KR20150091636A - 고함량의 천연물 유래 활성성분을 포함하는 속방성 정제 - Google Patents

고함량의 천연물 유래 활성성분을 포함하는 속방성 정제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성성분으로서 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물을 높은 함량으로 포함하면서도 작은 사이즈를 나타내는 속방성 정제에 관한 것으로, 본 발명에 따른 정제는 활성성분을 높은 함량으로 포함하면서도 크기가 작아 다른 약물과의 복약 투여하기 쉽고 삼키기 용이하고, 체내에서 속방출될 수 있으므로 골관절증, 류마티스성 관절염 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

고함량의 천연물 유래 활성성분을 포함하는 속방성 정제{FAST-RELEASE TABLET COMPRISING HIGH AMOUNTS OF HERBAL SUBSTANCES}
본 발명은 활성성분으로서 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물을 높은 함량으로 포함하면서도 작은 사이즈를 갖는 속방성 정제에 관한 것이다.
위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물은 소염진통, 류마티스 관절염의 치료 및 혈액순환 개선 등의 효과를 나타내며, 이러한 생약 추출물을 200 mg 용량으로 포함하는 경구용 정제가 현재 골관절증 치료제, 류마티스성 관절염 치료제 등으로 시판중에 있다(국내 특허 제10-0180567호 참고). 상기 경구용 정제의 무게는 약 430 mg으로서 약물의 부하(loading dose)는 약 47중량%(200 mg/430 mg)이고, 1일에 600mg 복용한다.
골관절증이나 류마티스성 관절염과 같은 질환은 단일제로 복용하는 것보다 다른 약물과 함께 투약하는 경우가 많고, 특히 고령인 환자가 다수인 질환으로, 정제가 크면 복약에 불편함이 있다. 노인들의 삼킴 근육의 생리학적 변화는 혀 근육의 약화, 식도의 운동성의 감소 등으로 나타나며, 음식물을 위까지 전달하는데 지연을 발생시켜 연하곤란을 일으킨다. 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물의 용량이 200 mg을 초과하는 경우, 예를 들어 상기 추출물 300 mg 및 600 mg을 포함하는 정제를 제조하는 경우, 상기와 동일한 약물 부하로 제조하면 최종적으로 약 645 mg 및 약 1,290 mg의 무게를 갖는 정제가 제조될 수 있는데 이렇게 큰 사이즈의 정제는 삼키기에는 무리가 있다. 따라서, 정제의 사이즈가 크지 않으면서 높은 함량의 활성성분을 포함하는 약학 제제의 개발이 요구된다.
한편, 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약추출물은 흡습성이 강하고 끈적거리는 성질이 있어 정제의 형태로 제조할 때 제조공정에서 많은 문제를 야기시킨다. 특히 압축공정에서 점착 성질로 인하여 압축기기에 쉽게 점착되어 스티킹(sticking) 현상이 발생하게 되는데, 이를 방지하기 위해서는 많은 양의 붕해제 및 활택제를 사용하게 된다. 또한 생약 추출물의 점착 성질에 의해 적은 양의 부형제를 사용하게 되면 붕해가 지연되는 단점이 있어 속방성 정제로 제조하기 어렵다.
또한, 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물은 흐름성이 매우 나쁘기 때문에, 정제의 형태로 제조할 때 많은 문제가 발생한다. 예를 들면, 정제의 제조시 수행되는 압축 공정에서 활성성분의 흐름성이 나쁘면 압축공정에서 펀치와 다이까지 이동이 원활하지 않고 다이에 채움성이 좋지 못하여 압축공정이 불가능하거나, 압축을 하더라도 적정량의 무게에 도달하지 않는 불량 정제가 다수 생산되어 생산성이 저하된다.
뿐만 아니라, 대부분의 천연물에서 유래하는 활성성분을 이용하여 정제를 제조하는 경우 마손도가 높기 때문에 정제의 코팅시 코팅 공정에 문제를 야기한다. 정제의 코팅 시에는 대부분 압축한 나정을 골고루 코팅하기 위하여 팬 안에서 나정을 굴리면서 코팅하게 되는데, 이 과정에서 높은 마손도를 갖는 나정은 가장자리가 깨져나가거나 표면이 마손되어 상품성이 떨어지고 깨져나간 조각이나 가루로 인하여 코팅의 불량을 야기시켜 코팅공정을 어렵게 한다.
따라서, 정제 내에 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물을 높은 함량으로 포함하면서도 사이즈가 크지 않고, 생산성이 좋고 마손도가 낮은 속방성 정제의 개발이 요구된다.
