KR20150069023A

KR20150069023A - 기준치 이상의 알부민, 콜레스테롤, 및 hdl 수준을 갖는 환자의 패혈증 치료용 약학 조성물

Info

Publication number: KR20150069023A
Application number: KR1020157013168A
Authority: KR
Inventors: 다니엘 엠. 레바인; 토마스 에스. 파커; 브루스 알. 고든; 스튜어트 디. 살
Original assignee: 셉시큐어,엘.엘.씨.
Priority date: 2012-12-18
Filing date: 2013-09-30
Publication date: 2015-06-22
Also published as: ES2658418T3; CN104869830A; US9023833B2; EP2934152A1; HRP20180185T1; SI2934152T1; WO2014099089A1; AU2013364214A1; LT2934152T; DK2934152T3; HK1214084A1; AU2013364214B2; CY1119851T1; HUE036041T2; IL239060A0; CA2892764C; JP2016505575A; AP2015008443A0; US20140171391A1; NZ707550A

Abstract

본 발명은 최소 임계값 이상인, 혈청 알부민 수준, 및 총 콜레스테롤 또는 HDL 수준 중 하나를 나타내는 대상에서 패혈증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은, 인지질, 중성지질 및 담즙산 염을 함유하는, 유화액의 정맥주사 투여를 포함한다.

Description

기준치 이상의 알부민, 콜레스테롤, 및 HDL 수준을 갖는 환자의 패혈증 치료법 {METHOD FOR TREATING SEPSIS IN PATIENTS WITH ALBUMIN, CHOLESTEROL AND HDL LEVELS ABOVE MINIMUM THRESHOLDS}

본 발명은 패혈증 (sepsis)으로부터 고통받는 환자의 치료에 관한 것이다. 좀더 구체적으로, 이러한 질환으로부터 고통받는 환자의 한정된, 모집단을 치료하는 방법에 관한 것이다.

해마다 1,800만 이상의 패혈증의 경우가 중환에서 사망률 (mortality rate)로, 비-관상 동맥 중환자실 (non-coronary intensive care units)에서 죽음의 두 번째 주된 원인을 만드는 것으로 추산된다. 예를 들어, 참조로서 혼입된, Dellinger, et al ., Crit. Care Med, 37(11):2929-2938 (2009); 참조로서 혼입된, Dellinger , et al ., Crit. Care Med, 36(1):296-327 (2008); 참조로서 혼입된, Marshall, et al ., J Infect. Diseases, 190:527-534 (2004)을 참조.

넓은 의미에서, "패혈증"은 박테리아 감염으로부터 결과하는 전신 염증 반응 (systemic inflammatory response)의 존재를 의미한다. 결과적으로, 전신 염증 반응은 신체 온도, 심박동수 (heart rate), 호흡율 (respiratory rate) 또는 혈액 가스 (blood gas), 및 비정상수 백혈구 (abnormal white blood cell count)에서 둘 이상의 기형의 존재로서 정의된다. "중증 패혈증"은 상기 감염에 대한 반응의 결과로서 하나 이상의 기관의 장애로부터 결과하는 반면, "패혈 쇼크"는 상기 감염에 대한 반응으로부터 또한 결과하는, 저혈압 (hypotension)을 포함하는, 심혈관 불안정 (cardiovascular instability)의 발전으로 일어난다. 용어 "중증 패혈 쇼크"는 중증 패혈증 및 패혈 쇼크 모두를 포함한다.

"패혈증"이 여기에서 사용된 경우, 상기 질환의 모두는 그것 하에 포괄된다.

패혈증을 치료하는 접근법은, 그중에서도, 정맥 주사액 (intravenous fluid), 항생제, 혈관수축제, 및 스테로이드의 투여를 포함한다. 이것은 매우 성공적이지 못하고, 스테로이드의 경우에서, 치료학적 접근법은 논란이 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 접근법은, 상기 Dellinger et al . (2009)이 보고한 바와 같이, 사망률은 높고, 더 많은 약학적 필요성은 충족되지 않은 채 유지된다.

