KR20150083110A - 마이크로입자 특성을 조율하기 위한 건조 방법 - Google Patents

Abstract

본원에는 마이크로입자의 하나 이상의 특성을 조율하기 위한 건조 방법이 기재되어 있다. 한 측면에서, 생물활성제를 포함하는 마이크로입자의 방출 프로파일은 개시된 건조 방법에 의해 영향을 받을 수 있다.

Description

마이크로입자 특성을 조율하기 위한 건조 방법 {DRYING METHODS FOR TUNING MICROPARTICLE PROPERTIES}

생물활성제가 효과적으로 작동하기 위해서, 이는 안전하고 효과적인 방식으로 대상에 전달되어야 한다. 생물활성제의 이상적인 약동학적 프로파일은 대상에서 도달하고자 하는 생물활성제의 치료상의 농도를 가능하게 하나, 최대 내약 용량을 초과하지 않는 것이다. 특정한 약리학적 적용을 위해, 생물활성제의 농도는 목적하는 치료상의 결과가 달성될 때까지 연장된 기간 동안 치료상의 수준으로 잔류하여야 한다.

공교롭게도, 생물활성제, 특별히 높은 독성 및/또는 좁은 치료상의 범위(window)를 나타내는 생체 활성 제제를 투여하기 위한 통상의 경로는 종종 이상적인 약동학적 프로파일을 제공하지 않는다. 생물활성제의 약동학적 프로파일에 영향을 미치는 한 방식 중 마이크로입자에서 생물활성제를 캡슐화시키는 것이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 마이크로입자는 시간에 걸쳐 분해될 수 있으며, 이에 따라 마이크로입자에 의해 영향을 받는 방출 프로파일에 따라 생물활성제를 방출한다. 그러나, 종종 마이크로입자는 목적하는 방출 프로파일을 여전히 제공하지 않을 수 있고, 이는 일부 예에서 심지어 바람직하지 않은 방출 프로파일을 초래할 수 있다.

이와 같이, 마이크로입자 내에 또는 마이크로입자상에 함유된 생물활성제를 위해 적합한 방출 프로파일을 실질적으로 제공할 수 있는 마이크로입자 및 그의 제조 방법에 대한 요구가 존재한다. 이러한 요구 및 다른 요구가 본 발명에 의해 충족된다.

본원에는 함유된 생물활성제의 방출에 대해 선택된 방출 프로파일을 갖는 마이크로입자의 제조 방법이 기재되어 있다. 개시된 방법은, 한 측면에서, 건조 파라미터와 같은 방법 파라미터에 따라 하나 이상의 마이크로입자 특성의 조율을 가능하게 할 수 있다. 한 측면에서, 생물활성제의 목적하는 방출 프로파일은 본원에 개시된 마이크로입자 제조 방법 파라미터의 조정 또는 조율에 의해 영향을 받거나 제공될 수 있다.

한 측면에서, 함유된 생물활성제의 방출에 대해 선택된 방출 프로파일을 갖는 마이크로입자의 제조 방법은 다음을 포함한다: a) 방출가능한 생물활성제를 갖는 마이크로입자를 포함하는 슬러리를 제공하는 것, b) 생물활성제에 대한 방출 프로파일을 선택하는 것, 및 c) 선택된 방출 프로파일이 실질적으로 달성되도록 하는 건조 파라미터의 설정 하에 마이크로입자를 건조시키는 것.

추가의 측면에서, 마이크로입자의 건조 방법은 다음을 포함한다: a) 방출가능한 생물활성제를 갖는 마이크로입자를 포함하는 슬러리를 제공하는 것, 및 b) 선택된 건조 파라미터의 설정 하에 교반 필터 건조기 또는 교반 셀 필터 건조기를 사용하여 마이크로입자를 건조시키는 것.

또한, 개시된 방법에 의해 제조된 마이크로입자를 개시한다.

본 발명의 이점은 이어지는 기재내용에서 일부 기재될 것이고, 일부는 기재내용으로부터 명백하거나, 하기 기재된 측면의 실시에 의해 알 수 있을 것이다. 하기 기재된 이점은 첨부된 청구범위에서 구체적으로 언급된 요소 및 조합에 의해 구현되고 도달될 것이다. 상기 일반적인 기재내용 및 하기 상세한 기재내용은 모두 단지 예시적이고 설명을 위한 것일 뿐 제한적인 것은 아닌 것으로 해석되어야 한다.

도 1은 2 LPM 질소 유량 (고속 건조 조건)으로 건조된 BSA-로딩된 마이크로입자의 입자 크기 분포의 플롯이다 (로트 00387-080).
도 2는 0.2 LPM 질소 유량 (저속 건조 조건)으로 건조된 BSA-로딩된 마이크로입자의 입자 크기 분포의 플롯이다 (로트 00387-075).
도 3은 건조 장치에서의 시간에 대한 잔류 수분의 변화를 나타내는 BSA-로딩된 마이크로입자의 건조 프로파일의 플롯이다.
도 4는 상이한 건조 속도를 사용하여 제조된 BSA-로딩된 마이크로입자의 누적 시험관내 방출 프로파일의 플롯이다.

본 발명의 화합물, 조성물, 복합물, 제품, 장치, 방법 또는 용도를 개시하고 기재하기 전에, 하기 기재된 측면이 특정한 화합물, 조성물, 복합물, 제품, 장치, 방법, 또는 용도에 제한되지 않으며, 물론 그 자체가 변화될 수 있는 것으로 해석되어야 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어는 오직 특정한 측면을 기재하기 위한 것이고 제한하고자 의도되지 않는 것으로 해석되어야 한다.

이어지는 명세서 및 청구범위에서, 다음의 의미를 갖는 것으로 정의될 것인 많은 용어를 언급할 것이다.

명세서에 걸쳐, 문맥에서 달리 요구하지 않는 한, 용어 "포함하다" 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 기재된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군을 포함하는 것을 암시하나, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하지 않는 것으로 해석될 것이다.

명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 달리 분명히 구술하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함하는 것임을 유념해야 한다. 따라서, 예를 들어 "생물활성제"에 대한 언급은 이러한 제제의 둘 이상의 혼합물 등을 포함한다.

"임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 일(event) 또는 환경이 발생하거나 발생하지 않을 수 있고, 상기 기재내용이 일 또는 환경이 발생하는 경우 및 이것이 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.

"약" 하나의 특정한 값 및/또는 내지 "약" 또 다른 특정한 값으로서 범위가 본원에서 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현되는 경우, 또 다른 측면은 하나의 특정한 값 및/또는 내지 다른 특정한 값을 포함한다. 유사하게, 선행되는 "약"을 사용함으로써 값이 근사치로 표현되는 경우, 특정한 값이 또 다른 측면을 형성하는 것으로 해석될 것이다. 추가로, 각각의 범위의 종점이 다른 종점과 관련하여, 그리고 다른 종점과 독립적으로 모두 중요한 것으로 해석될 것이다.

성분의 중량%는 반대로 구체적으로 기재되지 않는 한 성분이 포함되는 제형물 또는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.

용어 "생체적합성"은 대상에 대해 실질적으로 비독성인 물질을 지칭한다.

"생분해성"은 가용성 종으로 약화되거나 또는 생리학적 조건하에 더 작은 단위로 분해되거나 또는 자체로 대상에 비독성 (생체적합성)이고 대상에 의해 대사되거나, 제거되거나 또는 배설될 수 있는 화학 종으로 분해될 것인 물질로서 본원에서 일반적으로 지칭된다.

