KR20150034732A - 드라이 스틱 장치 및 샘플 내의 분석물 측정 방법 - Google Patents

드라이 스틱 장치 및 샘플 내의 분석물 측정 방법 Download PDF

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KR20150034732A
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Abstract

샘플 내의 분석물의 측정을 위한 신규하고 개량된 드라이 스틱 구조물이 제공된다. 드라이 스틱 구조물은, (i) 캐비티를 포함하는 고체 지지체, 및 (ii) 습한 상태에 있을 때 검출가능한 신호를 제공하기 위해 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 반응할 수 있는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하며, 캐비티는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함한다. 본 발명은, 또한, 자동 또는 반자동 시스템을 제공한다. 게다가, 본 발명은 밀크 생산 동물군의 생산성을 최적화기 위한 자동 또는 반자동 시스템을 제공한다.

Description

드라이 스틱 장치 및 샘플 내의 분석물 측정 방법{A DRY STICK DEVICE AND A METHOD FOR DETERMINING AN ANALYTE IN A SAMPLE}
본 발명은 개량된 드라이 스틱 구조물, 이러한 드라이 스틱을 생산하는 방법, 및 샘플 내의 분석물(analyte)의 분석에의 그 용도에 관한 것이다. 본 발명은, 또한, 개량된 드라이 스틱 구조물을 포함하는 자동 또는 반자동 시스템에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 개량된 드라이 스틱 구조물을 포함하는 밀크 생산 동물군(milk producing animal herd)의 생산성을 최적화하기 위한 자동 또는 반자동 시스템에 관한 것이다.
신속하고 신뢰성있는 진단 테스트에 대한 요구가 증가하고 있다. 오늘날, 채용되는 진단 테스트의 대부분은 검출가능한 신호를 발생할 수 있는 하나 이상의 시약(들)이 함침된 단일층의 다공성 재료(예컨대, 필터 패드)를 포함한다. 이러한 진단 테스트는 하나 이상의 시약(들)이 단일층의 다공성 재료 내에 존재하므로 비분할형이다.
이러한 비분할형 드라이 스틱을 사용하는 경우, 다공성 재료가 유체 샘플과 접촉하여, 특정 효과가 달성되는지 여부를 확인하거나 샘플 내에 존재하는 분석물의 양을 정량적으로 측정하는데 사용되는 색상 변화 또는 색도(colour intensity) 변화를 생성한다.
비분할형 환경을 포함하는 드라이 스틱 장치는, 최적의 보관 안정성 및 최적의 성능이 동일한 환경 조건(예를 들면, pH 및/또는 염 함량)에서도 거의 달성되지 않으므로 함침된 시약(들)의 보관 안정성 및 성능 모두를 떨어뜨릴 수 있다.
따라서, 비분할형 드라이 스틱 장치를 이용함으로써, 시험지의 환경은 드라이 스틱 장치가 허용가능한(최적은 아님) 보관 안정성 및 허용가능한(최적은 아님) 성능을 나타내도록 하는 방식으로 생성된다.
이러한 문제를 해결하기 위해서, 분할형 드라이 스틱이 개발되었다. 종래 기술의 분할형 드라이 스틱은 (i) 시약(들)의 보관 안정성, (ii) 시약(들)의 성능 및 (iii) 분석물과 시약(들) 사이의 반응 속도에 유리하도록 하는 방식으로 생성되었다. 종래 기술의 분할형 드라이 스틱은 상이한 시약이 함침된 다공성 재료로 이루어지는 상이한 층의 패드를 포함한다.
그러나, 패드의 사용은 그러한 분할형 드라이 스틱의 제조 프로세스가 시간소모적이고 많은 비용이 들게 한다.
분할형 드라이 스틱을 준비할 때, 패드를 이루는 다공성 재료에는 각각의 시약이 함침된다. 다공성 재료는 다음에 적층(laminating)되고, 그 다음에 고체 지지체 상에 장착되기 전에 슬라이싱(slicing) 및 커팅된다. 대안적으로, 슬라이싱될 때의 다공성 재료는 스틱으로 커팅되기 전에 고체 지지체 상에 장착된다. 이러한 프로세스의 모든 단계는 시간소모적이고 많은 비용이 들며, 제조 불량의 위험성을 증대시킨다. 또한, 슬리팅(slitting) 및 커팅 단계 동안에 발생된 먼지는 작업 환경에 악영향을 미친다. 함침 불일치가 자주 일어나는 재료 에지를 사용하는 것을 회피하기 위해 다공성 재료가 트리밍되어야 하기 때문에 수량 감소(yield loss)에 직면할 수 있다.
적층 단계 이외에, 동일한 프로세스 단계는 다공성 재료의 단일 패드를 포함하는 비분할형 드라이 스틱의 제조에 이용되어야 한다.
확실히, 본 기술분야에서는, 재현가능하고, 저가이며, 생산하기에 용이하고 신속한 개량된 비분할형 및 분할형 드라이 스틱에 대한 요구가 있다. 또한, 작업 환경에 악영향을 미치지 않는 생산 방법에 대한 요구가 있다.
국제 공개 제WO 2002/069697호 국제 공개 제WO 2004/017066호
본 발명의 목적은 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 개량된 드라이 스틱 구조물에 관한 것이다. 개량된 드라이 스틱 구조물이 비분할형 또는 분할형 드라이 스틱 구조물일 수 있다.
특히, 다공성 재료의 사용을 회피함으로써 종래 기술의 상술한 문제점을 해결하는 개량된 드라이 스틱 구조물을 제공하는 것이 본 발명의 목적으로 간주될 수 있다.
따라서, 본 발명은 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱에 관한 것이며, 이러한 드라이 스틱 장치는, 캐비티를 포함하는 고체 지지체, 및 습한 상태에 있을 때 검출가능한 신호를 제공하기 위해 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 반응할 수 있는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하며, 캐비티는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함한다.
본 발명의 다른 태양은 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱에 관한 것이며, 이러한 드라이 스틱 장치는, 캐비티를 포함하는 고체 지지체, 및 습한 상태에 있을 때 검출가능한 신호를 제공하기 위해 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 반응할 수 있는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하며, 적어도 하나의 드라이 시약은 캐비티의 적어도 일부분 상에 정착된다.
본 발명의 일 태양은 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱에 관한 것이며, 이러한 드라이 스틱 장치는, 캐비티를 포함하는 고체 지지체, 및 습한 상태에 있을 때 검출가능한 신호를 제공하기 위해 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 반응할 수 있는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하며, 적어도 하나의 드라이 시약은 건조에 의해 캐비티의 적어도 일부분 상에 정착된다.
본 발명의 다른 태양은 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, (a) 드라이 스틱 장치의 캐비티에 샘플을 가하는 단계로서, 상기 드라이 스틱 장치는, 캐비티를 포함하는 고체 지지체, 및 습한 상태에 있을 때 검출가능한 신호를 제공하기 위해 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 반응할 수 있는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하며, 캐비티가 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하는, 상기 샘플을 가하는 단계, 및 (b) 적어도 하나의 드라이 시약과, 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물이 반응하게 하여 검출가능한 신호를 제공하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 태양은 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, (a) 드라이 스틱 장치의 캐비티에 샘플을 가하는 단계로서, 상기 드라이 스틱 장치는, 캐비티를 포함하는 고체 지지체, 및 습한 상태에 있을 때 검출가능한 신호를 제공하기 위해 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 반응할 수 있는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하며, 적어도 하나의 드라이 시약이 캐비티의 적어도 일부분 상에 정착되는, 상기 샘플을 가하는 단계, 및 (b) 적어도 하나의 드라이 시약과, 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물이 반응하게 하여 검출가능한 신호를 제공하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 태양은 드라이 스틱 장치를 준비하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 캐비티를 포함하는 지지체를 제공하는 단계, 적어도 하나의 드라이 시약 또는 적어도 하나의 시약을 제공하는 단계, 적어도 하나의 드라이 시약 또는 적어도 하나의 시약을 캐비티에 가하는 단계, 및 드라이 스틱 장치를 얻는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 태양은 자동 또는 반자동 시스템에 관한 것이며, 상기 시스템은, (a) 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱 장치로서, 캐비티를 포함하는 고체 지지체, 및 습한 상태에 있을 때 검출가능한 신호를 제공하기 위해 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 반응할 수 있는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하며, 캐비티가 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하는, 상기 드라이 스틱 장치, 및 (b) 분석될 샘플을 얻기 위한 샘플링 수단으로서, 상기 샘플링 수단은 데이터를 저장하는 수단에 의해 제어되고, 상기 샘플링 수단은 사전선택된 시점 또는 사전선택된 시간 간격에만 활성화되는, 상기 샘플링 수단을 포함한다.
본 발명의 일 태양은 자동 또는 반자동 시스템에 관한 것이며, 상기 시스템은, (a) 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱 장치로서, 캐비티를 포함하는 고체 지지체, 및 습한 상태에 있을 때 검출가능한 신호를 제공하기 위해 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 반응할 수 있는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하며, 적어도 하나의 드라이 시약이 캐비티의 적어도 일부분 상에 정착되는, 상기 드라이 스틱 장치, 및 (b) 분석될 샘플을 얻기 위한 샘플링 수단으로서, 상기 샘플링 수단은 데이터를 저장하는 수단에 의해 제어되고, 상기 샘플링 수단은 사전선택된 시점 또는 사전선택된 시간 간격에만 활성화되는, 상기 샘플링 수단을 포함한다.
