KR20150078018A - 암 치료 효과를 갖는 신규한 이속사졸 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 암 치료 효과를 갖는 신규 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 상기 화합물을 포함하는 암 치료용 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 화합물들은 HER-2 양성 유방암 세포주에 매우 우수한 성장 억제 활성을 나타내면서 EGFR 양성 암세포주에는 활성이 없는 선택성을 나타내므로, EGFR 저해에 기인된 부작용 없이 HER-2 양성암 치료에 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 암 치료 효과를 갖는 신규 화합물에 관한 것이다.
HER-2는 상피세포 성장인자 수용체 (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)의 4개의 아형 (EGFR, HER-2, HER-3, HER-4) 중 하나이며, HER-2 수용체의 과발현 또는 증폭이 다양한 고형암종에서 발견되고 있고, 이들 HER-2 양성 환자들의 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있다. 근래에는 HER-2 수용체의 변이체가 새로운 발암인자로 잘 알려져 있다. 현재 HER-2 양성 암환자의 치료에는 HER-2 항체약물인 허셉틴 (Trastuzumab)과 HER-2 키나아제 저해제인 라파티닙 (Lapatinib)이 사용되고 있다.
라파티닙의 경우 HER-2 키나아제와 EGFR 키나아제를 동시에 억제하는 것으로 알려져 있다. EGFR 키나아제를 억제할 경우 설사와 같은 부작용을 유발하고 있다. 따라서 EGFR에 대한 활성을 줄이면서 HER-2 암세포에 우수한 약효를 나타내는 약물의 개발이 절실이 요구되고 있다(Coussens, L. et al., Science 1986, 230, 1132; Akiyama, T. et al., Science 1986, 232, 1644; Bargmann, C. I. et al., Nature 1986, 319, 226; Graus-Porta, D. et al., EMBO Journal 1997, 16, 1647; Scholl, S. et al., Annals of Oncology 2001, 12 ( Suppl . 1), S81; Pao, W. et al., Lancet Oncol. 2011, 12, 175; Bose, R. et al., Cancer Discovery 2013, 3(2), 224; 및 Moy, B et al., The Oncologist 2007, 12, 756).
이에 본 발명자들은 일련의 합성을 통해 신규 화합물을 제조하였고, 이들이 EGFR 양성 상피암 세포주에 활성이 없으면서(즉, EGFR을 거의 저해하지 않으면서), HER-2 양성 유방암 세포주에 효과적인 약효를 나타냄을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 HER-2 양성 유방암 세포주에 선택적이며 효과적인 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 암 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
n은 1 내지 5의 정수이며;
여기서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 알킬은 C1 내지 C6의 포화탄소사슬이고, 싸이클로알킬은 3 내지 8원환으로 이루어지며, 헤테로싸이클로 알킬은 질소, 산소 등을 포함하는 3 내지 8원환으로 이루어지며, 아릴은 5 내지 6원환으로 이루어진 방향족 또는 5원환 (또는 6원환)과 6원환 융합 바이싸이클 방향족이며, 헤테로아릴은 상기 언급된 아릴에 질소 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물이다.
상기 다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 HER-2 양성 유방암 세포주에는 우수한 항암 활성을 나타내면서 EGFR 양성 상피암 세포주에는 활성이 없는 매우 선택적인 항암 활성을 나타냄으로써 EGFR 저해에 의한 부작용은 줄이면서 HER-2 양성 유방암에 대해 우수한 치료효과가 기대된다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
n은 1 내지 5의 정수이며;
여기서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 알킬은 C1 내지 C6의 포화탄소사슬이고, 싸이클로알킬은 3 내지 8원환으로 이루어지며, 헤테로싸이클로 알킬은 질소, 산소 등을 포함하는 3 내지 8원환으로 이루어지며, 아릴은 5 내지 6원환으로 이루어진 방향족 또는 5원환 (또는 6원환)과 6원환 융합 바이싸이클 방향족이며, 헤테로아릴은 상기 언급된 아릴에 질소 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물이다.
