KR20150096802A

KR20150096802A - 신경 장애 및 통증의 ｅｇｆｒ 표적 치료

Info

Publication number: KR20150096802A
Application number: KR1020157019856A
Authority: KR
Inventors: 크리스티안 케르스텐; 마르테 그뢴리 카메론; 스베인 미오란
Original assignee: 쉬케후세트 솔란데트 에이치에프
Priority date: 2012-12-21
Filing date: 2013-12-20
Publication date: 2015-08-25
Also published as: US11396548B2; ZA201503579B; US20230016235A1; EA201500670A1; WO2014095088A1; IL239542B; JP2024069254A; US20170073419A1; US20200216547A1; JP2016507493A; US10611844B2; EA037709B1; CA2891855A1; EP2935333A1; MX2015007719A; JP2019023227A; JP2022058654A; US20150320861A1; BR112015013849A2; AU2013362134A1

Abstract

본 발명은 신경 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 바람직하게는 신경병성 통증을 동반하는, 신경 장애를 치료하기 위한 임상 표적으로서의 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 EGFR 의 저해인자를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

Description

신경 장애 및 통증의 ＥＧＦＲ 표적 치료 {EGFR TARGETED THERAPY OF NEUROLOGICAL DISORDERS AND PAIN}

신경 손상 후 만성 및/또는 신경병성 통증은 전세계적으로 주요한 건강 문제이다. 신경병성 통증 (NP) 은 체성감각계의 일차 병변 또는 질환에 의해 야기된다 (Jensen TS, Baron R, Haanpaa M, et al. A new definition of neuropathic pain. Pain 2011;152:2204-5). 흔히, 그것의 중증도, 만성 및 NP 에 대한 현재의 약물요법의 불량한 부작용 대 유익 비율 (Dworkin RH. An overview of neuropathic pain: syndromes, symptoms, signs, and several mechanisms. Clin J Pain 2002;18:343-9; Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS. The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain. Pain 2010;150:573-81) 은 환자들 사이에 심각하게 손상된 물리적 및 심리적 기능을 초래한다 (Jensen MP, Chodroff MJ, Dworkin RH. The impact of neuropathic pain on health-related quality of life: review and implications. Neurology 2007;68:1178-82). 전체 인구에서, NP 의 발생률은 1% 로 추정되고 (Dieleman JP, Kerklaan J, Huygen FJ, Bouma PA, Sturkenboom MC. Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population. Pain 2008;137:681-8), 상승하고 있다 (Dworkin, supra). 중등도 내지 중증 만성 NP 의 결과적인 유병률은 5% 이며 (Bouhassira D, Lanteri-Minet M, Attal N, Laurent B, Touboul C. Prevalence of chronic pain with neuropathic characteristics in the general population. Pain 2008;136:380-7), 이는 그것을 전세계적으로 흔한 가공할 건강 문제로 만든다.

NP 의 수많은 병인에도 불구하고, 그것의 영속화의 메카니즘은, 기원에 상관없이, 뉴런, 신경아교 및 면역 세포의 상호작용을 수반하는 것으로 보인다 (Scholz J, Woolf CJ. The neuropathic pain triad: neurons, immune cells and glia. Nat Neurosci 2007;10:1361-8). 이들 세포 사이의 의사소통은 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 단백질의 패밀리를 통한 신호전달의 결과로 여겨져 왔다 (Ji RR, Gereau RWt, Malcangio M, Strichartz GR. MAP kinase and pain. Brain Res Rev 2009;60:135-48).

신경병성 통증은 통상적으로 조직 손상을 동반하는 복합, 만성 통증 상태이다. 신경병성 통증의 경우, 신경 섬유 자체가 손상되거나, 제대로 기능을 하지 않거나 부상을 입을 수 있다. 이들 손상된 신경 섬유는 다른 통증 중심에 잘못된 신호를 보낸다. 신경 섬유 손상의 영향은 손상 부위 및 손상 주변 부위 둘다에서의 신경 기능의 변화를 포함한다. 일부 신경병성 통증 연구는 비-스테로이드성 항-염증성 약물, 예컨대 Aleve 또는 Motrin 의 사용이 통증을 덜어줄 수 있다고 제안한다. 일부 사람들은 더 강한 통증 제거제, 예컨대 모르핀을 함유하는 것을 요구할 수 있다. 항경련제 및 항우울제 약물은 일부 경우에 효과가 있는 것 같다. 또다른 상태, 예컨대 당뇨병이 수반되는 경우, 그 장애의 더 나은 관리가 통증을 완화시킬 수 있다.

치료하기 어려운 경우에, 통증 전문가는 침습성 또는 이식성 장치 요법을 사용하여 통증을 관리할 수 있다. 신경병성 통증 발생에 관여하는 신경의 전기 자극이 또한 통증 증상을 제어할 수 있다.

불행하게도, 신경병성 통증은 종종 표준 통증 치료에 불량하게 응답하고, 때때로 시간의 흐름에 따라 더 나아지는 대신 더 악화될 수 있다. 일부 사람들의 경우, 그것은 심각한 장애를 초래할 수 있다. 현재의 치료는 불만족스러운 부작용 대 유익 비율을 특징으로 한다.

따라서, 신경 장애 예컨대 신경병성 통증을 표적으로 삼는 부가적 요법이 절실히 필요하다.

본 발명은 신경 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 바람직하게는 신경병성 통증을 동반하는, 신경 장애를 치료하기 위한 임상 표적으로서의 EGFR 에 관한 것이다.

EGFR 은 신경 섬유 상에서 광범위하게 발현된다 (Andres et al., Quantitative automated microscopy (QuAM) elucidates growth factor specific signalling in pain sensitization, Molceular Pain 2010, 6:98). 그러나, 우리의 관찰과 반대로, 여러 저자들은 EGFR 저해인자가 암 요법에서 사용될 때 복부, 흉부 및 전신 통증을 유도한다고 보고했다 (Andres et al.: Quantitative automated microscopy (QuAM) elucidates growth factor specific signalling in pain sensitization, Molceular Pain 2010, 6:98.; Ciardiello et al., Interaction between the epidermal growth factor receptor (EGFR) and the vascular endothelial growth factor (VEGF) pathways: a rational approach for multi-target anticancer therapy. Ann Oncol 2006, 17(Suppl 7):vii109-114; Dragnev et al., Bexarotene and erlotinib for aerodigestive tract cancer. J Clin Oncol 2005, 23:8757-8764; Folprecht et al: Phase I pharmacokinetic/pharmacodynamic study of EKB-569, an irreversible inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in combination with irinotecan, 5-fluorouracil, and leucovorin (FOLFIRI) in first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res 2008,14:215-223; and Atalay et al., Novel therapeutic strategies targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR) family and its downstream effectors in breast cancer. Ann Oncol 2003, 14:1346-1363).

놀랍게도, EGFR 저해인자가 통증을 야기한다는 이들 관찰과 반대로, 본 발명의 발명자들은 항원 결합 단백질 EGFR 저해인자 예컨대 항-EGFR 항체 예컨대 세툭시맙 (Erbitux®) 및 파니투무맙 (Vectibix®) 또는 소분자 EGFR 저해인자 예컨대 게피티닙 (Iressa®) 및 에를로티닙 (Tarceva®) 의 투여가 상이한 유형의 신경 섬유를 수반하는 다양한 카테고리의 신경병성 통증 (예를 들어, 독성, 대사성, 외상, 압박성, 자가면역, 전염성 및 유전성/선천성 신경병성 통증) 에 걸쳐 증상을 완화시킨다는 것을 발견했다. 상기 효과는, 그 자체로서 공지되고 항-암 약물로서 승인된, 상기 저해인자가 암 질환을 겪지 않는 환자에게 적용되는 경우에도 관찰될 수 있다.

따라서, 본 발명은 대상에서 통증 증상을 치료하기 위한 EGFR 저해인자의 용도를 제공한다. 일부 바람직한 구현예에서, 본 발명은 대상에서 신경병성 통증의 하나 이상의 증상을 완화시키기 위한 EGFR 저해인자의 용도를 제공한다. 본 발명은 신경병성 통증의 임의의 특별한 증상의 완화에 제한되지 않고, 전격 및 작열통 및 저림 및 무감각 및 그들의 조합의 완화를 포함하나, 그에 제한되지 않는다.

따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 통증, 바람직하게는 신경병성 통증, 더욱 바람직하게는 중증 신경병성 통증이 있는 대상의 치료 방법으로서, 상기 대상에게 EGFR 의 하나 이상의 생물학적 기능을 저해하는 작용제를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 신경 장애, 바람직하게는 통증, 바람직하게는 중증 신경병성 통증을 동반하는 신경 장애의 치료에 사용하기 위한 EGFR 의 하나 이상의 생물학적 기능을 저해하는 하나 이상의 작용제를 포함하는 조성물을 제공한다.

일부 구현예에서, 신경병성 통증은 비-압박성 신경병성 통증이다.

일부 구현예에서, 신경병성 통증은 압박성 신경병성 통증이다. 일부 구현예에서, 압박성 신경병성 통증은 암과 관련되지 않는다. 일부 구현예에서, 압박성 신경병성 통증은 암과 관련된다. 일부 구현예에서, 압박성 신경병성 통증은 척추수술후 요통 증후군, 손목 터널 증후군, 구획 증후군 및 좌골신경통으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 증후군과 연관되는 통증이다.

일부 구현예에서, 신경병성 통증은 독성 신경병성 통증이다. 일부 구현예에서, 독성 신경병성 통증은 화학요법-기인성 말초 신경병증이다. 일부 구현예에서, 독성 신경병성 통증은 납, 비소, 석면, 이소니아지드 및 탈륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 물질에 대한 노출과 연관되는 통증으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 신경병성 통증은 대사성 신경병성 통증이다. 일부 구현예에서, 대사성 신경병성 통증은 고통스러운 당뇨병성 신경병증, 영양 결핍증, 알코올 기인성 신경병증 및 티아민 결핍성 축삭돌기 감각운동 작열 신경병증과 연관되는 통증으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 신경병성 통증은 외상성 신경병성 통증이다. 일부 구현예에서, 외상성 신경병성 통증은 환상사지 증후군 및 복합부위 통증 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 증후군과 연관된다.

일부 구현예에서, 신경병성 통증은 자가면역 신경병성 통증이다. 일부 구현예에서, 자가면역 신경병성 통증은 만성 염증성 말이집탈락 다발신경병증 및 맥관염 신경병증으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 신경병성 통증은 전염성 신경병성 통증이다. 일부 구현예에서, 전염성 신경병성 통증은 대상포진후신경통 및 고통스러운 HIV-말초 감각 다발신경병증으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 신경병성 통증은 선천성 또는 유전성 신경병성 통증이다.

일부 구현예에서, 통증은 통증 신경 섬유 유형 A 와 연관된다. 일부 구현예에서, 통증은 통증 신경 섬유 유형 B 와 연관된다. 일부 구현예에서, 통증은 통증 신경 섬유 유형 C 와 연관된다. 일부 구현예에서, 통증은 말이집탈락 신경 섬유와 연관된다.

일부 구현예에서, 작용제는 전격통, 작열통, 저림, 무감각 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 통증의 증상을 감소 또는 조정한다.

일부 구현예에서, 방법은 대상의 장기간 완화 치료 (palliative care) 를 제공한다. 일부 구현예에서, 장기간 완화 치료는 6 개월 이상, 12 개월 이상, 24 개월 이상, 36 개월 이상, 48 개월 이상 및 60 개월 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기간 동안이다.

일부 구현예에서, 방법은 대상에 대한 아편 작용제의 투여량의 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 작용제의 투여량은 상기 작용제의 초기 투여 후에 감소된다.

일부 구현예에서, 작용제는 EGFR 의 하나 이상의 생물학적 기능을 저해하는 항원 결합 단백질, 예컨대 항 EGFR 항체 또는 그의 생물학적 유효 조각이다. 일부 구현예에서, 항원 결합 단백질은 세툭시맙, 마투주맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 파니투무맙, 및 잘루투무맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항 EGFR 항체이다. 일부 구현예에서, 항원 결합 단백질은 세툭시맙 또는 파니투무맙으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 항원 결합 단백질은 세툭시맙이고, 5 내지 14 일 마다 투여된다. 일부 구현예에서, 세툭시맙은 약 300 내지 500 ㎎/㎡ 의 초기 투여량, 그에 뒤이어 약 100 내지 500 ㎎/㎡ 의 매주 주입량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항원 결합 단백질은 파니투무맙이고, 10 내지 20 일 마다 투여된다.

일부 구현예에서, 파니투무맙은 6 ㎎/㎏ 의 초기 투여량, 그에 뒤이어 약 6 ㎎/㎏ 의 격주 주입량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 투여는 EGFR 의 항원 결합 단백질 저해인자의 주입을 포함한다.

일부 구현예에서, 작용제는 EGFR 의 하나 이상의 생물학적 기능을 저해하는 소분자 약물이고, 상기 투여는 경구이다. 일부 구현예에서, 소분자 약물은 아파티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 및 네라티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 소분자 약물은 게피티닙 및 에를로티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 소분자 약물은 게피티닙이고, 매일 10 내지 250 ㎎ 투여된다. 일부 구현예에서, 소분자 약물은 에를로티닙이고, 매일 10 내지 300 ㎎ 투여된다. 일부 구현예에서, 투여는 EGFR 의 소분자 저해인자의 경구 투여를 포함한다.

일부 구현예에서, 투여는 EGFR 의 항원 결합 단백질 저해인자의 투여, 그에 뒤이어 EGFR 의 소분자 저해인자의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상은 인간이다.

일부 구현예에서, 본 발명은, 바람직하게는 신경병성 통증을 동반하는, 신경 장애가 있는 대상의 치료 방법으로서, 상기 대상에게 EGFR 폴리펩티드의 하나 이상의 생물학적 기능을 저해하는 작용제를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 상기 치료 방법에 사용하기 위한 EGFR 폴리펩티드의 하나 이상의 생물학적 기능을 저해하는 하나 이상의 작용제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

일부 구현예에서, 대상은 신경 장애의 증상을 나타내고, 상기 작용제의 상기 투여는 상기 신경 장애의 증상을 감소 또는 조정하고, 바람직하게는 신경병성 통증을 감소 또는 제거한다. 일부 구현예에서, 대상은 암을 갖지 않거나 이전에 암에 대해 치료받은 적이 없다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 신경 장애는 신경병성 통증이거나, 신경병성 통증을 동반한다.

일부 구현예에서, 신경 장애는 통증, 좌골신경통, 다발성 경화증, 우울증, 치매, 파키슨병, 뇌졸중, 악소토미아 (axotomia), 및 허혈 또는 재관류 손상, 다운 증후군 및 자폐증으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, EGFR 폴리펩티드의 하나 이상의 생물학적 기능을 저해하는 작용제는 하나 이상의 부가적 치료제, 바람직하게는 통증을 완화 또는 예방하는 치료제와 동시-투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 부가적 치료제는 비-스테로이드성 항-염증성 약물, 스테로이드성 항-염증성 약물, 아편-기반 약물, 항우울제, 항경련제, 항간질약, 항-불안 약물, 및 카니비노이드 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

EGFR 폴리펩티드의 하나 이상의 생물학적 기능을 저해하는 본 발명에 따른 공지된 작용제는 현재 통상적으로 화학치료제, 예컨대 이리노테칸, FOLFIRI, FOLFOX, 파클리탁셀 등과의 조합 치료에서 항-암제로서 사용되고 승인되어 있다. 많은 경우에, 이들 작용제의 항-암 효과는, 특히 항-EGFR 항체가 적용될 때, 화학요법 및/또는 방사선요법 치료 상황과 결합된 경우에만 존재한다. 그와 반대로, 본 발명에 따른 작용제 및 조성물은 그들의 통증-완화 효능을 임의의 항-암 효능에 독립적으로, 및 암 질환의 존재에 독립적으로 유발한다. 그럼에도 불구하고, 본 발명에 따른 EGFR 저해제 및 조성물, 바람직하게는 세툭시맙, 파니투무맙, 에를로티닙 및 게피티닙은 통상적으로 종양 성장에 의해 및/또는 적용되는 화학치료제의 부작용에 의해 야기되는 신경병성 통증을 동반하는 암 요법에서 단일요법으로서 성공적으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 EGFR 저해제 및 조성물은 또한 암 및, 또한, 일차 또는 이차 암 질환에 의해 야기되지 않는 또는 영향받지 않는 신경 질환을 겪는 환자에서 효과적이다.