본원에서 용어 "마이크로입자"는 약 10 nm 내지 2000 마이크로미터 (2 밀리미터)의 크기를 갖는 다양한 구조를 일반적으로 지칭하는데 사용되고, 마이크로캡슐, 마이크로구체, 나노입자, 나노캡슐, 나노구체뿐만 아니라 일반적으로 약 2000 마이크로미터 (2 밀리미터) 미만인 입자를 포함한다. 한 측면에서, 생물활성제는 마이크로입자에서 캡슐화된다.

"생물활성제"는 생물학적 활성을 갖는 제제를 지칭한다. 생물학적 제제는 질환, 장애, 감염 등을 치료하거나, 진단하거나, 치유하거나, 완화시키거나, 예방하거나 (즉, 병을 예방함), 개선하거나, 조정하거나, 달리 유리한 효과를 갖게 하기 위해 사용될 수 있다. "방출가능한 생물활성제"는 개시된 마이크로입자로부터 방출될 수 있는 것이다. 또한, 생물활성제는 대상의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 이러한 물질 또는 소정의 생리학적 환경에 위치된 후 생체활성이 되거나 더 생체활성이 되는 전구약물을 포함한다.

개시된 방법 및 조성물의 제품을 위해 사용될 수 있거나, 그와 함께 사용될 수 있거나, 그의 제조에서 사용될 수 있거나, 또는 개시된 방법 및 조성물의 제품인 화합물, 조성물, 및 성분이 개시된다. 이들 및 다른 물질이 본원에서 개시되고, 이들 물질의 조합, 부분집합, 상호작용, 군 등이 개시되는 경우 각각의 다양한 개별적 및 포괄적 조합의 구체적 언급 및 이들 화합물의 순열이 명백히 개시되지 않을 수 있으나, 각각 본원에 구체적으로 고려되고 기재되는 것으로 해석된다. 예를 들어, 많은 여러 중합체 및 제제가 개시되고 논의되는 경우, 반대로 구체적으로 언급되지 않는 한 중합체 및 제제의 각각 및 모든 조합 및 순열이 구체적으로 고려된다. 따라서, 분자 A, B, 및 C의 부류뿐만 아니라 분자 D, E, 및 F의 부류 및 조합 분자의 예가 개시되는 경우, A-D가 개시되고, 이어서 각각이 개별적으로 기재되지 않더라도, 각각이 개별적으로 그리고 집합적으로 고려된다. 따라서, 이러한 예에서, 각각의 조합 A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E, 및 C-F가 구체적으로 고려되고, 이는 A, B, 및 C; D, E, 및 F; 및 조합의 예 A-D의 개시로부터 개시된 것으로 간주되어야 한다. 마찬가지로, 이들의 임의의 부분집합 또는 조합이 또한 구체적으로 고려되고 개시된다. 따라서, 예를 들어 A-E, B-F, 및 C-E의 하위군이 구체적으로 고려되고, 이는 A, B, 및 C; D, E, 및 F; 및 조합의 예 A-D의 개시로부터 개시된 것으로 간주되어야 한다. 이러한 구상은 비제한적으로 개시된 조성물의 제조 및 사용 방법에서의 단계를 비롯한 본원의 모든 측면에 적용된다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 추가의 단계가 있는 경우, 각각의 이러한 추가의 단계가 개시된 방법의 임의의 특정한 실시양태 또는 실시양태들의 조합과 함께 수행될 수 있고, 각각의 이러한 조합이 구체적으로 고려되고 개시된 것으로 간주되어야 하는 것으로 해석된다.

상기 기재된 바와 같이, 전통적인 제형물이 사용하기에 바람직하지 않은 경우 생물활성제의 전달 동안 조절을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 요법은 많은 다른 전달 방식 중에서 생물활성제의 저속 방출, 생물활성제의 고속 방출, 생물활성제의 대상의 특정한 조직 또는 유체로의 전달, 또는 둘 이상의 제제의 전달을 목적할 수 있다.

한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같이, 생물활성제의 방출 프로파일에 영향을 미치기 위해 생물활성제를 함유하는 마이크로입자의 가공을 위한 방법이 제공된다. 일반적으로, 방출 프로파일은 생물활성제가 사용될 요법에 따라 임의의 바람직한 방출 프로파일일 수 있다. 추가의 측면에서, 방출 프로파일은 조절-방출, 연장-방출, 변형-방출, 지속-방출, 박동성-방출, 지연-방출 또는 프로그래밍-방출 (주기적-방출 포함) 중 하나 이상이다.

한 측면에서, 생물활성제에 대한 방출 프로파일이 선택된다. 방출 프로파일의 선택은 임의의 시간에 발생할 수 있다. 다양한 측면에서, 방출 프로파일의 선택은 생물활성제를 포함하는 마이크로입자의 제조 이전, 제조에서, 제조 동안, 또는 제조 후에 행해질 수 있다. 한 측면에서, 방출 프로파일은 마이크로입자의 제조 전에 선택될 수 있고, 마이크로입자 구성물은 선택된 방출 프로파일에 영향을 미치도록 선택될 수 있다. 추가의 측면에서, 방출 프로파일은 마이크로입자의 제조 후 선택될 수 있고, 최종 마이크로입자 가공 파라미터는 선택된 방출 프로파일을 제공하도록 선택되고/되거나 조정될 수 있다.

추가의 측면에서, 방출 프로파일을 선택할 수 있고, 선택된 방출 프로파일에 접근하거나 이를 달성하도록 마이크로입자 제조 파라미터를 반복적으로 조정할 수 있다. 방출 프로파일은 달성되거나 실질적으로 달성될 수 있다. 이를 위해, 마이크로입자는 선택된 방출 프로파일에 접근하는 방출 프로파일을 제공하도록 제조될 수 있으나, 반드시 선택된 프로파일을 달성할 수 있는 것은 아니다. 추가의 측면에서, 선택된 방출 프로파일을 달성할 수 있다.

관련 기술분야에서 공지된 임의의 유화 방법에 의해 마이크로입자가 제조될 수 있다. 먼저, 중합체, 중합체를 위한 방출가능 제제, 예를 들어, 생물활성제, 및 유기 용매가 혼합된다. 이러한 혼합물의 유화는 전형적으로 연속적 공정 배지로서 사용되는 물의 첨가를 통해 형성될 수 있다. 유화액은 통상적으로 중합체, 유기 용매, 및 방출가능 제제를 갖는 유기 액적을 포함할 것이다. 이어서, 유기 용매는 액체 추출, 용매 증발 등과 같은 다양한 수단에 의해 제거되어 방출가능 제제를 갖는 마이크로입자를 포함하는 슬러리를 떠난다. 슬러리는 또한 잔류 물 및/또는 잔류 유기 용매를 포함할 수 있다.

한 측면에서, 개시된 방법은 마이크로입자 내에 또는 마이크로입자상에 함유된 생물활성제의 방출 프로파일에 영향을 미치도록 마이크로입자를 포함하는 슬러리를 가공하는 것에 관한 것이다. 일반적으로, 슬러리는 선택된 가공 조건에 따라 마이크로입자 및 생물활성제 외에 임의의 다른 적합한 물질을 포함할 수 있다. 한 측면에서, 슬러리는 액체 또는 용매를 포함한다. 추가의 측면에서, 슬러리는 물을 포함한다. 추가의 측면에서, 슬러리는 하나 이상의 유기 용매를 포함한다. 한 측면에서, 슬러리는 수성 및 유기 용매를 모두 포함할 수 있다. 마이크로입자는 전형적으로 슬러리에 분산되거나 현탁된다.