본 발명의 다른 태양은 밀크 생산 동물군의 생산성을 최적화하기 위한 자동 또는 반자동 시스템에 관한 것으로서, 밀크 생산 동물군은 상기 시스템에 의해 인식가능한 고유의 식별 코드가 각각 할당된 복수의 개별 무리 구성동물을 포함하고, 상기 시스템은 밀크 생산 동물 중 개별 구성동물의 밀크 샘플 내의 적어도 하나의 분석물을 분석하기 위한 분석 수단을 포함하며, 상기 분석 수단은, (a) 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱 장치로서, 캐비티를 포함하는 고체 지지체, 및 습한 상태에 있을 때 검출가능한 신호를 제공하기 위해 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 반응할 수 있는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하며, 캐비티가 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하는, 상기 드라이 스틱 장치, 및 (b) 밀크 샘플의 일부분을 각각의 분리된 분석 수단으로 안내하기 위한 안내 수단으로서, 상기 안내 수단은 각 개별 무리 구성동물의 생리적 및 영양 상태에 대한 데이터를 저장하는 수단에 의해 제어되고, 상기 데이터는 상기 무리 구성동물의 생식 및 수유 주기의 시점을 나타내는 데이터를 포함하고, 그에 따라 안내 수단은 개별 무리 구성동물의 생산 또는 수유 주기에 있어서의 사전선택된 시점 또는 사전선택된 시간 간격에만 활성화되는, 상기 안내 수단을 포함한다.
본 발명의 다른 태양은 밀크 생산 동물군의 생산성을 최적화하기 위한 자동 또는 반자동 시스템에 관한 것으로서, 밀크 생산 동물군은 상기 시스템에 의해 인식가능한 고유의 식별 코드가 각각 할당된 복수의 개별 무리 구성동물을 포함하고, 상기 시스템은 밀크 생산 동물 중 개별 구성동물의 밀크 샘플 내의 적어도 하나의 분석물을 분석하기 위한 분석 수단을 포함하며, 상기 분석 수단은, (a) 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱 장치로서, 캐비티를 포함하는 고체 지지체, 및 습한 상태에 있을 때 검출가능한 신호를 제공하기 위해 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 반응할 수 있는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하며, 적어도 하나의 드라이 시약이 캐비티의 적어도 일부분 상에 정착되는, 상기 드라이 스틱 장치, 및 (b) 밀크 샘플의 일부분을 각각의 분리된 분석 수단으로 안내하기 위한 안내 수단으로서, 상기 안내 수단은 각 개별 무리 구성동물의 생리적 및 영양 상태에 대한 데이터를 저장하는 수단에 의해 제어되고, 상기 데이터는 상기 무리 구성동물의 생식 및 수유 주기의 시점을 나타내는 데이터를 포함하고, 그에 따라 안내 수단은 개별 무리 구성동물의 생산 또는 수유 주기에 있어서의 사전선택된 시점 또는 사전선택된 시간 간격에만 활성화되는, 상기 안내 수단을 포함한다.
도 1a 및 도 1b는 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱 장치의 실시예를 도시한다.
도 2a 내지 도 2c는 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 격실형 드라이 스틱 장치의 실시예를 도시한다.
도 3은 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 단차형 드라이 스틱 장치의 실시예를 도시한다.
도 4는 하나 이상의 드라이 시약(들)의 라인을 포함하는 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱의 실시예를 도시한다.
도 5는 하나 이상의 드라이 시약(들)의 도트를 포함하는 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱의 실시예를 도시한다.
도 6은 상이한 드라이 시약(들)의 분리층을 포함하는 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱 장치의 실시예를 도시한다.
도 7은 (i) 시약이 동일한 패드 내에 존재하는 전통적인 비분할형 드라이 스틱을 생산하는 방법과, (ii) 본 발명의 방법 사이의 비교를 나타낸다. 그러한 전통적인 비분할형 드라이 스틱의 예로서, BHB 드라이 스틱이 사용된다.
도 8은 (i) 시약이 상이한 패드 내로 분리되는 전통적인 분할형 드라이 스틱을 생산하는 방법과, (ii) 본 발명의 방법 사이의 비교를 나타낸다. 그러한 전통적인 분할형 드라이 스틱의 예로서, LDH 드라이 스틱이 사용된다.
도 9는 (i) 전통적인 LDH 스틱 대 (ii) 신규한 LDH 드라이 스틱의 성능 곡선을 도시한다.
이제, 본 발명은 하기에 보다 상세하게 설명될 것이다.
본 발명의 발명자는 다공성 재료를 포함하지 않는 신규하고 개량된 드라이 스틱 구조물을 개발하였다. 본 발명의 드라이 스틱 구조물은 포함된 시약에 대하여 비분할형 또는 분할형일 수 있다. 본 명세서에 있어서, 용어 "분할형(partitioned)"은 동일한 드라이 스틱 내에 상이한 환경(상이한 시약, pH 값 및/또는 염 농도)을 갖는 드라이 스틱 장치와 관련된다. 다른 한편으로, 용어 "비분할형(non-partitioned)"은 시약(들)이 존재하는 하나의 환경만을 포함하는 드라이 스틱 장치와 관련된다.
일 구현예에 있어서, 본 발명의 드라이 스틱 구조물은 산업계 및/또는 최종 사용자에게 요구되는 바와 같은 보관 동안의 양호한 안정성 및 테스트 또는 분석(assaying) 동안의 양호한 성능의 요건에 동시에 부합한다.
드라이 스틱 구조물 및 샘플 내의 분석물 측정 방법
본 발명의 개량된 드라이 스틱 구조물은, (i) 캐비티를 포함하는 고체 지지체, 및 (ii) 습한 상태에 있을 때 검출가능한 신호를 제공하기 위해 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물(indicator compound)과 반응할 수 있는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하며, 캐비티는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 용어 "캐비티(cavity)"는 고체 지지체 상의 웰(well) 또는 임의의 유사한 오목부와 같은 중공 공간으로서 이해되어야 한다. 본 발명의 구현예에 있어서, 캐비티의 체적은 0.1 내지 1000μL의 범위, 예컨대 1 내지 100μL의 범위, 예를 들어 25 내지 750μL의 범위, 예컨대 100 내지 500μL의 범위, 바람직하게는 2 내지 50μL의 범위에 있다.
본 발명의 드라이 스틱을 이용하여 발생된 검출가능한 신호가 검출되기 전에 다공성 재료를 통과할 필요가 없으므로, 발생된 검출가능한 신호는 다공성 재료의 존재에 의해 희석되지 않고 변동이 덜 발생한다. 전통적인 드라이 스틱에 있어서, 다공성 재료에 의해 변동이 야기될 수 있다. 다공성 재료가 품질 및 색상의 면에서 모두 엄청나게 변하므로 이러한 변동은 회피하기 어렵다. 품질이 저하되거나, 또는 색상이 상이하거나 불균일한 다공성 재료를 사용하는 것은 다르게 발생된 검출가능한 신호에서의 차이를 초래하여, 드라이 스틱의 성능을 떨어뜨릴 수 있다. 또한, 분석물 및 드라이 시약(들)의 혼합은 다공성 재료 내에서 어려울 수 있다. 그러므로, 본 발명의 드라이 스틱에서는 검출가능한 신호가 일단계 절차로 샘플로부터 직접 얻어질 수 있다는 큰 이점이 있다.
따라서, 본 발명의 구현예에 있어서, 발생된 검출가능한 신호는 샘플로부터 얻어진다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 발생된 검출가능한 신호는 샘플로부터 직접 얻어진다.
그러므로, 일 구현예에 있어서, 본 발명은 수성 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱 장치에 관한 것이며, 상기 드라이 스틱 장치는, 캐비티를 포함하는 고체 지지체, 및 습한 상태에 있을 때 검출가능한 신호를 제공하기 위해 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 반응할 수 있는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하며, 캐비티는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하고, 발생된 검출가능한 신호는 샘플로부터 얻어진다.
본 명세서에 있어서, 용어 "전통적인 드라이 스틱(traditional dry stick)"은 다공성 재료를 포함하는 드라이 스틱으로 이해되어야 한다. 전통적인 드라이 스틱은 비분할형 또는 분할형 드라이 스틱일 수 있다. 본 명세서에서, 용어 "다공성 재료(porous material)"는 샘플을 흡수하여 이 샘플이 다공성 재료 전체에 걸쳐서 대략 균일하게 퍼질 수 있게 하는 재료와 관련된다.
또한, 본 발명의 드라이 스틱 구조물에 사용된 시약(들) 및/또는 드라이 시약(들)의 양은 전통적인 드라이 스틱에 사용된 양에 비하여 감소될 수 있다. 그 이유는 검출전에 다공성 재료를 통과할 필요가 없는 경우 훨씬 강한 신호가 발생되기 때문이다. 마찬가지로, 본 발명의 드라이 스틱을 이용하여 검출가능한 신호를 발생하는데 필요한 샘플의 양은 다공성 재료에의 흡수가 회피되므로 (전통적인 드라이 스틱에 비하여) 감소될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 구현예에 있어서, 드라이 스틱은 다공성 재료를 포함하지 않는다.
적어도 하나의 드라이 시약은 고형(예를 들면, 분말 또는 콤팩트 분말)으로 드라이 스틱에 존재할 수 있다. 2개 이상의 드라이 시약이 드라이 스틱에 존재하면, 이러한 드라이 시약은 드라이 스틱의 캐비티 내에 별개의 분말 또는 별개의 콤팩트 분말로서 존재할 수 있다.
드라이 스틱의 취급 동안에 캐비티 내에서 고형을 유지하기 위해, 캐비티는 멤브레인(membrane)으로 밀봉될 수도 있다. 하나의 구현예에 있어서, 샘플은 멤브레인을 천공함으로써 캐비티에 가해지고, 이에 의해, 가해진 샘플이 적어도 하나의 시약과 접촉하게 한다. 바람직한 구현예에 있어서, 멤브레인은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리염화비닐, 폴리테트라플루오로에틸렌, 바이오 플라스틱 및 그 조합으로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
투명한 멤브레인을 사용하는 것이 고려될 수도 있다.
대안적으로, 멤브레인은 가해진 샘플에 의해 분해가능한 재료로 이루어져서 적어도 하나의 드라이 시약이 샘플과 접촉하게 할 수 있다.