본 발명의 놀라운 결과는 본 발명에 따른 EGFR 저해제 및 조성물이 암 요법에서와 매우 유사한 투여량 설정으로 적용되는 동일한 작용제보다 훨씬 더 빠르게 신경병성 통증 감소에 효과적이라는 것이다. 정맥내 투여에 의해 250 - 500 ㎎/㎡ 의 1-회 또는 초기 투여량으로 적용되는 경우, 처리되지 않은 상태에 비해 50% 이상의 통증 감소가 24h 미만, 바람직하게는 12h 미만, 가장 바람직하게는 6h 미만 후에 수득될 수 있다.

그러므로, 본 발명의 목적은 신경병성 통증의 본질 및 중증도에 따라 바람직하게는 250 - 500 ㎎/㎡ 의 초기 또는 단일 투여량의 항체 또는 폴리펩티드, 예컨대 세툭시맙 또는 파니투무맙, 및 10 - 300 ㎎ 의 소분자 약물, 예컨대 에를로티닙 또는 게피티닙의 정맥내 투여에 의해 신경 질환 및/또는 암 질환을 겪는 환자에서 본 발명에 따른 EGFR 저해제를 제공하여, 처리되지 않은 상태에 비해 투여 후 4h - 6h 내에 50% 초과, 및 투여 후 12h-24h 내에 90% 초과의 개별 통증 점수 만큼 신경병성 통증을 감소시키는 것이다. 세툭시맙의 경우에 투여 후 4 - 6 h 후에 이미 약 90% 의 통증 감소가 달성될 수 있다.

본 발명의 추가의 목적은 250 - 500 ㎎/㎡ 의 초기 또는 단일 투여량의 항체 또는 폴리펩티드, 예컨대 세툭시맙 또는 파니투무맙 정맥내 투여에 의해 신경 질환 및/또는 암 질환을 겪는 환자에서 본 발명에 따른 EGFR 저해제를 제공하여 신경병성 통증을 감소시키는 것이며, 여기에서 상기 진통 효과는 제 2 또는 추가 투여량의 동일한 작용제가 투여될 필요 없이 4 일 초과, 바람직하게는 5 - 20 일 지속적이다. 원칙적으로, 정맥내 투여는 이 경우에 약물의 본질에 따라 5 - 14 일 마다, 바람직하게는 10 - 20 일 마다 반복될 수 있다. 이 시간 동안, 진통 약물의 부가적 투여는 감소 또는 생략될 수 있다. 그러므로, 처리의 또다른 구현예에서, 기타 진통 약물, 또는 통증 제거제, 예컨대 아편제의 동시 투여는 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 만큼 감소될 수 있다.

또한, 본 발명의 목적은 신경 질환을 겪는 환자에게 바람직하게는 50 - 200 ㎎ 의 초기 또는 단일 투여량의 경구 투여에 의해 신경 질환 및/또는 암 질환을 겪는 환자에서 본 발명에 따른 EGFR 저해제를 제공하여 처리되지 않은 상태에 비해 투여 후 12h - 24h 내에 50% 초과 만큼, 및 투여 후 24h - 48h 내에 90% 초과 만큼 신경병성 통증을 감소시키는 것이다. 원칙적으로, 경구 투여는 이 경우에 약물의 본질에 따라 1 - 3 일 마다, 바람직하게는 매일 반복될 수 있다. 이 시간 동안, 진통 약물의 부가적 투여는 감소 또는 생략될 수 있다. 그러므로, 처리의 또다른 구현예에서, 기타 진통 약물, 또는 통증 제거제, 예컨대 아편제의 동시 투여는 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 만큼 감소될 수 있다.

본 발명의 또다른 구현예에서 처리는 항-EGFR 항체, 예컨대 세툭시맙 및 파니투무맙, 또는 그의 생물학적 활성 조각의 제 1 초기 정맥내 투여, 그에 뒤이어 5 - 20 일 후에 1 - 3 일 마다 소분자 약물, 예컨대 에를로티닙 또는 게피티닙의 경구 투여, 및 임의로 기타 진통 약물 예컨대 아편제의 감소 또는 생략을 포함한다.

본 발명자들이 추가로 발견한 것은 본 발명의 EGFR 저해제가 신경병성 통증을 동반하는 병적 증상, 예를 들어, 자가면역 신경병성 관련 장애, 예컨대 맥관염 신경병증에서의 부종 및 피부 발진을 감소시킬 수 있다는 것이다.

요컨대, 본 발명은 하기를 제공한다:

ㆍ 단독으로 또는 암 질환과 결합하여, 통증을 동반하는 신경 질환을 겪는 대상을 치료하는데 사용하기 위한 EGFR 의 하나 이상의 생물학적 기능을 저해하는 작용제를 포함하는 약학적 조성물 또는 조성물의 사용 방법으로서, 여기에서 상기 통증은 비-압박성 신경병성 통증, 압박성 신경병성 통증, 독성 신경병성 통증, 대사성 신경병성 통증, 외상성 신경병성 통증, 자가면역 신경병성 통증, 전염성 신경병성 통증, 및 선천성 또는 유전성 신경병성 통증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신경병성 통증인 조성물 또는 방법. 본 발명의 구체적 구현예에서 상기 방법 및 조성물은 신경병성 통증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기에서 신경병성 통증은 암 질환과 결합된 압박성 신경병성 통증이거나, 신경병성 통증은 화학요법과 결합된 독성 신경병성 통증이다.

ㆍ 각각의 약학적 조성물 또는 조성물의 사용 방법으로서, 여기에서 EGFR 의 하나 이상의 생물학적 기능을 저해하는 작용제는 항-EGFR 항체 또는 그의 생물학적 활성 부분, 및/또는 EGFR 을 저해하는 소분자 약물인 조성물 또는 방법. 본 발명에 따르면 항-EGFR 항체는 세툭시맙, 파니투무맙, 마투주맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 및 잘루투무맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 소분자 약물은 아파티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 및 네라티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

ㆍ 각각의 약학적 조성물 또는 조성물의 사용 방법으로서, 여기에서 항체의 약동학적 본질에 따라 항-EGFR 항체는 300 내지 500 ㎎/㎡ 의 하나 이상의 초기 바람직하게는 정맥내 주입 투여, 그에 뒤이어 5 내지 20 일 마다, 바람직하게는 7 - 20 일 마다 약 100 내지 500 ㎎/㎡ 의 하나 이상의 후속 투여에 의해 적용되며, 여기에서 상기 투여는 상기 투여 후 4 - 10h 미만, 바람직하게는 2h 미만 내에 적어도 5 내지 20 일, 바람직하게는 5 내지 10 일 동안 처리되지 않은 대상에 비해 50 내지 100% 만큼의 통증 완화를 야기하는, 조성물 또는 방법.

ㆍ 각각의 약학적 조성물 또는 조성물의 사용 방법으로서, 여기에서 약물의 약동학적 본질에 따라 소분자 약물은 바람직하게는 50 내지 300 ㎎ 의 초기 투여량의 경구 투여 그에 뒤이어 1 내지 3 일 마다, 바람직하게는 매일 10 - 200 ㎎ 의 후속 투여량에 의해 적용되며, 여기에서 상기 투여는 상기 투여 후 12 - 24h 미만 내에 적어도 2 내지 5 일 동안 처리되지 않은 대상에 비해 50 내지 100% 만큼의 통증 완화를 야기하는, 조성물 또는 방법.

ㆍ 각각의 약학적 조성물 또는 조성물의 사용 방법으로서, 여기에서 항체의 약동학적 본질에 따라 상기 항-EGFR 항체는 5 내지 20 일 후에, 바람직하게는 7 - 20 일 마다 300 내지 500 ㎎/㎡ 의 하나 이상의 초기 정맥내 주입 투여에 의해 적용되며, 그에 뒤이어 상기 소분자 약물은 1 내지 3 일 마다, 바람직하게는 매일 약 10 내지 300 ㎎, 바람직하게는 50 내지 200 ㎎ 의 하나 이상의 후속 경구 투여에 의해 적용되며, 여기에서 항-EGFR 항체의 초기 투여 후 4 - 10h 미만 내에 상기 투여는 처리되지 않은 대상에 비해 50 내지 100% 만큼 통증 완화를 야기하고, 상기 통증 완화는 처리 간격 동안 지속적인, 조성물 또는 방법.

ㆍ 각각의 약학적 조성물 또는 조성물의 사용 방법으로서, 여기에서 항-EGFR 항체는 세툭시맙 또는 파니투무맙이고, 소분자 약물은 에를로티닙 또는 게피티닙인, 조성물 또는 방법.

ㆍ 각각의 약학적 조성물 또는 조성물의 사용 방법으로서, 여기에서 상기 EGFR 저해제 또는 저해제들은 비-스테로이드성 항-염증성 약물, 스테로이드성 항-염증성 약물, 파라세타몰, COX-2 저해인자, 아편제 및 카니비노이드, 플루피르틴, 특이적 작용제 예컨대 프레가발린 및 가바펜틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 진통 약물과 동시-투여되는, 조성물 또는 방법.

ㆍ 각각의 약학적 조성물 또는 조성물의 사용 방법으로서, 여기에서 진통 약물은 EGFR 저해제로 처리되지 않은 대상에 비해 부가적으로 10 - 100% 만큼, 바람직하게는 50 - 90% 만큼 감소된 양으로 투여되는, 조성물 또는 방법.

도 1a-d 는 69 개월의 기간에 걸친 케이스 1 의 임상 경과를 그래프로 묘사한다. 이 기간 동안 케이스 1 에서의 골반 종양의 진행이 도 2a-c 에 자기 공명 이미지 (MRI) 로 제시되어 있다.
도 2a-c. 재발성 및 진행성 직장 암. 화살표는 좌측 엉치 신경얼기 및 좌측 좌골 신경에 영향을 미치는 종양 변화를 나타낸다. 2a. 카페시타빈, 옥살리플라틴 및 세툭시맙을 시작하기 3 개월 전에 찍은 MRI (도 1a 에서의 MRI 2 에 상응함). 좌측 좌골 신경을 따라 확장하는 엉치앞 재발이 존재한다. 2b. 카페시타빈, 옥살리플라틴 및 세툭시맙을 시작한지 4 개월 후에 찍은 MRI (도 1b 에서의 MRI 3 에 상응함). 엉치앞 재발 및 그것의 좌골 신경을 따른 확장은 둘다 크기가 증가했다. 2c. 진통을 위한 세툭시맙 단일요법을 시작한지 8 개월 후에 찍은 MRI (도 1d 에서의 MRI 4 에 상응함). 엉치앞 부위에서 및 좌측 좌골 신경을 따라 재발의 추가 진행이 존재한다.
도 3 은 케이스 2-5 에 대한 EGFR-저해의 도입 전 및 후의 BPI-측정의 그래프를 제공한다.
도 4 a-d 는 본 발명에 따라 처리된 환자의 그래프 묘사를 제공한다. a) 케이스 2. 환자의 오른손에서 CRPS1 에 적형적인 이상의 지속을 나타내는 사진. EGRF 저해인자 세툭시맙에 의한 처리는 그녀의 NP 를 완화시켰으나 기저 상태의 혈관운동 병태에 영향을 미치지 않았다. b) 케이스 3. 초기 완화 후 NP 요통의 재발로 인해 수술후 6 주째에 찍은 MRI. 이 영상은 환자의 다섯번째 허리 척수 신경근 주위의 병적 반흔 조직 형성을 보여준다. c 및 d) 케이스 4. EGFR-저해 전 c) 및 후 d) 의 환자의 골반의 컴퓨터 단층촬영 스캔. 스캔 사이의 간격에서, 환자는 그녀의 NP 가 완전히 완화되었지만, 성장하는 골반 종양은 엉치 신경을 점점더 침범했다.
도 5. 진행성 CIPN 에 대한 파니투무맙에 의한 정맥내 EGFR-저해를 시작한 후 간이 통증 목록 (Brief Pain Inventory) 의 선택된 범위. 첫번째 처리후 일수가 X-축에 나타나 있다 (주입은 14 일 마다 반복됨).
도 6. EORTC QLQ-CIPN20 로부터의 선택된 질문에 의해 예시되는 EGFR-I 에 의한 CIPN 의 완화. 설문지 항목 20 개 중 5 개가 제시되어 있다. 처리의 시작 후에 어떠한 응답도 악화되지 않았다 (데이타는 제시되지 않음).
도 7. BPI 점수에 따른 NP 에 대해 효과적인 경구 EGFR-I. 위쪽 패널은 정맥내 약물 세툭시맙의 세척 (wash-out) 후에 재발성 중증 NP 을 경험한 환자 3 을 보여준다. 경구 EGFR-I 게피티닙에 의한 2 내지 3 주의 처리 후에 통증은 완전히 완화되었다. 아래쪽 패널은 경구 EGFR-I 에를로티닙에 의한 선행 처리에 반응한 이전 EGFR-I 미경험 (naive) 환자를 보여준다 (노란색 화살표).

본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 설명, 용어 및 구절이 아래 제시되고 정의되어 있다:

표피 성장 인자 수용체 EGFR (동의어: ErbB-1; HER1) 는 수용체의 ErbB 패밀리의 일원, 하기 4 가지 밀접하게 관련된 수용체 티로신 키나제의 서브패밀리이다: EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her3 (ErbB-3) 및 Her4 (ErbB-4).

EGF 수용체는 170.000 의 분자량을 갖는 막관통 당단백질이고, 많은 상피 세포 유형에서 발견된다. 그것은 적어도 3 가지 리간드, EGF, TGF-α (형질전환 성장 인자 알파) 및 암피레굴린에 의해 활성화된다. 표피 성장 인자 (EGF) 및 형질전환 성장 인자-알파 (TGF-α) 는 둘 모두 EGF 수용체에 결합하고 세포 증식 및 종양 성장을 초래하는 것으로 입증되었다.

2 가지 중요한 유형의 ErbB 저해인자가 임상적으로 사용된다: EGFR 또는 ErbB2 의 세포외 도메인에게로 향하는 키메라, 인간화된 또는 완전 인간 항체, 및 수용체의 티로신-키나제 도메인에서 ATP 와 경쟁하는 소분자 티로신-키나제 저해인자 (TKIs).

EGF 수용체에게로 향하는 다수의 생쥐 및 랫트 모노클로날 항체가 개발되었고, 시험관내 및 생체내에서 종양 세포의 성장을 저해하는 그들의 능력에 대해 시험되었다 (Modjtahedi and Dean, 1994, J. Oncology 4, 277).

인간화된 모노클로날 항체 425 (hMAb 425, US 5,558,864; EP 0531 472) 및 키메라 모노클로날 항체 225 (cMAb 225) 는 둘 모두 EGF 수용체에게로 향하며, 임상 시험에서 그들의 효능이 밝혀졌다. C225 항체 (세툭시맙) 는 시험관내에서 EGF-매개되는 종양 세포 성장을 저해하고, 누드 마우스의 생체내에서 인간 종양 형성을 저해하는 것으로 입증되었다. 항체 뿐만 아니라 일반적으로 모든 항-EGFR 항체는 대부분 특정 화학치료제 (즉, 독소루비신, 아드리아마이신, 탁솔, 및 시스플라틴) 와 상승작용하여 이종이식 마우스 모델의 생체내에서 인간 종양을 근절하는 것으로 입증되었다 (예를 들어, EP 0667165 참고). Ye 등 (1999, Oncogene 18, 731) 은 인간 난소 암 세포가 HER2 수용체에게로 향하는 키메라 MAb 225 및 인간화된 MAb 4D5 둘 모두의 조합으로 성공적으로 처리될 수 있다고 보고했다. 항-ErbB 항체 외에도, 천연 리간드의 결합 자리를 차단하거나 (상세한 설명 참고), 수용체 키나제의 결합 자리의 티로신 잔기를 차단하여, 인산화 및 추가로 캐스케이드 신호전달을 방지하는 ErbB 수용체 분자의 강력한 저해인자인 것으로 알려진 수많은 소형 화학 분자가 존재한다.