추가의 측면에서, 마이크로입자를 포함하는 슬러리는 선택된 방출 프로파일이 실질적으로 달성되도록 하는 건조 파라미터의 설정 하에 건조될 수 있다. 따라서, 한 측면에서, 마이크로입자가 건조되는 방식은 마이크로입자에 함유된 생물활성제의 방출 프로파일에 영향을 미칠 수 있다. 이론에 얽매이고자 함 없이, 마이크로입자가 건조되는 방식은 마이크로입자의 형태에 영향을 미칠 수 있으며, 이에 따라 함유된 생물활성제의 방출 프로파일에 영향을 미치는 것으로 여겨진다.

한 측면에서, 달성하고자 하는 선택된 방출 프로파일을 가능하게 하는 건조 파라미터는 선택된 방출 프로파일을 달성하기 위한 마이크로입자의 건조 전에 공지되거나 공지되지 않을 수 있다. 따라서, 한 측면에서, 선택된 방출 프로파일을 실질적으로 달성하기 위해, 다중 마이크로입자 건조 작업이 유용할 수 있다. 예를 들어, 마이크로입자는 건조 파라미터의 설정 하에 제형화되고 건조될 수 있고, 마이크로입자에 함유된 생물활성제의 방출 프로파일이 기록될 수 있다. 방출 프로파일이 선택된 또는 목적하는 방출 프로파일에 실질적으로 근접하지 않은 경우, 선택된 또는 목적하는 방출 프로파일이 실질적으로 달성될 때까지 건조 파라미터를 반복적으로 조정할 수 있다. 반대로, 건조 파라미터의 어느 설정이 선택된 방출 프로파일을 제공할 것인지 예견하는 것이 가능할 수 있다.

일반적으로, 건조 파라미터는 임의의 건조 파라미터일 수 있다. 비-기계적 수단을 사용하는 공기 건조에 대해, 예를 들어 건조 파라미터는 온도, 압력, 습도, 또는 건조 시간 중 하나 이상일 수 있다. 추가의 측면에서, 기계적 건조에 대해, 건조 파라미터는 온도, 압력, 습도, 건조 시간, 교반(stirring) 속도, 교반(agitation) 속도, 또는 슬러리상에서의 기체-유동, 슬러리 내에서의 기체-유동, 또는 슬러리를 통한 기체-유동 중 하나 이상일 수 있다. 기체 유량은, 예를 들어 0.2 내지 약 2.0 L/min의 범위일 수 있다. 건조 기체는 임의의 비활성 기체, 예컨대 공기, 질소, 아르곤 등일 수 있다.

마이크로입자는 임의의 적합한 방법을 사용하여 건조의 설정 하에 건조될 수 있다. 건조기가 본원에 개시된 방법으로 사용되는 경우, 건조기는 본원에서 의도된 결과를 실질적으로 달성하는 임의의 건조기일 수 있다. 한 측면에서, 마이크로입자는 교반 필터 건조기를 사용하여 건조될 수 있다. 추가의 측면에서, 개시된 방법은 생물활성제를 갖는 마이크로입자를 교반 필터 건조기에서 건조시키는 것을 포함한다. 교반 필터 건조기는 관련 기술분야에 공지된 건조 장치이다. 전형적으로, 교반 필터 건조기는 용기의 저부에 필터 플레이트를 갖는 용기를 포함한다. 슬러리가 용기로 로딩되고, 임의로는 감압 (예를 들어, 진공)하에 및/또는 기체, 예컨대 공기 또는 비활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤의 스트림하에 교반기 샤프트에 의해 구동되는 블레이드의 스크랩핑에 의해 슬러리의 기계적 교반으로 건조될 수 있다. 전체 용기는 그를 통해 열 전달 배지가 통과할 수 있는 자켓형 용기, 및/또는 다른 자켓형 부품을 가짐으로써 목적하는 온도를 유지할 수 있다. 교반 필터 건조기를 위한 건조 파라미터는 제한 없이 온도, 압력, 습도, 건조 시간, 교반 속도, 세척 배지의 양 (세척 횟수, 블레이드의 스크랩핑 속도, 배기량, 배출 메카니즘, 비활성 기체 유입, 그 외 다른 것 포함)을 포함할 수 있다. 일반적으로, 임의의 유형의 교반 필터 건조기가 사용될 수 있다. 추가의 측면에서, 누체(Nutsche) 필터가 사용될 수 있다. 누체 필터는 교반 필터 건조기 유형이다. 추가의 측면에서, 교반 셀 건조기, 예컨대 상업적으로 입수가능한 교반 셀 건조기, 예를 들어 밀리포어(MILLIPORE) 교반 셀 건조기가 사용될 수 있다.

한 측면에서, 교반 필터 건조기를 사용하는 것은, 예를 들어 스웨코(Sweco) 건조기를 사용하는 것을 비롯한 마이크로입자의 기술분야에서 전통적인 벌크 물질 건조 방법이 직면한 도전을 극복하는데 유리할 수 있음을 인지하여야 한다. 스웨코 건조기는 전형적으로 진탕되어 벌크 물질을 교반하는 용기로 이루어진다. 종종 스웨코 건조기의 사용으로, 큰 응집물이 형성될 수 있으며, 이는 최종 분말로부터 분리되어야 한다. 이는 부분적으로 전통적인 스웨코 건조기에 기계적 교반 또는 스크랩핑 수단이 장착되어 있지 않으며, 그보다는 단순히 건조 동안 벌크 물질의 용기를 진탕한다는 점 때문이다. 한 측면에서, 교반 필터 건조기의 사용은 더 적은 응집물을 갖는 양호한 입자 분포를 제공할 수 있고, 또한 상기 논의된 바와 같이 건조 파라미터를 조절하는 것을 가능하게 함을 인지하여야 한다. 그러나, 추가의 측면에서, 마이크로입자는 스웨코 건조기를 사용하여 건조될 수 있다.

한 측면에서, 개시된 방법에 의해 제조되는 마이크로입자가 개시된다. 일반적으로, 본원에 개시된 마이크로입자는 임의의 적합한 마이크로입자일 수 있다. 한 측면에서, 생물활성제는 마이크로입자 내에서 캡슐화된다. 또 다른 측면에서, 생물활성제는 마이크로입자와 회합된다. 한 측면에서, 마이크로입자는 적합한 생체적합성 및 생분해성 또는 비-생분해성 중합체를 포함한다. 중합체는 제한 없이 블록 또는 블록성 공중합체 또는 삼원공중합체, 랜덤 공중합체 또는 삼원공중합체, 성상(star) 중합체, 또는 덴드리머를 비롯한 단독중합체 또는 공중합체일 수 있다. 임의의 바람직한 분자량의 중합체가 마이크로입자의 목적하는 특성에 따라 사용될 수 있다. 특정한 측면에서, 높은 강도의 마이크로입자가 요망되는 경우, 이어서 예를 들어 강도 요건을 충족시키기 위해 높은 분자량의 중합체가 사용될 수 있다. 다른 측면에서, 낮은 또는 중간 분자량의 중합체는, 예를 들어 물질 강도보다는 중합체의 재흡수 시간이 요망되는 경우에 사용될 수 있다.

생분해성 중합체가 사용되는 경우, 마이크로입자는 일단 대상에 존재하면 목적하는 시간 간격 내에 분해되도록 제형화될 수 있다. 일부 측면에서, 시간 간격은 약 1일 미만 내지 약 1개월일 수 있다. 더 긴 시간 간격은, 예를 들어 약 0개월 이상 내지 약 6개월, 또는 약 1개월 내지 약 6개월에 분해되는 중합체 매트릭스를 포함하여 6개월까지 연장될 수 있다. 다른 측면에서, 중합체는, 예를 들어 약 0년 이상 내지 약 2년, 또는 약 1개월 내지 약 2년을 포함하여 더 긴 시간 간격으로, 최대 2년 이상에 분해될 수 있다.