그 개시가 참조로서 혼입되는, Levine, 등의 미국특허 제5,674,855호는, 내독소혈증 (endotoxemia)의 치료에서 효험을 나타내는, 다양한 물질의 유화액을 기재한다. 간단히 말해서, 상기 유화액은 인지질 (포스파티딜콜린), 중성 지질 (트리글리세라이드), 및 담즙산 염 (cholate salt) (소듐 콜레이트 (sodium cholate))을 함유한다. 상기 물질의 다양한 범위는 서로의 관계하에서 기재된다. 상기 특허는 상기 유화액을 제조하는 공정뿐만 아니라, 이의 정맥내 투여에 대한 방법을 개시한다.

"GR270773"이라 언급되는, 이들 제형에 기초한 제품은 내독소혈증을 갖는 환자의 투석에서 (www.clinicaltrials.gov, identifier NCT00506454 참조), 및 상기 Dellinger (2009)에 의해 보고된 광범위한 시도에서 효험을 위해 시험된다. 투석 시도는 무엇이든 효험이 없고, 상기 Dellinger et al .에 의해 보고된 임상적 시도는 상기 유화액이 플라시보 (placebo)로의 치료보다 더 큰 효험을 나타내지 않는다고 결론을 내렸다.

그러나, 855' 특허에 기재된 타입의 유화액이, 여기에서 정의된 바와 같은, 환자의 부분집합에서 놀라운 효험을 실제로 갖는다는 것을 확인하였다. 이러한 결과는 상기 유화액이 효과가 없는 것으로 결론짓는 문헌으로부터 예상하지 못한 것이다.

본 발명의 상세는 하기 바람직한 구현 예의 상세한 설명에서 서술된다.

본 발명은 적어도 1.5 g/dL의 수준의 혈청 알부민 (이하 "Alb"), 및 적어도 40 mg/dL의 총 콜레스테롤 (이하 "TC"), 및 적어도 20 mg/dL의 고밀도 지질단백질 (이하 "HDL") 중 하나 또는 모두를 나타내는 대상에게, (i) 인지질, (ii) 중성 지질, 및 (iii) 담즙산 염을 포함하는 소정 양의 유화액을 정맥주사로 투여하는 단계를 포함하는, 패혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이들 수준의 생물지표 (biomarker)를 나타내는 대상은 충분한 지질단백질을 나타내고, 상기 유화액에 대해 반응하고 패혈증을 유발하는 독성을 세정하기 위해 충분한 간 기능을 갖는다.

이론에 의해 제한되는 것을 원하지는 않지만, 사용된 파라미터는 이들이 패혈증-유발 독성의 클리어런스 (clearance)에 대한 핵심적인 기능을 위한 마커 (markers)로서 제공되기 때문에 선택된다. 알부민은 간에서 생산되고, 혈청에서 이의 농도는 다수의 인자에 의해 영향을 받는다. 예를 들어, 중대 질병에서 낮은 수준의 알부민은 간의 합성, 증가된 이화작용, 및 모세관 누출 (capillary leakage)의 감소와 연관된 것으로 생각된다. 그러므로, 알부민 수준은 인지질의 간 클리어런스 (hepatic clearance)를 측정하기 위한 방식으로 제공된다.

콜레스테롤 및 HDL에 대하여, 치료학적 유화액의 연구는 HDL 및 다른 지질단백질로 인지질의 전달을 통해 이것이 작용하는 것을 나타낸다. 이론적으로, 그 다음 반드시 소정 수준의 내인성 지질단백질 (endogenous lipoprotein)이어야 하는데, 다시 말하면, 너무 적은 상기 유화액으로부터 인지질은, 지질단백질에 충분하게 혼입될 수 없고, 따라서, 효과 없는 유화액을 제공한다.

상기에서 구체화된 기준을 충족시키는 충분한 Alb 및 TC 또는 Alb 및 HDL을 나타내는 대상은, 본 발명에 따른 유화액의 투여로부터, 그렇지 못한 환자보다 훨씬 더 높은 수준에서 유용하다.