본 발명에 따른 용어 "티로신 키나제 안타고니스트/저해인자" 또는 "ErbB-저해인자" 는 수용체 티로신 키나제를 포함하는 티로신 키나제를 저해 또는 차단하는 능력이 있는 천연 또는 합성 작용제를 나타낸다. 따라서, 이 용어는 그 자체로 ErbB 수용체 안타고니스트 / 저해인자, 및 구체적으로 EGFR 저해인자를 포함한다.

위에 및 아래 언급된 항-ErbB 수용체 항체를 제외하고, 이러한 정의 하에 더욱 바람직한 티로신 키나제 안타고니스트 작용제는 유방 및 전립선 암에 대한 단일-약물 요법에서 효능이 밝혀진 화학 분자이다. 적합한 인돌로카르바졸-유형 티로신 키나제 저해인자는 문헌 예컨대 US 특허 5,516,771; 5,654,427; 5,461,146; 5,650,407 에서 발견되는 정보를 사용하여 수득될 수 있다. US 특허 5,475,110; 5,591,855; 5,594,009 및 WO 96/11933 은 피롤로카르바졸-유형 티로신 키나제 저해인자 및 전립선 암을 공개한다. 이러한 맥락에서 가장 유망한 항-암제 중 하나는 게피티닙 (Iressa^®, Astra Zeneca) 이며, 이는 비-소세포 폐암 (NSCLC) 뿐만 아니라 진행된 두경부암이 있는 환자에서 현저한 치료 효능 및 우수한 내약성을 보유하는 것으로 보고된다.

"항체 조각" 은 바람직하게는 항체의 항원-결합 또는 가변 영역을 포함하는, 온전한 항체의 일부를 포함한다. 항체 조각의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 및 Fc 조각, 다이아바디, 선형 항체, 단일-사슬 항체 분자; 및 항체 조각(들)로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다. "온전한" 항체는 항원-결합 가변부 뿐만 아니라 경쇄 불변부 (CL) 및 중쇄 불변부, CH1, CH2 및 CH3 을 포함하는 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "EGFR 의 하나 이상의 생물학적 활성을 저해한다" 는 직접 EGFR 단백질과 접촉하거나, EGFR mRNA 또는 게놈 DNA 와 접촉하거나, EGFR 폴리펩티드의 입체형태 변화를 야기하거나, EGFR 단백질 수준을 감소시키거나, 또는 상이한 수용체 또는 리간드 예컨대 이에 제한되는 것은 아니나 EGF, TGF-알파, 네우레굴린, 암피레굴린, 에피레굴린, NGF, HER2, HER3 및 HER4 와의 EGFR 상호작용을 방해하는 것을 통해 EGFR 티로신 키나제를 포함하는 EGFR 의 임의의 활성 (예를 들어, 본원에 기재된 활성을 포함하나 그에 제한되지 않음) 을 감소시키는 임의의 작용제를 나타낸다. 저해인자는 상류 신호전달 분자를 가로챔으로써 EGFR 생물학적 활성을 간접 조절하는 분자를 또한 포함한다. 다시 말하면, 본 발명은 티로신 키나제 수용체 분자의 세포외 결합 자리에 결합하여, 천연 리간드, 예컨대 EGF 의 결합을 차단하는 EGFR 저해인자에 관한 것이다. 이러한 세포외 EGF 수용체 결합 도메인을 표적으로 삼는 에피토프를 포함하는 항체, 항체 일부, 및 펩티드가 본 발명에 포함된다. 본 발명은 또한 티로신 키나제 수용체 분자의 세포내 인산화 자리 또는 도메인에 결합하거나 그와 상호작용하여, 티로신 키나제에 의한 인산화를 방지 또는 감소시킬 수 있는 EGFR 저해인자에 관한 것이다. 이는 소형 (화학) 분자 약물에 의해 달성될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "신경병성 통증" 은 통상적으로 조직 손상을 동반하는 복합, 만성 통증 상태를 나타낸다. 신경병성 통증은 하기 증후군 및 질환 상태를 포함하나, 그에 제한되지 않는다: 신경 충돌, 복합부위 통증 증후군 유형 I 및 II, 삼차 신경통, 환상 통증, 당뇨병성 신경병증, 척수 손상, 및 즉 암, 화상 및 외상으로 인한 신경 손상. 신경병성 통증의 상이한 카테고리는 독성, 대사성, 외상, 압박성, 자가면역, 전염성 및 유전성/선천성 신경병성 통증을 포함하나, 그에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "에피토프" 는 특정 항체와 접촉되는 항원의 일부를 나타낸다.

단백질 또는 단백질의 조각을 사용하여 숙주 동물을 면역화할 때, 단백질의 수많은 영역은 단백질 상의 주어진 영역 또는 3차원 구조에 특이적으로 결합하는 항체의 생산을 유도할 수 있다; 이들 영역 또는 구조는 "항원 결정인자" 로 언급된다. 항원 결정인자는 항체에 대한 결합에 대해 온전한 항원 (즉, 면역 반응을 유발하는데 사용되는 "면역원") 과 경쟁할 수 있다.

용어 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합하는" 은 항체와 단백질 또는 펩티드의 상호작용에 관해 사용될 때 그 상호작용이 단백질 상의 특정 구조 (즉, 항원 결정인자 또는 에피토프) 의 존재에 의존적임을 의미한다; 다시 말하면 항체는 일반적으로 단백질 보다는 특정 단백질 구조를 인지하고 그에 결합한다. 예를 들어, 항체가 에피토프 "A" 에 특이적인 경우, 표지된 "A" 및 항체를 포함하는 반응에서 에피토프 A (또는 자유, 표지되지 않은 A) 를 함유하는 단백질의 존재는 항체에 결합된 표지된 A 의 양을 감소시킬 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "비-특이적 결합" 및 "배경 결합" 은 항체와 단백질 또는 펩티드의 상호작용에 관해 사용될 때 특정 구조의 존재에 좌우되지 않는 상호작용을 나타낸다 (즉, 항체는 일반적으로 특정 구조 예컨대 에피토프 보다는 단백질에 결합한다).

본원에서 사용되는 용어 "대상" 또는 "환자" 는 특정 처리의 수령자가 될 인간, 비-인간 영장류, 설치류 등을 포함하나 그에 제한되지 않는 임의의 동물 (예를 들어, 포유류) 을 나타낸다. 전형적으로, 용어 "대상" 및 "환자" 는 인간 대상에 관해 본원에서 호환되게 사용된다.

본원에서 사용되는 용어 "비-인간 동물" 은 척추동물 예컨대 설치류, 비-인간 영장류, 양, 소, 반추동물, 토끼목, 돼지, 염소, 말, 개, 고양이, 조류 등을 포함하나 그에 제한되지 않는 모든 비-인간 동물을 나타낸다.

"아미노산 서열" 및 용어 예컨대 "폴리펩티드" 또는 "단백질" 은 아미노산 서열을 언급된 단백질 분자와 연관되는 완전한 천연 아미노산 서열에 한정하는 것을 의미하지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "천연 단백질" 은 단백질이 벡터 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 잔기를 함유하지 않는 것을 나타낸다; 즉, 천연 단백질은 오직 자연에서 발생하는 단백질에서 발견되는 아미노산만을 함유한다. 천연 단백질은 재조합 수단에 의해 생산되거나 자연 발생적 공급원으로부터 단리될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "일부" 는 단백질을 언급할 때 (예를 들어 "주어진 단백질의 일부") 그 단백질의 조각을 나타낸다. 조각의 크기는 4 개의 아미노산 잔기에서부터 전체 아미노산 서열에서 1 개의 아미노산을 뺀 크기까지 다를 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "시험관내" 는 인공 환경 및 인공 환경 내에서 발생하는 과정 또는 반응을 나타낸다. 시험관내 환경은 시험관 및 세포 배양물로 이루어질 수 있으나, 그에 제한되지 않는다.

용어 "생체내" 는 천연 환경 (예를 들어, 동물 또는 세포) 및 천연 환경 내에서 발생하는 과정 또는 반응을 나타낸다.

용어 "통증 간섭 (총) 점수 (pain interference (total) score)" 는 효과적 약물의 투여 동안 발생하는 질환의 결과로서의 통증에 관한 점수를 의미한다. 통증 간섭은 간이 통증 목록 (Brief Pain Inventory) (BPI) 을 사용하여 평가된다. BPI 를 사용하여 하기에 대한 통증 간섭을 평가한다: (a) 일반 활동, (b) 기분, (c) 보행 능력, (d) 정상 근무, (e) 다른 사람과의 관계, (f) 수면, 및 (g) 삶의 즐거움. 통증 간섭에 관한 총 점수는 다음과 같이 계산된다: (비-누락 질문의 평균 점수) x (7/비-누락 질문의 개수). 4 개 이상의 질문이 누락되는 경우, 통증 간섭 총 점수는 누락으로 설정된다.

용어 "화학치료제" 또는 "항-신생물 작용제" 는 본 발명의 이해에 따르면 위에 명시된 "세포독성 작용제" 의 부류의 일원으로서 여겨지고, 생물학적 응답 수정과 같은 메카니즘을 통해서 간접적으로가 아니라 종양 세포에 직접적으로 항-신생물 효과를 발휘하는, 즉, 신생 세포의 발달, 성숙, 또는 확산을 방지하는 화학 작용제를 포함한다. 본 발명에 따른 적합한 화학치료제는 바람직하게는 천연 또는 합성 화학 화합물이나, 생물학적 분자, 예컨대 단백질, 폴리펩티드 등이 표현적으로 배제되지 않는다. 상업적 사용에서, 임상 평가에서 및 전임상 개발에서 이용가능한 다수의 항-신생물 작용제가 존재하며, 이들은 위에 언급된 TNFα 및 항-혈관신생 작용제와의 조합 요법에 의한 종양 / 신생물의 치료를 위한 본 발명에 포함될 수 있다. 화학치료제는 임의로 상기 항체 약물과 함께 투여될 수 있다는 점에 주목해야 한다. 화학치료제 또는 작용제의 예는 알킬화 작용제, 예를 들어, 질소 머드타드, 에틸렌이민 화합물, 알킬 술포네이트 및 알킬화 작용을 하는 기타 화합물 예컨대 니트로소우레아, 시스플라틴 및 다카르바진; 항대사물질, 예를 들어, 엽산, 퓨린 또는 피리미딘 안타고니스트; 유사분열 저해인자, 예를 들어, 일일초 알칼로이드 및 포도필로톡신의 유도체; 세포독성 항생제 및 캄프토테신 유도체를 포함한다. 바람직한 화학치료제 또는 화학요법은 아미포스틴 (에티올), 카바지탁셀, 시스플라틴, 다카르바진 (DTIC), 닥티노마이신, 도세탁셀, 메클로레타민, 스트렙토조신, 시클로포스파미드, 카르누스틴 (BCNU), 로무스틴 (CCNU), 독소루비신 (아드리아마이신), 독소루비신 리포 (독실), 겜시타빈 (겜자르), 다우노루비신, 다우노루비신 리포 (다우녹솜), 프로카르바진, 케토코나졸, 미토마이신, 시타라빈, 에토포시드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 빈블라스틴, 빈크리스틴, 블레오마이신, 파클리탁셀 (탁솔), 도세탁셀 (탁소테레), 알데스류킨, 아스파라기나제, 부술판, 카르보플라틴, 클라드리빈, 캄프토테신, CPT-11, 10-히드록시-7-에틸-캄프토테신 (SN38), 다카르바진, 플록수리딘, 플루다라빈, 히드록시우레아, 이포스파미드, 이다루비신, 메스나, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 이리노테칸, 미토산트론, 토포테칸, 류프롤리드, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캄토퓨린, 플리카마이신, 미토탄, 페가스파르가세, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 스트렘토조신, 타목시펜, 테니포시드, 테스토락톤, 티오구아닌, 티오테파, 우라실 머스타드, 비노렐빈, 클로람부실 및 그들의 조합을 포함한다. DI17E6 와의 조합으로 본 발명에 따른 가장 바람직한 화학치료제는 카바지탁셀, 시스플라틴, 도세탁셀, 겜시타빈, 독소루비신, 파클리탁셀 (탁솔), 이리노테칸 및 블레오마이신이다.

본 발명은 신경 장애의 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신경 장애의 치료를 위한 임상 표적으로서의 EGFR 에 관한 것이다.

통증은 Aδ 신경 섬유, B 신경 섬유 및 C 신경 섬유로 명명되는 상이한 신경 섬유를 통해 전파된다. 일반적으로, 통증 신호는 A-델타 또는 C 섬유를 따라 주변부로부터 척수로 이동한다. A-델타 섬유는 C 섬유보다 더 두껍고, 전기 절연 물질 (미엘린) 내에 얇게 싸여 있기 때문에, 신호를 민말이집 C 섬유 (0.5-2 m/s) 보다 더 빨리 운반한다 (5-30 m/s). (더 빠른) A-델타 섬유에 의해 야기되는 통증은 날카롭다고 기술되고 가장 먼저 느껴진다. 이후 C 섬유에 의해 운반되는 흔히 작열로서 기술되는 더 둔한 통증이 뒤따른다.

신경병성 통증은 신체 느낌 (체성감각계) 에 관여하는 신경계의 임의의 일부에 영향을 미치는 손상 또는 질환에 의해 야기된다. 신경병성 통증은 복합, 만성 통증 상태이다. 신경병성 통증의 경우, 신경 섬유 자체가 손상되거나, 제대로 기능을 하지 않거나 부상을 입을 수 있다. 이들 손상된 신경 섬유는 다른 통증 중심에 잘못된 신호를 보낸다. 신경 섬유 손상의 영향은 손상 자리 및 손상 주변부 둘다에서 신경 기능의 변화를 포함한다. 신경병성 통증의 일부 흔한 원인은 하기를 포함한다: 알코올중독; 절단술; 허리, 다리, 및 엉덩이 문제; 화학요법; 당뇨병; 얼굴 신경 문제; HIV 감염 또는 AIDS; 다발성 경화증; 대상포진 및 척추 수술. 신경병성 통증의 증상은 전격 및 작열통 및 저림 및 무감각을 포함한다.

EGF-MAPK-신호전달은 뉴런 및 신경아교 세포에서 손상 또는 기능이상에 응답하여 활성화된다. EGFR 의 저해는 음성 피드백 루프를 방해하여, 통증, 신경병성 통증, MS, 우울증, 치매, 파키슨병, 뇌졸중, 악소토미아 등과 같은 신경 장애로부터의 증상을 완화시킬 수 있다. 특히 신경병성 통증에서, 통증에 관한 신경 섬유의 병적 민감화가 저해된다.

신경 손상으로 인한 통증은 중추, 척수 및 말초 신경에서, 뿐만 아니라 말초 및 중추 신경교 예컨대 성상세포 및 슈반 세포에서 3 가지 경로 ERK, p38 및 JNK 를 통해 MAPK 신호전달에 의해 생성되고 지속되는 것으로 생각된다 (Ji RR, Gereau RWt, Malcangio M, Strichartz GR. MAP kinase and pain. Brain Res Rev 2009;60(1):135-48). 게다가, 뉴런 세포, 신경아교 세포 및 면역 세포 사이의 의사소통은 신경병성 통증에서 확립된 발병 인자이다 (Scholz J, Woolf CJ. The neuropathic pain triad: neurons, immune cells and glia. Nat. Neurosci. 2007;10(11):1361-8). 신경 손상 후에 이들 세포의 활성화 및 이들 사이의 의사소통은 신경계에서 상향조절되는 EGFR 에 의해 잠재적으로 활성화되는 MAPK 신호전달에 좌우되는 것으로 밝혀졌다 (Werner MH, Nanney LB, Stoscheck CM, King LE. Localization of immunoreactive epidermal growth factor receptors in human nervous system. J. Histochem. Cytochem. 1988;36(1):81-6; Maklad A, Nicolai JR, Bichsel KJ, Evenson JE, Lee TC, Threadgill DW, et al. The EGFR is required for proper innervation to the skin. J. Invest. Dermatol. 2009;129(3):690-8; Ji RR. Mitogen-activated protein kinases as potential targets for pain killers. Curr Opin Investig Drugs 2004;5(1):71-5).