한 측면에서, 목적하는 방출 프로파일은 중합체의 선택에 영향을 미칠 수 있다. 생체적합성 중합체는, 예를 들어 마이크로입자가 대상에 투여된 후 목적하는 경과 시간에 그로부터 생물활성제를 방출하거나 방출가능하게 하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 생물활성제의 활성이 약화되기 시작하기 전에, 생물활성제의 활성이 약화되기 시작함에 따라, 생물활성제의 활성이 부분적으로 약화되는 경우 (예를 들어, 25% 이상, 50% 이상 또는 75% 이상 약화됨), 생물활성제의 활성이 실질적으로 약화되는 경우, 또는 생물활성제가 완전히 사라지거나 더 이상 활성을 갖지 않는 경우 중합체는 생물활성제를 방출하거나 방출가능하게 하도록 선택될 수 있다.

한 측면에서, 중합체는 폴리에스테르, 폴리히드록시알카노에이트, 폴리히드록시부티레이트, 폴리디옥사논, 폴리히드록시발레레이트, 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠, 폴리포스페이트, 폴리포스포에스테르, 폴리디옥사논, 폴리포스포에스테르, 폴리포스페이트, 폴리포스포네이트, 폴리포스페이트, 폴리히드록시알카노에이트, 폴리카르보네이트, 폴리알킬카르보네이트, 폴리오르토카르보네이트, 폴리에스테르아미드, 폴리아미드, 폴리아민, 폴리펩티드, 폴리우레탄, 폴리알킬렌 알킬레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리히드록시 지방산, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리케탈, 폴리에테르에스테르, 폴리에테르, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리펩티드, 폴리사카라이드, 또는 폴리비닐 피롤리돈 중 하나 이상일 수 있다. 다른 비-생분해성이나 내구성이 있는 중합체는 제한 없이 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 등을 포함한다. 마찬가지로, 다른 적합한 비-생분해성 중합체는 제한 없이 실리콘 및 폴리우레탄을 포함한다.

추가의 측면에서, 중합체는 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(카프로락톤), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(히드록시부티레이트) 또는 폴리(히드록시부타레이트)를 함유하는 공중합체, 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리카르보네이트, 폴리에스테르아미드, 폴리무수물, 폴리(디옥사논), 폴리(알킬렌 알킬레이트), 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리오르토에스테르의 공중합체, 생분해성 폴리우레탄, 폴리(아미노산), 폴리아미드, 폴리에스테르아미드, 폴리에테르에스테르, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌) 공중합체, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리포스포에스테르, 폴리히드록시발레레이트 또는 폴리히드록시발레레이트를 함유하는 공중합체, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말레산), 및 그의 공중합체, 삼원공중합체, 조합 또는 블렌드일 수 있다.

추가의 측면에서, 유용한 생체적합성 중합체는 락트산, 글리콜산, 락티드, 글리콜리드, 카프로락톤, 히드록시부티레이트, 히드록시발레레이트, 디옥사논, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리에틸렌 옥시드, 또는 그의 조합의 하나 이상의 잔기를 포함하는 것들이다. 추가의 측면에서, 유용한 생체적합성 중합체는 락티드, 글리콜리드, 카프로락톤, 또는 그의 조합의 하나 이상의 잔기를 포함하는 것들이다.

한 측면에서, 유용한 생분해성 중합체는 비제한적으로 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 또는 폴리비닐 피롤리돈 (PVP)을 포함하는 하나 이상의 친수성 또는 수용성 중합체의 블록과 락티드, 글리콜리드, 카프로락톤, 또는 그의 조합을 포함하는 하나 이상의 또 다른 생체적합성 또는 생분해성 중합체의 블록의 조합을 포함하는 것들이다.

특정한 측면에서, 생분해성 중합체는 하나 이상의 락티드 잔기를 포함할 수 있다. 이를 위해, 중합체는 비제한적으로 L-락티드, D-락티드, 및 D,L-락티드, 또는 그의 혼합물을 비롯한 락티드의 모든 라세믹 및 입체특이적 형태를 비롯한 임의의 락티드 잔기를 포함할 수 있다. 락티드를 포함하는 유용한 중합체는 비제한적으로 폴리(L-락티드), 폴리(D-락티드), 및 폴리(DL-락티드); 및 폴리(L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(D-락티드-코-글리콜리드), 및 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 폴리(락티드-코-글리콜리드); 또는 그의 공중합체, 삼원공중합체, 조합 또는 블렌드를 포함한다. 락티드/글리콜리드 중합체는 락티드 및 글리콜리드 단량체의 개환을 통한 용융 중합에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 추가적으로, 라세믹 DL-락티드, L-락티드, 및 D-락티드 중합체는 상업적으로 입수가능하다. L-중합체는 더 결정질이고 DL- 중합체보다 느리게 재흡수된다. 글리콜리드 및 DL-락티드 또는 L-락티드를 포함하는 공중합체 외에, L-락티드 및 DL-락티드의 공중합체가 상업적으로 입수가능하다. 락티드 또는 글리콜리드의 단독중합체가 또한 상업적으로 입수가능하다.

생분해성 중합체가 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드), 또는 폴리(글리콜리드)인 경우, 중합체에서 락티드 및 글리콜리드의 양을 변화시킬 수 있다. 추가의 측면에서, 생분해성 중합체는 0 내지 100 몰%, 40 내지 100 몰%, 50 내지 100 몰%, 60 내지 100 몰%, 70 내지 100 몰%, 또는 80 내지 100 몰%의 락티드 및 0 내지 100 몰%, 0 내지 60 몰%, 10 내지 40 몰%, 20 내지 40 몰%, 또는 30 내지 40 몰%의 글리콜리드를 함유하며, 여기서 락티드 및 글리콜리드의 양은 100 몰%이다. 추가의 측면에서, 생분해성 중합체는 폴리(락티드), 95:5의 폴리(락티드-코-글리콜리드), 85:15의 폴리(락티드-코-글리콜리드), 75:25의 폴리(락티드-코-글리콜리드), 65:35의 폴리(락티드-코-글리콜리드), 또는 50:50의 폴리(락티드-코-글리콜리드)일 수 있으며, 여기서 비는 몰비이다.

추가의 측면에서, 중합체는 폴리(카프로락톤) 또는 폴리(락티드-코-카프로락톤)일 수 있다. 한 측면에서, 중합체는 폴리(락티드-카프로락톤)일 수 있으며, 다양한 측면에서 95:5의 폴리(락티드-코-카프로락톤), 85:15의 폴리(락티드-코-카프로락톤), 75:25의 폴리(락티드-코- 카프로락톤), 65:35의 폴리(락티드-코- 카프로락톤), 또는 50:50의 폴리(락티드-코- 카프로락톤)일 수 있고, 여기서 비는 몰비이다.

비제한적으로 그의 공중합체, 그의 혼합물, 또는 그의 블렌드를 포함하는 상기 언급된 생분해성 중합체의 임의의 조합이 사용될 수 있는 것으로 해석된다. 마찬가지로, 생분해성 중합체의 잔기가 개시되는 경우, 개시된 잔기를 포함하는 임의의 적합한 중합체, 공중합체, 혼합물, 또는 블렌드가 또한 개시된 것으로 간주되는 것으로 해석된다. 이를 위해, 여러 잔기가 개별적으로 개시되는 경우 (즉, 서로 조합되지 않음), 개별적 잔기의 임의의 조합이 사용될 수 있는 것으로 해석된다.