대안적으로, 멤브레인의 사용을 회피하기 위해서, 적어도 하나의 드라이 시약은 캐비티의 적어도 일부분에 정착될 수 있다. 따라서, "캐비티의 적어도 일부분에 정착된 드라이 시약"은 샘플과 접촉될 때까지 실질적으로 이동이 저지된 드라이 시약으로서 이해되어야 한다.
따라서, 하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱에 관한 것이며, 상기 드라이 스틱은, (i) 캐비티를 포함하는 고체 지지체, 및 (ii) 습한 상태에 있을 때 검출가능한 신호를 제공하기 위해 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 반응할 수 있는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하며, 적어도 하나의 드라이 시약은 캐비티의 적어도 일부분 상에 정착된다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 이러한 정착은 코팅, 접착, 건조를 포함한다.
적어도 하나의 드라이 시약을 부동화하는 것은 샘플이 가해질 때 적어도 하나의 드라이 시약의 분자의 이동성(movability)을 저해한다. 이러한 부동화(immobilization)는 테스트 또는 분석 동안의 성능에 악영향을 미칠 수 있다. 테스트 동안의 이러한 성능 결핍을 보상하기 위해서, 최적의 성능을 달성하는데 필요한 부동화된 드라이 시약의 양을 증대시킬 필요가 있어 생산된 드라이 스틱당 비용을 상승시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 구현예에 있어서, 적어도 하나의 드라이 시약은 드라이 스틱의 캐비티에 부동화되지 않는다.
부동화는, 부동화된 항체(antibody) 및/또는 부동화된 면역글로불린(immunoglobulin)의 사용을 통해 고분자의 존재 또는 농도가 용액에서 측정되는 면역분석(immunoassay)(예를 들면, ELISA)으로부터 특히 알려져 있다. 면역분석의 작동 모드는 본 발명의 드라이 스틱의 작동 모드와는 상이하다. 본 발명의 드라이 스틱에 있어서, 샘플이 가해지고, 가해진 샘플로부터 검출가능한 신호가 직접 얻어진다. 면역분석에서는, 검출가능한 신호가 얻어질 수 있기 전에 몇 개의 세정 단계가 요구되므로, 이러한 분석은 본 발명의 드라이 스틱보다 고가이고 시간 소모적이게 된다. 또한, 검출가능한 신호를 얻기 위해 샘플을 가한 후에 액체 반응 혼합물을 면역분석에 추가할 필요가 있을 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 드라이 스틱은 항체 및/또는 면역글로불린을 포함하지 않는다. 본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 드라이 스틱은 면역분석이 아니다.
적어도 하나의 시약(들) 및/또는 적어도 하나의 드라이 시약(들)의 형태에 의존하여, 적어도 하나의 시약(들) 및/또는 적어도 하나의 드라이 시약(들)은 가해지면 캐비티의 적어도 일부분에 자동적으로 점착될 수 있다(이것은 적어도 하나의 드라이 시약(들) 및/또는 적어도 하나의 드라이 시약(들)이 "점착성" 물질(실질적으로 물을 포함하지 않음)의 형태인 경우일 수 있음).
특히 바람직한 구현예에 있어서, 적어도 하나의 시약은 캐비티의 적어도 일부분 상에 건조된다. 따라서, 이러한 드라이 스틱 장치는, (i) 캐비티를 포함하는 고체 지지체, 및 (ii) 습한 상태에 있을 때 검출가능한 신호를 제공하기 위해 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 반응할 수 있는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하며, 적어도 하나의 드라이 시약은 건조에 의해 캐비티의 적어도 일부분 상에 정착된다.
본 명세서에 있어서, 용어 "건조되다"는 물 및/또는 유기 용매(들)가 시약으로부터 (예를 들면, 증발에 의해) 제거되어 드라이 시약을 얻는 프로세스로서 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 발명자는 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 신규하고 개량된 방법을 제공하고 있다. 이러한 방법은,
(a) 드라이 스틱 장치의 캐비티에 샘플을 가하는 단계로서, 상기 드라이 스틱 장치는,
(i) 캐비티를 포함하는 고체 지지체, 및
(ii) 습한 상태에 있을 때 검출가능한 신호를 제공하기 위해 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 반응할 수 있는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하며, 캐비티는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하는, 상기 샘플을 가하는 단계, 및
(b) 적어도 하나의 드라이 시약과, 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물이 반응하여 검출가능한 신호를 제공하게 하는 단계를 포함한다.
검출가능한 신호는 임의의 종류의 시각적 또는 기기적 수단에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 관찰될 수 있는 임의의 물질에 의해 발생될 수 있다. 기기적 수단은 예를 들어 자력계(mango(magne)tometer), 분광광도계(spectrophotometer), ELISA-판독기 및/또는 CCD 카메라일 수 있다. 다양한 적합한 화합물이 신호 생성 화합물로서 적합할 수 있다. 본 발명에 있어서, 신호 생성 화합물은 색원체(chromogen), 촉매, 형광 화합물, 화학 발광 화합물, 방사성 표지(radioactive label), 금속, 자분(magnetic particle), 염색 입자(dye particle), 유기 폴리머 라텍스 입자, 신호 생성 물질을 함유하는 리포좀(liposome) 또는 다른 베시클(vesicle) 등으로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 방법은,
(a) 드라이 스틱 장치의 캐비티에 샘플을 가하는 단계로서, 상기 드라이 스틱 장치는,
(i) 캐비티를 포함하는 고체 지지체, 및
(ii) 습한 상태에 있을 때 검출가능한 신호를 제공하기 위해 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 반응할 수 있는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하며, 캐비티는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하는, 상기 샘플을 가하는 단계,
(b) 적어도 하나의 드라이 시약과, 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물이 반응하여 검출가능한 신호를 발생하게 하는 단계, 및
(c) 샘플로부터 검출가능한 신호를 얻는 단계를 포함한다.
상기에 언급한 바와 같이, 본 발명의 드라이 스틱을 이용하여 검출가능한 신호를 얻는데 세정 단계를 필요로 하지 않는다. 따라서, 본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 방법은 세정 단계를 포함하지 않는다.
검출가능한 신호가 얻어질 수 있기 전에, 짧은 인큐베이션(incubation)이 요구될 수도 있다. 따라서, 본 발명의 일 실시예에 있어서, 적어도 하나의 드라이 시약과, 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물은, 적어도 1분 내에, 예컨대 적어도 2분 내에, 예를 들어 적어도 3분 내에, 예컨대 적어도 4분 내에, 예를 들어 적어도 5분 내에, 예컨대 적어도 6분 내에, 예를 들어 적어도 7분 내에, 예컨대 적어도 8분 내에, 예를 들어 적어도 9분 내에, 예컨대 적어도 10분 내에, 예를 들어 1분 내지 10분에, 예컨대 2분 내지 9분에, 예를 들어 3분 내지 8분에, 예컨대 4분 내지 7분에, 예를 들어 5분 내지 6분에, 바람직하게는 1분 내지 5분에 반응하게 한다.
본 명세서에 있어서, 용어 "습한 상태에"는 적어도 하나의 드라이 시약과 샘플 사이의 접촉에 의해 적어도 하나의 드라이 시약이 습하게 또는 약간 습하게 되는 것과 관련된다. 습한 상태의 영향은, 적어도 하나의 시약이 유리(遊離) 및 용해(가동화(mobilise))되고 드라이 스틱 장치에서의 반응이 개시되어, 샘플 내에 존재하는 분석물의 양에 의존하는 검출가능한 신호가 생성된다.
일 구현예에 있어서, 검출가능한 신호는 샘플을 가한 후에 캐비티의 상부, 하부 또는 측부로부터 직접 얻어진다. 이것은 검출가능한 신호를 얻는데 세정 단계가 요구되지 않음(그에 따라, 검출가능한 신호가 하나의 단계 절차에서 캐비티로부터 얻어질 수 있음)을 의미한다. 따라서, 검출가능한 신호를 얻기 위해 샘플을 첨가하는 것 이외에 액체를 캐비티에 순차적으로 추가할 필요도 없다. 그러므로, 본 발명의 드라이 스틱 구조물은 ELISA가 아니다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명은 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은,
(a) 드라이 스틱 장치의 캐비티에 샘플을 가하는 단계로서, 상기 드라이 스틱 장치는,
(i) 캐비티를 포함하는 고체 지지체, 및
(ii) 습한 상태에 있을 때 검출가능한 신호를 제공하기 위해 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 반응할 수 있는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하며, 적어도 하나의 드라이 시약은 캐비티의 적어도 일부분 상에 부착되는, 상기 샘플을 가하는 단계, 및
(b) 적어도 하나의 드라이 시약과, 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물이 반응하여 검출가능한 신호를 제공하게 하는 단계를 포함한다.
그러한 정착은 건조인 것이 바람직할 수도 있다.
고체 지지체
본 발명의 드라이 스틱은 고체 지지체를 포함한다. 본 명세서에 있어서, 용어 "고체 지지체(solid support)"는 마이그레이션(migration)에 또는 샘플의 반응에 또는 시약(들)에 영향을 미치지 않는 재료를 지칭한다. 즉, 고체 지지체는 시약을 제위치에 유지하기 위한 정착물(fixture)이다. 고체 지지체는 드라이 스틱을 위한 안정화 기반을 제공하고, 원하는 물리적 형상을 유지하기에 충분한 강도를 제공하며, 검출가능한 신호의 생성을 실질적으로 방해하지 않는다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 고체 지지체를 위한 재료는 멤브레인, 플라스틱, 글라스, 금속, 자기(porcelain) 및 그 조합으로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 검출가능한 신호가 캐비티의 측부 및/또는 하부로부터 얻어지면, 고체 지지체(또는 적어도 캐비티)가 투명 재료로 제조되는 것이 바람직할 수 있다.
