KR20150078027A - 암 치료 효과를 갖는 신규한 퀴나졸린 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암 치료 효과를 갖는 신규 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 상기 화합물을 포함하는 암 치료용 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 화합물들은 EGFR 키나아제 저해제인 이레사 (Gefitinib) 및 타세바 (Erlotinib)의 내성암 세포주인 H1975에 대해 매우 우수한 약효를 나타낸다.

Description

암 치료 효과를 갖는 신규한 퀴나졸린 화합물 {NOVEL QUINAZOLINE COMPOUND HAVING THERAPEUTIC EFFECT ON CANCERS}
본 발명은 암 치료 효과를 갖는 신규 화합물에 관한 것이다.
상피세포 성장인자 수용체 (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)는 4개의 아형 (EGFR, HER-2, HER-3, HER-4)이 알려져 있으며, 이러한 상피세포 성장인자 수용체의 과발현 또는 변이는 암세포 성장에 중요한 역할을 하고 있는 것으로 알려져 있다. 근래에 상피세포 성장인자 수용체의 키나아제의 인산화를 저해하는 저분자 약물들이 개발되고 있으며 이들 약물들은 상피세포 성장인자 수용체 변이 비소세포성 폐암 또는 HER-2 과발현 유방암 치료제로 이용되고 있다.
하지만, 이들 약물의 내성으로 인한 치료효과의 감소는 내성암에 효과적인 약물의 개발을 절실히 필요로 하고 있는 실정이다. 대표적으로 EGFR 변이 폐암 치료약물인 EGFR 키나아제 억제제인 이레사 (Gefitinib), 타세바 (Erlotinib)의 장기 사용에 의한 T790M 획득 내성은 약물의 약효를 감소시키는 것으로 잘 알려져 있다(문헌[Zhang H, et al., J. Clin. Invest. 117 (8): 2051??8 (August 2007) 참고).
이에 본 발명자들은 일련의 합성을 통해 신규 화합물을 제조하였고, 이들이 내성암에 효과적인 약효를 나타냄을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 내성암 세포(T790M 발현 세포)에 효과적인 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 암 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬 또는 싸이클로알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시 또는 아릴옥시이며;
n은 1 내지 5의 정수이며;
A는 상기 화학식 1에 나타낸 피페리딘 외에 피롤리딘, 아제티딘이며;
여기서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 알킬은 C1 내지 C6의 포화탄소사슬이고, 싸이클로 알킬은 3 내지 8원환으로 이루어지며, 헤테로싸이클로 알킬은 질소, 산소 등을 포함하는 3 내지 8원환으로 이루어지며, 아릴은 5 내지 6원환으로 이루어진 방향족 또는 5원환(또는 6원환)과 6원환 융합 바이싸이클 방향족이며, 헤테로 아릴은 상기 언급된 아릴에 질소 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물이다.
상기 다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 EGFR 키나아제 저해제인 이레사 (Geftinib), 타세바 (Erlotinib) 내성암 세포주인 H1975(T790M 변이 암세포)에 매우 효과적인 항암활성을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pat00002
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬 또는 싸이클로알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시 또는 아릴옥시이며;
n은 1 내지 5의 정수이며;
A는 상기 화학식 1에 나타낸 피페리딘 외에 피롤리딘, 아제티딘이며;
여기서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 알킬은 C1 내지 C6의 포화탄소사슬이고, 싸이클로알킬은 3 내지 8원환으로 이루어지며, 헤테로싸이클로 알킬은 질소, 산소 등을 포함하는 3 내지 8원환으로 이루어지며, 아릴은 5 내지 6원환으로 이루어진 방향족 또는 5원환(또는 6원환)과 6원환 융합 바이싸이클 방향족이며, 헤테로 아릴은 상기 언급된 아릴에 질소 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물이다.
상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 황산 등의 무기산과의 염일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 예시의 방법에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure pat00003

출발물질 (화학식 2)은 국제특허공개 제WO 2008150118호에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 화학식 2와 말레아믹산을 테트라히드로퓨란 용매에 녹인 후, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 (EDCI) 염산염과 피리딘 존재 하에서 반응하여 화학식 1을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 EGFR 키나아제 저해제인 이레사 (Geftinib), 타세바 (Erlotinib) 내성암 세포주인 H1975(T790M 변이 암세포)에 매우 효과적인 항암활성을 나타낼 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제와 함께 약학 조성물로 제조될 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 5-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2H-피롤-2-온의 제조
국제특허공개 제WO 2008150118호에 기재된 방법에 따라 제조된 N-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 147 ㎎과 말레아믹산 48 ㎎을 테트라히드로퓨란 4 ㎖에 용해시키고 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염 100 ㎎과 피리딘 14 ㎕를 가하여 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물에 포화 염수를 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 표제화합물 110 ㎎(수율: 63 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.66 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.84 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 2.03 (m, 4H);
MS (ESI+):m/z = 500.2 [M+H]+.
시험예: 암세포 성장 억제 시험
EGFR 키나아제 저해제의 내성암 세포주인 H1975 (T790M 발현 세포, ATCC 구매)를 이용하여 상기 화학식 1의 화합물에 대한 in vitro 암세포 성장 억제 효과를 측정하였다. (일반적으로 사용되는 MTS assay 이용) 대조물질로 이레사 (Gefitnib) 와 타세바 (Erlotinib)를 사용하였다.
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
H1975에서의 GI50값(nM)
화학식 1 14.6
이레사 (Gefitinib) >5,000
타세바 (Erlotinib) >5,000
화학식 1의 화합물은 EGFR 내성암 세포주인 H1975에 대하여 14.6 nM의 우수한 GI50값을 보여주었다. 반면에, EGFR 키나아제 억제제인 이레사/타세바의 경우 GI50값이 5,000 nM 이상으로 항암 활성이 없음을 확인시켜 주었다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00004

    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬 또는 싸이클로알킬이며;
    R2는 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시 또는 아릴옥시이며;
    n은 1 내지 5의 정수이며;
    A는 상기 화학식 1에 나타낸 피페리딘 외에 피롤리딘, 아제티딘이며;
    여기서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 알킬은 C1 내지 C6의 포화탄소사슬이고, 싸이클로알킬은 3 내지 8원환으로 이루어지며, 헤테로싸이클로 알킬은 질소, 산소 등을 포함하는 3 내지 8원환으로 이루어지며, 아릴은 5 내지 6원환으로 이루어진 방향족 또는 5원환(또는 6원환)과 6원환 융합 바이싸이클 방향족이며, 헤테로 아릴은 상기 언급된 아릴에 질소 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 염이 무기염과의 염인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 치료용 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11168067B2 (en) * 2016-11-08 2021-11-09 Weishang (Shanghai) Bio-Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted quinazoline compound having blood-brain barrier penetration capability

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