KR20150074069A - 티엔에프알에프씨 융합 단백질의 안정한 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 종양괴사인자 수용체 Fc 융합 단백질(TNFR:Fc)을 포함하는 안정한 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 종양괴사인자 수용체 Fc 융합 단백질(TNFR:Fc), 포스페이트-시트레이트 완충제를 포함하는 안정한 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 조성물의 제조 방법, 투여 방법 및 상기 조성물을 함유하는 키트에 관한 것이다.
Description
본 발명은 종양괴사인자 수용체 Fc 융합 단백질(TNFR:Fc)을 포함하는 안정한 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 조성물의 제조 방법, 투여 방법 및 상기 조성물을 함유하는 키트를 제공한다.
종양괴사인자(TNF) 알파는 그의 수용체에 결합함으로써 염증 및 그와 관련된 징후를 촉진하는 사이토킨이다. 상기 인자는 대식세포 및 다수의 다른 면역 세포들에 의해 생산된다. 상기 인자는 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, SLE, 크론병 등과 같은 다수의 염증 질환의 병인에 관련된다. 호만(Hohmann) 등(Hohmann et al. 1989 J Biol Chem. 25, 14927-34)은 상이한 세포 유형들, 즉 골수 세포 및 상피 세포상에 존재하는 TNF-알파의 2개의 독특한 수용체를 동정하였다. 브록하우스(Brockhaus) 등(Brockhaus et al. 1990 ProcNatlAcadSci U S A., 87(8), 3127-31)은 단클론 항체를 사용하여, TNF-알파 및 베타가 모두 상기 두 수용체 모두에 높은 친화성으로 결합함을 입증하였다.
종양괴사인자-알파(TNF-알파)는 염증의 중심 조절인자이며, TNF-알파 길항물질은, TNF-알파가 중요한 발병 역할을 하는 염증 질환의 치료에 유효할 수 있다. TNF의 억제는 류마티스성 관절염, 및 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염, 염증성 장 질환을 포함한 다른 형태의 염증성 질병이 있는 환자들에 유효한 요법인 것으로 입증되었다. 하나의 상기와 같은 TNF-알파 길항물질은 에타너셉트(Etanercept)이다.
에타너셉트는 TNF 수용체 2의 용해성 리간드 결합 부분의 유전자가 인간 IgG1의 Fc 성분의 유전자와 융합하여 목적하는 융합 단백질을 제공하는 재조합 DNA 기술에 의해 생산된 이량체성 융합 단백질이다(US 7648702). 에타너셉트는 CHO 세포에서 발현된다. 에타너셉트의 Fc 성분은 CH1 도메인이 없지만 CH2, CH3 도메인 및 힌지 영역을 갖고 있다. 상기 융합 단백질은 대략 150 kD의 분자량을 가지며 934개 아미노산으로 이루어진다. 에타너셉트는 TNF를 방해하며, 자가면역 질병을 치료하기 위한 생물약제로서 사용될 수 있음으로 인해 TNF 억제제로서 작용한다. 에타너셉트는 류마티스성 관절염 및 건선의 관절염이 있는 환자에서 관절의 진행성 파괴를 예방한다.
에타너셉트는 그의 독특한 구조로 인해, 그의 내인성 수용체보다는 TNF 알파에 50 내지 100 배 더 효율적으로 결합한다(Gofeeet al. 2003J Am AcadDermatol. 49, S105-111, Strober 2005 SeminCutan Med Surg. 24; 28-36). 또한, 에타너셉트는 그의 이량체성 성질로 인해, 내인성 수용체에 의해서는 하나가 결합되는 것에 비해 2개의 TNF 알파 분자에 결합할 수 있다. 상기 분자의, IgG의 Fc 영역에의 접합은 내인성 용해성 형태에 비해 반감기를 증가시킨다. 상업적으로, 에타너셉트는 동결건조된 형태 및 액체 형태 모두로 입수할 수 있다.
조성물의 가장 중요한 특징은 단백질이 그의 구조 형태 또는 그의 활성을 유지하는 것을 돕는 것이다. 조성물 중 단백질의 안정성이 장기간 보관과 관련될 수 있다. 이는 상기 약학 조성물의 활성 폴리펩티드가 보관 초기의 상기 조성물에 비해 그의 활성을 실질적으로 상실하지 않음을 의미하는 것으로 이해된다.
모든 폴리펩티드는 등전점(pI)을 가지며, 상기 등전점은 일반적으로 폴리펩티드가 순 전하를 갖지 않는 pH로서 정의된다. 당해 분야에서 단백질 용해도는 전형적으로 용액의 pH가 상기 단백질의 등전점(pI)과 동일할 때 가장 낮은 것으로 공지되어 있다.