플라스틱은 합성 유기 고형물, 반합성 유기 고형물 및 그 조합일 수 있다. 마찬가지로, 플라스틱은 열가소성 폴리머, 열경화성 폴리머 및 그 조합일 수 있다. 일 구현예에 있어서, 플라스틱은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리염화비닐, 폴리테트라플루오로에틸렌, 바이오 플라스틱 및 그 조합으로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수도 있다.
시약(들) 및/또는 드라이 시약(들)
"시약" 및/또는 "시약들"은 고체, 반고체 또는 액체의 형태일 수 있다. 고체 지지체에 가해지기 전에, "시약" 및/또는 "시약들"은 물 및/또는 유기 용매(들)에 용해될 수 있다(대안적으로, 이들은 그 원래 형태(즉, 고체, 반고체 또는 액체의 형태)로 고체 지지체에 가해질 수 있음).
따라서, 본 발명에 있어서, 용어 "시약", "시약들", "드라이 시약" 및/또는 "드라이 시약들"은 검출가능한 신호를 제공하기 위해 샘플 내에 존재하는 분석물, 상기 분석물의 유도체, 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 반응하거나, 이들의 측정에 참여하거나 이들의 측정에 필요한 화학 물질 및/또는 요소 물질과 관련된다. 시약들의 조합의 유사한 정의가 제공될 수도 있는데, 이는 2개 이상의 시약, 예컨대 3개 이상의 시약, 예를 들어 4개 이상의 시약, 예컨대 5개 이상의 시약, 예컨대 6개 이상의 시약과 관련된다.
본 명세서에 있어서, 용어 "드라이 시약"은 실질적으로 물을 포함하지 않는 시약으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 일 구현예에 있어서, 드라이 시약은, 5%w/w 미만의 물, 예컨대 4%w/w 미만의 물, 예를 들어 3%w/w 미만의 물, 예컨대 2%w/w 미만의 물, 예를 들어 1%w/w 미만의 물, 예컨대 0.5%w/w 미만의 물, 예를 들어 0.01%w/w 미만의 물, 예컨대 0.01%w/w 내지 5%w/w 범위의 물, 예컨대 1%w/w 내지 4%w/w 범위의 물, 예를 들어 2%w/w 내지 3%w/w 범위의 물, 예컨대 0.5%w/w 내지 1%w/w 범위의 물, 예를 들어 0.01%w/w 내지 0.5%w/w 범위의 물을 포함한다. 바람직한 구현예에 있어서, 드라이 시약은 물을 포함하지 않는다. 본 발명의 일 구현예에 있어서, 드라이 시약은 얻어진 드라이 스틱 내에 고체(예를 들면, 분말), 반고체 또는 액체의 형태로 있을 수 있다.
분석물
상기 원리에 기초한 드라이 스틱 또는 방법은 본 기술분야에 숙련된 자에게 알려진 적절한 신호 생성 화합물의 선택에 의해 광범위한 분석물을 측정하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 언급된 실시예에 한정되지 않아야 한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 분석될 분석물은 단백질, 효소, 지질(lipid), 탄수화물, 항생제, 호르몬, 비타민 및 화학 화합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 호르몬은 스테로이드(steroid)이다. 스테로이드는 프레그네놀론(pregnenolone), 프로게스테론(progesterone), 테스토스테론(testosterone), 디하이드로테스토스테론(dihydrotestosterone), 에스트론(estrone), 에스트라디올(estradiol), 코르티솔(cortisol), 코르티손(cortisone), 알도스테론(aldosterone), 코르티코스테론(corticosterone), 안드로스텐디온(androstenedione), 17α-OH-프레그네놀론(17α-OH-pregnenolone), 17α-OH-프로게스테론(17α-OH-progesterone), 11-데옥시-코르티코스테론(11-desoxy-corticosterone), 11-데옥시코르티솔(11-desoxycortisol), 디하이드로에피안드로스테론(dehydroepiandrosterone) 및 황체 형성 호르몬(luteinising hormone)의 그룹으로 선택될 수 있다.
효소는 카탈라아제(catalase), 젖산 탈수소효소(lactate dehydrogenase; LDH), 알칼리성 인산가수분해효소(alkaline phosphatase), 산성 인산가수분해효소(acid phosphatase), 카르복실에스테라아제(carboxylesterase), 아릴에스테라아제(arylesterase), β-글루쿠로니다아제(β-glucuronidase), 락토페록시다아제(lactoperoxidase), 리파아제(lipase), 라이소자임(lysozyme), 잔틴 산화효소(xanthine oxidase), 플라스민(plasmin) 및 베타-N-아세틸헥소사미니다아제(beta-N-acetylhexosaminidase; NAGase) 및 프로스타글라딘 D 합성효소(prostaglandin D synthase; PGDS)로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수도 있다.
바람직한 구현예에 있어서, 효소는 LDH 및 NAGase로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
화학 화합물은 요소(urea), 트리글리세리드(triglyceride) 및 케톤체(ketone body)로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 케톤체는 아세토아세테이트(acetoacetate), 베타-하이드록시부티레이트(beta-hydroxybutyrate; BHB), 시트르산(citric acid), 젖산(lactic acid), 아세톤(acetone), 아스코르브산(ascorbic acid), 질산염(nitrates), 우로빌리노겐(urobilinogen) 및 콜레스테롤(cholesterol)로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 구현예에 있어서, 화학 화합물은 요소 및 BHB로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
탄수화물은 단당류(monosaccharide) 및/또는 이당류(disaccharide)일 수 있다. 단당류는 글루코오스(glucose) 또는 갈락토오스(galactose)일 수 있다. 이당류는 젖당(lactose)일 수 있다.
훨씬 더 바람직한 구현예에 있어서, 분석물은 LDH, 요소 및 BHB로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에 있어서, 분석물은, 효소가 드라이 스틱에 존재하는지의 여부 및 분석물의 측정에 참여하는지의 여부와 무관하게 효소일 수 있다.
샘플
본 명세서에 있어서, 용어 "샘플"은 액체 또는 용액의 형태로 있는 임의의 샘플과 관련된다. 이러한 용어는 또한 분석할 때 액체 내에 액화, 용해 및/또는 현탁될 수 있는 가스와 관련된다. 이 용어는 또한 액체 샘플, 예를 들어 용액, 현탁액 또는 에멀젼(emulsion)을 형성하도록 개질된다면 고체 샘플과도 관련된다.
액체 샘플을 드라이 스틱 테스트에 적용하기 전에 액체 샘플의 최소의 취급 단계의 수가 필요한 것이 바람직하다. 본 명세서에 있어서, 용어 "취급 단계(handling step)"는 분석 장치에 가하기 전의 액체 샘플의 임의의 종류의 전처리와 관련된다. 이러한 전처리는 분리, 여과, 희석, 증류, 농축, 간섭 화합물(interfering compound)의 비활성화, 원심분리, 가열, 정착, 시약의 첨가, 또는 화학적 처리를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 샘플은 포유동물(mammal)로부터 채취될 수 있으며, 바람직하게는, 포유동물은 무리 동물(herd animal), 소, 낙타, 물소, 돼지, 말, 사슴, 양, 염소, 애완동물 및 인간으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 샘플은 또한 뱀, 어류 및 조류와 같은 다른 유형의 동물로부터 채취될 수도 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 샘플은 임의의 원하는 소스로부터 얻어질 수 있지만, 샘플은 밀크(milk), 혈액, 혈청(serum), 혈장(plasma), 타액(saliva), 소변(urine), 땀, 수정체액(ocular lens fluid), 뇌 척수액(cerebral spinal fluid), 복수액(ascites fluid), 점액(mucous fluid), 활액(synovial fluid), 복막액(peritoneal fluid), 양수(amniotic fluid), 체모(hair) 등으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
또한, 샘플은 박테리아 또는 박테리아 유도 소스, 식물 또는 식물 유도 소스, 곰팡이류 또는 곰팡이류 유도 소스, 생산 프로세스, 수성 소스, 식품 소스, 사료 소스(feed source), 오일 소스 및/또는 미네랄 소스로부터 얻어질 수도 있다.
생산 프로세스는 발효 프로세스, 생화학 프로세스 및 화학 합성 프로세스와 같은 임의의 종류의 생산 프로세스일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
마찬가지로, 수성 소스는 호수, 시내, 강, 개방 워터(open water) 및 정화 플랜트와 같은 임의의 종류의 수성 소스일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
미네랄 소스는 광산 하천(mining stream)일 수 있다.
드라이 스틱 구조물의 다른 구현예
본 발명의 일 구현예에 있어서, 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 반응할 수 있는 적어도 하나의 드라이 시약은 캐비티의 분리된 부분들에 존재할 수 있다.
이러한 드라이 시약(들)의 분리는 분석 동안에 보다 신속하고 보다 균일한 검출가능한 신호를 제공한다. 2개 이상의 드라이 시약이 드라이 스틱에 존재하는 경우, 이러한 드라이 시약의 분리는 드라이 시약들 사이에서의 임의의 종류의 반응이 회피되므로 드라이 스틱의 보관 안정성을 향상시킬 수 있다. 습한 상태에 있을 때, 드라이 시약(들)은 분석물과 반응하여 검출가능한 신호를 제공한다.
따라서, 드라이 시약의 분리를 포함하지 않는 드라이 스틱은 비분할형 드라이 스틱으로 간주될 수 있는 반면, 2개 이상의 분리된 드라이 시약(들)을 포함하는 드라이 스틱은 (캐비티의 각 부분이 원칙적으로 상이한 환경이기 때문에) 분할형 드라이 스틱으로 간주될 수 있다. 습한 상태에 있을 때, 새로운 환경이 발생된다.
일 구현예에 있어서, 드라이 시약(들)은 캐비티의 표면 상에 존재하는 드라이 라인 또는 드라이 도트로 분리될 수 있다(실시예로서 도 4 및 도 5 참조).
