KR20150037738A - 골-연골 간기의 자극에 의한 연골 치유, 보존 및 성장, 및 이를 위한 전달 시스템 및 관련 방법 - Google Patents

Abstract

본원에서는 연골을 재생시키고, 보존하고, 성장시키기 위한 치료제 및 방법이 제시된다. 또한, 본원에서는 치료제를 도달하기 힘든 해부학적 부위, 예컨대, BCI에 전달하기 위한 시스템 및 방법이 제시된다. 원위 단부 상에 절개 팁, 절개 플루트 및 쓰레드가 구비된 삽관형 전달 장치가 제공될 수 있다. 그러한 예시적인 장치를 사용하여, 다양한 새로운 관절 치료 및 연속 재생, 보존 및 생성이 실행될 수 있다. 대안적으로, 디스크 재생의 경우에, 경피 디스크내 고리모양 재생(percutaneous intradiscal annular repair)에 관한 전달 장치 또는 "PIARES" 장치가 사용되어 치료제를 디스크내로 도입할 수 있다. 그러한 장치는 2-니들을 지닐 수 있으며, 첫 번째 캐눌라/니들은 그 원위 단부에 핑거 그립을 지니고, 더 긴 내부 니들은 외부 니들을 통해서 디스크내로 투과되고, 예를 들어, 주사기를 통해서 치료제를 도입한다. 내부 니들의 근위 단부에 격막이 제공되는 때에, PIARES 장치는 완전히 폐쇄된 시스템이고, 이의 사용은 외상을 최소화한다.

Description

골-연골 간기의 자극에 의한 연골 치유, 보존 및 성장, 및 이를 위한 전달 시스템 및 관련 방법 {CARTILAGE REPAIR, PRESERVATION AND GROWTH BY STIMULATION OF BONE-CHONDRAL INTERPHASE AND DELIVERY SYSTEM AND RELATED METHODS THEREFOR}

관련 출원에 대한 상호-참조

본 출원은 각각 발명의 명칭이 "골-연골 계면의 자극에 의한 연골 재생, 보존 및 성장, 및 이를 위한 전달 시스템 및 방법"(CARTILAGE REPAIR, PRESERVATION AND GROWTH BY STIMULATION OF BONE-CHONDRAL INTERPHASE AND DELIVERY SYSTEM AND METHODS THEREFOR)인, 2012년 4월 11일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/686,835호 및 2013년 3월 15일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/800,574호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.

기술 분야:

본 발명은 퇴행성 관절 및 디스크에 대한 다양한 신규 치료, 및 이러한 신규 치료를 보다 잘 이행하도록 최소 외상으로 해부학적 부위에 도달하기 어려운 곳으로의 치료제의 전달을 위한 개선된 장치 및 치료법에 관한 것이다.

발명의 배경:

퇴행성 디스크 및 그 밖의 연골 질환에 대한 통상적인 치료법

일례로서 무릎 퇴행 또는 골관절염("OA")을 살펴보면, 무릎의 관절 연골 상실로서 정의되는 무릎 OA의 통증은, 연골하골에 대한 증가된 압력에 기인하는 것으로 여겨진다. 따라서, OA의 발병 초기 단계에서 보여질 수 있는 연골하 골수에서 변화가 있게 된다(Lorieg et al, Rheum 7: 43-49, 2011).

무릎 OA를 치료하기 위한 최근의 기술은 보다 신규의 Cox-2 억제제를 포함하는 비-스테로이드성 항염증 약물(non-steroidal anti-inflammatory drug(Nsaid))을 포함한다. 이들 의약이 염증 및 통증을 감소시키기는 하지만, 이들을 오래 사용하는 것은 (i) 연골에 부작용을 주는 것으로 여겨지고, (ii) 위험이 증가된 고혈압, 관상 동맥 질환, 신부전(특히, 당뇨병에서) 및 소화성 궤양 질환(peptic ulcer disease)의 합병증을 동반한다. 히알루론산(HA)은 연골에 어느 정도 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났다. 그러나, 무릎 OA를 치료함에 있어서 성공율은 제한적이었다. 따라서, 일부 연구에서는 우수한 성공률을 나타내는 반면, 다른 연구에서는 다소 불량한 성공률을 나타낸다. 더우기, 성공률은 중등도 내지 중증의 무릎 OA가 있는 그러한 환자들에게서는 실질적으로 감소한다.

경증의 연골 결함이 있는 무릎 OA 환자의 아주 작은 일부분에 대해 미세천공술(microfracture)이 사용되어 왔다. 이 기술은 제한된 성공률을 나타냈다. 이 기술은 섬유연골을 생성시킴으로써 작용한다. 그러나, 지나치게 시행되면, 미세천공술은 때로는 심지어 연골 상실률을 촉진시킬 수 있다.

끝으로, 인공무릎관절 전치환술 및 부분치환술이 사용되었다. 이들 수술은 상당한 합병률의 혈괴 및 감염증을 지니고, 고가이고, 입원이 필요하고, 체내 금속 삽입과 관련된 결점을 지니며, 현저히 증가되는 건강 비용을 동반한다.

통상적으로, 예를 들어, 골-연골 계면(bone-chondral interphase(BCI))와 같은 해부학적 부위에 도달하기 어려운 곳에 치료제를 전달하는 경우, 경로를 만들기 위해 드릴이 사용된다. 일반적으로, 중앙 캐눌라를 지닌 장치가 사용되며, 상기 장치에 먼저 소형 드릴 샤프트 및 그 안에 드릴 비트(drill bit)가 구비된다. 의사가 뼈 내로 드릴링한 후, 드릴 샤프트 및 비트를 중앙 캐눌라로부터 제거한다. 이후, 스타일렛(stylet)이 삽입되고, 이에 따라 외부 환경으로부터 골 조직을 분리시킨다. 끝으로, 스타일렛이 제거되고, 여러 적합한 치료법 중 하나(예를 들어, 약물, 생물학적 또는 치료학적)가 주사기 또는 그 밖의 전달 장치를 통해 전달될 수 있다.

따라서, 이러한 통상적인 수술은 내부 조직을 주위 공기에 두배로 노출시킨다. 드릴 샤프트 및 비트가 제거되고, 스타일렛으로 대체될 때 한번과, 또한 치료제를 도입하기 위해 스타일렛이 제거될 때이다. 그때마다 내부 조직은 감염 위험이 증가하는 방식으로 노출되는 것이다. 또한, 이는 합병증 위험의 증가와 함께 기술적으로 보다 힘들며 시간 소모적이다.

따라서, 당해 기술에서 요구되는 것은 내부 해부학적 부위에 도달함과 동시에 주위 공기에 대한 내부 조직의 노출을 감소시키고, 외상을 줄이는 우수한 장치 및 방법이다. 당해 기술에서 추가로 요구되는 것은 연골 상실을 해결하기 위한 치료제 및 치료 방법, 및 합병증의 위험을 감소시키도록 외상 감소와 함께 보다 짧은 시간에 이러한 치료제를 보다 간단히 전달할 수 있는 장치이다.

출원 화일은 칼러로 도시된 하나 이상의 도면을 포함함이 주지된다. 칼라 도면과 함께 특허 출원의 복사본은 요청 및 필요 수수료의 지불시에 미국 특허청에 의해 제공받을 것이다.

세트 도면의 시작시 나타나는 도 a 및 b는 본 기재의 실험 결과 부분에서 "실시예 A"로서 하기에 기술되는, 본 발명의 예시적 방법에 따른 예시적인 시험 경우로부터 "실시예 A 수술전" 및 "실시예 A 수술후"를 표제로 하는 두 이미지의 세트이다. 이러한 이미지는 부록 A에 제공된 별도의 방사선 전문의 보고서에 기술된 경우와 관련된다.

도면에 대한 간단한 설명

도 1-2는 개인 무릎의 수술전 스캔이다.

도 3-4는 본 발명의 예시적 구체예의 방법에 따른 치료 후 개인 무릎의 해당 스캔이다.

도 5는 본 발명의 예시적 구체예의 방법에 따른 치료 전과 후 또 다른 개인 무릎을 나란히 비교한 것이다;

도 6은 본 발명의 예시적 구체예에 따른 예시적인 골 연골 계면("BCI") 전달 장치의 예시적인 원위 단부이다.

도 7은 본 발명의 예시적 구체예에 따른 예시적인 전달 장치의 분해조립도(상부 패널), 및 이러한 예시적인 전달 장치의 예시적인 근위부의 확대도(저부 패널)이다.

도 8은 도 6-8의 예시적인 전달 장치의 예시적인 근위부의 추가 확대도이다.

도 9는 도 6의 예시적인 전달 장치의 또 다른 예시적 구체예를 나타낸다.

도 10은 본 발명의 예시적 구체예에 따른 경피적 디스크내 환상인대 재생법과 관련된, "경피적 디스크내 환상인대 재생 시스템(Percutaneous Intradiscal Annular Repair System(PIARES)"으로서 알려져 있을 수 있는 예시적인 전달 장치를 나타낸다.

도 11은 도 10의 예시적인 전달 장치의 다양한 구체예를 나타낸다.

도 12는 사지 관절 및 척추의 골-연골 계면에 대한 본 발명의 구체예에 따른 예시적인 전달 장치의 상세도를 나타낸다.

도 13은 무릎 본 발명의 예시적 구체예에 따른 우측 무릎 위와 아래 뼈로 삽입되는 예시적인 전달 장치를 나타낸다.

도 14는 도 13에서 도시된 도면으로부터 무릎 관절, 및 인접하는 경골(tibia) 및 대퇴골(femur)의 확대도를 나타낸다.

도 15는 도 13-14의 예시적인 전달 장치의 원위부를 상세히 나타낸다.

도 16-20은 본 발명의 예시적 구체예에 따른 또 다른 개선된 예시적인 "PecaBoo" 전달 도구의 상세한 설계도이다.

도 21은 고관절 수술에 사용될 수 있는 것과 같은, 도 16-20의 예시적인 PecaBoo 장치의 연장된 형태를 나타낸다.

도 22는 예시적인 고관절에 인접한 상하 구획에 삽입됨에 따른 예시적인 PecaBoo 장치(고관절 길이)를 나타낸다.