따라서 본 발명의 목적은, 활성성분으로서 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물을 높은 함량으로 포함하면서도 생산성이 좋고 마손도가 낮은 작은 사이즈의 속방성 정제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은, 활성성분으로서, 정제 총 중량을 기준으로 60 내지 90중량%의 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물; 및 셀룰로오스류 붕해제, 가교화된 폴리비닐피롤리돈 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 붕해제를 포함하는, 속방성 정제를 제공한다.
본 발명에 따른 정제는 활성성분으로서 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물을 높은 함량으로 포함하면서도 작은 사이즈를 나타내어 다른 약물과의 병용투여하기 쉽고 삼키기 용이하여 환자의 복약 순응도가 높으며, 체내에서 속방출될 수 있으므로 골관절증 또는 류마티스성 관절염의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은, 활성성분으로서, 정제 총 중량을 기준으로 60 내지 90중량%의 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물; 및 셀룰로오스류 붕해제, 가교화된 폴리비닐피롤리돈 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 붕해제를 포함하는, 속방성 정제를 제공한다.
본 발명에 따른 정제는 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물을 활성성분으로 포함함으로써 소염 진통제, 만성 류마티스성 관절염 치료제 및 혈액순환 개선제 등으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에서 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물은 바람직하게는 정제 총 중량을 기준으로 60 내지 80중량%의 양으로 포함될 수 있다. 상기 생약 추출물은 예를 들어 단위 제형당 200 mg 초과 내지 1200 mg, 바람직하게는 300 내지 600 mg의 양으로 포함될 수 있다.
상기 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물은 국내 특허 제10-0483707호에 기재된 방법에 따라 제조된 혼합 생약으로부터 추출한 생약 추출물일 수 있다.
구체적으로, 상기 생약 추출물은 예를 들어, 우선, 위령선, 괄루근(이하, 천화분으로도 지칭함) 또는 하고초의 생약 각각을, 또는 혼합하여 생약 중량의 5 내지 10배의 물, 또는 물과 알콜의 혼합용액을 추출용매로 사용하여 4 내지 6시간 환류 추출하고 여과한 후에, 다시 각각의 잔사에 생약 중량의 5 내지 10배의 물 또는 물과 알콜의 혼합용액을 가하고 가온하여 재추출 후 여과한 다음 이전의 여액과 혼합하고 농축한다.
상기와 같이 1, 2차에 걸쳐 물 또는 물과 알콜의 혼합용액로 추출하여 얻은 추출액은 여과 및 농축한 다음, 여액 중에 함유된 불필요한 단백질, 다당류 및 지방산 등의 불순물을 정제하는데, 본 발명에서는 여액과 동량의 수포화 저급 알콜로 2 내지 4회 층분리를 실시하여 용매 분획을 얻음으로써 불순물을 정제할 수 있다. 이때 수포화 저급 알콜로는 부틸알콜 또는 프로필알콜을 사용할 수 있다.
층분리 후 얻어진 알콜용매 분획을 60 내지 70℃로 감압 농축하여 시료 중에 잔존하는 저급 알콜 용매를 제거한다. 농축 후 얻어진 엑기스는 엑기스 총량의 25 내지 50배의 물로 2 내지 3회 공비 농축하고 재차 동량의 물을 가하여 균질하게 현탁시킨다. 이와 같이 농축 건조시 물로 공비농축하는 이유는 얻어진 생약 추출액을 의약품 원료로 사용하기 위해 잔존하는 저급알콜의 함량을 효과적으로 조절하고자 함이다. 이렇게 하여 얻은 추출물을 동결 건조시킴으로써 분말상태의 엑기스를 제조하는 과정으로 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 정제는 다양한 형태를 나타낼 수 있으며, 예를 들어 원형, 타원형, 장방형, 원통형 또는 기타 적합한 임의의 형태일 수 있다. 본 발명의 일 실시양태에 따르면, 정제는 장방형 또는 타원형일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 정제는, 장축이 5 내지 25 mm, 바람직하게는 12 내지 20 mm이고, 단축이 3 내지 20 mm, 바람직하게는 5 내지 10 mm이고, 높이가 1 내지 15 mm, 바람직하게는 3 내지 8 mm인 사이즈를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 따른 정제는 장축이 14.7 mm이고 단축이 7.7 mm이고 높이가 5.6 mm인 타원형 정제이다. 본 발명의 다른 실시양태에 따른 정제는 장축이 19.1 mm이고 단축이 8.4 mm이고 높이가 7.1 mm인 장방형 정제이다.
