세틴 (CYMBALTA), 및 벤라팍신 (EFFEXOR XR) 을 포함한다. 부작용은 SSRI 에 의해 야기되는 것과 유사하고, 증가된 발한, 구강 건조, 빠른 심박수, 및 변비를 야기할 수 있다;

(3) 노르에피네프린/도파민 재흡수 저해제 (NDRI) 는 부프로피온 (WELLBUTRIN) 을 포함한다. 부프로피온은 성적 부작용을 야기하지 않는 몇 안되는 항우울제이지만, 높은 용량에서 발작 위험을 증가시킬 수 있다;

(4) 비전형적 항우울제는 미르타자핀 (REMERON) 및 트라조돈 (OLEPTRO) 을 포함한다. 이들 항우울제는 진정시키고, 통상적으로 밤에 복용된다. 최신 비전형적 항우울제, 빌라조돈 (VIIBRYD) 은 성적 부작용의 위험이 낮지만, 가장 흔한 부작용은 설사, 구역, 구토, 및 불면증이다;

(5) 트리시클릭 항우울제는 데시프라민 (NORPRAMIN), 독세핀 (SILENOR), 이미프라민 (TOFRANIL), 마프로틸린, 프로트립탈린 (VIVACTIL), 및 트리미프라민 (SURMONTIL) 을 포함한다. 이들은 다년간 사용되어 왔고, 일반적으로 더 새로운 약제만큼 효과적이다 - 그들은 일반적으로 효력이 있으나 항히스타민제 및 항콜린제 부작용을 갖는 SNRI 이다 - 그러나 그들은 구강 건조, 흐릿한 시각, 변비, 요정체, 서맥, 착란, 및 체중 감소를 포함할 수 있는 더 많고 더 심각한 부작용을 갖는 경향이 있기 때문에 일반적으로 SSRI/SNRI 치료가 비효과적일 때에만 사용된다;

(6) 모노아민 옥시다제 저해제 (MAOI) 는 페넬진 (NARDIL) 및 트란일시프로민 (PARNATE) 을 포함한다. 이들은 심각한 부작용을 가질 수 있기 때문에 통상적으로 다른 약제가 효과가 없을 때 마지막 수단으로서만 처방된다. 그들은 티라민-함유 음식, 예를 들어 특정 치즈, 피클, 및 와인, 및 일부 약제 예를 들어 충혈제거제와의 위험하고 잠재적으로 치명적인 상호작용 때문에 엄격한 식단을 요구하고, SSRI 와 조합될 수 없다.

모든 이들 및 유사한 항우울제 ("관습적 항우울제 요법") 는 다양한 유의도의 부작용과 연관되고; 대부분이 완전한 효과를 얻고 부작용을 가라앉히는데 수주, 전형적으로 3 주 이상 내지 8 주 이하가 걸린다.

우울증과 수면 장애의 연관

위에 언급된 바와 같이, 주요 우울증 삽화를 진단하는데 사용될 수 있는 기준 중 하나는 불면증 또는 과면증이고; 과학 및 대중 문헌 둘다 우울증을 앓고 있는 개체에서 수면 장애, 특히 불면증의 높은 발생빈도를 언급한다. 불행히도, 우울증에 대한 가장 흔한 약물 치료제인 SSRI 및 SNRI 의 흔한 부작용 중 하나가 불면증이다. Manber et al., "Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia Enhances Depression Outcome in Patients with Comorbid Major Depressive Disorder and Insomnia", Sleep, 2008, 31(4):489-495 는, 불면 증상이 항우울제 치료에 대한 응답을 방해하고, 항우울제 요법의 급성기 후에 계속되는 불면증이 상당한 재발 위험을 제기한다고 보고한다. MDD 및 불면증으로 진단받은 30 명의 개체에 대한 파일럿 연구에서, 그들은 에스시탈로프람에 의한 우울증 치료 + 인지 행동 요법에 의한 불면증 치료가 에스시탈로프람 + 대조군 의사-탈감작 (quasi-desensitization) 요법에 의한 치료 (33.3%) 보다 우울증 완화율이 거의 2 배 (61.5%) 이고, 불면증의 완화율이 6-배 더 높음 (50.0% vs. 7.7%) 을 발견했다.

비강 화학감각 수용체, 서골비 기관, 및 페린

서골비 기관 ("VNO"; "야콥슨 기관" 으로도 알려짐, 인간을 포함하는 대부분의 척추동물에서 발견되는 양측성 화학감각 기관) 을 포함하는, 비강 화학감각 수용체는 비중격 및 콧등 오목의 점막에서 발견되고, 대부분의 종에서 페로몬 수용과 연관되었다 (일반적으로 Muller-Schwarze and Silverstein, "Chemical Signals", Plenum Press, New York (1980); Monti-Bloch et al., "Effect of putative pheromones on the electrical activity of the human vomeronasal organ and olfactory epithelium", J.　Steroid Biochem. Mol. Biol., 1991, 39(4):573-582; Monti-Bloch et al., "The Human Vomeronasal System: A Review", Ann. N.Y. Acad. Sci., 1998, 855:373-389 참조). VNO 을 포함하는, 비강 화학감각 수용체의 신경상피의 축색돌기는 뇌의 시상하부 및 변연 편도핵에 직접 입력을 갖고, 한편 원위 프로세스 (미세융모) 는 화학감각 수용체로서의 역할을 할 수 있다 (Stensaas et al., "Ultrastructure of the human vomeronasal organ", J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1991, 39(4):553-560).