도 23-48은 예시적인 수술의 여러 단계에 대한 상응하는 고품질 X-선 이미지와 함께, 무릎에 대한 예시적인 절차에서 환자에 사용되는 것과 같은 도 16-20에 도시된 PecaBoo 기구의 예시적인 프로토타입을 나타낸다.

발명의 요약

연골을 재생, 보존 및 성장시키기 위한 신규한 치료제 및 치료 방법이 제공된다. 또한, 예를 들어, BCI와 같은 해부학적 부위에 도달하기 어려운 곳에 치료제를 전달하기 위한 시스템 및 방법이 제공된다. 본 발명의 예시적 구체예에서, 통상적인 장치에 비해 상당한 이점을 지닌, 그 원위 외면 상에 절삭 팁 및 쓰레드(thread)가 구비된 삽관형(cannulated) 전달 장치가 제공될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 하기를 포함한다: (i) 제작 용이성, (ii) 예시적인 장치의 사용이 보다 짧은 테이블 시간(table time) 및 보다 적은 단계 둘 모두와 함께, 통상적인 방법보다 더 빠름, (iii) 내부 조직의 주위 공기로의 노출이 보다 적고, 이에 따라 감염 위험이 보다 적음, 및 (iv) 합병증을 보다 적게 유발하는, 보다 덜한 기술적 복잡성. 이러한 예시적인 장치를 사용하여, 관절 및 연골의 재생, 보존 및 생성을 위한 여러 신규 치료가 실시될 수 있다. 이러한 장치의 다양한 버젼이 기술된다. 대안적으로, 디스크 재생을 위해, 경피적 디스크내 환상인대 재생 또는 "PIARES"와 관련된 전달 장치가 치료제를 디스크내에 도입하는데 사용될 수 있다. 장치는 그 원위 단부에 손잡이가 있는 제 1 캐눌라/니들, 및 보다 긴 내측 니들을 지닌 2-니들(two-needle) 장치이며, 내측 니들은 이후 외측 니들을 통해 디스크로 침투할 수 있고, 이후, 예를 들어 주사기를 통해, 예를 들어 치료제를 도입하는데 사용될 수 있다. 내측 니들의 근위 단부에 격막이 구비되는 경우, PIARES 장치는 완전 폐쇄된 장치가 되고, 이의 사용은 외상을 최소화시킨다. 따라서, 본 발명의 예시적 구체예에서, 표적화 부위에 치료제의 비침입적 배치 및 전달을 위해 사용되는 외과적 수공구가 제공될 수 있다. 이는 아마도 요망에 따라 최소의 침입적 피부 절개를 통해 이루어지거나, 어떠한 절개 없이 이루어질 수 있다. 치료제의 전달 및 배치는 제어될 수 있고, 동력식 드릴 또는 가이드 와이어(guide wire)를 필요로 하지 않는다.

예시적인 장치는 닫힌 포인티드 엔드, 쓰레딩된 부분을 지닐 수 있고, 플루트(들)와 같은 쓰레드 절단/형성 특징부를 제공받을 수 있으며, 치료제 또는 다른 제조물을 전달하기 위해 원위 말단에 있는 중심 루멘으로의 샤프트 천공을 지닐 수 있다. 근위 말단에서, 샤프트의 중심 루멘과 소통하는 주사기를 부착하기 위한 수단들이 제공될 수 있고, 핸드 그립의 부착을 위한 유건 맞물림 특징부(keyed engagement feature)가 존재할 수 있다. 전달 장치는 요망되거나 표적으로 하는 관절의 어느 한 쪽의 뼈에 도달하기에 충분한 길이로 제조될 수 있고 연조직 및 피질골을 용이하게 관통할 수 있어서 연골 결손에 인접한 해면골의 표적 부위에 도달할 수 있다.

장치의 주요 샤프트 또는 드릴 부분은 단단해진 스테인리스 스틸 등, 예컨대, 예를 들어 400 시리즈 또는 예를 들어 17-40 스테인리스 스틸으로 제조될 수 있다.

장치는, 예를 들어, 드릴 비트를 부위에 용이하게 배치하기 위한 부착/탈착가능한 핸드 그립을 지닐 수 있는데, 예를 들어, 이는 누르거나 두드리기 위한 고체 근위 단부 및 피질골을 통해 장치를 회전시키고 (torquing) 해면골의 표적화된 부위로 쓰레딩된 샤프트를 안내하기 위한 그립을 지닌다. 그립은 120도 단위로 손목의 자연스러운 회전을 모방하는, 트리-로브 핸들과 같이 사용이 용이한 인체 공학적 형태를 지닐 수 있다.

장치는 (i) 밀착 동안 근위 루어를 보호하기 위해 충격 앤빌(impact anvil)을 제공할 뿐만 아니라 (ii) 루어 구멍을 샤프트 루멘에 근접시키기 위한 충격 캡(impact cap)을 지닐 수 있다.

발명의 상세한 설명

무릎 OA의 정확한 원인은 알려져 있지 않지만, 본 발명자들은 골-연골 계면("BCI")에서의 변화가 무릎 OA의 초기 단계에 존재한다고 강력하게 여기고 있다. 따라서, 무릎 OA를 치료하기 위한 요법은 BCI를 표적으로 해야 한다. 이러한 접근법은 연골이 손상되거나 손실된 다른 부위로 추가로 확장될 수 있다.

하기 기재된 대로, 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 방법은 초기 변화가 무릎 OA를 가속시킬 수 있는 BCI를 다루고 있다. 본 발명의 예시적인 구체예에서, 연골하 골수를 자극하고 그 결과 골수에서 나온 중간엽 줄기 세포(MSCS)를 혈소판-풍부 혈장 (PRP) 및 매우 소형의 배아 유사 세포(VSEL)로부터의 성장 인자에 노출시키는 방법이 제공된다. VSEL은 동물 뇌졸중 모델에서 상해 후에 방출되어 향상된 복구를 발생시키는 것으로 알려져 있다(Kucia et al: Cell Tissue Research 331: 125-134, (2008)). 이는 연골 재생과 가능한 재생을 향상시킨다. 알려진 대로, PRP에 노출된 MSCS는 연골세포로 분화된다 (Mishra, et al: Tissue Eng. Methods 15: 431-435 (2009)).

본 발명의 예시적인 구체예에 따른 방법은 매우 낮은 감염 위험성을 지니고, 주요 외과 수술보다 현저하게 비용이 덜 들며, 금속 임플란트 또는 NSAID 약물의 문제점을 회피한다.

더욱이, 작업을 위해 빠르게 복귀하는 외래환자를 기반으로 수행되므로 환자가 이러한 수술을 받는데 있어서 다운 타임이 매우 짧다.

I. 연골 재생을 위한 예시적인 "근본적인" 방법-본 발명의 예시적인 구체예에서, 연골 문제는 이와 같이 "근본적으로" 치료될 수 있다. 이러한 접근법은 농업 식물이 종종 자신의 뿌리에 접근하여 처리되는 방법과 유사하다. 따라서, 본 발명의 예시적인 구체예에서는, 예를 들어, 현재의 바람직하지 않은 미세골절술의 실시와 같은 통상적인 "하향식(top down)" 접근법과 달리, 연골 문제를 치료하기 위해 골-연골 계면(BCI)을 표적화하는 기술이 이용될 수 있다. 상기 지시된 대로, 미세골절술은 연골 결손이 있는 환자에서 매우 제한적인 성공률로 섬유연골을 생성시킨다.

게다가, 미세골절술은 무릎 골관절염 ("OA") 환자의 매우 일부 집단 - 사소한 연골 결손을 지닌 환자들에게만 이용될 수 있다. 만약 이것이 과도하게 수행되는 경우 그 자체가 심지어 연골 손실을 가속시킬 수 있다.

따라서, 본 발명의 예시적인 구체예에서, 퇴행성 관절 및 디스크의 치료를 위한 신규한 방법이 이용될 수 있다. 이는, 예를 들어, 하기 프로토콜을 이용하여 내측 관절 무릎 퇴행성 디스크 질병("DJD")을 치료하기 위해, 예를 들어, 무릎에 적용될 수 있다:

1일:

350 meg의 과립구 콜로니-자극 인자("GCSF")를 피하 주입하였다;

2일:

350 meg의 과립구 콜로니-자극 인자, 또는 GCSF를 피하 주입하였다 (이러한 두 번째 GCSF 주입은 선택적이다);

채혈하고 이것을 스핀 다운시켜 전체 4cc의 혈소판 풍부한 혈장("PRP")을 수득한다:

골-연골 계면("BCI")에서 드릴링하고 주입시켜 1 cc의 PRP를 내측 경골 구획에 적용시킨 다음, 0.1 cc의 10% 칼슘 클로라이드 용액 또는 트롬빈을 주입시켜 응괴를 형성한다.

2분 기다린 후에 전달 장치를 역드릴링하여 응괴가 형성될 수 있게 하고 PRP가 누설되는 것을 막는다. 대안적으로, 골랍을 주입시켜 PRP를 제자리에 유지시킬 수 있다;

골-연골 계면("BCI")에서 드릴링하고 주입시켜 1 cc의 PRP를 내측 또는 외측 대퇴부 구획에 적용시킨 다음, 0.1 cc의 10% 칼슘 클로라이드 용액 또는 트롬빈을 주입시켜 응괴를 형성한다.

2분 기다린 후에 전달 장치를 역드릴링하여 응괴가 형성될 수 있게 하고 PRP가 누설되는 것을 막는다:

2cc의 PRP를 무릎 관절에 유지되게 놓는다;

MRI는 치료전 그리고 치료한지 3개월 후에 수행된다.

상기는 단지 예시적인 값임이 이해된다. 변경된 치료제의 양이 또한 이용될 수 있고, 예컨대, 예를 들어, 1-3 cc 범위의 PRP가 적절한 관절 위에 그리고 아래에 각각 주입되고, 0.1-0.3 cc 범위의 칼슘 클로라이드가 그 후에 이용되고, 2-6 cc 범위의 PRP가 관절에 주입된다. 추가로, 당업자는 PRP 및 응고제의 전달 후에, 예를 들어, 2-4분 기다릴 수 있다.