드라이 시약의 용이한 분리를 제공하고 드라이 스틱의 보관 안정성을 향상시키기 위해서, 캐비티는 격실형일 수도 있다(실시예로서 도 2a 내지 도 2c 참조).
따라서, 본 발명의 일 구현예에 있어서, 캐비티는 적어도 2개의 격실(compartment), 예컨대 적어도 3개의 격실, 예를 들어 적어도 4개의 격실, 예컨대 적어도 5개의 격실, 예를 들어 적어도 10개의 격실, 예컨대 적어도 20개의 격실, 예를 들어 적어도 30개의 격실을 포함한다.
그에 따라, 2개 이상의 드라이 시약, 예컨대 3개 이상의 드라이 시약, 예를 들어 4개 이상의 드라이 시약, 예컨대 5개 이상의 드라이 시약, 예를 들어 10개 이상의 드라이 시약, 예컨대 20개 이상의 드라이 시약, 예를 들어 30개 이상의 드라이 시약, 예컨대 40개 이상의 드라이 시약, 예를 들어 50개 이상의 드라이 시약이 분리된 격실에 정착될 수 있는 것이 된다. 드라이 시약은 동일하거나 상이할 수 있다.
바람직한 구현예에 있어서, 2개 이상의 드라이 시약, 예컨대 3개 이상의 드라이 시약, 예를 들어 4개 이상의 드라이 시약, 예컨대 5개 이상의 드라이 시약, 예를 들어 10개 이상의 드라이 시약, 예컨대 20개 이상의 드라이 시약, 예를 들어 30개 이상의 드라이 시약, 예컨대 40개 이상의 드라이 시약, 예를 들어 50개 이상의 드라이 시약이 분리된 격실 상에 건조된다. 또한, 드라이 시약은 동일하거나 상이할 수 있다.
격실형 캐비티는 드라이 시약(들)이 캐비티의 상이한 부분에 존재하는 구현예에 대한 대안예로서 간주될 수 있다. 그 결과(드라이 스틱의 보다 신속하고 보다 균일한 신호 및/또는 향상된 보관 안정성의 제공)는 동일할 것으로 여겨진다.
다른 구현예에 있어서, 캐비티는 단차형이다(실시예로서 도 3 참조). 따라서, 캐비티는 특정의 연쇄 반응이 소망되는 경우, 드라이 스틱은 단차형 캐비티 상에 특정 순서의 드라이 시약을 갖도록 설계될 수 있다. 드라이 시약의 분리를 포함하는 이러한 드라이 스틱은, 드라이 시약(들) 사이의 임의의 반응이 샘플을 가하기 전에 회피되므로 전통적인 드라이 스틱에 비하여 향상된 보관 안정성을 나타낼 수 있다. 또한, 드라이 시약의 순서는 샘플 성분의 석출을 제한 및/또는 회피하여 얻어진 검출가능한 신호를 향상시키도록 배열될 수 있다. 그 점에 있어서는, 석출에 관한 동일한 고려가 단차형 캐비티를 포함하는 드라이 스틱에 적용가능하므로 분리층을 포함하는 드라이 스틱에 관한 하기의 부분을 참조하라.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 드라이 시약은, 캐비티의 적어도 일부분 상에 적어도 2개의 분리층에 존재할 수 있고, 캐비티의 적어도 일부분 상에 예컨대 적어도 3개의 분리층, 예를 들어 적어도 4개의 분리층, 예컨대 적어도 5개의 분리층, 예를 들어 적어도 6개의 분리층에 존재할 수도 있다(실시예로서 도 6 참조).
일 구현예에 있어서, 드라이 시약 중 하나는 검출가능한 신호를 제공하기 위해 드라이 시약 또는 드라이 시약의 조합이 분석물과 반응하는데 요구되는 조건을 제공할 수 있는 제어 화합물(controlling compound)일 수 있다. 또한, 제어 화합물은 샘플 내에 존재하는 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 드라이 시약(들) 사이의 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 있어서, 제어 화합물은 산, 염기 또는 염일 수 있다.
바람직하게는, 제어 화합물은 습한 상태에 있을 때 드라이 스틱 테스트 장치 내의 샘플의 pH-값을, pH 6 이하, 예컨대 pH 5 이하, 예를 들어 pH 4 이하, 예컨대 pH 3 이하, 예를 들어 pH 2 이하, 예컨대 pH 1 이하, 예를 들어 pH 0 이하, 예컨대 pH 0 내지 6의 범위, 예를 들어 pH 0 내지 5의 범위, 예컨대 pH 0 내지 4의 범위, 예를 들어 pH 0 내지 3의 범위, 예컨대 pH 0 내지 2의 범위, 예를 들어 pH 0 내지 1의 범위, 예컨대 pH 1 내지 6의 범위, 예를 들어 pH 2 내지 6의 범위, 예컨대 pH 3 내지 6의 범위, 예를 들어 pH 4 내지 6의 범위, 예컨대 pH 5 내지 6의 범위로 제공할 수 있는 산성 화합물이다.
본 발명의 다른 구현예에서는, 제어 화합물은 습한 상태에 있을 때 드라이 스틱 테스트 장치 내의 샘플의 pH-값을, pH 8 이상, 예컨대 pH 8 내지 14의 범위, 예를 들어 pH 8 내지 13의 범위, 예컨대 pH 8 내지 12의 범위, 예를 들어 pH 8 내지 11의 범위, 예컨대 pH 8 내지 10의 범위, 예를 들어 pH 8 내지 9의 범위, 예컨대 pH 9 내지 12의 범위, 예를 들어 pH 10 내지 13의 범위, 예컨대 pH 10 내지 11의 범위로 제공할 수 있는 알칼리성 화합물일 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 제어 화합물은 적어도 하나의 드라이 시약으로부터 분리될 수 있다. 이러한 분리는 예를 들어 캐비티의 상이한 부분, 또는 캐비티의 적어도 일부분 상의 분리층일 수도 있다.
이러한 드라이 시약(임의의 제어 화합물(들)을 포함함)의 분리는, 양립할 수 없는 시약이 상이한 층에 포함될 수 있기 때문에, 드라이 스틱의 안정성, 보관성 및 적용성을 향상시킬 수 있다. 따라서, 시약들 사이의 임의의 반응이 샘플을 가하기 전에 회피된다.
또한, 층의 순서는 석출을 제한 및/또는 회피하도록 배열될 수 있다. 샘플 성분의 석출은, 예를 들어 강산성, 강염기성, 높은 염 농도와 같은 화학 물질(이러한 화학 물질이 제어 화합물일 수 있음)의 작용 또는 열의 작용에 의해 흔히 유발되는 고체 또는 반고체로 변하는 유체 샘플의 샘플 성분 또는 유체 샘플의 일부분을 의미한다.
응고된 샘플 성분은 검출가능한 신호를 방해하고 감소시킬 수 있다. 따라서, 강산성, 강염기성 또는 높은 염 농도가 특정 분석물의 측정에 요구되는 경우, 그러한 화합물은 샘플 성분의 석출을 방지하기 위해 고체 지지체 바로 옆의 층에 배치되는 것이 바람직할 수 있다.
샘플 성분은 샘플 내에 존재하는 단백질, 탄수화물, 지방, 셀(cell), 또는 다른 성분으로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 구현예에 있어서, 샘플은 밀크이다.
바람직한 구현예에서, 적어도 2개의 시약은 캐비티의 적어도 일부분 상에 건조된 적어도 2개의 분리층, 예컨대 적어도 3개의 층, 예를 들어 적어도 4개의 층, 예컨대 적어도 5개의 층, 예를 들어 적어도 6개의 층으로 존재한다.
명확하게는, 상기에 기술된 다양한 드라이 스틱 구조물은 샘플 내의 분석물을 분석하는데 사용될 수 있다.
드라이 스틱의 준비
전통적인 드라이 스틱의 준비를 위한 방법과 본 발명의 드라이 스틱 구조물의 준비를 위한 방법 사이의 비교가 도 7 및 도 8에 보여질 수 있다.
본 발명에 따른 드라이 스틱 장치는 드라이 스틱의 준비에 제공되는 임의의 종래 방법에 의해 준비될 수 있다. 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 드라이 스틱 장치를 제공하기 위한 방법은,
(i) 캐비티를 포함하는 지지체를 제공하는 단계,
(ii) 적어도 하나의 드라이 시약을 제공하는 단계,
(iii) 적어도 하나의 드라이 시약을 캐비티에 가하는 단계, 및
드라이 스틱 장치를 얻는 단계를 포함한다.
시약(들)이 동일한 패드(즉, 동일한 다공성 재료) 내에 존재하는 비분할형 드라이 스틱의 준비를 위한 전통적인 방법을 본 발명의 상기 방법과 비교하면, 하기의 프로세스 단계가 불필요하게 된다:
Ⅰ. 다공성 재료의 공급
Ⅱ. 하나 이상의 시약을 다공성 재료 내에 함침
Ⅲ. 다공성 재료를 스트립으로 커팅
Ⅳ. 스트립을 패드로 커팅
Ⅴ. 패드를 카트리지에 장착
면역분석의 준비를 위한 방법에 대해서는, 이러한 생산은 항체 및/또는 면역글로불린을 부동화하기 위해 인큐베이션 및 세정의 몇 개의 단계를 필요로 한다(이러한 단계는 본 발명의 방법에 의해 불필요하게 됨).
다른 구현예에 있어서, 본 발명의 드라이 스틱은,
(i) 캐비티를 포함하는 지지체를 제공하는 단계,
(ii) 적어도 하나의 시약을 포함하는 적어도 하나의 용액을 제공하는 단계,
(iii) 적어도 하나의 용액을 캐비티의 적어도 일부분에 가하는 단계,
(iv) 용액을 정착시키는 단계, 및
드라이 스틱 장치를 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 준비될 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 상기 정착은 건조일 수 있다.