비중격 부위에 전달된 인간 페로몬은 국소 화학감각 수용체에 결합하여 뇌에 도달하는 신경 신호를 유발하여 생리 및 행동 변화를 유도한다 (Grosser et al., "Behavioral and electrophysiological effects of androstadienone, a human pheromone", Psychoneuroendocrinology, 2000, 25:289-299). 페린 (VNO 의 수용체를 포함하는, 비강 화학감각 수용체에 결합하는 물질) 으로 호칭되는 인간 페로몬의 합성 유사체는 이들 수용체에 코 통로를 통해 공기로 전달될 때 견고한 생리, 약물 및 행동 변화를 유도할 수 있다. 이러한 정보는 인간 지원자에서 기능성 자기 공명 영상법 및 양전자 방사 단층촬영법을 사용하여 페린이 생리, 약물 및 행동 효과가 통합되는 뇌 영역 (시상하부, 변연계, 띠이랑, 전방 시상 및 전전두엽 피질) 을 선택적으로 활성화시키는 것을 보여주는 여러 연구에 의해 지지된다. 여러 페린에 관한 연구는 화합물이 뇌에 직접 연결되어 있는 비강 화학감각 수용체에 직접 작용하기 때문에, 화합물의 투여가 생리 마커 (예를 들어, 자율 신경계 응답 및 EEG) 에 대한 효과를 수초 내지 1 분 미만 내에, 및 내분비 및 신경전달물질 대사물질 마커에 대한 효과를 약 10 - 15 분 내에 야기하는 것을 보여줬다.

Monti et al., 미국 특허 출원 공개 번호 2003/0045514, "17-methylene-androstan-3α-ol analogs as CRH inhibitors" 는 서골비 투여에 의한 항우울제로서 잠재적으로 유용한 코르티코트로핀 방출 호르몬의 저해제로서 특정 17-메틸렌안드로스탄-3α-올 유사체를 공개한다.

프레그느-4-엔-20-인-3-온 (Pregn-4-en-20-yn-3-one)

프레그느-4-엔-20-인-3-온 및 그것의 합성은 Krubiner et al., "The Synthesis of 17-Deoxy-17-α and -17β 20-pregnynes and -20-pregnenes", J. Org. Chem., 1969, 34(11):3502-3505 에 기재되어 있다. Berliner et al., 미국 특허 번호 5563131, "Pregnane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods" 는 개체의 서골비 기관에 대한 투여에 의해 시상하부 또는 자율 기능을 변경할 수 있는 화합물로서 다수의 프레그난 스테로이드의 사용을 기재한다. 프레그느-4-엔-20-인-3-온은 상기 특허에서 프레그난의 차트에서 화합물 A1/P5 ("공지짐" 으로 기재된, 18 열의 좌측 하단) 로 공개되어 있고, 프레그느-4-엔-3-온-20-인 (61 열, 26 행, 실시예 15, 그것을 프레그느-4-엔-20-인-3β-올의 출발 물질로서 공개함) 으로 언급된다. 상기 특허는 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 그것의 서골비 투여에 의한 시상하부 및 자율 기능의 변경 방법을 일반적으로 청구하지만, 상기 화합물에 대한 데이타는 제공되어 있지 않다. 일부계속출원, Jennings-White et al., 미국 특허 번호 5994333, "Pregnane and cholane steroids as neurochemical initiators of change in hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods" 는 동일한 공개를 한다. 이후의 일부 특허, 예컨대 Jennings-White et al., 미국 특허 번호 6057439, "Steroids as neurochemical stimulators of the VNO to alleviate symptoms of PMS and anxiety", Jennings-White et al., 미국 특허 번호 6066627, "Steroids as neurochemical initiators of change in human blood levels of LH", Jennings-White et al., 미국 특허 번호 6117860, "Steroids as neurochemical stimulators of the VNO to treat paroxistic tachycardia", 및 Berliner et al., 미국 특허 번호 6331534, "Steroids as neurochemical stimulators of the VNO to alleviate pain" 는 프레그느-4-엔-20-인-3-온에 관해 유사한 공개를 하며, 한편 상이한 부류의 다수의 스테로이드를 포함한다.

첫번째 양상에서, 본 발명은 프레그느-4-엔-20-인-3-온의 비강 투여에 의한 우울 장애의 치료 (우울 장애를 앓고 있는 개체의 치료) 이다.