상기 유화액은, 서로에 대하여, 약 5중량% 내지 약 10중량%의 담즙산 염, 약 5 중량% 내지 약 10중량%의 중성 지질, 및 약 80 중량% 내지 약 90중량%의 인지질을 함유한다. 다른 성분, 예를 들어, 담체 또는 다른 불활성 성분이 첨가될 수 있지만, 3 개의 성분의 비는 서로 대하여 명시된 바와 같아야 한다. 바람직하게는, 상기 담즙산 염은 소듐 콜레이트이고, 상기 중성 지질은 트리글리세라이드이며, 상기 인지질은 포스파티딜콜린이다. 다양한 제형에 대한 정보에 대해서는, 참조로서 혼입된 미국특허 제5,674,855호를 참조한다.

상기 유화액은 체중의 약 500 mg/kg 내지 체중의 약 1500 mg/kg의 범위의 양으로, 가장 바람직하게는 체중의 약 750 mg/kg 내지 체중의 약 1000 mg/kg의 복용량으로, 바람직하게는 3일 동안 정맥주사로 대상에게 투여될 수 있다. 다른 복용 스케줄은 또한 사용될 수 있다.

이러한 투여량은 더 낮은 유지 투여량을 수반하는 초기의 높은 부하 투여량을 통해 달성될 수 있다. 예를 들어, 2시간 동안 75 mg/kg/hr 이후에 70시간 동안 10 mg/kg/hr의 약의 한 회분 (bolus)은 72시간 동안 850 mg/kg 투여량을 달성할 것이다.

하기 실시 예에 있어서, 유화액은 7.0 wt.% 트리글리세라이드, 7.2 wt.% 소듐 콜레이트, 및 85.8 wt.% 포스파티딜콜린을 함유하여 제조된다. 대상은 72 시간에 걸쳐 체중의 kg당 850 mg의 유화액을 정맥주사 투여로 맞는다.

실시 예 1

패혈증으로 고통받는 환자에 대한 성공적 약제는 적어도 5%까지, 및 바람직하게는 적어도 7% (하기 편익 컬럼 (Benefit column)에서 "P-E" 참조)까지 전체 사망률을 감소시켜야 하는 것으로 받아들인다. 그러나, 성공적 약제로 구해진 환자의 수를 직접 동일시하기 위해, 15% 내지 20%의 상대 편익 (Relative Benefit)은 종종 우수한 지표이다 (하기 편익 컬럼에서 "상대" 참조).

분석은, 상기 Dellinger et al . (2009)에서 보고된 바와 같은, 대상으로부터 얻어진 샘플로 수행된다. 이러한 "Dellinger" 연구는 "LIPOS" 시도로 알려져 있고, "LIPOS"는 이후 사용된다.

혈액 샘플은, 기술분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여, Alb, TC 및 HDL의 수준을 위해 분석된다. Dellinger et al . (2009)은 Alb를 측정하지 않았고, 원래의 LIPOS 데이터로부터 없어진 이러한 값을 갖는 환자에게서 TC 및 HDL의 측정을 얻는데 실패했다.

총 LIPOS 집단에서 대상

그룹	N	사망률 % (사망/총)		편익
그룹	N	플라시보 (P)	유화액의 850 mg/kg (E)	P-E	상대
LIPOS	1197	26.9% (161/599)	25.8% (154/598)	1.1%	4.2%
AlbTC	988	24.5% (120/490)	22.5% (112/498)	2.0%	8.2%
AlbHDL	593	24.1% (72/299)	20.1% (59/294)	4.0%	16.7%

상기 표 1에 있어서, 상기 LIPOS는 Dellinger et al . (2009)에서 보고된 시도에서 연구된 대상에 관련된다. "AlbTC"는, 전술된 바와 같이, Alb≥ 1.5 g/dL 및 TC ≥ 40 mg/dL인, 부분집단 (subpopulation)과 관련된다. "AlbHDL"은, 전술된 바와 같은, Alb 수준, 및 HDL ≥ 20 mg/dL을 갖는 그룹을 대표한다.

"편익"에 대하여, "P-E"는, 유화액을 맞은 사람 및 플라시보를 맞은 사람 사이의 생존에서 차이인, 사망률 감소이다. "상대 편익"은 1 - RR이고, 여기서 상대 위험인, RR은 유화액 그룹 대 플라시보 그룹에서 발생한 사망의 개연성의 비이다.