MAPK-신호전달 경로의 활성화는 신경 질환 및 신경병성 통증에서 확실히 중요하다. EGFR-저해는 이들 경로 중 여럿을 효과적으로 차단한다 (JNK, RAS-MEK-ERK, STAT 등). 본 발명의 구현예는 EGFR 의 저해에 의한 신경 장애의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 특별한 신경 장애에 제한되지 않는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명은 EGF 수용체를 저해하여 통증, 신경병성 통증, MS, 우울증, 치매, 파키슨병, 뇌졸중, 허혈 및 재관류 손상, 허혈성 뇌 손상, 및 악소토미아를 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, Oyagi et al., Neuroscience. 2011 Jun 30;185:116-24 및 Chen-Plotikin et al., Ann Neurol. 2011 Apr;69(4):655-63 을 참고한다. 또한 본 발명의 작용제의 투여는 유전 장애 예컨대 다운 증후군 및 자폐증과 연관된 증상을 완화시키는데 유용하다고 생각된다.

따라서, 본 발명은 EGFR 폴리펩티드의 하나 이상의 생물학적 기능을 저해하는 시약을 이용하는 하기 질환 또는 장애와 연관되는 하나 이상의 증상의 감소, 완화 또는 조정, 또는 예방의 제공 방법을 제공한다: 통증, 신경병성 통증, 좌골신경통, MS, 우울증, 치매, 파키슨병, 뇌졸중, 허혈 및 재관류 손상, 허혈성 뇌 손상, 악소토미아, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 무도병, 다운 증후군 및 자폐증.

특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 신경병성 통증의 신규한 치료법을 제공한다. 본 발명은 임의의 특정 유형의 신경병성 통증의 치료에 제한되지 않고, 하기 유형의 신경병성 통증의 치료를 포함하나, 그에 제한되지 않는다.

허혈성 NP - 이러한 카테고리는 뇌졸중, 괴저, 및 기타 말초 혈전증 사건과 연관되는 신경병성 통증을 포함한다.

독성 NP - 신경병성 통증을 야기하는 가장 흔한 독성 상태는 암 치료에서 화학요법 및/또는 방사선의 결과이다. 이소니아지드 및 탈륨은 또한 신경병성 통증 상태를 야기하는 것으로 알려져 있다. 화학물질 예컨대 납 및 비소에의 노출은 또한 신경 손상을 초래한다. 독성 노출은 일반적으로 유전자/단백질 가공에서 이상을 초래한다.

대사성 NP - 당뇨병은 명백히 대사성 기능이상에 의해 야기되는 신경병성 통증 (예를 들어, 고통스러운 당뇨병성 신경병증) 의 주된 원인이다. 영양 결핍증 예컨대 각기병 (비타민 B1) 이 또한 신경병성 통증을 발생시킨다. 당뇨병의 경우에, 글리코실화 최종 산물은 축삭돌기 운반 및 Na+/K+ ATPase 생성 축삭돌기 변성을 저해한다. 알코올 기인성 신경병증은 종종 티아민 (B1) 결핍증의 결과이지만, 티아민-결핍성 축삭돌기 감각운동 작열 신경병증과는 대조적으로 자신의 작은 섬유 통증 병태를 생성할 수 있다.

외상 NP - 전형적으로 외상은 골절, 직접 신경 손상 및 화상으로 인한 것이다. 외상은 또한 환상사지 증후군 및/또는 복합부위 통증 증후군 (CRPS) 을 초래할 수 있다. 환상사지 통증은 말초 사지로부터 뇌로의 감각 입력의 갑작스러운 상실 및 통증 신호를 뇌에게 지속적으로 보내는 절단수술 자리의 신경 말단으로부터의 배출물의 결과로서 여겨지며, 뇌가 사지가 아직 그 자리에 있다고 생각하게 만든다. CRPS 을 야기하는 메카니즘은 공지되지 않았지만, 말초, 중추 및 자율적 뉴런을 수반하는 전체 신경계에 걸친 기능이상 과정을 포함하는 많은 가설이 제안되었다.

압박성 NP - 신경 포착 및 신경 축삭돌기에 대한 과잉 외부 압력은 둘 모두 허혈 또는 변형 (신장) 변화를 야기할 수 있다. 장기적 부상은 축삭돌기의 왈러 변성과 결과적인 근위축을 초래한다. 손목 터널 증후군 및 구획 증후군은 흔한 포착 부상이다. 본 발명은 또한 좌골신경통 및 삼차신경 신경병성 통증의 처리를 포함한다.

자가면역 NP - 이러한 부류의 신경병성 통증은 상당히 다양할 수 있다. 그들은 그들의 병태생리학에 관여하는 자가면역 항체를 가질 수 있고, 통상적으로 면역 요법을 잘 받아들인다. 자가면역 신경병성 통증의 일부 예는 만성 염증성 말이집탈락 다발신경병증 (CIDP), 부신생물 증후군 및 맥관염 신경병증을 포함한다.

전염성 NP - 바이러스 상태는 오래 계속되는 신경병성 통증을 초래하는 것으로 알려져 있다. 고전적 상태는 바리셀라 조스터 바이러스 (Varicella Zoster Virus) 의 재활성화에 의해 야기되는 포진후 신경통이다. 라임병 (스테로헤타), 샤가스병 (트리파노소마), 나병 (마이코박테리움), HIV, 및 길랭-바레 증후군 (전염후) 은 모두 신경병성 통증을 야기할 수 있다. 본 발명은 특히 대상포진후신경통 및 고통스러운 HIV-말초 감각 다발신경병증 뿐만 아니라 상기 작용제에 의해 야기되는 신경병성 통증을 포함한다.

선천성/유전성 NP - 파브리병 및 샤르코 마리 치아 질환 (극도의 작열통) 은 선천성 이상과 연관되는 말초 신경병성 통증의 예이다. 기타 유전성 상태 예컨대 아밀로이드증은 또한 고통스러운 상태를 야기한다.

따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 통증이 있는 대상의 치료 방법으로서, 상기 대상에게 EGFR 의 하나 이상의 생물학적 기능을 저해하는 작용제를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 통증은 신경병성 통증이다. 일부 구현예에서, EGFR 저해인자의 투여는 통증 증상의 완화 또는 통증 증상의 감소를 야기한다. 본 발명은 신경병성 통증의 임의의 특별한 증상의 완화에 제한되지 않고, 전격 및 작열통 및 저림 및 무감각 및 그들의 조합의 완화 또는 감소를 포함하나, 그에 제한되지 않는다.

신경병성 통증은 비-압박성 신경병성 통증 또는 압박성 신경병성 통증일 수 있다. 압박성 신경병성 통증은 암과 관련되거나 암과 관련되지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, 압박성 신경병성 통증은 척추수술후 요통 증후군, 척추수술후 요통 증후군, 손목 터널 증후군, 구획 증후군 및 좌골신경통으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 증후군과 연관되는 통증이지만, 압박성 신경병성 통증과 연관되는 기타 증후군의 치료는 본 발명에 포함된다.

신경병성 통증은 독성 신경병성 통증일 수 있다. 일부 구현예에서, 독성 신경병성 통증은 화학요법-기인성 말초 신경병증이다. 일부 구현예에서, 신경병성 통증은 납, 비소, 석면, 이소니아지드 및 탈륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 작용제에 대한 노출과 연관되는 통증으로부터 선택된다. 다른 유형의 독성 신경병성 통증이 또한 본 발명에 포함된다.

신경병성 통증은 대사성 신경병성 통증일 수 있다. 일부 구현예에서, 대사성 신경병성 통증은 고통스러운 당뇨병성 신경병증, 영양 결핍증, 알코올 기인성 신경병증 및 티아민 결핍성 축삭돌기 감각운동 작열 신경병증과 연관되는 통증으로부터 선택된다. 다른 유형의 대사성 신경병성 통증이 또한 본 발명에 포함된다.

신경병성 통증은 외상 신경병성 통증일 수 있다. 일부 구현예에서, 외상 신경병성 통증은 환상사지 증후군 및 복합부위 통증 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 증후군과 연관된다. 다른 유형의 외상 신경병성 통증이 또한 본 발명에 포함된다.

신경병성 통증은 자가면역 신경병성 통증일 수 있다. 일부 구현예에서, 자가면역 신경병성 통증은 만성 염증성 말이집탈락 다발신경병증 및 맥관염 신경병증으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다른 유형의 자가면역 신경병성 통증이 또한 본 발명에 포함된다.

신경병성 통증은 전염성 신경병성 통증일 수 있다. 일부 구현예에서, 전염성 신경병성 통증은 대상포진후신경통 및 고통스러운 HIV-말초 감각 다발신경병증으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다른 유형의 전염성 신경병성 통증이 또한 본 발명에 포함된다.

신경병성 통증은 또는 유전성 신경병성 통증일 수 있다. 일부 구현예에서, 신경병성 통증은 파브리병 및 샤르코 마리 치아 질환과 연관된다. 다른 유형의 유전성/선천성 신경병성 통증이 또한 본 발명에 포함된다.

본 발명은 상이한 유형의 신경 섬유와 연관된 통증에 마찬가지로 적용된다. 일부 구현예에서, 통증은 통증 신경 섬유 유형 A, 신경 섬유 유형 B, 신경 섬유 유형 C, 말이집탈락 신경 섬유 또는 그들의 조합과 연관된다.

일부 구현예에서, 본 발명은 대상의 장기간 완화 치료를 제공한다. 일부 구현예에서, 장기간 완화 치료는 6 개월 이상, 12 개월 이상, 24 개월 이상, 36 개월 이상, 48 개월 이상 및 60 개월 이상 및 약 10 년 이상까지로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기간 동안 이루어진다. 일부 구현예에서, 본 발명은 대상에 대한 아편 작용제 또는 중독성 통증 완화제의 투여량, 또는 실제로, 아편제 또는 기타 중독성 통증 완화제를 대상에게 투여할 필요의 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, EGFR 저해인자의 투여량은 상기 작용제의 초기 투여 후에 감소된다.

항체 요법

일부 구현예에서, 본 발명은 EGFR 을 표적으로 삼는 항체를 이용한다. 임의의 적합한 항체 (예를 들어, 모노클로날, 폴리클로날, 또는 합성) 가 본원에 공개된 치료 방법에 이용될 수 있다.

일부 구현예에서, 신경 장애 예컨대 신경병성 통증은 항원 결합 단백질로 치료된다. 적합한 항원 결합 단백질은 세툭시맙, 마투주맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 파니투무맙, 및 잘루투무맙을 포함하나, 그에 제한되지 않는다. 일부 바람직한 구현예에서, 모노클로날 항체 세툭시맙 (Eli Lilly, USA, 및 Merck KGaA, Germany 에 의해 상품화됨) 이 사용된다.

세툭시맙은 내생적 리간드보다 친화도가 높은 표피 성장 인자 수용체의 세포외 도메인에 결합하는 재조합 키메라 IgG1 항체이다. 이러한 결합은 수용체 인산화 및 활성화를 저개하고, 수용체 내부화 및 붕괴를 초래한다. (The biological properties of cetuximab. Vincenzi B, Schiavon G, Silletta M, Santini D, Tonini G. Crit Rev Oncol Hematol. 2008 Nov;68(2):93-106. Epub 2008 Aug 3. Review). 세툭시맙은 암을 치료하도록 허가받았고, EGF-신호전달 경로에서 K-RAS 돌연변이가 없는 결장직장 암에서 승인되었다. 세툭시맙은 EGFR-활성화를 저해하여, 여러 경로, 특히, MAPK-신호전달의 추가의 저해를 초래하도록 개발되었다. 이러한 IgG1 항체는 결장직장암에서 사용되어 리간드 EGF 에 의한 활성화를 저해하지만, 그것은 EGFR 을 차단하므로 그것은 기타 EGF-결합 리간드의 결합을 또한 저해한다.

에르비툭스는 현재 표피-성장-인자-수용체 (EGFR)-발현, KRAS 야생형 전이성 결장직장 암이 있는 환자의 치료에 대해 승인되었다:

ㆍ 이리노테칸-기반 화학요법과의 조합으로;

ㆍ 일선에서 FOLFOX 와의 조합으로;

ㆍ 옥살리플라틴- 및 이리노테칸-기반 요법에 실패했고 이리노테칸에 불내성인 환자에서 단일 작용제로서.

에르비툭스는 두경부의 편평상피세포 암이 있는 환자의 치료를 위해 권고된다:

ㆍ 국소적으로 진행된 질환에 대한 방사선 요법과의 조합으로;

ㆍ 재발성 및/또는 전이성 질환에 대한 백금-기반 화학요법과의 조합으로.

세툭시맙 (Erbitux®) 은 본 발명에 따라 대상 또는 환자 내로 주입에 의해 투여된다. 일부 바람직한 구현예에서, 세툭시맙은 5 내지 14 일 마다, 가장 바람직하게는 약 7 일 마다 투여된다. 일부 구현예에서, 세툭시맙은 300 내지 500 ㎎/㎡, 가장 바람직하게는 약 400 ㎎/㎡ 의 초기 투여량, 그에 뒤이어 약 100 내지 500 ㎎/㎡, 바람직하게는 약 250 ㎎/㎡ 의 매주 주입량으로 투여된다. 본 발명에 따른 세툭시맙의 투여량 및 투여 섭생법은 암 치료와 유사하다. 현재, 항-통증 효능에 영향을 미치지 않으면서, 암 요법에 비해 10 - 30% 만큼 투여량이 약간 감소될 수 있는 경향이 존재한다. 진행 중인 시험은 이들 결과를 확인해야 한다.

기타 바람직한 구현예에서, 모노클로날 항체 파니투무맙이 이용된다 (Amgen, Thousand Oaks, CA).

파니투무맙은 표피 성장 인자 수용체 (인간에서 EGF 수용체, EGFR, ErbB-1 및 HER1 로서도 알려짐) 에 특이적인 완전 인간 모노클로날 항체이다. 파니투무맙은 유럽 의약청 (EMEA) 에 의해 2007 년도에, 그리고 캐나다 보건부에 의해 2008 년도에 비-돌연변이 (야생형) KRAS 이 있는 환자에서 불응성 EGFR-발현 전이성 결장직장 암의 치료에 대해 승인되었다.

파니투무맙 (Vectibix®) 의 권장 투여량은 주입으로서 2 주에 1 회 1 ㎏ 체중 당 6 ㎎ 이다. 권장 주입 시간은 약 60 분이나, 더 많은 투여량은 90 분을 필요로 할 수 있다. 중증 피부 반응이 일어나는 경우에 투여량이 조정될 필요가 있을 수 있다.

본 발명에 따르면 파니투무맙은 10 내지 20 일 마다, 가장 바람직하게는 약 14 일 마다 투여된다. 일부 구현예에서, 파니투무맙은 6 ㎎/㎏㎎/㎡ 의 초기 투여량, 그에 뒤이어 6 ㎎/㎏ 의 격주 주입량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항원 결합 단백질에 의한 주입 요법은 아래 더욱 상세히 기재된 소분자 EGFR 저해인자의 투여와 조합된다. 일부 구현예에서, 대상은 먼저 약 1 내지 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 주의 기간 동안 항원 결합 단백질로 치료되고, 그 후 바람직하게는 경구 투여일 수 있는 소분자 EGFR 저해인자에 의한 치료로 전환된다.

바람직한 구현예에서, 항체 기반 치료제는 아래 기재된 바와 같은 약학적 조성물로서 배합된다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 항체 조성물의 투여는 신경 장애의 증상의 측정가능한 감소를 초래한다.

소분자 요법

본 발명의 일부 구현예는 EGFR 의 하나 이상의 생물학적 활성을 저해하는 소분자를 이용한다. 소분자 치료제는, 예를 들어, 본원에 기재된 약물 스크리닝 방법을 사용하여 식별된다. 일부 구현예에서, 본 발명에서 유용한 소분자 치료제는 아파티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 네라티닙 및 반데타닙을 포함하나, 그에 제한되지 않는다. 일부 바람직한 구현예에서, 소분자는 게피티닙 또는 에를로티닙이며, 각각 상품명이 Iressa (AstraZeneca, London, UK) 및 Tarceva (Genentech, South San Fransisco, CA) 이다 (Activation of epidermal growth factor receptors in astrocytes: from development to neural injury. Liu B, Neufeld AH. J Neurosci Res. 2007 Dec;85(16):3523-9. Review).