지금까지 GCSF는 연골 재생에 이용되지 않았음에 주목한다. 이용될 수 있는 예시적인 GCSF는, 예를 들어, Neupogen일 수 있다.

본 발명의 예시적인 구체예에서, PRP는 하나의 주사기를 통해 전달될 수 있고, CaCl, 트롬빈 또는 골랍은, 예를 들어, 또 다른 주사기를 통해 전달될 수 있다. 대안적으로, 숙련되고, 능란하며 민첩한 의료인이 충분히 신속하여 응고가 발생하지 않도록 용량을 전달할 수 있다면, 그녀는, 예를 들어, PRP 및 CaCl 둘 모두를 하나의 주사기에 로딩할 수 있다. 본 발명의 예시적인 구체예에서, 이러한 방법이 이용될 수 있고, 발명자들은 실험의 경우에 이를 성공적으로 수행하였다.

본 발명의 예시적인 구체예에서, 수술은 BCI에서 절단 장치의 적절한 위치 선정을 보장하고 손상을 야기할 연골을 통한 침투가 없음을 추가로 보장하기 위해 형광투시법 또는 초음파 유도하에 수행될 수 있고, 바람직하게는 수행되어야 한다. 치료제의 주입 이후에, 전달 장치는 응괴가 형성되는 것을 보장하기 위해 약 2분 동안 제자리에 유지되어야 한다. 대안적으로, 골랍 또는 등가물을, 예를 들어, 칼슘 클로라이드 대신 입구를 밀봉하는데 이용할 수 있다.

예시적인 무균 키트

본 발명의 예시적인 구체예에서, 예시적인 키트는, 예를 들어, 도 23-48에 도시된 대로 관절보다 상위 및 하위의 위치에서 BCI에 주입하는데 사용될, 예를 들어, 2개의 일회용 전달 장치를 함유할 수 있다. 이들을 일회용으로 만드는 것은 감염 위험성을 최소화한다. 이러한 예시적인 키트에는 또한, 예를 들어, 1 바이알의 골랍 및 2cc 바이알의 10% 칼슘 클로라이드 용액이 제공될 수 있다. 칼슘 클로라이드는 혈소판을 활성화시키고 또한 응괴를 형성한다. 일반적으로, CaCl은 생물학제에 대해 1/10의 비율로 제공될 수 있어서, 1 cc의 줄기 세포 및 PRP, 0.1 cc 부피의 CaCl가 이용될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 예시적인 구체예에서, 전달 장치는 재사용될 수 있고, 무균될 수 있으며, 예컨대 하기 기재된 예시적인 PecaBoo 장치의 형태이다. 또한 대안적으로, 장치는 일회용 허브(hub) 및 드릴 부분(충격 캡 포함 - 도 17을 참조하라), 및 예를 들어 재사용가능한 핸들을 지닐 수 있다.

원리 - 새로운 연골을 생성하기 위해 중간엽 세포를 PRP 에 노출

본 발명의 프로토콜 이면의 원리는 골수가 GCSF에 의해 자극되어 중간엽 세포(MSC)를 생성할 수 있다는 것이다. 이러한 MSC 세포가 골수로부터 나와서 BCI를 향한 그들의 길을 만들기 때문에, 이들은 골-연골 계면에 도달하기 전에 PRP (또는, 예를 들어, PRP 및 VSEL)에 노출된다. PRP (또는 PRP 및 VSEL)로의 노출이 연골이 되는 MSC를 유도하거나, 더 세부적으로, RPR 또는 히알루론산에 노출시 MSC 및 VSEL (매우 소형의 배아 유사 줄기 세포)이 연골세포로 발달하고, 이것이 다시 연골 매트릭스를 생성한다는 좋은 증거가 존재한다. 이는 치료된 무릎에서 관찰되는 성공을 이끈 중요한 인자로 여겨지며, 대략 두배의 연골 크기(전처리에 비한 MRI 결과)가 치료한 지 3개월 후에 현저하게 감소된 통증과 함께 수술후 MRI에서 관찰된, 부록 A에 기재되어 있다. 더욱이, VSEL은 상기 기재된 대로 연골 재생을 돕는 GCSF로의 자극 이후에 말초혈로 방출된다. 따라서, PRP 및 VSEL 둘 모두는, 예를 들어, 예시적인 무릎 수술에서, 예를 들어, 대퇴부 및 경골 구획으로 전달될 수 있다. 때로 단지 드릴링만이 연골 성장을 자극하거나, 허혈을 해결하기에 충분하다. 따라서, 본 발명의 다양한 예시적인 구체예에서, 하기 다양한 접근법을 병에 걸린 관절을 치료하는데 이용할 수 있고; 모든 경우에 본 발명에 다른 드릴 전달 장치를 이용할 수 있다:

1. 드릴 단독;

2. 드릴 + PRP + 골랍;

3. 드릴 + PRP + 골랍;

4. 300 meg의 GCSF의 1-3회 주입 후, 드릴, 이어서 VSEL + PRP + {골랍 또는 CaCl};

5. 골수 흡인물 + CaCl 또는 골랍;

6. 줄기 세포 은행으로부터의 배양 증식된 자가 줄기 세포;

7. 제대혈로부터의 자가 배야 줄기 세포;

8. 세포 은행으로부터의 배아 줄기 세포; 및

9. 자가조직 보존된 세포.

이에 따라, 본 발명의 예시적 구체예에서, 본 발명의 기술이 입원 또는 고가의 인공 관절들을 수반하지 않는 한, 부수적으로 건강 관리 비용의 큰 감소와 함께 일어나는 무릎 교체 횟수가 크게 감소될 수 있다. 본 발명의 예시적인 구체예에서, 1회 치료로 부분 결과가 나타나는 경우에, 추가 치료 잇점을 위해 이후에 3달에서 2년까지의 치료를 반복하는 옵션(option)이 존재한다. 이러한 치료가 예를 들어 치료학적 잇점이 존재하는 한 무기한으로 반복될 수 있다는 것이 주지된다. 이에 따라, 일부 환자들로부터, 이러한 치료는 도움이 되는 경우에 수십년간 반복될 수 있다. 본 발명의 예시적 구체예에서, 골수가 예를 들어 GCSF로 화학적으로 자극을 받을 수 있으며 또한 골수가 골수 위에 미세 외상(microtrauma)을 형성시킴으로써 기계적으로 자극을 받을 수 있다는 것이 주지된다["위(above)"는 무릎 관절 쪽의 방향의 의미임]. 이러한 미세 외상은 보다 많은 MSCS 및 VSEL 세포를 형성시키기 위해 골수를 자극시키고, 또한 보다 양호한 복원을 가능하게 하기 위하여 골-연골 계면에 대한 혈액 공급을 증가시킨다.

실험 결과

실시예 A

본 발명의 예시적 구체예에 따른 치료 방법의 실험적 시도(experimental trial)에서, 무릎의 진행된 퇴행성 골관절염 질환을 갖는 50세 여성을 치료하였다. 치료 이전에, 수술전 MRI를 수행하였다. 치료 후에, 3달간의 후속 MRI를 환자에 대해 수행하였고, 이는 독립된 방사선과 의사에 의해 판독되었다. 본원에는 부록 A로서, 독립된 방사선과 의사의 보고서가 제공된다. 이러한 보고서에서 주지하는 바와 같이, 수술후 MRI에서는 처리전 1.8 mm에서 후속 MRI에서 3.7 mm의 연골 기질의 증가를 나타내었다. 이에 따라, 본 발명의 기술은 연골 복원 및 가능한 재생이 조기에 가능할 것으로 보인다.

실시예 B

다른 실험 케이스로부터의 영상화 데이타는 도 1 내지 도 4에 제공된다. 여기에서 알 수 있는 바와 같이, 도 1 및 도 2는 각각 수술전 스캔으로부터 환자 무릎의 축 및 시상 이미지이다. 도 1은 또한 적색 화살표 및 녹색 화살표로 지적된 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 적색 화살표에 의해 나타낸 바와 같이, 허혈로 인한 감소된 혈류의 구역을 도시한다. 주입을 골-연골 계면에 구멍을 뚫고 여기에 주입한 후에 무릎 관절에 주입함으로써 대퇴부(femoral) 및 경골(tibial) 구획들로 상술된 프로토콜에 따라 유사하게 수행하였다. 도 3 및 도 4는 치료하고 3개월 후에 수행된 MRI로부터의 상응하는 축 및 시상 이미지들이다. 알 수 있는 바와 같이, 상당한 새로운 연골이 성장하였으며, 허혈은 도 3에 나타낸 바와 같이 본질적으로 해결되었다.

실시예 C

도 5는 제3의 환자 무릎의 시상 이미지들을 대비적 관찰(side by side comparison)을 도시한 것이다. 왼쪽 패널은 수술전 스캔으로부터의 이미지이며, 오른쪽 패널은 수술후 MRI로부터의 대응하는 이미지이다. 도 5에 도시된 바와 같이, 수술후 MRI에서는 후속 MRI에서 1.60 mm에서 1.87 mm로 연골 기질의 증가를 나타내었다.

본 발명의 예시적 구체예에서, 상술된 치료 프로토콜은 골관절염 및 무혈관성 괴사, 뿐만 아니라 관절에서 발원 및 관절순 손상을 치료하기 위해 유사하게 사용될 수 있다.

프로토콜의 예시적 변형예

본 발명의 예시적 구체예에서, 상술된 프로토콜에 대한 변형예는 다른 해부학적 구역에 대해 이용될 수 있다. 이러한 것들의 예는 하기에 기술된다.

관절 - 관절에 대하여, 골수를 자극하기 위해 GCSF를 주입하는 단계는 생략될 수 있다. 전달 장치(하기에 기술됨)의 드릴링/트위스팅만으로도 PRP 주입 또는 예를 들어 대체물로서 줄기세포와 같은 다른 생물학적 물질의 주입과 함께 골수를 자극할 것이다.