시약이 분리된 패드(즉, 동일한 다공성 재료) 내에 존재하는 분할형 드라이 스틱의 준비를 위한 전통적인 방법을 본 발명의 상기 방법과 비교하면, 하기의 프로세스 단계가 불필요하게 된다:
Ⅰ. 다공성 재료의 공급
Ⅱ. 시약을 적어도 2개의 분리된 다공성 재료 상에 함침
Ⅲ. 적층
Ⅳ. 함침된 다공성 재료를 스트립으로 커팅
Ⅴ. 스트립을 패드로 커팅
Ⅵ. 패드를 카트리지에 장착
명확하게는, 방법 단계의 개수는 본 발명의 방법을 이용하여 크게 감소되어 프로세스 경제성을 향상시킨다. 또한, 방법 단계의 개수의 저감은 프로세스 실패의 위험성을 감소시키고, 그에 따라 폐기되는 스틱의 양을 제한한다.
전통적인 방법에 있어서, 몇 개의 중간 생성물(예컨대, 하나 이상의 함침된 다공성 재료(들))이 생성된다. 이러한 중간 생성물이 본 발명의 방법을 이용하여 회피되므로, 건조 및 냉장 보관에 대한 필요성이 감소된다.
본 발명의 방법은 패드를 커팅 및/또는 슬리팅하는 단계를 포함하지 않는다. 그러므로, 본 발명의 방법에서는, 패드를 위한 커팅 및/또는 슬리팅 장비가 필요하지 않고, 그에 따라 향상된 제조 경제성을 제공한다.
따라서, 이러한 프로세스 단계 동안에 발생된 먼지량이 회피된다. 드라이 스틱을 준비하기 위한 전통적인 방법에서 발생된 먼지는 이후의 프로세스 단계에 영향을 미칠 수 있으며, 작업 환경에 악영향을 미칠 수 있다. 그에 따라, 통상적으로 이러한 먼지는 능동적으로 제거되어 제조 프로세스에 추가의 비용을 부가한다.
본 발명의 드라이 스틱 구조물에서는 패드가 필요하지 않으므로, 이러한 스틱의 준비를 위한 방법은 드라이 스틱의 크기에 대해 용이하게 조정될 수 있다. 전통적인 드라이 스틱의 준비를 위한 방법은 드라이 스틱의 크기가 변경되면 새로운 커팅 및/또는 슬리팅 장비 또는 적어도 커팅 및/또는 슬리팅 장비의 조정을 필요로 하여, 제조 프로세스에 시간 및 비용을 추가한다.
또한, 전통적인 드라이 스틱에 사용된 패드는 접착제, 테이프 또는 유사한 접착제를 이용하여 장착된다. 접착제의 나머지는 드라이 스틱의 성능에 악영향을 미칠 수 있다. 특히 패드의 측부 상의 접착제의 나머지는 가해진 샘플이 그 측면을 향해 이동하게 하여 사선 신호(oblique signal)를 야기할 수 있다. 이러한 사선 신호는 판독에 영향을 미쳐서, 잘못된 결과(잘못된 음성 결과 및 잘못된 양성 결과 모두)의 위험성을 증대시킨다.
일 구현예에 있어서, 적어도 하나의 용액은 적어도 하나의 시약을 포함한다.
적어도 하나의 시약을 포함하는 용액은 수용액 및/또는 유기 용매로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
용액이 물을 포함하는 경우, 이러한 물은 제조 프로세스의 종료까지 (예를 들면, 증발에 의해) 제거되는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법을 이용함으로써, 분리된 드라이 시약을 포함하는 분할형 드라이 스틱을 얻는 것이 가능하다. 따라서, 이러한 드라이 스틱을 원한다면, 상기 방법은 상이한 시약을 포함하는 적어도 2개의 상이한 용액, 예컨대 3개 이상의 상이한 용액, 예를 들어 4개 이상의 상이한 용액, 예컨대 5개 이상의 상이한 용액, 예를 들어 6개 이상의 상이한 용액, 예컨대 7개 이상의 상이한 용액, 예를 들어 8개 이상의 상이한 용액, 예컨대 9개 이상의 상이한 용액, 예를 들어 10개 이상의 상이한 용액을 가하는 단계를 포함한다.
상기에 언급한 바와 같이, 이러한 시약 및/또는 드라이 시약의 분리는, (i) 캐비티의 분리된 부분 내에, (ii) 캐비티의 상이한 격실 내에, (iii) 단차형 캐비티의 상이한 부분 상에, 및/또는 (iv) 캐비티 상의 상이한 층 내에 시약 및/또는 드라이 시약을 분리함으로써 얻어질 수 있다.
캐비티의 분리된 부분 내에의 드라이 시약(임의의 제어 화합물(들)을 포함함)의 분리는, 적어도 하나의 시약을 포함하는 용액의 라인 및/또는 도트가 캐비티의 분리된 부분 상에 분배되는 비접촉 분배(dispensing) 또는 접촉 분배에 의해 달성될 수 있다. 시약은 이전에 언급된 방법 중 임의의 하나에 의해 정착될 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 라인 또는 도트는 적어도 하나의 시약을 포함하는 적어도 하나의 용액을 가한 후에 건조될 수 있다.
분리된 드라이 시약(임의의 제어 화합물(들)을 포함함)을 포함하는 상이한 층의 제공은 적어도 하나의 시약을 포함하는 적어도 하나의 용액을 제공하는 단계, 및 이러한 용액을 캐비티의 적어도 일부분에 가하는 단계를 연속적으로 반복함으로써 달성될 수 있다. 이러한 반복은, 2개 이상의 분리층, 예컨대 3개 이상의 분리층, 예를 들어 4개 이상의 분리층, 예컨대 5개 이상의 분리층, 예를 들어 6개 이상의 분리층을 얻도록 실행될 수 있다. 각 층은 서로 별개인 드라이 시약 또는 드라이 시약(들)의 조합을 포함한다.
사용된 용액에 따라서는, 이전에 가해진 층의 용해를 방지하는 층으로 각 층을 코팅하는 것이 유리할 수도 있다. 이러한 코팅은 왁스를 포함할 수 있다. 샘플이 가해지면 적어도 하나의 드라이 시약이 분석물과 반응할 수 있도록, 가해진 샘플에 의해 분해가능한 코팅을 사용하는 것이 고려될 수도 있다.
상기에 언급된 방법은 상술한 다양한 드라이 스틱 구조물을 제공하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기에 언급된 방법에 의해 얻어질 수 있는 드라이 스틱 장치에 관한 것이다.
추가적인 구현예
일 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 드라이 스틱 테스트 장치는 샘플 내의 분석물의 측정에 사용된다. 바람직하게는, 분석물은 단백질, 지방, 탄수화물, 항생제, 스테로이드, 비타민 및 화학 화합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 화학 화합물은 요소, 트리글리세리드, 및 아세토아세테이트, 베타-하이드록시부티레이트(BHB), 아스코르브산(시트르산), 및 아세톤과 같은 케톤체로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 분석물이 탄수화물인 경우, 탄수화물은 글루코오스 및 젖당으로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
LDH의 측정
상기에 언급한 바와 같이, 본 발명의 발명자는 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 신규한 드라이 스틱 구조물을 개발하였으며, 이러한 분석물은 체액(body fluid) 내의 젖산 탈수소효소(LDH)일 수 있다. 본 발명에 따른 드라이 스틱 장치는 샘플 내의 LDH의 정성적 검출 및 정량적 측정에 사용될 수 있으며, 테스트 수단은 적어도 하나의 드라이 시약 조성물을 포함한다.
LDH의 정량적 측정은, 유선 조직의 무결성(integrity)에 영향을 미치고 동시에 분비 상피(secretary epithelia) 및 혈액-밀크 장벽(blood-milk barrier)을 손상시키는 유방 염증(mammary inflammation)의 측정에 중요할 수 있다. 그 결과, 많은 밀크 성분은 유방염(mastitis)에 의해 영향을 받는다. 지방, 단백질 및 젖당과 같은 주요 성분이 감소되고, 다수의 효소가 변화된다. LDH 및/또는 N-아세틸 글루코사미니다아제(N-acetyl glucosaminidase)가 유방염에 의해 유발된 염증에 대한 적합한 지시약(indicator)으로서 사용될 수 있다. N-아세틸 글루코사미니다아제(NAGase)로도 불리는 N-아세틸-β-D-글루코사미니다아제는 유방 염증에 대한 보다 양호한 마커(marker) 중 하나인 것으로 주장되고 있다. 또한, LDH와 같은 밀크 내의 다른 효소는 유사한 가치를 가지며, NAGase와 마찬가지로 유방염의 적합한 지시약으로서 작용할 수 있다는 것이 알려져 있다.
대안적으로, LDH의 정량적 측정은, 심장마비(heart attack)후에, 예를 들어 혈액 내의 LDH의 농도가 정상 농도보다 현저하게 상승한다는 점에서, 심장 질환, 특히 심장마비의 감지에 매우 중요할 수 있다. 그러므로, 이러한 LDH 농도의 비정상적인 상승의 조기 감지는 심장 질병의 보다 정확하고 신속한 진단을 확실하게 할 수 있게 한다.