다른 양상에서, 본 발명은 따라서 하기를 포함한다:

비강 투여에 의해 우울 장애를 치료하기 위한 프레그느-4-엔-20-인-3-온;

비강 투여에 의해 우울 장애를 치료하기 위한 프레그느-4-엔-20-인-3-온을 함유하는 약학적 제형 및 장치; 및

비강 투여에 의하는 우울 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 프레그느-4-엔-20-인-3-온의 용도.

프레그느-4-엔-20-인-3-온은 우울 장애의 치료 (우울 장애를 앓고 있는 개체의 치료) 에 특히 유용하고; 관습적 항우울제에 비해 하기 이점을 가질 것으로 예상된다:

(1) 입원 환자 환경에서 사용되는 주사가능 형태의 항우울제에 비해 투여가 용이하며, 한편 예리한 사용에 대한 능력을 보유함;

(2) 비강 화학감각 수용체에 대한 화합물의 직접 국소 전달 및 결과적인 작용으로 인한 효과의 신속한 시작. 전형적으로 경구 투여되는, 현재의 항우울제는 치료 효과가 달성되는데 수일 내지, 더욱 전형적으로, 수주 걸리는 것으로 알려져 있다;

(3) 사용되는 매우 적은 (나노그램 내지 적은 마이크로그램) 투여량 및 국소 투여 경로로 인한 국소 비강 및 전신 유해 효과 또는 독성의 결여. 대부분의 현재의 항우울제는 상기 단락 [0006] - [0012] 에 기재된 다양한 부작용을 갖는다;

(4) 상기 (3) 와 동일한 이유로, 성적 행동의 억제의 결여. 대부분의 현재의 항우울제는 성적 행동에 부정적 영향을 미친다 (성욕, 발기 기능, 및 오르가즘의 감소); 및

(5) 초기 불면증에 대한 유익한 효과 (이른 밤에 잠드는 것의 어려움), 따라서 우울 장애 및 불면증을 앓고 있는 개체의 치료에 특히 유용함.

본 발명 및 상응하는 약학적 조성물, 장치, 방법 및 화합물의 용도의 바람직한 구현예는 본 출원의 명세서 및 청구항 1 내지 18 의 특색에 의해 특징지어진다.

정의

"우울 장애" 는 상기 단락 [0004] 에 기재된 주요 우울 장애, 감정부전 장애, 경도 우울 장애, 재발성 단기 우울 장애, 및 의학적 상태와 연관되는 우울 장애로부터 선택되는 장애이다.

"비강 투여" 또는 "비강내 투여" 는 VNO 의 수용체를 포함하는, 인간 비강 화학감각 수용체에 대한 투여이다. 임상 환경에서, 이는 프레그느-4-엔-20-인-3-온을 본질적으로 오로지 VNO 에 투여하도록 특이적으로 디자인된 탐침 (그러한 탐침은 또한 서골비 조직에 대한 효과를 측정하도록 디자인되었고, Monti-Bloch, 미국 특허 번호 5303703, "Combined neuroepithelial sample delivery electrode device and methods of using same" 에 기재되어 있음) 을 사용하여 달성될 수 있다. 그러나, 더욱 통상적으로, 비강 투여는 바람직하게는 프레그느-4-엔-20-인-3-온을 일반적으로 VNO 의 수용체를 포함하는 비강 화학감각 수용체를 향해 유도하는 방식의 코 통로에 대한 투여를 포함한다.

"치료 유효량" 은 우울 장애를 앓고 있는 개체의 비강 화학감각 수용체에 투여되었을 때 우울 장애의 치료를 유효하게 하는데 충분한 프레그느-4-엔-20-인-3-온의 양을 의미하지만, 그러한 양은 순환계 내로의 흡수에 의해 우울 장애에 대해 전신 효과를 갖기에 불충분하다. 우울 장애를 "치료하는" 또는 "치료" 는 하기 중 하나 이상을 포함한다:

(1) 우울 장애, 또는 그의 증상의 발생의 저해;

(2) 이미 발생한 우울 장애, 또는 그의 증상의 완화, 및

(3) 우울 장애의 증상의 경감.

"약학적으로 수용가능한 부형제" 는 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 바람직한 약학적 제형의 제조에 유용한 부형제이다. 이들 부형제는 고체, 액체, 반고체, 또는, 에어로졸 조성물의 경우에, 기체일 수 있다.

"포함하는", "함유하는", "포함하여", 및 그들의 문법적 변형은 한정이 아닌 포괄적 단어이고, 언급된 성분, 군, 단계 등의 존재를 명시하나 다른 성분, 군, 단계 등의 존재 또는 부가를 배제하지 않는다. 따라서 "포함하는" 은 "~ 로 이루어지는", "실질적으로 ~ 로 이루어지는", 또는 "오직 ~ 로 이루어지는" 을 의미하지 않고; 예를 들어, 화합물을 "포함하는" 제형은 화합물을 함유해야 할 뿐만 아니라 다른 활성 구성요소 및/또는 부형제를 함유할 수 있다.