일반적으로, 마이크로입자는 적합한 출발 물질로부터 제조된 임의의 마이크로입자일 수 있다. 한 측면에서, 상기 기재된 바와 같이, 마이크로입자는 적합한 중합체로 제조될 수 있다. 마이크로입자는 생물활성제를 함유할 수 있고, 함유된 생물활성제의 방출에 영향을 미칠 수 있다. 마이크로입자는 상기 언급된 임의의 이들 중합체 또는 마이크로입자의 기술분야에서 사용된 임의의 중합체로 이루어질 수 있다. 일반적으로, 상기 언급된 중합체는 특정한 수준으로 가교될 수 있으며, 이에 따라 관련 기술분야에 공지된대로 중합체의 마이크로입자를 형성할 수 있다.

한 측면에서, 개시된 마이크로입자는 약 20 마이크로미터 내지 약 125 마이크로미터의 평균(average) 또는 평균(mean) 입자 크기를 가질 수 있다. 하나의 실시양태에서, 평균 입자 크기의 범위는 약 40 마이크로미터 내지 약 90 마이크로미터이다. 또 다른 실시양태에서, 평균 입자 크기의 범위는 약 50 마이크로미터 내지 약 80 마이크로미터이다. 입자 크기 분포는 통상의 기술자에게 공지된 레이저 회절 기법에 의해 측정된다.

추가의 측면에서, 생물활성제는 캡슐화되거나, 마이크로캡슐화되거나, 마이크로입자 내에 달리 함유될 수 있다. 마이크로입자는 생물활성제의 방출을 조절할 수 있다. 마이크로입자는 임의의 목적하는 양의 생물활성제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 마이크로입자는 마이크로입자의 중량에 대해 1 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 20 중량%, 30 중량%, 40 중량%, 50 중량%, 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 95 중량%의 생물활성제 (개시된 백분율 사이의 임의의 범위 포함)를 포함할 수 있다.

마이크로입자는, 예를 들어 모두 마이크로입자 제조 방법의 교시를 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 2007년 8월 16일에 공개된 자이거슨(Zeigerson)의 미국 특허 공보 2007/0190154 및 타이스(Tice) 등의 미국 특허 5,407,609에 개시된 이러한 방법을 비롯한 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 명백할 것인 바와 같이, 가공 조건에 따라, 혼합 단계에서 출발 물질로서 사용된 중합체는 최종 주입가능한 복합물에 존재하는 동일한 중합체이거나 그것이 아닐 수 있다. 예를 들어, 가공 동안 중합체는 가공 전에 사용된 여러 중합체를 궁극적으로 제조할 수 있는 중합 또는 해중합 반응을 겪을 수 있다. 따라서, 본원에서 사용된 용어 "중합체"는 출발 물질로서 사용된 중합체뿐만 아니라 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 장치에 존재하는 최종 중합체를 포함한다. 마이크로입자의 제조 방법은 상기 기재된 건조 방법 및 건조 파라미터와 조합되어 사용될 수 있다.

상기 논의된 바와 같이, 마이크로입자는 생물활성제를 포함한다. 생물활성제는 방출가능한 생물활성제, 즉 마이크로입자로부터 대상의 인접한 조직 또는 유체로 방출될 수 있는 생물활성제일 수 있다. 특정한 측면에서, 생물활성제는 마이크로입자 내에 또는 마이크로입자상에 있을 수 있다.

다양한 형태의 생물활성제가 사용될 수 있으며, 이는 마이크로입자로부터 인접한 조직 또는 유체로 방출될 수 있다. 이를 위해, 액체 또는 고체 생물활성제가 본원에 기재된 주입가능한 복합물로 혼입될 수 있다. 생물활성제는 적어도 매우 조금 수용성이고, 바람직하게는 적당히 수용성이다. 생물활성제는 활성 구성성분의 염을 포함할 수 있다. 이와 같이, 생물활성제는 산성, 염기성, 또는 양성 염일 수 있다. 이들은 비이온성 분자, 극성 분자, 또는 수소 결합이 가능한 분자 복합물일 수 있다. 생물활성제는, 예를 들어 비전하 분자, 분자 복합물, 염, 에테르, 에스테르, 아미드, 중합체 약물 공액의 형태, 또는 효과적인 생물학적 또는 생리학적 활성을 제공하기 위한 다른 형태로 조성물에 포함될 수 있다.

본원에서 시스템으로 혼입되는 생물활성제의 예는 비제한적으로 펩티드, 단백질, 예컨대 호르몬, 효소, 항체 등, 핵산, 예컨대 앱타머, iRNA, DNA, RNA, 안티센스 핵산 등, 안티센스 핵산 유사체 등, 낮은 분자량의 화합물, 또는 높은 분자량의 화합물을 포함한다. 개시된 주입가능한 복합물에서 사용하기 위해 고려되는 생물활성제는 동화제, 제산제, 항천식제, 항콜레스테롤 및 항지질제, 항혈액응고제, 항경련제, 지사제, 구토억제제, 항세균제 및 항미생물제를 비롯한 항감염제, 항염증제, 항조제, 대사길항제, 항구토제, 항종양제, 비만증 치료제, 해열진통제, 진경제, 항혈전제, 진해제, 항요산혈증제, 항협심증제, 항히스타민제, 식욕 억제제, 생물학적 제제, 뇌혈관 확장제, 관상동맥 확장제, 기관지 확장제, 세포독성제, 충혈 완화제, 이뇨제, 진단제, 조혈촉진제, 거담제, 위장 진정제, 고혈당제, 최면제, 혈당강하제, 면역조절제, 이온 교환 수지, 완하제, 미네랄 보충제, 점액 용해제, 신경근제, 말초혈관 확장제, 향정신제, 진정제, 흥분제, 갑상선 및 항갑상선제, 조직 성장제, 자궁 이완제, 비타민, 또는 항원 물질을 포함한다.

다른 생물활성제는 안드로겐 억제제, 폴리사카라이드, 성장 인자, 호르몬, 항혈관생성 인자, 덱스트로메토르판, 덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 노스카핀, 카르베타펜탄 시트레이트, 클로페디아놀 히드로클로라이드, 클로르페니라민 말레에이트, 페닌다민 타르트레이트, 피릴아민 말레에이트, 독실아민 숙시네이트, 페닐톨록사민 시트레이트, 페닐에프린 히드로클로라이드, 페닐프로판올아민 히드로클로라이드, 슈도에페드린 히드로클로라이드, 에페드린, 코데인 포스페이트, 코데인 술페이트 모르핀, 미네랄 보충제, 콜레스트릴아민, N-아세틸프로카인아미드, 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 페닐 프로판올아민 히드로클로라이드, 카페인, 구아이페네신, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 아미노산, 호르몬, 인터페론, 시토카인, 및 백신을 포함한다.

마이크로입자에서 생물활성제로서 사용될 수 있는 대표적인 약물은, 비제한적으로 펩티드 약물, 단백질 약물, 탈민감성 물질, 항원, 항감염제, 예컨대 항생제, 항미생물제, 항바이러스제, 항세균제, 구충제, 항진균 물질 및 그의 조합, 항알레르기제, 안드로게닉 스테로이드, 충혈 완화제, 최면제, 스테로이드성 항염증제, 콜린 억제제, 교감신경 흥분제, 진정제, 축동제, 정신 흥분제, 정신 안정제, 백신, 에스트로겐, 프로게스테론성 제제, 체액성 제제, 프로스타글란딘, 진통제, 진경제, 항말라리아제, 항히스타민제, 심장 작용제, 비스테로이드성 항염증제, 항파킨슨제, 혈압 강하제, β-아드레날린 효능 차단제, 영양제, 및 벤조페난트리딘 알칼로이드를 포함한다. 제제는 추가로 흥분제, 진정제, 최면제, 진통제, 항경련제 등으로 작용할 수 있는 물질일 수 있다.