단백질의 Fab 도메인의 Tm은 단백질의 열 안정성의 좋은 지표이며 저장수명의 표시를 추가로 제공할 수 있다. 차동 주사 열량측정에 의해 측정된 단백질의 Tm 값은 단백질 형태의 열-유발된 변화, 단백질 풀림(unfolding)의 기전 및 용액 중 안정화를 알려준다. 보다 낮은 Tm은 주어진 용액에서 단백질의 낮은 안정성을 가리키는 반면, 보다 높은 Tm은 상기 단백질의 양호한 안정성을 가리킨다. 상기 단백질의 Tm은 제형 조성을 근거로 변할 것이며, 이는 차례로 각 제형에서의 상기 단백질의 안정성을 반영한다.
장기간 보관 중에, 단백질의 수성 및 동결건조된 조성물은 모두 응집 또는 열화로 인해 활성 단백질을 상실할 수 있다. 상기 단백질의 응집은 면역원성을 도출할 수 있으며 이는 바람직하지 않다. 상기 조성물 중에 사용되는 에타너셉트의 농도는 높기 때문에, 장기간 보관 중에 단백질 응집이 발생할 가능성이 있다. 상기 단백질의 안정성을 개선시키기 위해서 기존 부형제의 농도를 변화시키거나 또는 새로운 부형제를 가하여 상기 조성물을 개질시킬 수 있다.
미국특허 제 5,215,743 호; 미국특허 제 7,648,702 호; 미국특허 출원 US 20070053906 및 WO 2011141926은 TNF-결합 단백질, 완충제(buffer) 및 등장화제(tonicity agent)를 포함하는 TNF-결합 단백질의 수성 조성물을 포함하는 약학 조성물을 개시한다.
발명의 요약
하나의 실시태양에서, 본 발명은 TNFR:Fc 융합 단백질 및 포스페이트-시트레이트 완충제를 포함하는 안정한 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 TNFR:Fc 융합 단백질, 포스페이트-시트레이트 완충제, 및 L-글리신, 우레아 및 2-하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린(HPBCD) 중에서 선택된 응집방지제를 포함하는 안정한 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 TNFR:Fc 융합 단백질, 포스페이트-시트레이트 완충제, L-글리신, 우레아 및 HPBCD 중에서 선택된 응집방지제, 긴장성 조절제 및 안정화제를 포함하는 안정한 약학 조성물에 관한 것이다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 본 발명의 안정한 약학 조성물을 사용하여 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 질병은 류마티스성 관절염, 다관절형 소아특발성 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염 또는 판상형 건선일 수 있다.
또 다른 실시태양에서 본 발명은 본 발명의 약학 조성물을 함유하는 키트 또는 용기에 관한 것이다.
하기에 설명되는 본 발명의 하나 이상의 실시태양에 대한 상세한 내용은 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하고자 하지 않는다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 명세서 및 특허청구범위로부터 자명할 것이다.
본 발명은 인간 면역글로불린의 Fc 부분에 융합된 TNFR 분자(TNFR:Fc 융합 단백질)를 포함하는 안정한 약학 조성물을 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 보다 낮은 열화 가능성을 나타내는, 포스페이트-시트레이트 완충제 중의 에타너셉트의 안정한 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 TNFR:Fc 융합 단백질은 에타너셉트이다.
US 7648702 특허 및 WO2011141926 출원에서 포스페이트 완충제 중에 응집방지제로서 L-글리신을 사용하는 에타너셉트의 약학 조성물은 포스페이트 완충제 중에 응집방지제로서 다른 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 프롤린, 리신, 아스파트산을 사용하는 에타너셉트의 조성물에 비해 안정하지 않은 것으로 보고되었다. 상기 WO2011141926 출원은 포스페이트 완충제 중의 에타너셉트 및 응집방지제로서 L-글리신을 포함하는 조성물이 응집뿐만 아니라 단편화 생성물을 나타내었음을 개시한다.
다양한 완충제 중에서 다양한 응집방지제를 사용하는 에타너셉트 조성물을 연구하는 동안, 응집방지제로서 L-글리신과 함께 포스페이트-시트레이트 완충제를 포함하는 에타너셉트 조성물이 5 ℃ 및 40 ℃에서 응집방지제로서 L-글리신과 함께 포스페이트 완충제를 포함하는 에타너셉트 조성물에 비해 개선된 안정성을 나타내는 것이 관찰되었다.
실시예 섹션에서 예시하는 바와 같이, 응집방지제로서 L-글리신과 함께 포스페이트-시트레이트 완충제로 필수적으로 이루어지는 에타너셉트 조성물의 안정성을 5 ℃에서 6개월의 안정성 연구뿐만 아니라 40 ℃에서 2 주 연구 동안 평가하였다(스트레스 조건 안정성 연구). 상기 포스페이트-시트레이트 완충제 시스템을 포함하는 조성물이 SEC에 의해 측정된 바와 같이 응집 생성물% 및 & 열화 생성물에 관하여 포스페이트 완충제 시스템을 포함하는 조성물에 비해 우수한 것으로 결정되었다.