프레그느-4-엔-20-인-3-온 및 그의 제조

프레그느-4-엔-20-인-3-온은 하기 화학식의 화합물이다:

.

프레그느-4-엔-20-인-3-온의 제조는 단락 [0021] 에서 언급된 Krubiner et al. 논문에 기재되어 있고, 즉시 상업적으로 입수가능한 스테로이드 프레그네놀론 (3β-히드록시-프레그느-5-엔-20-온, 다양한 나라의 다수의 공급사, 예컨대 미국의 NetQem 및 다양한 외국 공급사로부터 입수가능) 으로부터 출발하고, 하기 반응식에 도시된 바와 같다:

.

Krubiner et al. 논문의 합성의 설명으로부터:

첫번째 단계에서, 200 ㎖ 에탄올 중 프레그네놀론 20 g, 히드라진 히드레이트 85% 의 15 ㎖, 및 트리메틸아민 75 ㎖ 를 4 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과하고 세정하여 [1], 프레그네놀론 히드라존, 19.37 g 을 수득한다.

두번째 단계에서, 100 ㎖ 테트라히드로푸란 중 요오드 36 g 의 용액을 1 L 무수 테트라히드로푸란 중 [1] 19.37 g, 및 트리에틸아민 500 ㎖ 의 용액에 질소 하에 점적 (dropwise) 첨가한다. 첨가시 요오드 색이 소멸하고 기체가 발생되고, 첨가 도중에 트리에틸아민 하이드리요오다이드 (hydriodide) 의 침전물이 형성된다. 첨가의 마지막에, 요오드 색이 희미해지지 않는다. 그 후 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하고, 디클로로메탄에 용해시키고, 2N 염산 및 그 후 5% 수성 나트륨 티오설페이트로 세정하고, 건조시킨다. 용매를 제거하여 유성 산물 [2], 20-아이오도프레그나-5,20-디엔-3β-올을 산출하고, 이는 정치시 결정화한다. 이는 수성 에탄올로부터 결정화되어 [2] 12.4 g 을 산출한다.

세번째 단계에서, [2] 9.38 g 을 350 ㎖ 에탄올 중 칼륨 히드록시드 30 g 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 그 후 냉각시킨다. 대부분의 에탄올을 진공 하에 제거하고, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 6N 염산으로 산성화시키고, 에테르로 추출한다. 에테르를 건조시키고, 그 후 제거하여, [3], 3β-히드록시프레그느-5-엔-20-인이 황갈색 고체로서 수득된다. 수성 에탄올로부터 2 회 결정화하여 [3] 4.16 g 과 두번째 수확 1.63 g 을 산출한다.

마지막 단계에서, 200 ㎖ 톨루엔 중 [3] 1.63 g, 및 시클로헥산온 50 ㎖ 의 용액을 딘-스타크 트랩을 사용하여 환류시켜 60 ㎖ 의 용매를 제거하고, 20 ㎖ 건조 톨루엔 중 알루미늄 트리(이소프로폭시드) 2.0 g 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에테르 및 물을 첨가하고, 에테르를 2% 수성 칼륨 히드록시드로 세정하고, 그 후 증기 증류한다. 결과적인 혼합물을 에테르로 추출하고, 에테르를 건조시키고, 숯으로 탈색하고, 증발시켜 프레그느-4-엔-20-인-3-온, 3.6 g 을 노란색 오일로서 수득한다. 오일을 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 40 g 에서 벤젠/에틸 아세테이트 99:1 및 19:1 로 용리하여 정제하여, 프레그느-4-엔-20-인-3-온, 1.58 g 을 결정질 물질로서 수득한다. 에테르/페트롤륨 에테르로부터의 결정화로 프레그느-4-엔-20-인-3-온, 966 ㎎ 을 산출한다.

통상의 기술자는 상기 기술 및 이 공개 (상기 Krubiner et al. 논문을 포함) 를 고려하여 프레그느-4-엔-20-인-3-온의 제조에서 어려움을 갖지 않을 것이다.