무릎 관절염( Joint Arthritis ) - 골-연골 계면에 구멍을 뚫지 않고 관절내와 함께 정맥내로 주입될 수 있는 지방 조직 유도 줄기 세포를 사용함으로써 무릎 관절염을 치료하는 대안적인 방법이 존재한다. 이러한 방법이 수행되지 않는 경우에, 대안적인 방법은 지방질 유래 줄기 세포를 정맥내, 관절내로, 및 골-연골 계면으로 주입하는 것이다. 이러한 전신 및 국소 치료법의 결합은 관절 문제에 대한 생물학적 개재에 있어서 다음의 큰 단계일 것으로 여겨진다.

척추 - 무릎에 대해 상술된 바와 유사한 방식으로, 척추에 대하여, GCSF를 1일 및 2일째에 주입하고 이후에 2일째에 PRP를 추출할 수 있다. PRP는 이후에 PRP의 디스크내(intra-discal) 주입 및 경막외 주입과 함께 손상된 디스크의 위 아래의 척추체에 주입할 수 있다. 대안적으로, GCSF를 생략하고 단지 척추체에 주입한 후에 PRP를 척추체에 주입하고 이후에 트롬빈 또는 칼슘 클로라이드를 주입하여 응혈(clot)을 형성시키고(PRP이 유출되지 않도록), 이후에 디스크 내로 PRP를 주입하고 이후에, 트롬빈 또는 칼슘 클로라이드를 주입할 수 있다. 척추체를 주입하기 위하여 하기에 기술되는 신규한 BCI 장치(도 6 내지 8 및 12)가 이용될 수 있다는 것이 주지된다. 디스크내 주입을 위하여, 현존하는 표준 척추 니들이 사용될 수 있거나, 예를 들어 도 10 및 도 11에 도시된 신규한 PIARES 전달 장치의 변형이 사용될 수 있다.

마지막으로, 척추의 디스크 또는 협착 문제를 치료하기 위한 다른 대안적인 방법은 예를 들어, 먼저 미추 경막외 마취제 주사와 함께 정맥내로 제공될 수 있는 지방 조직 유도 줄기 세포를 사용할 수 있다. 이러한 것이 결과를 제공하지 않는 경우에, 지방 줄기 세포는 예를 들어 예를 들어 표준 척추 니들, 또는 예를 들어 도 10 내지 도 11에 도시된 바와 같은 신규한 PIARES 전달 장치의 변형예를 이용하여 디스크내 주사 및 미추 경막외 마취제와 함께 정맥내로 제공될 수 있다.

II . 예시적인 전달 장치

본 발명의 예시적 구체예에서, 상술된 치료 방법들은 하기에 기술되는 바와 같이, 본 발명의 다양한 예시적 구체예에 따라 다양한 신규한 전달 장치를 이용하여 안전하고 효율적인 방식으로 전달될 수 있다.

예시적 전달 장치

도 6 내지 도 9는 본 발명의 예시적 구체예에 따른 예시적 전달 장치를 도시한 것이다. 도 6은 본 발명의 예시적 구체예에 따른 예시적 전달 장치의 예시적인 원위 단부를 도시한 것이다. 여기에서 알 수 있는 바와 같이, 이러한 장치는 본질적으로 외측 상에 쓰레드(thread)를 갖는 중공 캐눌라이다. 쓰레드는 이러한 장치의 삽입 및 제거를 제어할 수 있다. 이는 이의 원위 단부에 절개 포인트(cutting point)를 가지며, 절개 팁에 바로 가까이에(즉, 그 위에), 다양한 치료제들을 분배하기 위한 일련의 홀들이 제공된다. 도 6에 도시된 바와 같이, 장치의 팁(tip)에서의 솔리드 슬러그(solid slug)가 예를 들어 적소에 레이저 용접될 수 있으며, 캐눌라에서의 다양한 홀들은 예를 들어, 레이저 절개된다. 예시적인 치수는 도 6에 도시되어 있지만, 이는 단지 예시적인 것이고 제한되지 않는 것으로 이해된다. 솔리드 절개 팁을 고려해 볼 때, 사용자는 먼저 햄머를 톡톡 두드리면서 장치를 사전에 맞추고, 이후에 장치를 요망되는 길이로 끼워 넣을 수 있다. 이는 수작업으로, 또는 예를 들어 장치의 원위 단부에 제공된 드릴 경계면을 통해 진행될 수 있다. 하기에 기술된 바와 같이, 예를 들어 햄머를 톡톡 두드려서 장치를 치밀한 피질골(dense cortical bone)내의 재 위치에 맞추고, 이어서 후속적으로 조여서(또는 드릴링하여) 전달 장치를 해면질골(내부 해면골) 내로 진행시킬 수 있다. 도 7은 본 발명에 따른 전달 장치의 예시적 구체예의 분해도(상단 패널), 및 예시적 전달 장치의 예시적 근위 부분의 확대도(하단 패널)이다. 이를 참조로 하여, 도 7의 상단 패널은 장치가 캐눌라/니들 부분, 니들 허브, 및 햄머로 톡톡 두들이기 위해 이의 단부에 표면 및 트위스트 그립(twist grip)을 갖는 캡을 어떻게 갖는지를 도시한 것이다. 캡 및 니들 허브는 키이(key)를 통해 연결될 수 있으며, 이에 따라 사용자가 구멍을 뚫거나 예를 들어 장치를 수작업으로 끼워넣고/비틀어 넣음에 따라 서로에 대해 이동되지 않도록 보장한다. 니들 허브의 상단에 니들 피어스 격막(needle pierce septum)이 제공될 수 있는데, 이는 장치가 적절한 위치에 놓인 직후 캡을 제거한 후에, 상술된 바와 같이, 치료제 또는 PRP 풍부 혈액을 주입하도록 멸균 주사기를 캐눌라에 도입하게 할 수 있다. 이에 따라, 이러한 격막을 이용하여, 전달 장치의 원위 단부에 노출된 조직은 결코 외부와 접촉하지 않게 해야 하며, 이에 따라, 전달 장치는 완전히 밀폐된다. 격막은 예를 들어 실리콘, 또는 다른 적절한 물질들로 제조될 수 있다. 도 8은 도 7의 예시적인 장치의 원위 부분의 다른 확대도이다. 도 9는 도 7의 예시적인 전달 장치의 다른 예시적 구체예를 도시한 것으로서, 여기서 캡은 캐눌라/니들의 원위 단부에 제공된 루어 상으로 끼워진다.

디스크를 위한 예시적 전달 장치 - PIARES

도 10 내지 도 12는 본 발명의 예시적 구체예에 따른 피부를 통한 디스크내 환상 복원(percutaneous intradiscal annular repair)에 관한 예시적 전달 장치를 도시한 것이다. 이러한 장치는 본 발명자들에 의해 "PIARES" 장치로서 알려져 있고, 상술된 바와 같이, 치료제를 디스크내로 도입하기 위해 사용된다. 이러한 장치는 대부분의 경우에, 손으로 삽입된다. 이러한 장치는 2-니들 장치로서, 이는 예를 들어 원위 단부에 루어 허브(luer hub) 및 핑거 그립(finger grip)을 구비한 제1 캐눌라/니들을 가질 수 있다. 캐눌라는 예를 들어 16 게이지일 수 있고, 예를 들어 대략 3.5인치의 길이일 수 있지만, 이러한 치수는 예시적인 것이고 한정적이지 않다. 예를 들어, 캐눌라 내에 고정시키기 위해 (16 게이지 캐눌라의 경우에) 21 게이지의 스타일렛(stylette)이 제공될 수 있다. 스타일렛은 루어락 허브(luer lock hub)에서 루어의 원위 단부 상으로 고정시킬 수 있다. 스타일렛은 사용자가 디스크 부근에 장치를 삽입함에 따라(그러나, 디스크 전체 길이가 아님) 외부 니들에 남아 있을 수 있는데, 이는 후에 디스크로 침투할 수 있는 보다 긴 내부 니들의 삽입을 가능하게 하기 위해 이후에 제거되고, 이후에, 예를 들어 치료제를, 예를 들어 주사기를 통해 도입하기 위해 사용될 수 있다.

따라서, 도 10은 또한, 도면 하단에서 장치의 제 2 또는 내부 바늘을 보여준다. 이러한 내부 바늘은 제 1 바늘/캐눌라 내부에 맞춰지며, 이로부터 디스크로 돌출되어 있다. 내부 니들은 예를 들어, 5 인치 길이일 수 있으며, 여기서 바닥 20 mm 정도는 천공을 가지며, 이러한 천공으로부터 치료제가 환자내로 확산될 수 있다. 이러한 장치는 예를 들어, 21 -25 게이지의 캐눌라를 가질 수 있다. 이는 유사한 루어 (luer) 및 핑거 그립 (finger grip)을 가질 수 있으며, 이의 루어 락 허브 (luer lock hub)상에 고정될 수 있는 주사기를 유사하게 수용하여 상기 기술된 바와 같이 치료제를 전달할 수 있다. 명백하게는 이러한 내부 바늘에 대한 스타일렛 (stylette)은 존재하지 않는다.

도 11은 도 10의 예시적인 PIARES 전달 장치의 다양한 구체예를 묘사하고 있으며, 여기서 내부 바늘의 근위 말단에 루어 락 허브 대신에, 격벽이 제공되어 전달 장치를 디스크와 완전히 분리시키며, 내부 바늘이 주위 공간으로의 노출로부터 디스크 내부로 돌출된다. 치료제를 내부 바늘로 도입시켜 따라서 원위 홀로부터 디스크내로 도입시키기 위해, 전달 장치의 말초 관절 및 척추 구체예에 있어서, 사용자는 도 12에 도시된 것과 유사한 방식으로 바늘을 격벽내로 삽입한다.