본 발명에 사용된 안정한 약학 조성물은 상기 TNFR:Fc 융합 단백질이 하기의 특징들을 나타냄을 의미한다:
i. 포스페이트-시트레이트 완충제 중의 TNFR:Fc 융합 단백질의 안정한 약학 조성물은 포스페이트 완충제, 아르기닌 및 염화 나트륨을 포함하는 에타너셉트의 조성물에 비해 개선된 안정성을 나타낸다. 응집물%는 SEC에 의해 40 ℃에서 2주의 보관 후에 측정된 바와 같이 포스페이트-시트레이트 완충제 중에 응집방지제로서 L-글리신을 포함하는 에타너셉트 조성물에서 더 적다.
ii. 포스페이트-시트레이트 완충제 중의 TNFR:Fc 융합 단백질의 안정한 약학 조성물은 SEC에 의해 40 ℃에서 2주의 보관 후에 포스페이트 완충제, 아르기닌 및 염화 나트륨을 포함하는 에타너셉트의 혁신적인 조성물과 유사한 5% 미만의 고분자량 및 저분자량 불순물을 나타낸다.
iii. 포스페이트-시트레이트 완충제, 글리신 중의 TNFR:Fc 융합 단백질의 안정한 약학 조성물은 대략 8%의 고분자량 및 저분자량 불순물을 나타낸다. 반면에 포스페이트 완충제, 응집방지제로서 글리신을 포함하는 에타너셉트의 조성물은 SEC에 의해 40 ℃에서 2주의 보관 후에 ∼15%의 불순물을 나타내었다.
또 다른 실시태양에서 본 발명은 다른 응집방지제, 예를 들어 우레아, HPBCD와 함께 포스페이트-시트레이트 완충제 중의 에타너셉트의 약학 조성물에 관한 것이다.
포스페이트-시트레이트 완충제 중의 에타너셉트 조성물의 개선된 안정성을 획득한 후에, 아미노산보다는 다른 부류의 화합물로부터의 다른 응집방지제를 시험하였다.
우레아 및 HPBCD가 또한 포스페이트-시트레이트 완충제 중의 에타너셉트의 안정한 약학 조성물을 제공하는 것으로 관찰되었다. 상기 약학 조성물의 에타너셉트는 보관 초기의 상기 조성물에 비해 그의 활성을 실질적으로 상실하지 않는 것으로 생각된다. '실질적으로'란 용어는 보관 초기의 상기 조성물의 활성에 비해 20% 이하, 또는 보다 바람직하게는 15%, 또는 훨씬 더 바람직하게는 10%, 및 가장 바람직하게는 5%의 그의 활성을 지칭한다. 본 발명의 약학 조성물은 장기관 보관에 적합하다. 본 발명에 사용되는 바와 같이, '장기간 보관'은 상기 약학 조성물의 보관이 1개월 초과, 바람직하게는 6개월 또는 12개월 초과, 보다 바람직하게는 24개월 초과 동안 안정함을 의미한다.
종양괴사인자 알파(TNF-알파)는 급성기 반응을 자극하는 사이토킨 그룹의 일원이며, 따라서 전신 염증에 관련된 사이토킨이다. TNF-알파는 염증을 유도하고, 세포사멸성 세포사를 유도하고, 종양형성 및 바이러스 복제를 억제할 수 있다. TNF-알파 생산의 조절장애는 자가면역 질병, 강직성 척추염, 소아 류마티스성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 베게너병(육아종증), 크론병 또는 염증성 장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), C형 간염, 자궁내막증, 천식, 악액질, 아토피성 피부염, 알쯔하이머병뿐만 아니라 암과 같은 다양한 인간 질병에 연루되었다.
상기 TNFR:Fc의 투여량은 상기 질병, 상태의 중증도, 환자의 병력, 및 (선행)요법에 대한 반응에 따라 변할 것이며, 의사에 의해 조절되고 모니터될 것이다. 상기 약학 조성물을 비경구적으로, 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내, 복강내, 뇌척수내, 관절강내, 활액내 및/또는 척추강내로 일시주사 또는 연속 주입에 의해 투여할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 상기 TNFR:Fc를 성인 또는 소아 환자에게 투여할 수 있으며, 여기에서 상기 량은 약 1 내지 80 ㎎의 범위일 수 있다. 상기 용량을 매주 1회, 매주 2회 투여할 수 있다. 더욱이, 상기 용량을 매주, 2주마다, 또는 여러주 걸러서, 예를 들어 3주 걸러 투여할 수 있다. 상기 치료 용량 및 지속기간은 환자의 반응 및 환자의 필요에 따라 변할 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 아동 및 소아 환자에 적합한 섭생은 주당 1회 이상 투여되는, 0.4 ㎎/㎏ 내지 5 ㎎/㎏의 TNFR:Fc 용량을 수반할 수 있다.