비이상적인 심장 상태의 조기 진단이 매우 중요하기 때문에, 혈액 내의 LDH의 농도에 있어서의 변동의 감지를 위한 테스트는 임상의가 실행하기에 충분히 신속하고 간단해야 하지만, 오판 또는 오차의 극심한 변화없이 진단이 이루어지기에 충분히 정확해야 한다. 이러한 메커니즘은 본 발명의 신규한 드라이 스틱 장치에 의해 나타내진다. 이러한 신규한 드라이 스틱 장치를 이용하면, 계기가 필요하지 않고, 시약의 혼합 또는 재구성이 요구되지 않는다. 그러므로, 테스트는 어떠한 특별한 장비도 없이 환자의 집 또는 의사 사무실에서 실행될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 샘플 내의 LDH를 분석하기 위한 방법은,
(i) LDH 함유 의심 샘플을 본 발명의 드라이 스틱 장치에 가하는 단계,
(ii) 습한 상태에 있을 때 검출가능한 신호를 제공하기 위해 LDH, LDH의 유도체 또는 LDH에 대한 지시 화합물과 반응할 수 있는 제1 드라이 시약 또는 드라이 시약의 조합을 샘플이 용해하게 하는 단계로서, 제1 드라이 시약 또는 드라이 시약의 조합은 상기 시약(들)을 위한 제1 환경을 제공하고, 상기 제1 환경은 습하지 않은 상태에 있을 때 시약(들) 및 드라이 스틱 장치의 향상된 보관 안정성을 허용하는, 상기 샘플이 용해하게 하는 단계,
(iii) 조절 시약 조성물인 제2 드라이 시약 조성물 또는 드라이 시약의 조합과 샘플이 추가로 반응하게 하는 단계로서, 상기 조절 시약 조성물은 습한 상태에 있을 때 상기 시약(들)을 위한 제2 환경을 생성하고, 상기 제2 환경은 LDH와 시약(들) 사이의 반응 속도를 증가시키는, 상기 샘플이 추가로 반응하게 하는 단계, 및
(iv) 시약과, LDH, LDH의 유도체 또는 LDH에 대한 지시 화합물이 검출가능한 신호를 제공하게 하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, LDH의 측정은 요소-기제(enzyme-based) 측정에 기초한다.
샘플 내의 LDH 농도의 측정을 위한 신규한 드라이 스틱 장치는 적어도 하나의 드라이 시약 조성물을 포함할 수 있다. 드라이 시약 조성물은 드라이 시약, 드라이 시약의 조합 또는 일련의 드라이 시약을 포함할 수 있다.
이러한 드라이 시약의 하나의 실시예는 테트라졸륨 염(tetrazolium salt)일 수 있다. 이러한 시약은, 샘플과 접촉한 드라이 스틱 장치에, 지시약에 추가된 샘플 내의 LDH의 농도를 나타내도록 변하는 색도를 부여할 수 있다. 이러한 염료는 본 기술분야에 잘 알려져 있고, 일반적으로 하기의 화학식을 갖는다:
Figure pct00001
여기서, R1, R2 및 R3은 각각 동일하거나 상이한 아릴 또는 치환된 아릴 라디칼이고, X는 할로겐화물 등과 같은 음이온이다.
이러한 구성의 유용한 염의 예는, 2,3,5-트리페닐-2H-테트라졸륨 클로라이드; 2-(p-요오드페닐)-3-(p-니트로페닐)-5-페닐-2H-테트라졸륨 클로라이드(INT); 니트로블루 테트라졸륨(nitroblue tetrazolium); 블루 테트라졸륨 등을 포함한다. 이들 염은, 사용된 용액의 100 분율에 기초하여, 약 0.05 분율 내지 약 0.35 분율, 바람직하게는 약 0.1 분율 내지 약 0.2 분율의 범위의 농도로 하기에 설명되는 방식으로 신규한 드라이 스틱 장치 내에 포함될 수 있다.
드라이 스틱은 테트라졸륨 염의 조기 착색을 방지하는데 이용되는 산화방지제(anti-oxidant)를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 산화방지제의 예는, 2,6-디터셔리 부틸-p-크레졸(2,6-ditertiary butyl-p-cresol); 부틸레이트 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 4-t-부틸 카테콜(4-t-butyl catechol), 옥타데실-3,5-디-t-부틸-4-하이드록시하이드로시나메이트(octadecyl-3,5-di-t-butyl-4-hydroxyhydrocinnamate)와 같은 알킬레이트 페놀(alkylated phenol); 2,2'-메틸렌비스(6-t-부틸-4-메틸 페놀), 4,4'-부틸리덴비스(6-t-부틸-4-메틸 페놀)과 같은 알킬리덴 비스페놀(alkylidene bisphenol); 4,4'-티오비스(6-t-부틸-3-메틸 페놀), 2,2'-티오비스(6-t-부틸-4-메틸 페놀)과 같은 티오비스페놀(thiobisphenol); 테트라키스[메틸엔(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시하이드로시나메이트)]메탄, 1,3,5-트리메틸-2,4,6-트리스(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤질)벤젠과 같은 폴리페놀(polyphenol); 디트리데실티오디프로피오네이트(ditridecylthiodipropionate), 디스테아릴티오디프로피오네이트(distearylthiodipropionate), 디라우릴티오디프로피오네이트(dilaurylthiodipropionate)와 같은 에스테르; 디아릴 또는 디알킬 치환된 p-페닐렌 디아민, 디페닐라아민, N-페닐-α-나프틸아민과 같은 아민; 아인산 디부틸(dibutyl phosphite), 아인산 디데실(didecyl phosphite), 아인산 디옥틸(dioctyl phosphite), 아인산 디페닐데실(diphenyldecyl phosphite), 아인산 디테트라데실(ditetradecyl phosphite), 아인산 페닐디데실(phenyldidecyl phosphite), 아인산 페닐네오펜틸(phenylneopentyl phosphite), 아인산 트리데실(tridecyl phosphite), 트리티오아인산 트리라우릴(trilauryl trithiophosphite), 아인산 트리페닐(triphenyl phosphite), 아인산 트리스노닐(trisnonyl phosphite)과 같은 유기 아인산염(organic phosphites), 및 하이드로퀴논(hydroquinone), 하이드로퀴논 모노메틸 에테르(hydroquinone monomethyl ether), 모노-t-부틸하이드로퀴논(mono-t-butylhydroquinone), 2,5-디-t-부틸 하이드로퀴논, 톨루하이드로퀴논(toluhydroquinone), 2,5-디-t-아밀 하이드로퀴논(2,5-di-t-amyl hydroquinone) 등을 포함하는 퀴논(quinone)과 같은 다양한 다른 잘 알려진 산화방지제를 포함한다. 또한, 페노티아진(phenothiazine), 하이드록시벤조페논(hydroxybenzophenone), p-디메틸아미노니트로소벤젠(p-dimethylaminonitrosobenzene), 티오디프로피온산(thiodipropionic acid) 등을 이용할 수도 있다.
이들 산화방지제 물질은 용액의 100 분율에 기초하여, 약 0.01 분율 내지 2.0 분율, 바람직하게는, 약 0.02 분율 내지 1.0 분율의 범위의 양으로 사용될 수 있으며, 테트라졸륨 염과 함께, 혹은 그 침적 이전 또는 이후에 사용될 수도 있다.
드라이 시약의 다른 예는 NADH를 이용한 테트라졸륨의 환원에 촉매작용을 하는데 사용되는 디아포라아제(diaphorase)일 수 있다. 이러한 효소는 본 기술분야에 잘 알려져 있으며, 사용된 용액의 100 분율에 기초하여 중량으로 약 0.02 분율 내지 0.2 분율의 범위의 농도로 이용되어야 하며, 바람직하게는 0.03 분율 내지 0.10 분율로 사용된다.
젖산 리튬(lithium lactate), 젖산 나트륨(sodium lactate), 젖산 칼륨(potassium lactate) 등과 같은 젖산 알칼리염(alkali lactate salt)과 혼합하여, 니코틴아미드-아데닌-디뉴클레오티드(nicotinamide-adenine-dinucleotide)(이하, 종종 NAD로 지칭됨)는 다른 성분을 포함한다. NAD의 사용은 본 기술분야에 잘 알려져 있으며, 사용된 용액의 100 분율에 기초하여 중량으로 약 0.01 분율 내지 약 0.20 분율의 범위의 농도로 이용되어야 하며, 바람직하게는 0.015 분율 내지 0.08 분율로 사용된다. 젖산염은 사용된 용액의 100 분율에 기초하여 0.03 분율 내지 약 1.5 분율의 범위의 양으로 이용되고, 바람직하게는 0.02 분율 내지 0.09 분율로 사용된다.
상술한 메커니즘을 이용하여 샘플 내의 LDH의 측정에 주어진 시약의 하기 반응이 사용될 수 있다:
L-젖산 + NAD+
Figure pct00002
피루브산 + NADH + H+
NADH + NTB
Figure pct00003
NAD+ + 포르마잔 염료
상기 반응 방식은, 샘플이 드라이 스틱에 추가되면, 그 내의 LDH가 반응을 일으켜서 테트라졸륨 염의 환원 및 색상 지시약의 형성을 야기할 수 있다는 것을 나타내며, 색상 지시약의 색도는 LDH의 농도에 직접 비례한다. 그 다음에, 임상의는 단지 색상 결과를 표준 색상 차트와 비교하여 테스트되는 샘플의 LDH 농도를 확인한다.