비록 상대 편익이 전체 LIPOS 집단에 대해 오직 4.2%일지라도, 이것은 원하는 범위 내에서 분명히, AlbTC 및 AlbHDL 그룹에서 각각 8.2% 및 16.7% 이다.

실시 예 2

또 다른 분석은 정맥주사로 혈관수축제 코르티졸을 맞지 않은 LIPOS 대상의 부분집단을 관찰하여, 이들이 AlbTC 및 AlbHDL 기준 (criteria)에 어떻게 반응하는 지를 결정하였다.

표 2는 AlbTC 및 AlbHDL 기준이 어떻게 코프티졸을 맞지 않는 이들 가운데 반응하는 대상을 선택하는지를 나타낸다. 이들 부분그룹에 AlbTC 또는 Alb HDL 기준의 적용은, 기준을 적용하지 않은 4.8%와 비교하여, 각각 6.2% 및 10.8%의 P-E 편익을 제공한다.

부분그룹: 정맥주사의 코르티졸을 맞지 않은 대상

그룹	N	사망률 % (사망/총)		편익
그룹	N	플라시보 (P)	유화액의 850 mg/kg (E)	P-E	상대
LIPOS	928	27.0% (124/459)	22.2% (104/469)	4.8%	17.9%
AlbTC	796	25.5% (100/392)	19.3% (78/404)	6.2%	24.3%
AlbHDL	474	27.1% (65/240)	16.2% (38/234)	10.8%	40.0%

이러한 대상의 부분집단은, 각각 24.3% 및 40.0%의 상당한 상대 편익으로, AlbTC 및 AlbHDL 모두에 대한 5% P-E 편익 기준을 능가한다.

실시 예 3

또 다른 분석은 복강-내 전염 (intra-abdominal infection)이 없는 LIPOS 대상의 부분집단을 선택한다. 이들 대상들은 그램-음성 균혈증 (Gram-negative bacteremia), 원내 폐렴 (nosocomial pneumonia) 또는 신우신염 (pyelonephritis)을 갖는다.

표 3은 복강-내 전염을 갖는 대상을 배제하고, 그램-음성 균혈증, 원내 폐렴 또는 신우신염을 갖는 대상을 함유하여 얻어진 부분그룹을 나타낸다. 여기에서, AlbTC 및 AlbHDL 기준은, 이들 기준을 사용하지 않은 4.2%와 비교하여, 6.2% 및 8.9%의 P-E 치료 편익을 제공한다.

부분그룹: 그램-음성 균혈증, 원내 폐렴 또는 신우신염을 갖는 대상

그룹	N	사망률 % (사망/총)		편익
그룹	N	플라시보 (P)	유화액의 850 mg/kg (E)	P-E	상대
LIPOS	566	29.0% (80/276)	24.8% (72/290)	4.2%	14.3%
AlbTC	523	28.2% (72/255)	22.0% (59/268)	6.2%	22.0%
AlbHDL	336	28.0% (47/168)	19.0% (32/168)	8.9%	31.9%

이러한 대상의 부분집단은 또한 각각 22.0% 및 31.9%의 높은 상대 편익으로, AlbTC 및 AlbHDL 모두에 대해 5% P-E 편익 기준을 능가한다.

전술된 개시는, (i) 인지질, (ii) 중성 지질, 및 (iii) 담즙산 염을 포함하고, 여기서, 서로에 대하여, 패혈증을 치료하기에 충분한 양으로, 인지질은 약 80중량% 내지 90중량%로 존재하고, 중성 지질은 약 5중량% 내지 10중량%로 존재하며, 및 담즙산 염은 약 5중량% 내지 10중량%로 존재하는, 유화액을, (i) 적어도 1.5 g/dL의 혈청 알부민 수준을 나타내고, 및 (ii) 적어도 40 mg/dL의 총 콜레스테롤 수준, 및 적어도 20 mg/dL의 고밀도 지질단백질 중 적어도 하나를 나타내는, 대상에게 정맥주사로 투여하여 패혈증을 치료하기 위한 방법인 본 발명을 상세하게 서술하고 있다. 바람직하게는, 상기 유화액은 3일에 걸쳐, 체중의 약 500 mg/kg 내지 약 1500 mg/kg의 범위의 양, 좀더 바람직하게는 체중의 약 750 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg의 범위의 양으로 투여된다. 좀더 바람직하게는, 상기 투여량은 체중의 850 mg/kg로 설정된다.