성인 류마티스성 관절염의 경우에, 매주 2회 25 ㎎ 또는 매주 1회 50 ㎎의 TNFR:Fc를 투여할 수 있다.
건선성 관절염의 경우에, 매주 2회 25 ㎎ 또는 매주 1회 50 ㎎의 TNFR:Fc를 투여할 수 있다.
강직성 척추염의 경우에, 매주 2회 25 ㎎ 또는 매주 1회 50 ㎎의 TNFR:Fc를 투여할 수 있다.
성인 판상형 건선의 경우에, TNFR:Fc의 권장 용량은 매주 2회 투여되는 25 ㎎ 또는 매주 1회 투여되는 50 ㎎이다. 소아 판상형 건선의 경우에, TNFR:Fc의 권장 용량은 매주 0.8 ㎎/㎏으로, 주당 최대 용량은 50 ㎎이다.
다관절형 소아 특발성 관절염의 경우에, TNFR:Fc의 권장 용량은 매주 0.8 ㎎/㎏으로, 주당 최대 용량은 50 ㎎이다. 신장 및 간 장애의 경우에 용량 조절은 필요하지 않다.
두 번째 태양에서, 본 발명은 상기 첫 번째 태양에 따른 조성물 및 본 발명 조성물의 사용 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
바람직한 실시태양에서, 상기 조성물은 프리필드(pre-filled) 주사기 중에 함유된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 조성물은 프리필드 바이알 중에 함유된다. 상기 키트는 본 발명의 약학 조성물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여형을 포함할 수 있다.
임의의 적합한 주사기 또는 바이알 또는 카트리지를 사용할 수 있다. 상기 키트는 또한 또 다른 2차 용기 중에, 예를 들어 자기주사기 중에 본 발명에 따른 약학 조성물을 포함할 수 있다. 상기 프리필드 주사기는 상기 조성물을 수성 형태로 함유할 수 있다. 개시된 주사기는 자기주사기가 추가로 공급될 수 있으며, 상기 자기주사기는 종종 오직 한 번 사용하기 위한 일회용품이며, 예를 들어 0.1 내지 1 ㎖의 부피를 가질 수 있다. 그러나, 상기 주사기 또는 자기주사기는 또한 수회 사용 또는 수회 투여용일 수 있다. 상기 개시된 바이알은 상기 조성물을 동결건조되거나 수성 상태로 함유할 수 있으며, 단일 또는 수회 사용 장치로서 제공될 수 있다. 상기 바이알은 예를 들어 1 내지 10 ㎖의 부피를 가질 수 있다.
상기 약학 조성물은 멸균성이며 2 내지 8 ℃에서 긴 시간 동안 안정하다. 또한 상기 조성물은 25 ℃에서 보관시 6개월까지 안정하다. 본 발명은 에타너셉트, 포스페이트-시트레이트 완충제, L-글리신, 우레아 및 HPBCD 중에서 선택된 응집방지제, 긴장성 조절제, 안정화제 및 임의로 다른 부형제를 적합한 조합으로 필수적으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 액체이거나 동결건조된, 안정한 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 프리필드 주사기, 바이알, 카트리지 또는 펜 중의 안정한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, CHO 세포를 사용하여 재조합 DNA 기술로부터 수득한 활성 약학 성분인 에타너셉트를 사용한다. 상기 조성물 중 상기 에타너셉트의 농도는 10 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖이다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 상기 조성물 중 에타너셉트의 농도는 10 ㎎/㎖ 내지 60 ㎎/㎖이다. 본 발명의 가장 바람직한 실시태양에서, 상기 조성물 중 에타너셉트의 농도는 20 ㎎/㎖ 내지 60 ㎎/㎖이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 상기 완충제는 포스페이트-시트레이트 완충제이다. 본 발명의 실시태양에서, 상기 조성물 중의 상기 완충제의 농도는 10 mM 내지 100 mM이다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 상기 조성물 중의 상기 완충제의 농도는 10 mM 내지 50 mM이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 조성물 중의 상기 완충제의 농도는 20 mM 내지 40 mM이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 상기 조성물의 pH는 5 내지 8이다. 본 발명의 또 다른 실시태양에서, 상기 에타너셉트 조성물은 L-글리신, 우레아 및 HPBCD 중에서 선택된 응집방지제를 포함한다.
본 발명의 하나의 실시태양에서 상기 응집방지제가 L-글리신인 경우, 상기 조성물 중의 L-글리신의 농도는 10 mM 내지 300 mM이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서 상기 응집방지제가 우레아인 경우, 상기 조성물 중의 우레아의 농도는 20 mM 내지 50 mM이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서 상기 응집방지제가 HPBCD인 경우, 상기 HPBCD의 농도는 10 mM 내지 100 mM이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 상기 안정한 약학 조성물은 비경구적으로 허용 가능한 등장화제를 추가로 포함한다. 상기 등장화제는 염, 예를 들어 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 칼슘 또는 사카라이드, 예를 들어 만니톨, 슈크로스, 글루코스, 또는 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 시스테인, 히스티딘 등의 그룹 중에서 선택된다. 바람직한 등장화제는 염화 나트륨이다. 농도 범위는 0 mM 내지 150 mM로 변화한다.