본 발명에 따른 정제는, 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물 이외에도, 충전제, 희석제, 붕해제, 흡착제, 윤활제, 결합제, 코팅제 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington 6 edition 및 이전 판들]을 참조하며, 이들은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명에서 사용가능한 충전제 및 희석제로는 락토오스(수화물 뿐만 아니라 무수물), 미결정셀룰로오스(예를 들어, 아비셀 (Avicel, 등록상표)), 만니톨, 솔비톨, 인산염 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용가능한 붕해제는 앞서 언급한 바와 같이, 셀룰로오스류 붕해제, 가교화된 폴리비닐피롤리돈(crosspovidone, 상품명: 콜리돈(Kollidon) 또는 폴리플라스돈(Polyplasdone)) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있다.
상기 셀룰로오스류 붕해제는 카복시메틸셀룰로오스(Carboxymethyl cellulose), 이의 파생물, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(Low-substituted hydroxypropyl cellulose) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 셀룰로오스류 붕해제는 카복시메틸셀룰로오스 또는 이의 파생물일 수 있으며, 예를 들어 크로스카멜로오스 나트륨, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘(CMC-Ca), 카복시메틸셀룰로오스 나트륨(CMC-Na) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 셀룰로오스류 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨일 수 있다.
이외에도 전분류 붕해제(예를 들어, 전분글리콘산 나트륨, 옥수수 전분, 밀 전분 등)와 같은 성분을 추가적으로 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 붕해제는 정제 총 중량을 기준으로 1 내지 40중량%, 바람직하게는 3 내지 35중량%, 보다 바람직하게는 10 내지 20중량%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 흡착제로는, 실리카, 콜로이드상 실리카(예를 들어, 경질무수규산(에어로실(Aerosil 200)), 콜로이드상 이산화규소, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 칼슘실리케이트, 탈크 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 콜로이드상 실리카 무수물(경질 무수규산), 콜로이드상 이산화규소 및 이의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 흡착제는 정제 총 중량을 기준으로 0.1 내지 50중량%, 바람직하게는 1 내지 35중량%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 윤활제로는, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 스테아린산 칼슘, 스테아릴 푸마레이트 나트륨(Sodium Stearyl Fumarate, SSF), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 4000-8000, 탈크 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 스테아린산 마그네슘을 사용할 수 있다.
상기 윤활제는 정제 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5중량%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 결합제로는, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, 바스프(BASF)사의 포비돈(Povidone) K30) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 폴리비닐피롤리돈을 사용할 수 있다.
상기 결합제는 정제 총 중량을 기준으로 50중량% 이하, 바람직하게는 0.1 내지 10중량%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 코팅제로는 필름형성제, 가소제 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있다. 상기 필름형성제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 키토산, 젤라틴, 말토덱스트린 및 폴리아크릴류(예를 들어, 폴리메타아크릴레이트)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 가소제는 폴리에틸렌글리콜 및 글리세린 모노스테레이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 코팅제는 정제 총 중량을 기준으로 1 내지 15 중량%, 바람직하게는 3 내지 10 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 정제는 1) 총 중량을 기준으로 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물 60 내지 90중량%; 셀룰로오스류 붕해제, 가교화된 폴리피롤리돈 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 붕해제; 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 혼합하여 과립화하는 단계; 2) 상기에서 제조된 과립에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 후혼합하고 타정하여 정제의 코어를 제조하는 단계; 및 3) 상기에서 제조된 코어의 표면에 코팅기제로 코팅하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 1) 총 중량을 기준으로 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물 60 내지 90중량%; 셀룰로오스류 붕해제, 가교화된 폴리피롤리돈 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 붕해제; 및 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 희석제, 흡착제 및 결합제 등을 혼합하여 습식 과립화하는 단계; 2) 상기에서 제조된 과립에 약학적으로 허용가능한 첨가제로서 붕해제 및 윤활제 등을 후혼합하고 타정하여 정제의 코어를 제조하는 단계; 및 3) 상기에서 제조된 코어의 표면에 코팅기제로 코팅하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 정제는 압축공정 중 정제가 펀치에 붙어 정제의 일부가 떨어져나가는 장애(sticking)와 정제가 쪼개지는 캐핑(capping) 현상 없이 원활한 공정을 보였고 흐름성을 나타내는 카르 지표(Carr index)가 15% 내지 22%이고 하우스너 비(Hausner ratio)가 1.18 내지 1.28으로 나타나, 천연물 유래 활성성분을 포함함에도 정제의 압축 공정에 있어서도 펀치와 다이까지 이동이 원활하고 다이에 채움성이 우수하여 정제의 생산성 향상에 기여할 수 있다.