마이크로입자는 단독으로 또는 조합으로 다수의 생물활성제를 포함할 수 있다. 다른 생물활성제는 비제한적으로 진통제, 예컨대 아세트아미노펜, 아세틸살리실산 등; 마취제, 예컨대 리도카인, 크실로케인 등; 식욕 억제제, 예컨대 덱사드린, 타르타르산펜디메트라진 등; 항관절염제, 예컨대 메틸프레드니솔론, 이부프로펜 등; 항천식제, 예컨대 황산테르부탈린, 테오필린, 에페드린 등; 항생제, 예컨대 술피속사졸, 페니실린 G, 암피실린, 세팔로스포린, 아미카신, 겐타미신, 테트라시클린, 클로람페니콜, 에리트로마이신, 클린다마이신, 이소니아지드, 리팜핀 등; 항진균제, 예컨대 암포테리신 B, 니스타틴, 케토코나졸 등; 항바이러스제, 예컨대 아시클로비르, 아만타딘 등; 항암제, 예컨대 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 에트레티네이트 등; 항응혈제, 예컨대 헤파린, 와파린 등; 항경련제, 예컨대 페니토인나트륨, 다이아제팜 등; 항우울제, 예컨대 이소카르복사지드, 아목사핀 등; 항히스타민제, 예컨대 디펜히드라민 HCl, 말레산클로르페니라민 등; 호르몬, 예컨대 인슐린, 프로게스틴, 에스트로겐, 코르티코이드, 글루코코르티코이드, 안드로겐 등; 정신 안정제, 예컨대 토라진, 다이아제팜, 클로르프로마진 HCl, 레서핀, 클로르디아제폭시드 HCl 등; 진경제, 예컨대 벨라도나 알칼로이드, 디시클로민 HCl 등; 비타민 및 미네랄, 예컨대 필수 아미노산, 칼슘, 철, 칼륨, 아연, 비타민 B₁₂ 등; 심혈관계 약제, 예컨대 프라조신 HCl, 니트로글리세린, 프로프라놀롤 HCl, 히드랄라진 HCl, 판크레리파제, 숙신산 탈수소효소 등; 펩티드 및 단백질, 예컨대 LHRH, 소마토스타틴, 칼시토닌, 성장 호르몬, 글루카곤-유사 펩티드, 성장 방출 인자, 안지오텐신, FSH, EGF, 골 형성 단백질 (BMP), 에리토포이에틴 (EPO), 인터페론, 인터류킨, 콜라겐, 피브리노겐, 인슐린, VIII 인자, IX 인자, 엔브렐(Enbrel)^®, 리툭삼(Rituxam)^®, 헤르셉틴^®, 알파-글루코시다제, 세라자임(Cerazyme)/세레도즈(Ceredose)^®, 바소프레신, ACTH, 인 혈청 알부민, 감마 글로불린, 구조 단백질, 혈액 제제 단백질, 복합 단백질, 효소, 항체, 단일클론 항체 등; 프로스타글란딘; 핵산; 탄수화물; 지방; 마취제, 예컨대 모르핀, 코데인 등, 정신치료제; 항말라리아제, L-도파, 이뇨제, 예컨대 푸로세미드, 스피로노락톤 등; 항궤양제, 예컨대 란티딘 HCl, 시메티딘 HCl 등을 포함한다.

생물활성제는 또한 예를 들어 사이토킨, 인터류킨, 인터페론, 집락 자극 인자, 종양 괴사 인자 등; 알레르겐, 예컨대 고양이 비듬, 자작나무 화분, 집 먼지 진드기, 풀 화분 등; 세균성 유기체의 항원, 예컨대 폐렴연쇄구균(Streptococcus pneumoniae), 인플루엔자균(Haemophilus influenzae), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 화농성연쇄구균(Streptococcus pyrogenes), 디프테리아균(Corynebacterium diphteriae), 단구성 리스테리아균(Listeria monocytogenes), 탄저균(Bacillus anthracis), 파상풍균(Clostridium tetani), 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum), 클로스트리듐 퍼프린젠스(Clostridium perfringens), 수막염균(Neisseria meningitides), 임균(Neisseria gonorrhoeae), 스트렙토코쿠스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 장티푸스균(Salmonella typhi), 파라인플루엔자균(Haemophilus parainfluenzae), 백일해균(Bordetella pertussis), 야토병균(Francisella tularensis), 페스트균(Yersinia pestis), 콜레라균(Vibrio cholerae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 결핵균(Mycobacterium tuberculosis), 나병균(Mycobacterium leprae), 매독균(Treponema pallidum), 렙트스피로시스 인테로건스(Leptspirosis interrogans), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgddorferi), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni) 등; 이러한 바이러스의 항원, 예컨대 천연두, 인플루엔자 A 및 B, 호흡기 합포체, 파라인플루엔자, 홍역, HIV, SARS, 수두대상포진, 제1형 및 제2형 단순포진, 거대세포바이러스, 엡스타인-바(Epstein-Barr), 로타바이러스, 리노바이러스, 아데노바이러스, 유두종 바이러스, 폴리오바이러스, 볼거리, 광견병, 풍진, 콕사키바이러스, 마뇌염, 일본 뇌염, 황열병, 리프트 밸리열, 림프구성 맥락수막염, B형 간염 등; 이러한 진균, 원생동물, 및 기생충성 유기체의 항원, 예컨대 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcuc neoformans), 히스토플라즈마 캡슐라툼(Histoplasma capsulatum), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 노카르디아 아스테로이드(Nocardia asteroids), 리케치아 리케치(Rickettsia ricketsii), 발진열 리케치아(Rickettsia typhi), 폐렴마이코플라즈마(Mycoplasma pneumoniae), 클라마이다 시타시(Chlamyda psittaci), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 열대열원충(Plasmodium falciparum), 트리파나소마 브루세이(Trypanasoma brucei), 이질아메바(Entamoeba histolytica), 톡소플라즈마 곤디이(Toxoplasma gondii), 질편모충(Trichomonas vaginalis), 만손주혈흡충(Schistosoma mansoni) 등을 포함하는 면역조절제일 수 있다. 이러한 항원들은 홀 킬드(whole killed) 유기체, 펩티드, 단백질, 당단백질, 탄수화물, 또는 그의 조합의 형태일 수 있다.

추가의 특정한 측면에서, 생물활성제는 항생제를 포함한다. 항생제는, 예를 들어 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 파로모마이신, 안사마이신, 겔다나마이신, 헤르비마이신, 카르바세펨, 로라카르베프, 카르바페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 세팔로스포린 (1세대), 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴 또는 세팔로신, 세팔렉신, 세팔로스포린 (2세대), 세파클러, 세파만돌, 세폭시틴, 세프프로질, 세푸록심, 세팔로스포린 (3세대), 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세팔로스포린 (4세대), 세페핌, 세팔로스포린 (5세대), 세프토비프롤, 글리코펩티드, 테이코플라닌, 반코마이신, 마크롤라이드, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 트롤레안도마이신, 텔리트로마이신, 스펙티노마이신, 모노박탐, 아즈트레오남, 페니실린, 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린, 피페라실린, 티카르실린, 폴리펩티드, 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 퀴놀론, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 술폰아미드, 마페나이드, 프론토실 (구형), 술파아세트아미드, 술파메티졸, 술파닐이미드 (구형), 술파살라진, 술피속사졸, 트리메토프림, 트리메토프림-술파메톡사졸 (코-트리목사졸) (TMP-SMX), 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린 등을 포함하는 테트라사이클린; 아르스페나민, 클로람페니콜, 클린다마이신, 린코마이신, 에탐부톨, 포스포마이신, 푸시딘산, 푸라졸리돈, 이소니아지드, 리네졸리드, 메트로니다졸, 무피로신, 니트로푸란토인, 플라텐시마이신, 피라진아미드, 퀴누프리스틴/달포프리스틴, 리팜피신 (미국명칭: 리팜핀), 티니다졸 중 하나 이상, 또는 그의 조합일 수 있다. 한 측면에서, 생물활성제는 리팜피신 (미국명칭: 리팜핀) 및 미노사이클린의 조합일 수 있다.