본 발명의 더욱 또 다른 실시태양에서, 상기 안정한 약학 조성물은 안정화제를 추가로 포함한다. 상기 안정화제는 슈크로스, 트레할로스, 락토스, 만니톨로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 바람직한 안정화제는 슈크로스이다. 상기 조성물 중의 상기 안정화제의 농도는 0.5 중량%(wt%) 내지 10 중량%로 변화한다. 본 발명의 가장 바람직한 실시태양에서, 상기 조성물 중의 상기 안정화제의 농도는 0.5 중량% 내지 1.5 중량%이다.
본 발명의 더욱 또 다른 실시태양에서, 상기 안정한 약학 조성물은 킬레이트제를 임의로 포함할 수 있다. 상기 킬레이트제는 EDTA, DTPA, HEDTA, NTA 및 TSP로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 바람직한 킬레이트제는 EDTA이다. 본 발명의 보다 바람직한 실시태양에서, EDTA의 농도는 0 mM 내지 10 mM이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 안정한 약학 조성물은 안정한 에타너셉트, 포스페이트-시트레이트 완충제; L-글리신, 우레아 및 HPBCD 중에서 선택된 응집방지제; 안정화제로서 슈크로스를 포함하며, 5 ℃의 온도에서 긴 저장 수명을 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 안정한 약학 조성물은 안정한 에타너셉트, 포스페이트-시트레이트 완충제; L-글리신, 우레아 및 HPBCD 중에서 선택된 응집방지제; 안정화제로서 슈크로스를 포함하며, 5 ℃에서 긴 저장 수명을 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 안정한 약학 조성물은 안정한 에타너셉트, 포스페이트-시트레이트 완충제; L-글리신, 우레아 및 HPBCD 중에서 선택된 응집방지제; 안정화제로서 슈크로스를 포함하며, 40 ℃에서 2주의 저장 수명을 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 안정한 약학 조성물은 안정한 에타너셉트, 포스페이트-시트레이트 완충제; L-글리신, 우레아 및 HPBCD 중에서 선택된 응집방지제; 상기 약학 조성물에 보다 양호한 안정성을 제공하여 보다 긴 기간 동안 상기 조성물의 활성을 유지시켜 보다 긴 저장 수명을 제공하는 안정화제로서 슈크로스를 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 TNFR:Fc, 포스페이트-시트레이트 완충제, L-글리신, 우레아 및 HPBCD로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 안정화제를 포함하는, 상기 첫 번째 태양에 따른 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시태양에서, 상기 방법은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 긴장성 조절제, 예를 들어 염화 나트륨; 안정화제, 예를 들어 슈크로스 및 임의로 킬레이트제를 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 상기 방법은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 긴장성 조절제 및/또는 부형제를 첨가하기 전 또는 후에 있을 수 있는 동결건조 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 따라, 상기 약학 조성물은 10 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖의 에타너셉트, 약 10 mM 내지 100 mM의 포스페이트 시트레이트 완충제, 약 10 mM 내지 300 mM의 L-글리신, 약 0 mM 내지 150 mM의 염화 나트륨 및 약 0.5 중량% 내지 10 중량%의 슈크로스를 포함하며, 5 내지 7의 pH 범위를 갖는다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에 따라, 상기 약학 조성물은 10 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖의 에타너셉트, 약 10 mM 내지 100 mM의 포스페이트 시트레이트 완충제, 약 1 ㎎/㎖ 내지 18 ㎎/㎖의 우레아, 약 1 mM 내지 150 mM의 염화 나트륨, 약 0.5 중량% 내지 2 중량%의 슈크로스 및 약 0 mM 내지 10 mM의 EDTA를 포함하며, 5 내지 7의 pH 범위를 갖는다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 10 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖의 에타너셉트, 약 10 mM 내지 100 mM의 포스페이트 시트레이트 완충제, 약 20 ㎎/㎖ 내지 30 ㎎/㎖의 HPBCD, 약 1 mM 내지 150 mM의 염화 나트륨, 약 0.5 중량% 내지 2 중량%의 슈크로스 및 약 0 mM 내지 10 mM의 EDTA를 포함하며, 5 내지 7의 pH 범위를 갖는다.
본 발명은 하기의 실시예를 참조하여 보다 충분히 이해될 것이다. 그러나, 이들 실시예를 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석해서는 안 된다.