본 발명에 따른 정제는 마손도가 약 0.05 수준으로 낮게 나타나, 정제의 코팅 공정에 있어 정제 표면이 마손되거나 코팅 불량으로 인한 상품성 저하를 방지할 수 있다.
본 발명에 따른 정제는 대한약전 9 개정판의 붕해 시험법에 따라 수행한 붕해 시험에서 60분 이내, 바람직하게는 50분 이내, 보다 바람직하게는 5 분 내지 40분의 붕해시간을 나타낸다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 정제의 제조
하기 표 1에 기재된 함량 및 성분을 이용하여, 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨(단위조성 당 50 mg), 경질무수규산 및 폴리비닐피롤리돈을 혼합하여 습식 과립화하였다. 이때 상기 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물은 대한민국 특허 제10-0483707호에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
상기 제조된 습식 과립에 크로스카멜로오스나트륨(단위조성 당 25mg) 및 스테아린산마그네슘을 후혼합하고, 타정하여 정제의 코어를 생산하였다. 이렇게 제조된 코어(나정)에 기본 코팅기제(오파드라이(Opardry®), 입수처: 칼라콘)를 분산액(80% 에탄올)에 분산시켜 2시간 동안 제조한 코팅액으로 코팅하여 300mg 정제를 제조하였다.
단위 투여당 조성량
성분 단위 조성(mg)
위령선, 괄루근 및 하고초 생약추출물 300
미결정셀룰로오스 51
크로스카멜로오스나트륨 75
경질무수규산 15
폴리비닐피롤리돈 5
스테아린산마그네슘 5
기본 코팅기제 22
Total 473
실시예 2: 정제의 제조
하기 표 2에 기재된 함량 및 성분을 이용하여, 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 경질무수규산 및 폴리비닐피롤리돈을 혼합하여 습식 과립화하였다. 이때 상기 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물의 제조방법은 실시예 1에 기재된 것과 동일하다.
상기 제조된 습식 과립에 크로스카멜로오스나트륨 및 스테아린산마그네슘을 후혼합하고, 타정하여 정제의 코어를 생산하였다. 이렇게 제조된 코어(나정)에 기본 코팅기제(오파드라이, 칼라콘)를 분산액(80% 에탄올)에 분산시켜 2시간 동안 제조한 코팅액으로 코팅하여 300mg 정제를 제조하였다.
단위 투여당 조성량
성분 단위 조성(mg)
위령선, 괄루근 및 하고초 생약추출물 300
미결정셀룰로오스 85
크로스포비돈 25
경질무수규산 6
폴리비닐피롤리돈 5
크로스카멜로오스나트륨 25
스테아린산마그네슘 5
기본 코팅기제 22
Total 473
실시예 3: 정제의 제조
하기 표 3에 기재된 함량 및 성분을 이용하여, 위령선, 괄루근 및 하고초 생약추출물, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 경질무수규산 및 폴리비닐피롤리돈을 혼합하여 습식 과립화하였다. 이때 상기 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물의 제조방법은 실시예 1에 기재된 것과 동일하다.
상기 제조된 습식 과립에 크로스카멜로오스나트륨 및 스테아린산마그네슘을 후혼합하고, 타정하여 정제의 코어를 생산하였다. 이렇게 제조된 코어(나정)에 기본 코팅기제(오파드라이, 칼라콘)를 분산액(80% 에탄올)에 분산시켜 2시간 동안 제조한 코팅액으로 코팅하여 600mg 정제를 제조하였다.
단위 투여당 조성량
성분 단위 조성 (mg)
위령선, 괄루근 및 하고초 생약추출물 600
미결정셀룰로오스 90
크로스포비돈 70
크로스카멜로오스나트륨 80
경질무수규산 20
폴리비닐피롤리돈 10
스테아린산 마그네슘 10
기본 코팅기제 44
Total 934
비교예 1: 정제의 제조
하기 표 4에 기재된 함량 및 성분을 이용하여, 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물, 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산 나트륨(단위조성 당 50 mg), 경질무수규산 및 폴리비닐피롤리돈을 혼합하여 습식 과립화하였다. 이때 상기 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물의 제조방법은 실시예 1에 기재된 것과 동일하다.