일부 구현예에서, 본 발명은 신경병성 통증의 하나 이상의 증상을 감소 또는 완화시키는 소분자 EGFR 저해인자의 경구 투여를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 소분자 EGFR 저해인자가 항원 결합 단백질 EGFR 저해인자의 투여 전에, 또는 더욱 바람직하게는 후에 투여되는 치료 섭생법을 제공한다. 일부 구현예에서, 소분자 EGFR 저해인자는 항원 결합 단백질 EGFR 저해인자의 주입 후 약 7 내지 14 일에 시작하여 투여된다. 일부 바람직한 구현예에서, 소분자 약물은 게피티닙이고, 상기 투여는 매일 10 내지 250 ㎎ 이다. 기타 바람직한 구현예에서, 소분자 약물은 에를로티닙이고, 상기 투여는 매일 10 내지 300 ㎎ 이다.

약학적 조성물

본 발명은 또한 상기 방법에서 사용하기 위한 약학적 조성물 (예를 들어, EGFR 의 발현 또는 활성을 조정하는 약학적 작용제를 포함함) 을 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물은 국소 또는 전신 치료가 요망되는지 여부에 따라 그리고 치료되는 부위에 따라 다수의 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 국소적 (예를 들어 눈 및 점막에 예를 들어 질 및 직장 전달), 폐 (예를 들어, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기법에 의해, 예를 들어 분무기에 의해; 기관내, 비강내, 표피 및 경피), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 척추강내 또는 심실내 투여를 포함한다.

국소 투여를 위한 약학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적약, 좌제, 스프레이, 액체 및 분제를 포함할 수 있다. 종래의 약학적 담체, 수성, 분제 또는 유성 베이스, 증점제 등이 필수적이거나 바람직할 수 있다.

경구 투여를 위한 조성물 및 제형은 분제 또는 과립, 물 또는 비-수성 매질 중 현탁액 또는 용액, 캡슐, 사쉐 (sachet) 또는 정제를 포함한다. 증점제, 착향제, 희석제, 유화제, 분산 조제 또는 결합제가 요망될 수 있다.

비경구, 척추강내 또는 심실내 투여를 위한 조성물 및 제형은 완충제, 희석제 및 기타 적합한 첨가제 예컨대, 이에 제한되는 것은 아니나, 침투 향상제, 담체 화합물 및 기타 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 또한 함유할 수 있는 멸균 수용액을 포함할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 용액, 유화액, 및 리포솜-함유 제형을 또한 포함하나, 그에 제한되지 않는다. 이들 조성물은 미리형성된 액체, 자가-유화 고체 및 자가-유화 반고체를 포함하나, 그에 제한되지 않는 여러가지 성분으로부터 생성될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 나노입자 조성물 예컨대 무기 나노입자, 중합체성 나노입자, 고체 지질 나노입자, 리포솜, 나노결정, 나노튜브 및 덴드리머성 입자를 추가로 포함한다.

편리하게는 단위 투여 형태로 제시될 수 있는 본 발명의 약학적 제형은 제약 산업에서 공지된 종래의 기술에 따라 제조될 수 있다. 그러한 기술은 활성 약학적 작용제를 약학적 담체(들) 또는 부형제(들)과 연합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 밀접하게 연합시키고, 필요한 경우, 그 후 생성물을 성형시킴으로써 제조된다.

본 발명의 약학적 조성물은 임의의 많은 간으한 투여 형태 예컨대, 이에 제한되는 것은 아니나, 정제, 캡슐, 액체 시럽, 연질 겔, 좌제, 및 관장제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 수성, 비-수성 또는 혼합 매질 중 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 수성 현탁액은, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함하는 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 추가로 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 안정화제를 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 약학적 조성물에 관습적으로 존재하는 기타 부가 성분을 부가적으로 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 조성물은 부가적, 화합성, 약학적-활성 재료 예컨대, 예를 들어, 진양제, 수축제, 국소 마취제 또는 항-염증성 작용제를 함유할 수 있거나, 또는 본 발명의 조성물의 다양한 투여 형태를 물리적으로 제형화하는데 유용한 부가적 재료, 예컨대 염료, 착향제, 보존제, 항산화제, 유백제, 증점제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 그러나, 그러한 재로는, 첨가되었을 때, 본 발명의 조성물의 성분의 생물학적 활성을 과도하게 방해하지 않아야 한다. 제형은 멸균될 수 있고, 요망되는 경우, 제형의 핵산(들)과 유해하게 상호작용하지 않는 보조 작용제, 예를 들어, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 색소, 향료 및/또는 방향 물질 등과 혼합될 수 있다.

투여는 수일 내지 수개월 지속되는 치료 과정 동안, 또는 치유가 되거나 질환 상태의 약화가 달성될 때까지 치료될 질환 상태의 중증도 및 반응성에 좌우된다. 최적 투여 일정은 환자의 신체 내의 약물 축적의 측정으로부터 계산될 수 있다. 투여하는 의사는 최적 투여량, 투여 방법론 및 반복률을 용이하게 결정할 수 있다. 최적 투여량은 개별 작용제의 상대 효능에 따라 달라질 수 있고, 일반적으로 시험관내 및 생체내 동물 모델에서 효과적인 것으로 밝혀진 EC₅₀ 에 기초하여 또는 본원에 기재된 실시예에 기초하여 추정될 수 있다. 일반적으로, 투여량은 체중 1 ㎏ 당 0.01 ㎍ 내지 100 g 이고, 매일, 매주, 매월 또는 매년 1 회 이상 제공될 수 있다. 치료하는 의사는 체액 또는 조직에서의 약물의 측정된 체류 시간 및 농도에 기초하여 투여에 대한 반복률을 추정할 수 있다. 성공적인 치료 후에, 대상은 질환 상태의 재발을 방지하는 유지 요법을 받는 것이 바람직할 수 있으며, 여기에서 작용제는 체중 1 ㎏ 당 0.01 ㎍ 내지 100 g 범위의 유지 투여량으로 매일 1 회 이상 내지 20 년 마다 1 회 투여된다.

조합 요법

본 발명의 EGFR 저해인자는 임의로 본 발명의 EGFR-저해인자의 더 적은 투여량을 허용함으로써, 본 발명의 EGFR 저해인자에 의한 대상의 신경 장애 및 신경병성 통증의 요법을 지지할 수 있는 기타 치료 약물과 조합될 수 있다. 그러므로, 일부 구현예에서, 본 발명은 부가적 작용제 (예를 들어, 신경 장애 또는 신경병성 통증의 치료제) 와의 조합으로 본원에 기재된 하나 이상의 조성물 (예를 들어, EGFR 저해인자) 을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 특정 작용제에 제한되지 않는다. 예는 하기를 포함하나, 그에 제한되지 않는다: 항-염증성 작용제 예컨대 NSAID 및 스테로이드; 아편 통증 제거제; 항우울제 예컨대 3환계 항울제 및 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해인자 (SNRIs); 항경련제 예컨대 가바펜틴; 항간질약; 벤조디아자핀; 항-불안 약물 예컨대 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자 (SSRIs); 식이 보충제 예컨대 알파 리포산 및 벤포티아민; 칸나비노이드; 등.

조합 요법에 유용한 작용제의 부류는, 예를 들어, 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAIDS) 예컨대 아스피린 (Anacin, Ascriptin, Bayer, Bufferin, Ecotrin, Excedrin), 콜린 및 마그네슘 살리실레이트 (CMT, Tricosal, Trilisate), 콜린 살리실레이트 (Arthropan), 셀레콕시브 (Celebrex), 디클로페낙 포타슘 (Cataflam), 디클로페낙 소듐 (Voltaren, Voltaren XR), 디클로페낙 소듐과 미소프로스톨 (Arthrotec), 디플루니살 (Dolobid), 에토도락 (Lodine, Lodine XL), 페노프로펜 칼슘 (Nalfon), 플루르비프로펜 (Ansaid), 이부프로펜 (Advil, Motrin, Motrin IB, Nuprin), 인도메타신 (Indocin, Indocin SR), 케토프로펜 (Actron, Orudis, Orudis KT, Oruvail), 마그네슘 살리실레이트 (Arthritab, Bayer Select, Doan's Pills, Magan, Mobidin, Mobogesic), 메클로페나메이트 소듐 (Meclomen), 메페남산 (Ponstel), 멜록시캄 (Mobic), 나부메톤 (Relafen), 나프록센 (Naprosyn, Naprelan), 나프록센 소듐 (Aleve, Anaprox), 옥사프로진 (Daypro), 피록시캄 (Feldene), 로페콕시브 (Vioxx), 살사레이트 (Amigesic, Anaflex 750,, Disalcid, Marthritic, Mono-Gesic, Salflex, Salsitab), 소듐 살리실레이트 (다양한 복제약품), 술린닥 (Clinoril), 톨메틴 소듐 (Tolectin), 발데콕시브 (Bextra); 스테로이드성 항-염증성 약물 예를 들어 하이드로코르티손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 베클로메타손, 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 트리암시놀론 등; 및 아편-기반 통증 제거제 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 펜타닐, 하이드로모르폰, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 및 옥시모르폰; 항우울제, 예를 들어 트리시클릭 화합물 예컨대 부프로피온, 노르트립틸린, 데시프라민, 아미트립틸린, 아미트립틸리녹시드, 부트립틸린, 클로미프라민, 데멕시프틸린, 디벤제핀, 디메타크린, 도술레핀/도티에핀, 독세핀, 이미프라민, 아미넵틴, 이프린돌, 오피프라몰, 티아넵틴, 트리미프라민, 이미프라미녹시드, 로페프라민, 멜리트라신, 메타프라민, 니트록사제핀, 녹시프틸린, 피포페진, 프로피제핀, 프로트립티인, 및 퀴누프라민 및 SNRI 예컨대 둘록세틴, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 밀나시프란, 레보밀나시프란, 시부트라민, 비시파딘, 및 SEP-227162; 항경련제 예컨대 프레가발린, 가바펜틴, 카르베마제핀, 및 옥스카르바제핀 및 벤조디아제핀 (예를 들어, 알프라졸람, 브레타제닐, 브로마제팜, 브로티졸람, 클로르디아제폭시드, 시놀라제팜, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로티아제팜, 클록사졸람, 델로라제팜, 디아제팜, 에스타졸람, 에티졸람, 플루니트라제팜, 플루라자팜, 플루토프라제팜, 할라제팜, 케타졸람, 로프라졸람, 로라제팜, 로르메타제팜, 메다제팜, 미다졸람, 네메타제팜, 니트라제팜, 노르다제팜, 옥사제팜, 페나제팜, 피나제팜, 프라제팜, 프레마제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 테트라제팜, 트리아졸람, 클로바잠, DMCM, 플루마제닐, 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 및 조피클론); 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자 (SSRI) 예컨대 시탈로프람, 다폭세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 인달핀, 파록세틴, 세르트랄린, 및 지멜리딘; 및 칸나비노이드 예컨대 델타-9-테트라히드로칸나비놀 및 나빌론을 포함한다.

본 발명에 따른 약물 및 약학적 조성물은 또한 위에 기재된 바와 같은 진통제 이외의 약물과 동시-투여되거나 그들과 조합될 수 있다. 예를 들어, 신경병성 통증이 암과 관련되는 경우, 요법은 항-암 약물과의 또는 상기 항-암 약물의 또는 화학요법 또는 방사선요법의 부작용을 감소시키는 약물과의 동시-투여를 포함할 수 있다. 따라서, 신경병성 통증 또는 신경병성 장애를 치료하기 위해, 암 환자를 항-암 약물로 그리고 동시에 또는 후속적으로 본 발명에 따른 EGFR 저해인자로 치료하는 것이 가능하다.

하기 15 개의 케이스 보고 (표 1 참고) 는 본 발명의 특정 바람직한 구현예 및 양상을 보여주고 추가로 설명하기 위해 제공되고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 여겨져서는 안된다.

표 1. 아래 상세히 언급된 15 개 케이스의 요약. M=남성; F=여성; NP=신경병성 통증; CRPS=복합부위 통증 증후군; hrs=시간; CIPN=화학요법 기인성 말초 신경병증; NRS=숫자 평가 척도 (numeric rating scale); *=더 짧은 지속기간의 고통스러운 돌발 (burst); # 통증 탐지 툴 (Pain Detect tool) 에 따름, 19 내지 38 의 점수는 통증의 신경병성 성분을 90% 초과 개연성있게 만듬

케이스 1

전이성 결장 암이 있는 68 세의 남성은 그의 좌골 신경을 침해하는 골반 재발로 인해 신경병성 통증을 겪었다. 수년의 경과에 걸쳐 그는 이러한 통증을 완화시키려는 시도로 강력한 아편 진통제, 항간질약, 항우울제, 소염제, 방사선요법, 화학요법, 고압 산소 및 침술로 처리되었다. 이들 처리는 오직 미미하게 효과적이었고, 투여량-단계적 확대는 부작용에 의해 제한되었다, 도 1a) 참고.

대략 3 년 후에, 환자는 그의 골반 종양을 줄어들게 하고 그에 의해 그의 통증을 완화시키려는 또다른 노력으로 XELOX 화학요법 (카페시타빈 및 옥살리플라틴) 과 EGFR 항체, 세툭시맙의 조합을 제공받았다. 이러한 처리의 시작시 환자는 24 시간 당 200 ㎎ 돌콘틴을 요구했다. 그의 제 1 추적 약속에서, 2 회 치료 후에, 그는 그가 모든 아편제 사용을 사실상 중단했음을 보고했다, 도 1b) 표 2a) 참고.

표 2a. 신경병성 통증을 야기하는 직장 암 재발의 진행 동안 세툭시맙 단일요법의 효과. a) 제 1 개월의 처리 동안 환자의 임상 경과의 상세한 설명 (도 1d 에 나타나 있음). ^#- 도 1 에서 라인 1d 에 해당함; ^¤- 도 1 에서 MRI 4 (도 2 에서 MRI 2c) 에 해당함.

4 개월 후에 찍은, 골반 MRI 는 골반 종양 크기의 변화를 보이지 않았지만, 신경병성 골반 통증은 그 시점에 완전히 사라졌다, 도 2 a) 및 b) 참고.

후속 처리 휴지기간 동안, 환자의 통증이 재발했고, 그는 더 높은 투여량의 아편제를 요구했다. 그러나, XELOX 및 세툭시맙의 각각의 후속 재도입시, 진통제 응답이 반복되었고, 통증이 4 내지 5 시간 내에 완전히, 또는 거의 완전히 소멸했다.

22 개월의 XELOX 및 세툭시맙에 의한 처리 후에, 환자의 폐 전이가 진행되었고, 화학요법 및 항체 처리 둘 모두 중단되었다, 도 1c) 참고. 후속 수개월에 걸쳐, 환자의 통증은 극적으로 증가되었고, 그의 저장소 (depot) 아편제 용량이 320 ㎎/24 시간 으로 단계적 상승했으며, 만족스러운 효과가 없었다. 대략 4 개월의 악화되는 통증 후에, 임의의 종양-지향 처리 없이, 그의 통증을 완화시키려는 시도로 세툭시맙 단일요법 450 ㎎ i.v. (정맥내)/250 ㎎ / ㎡ 으로 복귀되었다. 다시 한 번, 세툭시맙의 제 1 주입 후 몇 시간 내에, 환자의 통증은 극적으로 개선되었고, 그는 그의 저장소 아편제 용량을 후속 4 주 내에 절반으로 줄일 수 있었다, 도 1d) 참고.

다음 20 개월 동안, 그의 암은 명백히 진행 중이었지만, 환자는 통증 완화를 위해 대략 12 일 마다 계속 세툭시맙 주입을 받았다. 증상의 발달 및 그의 전이성 질환으로부터의 합병증에도 불구하고, 만성 골반 신경병성 통증은 계속 세툭시맙으로 최선으로 통제되었다.

중요한 것은, 이러한 상당히 비싼 약제의 진통 효과가 투여량-의존적인지 여부를 시험하기 위해, 환자는 정상 세툭시맙 투여량의 20% 를 제공받았으며 (그는 이러한 변화를 알지 못했음), 이는 진통 효과를 초래하지 않았다. 그러므로 세툭시맙 투여량은 이전 효과적 투여량으로 증가되었고, 그는 대략 12 일 마다 계속 주입을 받았으며, 효과적 진통이 4-5 시간 내에 도달되었고, 단 2 주 미만 지속되었다. 새로운 주입 전에 마지막 몇일 동안, 환자는 더 높은 투여량의 아편제를 요구했으나, 이는 후속 세툭시맙 주입 직후 투여량의 대략 3 분의 1 로 다시 감소될 수 있었다.