제형 및 투여

프레그느-4-엔-20-인-3-온은 임의의 적합한 경로에 의해 비강 투여될 수 있다. 투여 경로는 국소 적용 (예를 들어, 진피 또는 바람직하게는 비강내 크림 또는 겔), 비강 스프레이, 비강 분말 스프레이, 에어로졸 등을 포함하나 그에 제한되지 않는다. 약학적 제형은 일반적으로 점막을 통해 약물을 투여하도록 디자인된 제형 또는 경피 제형일 것이다. 각각의 이들 투여 방법에 적합한 제형은, 예를 들어, Gennaro, ed., "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20 ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pennsylvania, (2003) 에서 찾을 수 있다. 전형적인 바람직한 제형은 비강 스프레이용 수용액일 것이고, 프레그느-4-엔-20-인-3-온 및 물을 함유할 것이고, 전형적으로 프레그느-4-엔-20-인-3-온의 수용해도를 증가시키는 하나 이상의 기타 약학적으로 수용가능한 부형제, 예컨대 알코올 및 글리콜 (예를 들어, 에탄올 및 프로필렌 글리콜) 을 또한 함유할 것이고, 하나 이상의 기타 약학적으로 수용가능한 부형제 예컨대 보존제, 긴장제 등을 또한 함유할 수 있고, 예컨대 비강 스프레이용 수용액으로 잘 알려져 있다. 이들 제형에 적합한 전달 장치는 알레르기 및 천식에서 스테로이드의 비강내 전달에 통상 사용되는 계량 투여량 비강 스프레이 펌프이다. 상기 펌프는 다수의 제조사에 의해 제조된다. 액체 부피는 제형이 비강 체류 부피를 초과하여 과잉량이 부비강 내로 다시 흐르거나 코로부터 뚝뚝 떨어지게 하지 않으면서 효율적으로 전달되게 하는 것이어야 하고, 50 ㎕ 의 부피가 편리한 것으로 밝혀졌지만, 더 크거나 작은 부피도 만족스러울 것이다. 예시적 제형은 하기 단락 [0068] 에 논의된 것을 포함하고; 통상의 기술자는 그 기술 및 본 공개를 고려하여 비강 투여를 위한 프레그느-4-엔-20-인-3-온의 적합한 제형 및 전달 시스템의 제조에서 어려움을 갖지 않을 것이다.

프레그느-4-엔-20-인-3-온의 치료 유효량은, 상기 유형의 비강 스프레이 제형으로 투여될 때, 약 400 내지 4000 ng/투여, 바람직하게는 1000 내지 2000 ng/투여, 예를 들어 약 1600 ng/투여 (또는 화합물이 양쪽 콧구멍에 투여되는 것을 상정할 때 콧구멍 마다 그것의 2 분의 1) 이다. 이러한 투여량의 몇 퍼센트 이하가 실제로 비강 화학감각 수용체 및 VNO 에 도달할 것으로 예상되므로, 본질적으로 오로지 비강 화학감각 수용체에 투여될 때 치료 유효량은 아마도 20-배 더 적을 것이다. 통상의 기술자는 다른 제형에 대한 프레그느-4-엔-20-인-3-온의 치료 유효량의 결정에서 어려움을 갖지 않을 것이다. 이들 투여량은, 비강/비강내 및 직접 서골비/비강 화학감각 수용체 둘다, VNO 의 수용체를 포함하는 비강 화학감각 수용체를 통해 매개되는 효과 이외에 전신 효과를 야기하는 수준보다 훨씬 미만이다.

프레그느-4-엔-20-인-3-온의 비강 투여에 대한 초기 생리적 응답은 매우 신속히, 전형적으로 투여 후 수초 내지 1 분 내에, 일어난다. 정신적 응답은 더욱 서서히 일어난다; 그러나 우울 장애 (또는 우울 장애의 하나 이상의 증상) 에 대한 효과는 1 주 내에 보이고, 1 일 내에, 예를 들어 4 시간 내에, 예컨대 1 시간 내에 또는 심지어는 15 분 내에 예상될 수 있다. 비강 투여된 프레그느-4-엔-20-인-3-온의 효과의 신속한 시작 및 안전성 때문에, 상기 화합물은 필요에 따라, 예를 들어 개체가 우울 장애의 증상의 삽화 (예컨대 우울한 기분의 삽화) 의 시작을 느끼자마자 투여되어 삽화의 증상을 완화 및 경감시킬 수 있다고 예상된다. 또한 상기 화합물은 만성적으로, 예컨대 수주 또는 수개월의 기간에 걸쳐 하루의 예정된 투여에 의해, 예컨대 2 내지 8 회/일, 예를 들어 3 내지 5 회/일, 예컨대 4 회/일 투여되어 우울 장애 또는 그의 증상을 예방 또는 최소화할 수 있다고 예상된다. 이러한 예정된 투여는 획일적 일정에 따라, 예를 들어 8 a.m., 정오, 4 p.m., 및 8 p.m. (4 회/일 투여의 경우) 에, 또는 우울 장애 증후성 집단 또는 치료되는 개체에서의 우울 장애 증상의 삽화의 하루주기 리듬과 투여가 상호연관되는 비-획일적 일정에 따라 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 투여가 9 a.m., 3 p.m., 5 p.m., 및 8 p.m. (다시 4 회/일의 경우) 에 실시되어 증상의 발생 빈도가 최고인 시기에 투여를 최대화할 수 있다. 물론, 예정된 투여가 사용되고 있는 경우에도, 필요에 따라 증상이 여전히 경험되는 경우에 화합물을 투여하는 것이 가능하다.