따라서, 수술시, 사용자는 먼저 내부에 스타일렛 (stylette)을 지닌 외부 바늘을 삽입한다. 이는 예를 들어, 형광투시법 또는 초음파와 같은 이미징 유도하에 수행된다. 외부 바늘은 관련 디스크에 근접하게 위치하나 완전히 이를 향하지 않는다. 그 후, 스타일렛이 제거되고, 내부 바늘은 외부 바늘 내로 삽입된다. 따라서, 도시된 바와 같이, 예를 들어, 외부 바늘은 16 게이지일 수 있으며, 내부 바늘은 21 내지 25 게이지일 수 있다. 도 10-11에 도시된 바와 같이, 내부 바늘이 외부 바늘보다 더 길기 때문에, 예를 들어, 5 인치 대 3.5 인치, 내부 바늘은 외부 바늘의 말단 밖으로 돌출되어 디스크 자체내로 안내될 수 있다. 이제 이 지점에서, 내부 바늘의 원위 말단은 디스크와 접촉되며, 그러나, 도 11의 격벽 구체예가 내부 바늘상에 사용되는 경우, 시스템은 완전하게 밀봉된다. 일단 디스크 내에 위치하면, 치료제는 내부 바늘을 통해 도입될 수 있다.

이와 같이, PIARES 장치는 많은 신규한 이점을 갖는다: (i) 이는 격벽이 내부 바늘 근위 말단에 사용되는 경우 매우 완전하게 밀봉된 시스템을 제공한다; (ii) 치료제는 디스크의 수핵 (nucleus) 및 섬유륜 (annulus)으로 동시에 전달되어 치료제는 찢겨진 부위로 전달될 수 있다; 그리고, (iii) 초기 위치 지정을 위해 외부 바늘을 사용한 후 점차적으로 더 긴 내부 바늘의 위치를 지정하고 이어서 치료제를 전달하도록 완전히 준비함으로써, 바늘을 꽂았다 뺏다 하는 통상적인 방법과 대조적으로 디스크에 대한 트라우마가 최소화된다. 더 적은 트라우마는 더욱 신속한 치료 및 더욱 우수한 디스크 치료를 의미한다.

도 12는 말초 관절 및 척추의 골-연골 계면으로의 치료제 전달에 관한 본 발명의 구체예에 따른 예시적인 전달 장치의 상세도를 묘사한다. 이는 도 7의 상단 패널에서 분해도로 도시된 예시적 장치의 더욱 상세한 투시도의 도면이다. 도 12에 도시된 바와 같이, 절단 팁 (cutting tip) 및 이로부터 근접하게 수나사가 존재할 수 있으며, 수나사들 사이에 천공이 배치된다. 따라서, 초기에 조밀 피질골로 위치를 잡도록 먼저 해머로 그립을 두드린 후, 후속하여 사용자에 의해 돌려져서 전달 장치가 해면질골 (골 해면질 내부) 내로 전진하게 된다. 캐눌라는 예를 들어, 14 내지 16 게이지일 수 있으며, 그 밖의 다양한 구체예에 도시되어 있고 상기 기술된 바와 같이, 제거가능한 캡을 지녀 주사기가 부착될 수 있는 루어 락 또는 예를 들어, 격벽 시일 (seal)을 투과할 수 있는 바늘이 장치의 근위 팁에 존재할 수 있다.

도시된 버젼은 초기 지정을 위해 해머로 두드리기 위한 평평한 원심면을 갖지만, 그 밖의 예시적 구체예에서, 계면은 캡의 말단 중앙에 제공되어 예를 들어, 통상적으로 사용되는 드릴과 접속될 수 있다.

무릎 수술에 사용되는 전달 장치의 설명

도 13-15는 무릎 수술에서 도 6-9의 장치의 예시적 사용을 설명한다. 도 13은 본 발명의 예시적 구체예에 따라 예시적인 오른쪽 무릎 위와 아래의 뼈로 삽입되는 예시적인 전달 장치를 묘사한다. 이는 말초 관절이기 때문에, 도 11의 장치가 사용될 것이다. 도 13에서 볼 수 있는 바와 같이, 장치는 일반적으로 환부 관절 위와 아래로 삽입되며, 피질골의 내부 가장자리에 밀접하도록 환부 관절의 연골 위와 아래에 삽입된다. 묘사된 무릎 관절의 경우, 하나의 전달 장치가 무릎의 관절 연골 위와 아래에 삽입된다. 상기 기술된 바와 같이, 상기 기술된 프로토콜을 사용함으로써, 실시자 또는 사용자에 의해 도입된 치료제는 캐눌라의 원위 말단의 홀로부터 확산되고, 골수는 GCSF에 의해 자극되어 중간엽 세포 (MSC)를 생성한다. 이러한 세포들은 골수로부터 배출되어 BCI 쪽으로 유도되기 때문에, 이들은 PRP에 노출된 후 골-연골 계면상에 도달한다. PRP로의 노출은 이렇게 MSC가 연골이 되도록 유도하는 것으로 간주된다. 도 14는 도 13에 도시된 바와 같은 무릎 관절, 및 인접한 경골과 대퇴골의 확대도를 묘사하며, 이는 캐눌라부터 균일하게 떨어진 치료제(들)의 확산을 추가로 설명한다. 도 15는 도 13-14의 예시적인 전달 장치의 원위부를 상세하게 묘사하며, 이는 전달 장치의 다양한 회전 방향의 나사와 나사 사이에 배치된 홀을 보여준다.

대안적인 예시적 전달 장치 - " PecaBoo "

도 16-21은 본 발명의 예시적 구체예에 따른 대안적인 개선된 예시적 전달 장치 도수의 상세한 설계도이다. 이러한 장치의 변형은 예를 들어, 무릎, 골반 및 그 밖의 관절 수술에 사용될 수 있다. 이러한 대안적인 전달 장치는 다음에 기술된다. 도 16-20의 도구의 예시적인 원형이 제작되었으며, 무릎의 DJD를 갖는 다양한 환자에서 시험하였을 때 탁월한 결과를 가졌다. 예시적인 도구는 상표명 "PecaBoo"로 공지되어 있고/거나 판매될 수 있다. 다음에 기술된 도 16-21은 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 예시적 전달 장치의 두 가지 버젼을 설명한다. 도 16 (a)와 관련하여, 이는 장치의 전체도이다. 장치는 3개의 주요 부품을 갖는다: 드릴부, 충격 캡 및 인체공학적 3-로브 (lobe) 핸들. 3-로브 핸들은 도 16(b)에 각각 이의 상면도와 하면도로 도시되어 있다. 3-로브 핸들의 상면도에서 볼 수 있는 바와 같이, 예를 들어, 도 16(b)의 맨 오른쪽 이미지에 도시된 금속 패드내에 조립물이 있으며, 이는 3-로브 핸들의 상단부의 거의 모든 공간을 차지한다. 이러한 금속부는 도구로부터 분리하고 뒤집어서, 충격 캡에 의해 덮힌 경우 드릴내에서 환자의 뼈로 삽입하기 위한 일종의 해머, 망치 또는 두드리는 장치로서 사용된다. 충격 캡은 이러한 사용시 허브가 손상되는 것을 방지한다. 도 16-21에 제공된 예시적인 치수는 예시적인 정확한 그 치수이며, 이는 본 발명의 다양한 예시적 구체예에 따라 조립될 수 있는 많은 원형 중 하나임을 주지해야 한다. 치수는 특정 실시자에게 편리한 것으로 밝혀진 도구에 대한 예시적인 종횡비 및 예시적 치수를 제공하기 위한 단지 예시적 목적으로 기록한 것이다.

예시적 도구의 장방향 단면도인 도 16(c)와 관련하여, 도구의 드릴부와 3-로브 핸들 사이에 단단한 슬립 맞춤 (slip fit)이 이루어져, 핸들이 도구상에 단단하게 맞춰져서 도구가 돌려지고 조종될 수 있게 된다. 또한, 하기 도면에서 더욱 상세히 설명되는 바와 같이 드릴의 근위 말단에는 루어를 덮는 충격 캡이 단면도에 도시되어 있다. 이들 도면에서 드릴은 "드릴 16"으로서 언급됨이 주지해야 한다. "16"은 설계 내부 식별번호를 나타낸다.

도 17과 관련하여, 17(a)에는 내부 허브를 지닌 드릴, 17(b)에는 허브 위로 미끄러지는 O-링, 17(c)에는 위에 적용된 충격 캡 및 17(d)에는 3-로브 핸들이 도시되어 있다. 이들은 도시된 바와 같이 함께 맞물리며, 여기에서 O-링은 내부 허브를 지닌 드릴의 상단 위로 미끄러져서 도 16(c)에 도시된 바와 같이 장착된다. 이어서, 이는 3-로브 핸들의 허브상으로의 단단한 슬립 맞춤을 유도한다. 대안적으로, O-링 - 이는 일정 시간 후 교체되어야 할 것임- 대신에 C 클립 고리 또는 본 기술분야에 존재할 수 있는 기타 부착 메카니즘이 이용될 수 있다. 도 17(c)에 도시된 충격 캡은 암컷 루어 락을 덮어 드릴이 전체적으로 밀봉되어 절대적으로 필요한 것보다 더 많이 공기에 노출되지 않게 한다. 충격 캡은 17(d)에 도시된 바와 같이 3-로브 핸들이 나머지 도구로부터 분리되게 하고 여전히 도구가 완전히 밀봉된 시스템이 되게 한다. 또한, 상기 언급된 바와 같이 3-로브 핸들 제거시, 실시자는 이러한 핸들을 뒤집어서, 이의 상단으로 조립되어 위치한 금속을, 도구의 나머지 부분에 손상을 입히거나 영향을 끼치지 않으면서 도 17(c)에 도시된 바와 같은 충격 캡 즉, 도 17(a)에 도시된 내부 허브를 지닌 드릴을 두드리는데 사용할 수 있다. 본 발명의 예시적 구체예에서, 드릴은 일회용일 수 있으며, 핸들은 재사용할 수 있거나, 전체 장치가 오토클레이브로 처리되어 재사용가능하다.