진통을 위한 세툭시맙 단일요법 시작후 8 개월째에, 골반의 MRI 는 병변의 증가를 보이지 않았다, 도 2c) 참고. 이러한 발견에도 불구하고, 세툭시맙은 기술된 극적 진통 효과를 계속 가졌고, 환자는 훨씬 더 나은 삶의 질을 유지할 수 있었다.

그의 삶의 마지막에 가까워지자, 환자는 증가하는 용량의 저장소 모르핀을 요구했고, "참을 수 없는" 최대 통증 없는 더 짧은 시간 간격을 경험하는 경향이 있었다. 20 개월의 단일요법 후에 투여된, 그의 맨 마지막 세툭시맙 주입 전날에, 환자는 극심한 통증으로 병원에 입원했다. 세툭시맙을 주입한지 불과 몇시간 후에, 진통 약제 또는 임의의 기타 개입의 증가 없이 환자는 10-점 숫자 평가 척도에서 정지시 통증이 5 로부터 2 로 감소되었고 운동시 통증이 9 로부터 2 로 감소되었다고 보고했다 (표 2b). 환자는 1 달 후에 사망했다.

케이스 2-15

케이스 1 (Kersten C, Cameron MG. Cetuximab alleviates neuropathic pain despite tumour progression. BMJ Case Rep 2012;2012) 에서 보여진 EGFR 저해의 극적 항-NP 효과에 기초하여, 우리는 만성, 심신을 쇠약하게 만드는 요법-저항성 NP 가 있는 6 명의 부가적 환자에게 정맥내 (세툭시맙, 파니투무맙) 및 경구 (게피티닙, 에를로티닙) EGFR-저해인자에 의한 처리를 제공했다. 게다가, 우리는 암에 대해 EGFR-저해인자로 처리 중이었던 2 명의 부가적 환자에서 NP 의 뜻밖의 완화를 관찰했다. 아래에서, 우리는 다양한 유형의 NP 증후군을 겪고 있는 이들 8 명의 부가적 환자 (표 1 에 요약되어 있음) 에서의 NP 완화의 임상 경과를 보고한다.

EGFR-저해인자는 임상 시험에서 광범위하게 시험되었고, 주로 일시적이고 관리가능한 부작용이 있는 승인된 종약 약물이다 (Holt K. Common side effects and interactions of colorectal cancer therapeutic agents. J Pract Nurs 2011;61:7-20; Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Barni S. Efficacy of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: A Meta-Analysis of 13 Randomized Trials. Clin Lung Cancer 2012;13:107-14; Brown T, Boland A, Bagust A, et al. Gefitinib for the first-line treatment of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Health Technol Assess 2010;14:71-9).

비-암 환자 3 명 중 2 명 (케이스 2 및 3) 및 암 환자 2 명 모두 (케이스 4 및 5) 는 24 시간 내에 응답했으며, 간이 통증 목록 (Brief Pain Inventory), 약식 (BPI) 으로 기록되는 9 로부터 1 로 최악의 통증의 평균 감소가 있었다, 도 3 참고. 제 1 EGFR-저해시에 그들의 NP 에 대해 진통제를 복용 중이던 3 명의 환자 (케이스 2, 4 및 5) 는 투여량을 유의하게 감소시킬 수 있었다. 2013 년 12 월 10 일의 추적은 처리에 응답했던 환자들에 대해 7 - 666 일이다.

일부 케이스에서, 환자는 그들의 신경병성 통증을 기록하고 그에 따라, 우리가 그들의 응답을 판단하고 처리 결정을 안내하는 것을 돕기 위해 EGFR 저해 직전 및 동안 BPI 약식을 매일 완료하도록 요청되었다. 환자의 점수가, 입수가능할 때, 도 3 에 요약되어 있다.

케이스 2

케이스 2 는 오른손의 복합부위 통증 증후군 유형 1 (CRPS1) 의 8-개월 병력이 있는 53 세의 여성이다, 표 1 및 도 4a 참고. 그녀는 31/38 의 통증 탐지 점수를 가졌고, 신경 차단을 포함하는 집중 치료에도 불구하고 몹시 고통스러운 통증으로 인해 완전히 장애가 있었다, 표 1 참고. 환자는 세툭시맙의 총 6 주간 주입을 제공받았다 (도 3 하부 패널, 빨간색 화살표).

제 1 세툭시맙 투여 후 24 시간 내에, 환자는 완전한 통증 완화를 경험했고, 이는 다음 주입까지 지속되었다. 세툭시맙의 3 주간 주입 후에, 연속적 응답이 있었고, 모노클로날 항체 파니투무맙에 의한 처리가 시도되었다 (도 3, 파란색 화살표). 그것의 약동학적 특성으로 인해, 이러한 세포외 EGFR-저해인자는 격주로 투여된다. 그러므로 그것은 환자에 대한 처리 절차를 단순화시키려는 시도에서 제공되었다. 그러나, 환자는 파니투무맙 주입과 똑같은 저녁에 중증 통증의 재발을 보고했다. 그녀는 다음날 세툭시맙의 치료적으로 성공적인 주입을 받았다. 세툭시맙의 총 6 회 주입 후에, EGFR-저해는 경구 소분자 저해인자, 게피티닙으로 전환되었으며, 그에 따라 환자는 휴일에 자유롭게 해외 여행할 수 있었다.

게피티닙은 마지막 세툭시맙 주입 후 7 일째에 시작되었고, 환자는 정제로 전환 후에 통증 재발을 경험하지 않았다, 도 3 상부 패널, 초록색 화살표 참고. 그녀의 제 1 게피티닙 투여 후 19 주, 및 그녀의 EGFR-저해인자의 제 1 주입 후 25 주 째에, 환자는 상승된 간 트랜스아미나제를 발달시켰지만, 그녀의 NP 는 계속 완전히 완화되었다. 게피티닙은 중단되었고, 48 시간 내에, 몹시 고통스러운 통증이 재발했다. 정맥내 파니투무맙이 다시 시도되었다, 도 3 상부 패널, 파란색 화살표 참고. 이때 그녀는 얼마 전에 세툭시맙을 제공받지 않았다. 그녀는 파니투무맙 주입 동안 신경병성 통증의 개선을 의식하기 시작했고, 처리 전에 10/10 이었던 통증은 다음날 5/10, 48 시간 후 3/10 로 감소되었고, 통증은 파니투무맙 주입 후 3 일째에 다시 완전히 사라졌다, 도 3 상부 패널 참고.

실용적 목적을 위해, 에를로티닙, 경구 제형이 유지 치료로서 선택되었다. 환자는 파니투무맙으로부터 에를로티닙으로 전환시 통증에서 해방되었다 (도 3 상부 패널, 노란색 화살표 참고). 에를로티닙의 투여량이 100 ㎎/일 로 감소되었음에도 불구하고, 그녀의 통증은 재발하지 않았다.

그녀의 제 1 에를로티닙 투여 후 15 개월, 그녀의 제 1 게피티닙 투여 후 21 개월, 및 그녀의 제 1 세툭시맙 주입 후 23 개월인 현재, 환자의 NP 는 계속 완전히 해결되었다. 그녀의 에를로티닙의 일일 투여량은 100 ㎎/일 로 감소되었다. EGFR 저해는 CRPS1 을 동반하는 혈관운동 증상에 효과가 없었다. 그러나, 통증 완화는 환자가 이전에 극심한 수준의 통증에 의해 방해되었던 물리요법에 순응하는 것을 가능하게 했다. 그 결과, 그렇지 않은 경우 그녀의 상태를 복잡하게 만들고 영구 장애를 초래할 수 있는 부종에 간접 개선이 있다.

케이스 3

케이스 3, 척추수술후 요통 증후군 (FBSS) 으로 인한 신경근병증과 L4/L5 수준의 반흔 조직 형성의 8-개월 병력이 있는 63 세의 남성 (표 1 및 도 4b 참고) 은 세툭시맙의 2 주간 주입을 제공받았다 (도 3, 두번째 패널, 빨간색 화살표). 제 1 주입 후 몇시간 내에, 환자의 중증 및 지속적 통증은 유의하게 감소되었고, 다음 며칠 내에 NP 는 완전히 사라졌다. 그의 세툭시맙의 제 2 투여 후에, 환자는 새로운 처리를 시작하기 위해 통증 재발을 기다렸다. 11-일 세툭시맙 실패 후에, 그의 NP 는 재발하기 시작했다.

그 시기에, 환자는 게피티닙 정제로 전환했다 (도 3, 초록색 화살표). 그의 통증은 첫번째 2 일의 경구 처리 동안 계속 증가했다. 그러나, 게피티닙의 제 3 투여로부터, 통증은 그가 세툭시맙으로 경험했던 것만큼 양호한 수준으로 점진적으로 개선되었다. 환자의 NP 는 세툭시맙 및 게피티닙 둘 모두에 의해 잘 통제되었고, 그의 신체적으로 활동적인 옥외 생활을 좋아하는 사람-생활방식을 재개할 수 있었다. 그러나, 그는 게피티닙을 시작한 후 1 달 째에 폐렴에 걸렸다. 폐렴의 치료 후에 호흡곤란이 지속되었고, 간질성 폐 질환 (ILD) 이 배제될 수 없었다. 게피티닙은 그러므로 중단되었고 (도 3 참고), 3 일 후에 NP 이 재발했다. 파니투무맙의 투여가 후속적으로 제공되었고, 똑같은 저녁에 NP 는 약화되었고, 그는 다시 통증에서 해방되었다.

케이스 4

케이스 4 는 집중 치료에도 불구하고 선행 6 개월 동안 몹시 고통스러운 NP 를 초래한 골반 기관, 근육 및 천골 신경근을 침범하는 방광 암 재발의 20-개월 병력이 있는 57 세의 남성이다 (도 4 c) 및 d)), 표 1 참고.

환자는 가바펜틴, 아미트립틸린, 파라세타몰, 스테로이드의 조합에 의한 처리 후 세툭시맙을 제공받았고, 1800 ㎎ 의 24-시간 모르핀-등가 투여량으로의 적정은 그의 NP 를 통제하는데 실패했다. EGFR 저해인자의 주입 후 몇시간 내에, 환자는 6 개월 만에 처음으로 그의 NP 의 완전한 완화를 경험했다, 도 3 세번째 패널, 빨간색 화살표 참고. 제 1 세툭시맙 처리 후 3 일째에, 그의 아편제 및 가바펜틴 투여량은 이들 물질의 갑작스러운 중단과 연관될 수 있는 금단 증상 및 반등 효과의 두려움에 의해 제한되어 50% 만큼 감소되었다. 세툭시맙은 다음 계획된 처리시에 경구 게피티닙으로 전환되었다 (도 3, 초록색 화살표). NP 로부터의완전한 완화는 이 전이를 통해 그리고 지나서 유지되었다. 골반 신경의 진행성 종양 침범에도 불구하고 (도 4c) 및 d) 참고) 그의 신경병성 통증은 277 일 (이 시점에 그는 방광 암으로 사망했음) 의 추적 동안 게피티닙에 의해 계속 완전히 완화되었다.

케이스 5

케이스 5 는 간 전이된 췌장 암에 걸린 72 세의 여성이었다. 그러나, 그녀의 주된 질환은 말초 혈관 질환으로부터의 비-치유 궤양으로 인한 무릎 아래 절단 후에 환상-사지 통증의 11-개월 병력이었다, 표 1 참고.

그녀는 전이성 췌장 암에 대해 완화적 겜시타빈으로 처리되는 동안 파니투무맙을 받았다. 증상을 보이는 암을 가짐에도 불구하고, 그녀의 왼쪽 다리로 내려가는 만성 환상-사지 통증이 그녀의 주된 질환이었다. 그녀는 절단부 (stump) 위축, 구축 및 통증을 발달시켰으며, 이는 그녀의 보조기의 사용을 금지했다. 그 결과, 그녀는 휠체어 신세를 졌다. 파니투무맙의 주입 후 몇 시간 내에, 그녀의 환상사지 통증은 50% 로 감소되었다 (도 3, 하부 패널 참고). 그녀는 후속적으로 더 적은 돌파구 (breakthrough) 통증 약제를 요구했고, 밤새도록 잘 수 있었고, 그녀의 건강-관련 삶의 질 (QOL) 이 개선되었다. 최악의 통증 강도가 집중 물리요법 후에 기준선 수준으로 되돌아갔으나, 파니투무맙의 제 2 주입 후 1 일 내에 다시 효과적으로 완화되었다.

에를로티닙은 췌장 암의 치료에 대해 승인되었다. 그러므로 이 환자에서 진통제 응답이 관찰된 후에 파니투무맙은 에를로티닙으로 대체되었다. 다시, 환자는 에를로티닙에 의한 환상-사지 통증 개선을 보고했으나, 이것은 그녀의 BPI 점수에 명백히 전달되지 않았다. 그러나, 그녀의 아편제 요구는 줄어들었고, 그녀는 그녀의 절단술 이후 처음으로 그녀의 보조기를 사용할 수 있었다. 그녀의 무릎 관절 주위의 계속된 팽윤 및 구축은 보조기의 사용을 고통스럽게 만들었으나, 그녀가 더이상 환상사지 통증을 갖지 않았기 때문에 그것은 처음으로 가능했다. 그러므로 BPI 점수는 보조기 및 절단부 통증 및 췌장 암으로부터의 복부 통증의 변화를 반영한다. 그녀의 환상-사지 통증은 EGFR-저해인자로 처리된 91 일의 추적 동안 이전 수준으로 증가하지 않았다.

케이스 6

케이스 6 (표 1 참고), 전이성 결장 암 (오직 그녀의 폐에만 전이됨) 이 있는 72-세 환자는 완화적 파니투무맙 단일요법으로 처리되었다. 그녀의 제 1 추적 약속, 제 1 주입 후 14 일째에, 그녀는 그녀의 파니투무맙의 제 1 주입의 24 시간 내에 6 개월 넘게 가져 온 그녀의 간헐적 좌골신경통의 완전한 완화를 경험했다고 자발적으로 보고했다. 그녀는 좌골신경통이 간헐적이었고, 10-점 중증도 스케일에서 등급이 6 내지 8 이었고, EGFR-저해인자에 의한 처리가 시작되기 전까지, 그것은 대부분의 날에 존재했고, 때로는 그녀의 활동 및 이동을 크게 제한했다고 회고적으로 설명했다. 처리가 시작된 후에, 통증은 재발하지 않았고, 그녀는 그녀가 파니투무맙을 받는 동안 그녀의 삶의 질이 유의하게 개선되었다고 보고했다. 그녀의 신경병성 통증 상태에 대한 이전 처리는 파라세타몰, NSAID 및 벤조디아제핀을 포함했다. 파니투무맙 처리 동안 그녀는 더이상 진통제를 요구하지 않았고, 동시 개입 또는 그녀의 약제의 기타 변화가 없었다. 환자는 파니투무맙으로 총 98 일 동안 처리되었고, 그 시간 동안 그녀는 그녀의 좌골신경통의 재발을 경험하지 않았다.

케이스 7

케이스 7 (표 1 참고) 은 신경병성 통증에 대해 조회되기 2 년 전에 세포독성 백금 화합물, 옥살리플라틴을 포함하는 보조 화학요법으로 처리되었다. 결장 암이 나았지만, 예술가 및 음악가로서 그는 그의 처리를 복잡하게 만드는 화학요법-기인성 말초 신경병증 (CIPN) 에 의해 완전히 장애가 있었다. 그는 신경병성이고, 갑자기 발생하고, 강도가 10/10 이고, 한번에 수분 동안 지속되는 것을 특징으로 하는 통증을 하루에 20 회까지 경험했다. 이러한 신경병성 통증은 프레가발린 및/또는 가바펜틴에 의한 처리에도 불구하고 진행성이었고, 그의 손발의 저림 및 무감각과 점점더 많이 연관되었다.

환자는 정맥내 파니투무맙의 시험을 제공받았다. 제 1 처리 후 2 주째에, 그는 더 낮은 빈도의 고통스러운 돌발을 보고했고, 그것의 지속기간은 수분으로부터 5 내지 10 초로 감소되었다. 통증의 강도는 여전히 최대 10/10 에 도달했디만, 그것은 오직 수 초 동안 지속되었으며, 이는 환자에 대한 임상적으로 의미 있는 개선을 나타낸다. 그러나, 그의 고통스러운 에피소드 (episode) 의 일시적 본질로 인해, 간이 통증 목록 (Brief Pain Inventory) (BPI) 으로 기록되는 통증 완화의 정도는 그래프로 실제보다 낮게 표시된다, 도 5 참고.