또한, 비강 투여된 프레그느-4-엔-20-인-3-온의 효과의 신속한 시작 때문에, 화합물은 관습적 (예를 들어, 경구) 항우울제 요법에 대한 부속물로서 투여될 수 있다고 예상된다. 예를 들어, 상기 화합물은 개체가 관습적 항우울제 요법을 시작하자마자 투여되어 관습적 항우울제가 효과적으로 되어 가고 부작용이 줄어드는 수주의 기간 동안 중간 치료를 제공할 수 있거나; 상기 화합물은 여전히 우울 장애의 증상의 삽화 (예컨대 우울한 기분의 피소드) 를 앓을 수 있는 개체에서 심지어는 관습적 항우울제 요법 중인 동안에도 "구조" 약제로서 사용되어, 필요에 따라 그 삽화의 증상을 완화 및 경감시킬 수 있거나; 또는 상기 화합물은 완전한 항우울제 섭생법의 일부로서 관습적 항우울제 요법과 함께 예정된 방식으로 사용될 수 있다.

따라서 비강 투여된 프레그느-4-엔-20-인-3-온은 급성적으로 및 만성적으로 둘다, 및 단독으로 및 관습적 항우울제 요법과의 조합으로, 우울 장애의 치료에서 사용될 수 있다.

실시예

실시예 1: 프레그느-4-엔-20-인-3-온에 관한 전기생리학 연구

프레그느-4-엔-20-인-3-온은 단리된 인간 비강 화학감각 뉴런에서 내부 전류 및 비중격 화학감각 상피의 전기긴장 탈분극 (electrotonic depolarization): 주변 수용체에서 화학전달 (chemotransduction) 의 첫번째 사건을 유도했다. 이러한 응답의 진폭은 화합물의 농도에 따라 증가했고, 최대 응답은 10^-7 내지 10^-5 M 에서 있었다. 시험관내에서, 에스트로겐, 안드로겐, 프로게스틴 및 글루코코르티코이드 수용체에 대한 아고니스트 또는 안타고니스트 활성이 없었고, 인돌아민, 모노아민의 수용체, 이온 채널, 수용체, 펩티드, 아편, 글루타메이트 신경전달물질, 스테로이드 호르몬, 또는 글루코코르티코이드 수용체에 대한 친화도가 없었고, 이는 상기 화합물이 기타 기재된 결합 자리와 상이한 특정 수용체를 통해 그것의 효과를 발휘한다는 것을 시사한다.

실시예 2: 프레그느-4-엔-20-인-3-온에 관한 전임상 연구

유전독성 시험은 Ames 복귀 돌연변이 검정 및 생체내 골수 소핵 시험에서 조사될 때 프레그느-4-엔-20-인-3-온의 돌연변이유발 또는 염색체이상유발 잠재력의 증거를 밝히지 않았다. 임신한 랫트 및 토끼에서의 생식 독성 연구는 기관형성 기간 동안 투여된 정맥내 투여량 2.5 ㎎/㎏/일 이하의 상기 화합물에 기인하는 어미 또는 새끼 파라미터에 대한 유해 효과를 밝히지 않았다.

상기 화합물에 관한 전임상 약동학 연구는 랫트에서 10 ㎎/㎏ 의 반복된 비강내 투여에 의해 화합물이 투여되었을 때 매우 낮은 전신 노출 (정확한 정량화의 한계 미만) 을 입증했다. 양쪽 성별의 마우스에 대한 200 ㎎/㎏ 이하의 복강내 투여는 7-일 기간 동안 사망 또는 유해 증상을 야기하지 않았고, 연구된 모든 기관에서 거시적 또는 미시적 변화가 발견되지 않았다. 양쪽 성별의 랫트에 대한 1 ㎎/㎏ 의 정맥내 투여는 8-일 기간 동안 행동에 변화를 야기하지 않았고, 병리 변화가 발견되지 않았다. 마우스, 랫트, 토끼 및 개에 대한 2.5 ㎎/㎏ 이하의 비강내 및 정맥내 투여는 사망 또는 유해 임상 징후, 생리 변화, 또는 임상 검사 파라미터 변화를 야기하지 않았다. 1 개월 동안 랫트에 대한 50 ㎍/일 이하의 비강내 투여는 사망 또는 유해 임상 징후 또는 관찰된 검사 또는 병리 파라미터에 대한 효과를 야기하지 않았다. 28 일 동안 개에 대한 300 ㎍/일 이하의 비강내 투여는 사망 또는 유해 임상 징후 또는 관찰된 검사 또는 병리 파라미터에 대한 효과를 야기하지 않았다.