상기 제조된 습식 과립에 전분글리콘산 나트륨(단위조성 당 50mg) 및 스테아린산마그네슘을 후혼합하고, 타정하여 정제의 코어를 생산하였다. 이렇게 제조된 코어(나정)에 기본 코팅기제(오파드라이, 칼라콘)를 분산액(80% 에탄올)에 분산시켜 2시간 동안 제조한 코팅액으로 코팅하여 300mg 정제를 제조하였다.
단위 투여당 조성량
성분 단위 조성(mg)
위령선, 괄루근 및 하고초 생약추출물 300
미결정셀룰로오스 30
전분글리콘산 나트륨 100
경질무수규산 15
폴리비닐피롤리돈 15
스테아린산마그네슘 5
기본 코팅기제 22
Total 487
비교예 2: 정제의 제조
하기 표 5에 기재된 함량 및 성분을 이용하여, 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물, 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산 나트륨, 옥수수전분, 경질무수규산 및 스테아린산마그네슘을 혼합하고, 타정하여 정제의 코어를 제조하였다. 이때 상기 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물의 제조방법은 실시예 1에 기재된 것과 동일하다.
그러나, 정제의 코어 제조시 압축공정에서 펀치에 혼합물이 붙는 스티킹 현상이 발생하여 정제 제조를 원활하게 수행할 수 없었다. 이렇게 제조된 코어(나정)에 기본 코팅기제(오파드라이, 칼라콘)를 분산액(80% 에탄올)에 분산시켜 2시간 동안 제조한 코팅액으로 코팅하여 300mg 정제를 제조하였다.
단위 투여당 조성량
성분 단위 조성(mg)
위령선, 괄루근, 하고초 생약추출물 300
미결정셀룰로오스 85
전분글리콘산 나트륨 25
옥수수전분 50
경질무수규산 10
스테아린산마그네슘 5
기본 코팅기제 22
Total 497
실험예 1: 흐름성 측정
상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 2에서 타정전 혼합물, 및 대한민국 특허 제10-0483707호에 개시된 방법에 따라 제조한 위령선, 괄루근, 하고초 생약 추출물을 대상으로 벌크 밀도(Bulk density) 및 탭 밀도(Tapped density)를 측정하여 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다. 이때 벌크 밀도는 미국약전(USP) 35/NF30에 벌크 밀도 시험법에 따라 측정하고, 탭 밀도는 미국약전 35/NF30에 탭 밀도 시험법에 따라 측정하였다.
또한, 카르 지표와 하우스너 비를 계산한 결과를 하기 표 6에 나타내고, 표 7에 기재된 지표에 따라 흐름성을 평가하였다. 카르 지표와 하우스너 비는 각각 미국약전 35/NF30 벌크 밀도 및 탭 밀도에 개시된 내용에 따라 평가하였다.
생약 추출물 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 2
벌크밀도 (g/ml) 0.537 0.434 0.425 0.454 0.434
탭 밀도 (g/ml) 0.807 0.555 0.500 0.571 0.625
카르 지표 33% 22% 15% 20% 30%
하우스너 비 1.50 1.28 1.18 1.26 1.44
카르 지표 하우스너 비
매우 우수함(Excellent) 10 이하 1.00-1.11
우수함(Good) 11-15 1.12-1.18
좋음(Fair) 16-20 1.9-1.25
적당함(Passable) 21-25 1.26-1.34
나쁨(Poor) 26-31 1.35-1.45
매우 나쁨(Very poor) 32-37 1.46-1.59
아주 나쁨(Very very poor) 38 초과 1.60 초과
상기 표 6 및 7에서 보는 바와 같이, 생약 추출물은 카르 지표가 33%로서 흐름성이 매우 나쁜 반면, 실시예 1 내지 3의 정제는 15% 내지 22%로 우수(good)하거나 적당함(passable)의 흐름성을 나타냄을 알 수 있다. 하우스너 비에서도 생약 추출물은 매우 나쁜 평가를 받은 반면, 실시예 1 내지 3의 정제는 각각 우수하거나 적당한 것으로 나타나 흐름성이 크게 개선됨을 알 수 있었다. 또한, 비교예 2의 정제는 하우스너 비 및 카르 지표에서 모두 나쁜 평가를 받음을 알 수 있다.
실험예 2: 마손도 측정
상기 실시예 1 내지 3, 및 비교예 1 및 2에서 제조한 나정의 마손도를 측정하여 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다. 이때 마손도는 유럽 약전(European Pharmacopoeia) 7.0의 2.9.7의 나정마손시험법에 따라 측정하였다.