4 내지 6 주 (2-3 회 투여) 의 파니투무맙에 의한 처리 후에, 환자는 그의 통증이 60-70% 만큼 감소되었다고 보고했다. 또한, 6 내지 8 주의 처리 후에 그는 손가락 감각을 회복하기 시작했다고 보고했다, 도 6 참고. 환자는 예술가/음악가이고, 2 년의 장애를 입히는 CIPN 후에 그는 EGFR-저해인자로 처리된 후에 기타를 다시 연주할 수 있었다.

케이스 8

케이스 8 (표 1 참고) 은 그녀가 IV 기 결장 암에 대해 파니투무맙 단일요법으로 처리되는 동안 대상포진을 발달시켰다. 5 개월의 EGFR-저해인자 처리 후에, 그녀는 2 회의 처리 사이에 그녀의 다섯번째 흉부 피부분절을 따라 소양성 수포성 발진을 발달시켰다 (제 0 일과 제 7 일 사이에 점진적 징후, 표 3).

표 3. 파니투무맙은 포진 신경통을 완화시켰다. 파니투무맙에 의한 5 개월의 처리 후에, 환자는 2 회의 처리 (제 0 일 및 제 7 일) 사이에 그녀의 다섯번째 흉부 피부분절에서 바리셀라-조스터 바이러스 감염의 재활성화를 발달시켰다. 제 16 일에, 그녀는 중증 통증을 보고했다. 제 20 일에 파니투무맙의 새로운 주입은 주입 대략 10 분 내에 극적 통증 완화를 초래했다.

제 20 일에 그녀의 임상 약속에서, 그녀 및 그녀의 딸은 그녀가 선행 4 일 동안 동일한 피부분절을 따라 극심한 통증을 가져 왔음을 보고했다. 통증은 그녀를 거의 4 일 동안 잠을 못자게 했다. 그 날 제공된 파니투무맙의 주입은 주입 대략 10 분 내에 완전한 통증 완화를 초래했고, 환자는 마침내 잠들었다. 2 시간 후에 그녀가 깨어났을 때 그녀는 완전히 통증이 없었다. 그녀의 급성 바리셀라 재활성화 및 신경통의 초기 임상 경과에 대한 세부사항이 표 3 에 개요서술되어 있다. 결국, 환자의 암이 진행되고 파니투무맙이 중단되었을 때, 그녀는 에를로티닙 100 ㎎ 을 받기 시작했다. 추가 30 일의 이러한 처리 후에, EGFR-I 은 중단되었고, 그녀의 통증은 재발하지 않았다.

케이스 9

케이스 9 (표 1 참고) 는 S1 수준에서 양성 낭종의 수술 후에 반흔 조직 형성 (MRI 로 시각화됨) 으로부터의 천골 신경근 (S1) 침범으로 인한 중증 NP 의 7 개월 병력이 있는 이전에는 건강했던 52 세 여성이다. 신경 차단은 오직 1-2 일 동안 효과적이었다. 후속적으로, 그녀는 가바펜틴 3600 ㎎/1 일 으로 처리되었다. 그녀의 통증 탐지 점수는 28/38 였다 (이는 90% 초과의 신경병성 통증의 확률을 나타냄). 환자의 숫자 평가 척도 (NRS) 점수는 최악의 통증에 대해 10/10, EGFR-저해인자에 의한 처리 전에 4 주 동안 평균 통증에 대해 7/10 이었다. 중증 통증은 그녀가 점점더 신체 장애가 커지고 사회적으로 고립되게 만들었고, 그녀는 일을 할 수 없었다. EGF-수용체의 저해는 150 ㎎ 에를로티닙 정제로 2012 년 10 월 19 일에 시작되었다, 도 7, 하부 패널, 노란색 화살표 참고.

2012 년 10 월 29 일에 그녀는 가바펜틴 (3600 ㎎/1 일) 을 중단했음에도 불구하고 선행 24 시간 동안 그녀가 경험한 최악의 통증이 2-3/10 이었고, 가장 적은 정도의 통증이 0/10 이었다고 보고했다. 이러한 효과는 4 내지 5 일의 경구 처리 후에 시작했으며, 이는 케이스 3 (또한 척추수술후 요통 증후군) 에서와 같다. 현재까지 유일한 부작용은 건성 피부 등급 II 이었으며, 이는 일시적이었다. 환자는 경구 EGFR-저해인자에 의한 처리를 시작한 이후 직장에 복귀했다.

케이스 10

케이스 10 (표 1 참고) 은 진행된, 요법-저항성 신장 암으로 2011 년에 진단받은 25 세의 여성이었다. 광범위한 골격 및 골반 전이는 흉부 및 요추 신경근, 뿐만 아니라 그녀의 엉치 신경얼기의 진행성 침범을 초래하여, 신경병성 통증 (NP) 을 야기한다. 이러한 통증은 EGFR-저해 시도가 2012 년 12 월에 있기 전에 대략 3 내지 4 개월 동안 지속되었다. EGFR-저해 전에 환자의 통증 탐지-점수는 25/38 였다. 그녀는 0 - 10 숫자 평가 척도 (NRS) 에서 강도 7 의 그녀의 왼쪽 다리로 내려가는 지속적 NP 를 경험했다. 또한, 그녀는 NRS 에서 중증도 10/10 의 1-3 시간 지속되는 더욱 강렬한 고통스러운 돌발을 경험했다. 이는 그녀를 완전히 장애가 있게 했고, 그녀를 하룻밤에 오직 2-3 시간의 수면으로 제한했다. 절망적인 상황, 및 특히 강렬한 고통스러운 공격은 환자 및 그녀의 간병인 둘 모두의 정신 건강에 심각하게 영향을 미쳤다. 프레가발린 및 1 일 모르핀 투여량 420 ㎎ 은 통증에 대해 임상적으로 유의한 효과를 갖는데 실패했다. 환자는 NP 의 완화를 위해 EGFR 저해인자를 추구하기 전에, 대마초로 자기-치료하는 것에 더하여, 또한 방사선요법, 파라세타몰 및 벤조디아제핀으로 처리되었다.

그녀는 그녀의 제 1 처리 전 24 시간 내에 최악의 통증에 대해 10/10 점수를 받았다. 그녀는 6 ㎎/㎏ 정맥내 파니투무맙을 제공받았다. 다음날, 그녀는 통증 강도가 4 로 감소되었고 다음 주 동안 2-3 의 NRS-수준으로 추가로 감소되었다고 보고했다. 초기 주입 후 15 일째에 통증은 9/10 의 수준으로 되돌아갔다. 제 2 파니투무맙 주입은 제 1 주입 후 3 주째에 제공되었으며, 유사한 패턴의 응답이 있었다. 투여의 용이성을 위해, EGFR-I 은 제 1 i.v. 주입 후 28 일째에 경구 투여되는 제형 (에를로티닙 100 ㎎/1 일) 으로 전환되었다.

진행성 암이 골격 전이 및 욕창성 궤양으로부터 증가하는 통증을 초래했지만, 환자는 남은 그녀의 남은 삶 동안 참을 수 없는 신경병성 통증에서 해방되었다. 환자는 초기 EGFR-I 후 9 개월째에 그녀의 진행성 암으로 인해 사망했다. 그녀는 EGFR-I 의 등급 3 또는 4 부작용을 경험하지 않았다.

케이스 11

케이스 11 (표 1 참고) 은 림프절, 간, 폐, 및 골에 전이성인 직장 암이 있는 60 세의 남성이었다. 그는 초기에 효과적 제 1 선 완화적 화학요법으로 처리되었으나, 질환 진행시, 골 통증 및 결국 중증 신경병성 성분을 발달시켰다. 골격 환부 (주로 척추뼈 및 골반) 에서의 통증에 더하여, 통증은 질환이 진행됨에 따라 점점더 그녀의 오른쪽 다리로 내려갔다. CT 스캔은 골반 연-조직에서 및 그의 척추뼈 및 뼈 골반에서 둘 모두 광범위한 종양 발현을 보여줬지만, 신경병성 통증을 설명하는 어떠한 하나의 명백한 병변도 존재하지 않았다. 그는 완화적 방사선요법, NSAIDS, 파라세타몰, 아편제, 스테로이드 및 가바펜틴으로 처리되었으나 효과가 없었다. 그는 최근에 (2013 년 8 월 5 일에) 제 2 선 완화적 화학요법을 시작했으나, 그의 증상은 이러한 처리 동안 진행되었으며, 하지만 여전히 그것은 초기 단계였다. NP 는 결국 중증으로 되어서, 그는 치료를 위해 병원에 입원해야 했다. 그는 통증을 0-10 NRS 에서 9-10/10 로서 기술했으며, 그 동안 100 ㎎ 저장소 모르핀/24 시간 으로 처리되었지만 효과가 매우 제한적이었다. 그는 모르핀 용량의 추가의 단계적확대를 거부했고, 돌파구 모르핀을 전혀 사용하지 않았는데, 그 이유는 그가 그것이 그의 NP 에 대해 전혀 효과가 없고 오직 그의 전반적인 행복에 부정적으로 기여했다고 느꼈기 때문이다.

2013 년 9 월 6 일에, 환자는 그의 난치성 NP 를 완화시키려는 노력으로 정맥내 파니투무맙 6 ㎎/㎏ 을 제공받았다. 파니투무맙 주입 후 대략 12 시간째에, 환자는 거의 잠이 들었고, 아편제를 명백히 과잉투여했다. 그는 그 시점에 그의 통증을 4/10 으로 기술했다. 9 월 8 일에, 파니투무맙 주입 후 2 일째에, 환자의 NP 는 완전히 사라졌고, 그는 더이상 아편제를 요구하지 않았다.

환자는 2 주 마다 계속 파니투무맙을 받았고, 그의 NP 는 재발하지 않았다. 그는 처방받은 예방적 항생제 (테트라사이클린) 를 준수하지 않았을 때 일시적 여드름을 경험했으나, 그외에는 어떠한 부작용도 경험하지 않았다.

케이스 12

케이스 12 (표 1 참고) 는 허리 부위에서 증가된 통증의 급성 개시 전 1 년 동안 경도 요추 허리 통증을 경험한 41 세, 이전에 건강했던 남성이다. 통증 없는 1 주 기간 후에 피부분절 L4 및 L5 를 따라 그의 왼쪽 다리로 내려가는 작열통의 더욱 극적인 증가의 돌연한 개시가 뒤따랐다. MRI 는 L4 와 L5 사이의 요추 추간판의 섬유테의 파열 및 등 L4 및 L5 뿌리 주위의 증가된 조직을 드러냈다.

방사선 발견은 요추 탈출증과 결과적인 신경근의 염증의 자발적 제거의 결과인 것으로 해석되었다. 신경학적 검사는 L4/5 뿌리 침해를 확인했다.

EGFR-저해 전에 환자의 통증탐지-점수는 16/38 이었다. 그는 EGFR-I 이전 10 개월 내에 5-6 의 평균 통증 강도 및 6-8 에 도달하는 최악의 통증을 기술했다. 그의 사회 생활은 심각하게 방해받았고, 그는 오직 20% 일을 할 수 있었다. 그의 NP 를 완화시키려는 시도로, 환자는 파라세타몰, NSAID's, 스테로이드, 아편제, 및 경막외 및 말초 신경 차단을 받았으나 효과가 적었다.

NP 의 갑작스러운 악화 후 10 개월째에, 통증 완화 시도로 6 ㎎/㎏ 파니투무맙 i.v. 이 제공되었다. 주입후 24 시간째에, 그의 최악의 통증은 0-10 NRS 에서 2 로 감소되었다. 그러나, 그는 그의 신체 활동 수준을 증가시켰고, 그의 최악의 통증 수준은 5 로 상승했다. 진통 효과는 오직 1 주 지속되었다. 2 주 후에, 파니투무맙의 제 2 주입이 제공되었고, 그에 뒤이어 비록 더 적은 정도로이지만 통증이 다시 감소되었다. 375 ㎎ 으로부터 225 ㎎ 로 프레가발린의 감소에도 불구하고 그의 새로운 최악의 통증 수준은 대략 3 이었다. 그 결과, 거의 1 년의 80% 병가 후에, 파니투무맙의 제 1 주입 후 8 주째에 그는 그의 이전 직장에 풀-타임으로 복귀할 수 있었다.

환자는 조기 피부 발진 등급 2-3 을 경험했다. 그 외에 보고된 부작용은 없다. 그의 개선된 통증 및 기능 수준 (75% 의 통증 감소를 보고함) 에 대한 환자의 만족으로 인해, EGFR-I 에 의한 추가의 처리는 보류되었다. 초기 EGFR-I 투여 후 3 개월째에, 환자의 NP 는 평균 2 였고, 때대로 3 에서 최고인 에피소드가 있었다.

케이스 13

케이스 13 (표 1 참고) 은 2010 년에 Dukes C 결장 암에 대해 옥살리플라틴을 포함하는 보조 화학요법으로 처리받은 63 세의 남성이다. 이는 2.5 년의 기간 동안 진행성 화학요법 기인성 말초 신경병증 (CIPN) 을 초래했다.

환자는 화학요법 이후 기간 동안 그의 발가락으로부터 양쪽 무릎까지 스타킹 (stocking)-같은 분포의 진행성 작열통을 겪었다. 이는 보행을 포함하는 대부분의 신체 활동을 금지했다. 그의 통증탐지-점수는 23/38 이었다. 그의 통증 점수는 보행시 7-8/10 및 정지시 2/10 이었다. 또한, 그는 5-20 고통스러운 돌발을 경험했으며, 이는 30-60 초 지속되고, 강도가 0-10 NRS 에서 10/10 이었다. 그는 항간질약, 파라세타몰 및 경도 아편을 시도했으나, 임상적으로 유의한 효과가 없었다.

환자는 그의 NP 를 완화시키려는 시도로 2013 년 10 월 22 일에 6 ㎎/㎏ 파니투무맙 i.v. 을 제공받았다. 2 일 후에, 그는 통증 강도의 20-30% 감소를 보고했다. 또한, 통증의 분포가 감소되었고, 그에 의해 다리의 통증이 완전히 소멸되고 오직 그의 발의 말단에 위치했다. 파니투무맙-주입 후 2 주째에, 환자의 통증은 기준선 수준의 30-40% 만큼 감소되었고, 처리는 150 ㎎ 경구 에를로티닙으로 전환되었다.

환자는 계속된 개선을 경험했고, 다음 3 주에 걸쳐 70% 까지 완화되었다. 동시에, 그는 EGFR-I 전에 걷지 않는 것으로부터 1 일에 30 분 걷고 1 주일에 2 내지 3 회 볼링하는 것으로 그의 신체 활동을 증가시켰다. 현재, 에를로티닙 시작 후 4 주째에, 그는 1 주간 약간 악화되는 통증을 경험했다 (오직 60% 통증 감소). 이는 a) 증가된 신체 활동, b) 우연, c) 더 추운 날씨 또는 d) 그가 에를로티닙의 흡수를 방해할 수 있는 오메프라졸을 사용하는 사실 때문일 수 있다.

케이스 14

케이스 14 (표 1 참고) 는 2011 년 8 월에 흉부 대상 조스터의 에피소드 후에 대상후 신경통을 발달시킨 77 세의 여성이다. 발진이 해결되자, 질환의 급성기 동안 그녀가 경험했던 통증의 초기 감소가 존재했다. 그러나, 환부 피부분절에서의 통증이 지속되었고 관습적 치료에도 불구하고 1 년이 넘도록 개선되지 않았다. 파라세타몰, 코데인, 가바펜틴, 캅사신, 벤조디아제핀 및 아미트립틸린은 통증에 영향을 미칠 수 없었지만, 그녀는 벤조디아제핀과의 조합으로 트리시클릭 항우울제를 사용하여 더 잘 잘 수 있었다. 그녀의 통증탐지 점수는 19/38 이었다. 그녀는 그녀의 통증을 일정하고, 보통 대략 5/10 이지만, 대부분의 날에 하루에 몇번 0-10 NRS 에서 10/10 에 도달하여 악화되었다고 기술했다. 통증은 그녀의 삶의 질 및 일상 생활의 활동에 유의하게 부정적 영향을 미쳤으며, 이는 간이 통증 목록 (Brief Pain Inventory) 에 기록되어 있다.