실시예 3: 프레그느-4-엔-20-인-3-온에 관한 인간 임상 연구

양쪽 성별의 건강한 지원자에 대한 파일럿 시험에서, 프레그느-4-엔-20-인-3-온의 비강 투여는 잘 용인되었고, 양쪽 성별에서 유사한 약동학적 활성을 유도했다. 화합물의 비강내 투여는 심박수 및 호흡수에 통계적으로 유의한 변화를 야기하지 않았고, 심전도의 QT_C 간격의 지속시간을 변화시키지 않았다. 화합물은 피전기 활성 사건 (피부 전도도로서 측정됨) 의 빈도를 유의하게 증가시키지 않았으나, 체온 또는 뇌파도의 알파 및 베타 주파수대에 유의한 효과를 갖지 않았다.

제 1 상 개방-라벨, 변동 용량-증가 시험에서, 프레그느-4-엔-20-인-3-온을 2% 프로필렌 글리콜 및 2% 에탄올과 함께 8 ㎍/㎖ 의 수용액으로서 배합했고, 50 ㎕ 를 전달하는 발로이스 (Valois) 비강내 계량 스프레이 펌프로 투여하여, 400 ng/스프레이의 프레그느-4-엔-20-인-3-온을 투여했다. 저용량 그룹은 6-일 시험 기간에 걸쳐 400, 400, 1600, 1600, 2800, 및 2800 ng/일 을 수령했고, 한편 고용량 그룹은 6-일 시험 기간에 걸쳐 4000, 4000, 5200, 5200, 6400, 및 6400 ng/일 을 수령했다. 시험은 중추신경계 약제를 복용하지 않고, DSM-IV-TR 에 따른 Axis I 진단을 받지 않은, 건강한 21 내지 38 세의 남성 7 명 및 여성 3 명의 피험자 10 명을 등록했다.

심각한 유해 사건이 없었고; 가장 빈번한 유해 사건은 고용량 그룹에서 증가된 식욕, 및 현기증이었다. 각각의 처리 그룹에 투여된 3 회의 투여 사이에서 평가된 안전성 파라미터에 통계적으로 유의한 차이가 존재하지 않았다. 프레그느-4-엔-20-인-3-온의 상이한 투여량 사이에서 또는 상이한 방문 사이에서 임상 검사 수치, 신경심리 기능의 평가, 및 뇌 활성의 평가에서 통계적으로 유의한 차이가 발견되지 않았다.

제 2 상 삼중 그룹, 이중-눈가림, 무작위배정 시험에서, 피험자는 위약 (프레그느-4-엔-20-인-3-온을 함유하지 않는 비강 용액), 3200 ng/일 의 프레그느-4-엔-20-인-3-온 ("저용량"), 또는 6400 ng/일 의 프레그느-4-엔-20-인-3-온 ("고용량") 을 수령했고, 제 1 상 시험에서처럼 배합하고 투여했다. 위약 그룹 및 저용량 그룹에는 2 회/일 콧구멍 마다 스프레이를 두 번 투여했고, 고용량 그룹에는 4 회/일 콧구멍 마다 스프레이를 두 번 투여했다. 시험은 MDD 에 대한 진단 기준을 만족시키고 DSM-IV-TR 에 따른 임의의 기타 진단을 받지 않고, 자살 생각이 없고, 중추신경 약제 (천연 제품 예컨대 세인트존스워트를 포함함) 를 복용하지 않는 18 내지 60 세의 남성 및 여성 피험자 30 명을 등록했다. 피험자는 우울증에 대한 해밀턴 평가 척도 (Hamilton Rating Scale for Depression) (HRSD-17) (피험자와의 구조화된 인터뷰 후에 건강한 전문가에 의한 완료를 의도하여 만들어진 17-항목 척도) 에서 적어도 중간 정도로 우울하다는 것을 의미하는 적어도 17 의 최소 점수를 가질 것이 요구되었고; 시험에서 일차 효능 기준은 기준선으로부터 HRSD-17 점수의 감소였다.

시험은 10 회 매주 방문을 포함했다. 첫번째 (스크리닝) 방문에서, 피험자를 우울증 증상에 대해 평가하고, 처리 그룹에 무작위배정했다. 이러한 스크리닝 방문에서 3 개의 그룹에 대한 평균 HRSD-17 점수는 다음과 같았다: 위약, 22.3 (표준 편차 3.5); 저용량 프레그느-4-엔-20-인-3-온, 23.9 (5.4); 및 고용량 프레그느-4-엔-20-인-3-온, 26.7 (5.9); 이는 모든 피험자가 중증 내지 매우 중증 우울임을 나타낸다. 두번째 (기준선) 방문에서, 피험자는 평가되었고, 비강 스프레이의 자기-투여를 훈련했고, 그들의 시험 약제의 자기-투여를 시작했다. 7 회의 방문에서 그들은 그들의 시험 약제에 의한 처리 중에 평가되었고; 약제 투여를 종료한지 1 주 후에 1 회의 추적 방문에서 그들은 최종 평가를 받았다.