상기 투여의 방식은 변화될 수 있는데, 즉, 제공된 시간 틀에 걸쳐 완전히 연속적일 수 있고, 또는 상기에서 나타낸 바와 같이, "업 프론트 (up front)" 형태로 한 회 투여량을 더 많이 한 이후에, 더 적게, 연속적으로 투여할 수 있다.

본 발명에 의해 치료된 대상은, 코프티졸과 같은, 혈관수축제를 맞을 수도 있거나 또는 맞지 않을 수도 있으며, 복강-내 전염을 나타내지 않지만, 원내 폐렴, 신우신염, 또는 균혈증 중 하나 이상을 나타내는 대상일 수 있다. 상기 균혈증은 일반적으로 패혈증일 수 있는 것처럼, 그램-음성 및/또는 그램-양성 박테리아에 의해 유발될 수 있다.

본 발명의 다른 특색은 당업자에게 명백해 질 것이고, 필요성은 여기서 반복하지 않는다.

사용된 용어 및 표현은 설명의 관점이지 제한의 관점은 아닌 것으로 사용되고, 이러한 용어 및 표현의 사용은 나타내고 기재된 특색의 어떤 등가물 또는 이의 일부를 배제하려는 의도는 없으며, 다양한 변형은 본 발명의 범주 내에 가능한 것으로 인지될 것이다.

Claims

적어도 1.5 g/dL의 수준의 혈청 알부민, 및 적어도 40 mg/dL의 총 콜레스테롤 수준, 및 적어도 20 mg/dL의 고밀도 지질단백질 수준 중 하나 또는 모두를 나타내는 패혈증으로부터 고통받는 대상에게, 상기 패혈증을 완화시키기에 충분한 양으로, (i) 인지질, (ii) 중성 지질, 및 (iii) 담즙산 염을 포함하는 유화액을 정맥주사로 투여하는 단계를 포함하는, 패혈증의 치료 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 유화액은:
(i) 약 80중량% 내지 약 90중량%의 인지질,
(ii) 약 5중량% 내지 약 10중량%의 중성 지질, 및
(iii) 약 5중량% 내지 약 10중량%의 담즙산 염을 포함하는 패혈증의 치료 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 인지질은 포스파티딜콜린인 패혈증의 치료 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 중성 지질은 트리글리세라이드인 패혈증의 치료 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 담즙산 염은 소듐 콜레이트인 패혈증의 치료 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 대상의 체중의 약 500 mg/kg 내지 약 1500 mg/kg의 범위의 양으로 상기 유화액을 투여하는 단계를 포함하는 패혈증의 치료 방법.
청구항 6에 있어서,
상기 유화액을 72시간 동안 투여하는 단계를 포함하는 패혈증의 치료 방법.
청구항 6에 있어서,
상기 유화액을 체중의 약 750 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg의 범위의 양으로 투여하는 단계를 포함하는 패혈증의 치료 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 대상은 혈관수축제를 맞았거나 또는 맞고 있는, 패혈증의 치료 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 대상은 혈관수축제를 맞지 않는, 패혈증의 치료 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 패혈증은 그램-음성 박테리아에 의해 유발된, 패혈증의 치료 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 패혈증은 그램-양성 박테리아에 의해 유발된, 패혈증의 치료 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 대상은 균혈증으로부터 고통받는, 패혈증의 치료 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 대상은 원내 폐렴으로부터 고통받는, 패혈증의 치료 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 대상은 신우신염으로부터 고통받는, 패혈증의 치료 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 대상은 복강-내 전염으로부터 고통받지 않는, 패혈증의 치료 방법.