실험 섹션
개시되는 실시예들에 사용된 활성 성분 에타너셉트는 CHO 세포에서 재조합 DNA 기술로부터 유도된다. 상기 CHO 세포를 유가(fed-batch) 공정으로 배양하였다. 에타너셉트를 표준 정제, 및 친화성 크로마토그래피 및 추가의 크로마토그래피 및 여과 단계를 포함하는 여과 공정에 의해 상기 무세포 수확물로부터 정제하였다. 에타너셉트는 실시예들, 즉 실시예 2 및 실시예 5에 사용된 상이한 생산 배치들로부터 유래하였다.
에타너셉트의
안정한 약학 조성물의 제조를 위한 일반적인 공정
상기 에타너셉트 약물 물질 조성물의 제조 공정은 2 단계, 즉 제형화된 벌크의 제조 및 완제(fill finish) 단계를 포함한다. 상기 제형화된 벌크는 상기 약물 물질을 제형 완충제로 희석하여 목적하는 농도의 약물 생성물을 성취함으로써 제조된다. 상기 제형 완충제는 필요한 양의 삼나트륨 시트레이트 다이하이드레이트 및 나트륨 이수소 포스페이트 다이하이드레이트를 WFI에 가한 다음 혼합함으로써 제조된다. 추가로, 필요한 양의 다른 부형제들을 상기 용액에 가하고 pH 조절 후에 목적하는 부피를 WFI로 조절한다. 이어서 상기 제형 완충제를 0.22 μ 멸균 등급 PVDF 필터를 사용하여 무균적으로 여과한다. 상기 배치 계산에 따라, 필요한 양의 상기 에타너셉트(동일한 제형 중의)를 무균적으로 희석한다.
상기 조성물을 5 ℃, 25 ℃ 및 40 ℃에서 상이한 보관 시간 틀에서 크기 배제-고성능 액체 크로마토그래피(SE-HPLC)에 의해 분석하였다. SE-HPLC는 단백질 및 그의 관련 불순물을 그들의 크기를 기준으로 분리시킨다. 따라서, SE-HPLC는 에타너셉트의 응집 및 단편화를 검출하는데 유용하다.
하기의 실시예들은 본 발명을 예시하며 제한하고자 하지 않는다.
실시예 1
상기 에타너셉트 약물 물질 조성물의 제조 공정은 2 단계, 즉 제형화된 벌크의 제조 및 완제 단계를 포함하였다. 상기 제형화된 벌크는 상기 약물 물질을 제형 완충제로 희석하여 목적하는 농도의 약물 생성물을 성취함으로써 제조된다. 상기 제형 완충제는 필요한 양(표 1에 언급된 바와 같은)의 삼나트륨 시트레이트 다이하이드레이트 및 나트륨 이수소 포스페이트 다이하이드레이트를 WFI에 가한 다음 혼합함으로써 제조된다. 추가로, 필요한 양의 응집방지제로서 글리신 및 다른 부형제들을 상기 용액에 가하고 이어서 pH 조절 후에 목적하는 부피를 WFI로 조절한다. 이어서 상기 제형 완충제를 0.22 μ 멸균 등급 PVDF 필터를 사용하여 무균적으로 여과한다. 상기 배치 계산에 따라, 상기 필요한 양의 에타너셉트 DS(동일한 제형 중의)를 상기 여과된 제형 완충제로 무균적으로 희석하여 50±5 ㎎/㎖의 목적하는 농도의 에타너셉트 벌크를 성취한다. 상기 제형화된 벌크를 0.22 μ 멸균 등급 PVDF 필터를 통해 여과하고 프리필드 주사기에 무균적으로 분배한다. 이어서 상기 PFS를 다양한 온도에서 안정화시 충전하였다. 표 1은 75 mM 농도로 응집방지제로서 L-글리신을 사용하여 수득한 조성물을 개시한다.
| 실시예 1의 조성물 | ||
| 부형제 | 농도 | 몰 농도 |
| 에타너셉트 | 50 ㎎/㎖ | 50 ㎎/㎖ |
| NaH2PO4 다이하이드레이트 | 2.6 ㎎/㎖ | 16.6 mM |
| 삼나트륨 시트레이트 다이하이드레이트 | 4.5 ㎎/㎖ | 15.3 mM |
| 슈크로스 | 10 ㎎/㎖ | 1% |
| NaCl | 3.8 ㎎/㎖ | 65 mM |
| L-글리신 | 5.6 ㎎/㎖ | 75 mM |
실시예 2:
에타너셉트 조성물을 상이한 완충제 중에서 상이한 응집방지제를 사용하여 연구하였다. 응집방지제로서 L-글리신과 함께 포스페이트-시트레이트 완충제를 포함하는 에타너셉트 조성물의 단기간 안정성을 5 ℃에서 6개월 동안 및 40 ℃에서 2주 동안, 응집방지제로서 L-글리신과 함께 포스페이트 완충제를 포함하는 에타너셉트 조성물(이때 다른 부형제들은 변치않게 유지시켰다)과 함께 SE-HPLC를 사용하여 분석하였으며, 결과를 표 2에 제공한다. 표 2는 상이한 에타너셉트 조성물의 안정성 연구를 예시한다.