모든 3 개의 그룹은 8 주의 처리 동안 기준선으로부터 평균 HRSD-17 점수의 감소를 보였다: 위약, 12.7 (4.7); 저용량 프레그느-4-엔-20-인-3-온, 18.3 (7.7), 위약에 대한 Cohen's d = 0.86; 및 고용량 프레그느-4-엔-20-인-3-온, 18.6 (8.7), 위약에 대한 Cohen's d = 0.82. [Cohen's d 는 그룹 사이의 평균 차이를 통합 표준 편차로 나눈 값이다. 행동 척도에서, 0.2 의 Cohen's d 는 작은 치료 효과; 0.5 는 중간 치료 효과; 0.8 은 큰 치료 효과를 나타낸다]. 어떤 그룹에서도 심각한 유해 사건이 보고되지 않았다. HRSD-17 항목 4 는 초기 불면증 (이른 밤에 잠드는 것의 어려움) 을 측정한다: 0, 잠드는데 어려움이 없음; 1, 가끔 잠드는 것이 어렵다는 불평, 즉, ½ 시간 초과; 및 2, 밤마다 잠드는 것이 어렵다는 불평. 모든 3 개의 그룹은 8 주의 처리 동안 기준선으로부터 HRSD-17 항목 4 의 감소를 보였다: 위약, 0.3 (0.15); 저용량 프레그느-4-엔-20-인-3-온, 0.6 (0.3), 위약에 대한 Cohen's d = 0.39; 및 고용량 프레그느-4-엔-20-인-3-온, 1.4 (0.25), 위약에 대한 Cohen's d = 1.60.

이들 데이타는 우울 장애의 치료에서 프레그느-4-엔-20-인-3-온의 비강 투여의 안전성 및 효능, 및 우울한 피험자에서 초기 불면증에 대한 프레그느-4-엔-20-인-3-온의 비강 투여의 유익한 효과를 입증한다.

Claims

우울 장애를 앓고 있는 개체의 비강 치료를 위한 프레그느-4-엔-20-인-3-온.
제 1 항에 있어서, 비강 치료가 서골비 투여를 포함하는, 프레그느-4-엔-20-인-3-온.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 개체가 남성 또는 여성인, 프레그느-4-엔-20-인-3-온.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 우울 장애의 증상의 삽화 (episode) 의 시작시 투여되는, 프레그느-4-엔-20-인-3-온.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 만성적으로 투여되는, 프레그느-4-엔-20-인-3-온.
제 5 항에 있어서, 하루의 일정에 따라 투여되는, 프레그느-4-엔-20-인-3-온.
제 6 항에 있어서, 2 내지 8 회/일, 예컨대 3 내지 5 회/일, 예를 들어 4 회/일 투여되는, 프레그느-4-엔-20-인-3-온.
제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 프레그느-4-엔-20-인-3-온의 투여가 획일적 일정에 따르거나; 또는 프레그느-4-엔-20-인-3-온의 투여가 우울 장애 증후성 집단 또는 치료되는 개체에서의 우울 장애의 증상의 삽화의 하루주기 리듬과 상호연관되는, 프레그느-4-엔-20-인-3-온.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 우울 장애에 대한, 또는 우울 장애의 하나 이상의 증상에 대한 치료 효과가 프레그느-4-엔-20-인-3-온의 투여 후 1 주 내에, 예를 들어 1 일 내에, 예컨대 4 시간 내에, 예를 들어 1 시간 내에, 예컨대 15 분 내에 보이는, 프레그느-4-엔-20-인-3-온.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 개체에게 관습적 항우울제 요법이 또한 투여되는, 프레그느-4-엔-20-인-3-온.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 제형으로 투여되는, 프레그느-4-엔-20-인-3-온.
제 11 항에 있어서, 약학적 제형이 비강 스프레이, 예컨대 프레그느-4-엔-20-인-3-온의 수용액, 예를 들어 8 ㎍/㎖ 프레그느-4-엔-20-인-3-온, 2% 프로필렌 글리콜, 및 2% 에탄올을 포함하는 수용액인, 프레그느-4-엔-20-인-3-온.
제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 비강 스프레이의 프레그느-4-엔-20-인-3-온 함량이 400 내지 4000 ng/투여, 바람직하게는 1000 내지 2000 ng/투여, 특히 약 1600 ng/투여인, 프레그느-4-엔-20-인-3-온.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 우울 장애를 앓고 있는 개체가 불면증을 또한 앓고 있는, 프레그느-4-엔-20-인-3-온.
프레그느-4-엔-20-인-3-온 및 비강으로 수용가능한 부형제를 포함하는, 우울 장애의 치료에 사용되는 약학적 제형.
프레그느-4-엔-20-인-3-온의 비강 투여에 적합화된, 프레그느-4-엔-20-인-3-온을 함유하는, 우울 장애의 치료에 사용되는 장치.
비강 투여에 의해 우울 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 프레그느-4-엔-20-인-3-온의 용도.
치료 유효량의 프레그느-4-엔-20-인-3-온의 비강 투여를 포함하는, 우울 장애를 앓고 있는 개체에서의 우울 장애의 치료 방법.