그 결과, 본 발명에 따른 정제는 천연물에서 유래한 활성성분을 높은 함량으로 함유하면서도 비교예 1 및 2의 정제에 비해 최대 약 20배나 탁월한 마손도를 유지함을 알 수 있었다.
마손도 (단위: % )
실시예 1 0.05
실시예 2 0.05
실시예 3 0.05
비교예 1 1.08
비교예 2 0.30
실험예 3: 붕해도 측정
상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1의 정제, 및 또 다른 비교예로서 상업적으로 시판되는 조인스 200mg 정제의 모양 및 크기를 측정하고, 정제수 중에서 대한약전 9개정의 붕해 시험법에 따라 정제수에서의 붕해 시간을 측정한 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
활성성분량 정제 모양(장축×단축×높이, mm) 붕해 시간
실시예 1 300mg 타원형 (14.4 × 7.7 × 5.6) 18분 이내
실시예 2 300mg 타원형 (14.4 × 7.7 × 5.6) 22분 이내
실시예 3 600mg 장방형 (19.1 × 8.4 × 7.1) 19분 이내
조인스 200mg 정 200mg 타원형 (14.5 × 7.7 × 5.0) 25분 이내
비교예 1 300mg 타원형 (14.4 × 7.7 × 5.8) 27분 이내
비교예 2 300mg 타원형 (15.8 × 9.0 × 4.7) 20분 이내
본 발명에 따른 실시예 1 내지 3에 따른 정제는 모두 시판중인 조인스 200mg 정제보다 훨씬 많은 활성성분을 포함하면서도 빠른 붕해 시간을 나타냄을 알 수 있었다. 또한, 실시예 1에 따른 300mg 정제는 활성성분인 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물을 조인스 200 mg 정제보다 1.5배나 더 많이 함유하지만 정제 크기는 유사함을 알 수 있다.

Claims (14)

  1. 활성성분으로서, 정제 총 중량을 기준으로 60 내지 90중량%의 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물; 및 셀룰로오스류 붕해제, 가교화된 폴리비닐피롤리돈 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 붕해제를 포함하는, 속방성 정제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 생약 추출물이 정제 총 중량을 기준으로 60 내지 80중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 속방성 정제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 생약 추출물이 단위 제형당 200 mg 초과 내지 1200 mg의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 속방성 정제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 정제가 장축이 5 내지 25 mm이고, 단축이 3 내지 20 mm이고, 높이가 1 내지 15 mm인 것을 특징으로 하는, 속방성 정제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 정제가 원형, 타원형, 장방형 또는 원통형 정제인 것을 특징으로 하는, 속방성 정제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 정제가 충전제, 희석제, 붕해제, 흡착제, 윤활제, 결합제, 코팅제 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 속방성 정제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 셀룰로오스류 붕해제가 카복시메틸셀룰로오스(Carboxymethyl cellulose), 이의 파생물, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(Low-substituted hydroxypropyl cellulose) 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 속방성 정제.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 셀룰로오스류 붕해제가 카복시메틸셀룰로오스 또는 이의 파생물인 것을 특징으로 하는, 속방성 정제.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 셀룰로오스류 붕해제가 크로스카멜로오스 나트륨, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘 또는 카복시메틸셀룰로오스 나트륨인 것을 특징으로 하는, 속방성 정제.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 셀룰로오스류 붕해제가 크로스카멜로오스 나트륨인 것을 특징으로 하는, 속방성 정제.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 붕해제가 정제 총 중량을 기준으로 1 내지 40중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 속방성 정제.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 정제가 대한약전의 붕해 시험법에 따라 수행한 붕해 시험에서 60분 이내의 붕해시간을 나타내는 것을 특징으로 하는, 속방성 정제.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 정제가 대한약전의 붕해 시험법에 따라 수행한 붕해 시험에서 5분 내지 40분의 붕해시간을 나타내는 것을 특징으로 하는, 속방성 정제.
  14. 1) 총 중량을 기준으로 위령선, 괄루근 및 하고초의 생약 추출물 60 내지 90중량%; 셀룰로오스류 붕해제, 가교화된 폴리피롤리돈 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 붕해제; 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 혼합하여 과립화하는 단계;
    2) 상기에서 제조된 과립에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 후혼합하고 타정하여 정제의 코어를 제조하는 단계; 및
    3) 상기에서 제조된 코어의 표면에 코팅기제로 코팅하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 속방성 정제의 제조방법.
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