| 5 ℃ 및 40 ℃에서 안정성 연구 | ||
| L-글리신과 함께 포스페이트 시트레이트 완충제 중의 에타너셉트 | L-글리신과 함께 포스페이트 완충제 중의 에타너셉트 | |
| 5 ℃에서 1일째 순도% | 92.7 | 91.2 |
| 5 ℃에서 6개월후 순도% | 85.6 | 68.2 |
| 40 ℃에서 1일째 순도% | 90.9 | 89.3 |
| 40 ℃에서 2주후 순도% | 82.8 | 74.9 |
표 2가 예시하는 바와 같이, 응집방지제로서 L-글리신과 함께 포스페이트-시트레이트 완충제를 포함하는 에타너셉트 조성물은 5 ℃ 및 40 ℃에서 응집방지제로서 L-글리신과 함께 포스페이트 완충제를 포함하는 에타너셉트 조성물에 비해 개선된 안정성을 보였다.
실시예 3
에타너셉트 약물 물질 조성물의 제조 공정은 실시예 1에 설명된 바와 유사하며, 여기에서 사용된 응집방지제는 우레아이다. 표 3에 나타낸 조성물을 응집방지제로서 우레아를 사용하여 제조하였다.
| 실시예 3의 조성물 | ||
| 부형제 | 농도 | 몰 농도 |
| 에타너셉트 | 50 ㎎/㎖ | 50 ㎎/㎖ |
| NaH2PO4 | 2.6 ㎎/㎖ | 16.6 mM |
| 삼나트륨 시트레이트 | 4.5 ㎎/㎖ | 15.3 mM |
| 슈크로스 | 10 ㎎/㎖ | 1% |
| NaCl | 5.8 ㎎/㎖ | 100 mM |
| EDTA | 1.8 ㎎/㎖ | 5 mM |
| 우레아 | 1.5 ㎎/㎖ | 25 mM |
실시예 4
에타너셉트 약물 물질 조성물의 제조 공정은 실시예 1에 설명된 바와 유사하며, 여기에서 사용된 응집방지제는 HPBCD이다. 표 4에 나타낸 조성물을 응집방지제로서 HPBCD를 사용하여 제조하였다.
| 실시예 4의 조성물 | ||
| 부형제 | 농도 | 몰 농도 |
| 에타너셉트 | 50 ㎎/㎖ | 50 ㎎/㎖ |
| NaH2PO4 | 2.6 ㎎/㎖ | 16.6 mM |
| 삼나트륨 시트레이트 | 4.5 ㎎/㎖ | 15.3 mM |
| 슈크로스 | 10 ㎎/㎖ | 1% |
| NaCl | 5.8 ㎎/㎖ | 100 mM |
| EDTA | 1.8 ㎎/㎖ | 5 mM |
| HPBCD | 25 ㎎/㎖ | 17.8 mM |
실시예 5
포스페이트 완충제 및 응집방지제로서 아르기닌을 포함하는 에타너셉트의 혁신적인 조성물(조성물 1) 및 포스페이트-시트레이트 완충제 및 응집방지제로서 L-글리신을 포함하는 에타너셉트의 조성물(조성물 2)을 PFS에 충전하였으며 장기간 안정화이 계속될 때 충전하였다. 5 ℃에서 9개월 보관, 25 ℃에서 6개월 보관 및 40℃에서 2주 보관 후에 단백질 순도의 데이터를 SE-HPLC에 의해 분석하였으며 결과를 표 5에 제공한다.
| 비교용 안정성 데이터 | ||
| 조성물 1 | 조성물 2 | |
| 0일째 순도% | 97.5 | 97.6 |
| 5 ℃에서 9개월 후 순도% | 96.9 | 96.9 |
| 25 ℃에서 6개월 후 순도% | 94.1 | 93.5 |
| 40 ℃에서 2주 후 순도% | 95.3 | 95.1 |
유사하게, 실시예 3 및 실시예 4의 조성물, 즉 응집방지제로서 우레아와 함께 포스페이트-시트레이트 완충제를 포함하는 에타너셉트의 조성물 및 응집방지제로서 HPBCD와 함께 포스페이트-시트레이트 완충제를 포함하는 에타너셉트의 조성물을 PFS에 충전하고 5 ℃, 25 ℃ 및 40 ℃에서의 안정성에 대해 연구하였다. 이들 조성물의 안정성을 평가하였으며 상기 안정성이 2주의 기간까지 조성물 1에 필적할만한 것으로 밝혀졌다.