도 18a는 도 16 및 17의 예시적 전달 도구의 다양한 장방향 도면 및 장방향 단면도를 도시한다. 도 18a(a)와 관련하여, 맨 오른쪽에 암컷 로킹 루어 및 내부 허브가 도시되어 있으며, 내부 허브상에 예를 들어, O-링 (도 17(b)에 도시된 바와 같음)가 위치하여 단단한 슬립 맞춤을 제공할 수 있다. 또한, 도 18a(a)는 예를 들어, 절단 나사에 대한 2.0 피치 나선형을 도시하며, 드릴의 팁이 예를 들어, 티타늄 니트라이드 또는 TiN과 같은 코팅으로 코팅될 수 있음을 추가로 설명한다. TiN은 극도의 경질 세라믹 물질이며, 종종 티타늄 합금, 강철, 카바이드 및 알루미늄 성분상에 코팅으로서 사용되어 기판 표면 특성을 향상시킨다. 이러한 경화 특성으로 인해, 이러한 코팅은 의료 장치의 절단 및 슬라이딩 표면을 보호하는데 사용될 수 있으며, 이는 또한 의료 이식물에 대한 비독성 외장재로서 사용되어, 이를 이상적으로 만들어서 예시적 전달 도구의 팁의 경도 및 절단력을 향상시키고, 동시에 의술적으로 환자 조직에 단련되게 한다. 앞서와 같이, 예시적 치수가 도 18a에 제공되어 있으며, 이들은 물론 단순한 예시이며, 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하거나 결속시키고자 하는 것이 아니다. 도 18a(b)는 드릴과 허브를 2 조각으로 제조될 것으로 결정된 경우, 예시적인 레이저 용접부 및 O-링 글랜드 (gland)를 예시한다. 대안적으로, 이들은 한 조각으로 제조될 수 있으며 기계로 처리될 수 있다. 또한, 도 18a(b)는 어떻게 드릴이 예를 들어, 455 스테인리스 스틸철 관형 (cannulated) 바 스톡 (bar stock)으로 제조될 수 있는지를 보여준다. 그 밖의 금속 및 스테인리스 스틸철 등급이 또한, 다양한 예시적 구체예에서 사용가능하다.

또한, 도 18a(c) 장방향 단면도는 예시적인 직경을 제시하며, 이는 단지 예시이다. 본 도면은 또한, 일체화된 허브를 지닌 드릴이 한 조각으로 제작될 수 있으며, 드릴의 팁이 직선 부분과 전달 장치의 가장 원위부를 자치하는 가늘어진 부분을 가지며, 이로 인해 환자에 더욱 용이하게 삽입가능해 짐을 설명한다. 또한, 도 18a의 도면에는 장치의 팁에서 실제의 팁보다 약간 원위에 일부 그루브가 도시되어 있으며, 이는 도 19에 더욱 상세히 도시되어 있다. 최종적으로, 팁은 도 18a(c)에 도시된 바와 같이 관형 드릴부에 레이저 용접될 수 있다.

도 18b는 본 발명자에 의해 추가로 설명이 메모된 다소 확대된 도 18의 복사본이다. 도 18b(a)를 참조하여, 본 발명자의 메모에 의해 기재된 바와 같이 예시적 전달 장치의 원위 말단에 천공이 존재하는 것을 관찰할 수 있다. 이들 천공은 유체가 전달되는 구멍이다. 도 13 및 14의 장치에서 제시된 것의 변형에서, 이러한 예시적 구체예에서, 단지 소수의 구멍이 존재한다. 실제로, 2개의 완전한 천공이 예시적 장치의 원위 말단의 전체 직경을 가로질러 전체 4개의 구멍이 가장 원위의 부분에만 위치되도록 한다. 물론, 이들은 도 18b(b) 및 18b(c)에 제시된 바와 같이 스페이드-유형 커팅 첨단 지점에 인접해야 하나, 이들은 도 18b(c)에 제시된 것에 바로 인접하여 존재할 수 있다. 예시적 도구 또는 전달 장치의 극도로 원위의 부분에 위치된 구멍의 보다 작은 수가 치료제가 뼈 연골 계면에 가장 가깝게 전달되도록 하는 것이 발견되었다. 따라서, 의사가 필요로 하는 한까지 장치를 나사로 고정(이는 상기 기재되고, 하기 기재되는 실제 절차의 사진에 제시되는 바와 같이 투시검사 하에서 수행됨)한 후, 의사는 장치를 약간 나사를 느슨하게 하여, 이를 뒤로 움직이게 할 수 있고, 장치를 뒤로 약간 이동시키거나 장치의 나사를 느슨하게 하여 장치의 첨단에서 생성된 공동으로 약물을 분배시킬 수 있다. 예를 들어, 의사는 약간 나사를 느슨하게 하고 약물을 전달하고, 상기 과정을 수회 반복할 수 있어, 이에 의해 생성된 채널의 섹션을 충전시킬 수 있다. 이는 약물이 가장 유용한 곳으로 이동하고, 장치의 뒤로 누출이 발생하지 않는 것을 보장한다.

또한, 도 18b(a)에 제시된 바와 같이, 도 18b(a) 바로 아래에 확대된 그림으로 제시되는 쓰레드 커팅 플루트가 존재한다. 상기 기재된 바와 같이, 이들은 사용자에 의해 드릴이 환자의 뼈로 돌출되도록 돌려짐에 따라 뼈를 절단하기 위해 이용된다. 추가로, 사용자는 도 18b(a) 아래의 도면에 제시된 바와 같은 원위 첨단의 테이퍼를 관찰할 수 있고, 캐눌라 내에 잘 고정된 것을 보장하기 위해 첨단 자체가 사방에 레이저 용접될 수 있다는 사실을 관찰할 수 있다. 도 18b(b)는 또한 도구의 쓰레드화된 부분의 내부 쓰레드 직경(또는 작은 직경) 뿐만 아니라 외부 쓰레드 직경(큰 직경으로도 공지됨)을 도시한다. 첨단의 원위 부분의 테이퍼링된 쓰레드 부분이 도 18b(b)에 예시된다.

최종적으로, 도 18b(a) 및 18b(b)는 연동 키를 예시하며, 이에 의해 허브가 핸들에 부착될 수 있고, 쓰레드화된 루어 락 연동을 도시하며, 이에 의해 상기 연동이 발생할 수 있다. 또한, 도 18b(c)에서, 오른쪽에서 왼쪽으로 피메일 루어로부터 시작하여, 허브, 캐눌라가 끼워진 샤프트, 중앙 루멘, 쓰레드, 및 "스페이드" 유형 커팅 첨단의 예시적 드릴의 근위 말단으로부터 원위 말단으로 진행하는 다양한 부분이 제시된다. 2개의 조각이 존재하는 경우 캐눌라가 끼워넣어진 샤프트로의 허브의 부착은 사방에서 또는 2개의 위치에서의 용접에 의해 이루어질 수 있거나, 예를 들어, 허브 및 드릴의 조합, 즉, 캐눌라가 끼워넣어진 샤프트는 하나의 단편으로 제작될 수 있고 기계가공에 의해 형성될 수 있다.

도 19는 통합된 허브를 갖는 드릴과 이의 쓰레드화된 원위 부분 사이의 예시적인 전체 차원의 관계를 예시한다. 예를 들어, 쓰레드는 한 예에서 통합된 허브를 갖는 드릴의 전체 길이의 약 30%를 점유할 수 있다. 또한, 상기 기재된 바와 같이, 이들 차원은 단순히 예시이며, 다양한 다른 치수 및 차원의 관계가 본 발명의 다양한 예시적 구체예에서 실행될 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 범위 내이다.

도 19(a)는 충격 캡 및 핸들이 없는 통합된 허브를 갖는 드릴을 예시한다. 도 19(a) 내에서, 첨단의 섹션은 "D"로 표지되고, 크게 확대된 도면으로 도 19(b)에 제시된다. 이러한 첨단은 둘 모두의 유체 측면 배출구를 함유하며, 이에 의해 치료제 및/또는 액체가 예시적 전달 장치 뿐만 아니라 다양한 커팅 특징부를 이용하여 환자에게 분산된다. 2 측면 상에 편평한 표면 및 첨단에 커팅 에지를 본질적으로 갖는 스페이드 드릴 포인트가 존재한다. 이는 완전히 원통형 형태보다 훨씬 용이한 커팅을 가능케 한다 스페이드 포인트가 삽입된 후, 사용자가 돌리는 경우, 이는 원통형 구멍을 생성시킨다. 이해될 수 있는 바와 같이, 도 16-19의 예시적 전달 장치는 기재된 바와 같이, 예를 들어, 무릎 관절의 위 및 아래 또는, 예를 들어, 고관절 위 및 아래의 환자의 뼈로 약간 파운딩되거나 두드려질 수 있다. 간단히 테이퍼링되지 않은 실린더와 반대로, 이는 뼈를 관통시키는게 훨씬 용이하고, 이후 장치가 돌려짐에 따라 뼈를 절단한다. 이는 뼈 연골 계면에 가까운 포인트로 드릴을 뼈를 통해 전진시키기 위한 경로를 용이하게 발생시킨다. 따라서, 모두 조합된 (i) 스페이드 드릴 포인트, (ii) 쓰레드 커팅 플루트, 및 (iii) 드릴 첨단의 터이퍼링의 조합은 진료의가, 예를 들어, 도 17(d)에 제시된 3-로브 핸들을 고정시킴에 의해서와 같이 드릴을 돌리거나, 통합 허브 또는 충격 캡을 간단히 비틀음으로써 충분한 강도를 갖는 경우 첨단 주위 뼈의 용이한 커팅을 가능케 한다. 대안적인 예시적 구체예에서, 상기 특징 중 일부 또는 전부가 제공될 수 있으나, 이들 모두를 갖는 것이 항상 필요하지는 않다.

상기에 따라, 도 20은 충격 캡의 예시적인 세부사항을 예시한다. 관찰될 수 있는 바와 같이, 이는 455 스테인리스 스틸철 막대 스톡으로 제조될 수 있고, 이는 도 18a 뿐만 아니라 도 17(a)에 제시되는 바와 같이 피메일 잠금 루어 상에서 고정될 수 있도록 하기 위해 선형 플런지 컷을 가질 수 있고, 이는 예를 들어, 제시된 예시적 치수, 또는 다른 치수를 가질 수 있고, 제시된 것들은 완전히 예 및 예시이다.