환자는 2013 년 11 월 12 일에 6 ㎎/㎏ 파니투무맙의 정맥내 주입을 제공받았다. 그녀는 주입 후 제 1 일로부터 현저한, 통증의 점진적 개선을 경험했다. 주입 후 첫번째 2 주 내에, 그녀의 아미트립틸린 투여량을 40 ㎎ 으로부터 20 ㎎ 으로 감소시킴에도 불구하고 그녀의 최악의 통증은 6-7/10 로 기록되었다. EGFR-I 의 시작 후 4 주째에 (에를로티닙 시작 후 1 주) 그녀의 통증은 계속 개선되었고, 그녀는 그녀의 평균 통증을 4/10 로 기술했다. 그녀의 최대 통증이 0-10 통증 스케일에서 10 으로부터 6 로 감소된 이후로 그녀는 더이상 그녀가 급성 악화를 갖지 않는다고 느꼈다. 그녀는 이전 2 년 동안 그녀에게 불가능했던 일을 수행할 수 있었으므로 그녀의 상황이 극적으로 개선되었다고 기술한다. 통증 완화는 개선된 사회 기능 및 삶의 질을 초래했고, 그녀는 현재까지 어떠한 부작용도 경험하지 않았다.

케이스 15

케이스 15 (표 1 참고) 는 지난 2 년 동안 완화적 화학요법으로 치료받은 전이성, 재발성 자궁경부 암이 있는 42 세의 여성이다. 2013 년 봄 이후로 그녀는 급히 진행하는 질환을 가져왔다. 그녀의 원칙 이환률은 그녀의 하지로 내려가는 극심한 NP 를 초래하는 골반 신경을 침범한 그녀의 재발의 골반 증상발현과 관련되었다. 그녀는 방사선요법 및 파라세타몰, 스테로이드, 아편제, 및 프레가발린을 포함하는 관습적 약제로 치료되었으나, 유의한 효과가 없었다. 통증은 중증이 되어서 그녀는 집중 치료 상황에서 연속적 척추강내 마취를 요구했다 (마르카인, 펜타닐, 아드레날린). 이에도 불구하고, 그녀는 통증을 참을 수 없다고 기술했고, 그러므로 EGFR-I 이 제공되었다.

정맥내 파니투무맙 6 ㎎/㎏ 은 2013 년 11 월 28 일에 제공되었다. 신경병성 통증은 몇 시간의 주입 내에 및 몇달 내에 처음으로 유의하게 더 양호했고, 그녀는 침대에서의 스폰지-목욕 (sponge-bath) 이 아니라 샤워를 할 수 있었다. 다음날까지, 신경병성 통증은 완전히 사라졌으며, 그에 따라 그녀의 아편제는 아래로 적정되었다. 치료 다음날 그녀는 집중 치료실에서 나와 그녀의 집으로 돌아갔다. 그녀는 2 주 전 주입 이후로 계속 NP 에서 해방되었다. 진행성 암에도 불구하고, 그녀는 이전 6 개월보다 더 나은 하루를 느꼈다 (처리 후 2 주).

우리는 표준 치료에 불응성인 다양한 오래된 통증 상태로 인한 중증 NP (악성 및 비-악성 둘 모두) 의 성공적 진통제 처리를 반복적으로 목격했다. 모든 4 가지 시험된 약물이 사용된 약물의 확립된 약동학에 의해 설명될 수 있는 방식으로 효과적이었으므로, 우리는 NP 의 효과적 완화가 EGFR-저해인자의 클래스 효과라고 제안한다. 말초 신경의 근위 및/또는 원위 부분 둘 모두가 영향을 받은 상태에서 정맥내/세포외 (세툭시맙 및 파니투무맙) 및 경구/세포내 (게피티닙 및 에를로티닙) EGFR-저해 둘 모두 완전한 NP 완화를 초래했다.

진짜 약물 효과에 대한 추가의 지지는 EGFR 저해인자 약동학과 케이스 1, 3 및 9 에서의 임상 관찰 사이의 상관관계로부터 유래한다. 케이스 1 및 3 에서, 마지막 세툭시맙 주입 후 약 11-14 일 및 파니투무맙 (케이스 3) 후 대략 20 일째에 통증이 재발했다. 이는 이들 약물의 반감기와 일치한다 (Ramanathan RK. Alternative dosing schedules for cetuximab: a role for biweekly administration? Clin Colorectal Cancer 2008;7:364-8; Saadeh CE, Lee HS. Panitumumab: a fully human monoclonal antibody with activity in metastatic colorectal cancer. Ann Pharmacother 2007;41:606-13).

케이스 3 은 iv 항체 (세툭시맙) 의 완전한 실패를 경험했으며, 경구 작용제 게피티닙을 시작하기 전에 통증이 재발했다. 도 3, 두번째 패널, 초록색 화살표 및 도 7 상부 패널 참고. 진통제 응답이 게피티닙의 경우 더 오래 걸렸지만 (1 주), 그것은 3 주 후에 또한 완전했다 (통증 점수 0/10). 다시 말하면, 진통 효과는 iv 작용제만큼 현저했으나 그만큼 신속하지 않았다. 케이스 9 에서 우리는 선행 경구 EGFR-저해인자에 의한 NP 치료의 효과를 관찰했다. 이들 환자의 통증이 세툭시맙 및 파니투무맙 둘 모두의 정맥내 투여보다 경구 약물에 더욱 천천히 응답했다는 사실은 EGFR 저해의 가정된 인과 및 직접 효과를 지지한다.

케이스 2 는 항-EGFR 항체 파니투무맙을 주입한지 불과 몇시간 후에 통증의 극적 증가를 보고한다. 최근의 연구는 세툭시맙 및 파니투무맙이 서로의 EGFR 결합을 방해함을 입증했다 (Alvarenga ML, Kikhney J, Hannewald J, et al. In-depth biophysical analysis of interactions between therapeutic antibodies and the extracellular domain of the epidermal growth factor receptor. Anal Biochem 2012;421:138-51). 이는 아마도 파니투무맙에 의한 세툭시맙의 대체를 초래하고 그에 의해 케이스 2 에서 관찰되는 신속한 통증 재발을 야기했을 수 있다. 흥미롭게도, 동일한 환자가 게피티닙의 실패 (통증의 재발이 동반됨) 후에 정맥내 파니투무맙을 제공받았을 때, 그녀가 정맥내 세툭시맙을 받았을 때와 같이 그녀는 몇시간 내에 극적 통증 완화로 응답했다. 많은 NP 상태의 병리생리학에 대한 국제적 합의가 현재 존재하지 않는다. 그러므로 우리의 15 개의 케이스가 광범위하게 상이한 NP 상태를 포함한다는 점에 주목하는 것이 중요하다. 일부는 근위 말초 신경의 명백한 병이 있는 질환을 갖지만 (케이스 1, 3, 4, 6, 9, 10, 12 및 15), 다른 환자들은 아마도 더욱 원위 병 (케이스 7 및 13) 또는 근위 및 원위 병의 혼합 (케이스 2, 5, 8, 14) 을 가질 것이다. 우리가 EGFR-저해에 대해 진통제 응답을 관찰했던 15 명의 환자 중 누구에서도, 우리는 그들이 치료 중인 동안에 치료전 수준으로의 통증의 재발을 보지 못했다.

Claims

신경 질환 및/또는 암 질환과 연관되는 통증이 있는 대상의 치료 방법으로서, 상기 대상에게 EGFR 의 하나 이상의 생물학적 기능을 저해하는 작용제를 투여하는 것을 포함하고, 상기 통증은 비-압박성 신경병성 통증, 압박성 신경병성 통증, 독성 신경병성 통증, 대사성 신경병성 통증, 외상성 신경병성 통증, 자가면역 신경병성 통증, 전염성 신경병성 통증, 및 선천성 또는 유전성 신경병성 통증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신경병성 통증인 방법.
제 1 항에 있어서, 통증이 통증 신경 섬유 유형 A, 및/또는 B, 및/또는 C 와 연관되는 방법.
제 1 항에 있어서, 통증이 말이집 신경 섬유와 연관되는 방법.
제 1 항에 있어서, 압박성 신경병성 통증이 암과 관련되지 않는 방법.
제 1 항에 있어서, 압박성 신경병성 통증이 암과 관련되는 방법.
제 1 항에 있어서, 압박성 신경병성 통증이 척추수술후 요통 증후군, 손목 터널 증후군, 구획 증후군 및 좌골신경통으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 증후군과 연관되는 통증인 방법.
제 1 항에 있어서, 독성 신경병성 통증이 화학요법-기인성 말초 신경병증인 방법.
제 7 항에 있어서, 독성 신경병성 통증이 납, 비소, 석면, 이소니아지드 및 탈륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 물질에 대한 노출과 연관되는 통증으로부터 선택되는 방법.
제 8 항에 있어서, 독성 신경병성 통증이 암-관련 화학요법과 연관되는 방법.
제 1 항에 있어서, 대사성 신경병성 통증이 고통스러운 당뇨병성 신경병증, 영양 결핍증, 알코올 기인성 신경병증 및 티아민 결핍성 축삭돌기 감각운동 작열 신경병증과 연관되는 통증으로부터 선택되는 방법.
제 1 항에 있어서, 외상성 신경병성 통증이 환상사지 증후군 및 복합부위 통증 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 증후군과 연관되는 방법.
제 1 항에 있어서, 자가면역 신경병성 통증이 만성 염증성 말이집탈락 다발신경병증 및 맥관염 신경병증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
제 1 항에 있어서, 전염성 신경병성 통증이 대상포진후신경통 및 고통스러운 HIV-말초 감각 다발신경병증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 작용제가 통증의 증상을 감소 또는 조정하고, 상기 증상은 전격통, 작열통, 저림, 무감각 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상의 장기간 완화 치료 (palliative care) 를 제공하는 방법.
제 15 항에 있어서, 장기간 완화 치료가 6 개월 이상, 12 개월 이상, 24 개월 이상, 36 개월 이상, 48 개월 이상 및 60 개월 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기간 동안인 방법.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, EGFR 저해제로 처리되지 않은 대상에 비해 50% 이상 만큼 대상에 대한 아편 작용제의 투여량의 감소를 제공하는 방법.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 작용제의 초기 투여 후 투여량이 10 - 50% 감소되는 방법.
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 작용제가 항-EGFR 항체 또는 그의 생물학적 활성 부분인 방법.
제 19 항에 있어서, 항-EGFR 항체가 세툭시맙, 마투주맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 파니투무맙, 및 잘루투무맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
제 20 항에 있어서, 항체가 세툭시맙 또는 파니투무맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 항-EGFR -항체 또는 그의 생물학적 활성 조각이 5 내지 20 일 마다 투여되는 방법.
제 22 항에 있어서, 항체 또는 그의 생물학적 활성 조각이 약 300 내지 500 ㎎/㎡ 의 초기 투여량, 그에 뒤이어 약 100 내지 500 ㎎/㎡ 의 주입량으로 투여되는 방법.
제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 항체가 세툭시맙이고, 대상에게 5 내지 10 일 마다 투여되는 방법.
제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 항체가 파니투무맙이고, 대상에게 10 내지 20 일 마다 투여되는 방법.
제 19 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 초기 투여가 투여 후 4 - 8h 미만 내에 처리되지 않은 대상에 비해 50 - 100% 의 통증 감소를 야기하는 방법.
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 작용제가 소분자 약물인 방법.
제 27 항에 있어서, 소분자 약물이 아파티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 및 네라티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
제 27 항 또는 제 28 항에 있어서, 소분자 약물이 1 - 3 일 마다 10 - 300 ㎎ 의 투여량으로 경구 투여되는 방법.
제 29 항에 있어서, 소분자 약물이 에를로티닙 및 게피티닙이고, 초기 투여량 100 - 300 ㎎, 및 후속 일일 투여량 10 내지 200 ㎎ 으로 투여되는 방법.
제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 적어도 항-EGFR 항체 또는 그의 생물학적 활성 부분의 초기 투여에 뒤이어 EGFR 의 소분자 저해인자의 투여를 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, EGFR 저해제가 비-스테로이드성 항-염증성 약물, 스테로이드성 항-염증성 약물, 파라세타몰, COX-2 저해인자, 아편 및 카니비노이드, 플루피르틴, 프레가발린 및 가바펜틴과 같은 특이적 작용제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 진통 약물과 동시-투여되고, 상기 진통 약물은 EGFR 저해제로 처리되지 않은 대상에 비해 10 - 100% 만큼, 바람직하게는 50 - 90% 만큼 감소된 양으로 투여되는 방법.
단독으로 또는 암 질환과 결합하여, 통증을 동반하는 신경 질환을 겪는 대상을 치료하는데 사용하기 위한, EGFR 의 하나 이상의 생물학적 기능을 저해하는 작용제를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 통증은 비-압박성 신경병성 통증, 압박성 신경병성 통증, 독성 신경병성 통증, 대사성 신경병성 통증, 외상성 신경병성 통증, 자가면역 신경병성 통증, 전염성 신경병성 통증, 및 선천성 또는 유전성 신경병성 통증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신경병성 통증인 약학적 조성물.
제 33 항에 있어서, 신경병성 통증이 암 질환과 결합된 압박성 신경병성 통증인 약학적 조성물.
제 33 항에 있어서, 신경병성 통증이 화학요법과 결합된 독성 신경병성 통증인 약학적 조성물.
제 33 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, EGFR 의 하나 이상의 생물학적 기능을 저해하는 작용제가 항-EGFR 항체 또는 그의 생물학적 활성 부분, 및/또는 EGFR 을 저해하는 소분자 약물인 약학적 조성물.
제 36 항에 있어서, 항-EGFR 항체가 세툭시맙, 파니투무맙, 마투주맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 및 잘루투무맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
제 36 항에 있어서, 소분자 약물이 아파티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 및 네라티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
제 36 항 또는 제 37 항에 있어서, 항-EGFR 항체가 300 내지 500 ㎎/㎡ 의 하나 이상의 초기 정맥내 주입 투여, 그에 뒤이어 5 내지 20 일 마다 약 100 내지 500 ㎎/㎡ 의 주입에 의해 적용되고, 상기 투여가 투여 후 4 - 10h 미만 내에 5 내지 10 일 이상 동안 처리되지 않은 대상에 비해 50 내지 100% 만큼 통증 완화를 야기하는 약학적 조성물.
제 36 항 또는 제 38 항에 있어서, 소분자 약물이 50 내지 300 ㎎ 의 초기 투여량, 그에 뒤이어 1 내지 3 일 마다 10 - 200 ㎎ 의 후속 투여량의 경구 투여에 의해 적용되고, 상기 투여가 투여 후 12 - 24h 미만 내에 2 내지 5 일 이상 동안 처리되지 않은 대상에 비해 50 내지 100% 만큼 통증 완화를 야기하는 약학적 조성물.
제 36 항에 있어서, 항-EGFR 항체가 300 내지 500 ㎎/㎡ 의 하나 이상의 초기 정맥내 주입 투여, 그에 뒤이어 5 내지 20 일 후에 1 내지 3 일 마다 약 10 내지 200 ㎎ 의 소분자 약물의 하나 이상의 후속 경구 투여에 의해 적용되고, 상기 투여가 항-EGFR 항체의 초기 투여 후 4 - 10h 미만 내에 처리되지 않은 대상에 비해 50 내지 100% 만큼 통증 완화를 야기하고, 상기 통증 완화가 처리 간격 동안 지속적인 약학적 조성물.
제 36 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 항-EGFR 항체가 세툭시맙 또는 파니투무맙이고, 소분자 약물이 에를로티닙 또는 게피티닙인 약학적 조성물.
제 33 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, EGFR 저해제 또는 저해제들이 비-스테로이드성 항-염증성 약물, 스테로이드성 항-염증성 약물, 파라세타몰, COX-2 저해인자, 아편 및 카니비노이드, 플루피르틴, 프레가발린 및 가바펜틴과 같은 특이적 작용제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 진통 약물과 동시-투여되는 약학적 조성물.
제 33 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 진통 약물이 EGFR 저해제로 처리되지 않은 대상에 비해 10 - 100% 만큼, 바람직하게는 50 - 90% 만큼 감소된 양으로 부가적으로 투여되는 약학적 조성물.