실시예 6
동결건조 연구를 위해 사용되는 에타너셉트를 제형화하고 표 6에 언급된 약학 조성물과 함께 광범위하게 투석한다. 각각의 제형화된 벌크를 바이알에 충전하고, 절반을 마개로 막고, 동결건조시킨다.
| 실시예 6의 조성물 | ||
| 부형제 | 조성물 3 | 조성물 4 |
| 에타너셉트 | 50 ㎎/㎖ | 50 ㎎/㎖ |
| NaH2PO4 다이하이드레이트 | 2.6 ㎎/㎖ | 2.6 ㎎/㎖ |
| 삼나트륨 시트레이트 다이하이드레이트 | 4.5 ㎎/㎖ | 4.5 ㎎/㎖ |
| 슈크로스 | 3 ㎎/㎖ | 1 ㎎/㎖ |
| L-글리신 | 11.24 ㎎/㎖ | 22.48 ㎎/㎖ |
본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보들은 각각의 개별적인 특허, 특허 출원 또는 공보가 개별적으로 나타낸 바와 동일한 정도로 모든 목적을 위해 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.
몇몇 실시태양들 및 실시예들을 상기에 상세히 개시하였지만, 당해 분야의 통상적인 숙련가들은 본 발명의 교시로부터 이탈됨 없이 상기 실시태양들 및 실시예들에서 다수의 변형들이 가능함을 명확히 알 것이다.
Claims (20)
- TNFR:Fc 융합 단백질 및 포스페이트-시트레이트 완충제(buffer)를 포함하는 안정한 약학 조성물.
- TNFR:Fc 융합 단백질, 포스페이트-시트레이트 완충제, 및 L-글리신, 우레아 및 2-하이드록시 프로필 베타-사이클로덱스트린(HPBCD)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 응집방지제를 포함하는 안정한 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
pH가 5 내지 7의 범위인 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
TNFR:Fc 융합 단백질이 에타너셉트인 조성물. - TNFR:Fc 융합 단백질, 포스페이트-시트레이트 완충제, L-글리신, 우레아 및 2-하이드록시 프로필 베타-사이클로덱스트린(HPBCD) 중에서 선택된 응집방지제, 등장화제(tonicity agent) 및 안정화제를 포함하는 안정한 약학 조성물.
- 제5항에 있어서,
등장화제가 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 칼슘으로 이루어진 염의 그룹; 만니톨, 슈크로스, 글루코스로 이루어진 사카라이드의 그룹 및 아미노산 중에서 선택되는 조성물. - 제5항에 있어서,
안정화제가 슈크로스 및 트레할로스로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물. - 제5항에 있어서,
에타너셉트, 포스페이트-시트레이트 완충제; 응집방지제로서 L-글리신; 등장화제로서 염화 나트륨 및 안정화제로서 슈크로스를 포함하는 안정한 약학 조성물. - 제5항에 있어서,
에타너셉트, 포스페이트-시트레이트 완충제, 응집방지제로서 우레아, 등장화제로서 염화 나트륨, 안정화제로서 슈크로스 및 킬레이트제로서 EDTA를 포함하는 안정한 약학 조성물. - 제5항에 있어서,
에타너셉트, 포스페이트-시트레이트 완충제, 응집방지제로서 HPBCD, 등장화제로서 염화 나트륨, 안정화제로서 슈크로스 및 킬레이트제로서 EDTA를 포함하는 안정한 약학 조성물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 멸균성이고 비경구 투여용으로 준비된 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 조성물은 액체인 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 조성물은 동결건조된 조성물.
- 제8항에 있어서,
10 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖의 에타너셉트, 약 10 mM 내지 100 mM의 포스페이트 시트레이트 완충제, 약 10 mM 내지 300 mM의 L-글리신, 약 0 mM 내지 150 mM의 염화 나트륨 및 약 0.5 중량%(wt%) 내지 10 중량%의 슈크로스를 포함하는 약학 조성물. - 제9항에 있어서,
10 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖의 에타너셉트, 약 10 mM 내지 100 mM의 포스페이트 시트레이트 완충제, 약 1 ㎎/㎖ 내지 18 ㎎/㎖의 우레아, 약 1 mM 내지 150 mM의 염화 나트륨, 약 0.5 중량% 내지 2 중량%의 슈크로스 및 약 0 mM 내지 10 mM의 EDTA를 포함하는 약학 조성물. - 제10항에 있어서,
10 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖의 에타너셉트, 약 10 mM 내지 100 mM의 포스페이트 시트레이트 완충제, 약 20 ㎎/㎖ 내지 30 ㎎/㎖의 HPBCD, 약 1 mM 내지 150 mM의 염화 나트륨, 약 0.5 중량% 내지 2 중량%의 슈크로스 및 약 0 mM 내지 10 mM의 EDTA를 포함하는 약학 조성물. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조성물 및 상기 조성물의 사용 설명서를 포함하는 키트.
- 제17항에 있어서,
조성물이 액체 또는 동결건조된 분말인 키트. - 제17항에 있어서,
조성물이 프리필드(pre-filled) 멸균 주사기 또는 바이알 또는 카트리지 중에 보관되는 키트. - 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 포유동물의 치료 방법.
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