도 16-20의 예시적 전달 도구가 약화된 무릎 관절의 치료에서 유용한 것으로 밝혀진 것이 인지된다. 추가로 잘 이해될 수 있는 바와 같이, 고관절 치료를 위해, 상기 기재된 것과 동일한 요법이 이용될 수 있으나, 약물, 즉, PRP, 골 왁스 또는 칼슘 클로라이드 및 줄기 세포를 전달하기 위해, 사용시, 약간 더 긴 드릴이 지방 및 근육을 통해 고관절에 침투하도록 발생될 필요가 있다. 따라서, 도 21은, 예를 들어, 도 18a(c)에 제시된 바와 같이 통합 허브를 갖는 예시적 드릴의 신장된 형태를 예시한다. 도 19(상부 이미지)를 참조로 하여 관찰될 수 있는 바와 같이, 예시적 무릎 드릴 전달 도구의 전체 길이는 104mm이나, 도 21 (d)에 제시된 예시적인 고관절 구체예의 경우, 전체 길이는, 예를 들어, 205mm이다. 다른 상대 치수는 충분히 본 발명의 범위 내이며, 대부분의 환자에 대해 무릎 관절에 도달하는 것보다 고관절에 도달시키기 위해 다소 긴 장치를 취하는 것이 일반적으로 이해된다.

"Drill 17"로서 도 21 및 22에 제시된 고관절-유형 드릴의 다른 예시적 치수가 도 21 (a), 21 (b), 21 (c) 및 21 (d)에 제시된다. 장치는 드릴 자체의 길이 및 특히 쓰레드화되지 않은 테이퍼를 진행시키는 부분의 길이를 제외하고는 도 18a의 예시적 무릎 형태와 본질적으로 동일하거나 유사하다. 도 21 (d)에 제시된 바와 같은 쓰레드화된 부분은, 예를 들어, 도 16-20에 제시된 예시적인 무릎 전달 도구에 대해 프로젝트 명칭인 "Drill 16"과 동일할 수 있다("Drill 17"은 고관절에 대한 예시적 드릴에 대한 프로젝트 명칭이다).

도 22는 예시적 고관절 전달 장치, 즉, 인간 좌측 고관절의 관상 섹션 상에 겹쳐 있고, 주위 근육 및 조직을 나타내는 "Drill 17" 장치의 도면이다. 도 22에 언급된 번호는 예시적 드릴이 본 발명의 예시적 구체예에서 배치되는 위치의 배경 및 용이함을 위해 하기 표에 제공된다. 실제로 수행되지는 않았으나 예시의 용이함을 위한 도면에서 관찰될 수 있는 바와 같이, 관절의 더 높은 부분에 대해 적절한 위치에 제시된 하나의 드릴 및 관절의 더 아래의 부분에 대해 하나의 드릴이 존재하나, 명백히 실제로는 이들은 일반적으로 순차적으로 수행되며, 동시에 수행되지 않는다.

도 22에 대한 해부 영역의 표

1. 바깥엉덩동맥

2. 큰허리근

3. 엉덩근

4. 엉덩뼈능선

5. 중간볼기근

6. 작은볼기근

7. 큰돌기

8. 가쪽넓은근

9. 대퇴골몸통

10. 안쪽넓은근

11. 대퇴심동맥

12. 긴모음근

13. 두덩근

14. 내측대퇴휘돌이동맥

15. 고관절낭

16. 대퇴골목

17. 고관절낭 둘레띠

18. 대퇴골머리

19. 절구테두리

20. 절구테

21. 대퇴골머리의 유리연골

22. 절구의 유리연골

PecaBoo 장치의 예시적 임상 용도

상기 기재된 예시적 PecaBoo 장치를 이용하여 수행된 인간 무릎 상에서의 예시적인 실제 절차의 사진인 도 23-48이 다음으로 기재된다. 절차는 상기 기재된 바와 같이 투시검사 안내 하에서 수행되었고, 이에 따라 환자의 무릎의 사진 뿐만 아니라 투시검사로부터의 이미지의 일부 모두가 제공될 것이다.

이를 참조로 하여, 도 23은 상기 기재된 바와 같이 의사가 BCI에 근접한 환자의 무릎으로 PecaBoo 장치를 최초로 삽입하는 것을 도시한다. 유사하게, 도 24는 의사가 장치를 환자에게 유의하게 밀어넣고, 뼈로 명백히 삽입하는 동일 환자를 도시한다.

도 25는 뼈로의 장치의 더욱 추가의 돌출을 도시하며, 이는 도 26에 제시된 바와 같이 이의 정지 위치이다. 도 27은 예시적 PecaBoo 장치가 무릎 관절 자체 아래에 BCI 근처의 뼈로 나사 고정된 것을 도시한다. 도 28은 동일한 것을 나타내는 도 27에 제시된 이미지의 확대도이다.

상기 언급된 바와 같이, 장치가 BCI 부근의 뼈로 삽입된 후, 의사는 예를 들어, 핸들을 제거하고, 충격 캡을 제거하고, 충격 캡이 제거된 후 허브의 노출된 부위로부터 돌출된 암 루어에 주사기를 부착할 수 있다. 이는 도 29에 나타나 있다. 추가로, 도 29에는 도 17의 확대도에 나타나 있는 바와 같이 허브 상에 남아 있는 예시적인 O-링의 적색 링이 나타나 있으며, 여기서, 도 29에는 O-링이 허브 상에 단단히 위치되어 있는데, 이것이 도 23 및 26에 나타나 있는 황색 트리-로브 핸들을 꼭 맞게 할 수 있다는 점이 제외된다. 도 29의 배치에서, 상기 기술된 프로토콜 중 하나에 따라 주입을 위한 설정이 준비된다. 도 30은 도 29의 도면에 대한 접사를 나타낸 것이다.

도 31은 이제 도 29 및 30의 도면에 부착된 주사기가 제거되는 것을 나타낸 것이다. 상기 언급된 바와 같이, 도 29 및 30의 설정에서 의사가 환자에게 약제를 주입하는 경우에, 약제가 남겨진 구멍으로 주입될 수 있도록 의사는 흔히 예시적인 PecaBoo 전달 장치를 뺄 것이다. 이러한 백킹 업 및 주입은 예를 들어, 수회 반복될 수 있다. 따라서, 주입의 마지막에, 예시적인 전달장치는 주입의 시작에서 돌출되었던 것보다 뼈로 덜 돌출될 것이다. 이는 도 32에 나타나 있는데, 비교에 의해 용이하게 알 수 있는 바와 같이, 전달 기구에서 초기의 나사작업 후, 도 31에 나타난 바와 같은 장치의 뼈로의 돌출 위치는 도 27 및 29에 나타나 있는 돌출보다 덜하다.

도 33은 환자의 다른 단부의 도면, 즉, 환자의 발의 윗 부위를 보여주는 도면을 나타낸 것이다. 여기서, 환자는 앞선 도면에 나타나 있는 환자와 다르다. 도 33에서 알 수 있는 바와 같이, 의사는 상기 나타나 있는 방식과 유사한 방식으로 환자의 무릎 관절 부근에서 예시적인 전달 장치를 삽입하는 것을 막 시작하고 있다. 그러나, 이러한 경우에, 예시적인 전달 장치는 대퇴부 쪽 위에서 환자의 무릎보다 우수하게 삽입된다.

도 34는 약간 진보된 장치를 보여주는 것이고, 도 35는 치료제가 이제 트리-로브 핸들 및 충격 캡의 제거 후에 전달될 수 있게 하는 모든 방식으로 누르는 것을 보여주는 것이다. 이러한 경우는 주사기가 장치의 암 루어에 부착되는 도 36에 나타나 있다.

도 37은 관절의 대퇴부 쪽 위에서 영향을 받은 부위로의 예시적인 장치의 돌출을 나타낸 것이다. 또한, 도 37에서는 환자가 이미 종래 절차로부터 삽입된 뼈 나사 및 다른 하드웨어를 지니고 있음이 주지된다.

도 38은 이전에 기재된 바와 같이 환자의 무릎으로 삽입된 장치를 다시 한번 보여주는 것이며, 도 39는 기본적으로 환자의 조직 폭으로 주어지는 환자의 신체로 장치가 상당한 거리로 돌출되었음을 보여주고 있다. 도 40은 도 39의 도면에 상응하는 무릎 관절보다 우수한 뼈로의 투시법 하에서의 장치를 보여주는 것이다. 도 41은 이제 주입할 준비가 된 동일한 환자를 보여주는 것이고, 도 42는 예시적인 장치의 암 루어로 삽입되는 주사기를 사용하는 주입을 보여주는 것이다. 도 43은 의사가 주입을 수행하는 투시기 유도로부터 얻어진 또 다른 이미지이다.

도 44는 도 42의 도면과 유사하지만 상이한 각도로부터 도시된 허브를 지니는 장치를 보여주는 또 다른 도면을 도시한 것이다. 도 45는 주입이 본질적으로 완료되는 경우의 도 46과 동일한 환자로의 주입을 도시한 것이다.

도 47은 장치가 먼저 환자로 삽입되는 예시적인 절차의 시작을 보여주는 것이고, 도 48은 드릴의 원위 단부가 경골의 상부 상에서 무릎 관절보다 낮은 위치를 바로 관통하는 투시기 유도를 보여주는 것이다.

도 23 내지 48의 이미지는 단지 예시적인 것이며, 무릎 관절에서 퇴화된 연골, 또는 예를 들어, 허혈로부터 초래된 부종이 있는 환자에 대한 본 발명에 따른 예시적인 전달 장치의 사용의 한 가지 예를 도시한 것이다.

따라서, 본 발명의 예시적인 구체예에서, 예를 들어, 무릎과 같은 관절의 경우, 공기 노출을 최소화하기 위해 암 루어 락이 있을 수 있다. PIARES, 예를 들어, 디스크내 시스템의 경우, 동일한 시스템이 사용될 수 있다. 대안적으로, 일부 예시적인 구체예에서 각각의 경우에, 즉, PIARES, PecaBoo 또는 도 6 내지 9의 장치에서, 공기 노출을 최소화하는 격막, 또는, 예를 들어, 암 및 수 루어 락을 지니는 것을 사용하는 완전히 폐쇄된 시스템이 존재할 수 있다.