특정한 측면에서, 생물활성제는 제약 조성물에서 성분으로서 존재할 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 장치 투여 형태 또는 조절 방출 투여 형태를 비롯한 목적하는 투여 형태로, 그리고 약학의 관련 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물은 생물활성제를 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 모두와 균일하게 그리고 치밀하게 회합되게 함으로써 제조된다. 사용된 제약 담체는, 예를 들어 고체, 액체, 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예는 설탕 시럽, 땅콩유, 올리브유, 및 물이다. 기체 담체의 예는 이산화탄소 및 질소를 포함한다. 생물활성제와 혼합될 수 있는 다른 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 성분은, 예를 들어 지방산, 당, 염, 수용성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 단백질, 폴리사카라이드, 또는 카르복스메틸 셀룰로스, 계면활성제, 가소제, 높은 분자량 또는 낮은 분자량의 포로시겐, 예컨대 중합체 또는 염 또는 당, 또는 소수성 낮은 분자량의 화합물, 예컨대 콜레스테롤 또는 왁스를 포함할 수 있다.

마이크로입자는 임의의 목적하는 대상에 투여될 수 있다. 대상은 척추동물, 예컨대 포유류, 어류, 조류, 파충류, 또는 양서류일 수 있다. 본원에 개시된 방법의 대상은, 예를 들어 인간, 인간을 제외한 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니 피그 또는 설치류일 수 있다. 상기 용어는 특정한 연령 또는 성별을 의미하지 않는다. 따라서, 수컷이든 암컷이든, 성인 및 신생아 대상뿐만 아니라 태아가 포함되도록 의도된다.

본원에서는 한 측면에서, 함유된 생물활성제의 방출에 대해 선택된 방출 프로파일을 갖는 마이크로입자의 제조 방법을 개시하며, 상기 방법은 다음을 포함한다: a) 방출가능한 생물활성제를 갖는 마이크로입자를 포함하는 슬러리를 제공하는 것, b) 생물활성제에 대한 방출 프로파일을 선택하는 것, 및 c) 선택된 방출 프로파일이 실질적으로 달성되도록 하는 건조 파라미터의 설정 하에 마이크로입자를 건조시키는 것. 또한, 본원에서는 한 측면에서, 다음을 포함하는 마이크로입자의 건조 방법을 개시한다: a) 방출가능한 생물활성제를 갖는 마이크로입자를 포함하는 슬러리를 제공하는 것, 및 b) 선택된 건조 파라미터의 설정 하에 교반 필터 건조기를 사용하여 마이크로입자를 건조시키는 것.

또한, 본원에 개시된 임의의 측면에 있어서, 마이크로입자가 교반 필터 건조기 또는 누체 필터 건조기를 사용하여 건조되는 것인 방법을 개시한다.

또한, 임의의 상기 측면에 있어서, 슬러리가 물을 포함하는 것인 방법을 개시한다.

또한, 임의의 상기 측면에 있어서, 슬러리가 하나 이상의 유기물을 포함하는 것인 방법을 개시한다.

또한, 임의의 상기 측면에 있어서, 슬러리가 에틸 아세테이트를 포함하는 것인 방법을 개시한다.

또한, 임의의 상기 측면에 있어서, 마이크로입자가 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(카프로락톤) 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법을 개시한다.

또한, 임의의 상기 측면에 있어서, 마이크로입자가 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 것인 방법을 개시한다.

또한, 임의의 상기 측면에 있어서, 마이크로입자가 교반 셀 필터 건조기를 사용하여 건조되는 것인 방법을 개시한다.

또한, 임의의 상기 측면에 있어서, 마이크로입자가 0.2 내지 2 리터/분의 범위의 질소 유량의 질소 하에 건조되는 것인 방법을 개시한다.

임의의 상기 측면의 방법에 의해 제조된 마이크로입자.

실시예

다음의 실시예는 본원에 청구된 화합물, 조성물, 제품, 장치 및/또는 방법의 제조 및 평가 방법의 완전한 개시 및 기재내용을 통상의 기술자에게 제공하도록 기재되고, 순수하게 본 발명의 예시이도록 의도되고, 발명자들이 그의 발명으로 여기는 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 수 (예를 들어, 양, 온도 등)에 관한 정확성을 보장하려는 노력이 있었으나, 몇몇 오류 및 편차가 감안되어야 한다. 달리 언급되지 않는 한, 부는 중량부이고, 온도는 ℃ 단위이거나 주변 온도이고, 압력은 대기압이거나 근 대기압이다.

실시예 1 마이크로구체 제조/건조

소 혈청 알부민, BSA (프랙션(Fraction) V, 시그마 케미컬 컴퍼니(Sigma Chemical Co.) (미주리주 세인트 루이스))를 에틸 아세테이트 중의 5050 PLG 4.5E 중합체 (서모딕스 파마슈티컬즈(SurModics Pharmaceuticals) (알라바마주 버밍햄)로부터의 레이크쇼어 바이오머티리얼즈(Lakeshore Biomaterials) 상표 중합체)의 20% 용액에 중합체 및 BSA의 총 중량을 기준으로 10%의 수준으로 첨가하였다. BSA를 이카 울트라투랙스(IKA Ultraturrax)를 사용하여 13,500 rpm에서 30 초 동안 중합체 용액에 현탁시켰다. 이어서, 약물/중합체 현탁액 (15 ml)을 실버슨(Silverson) L4RT-A 균질기를 사용하여 860 rpm으로 150 mL/min의 속도로 공급된 2 중량% 폴리(비닐 알콜) (PVA)을 함유하는 수용액으로 15 mL/min의 속도로 유화시켰다. 이어서, 생성된 o/w 유화액을 1450 mL/min의 속도로 공급된 탈이온수로 추출하고, 추가의 60 분 동안 교반하여 유기 용매를 추출하고 중합체 마이크로입자를 형성하였다. 마이크로입자 분획을 크기에 있어서 25-250 마이크로미터로 단리하기 위해 생성된 마이크로구체 현탁액을 150 및 25 마이크로미터 시험 체 (레츠쉬 게엠베하(Retsch GmbH))에 통과시켰다. 25 마이크로미터 체상에 수집된 생성물을 탈이온수 (1 리터)로 세척하고, 이어서 건조 장치에 전달하였다.

건조 장치는 변형된 밀리포어 교반 셀 (밀리포어 교반 셀 8200, 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))이었으며, 여기서 25 μm 체 메쉬 물질 (레츠쉬 게엠베하)은 저부 필터 막으로서 사용되었다. 이어서, 이러한 건조 장치를 질소 공급원에 연결하였다. 질소 유동을 개시하여 시스템으로부터 과잉의 물을 제거하여 셀의 저부에 고체 마이크로구체 케이크를 형성하였다. 이어서, 조절기를 사용하여 셀을 통한 질소 유동을 조절하였다. 건조 조건은 건조 장치에 대한 질소 유량을 기준으로 고속 또는 저속 건조 조건을 가능하게 하도록 선택하였다. 고속 건조 조건은 2 LPM의 질소 유량을 사용하였으며, 저속 건조 조건은 0.2 LPM의 유량을 사용하였다. 분취량의 마이크로구체를 건조 동안에 걸쳐 취하였고, 마이크로구체 케이크를 각각의 시점에서 교반하여 샘플에 걸쳐 심지어 건조를 촉진하였다. 생성물이 건조되면, 이를 추가의 분석을 위해 수집하고 저장하였다.