상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 황산 등의 무기산과의 염일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 예시의 방법에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 1]
출발물질인 화학식 2의 화합물은 국제특허공개 제WO 2011099764호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 2와 2-플루오로벤즈알데히드 옥심을 N-클로로숙신이미드, 피리딘, 트리에틸아민 및 테트라히드로퓨란 용매 하에 환류반응하여 화학식 1을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 HER-2 양성 유방암 세포주에는 우수한 항암 활성을 나타내면서 EGFR 양성 상피암 세포주에는 활성이 없는 매우 선택적인 항암 활성을 나타냄으로써 EGFR 저해에 의한 부작용은 줄이면서 HER-2 양성 유방암에 대해 우수한 치료효과가 기대된다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제와 함께 약학 조성물로 제조될 수 있다.
실시예 1: N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-5-(3-(2-플루오로페닐)이속사졸-5-일)피리미딘-4-아민의 제조
국제특허공개 제WO 2011099764호에 기재된 방법에 따라 제조된 N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-5-에티닐피리미딘-4-아민 230 ㎎과 2-플루오로벤즈알데히드 옥심 91 ㎎을 테트라히드로퓨란 20 ㎖에 용해시키고 N-클로로숙신이미드 130 mg, 피리딘 0.01 ㎖, 트리에틸아민 0.02 ㎖를 첨가한 후, 2시간 동안 환류교반하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물에 포화 염수를 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 5)로 분리하여 표제화합물 223 ㎎(수율: 70 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.70~7.21 (m, 11H), 7.17~6.91 (m, 3H), 5.13 (s, 2H);
MS (ESI+): m/z = 491.1 [M+H]+.
시험예: 암세포 성장 억제 시험
EGFR 양성 상피암 세포주인 A-431과 HER-2 양성 유방암 세포주인 Sk-Br3를 이용하여 상기 화학식 1의 화합물의 암세포 성장 억제효과를 관찰하였다. (암세포주는 ATCC 구매, 일반적으로 사용되는 MTS assay 이용) 대조물질로 EGFR/HER-2 이중저해제인 라파티닙 (Lapatinib)을 사용하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| A-431에서의 GI50 값(nM) | Sk-Br3에서의 GI50 값(nM) | |
| 화학식 1 | >10,000 | 26 |
| 라파티닙 (Lapatinib) | 98 | 29 |
화학식 1의 화합물은 EGFR 양성 상피암 세포주인 A-431에는 전혀 활성을 나타내지 않으면서, HER-2 양성 유방암 세포주인 Sk-Br3에 우수한 항암 활성을 나타내었다. 반면, 대조약물인 라파티닙의 경우 EGFR 양성 상피암 세포주인 A-431에서도 상당한 암세포성장 억제 효과를 나타내었다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 EGFR 저해 효과가 매우 적을 것으로 예상되며, 이를 통해 부작용 없이 HER-2 양성 암치료에 이용될 수 있다.
Claims (3)
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
n은 1 내지 5의 정수이며;
여기서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 알킬은 C1 내지 C6의 포화탄소사슬이고, 싸이클로알킬은 3 내지 8원환으로 이루어지며, 헤테로싸이클로 알킬은 질소, 산소 등을 포함하는 3 내지 8원환으로 이루어지며, 아릴은 5 내지 6원환으로 이루어진 방향족 또는 5원환 (또는 6원환)과 6원환 융합 바이싸이클 방향족이며, 헤테로아릴은 상기 언급된 아릴에 질소 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물이다. - 제 1 항에 있어서,
상기 약학적으로 허용가능한 염이 무기염과의 염인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 치료용 조성물.
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| KR1020130167048A KR20150078018A (ko) | 2013-12-30 | 2013-12-30 | 암 치료 효과를 갖는 신규한 이속사졸 화합물 |
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|---|---|---|---|---|
| CN114044774A (zh) * | 2021-12-06 | 2022-02-15 | 北京超维知药科技有限公司 | 一类egfr抑制剂及其制备方法和用途 |
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2013
- 2013-12-30 KR KR1020130167048A patent/KR20150078018A/ko not_active Application Discontinuation
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