따라서, 일부 구체예에서, 무릎 장치, 예컨대, PecaBoo는 암 및 수 루어 락을 지닐 수 있으며, 추간판 내 사용을 위한 PIARES는 격막을 지닐 수 있고, 완전히 폐쇄된 시스템일 수 있다. 다른 경우에, 모든 PIARES, PecaBoo 및 그 밖의 시스템이 전체적으로 폐쇄될 수 있고, 격막 등을 사용할 수 있다.

키트에는 각각의 유형, 또는 하나의 유형, 폐쇄된 시스템 또는 수 및 암 루어 락이 제공될 수 있거나, 주어진 키트가 짜 맞추어질 수 있다. 예시적인 전달 장치가 또한 개별적으로 판매될 수 있다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 예시적인 구체예에서, 예를 들어, 도 18a에 나타난 바와 같은 드릴 및 허브는 바람직하게는 시임없이 한 조각으로 제작될 수 있지만, 또한, 도시된 바와 같이, 드릴이 허브에 통과하는 주위를 완전히 밀봉하는 연속 360도 용접 시임을 지니는 두 조각으로 제공될 수 있다. 한 조각이 역시 흔히 비용의 이유로 바람직하다. 한조각으로 제작되는 경우에도, 일부 예시적인 구체예에서, 상기 언급된 바와 같이, 단단해진 팁이 계속에서 개별적으로 제조되고 원위 단부 드릴 상에 용접되어야 할 수 있음이 주지된다.

따라서, 본 발명의 예시적인 구체예에서, 표적 부위로의 비침습적 배치 및 치료제의 전달을 위해 사용되는 수술용 수동 기구가 제공될 수 있다. 이는 요망될 수 있는 바와 같이, 최소의 침습적 피부 절개를 통해, 또는 어떠한 절개 없이 이루어질 수 있다. 치료제의 전달 및 배치는 조절될 수 있으며, 동력 드릴 또는 가이드 와이어를 필요로 하지 않는다.

예시적인 장치는 닫힌 포인티드 엔드, 쓰레딩된 부분을 지닐 수 있고, 플루트(들)와 같은 쓰레드 절단/형성 특징부가 제공될 수 있으며, 치료제 또는 다른 제제를 전달하기 위해 원위 말단에서 중심 루멘으로의 샤프트 천공을 지닐 수 있다. 근위 말단에서, 샤프트의 중앙 루멘과 소통하는 주사기를 부착하기 위한 수단들이 제공될 수 있고, 핸드 그립의 부착을 위한 유건 맞물림 특징부가 존재할 수 있다. 전달 장치는 요망되거나 표적으로 하는 관절의 어느 한 쪽 위의 뼈에 도달하기에 충분한 길이로 제조될 수 있고, 연조직 및 피질골을 용이하게 관통할 수 있어서 연골 결손에 인접한 해면골의 표적 부위에 도달할 수 있다.

장치의 주요 샤프트 또는 드릴 부분은 단단해진 스테인리스 스틸 등, 예컨대, 400 시리즈 또는 예를 들어 17-40 스테인리스 스틸으로 제조될 수 있다.

장치는, 예를 들어, 드릴 비트를 부위에 용이하게 배치하기 위한 부착/탈착가능한 핸드 그립을 지닐 수 있는데, 예를 들어, 이는 누르거나 두드리기 위한 고체 근위 단부 및 피질골을 통해 장치를 회전시키고 해면골의 표적화된 부위로 쓰레딩된 샤프트를 안내하기 위한 그립을 지닌다. 그립은 120도 증분으로 손목의 자연스러운 회전을 모방하는, 트리-로브 핸들과 같이 사용이 용이한 인체 공학적 형태를 지닐 수 있다.

장치는 (i) 밀착 동안 근위 루어를 보호하기 위해 충격 앤빌을 제공할 뿐만 아니라 (ii) 루어 구멍을 샤프트 루멘에 근접시키기 위한 충격 캡을 지닐 수 있다.

상기 제시된 설명 및 도면은 단지 예시로서 의도된 것이며, 하기 특허청구범위에 기술된 것을 제외하고 어떠한 방식으로 본 발명을 제한하고자 의도된 것이 아니다. 당업자는 다수의 다양한 방식으로 상기 기재된 다양한 예시적인 구체예들의 요소의 다양한 기술적 양태를 용이하게 조합할 수 있는데, 이들 모두가 본 발명의 범위 내로 간주된다는 것이 특히 주지된다.

Claims (22)

1. 말초관절과 척추에서의 연골 재생, 보존 및 성장을 자극하는 방법으로서,
   첫째 날에 일정량의 과립구집락자극인자(granulocyte colony-stimulating factor: GCSF)를 주입하는 단계;
   혈액을 채혈하고 이를 스피닝하여 전체 4 - 12 cc의 혈소판 풍부 혈장(Platelet Rich Plasma: PRP)을 얻는 단계;
   1 - 3cc의 PRP를 관절 위에 주입하는데, 드릴링하고 골-연골 계면에 주입함으로써 주입한 다음, 0.1 - 0.3cc의 응고제(clotting agent)를 주입하는 단계;
   1 - 3cc의 PRP를 관절 아래에 주입하는데, 드릴링하고 골-연골 계면에 주입함으로써 주입한 다음, 0.1 - 0.3cc의 응고제를 주입하는 단계; 및
   나머지 2 - 6 cc PRP를 관절 내로 주입하는 단계를 포함하는 방법.
2. 제 1항에 있어서, 혈액을 채혈하여 PRP를 얻기 전에, 둘째 날에 두 번째 일정량의 과립구집락자극인자를 주입하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
3. 제 1항에 있어서, 말초 관절이 무릎이고, PRP가 내측 대퇴부(femoral medial)와 외측 구획(lateral compartment) 중 하나(i) 및 내측 대퇴부와 외측 구획 중 하나(ii) 내로 주입되는 방법.
4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 주입된 GCSF의 양이 350 mcg인 방법.
5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, PRP에 이어진 응고제의 각각의 주입 후에, 사용된 전달 장치를 제거하기 전에 코트(cot)가 형성되도록 2 내지 4분 기다리는 방법.
6. 절개 플루트(cutting flute) 및 절개 팁(cutting tip)이 구비된 테이퍼링된 단부(tapered end)를 포함하며 원위 단부에 하나 이상의 구멍이 구비된 삽관형 샤프트(cannulated shaft);
   허브(hub); 및
   트위스트 그립이 있는 캡(cap)을 포함하는 전달 장치로서,
   상기 캡이 허브와 삽관형 샤프트로부터 제거 가능하며, 작동시에 캡을 비틂으로써, 치료제 또는 다른 제제를 신체 일부에 전달하기 위해서 샤프트가 조직을 통해서 진행될 수 있는 전달 장치.
7. 제 6항에 있어서, 캡이 햄머로 톡톡 두드리기 위한 근위 단부에서의 표면을 추가로 포함하는 전달 장치.
8. 제 6항 또는 제 7항에 있어서, 캡과 허브가 키(key)를 통해서 연결되고, 그렇게 하여, 사용자가 장치에서 구멍을 뚫거나 나사를 조이는 동안에 캡과 허브가 서로에 대해서 움직이지 않게 하는 것을 확실히 하는 전달 장치.
9. 제 6항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 허브의 상부에 격막이 제공되고, 장치가 제 위치에 있으면, 그러한 격막이, 캡이 제거된 후에, 치료제 또는 PRP 풍부 혈액을 주입하기 위한 캐눌라 내로 무균 주사기가 도입되게 하는 전달 장치.
10. 제 6항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 작동 시에, 사용자가 먼저 캡을 햄머로 톡톡 두들겨서 먼저 장치를 제 위치에 맞추고, 이어서, 후속적으로 장치를 그립을 통해서 조여서 전달 장치를 제 위치로 진행시키는 전달 장치.
11. 제 10항에 있어서, 사용자가 먼저 캡을 햄머로 톡톡 두들겨서 먼저 장치를 치밀한 피질골내의 제 위치에 맞추고, 이어서, 후속적으로 장치를 그립을 통해서 조여서 전달 장치를 해면골(spongy bone)내로 진행시키는 전달 장치.
12. 제 6항 또는 제 7항에 있어서, 삽관형 샤프트에 절개 팁에 근접한 그 원위 단부의 일부의 외부 표면 상에 쓰레드(thread)가 구비되어 있는 전달 장치.
13. 제 6항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 허브의 상부에 충격 캡(impact cap)이 구비되는 전달 장치.
14. 제 13항에 있어서, 캡의 근위 단부에, 허브를 향하도록 돌리고 제거하는 때에, 환자 내로 장치를 망치질하도록 배열된 두드림 표면이 구비되는 전달 장치.
15. 외부 니들(outer needle); 외부 니들 내부에 들어가며 상기 외부 니들과 실질적으로 동일한 길이를 지니는 스타일렛(stylette); 상기 외부 니들보다 20% 이상 더 긴 내부 니들을 포함하는 전달 장치.
16. 제 15항에 있어서, 내부 니들이 핑거 그립(finger grip) 및 루어락 허브(luer lock hub) 및 그 근위 단부에의 격막 중 하나와 맞춰지는 전달 장치.
17. 제 15항 또는 제 16항에 있어서, 내부 니들이 21 내지 25 게이지(gauge)이고, 외부 니들이 16 게이지인 전달 장치.
18. 제 16항에 있어서, 내부 니들에 그 근위 단부에 격막이 구비되고, 그에 따라서, 층판내 삽입되는 때에 완전히 폐쇄된 시스템을 제공하는 전달 장치.
19. 제 17항에 있어서, 스타일렛이 21 게이지인 전달 장치.
20. 제 15항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 작동 시에,
    사용자가 먼저 스타일렛이 내부에 있는 외부 니들을 삽입하고;
    외부 니들이 계속해서 관련 디스크를 향해 있는 것은 아니지만 그 근처에 놓이며; 이어서, 스타일렛이 제거되고, 내부 니들이 외부 니들내에 삽입되고;
    치료제가 내부 니들을 통해서 도입되는 전달 장치.
21. 제 20항에 있어서, 외부 니들과 내부 및 외부 니들 중 하나가 영상 유도하에 도입되는 전달 장치.
22. 제 21항에 있어서, 상기 영상 안내가 형광투시(fluoroscopy) 또는 초음파 중 하나인 전달 장치.

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