입자 크기 분석

벡만 쿨터(Beckman Coulter) LS13,320 입자 크기 분석기를 사용하는 레이저 회절에 의해 입자 크기 분석을 수행하였다. 프라운호퍼(fraunhoffer) 모델을 사용하여 부피-평균 통계를 기초로 크기 분포를 계산하였다. 입자 크기는 시험 체상에 수집하기 직전에 취해진 벌크 마이크로입자 생성물의 일부상에서 수행하였다. 기록된 입자 크기 결과는 마이크로미터 단위였고, 평균 크기 (평균), 및 입자 크기 분포의 10% 및 90%에서의 입자 크기 (각각 D10 및 D90)를 포함하였다.

잔류 수분 및 잔류 용매 분석

건조 동안에 걸쳐 당겨진 샘플을 컴퓨트랙 배이퍼 프로(Computrac Vapor Pro) 수분 분석기 (아리조나 인스트루먼츠(Arizona Instruments))에 의해 잔류 수분 함량에 대해 분석하였다. 에틸 아세테이트에 대한 잔류 용매 분석을 기체 크로마토그래피 (GC)에 의해 수행하였다.

BSA 함량

10 mg의 마이크로구체를 시험 튜브로 정확히 칭량하고 3 mL의 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 최종 생성물을 BSA 함량에 대해 분석하였다. 이러한 혼합물을 30 초 동안 교반하고, 이어서 3500 rpm에서 15 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, 3 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 30 초 동안 교반하고, 3500 rpm에서 15 분 동안 원심분리하였다. 이러한 절차를 총 3회의 에틸 아세테이트 세척에 대해 마지막으로 한번 더 반복하였다. 마지막 세척 및 상청액의 제거 후, 잔류 BSA 펠렛을 질소 유동하에 건조시켜 과량의 에틸 아세테이트를 제거하였다. 다음에, 3 mL의 포스페이트 완충 식염수 (PBS, 1X) (피셔 사이언티픽)를 건조된 BSA 물질에 첨가하고, 혼합물을 30 초 동안 교반하여 BSA를 완전히 용해시켰다. 이어서, 이러한 혼합물을 3500 rpm에서 15 분 동안 원심분리하여 임의의 잔류 중합체 침전물을 제거하였다. 이어서, 수용성 BSA를 함유하는 상청액을 수집하고, BSA 함량에 대해 HPLC에 의해 분석하였다.

시험관내 방출

30 mg의 BSA-로딩된 마이크로구체를 시험 튜브에 정확히 칭량하고, 3 mL의 1X PBS를 첨가하고, 샘플을 37 ℃ 정적 인큐베이터에 위치시킴으로써 시험관내 연구를 수행하였다. 각각의 시점에, 혈청 분리기를 사용하여 방출 완충액으로부터 마이크로구체를 여과하고, 방출 완충액을 분석을 위해 수집하였다. 각각의 시점에, 방출 완충액의 총 부피를 제거하고, 신선한 1X PBS로 완전히 교체하였다. 각각의 마이크로구체의 로트를 방출 연구를 위해 3회 평가하였다. 샘플을 HPLC에 의해 분석하였다.

HPLC 방법

HPLC 분석을 다음의 파라미터를 사용하는 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 기구상에서 수행하였다: 쇼덱스(Shodex) 단백질 KW-803 컬럼, 214 nm 검출 파장, 1 mL/min 이동상 유량, 10 μL 샘플 주입 부피, 및 샘플 당 20 분의 작업 시간. 샘플 트레이 및 컬럼을 주변 온도로 유지하였다. 이동상을 1:1 100mM 인산나트륨:100mM 황산나트륨, pH 7로 예비혼합하였다.

결과

다음의 샘플의 특성을 평가하였다:

표 1로부터의 샘플의 입자 크기를 하기 표 2에 열거하였다. 이러한 샘플에 대한 입자 크기 분포를 도 1 및 2에 나타내었다.

상기 논의된 두 샘플의 건조 프로파일을 도 3에 나타내었다. 도 3으로부터 볼 수 있는 바와 같이, 더 빠른 건조 (즉, 더 높은 질소 유량)는 더 느린 건조보다 빠르게 수분 함량을 감소시켰다. 표 3에는 각각의 샘플에 대한 잔류 용매가 열거되어 있다. 건조 후 약물 로딩량을 표 4에 나타내었다.

두 샘플에 대한 누적 방출 프로파일을 나타내는 도 4를 참조하여, 이는 건조 프로파일을 조율함으로써 상이한 방출 프로파일이 달성될 수 있었음을 나타낸다. 구체적으로, 이러한 경우에, 더 느린 건조는 고속 조건하에 건조된 마이크로구체에 대해 더 느린 속도의 방출을 초래하였다.

본원에 기재된 화합물, 복합물, 키트, 제품, 장치, 조성물, 및 방법에 대해 다양한 변경 및 변형이 이루어질 수 있다. 본원에 기재된 화합물, 복합물, 키트, 제품, 장치, 조성물, 및 방법의 다른 측면은 본원에 개시된 화합물, 복합물, 키트, 제품, 장치, 조성물, 및 방법의 명세서 및 실시의 고려로부터 명백할 것이다. 명세서 및 실시예는 예시적인 것으로 고려되도록 의도된다.

Claims (21)

1. a) 방출가능한 생물활성제를 갖는 마이크로입자를 포함하는 슬러리를 제공하는 것,
   b) 생물활성제에 대한 방출 프로파일을 선택하는 것, 및
   c) 선택된 방출 프로파일이 실질적으로 달성되도록 하는 건조 파라미터의 설정 하에 마이크로입자를 건조시키는 것
   을 포함하는, 함유된 생물활성제의 방출에 대해 선택된 방출 프로파일을 갖는 마이크로입자를 제조하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 마이크로입자를 교반 필터 건조기를 사용하여 건조시키는 것인 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 마이크로입자를 누체(Nutsche) 필터 건조기를 사용하여 건조시키는 것인 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 슬러리가 물을 포함하는 것인 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 슬러리가 하나 이상의 유기물을 포함하는 것인 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 슬러리가 에틸 아세테이트를 포함하는 것인 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로입자가 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(카프로락톤) 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로입자가 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 것인 방법.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로입자를 교반 셀 필터 건조기를 사용하여 건조시키는 것인 방법.
10. 제9항에 있어서, 마이크로입자를 0.2 내지 2 리터/분 범위의 질소 유량의 질소 하에 건조시키는 것인 방법.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 마이크로입자.
12. a) 방출가능한 생물활성제를 갖는 마이크로입자를 포함하는 슬러리를 제공하는 것, 및
    b) 선택된 건조 파라미터의 설정 하에 교반 필터 건조기를 사용하여 마이크로입자를 건조시키는 것
    을 포함하는, 마이크로입자를 건조시키는 방법.
13. 제12항에 있어서, 마이크로입자를 누체 필터 건조기를 사용하여 건조시키는 것인 방법.
14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 슬러리가 물을 포함하는 것인 방법.
15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 슬러리가 하나 이상의 유기물을 포함하는 것인 방법.
16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 슬러리가 에틸 아세테이트를 포함하는 것인 방법.
17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로입자가 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(카프로락톤) 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로입자가 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 것인 방법.
19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로입자를 교반 셀 필터 건조기를 사용하여 건조시키는 것인 방법.
20. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로입자를 0.2 내지 2 리터/분 범위의 기체 유량의 기체 하에 건조시키는 것인 방법.
21. 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 마이크로입자.

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