본 발명의 드라이 스틱 장치를 이용하여 최적의 결과를 달성하기 위해서, 그들중 임의의 것이 숙련된 기술자에게 적용가능한 것으로 잘 알려진 적합한 비이온성 습윤제(wetting agent)를 추가 성분으로서 포함하는 것이 또한 유리하지만, 필연적이지는 않다. 예를 들면, 지방 알카놀아미드(fatty alkanolamide), 즉 라우르산(lauric acid) 또는 스트립드 코코넛 지방산(stripped coconut fatty acid)과 같은 지방산을 갖는 알카놀아민 반응 생성물이 사용될 수 있으며, 적합한 알카놀아민은 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 아몬이소프로판올아민(amonisopropanolamine) 등이며; 에틸렌 옥사이드 유도 물질(ethylene oxide derived material), 즉 알킬기가 옥틸기, 노닐기 또는 보다 높은 알킬기인 알킬페놀과 에틸렌 옥사이드의 반응으로부터 유도된 물질, 트리데실 알코올(tridecyl alcohol), 라놀린(lanolin), 레시틴 알코올(lecethin alcohol) 등과 같은 긴사슬 지방 알코올, 톨 오일(tall oil), 올레산(oleic acid), 아비에트산(abietic acid) 등과 같은 긴사슬 지방산, 긴사슬 지방 메르캅탄(long chain fatty mercaptans), 긴사슬 지방 아민, 폴리옥시프로필렌 글리콜(polyoxypropylene glycol), 지방 소르비탄 에스테르(fatty sorbitan ester); 당 에스테르(sugar ester), 즉 수크로스(sucrose) 또는 라피노오스(raffinose) 및 지방산의 메틸 에스테르의 알코올 분해 반응 생성물; 폴리소르비톨(polysorbitol); 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol); 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose); 에톡시 페놀/포름알데히드(ethoxylated phenol/formaldehyde) 수지 등이 사용될 수도 있다. 용액의 100 분율 당 습윤제의 약 0.01 분율 내지 약 1.0 분율의 농도가 이용되며, 습윤제는 바람직하게 성분이 단독으로 첨가되는 경우 각 성분으로 첨가되거나, 성분이 완전히 혼합된 형태로 첨가되는 경우에는 성분들을 혼합하여 첨가된다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 테트라졸륨 염의 수용액은 드라이 스틱 장치의 분리된 부분에, 분리된 격실에, 분리된 스트립으로, 또는 분리된 도트로서 준비 및 추가될 수 있다. 다음에, 디아포라아제 및 선택적으로 탄수화물 안정제의 완충 용액(buffer solution)은 드라이 스틱 장치의 분리된 부분에, 분리된 격실에, 분리된 스트립으로, 또는 분리된 도트로서 준비 및 추가될 수 있다. NAD 및 젖산 알칼리의 완충 용액은 드라이 스틱 장치의 분리된 부분에, 분리된 격실에, 분리된 스트립으로서, 또는 분리된 도트로서 준비 및 추가될 수 있다. 건조 단계는 테스트 지시약의 준비를 완료한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 샘플 내의 LDH를 측정하기 위한 방법은 적어도 하나의 드라이 시약 조성물을 갖는 드라이 스틱 장치를 이용하여 수행될 수 있으며, 상기 드라이 시약 조성물은,
(a) 착색 화합물,
(b) 디아포라아제,
(c) 니코틴아미드-디뉴클레오티드, 및
(d) 젖산 염을 포함한다.
시약 (a), (b), (c) 및 (d)는 하나의 단일 드라이 시약 조성물 내에 있거나, 개별적인 드라이 시약 조성물 내에, 예컨대 2개의 상이한 드라이 시약 조성물 내에, 예를 들어 3개의 상이한 드라이 시약 조성물 내에, 또는 예컨대 4개의 상이한 드라이 시약 조성물 내에 있을 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 드라이 스틱 장치는,
(e) 산화방지제를 포함하는 적어도 하나의 드라이 시약 조성물을 추가로 포함할 수 있다.
시약 (e)는 시약 (a), (b), (c) 및 (d)와 함께 하나의 단일 드라이 시약 조성물 내에 있거나, 개별적인 드라이 시약 조성물 내에 있을 수 있다.
시약은 적어도 2개의 드라이 시약 조성물, 예컨대 적어도 3개의 드라이 시약 조성물, 예를 들어 적어도 4개의 드라이 시약 조성물, 예컨대 적어도 5개의 드라이 시약 조성물, 예를 들어 적어도 6개의 드라이 시약 조성물로 분리될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 착색 화합물은 테트라졸륨 염 또는 임의의 그 유도체로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
습윤제 등이 포함되어야 한다면, 이들은 균일한 드라이 시약 침적물을 얻기 위해 임의의 또는 모든 드라이 시약 조성물에 추가된다. 탄수화물 안정제로서 적합한 물질은 말토오스(maltose) 및 소르비톨뿐만 아니라, 고분자량 및 저분자량 모두의 수용성 중합 에틸렌 옥사이드, 디에틸렌 글리콜 등을, 사용된 용액의 100 분율에 기초하여 약 10.0 분율 내지 약 25.0 분율, 바람직하게 약 15.0 분율 내지 약 20.0 분율의 범위의 농도로 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서는, 수용성 산화제가 이용될 수 있고, 그러면 모든 시약이 완충 용액 내에서 함께 혼합될 수 있으며, 각 성분의 농도는 각각이 물의 동일한 100 분율에 기초하는 것을 제외하고는 상술한 바와 같으며, 1회의 용해-1회의 건조 사이클이 원하는 테스트 지시약을 생성하는데 이용될 수 있다.
어느 과정에도 유용한 완충액의 예는, 인산 완충액, 프탈산 완충액(phthalate buffer), 트리스 완충액(tris buffer), 구연산인산 완충액(citratephosphate buffer), 붕산-숙시네이트 완충액(borate-succinate buffer) 등을 포함한다. 바람직한 완충액은 0.05 내지 0.2M 농도의 트리스 완충액, 즉 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올이다.
LDH의 측정을 위한 상이한 분석이 제공되면 제1 및 제2 환경이 변경될 수 있다는 것은 본 기술분야에 숙련된 자에게 자명하다. 또한, 본 발명의 개념, 즉 분석물과 반응하여 검출가능한 신호를 제공할 수 있는 시약(들)의 보관을 유리하게 하는 방식으로 선택될 수 있는 제1 환경, 및 분석물과 반응하여 검출가능한 신호를 제공할 수 있는 시약(들)의 성능을 유리하게 하거나, 분석물과 반응하여 검출가능한 신호를 제공할 수 있는 시약(들)과 분석물의 반응 속도를 유리하게 하는 방식으로 생성될 수 있는 제2 환경을 갖는 것에 의해 제공된 지식에 기초하여 제1 및 제2 환경을 최적화하는 방법도 숙련 기술자에게 자명하다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 드라이 스틱 장치는 LDH를 검출하기 위한 상술한 반응 방식에 따라 LDH를 측정하도록 개발된다. 이러한 구성에 있어서, 적어도 하나의 드라이 시약 조성물에는 대략 pH 6.8의 pH-값이 제공되고, 조절 드라이 시약 조성물에는 시약 또는 시약의 조합을 위한 대략 pH 8.3의 제2 환경을 제공할 수 있는 pH-조절제(pH-regulating agent)가 제공되는 것이 바람직할 수 있다.
β-하이드록시부티레이트(BHB)의 측정
BHB는 지방이 에너지를 위해 이동될 때 형성된다. BHB의 레벨은, 다른 케톤체와 함께, 예를 들어 동물의 굶주림 동안에 또는 영양부족에 의해 증가한다. 이러한 레벨은 글루코오스에 대한 요구가 높을 때, 즉 소와 같은 무리 동물의 임신 후기 및 수유기 동안의 에너지 상태와 밀접한 관계가 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, BHB의 측정은 상기에 제시된 바와 같은 LDH의 측정에 제공된 것과 동일한 반응 방식을 이용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 드라이 스틱 장치는 BHB를 검출하기 위한 상술한 반응 방식에 따라 BHB를 측정하도록 개발된다. 이러한 구성에 있어서, 적어도 하나의 드라이 시약 조성물에는 대략 pH 6.8의 pH-값이 제공되고, 조절 드라이 시약 조성물에는 시약 또는 시약의 조합을 위한 대략 pH 8.3의 제2 환경을 제공할 수 있는 pH-조절제가 제공되는 것이 바람직할 수 있다.
요소의 측정
단백질 이용률의 측정은 중요한 파라미터일 수 있다. 축산업에서는, 동물(예를 들면, 소)이 사료(feed)에 함유된 단백질을 최적으로 이용하는 것이 매우 중요한데, 이는 단백질이 가장 비싼 사료 성분 중 하나이기 때문이다. 이러한 이용률은, 그 중에서도, 동물에 동시에 존재하는 단백질 및 에너지의 양에 의존한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 요소의 측정은 하기의 반응 방식을 이용하여 수행될 수 있다:
요소 + 2H2O
Figure pct00004
2NH4 + + CO3 2 -
NH4 + + 염기
Figure pct00005
NH3
NH3 + 지시약
Figure pct00006
염료
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 드라이 스틱 장치는 요소를 검출하기 위한 상술한 반응 방식에 따라 요소를 측정하도록 개발된다. 이러한 구성에 있어서, 잭 빈스(Jack Beans)로부터 얻어진 요소를 이용하는 경우, 적어도 하나의 드라이 시약 조성물에는 대략 pH 8.0의 pH-값이 제공되고, 조절 시약 조성물에는 시약 또는 시약의 조합을 위한 대략 pH 6.0의 제2 환경을 제공할 수 있는 pH-조절제가 제공되는 것이 바람직할 수 있다.
N-아세틸 글루코사미니다아제(NAGase)의 측정
NAGase의 정량적 측정은, LDH와 동일한 방식으로, 유선 조직의 무결성에 영향을 미치고 동시에 분비 상피 및 혈액-밀크 장벽을 손상시키는 유방 염증의 측정에 중요할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, NAGase의 측정은 하기의 반응 방식을 이용하여 수행될 수 있다:
4-MU-NAG
Figure pct00007
4-MU-산
4-MU-산 + 염기
Figure pct00008
4-MU-페놀레이트 염료
여기서, 4-MU-NAG는 4-메틸움벨리페릴 N-아세틸-베타-D-글루코사미니드(4-methylumbelliferyl N-acetyl-beta-D-glucosaminide)와 관련되고, 4-MU-산은 4-메틸움벨리페론(4-methylumbelliferone)과 관련되며, 4-MU-페놀레이트 염료는 4-메틸움벨리페론 염(4-methylumbelliferone salt)과 관련된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 드라이 스틱 장치는 NAGase를 검출하기 위한 상술한 반응 방식에 따라 NAGase를 측정하도록 개발된다. 이러한 구성에 있어서, 적어도 하나의 드라이 시약 조성물에는 대략 pH 7.0의 pH-값이 제공되고, 조절 시약 조성물에는 시약 또는 시약의 조합을 위한 대략 pH 4.6의 제2 환경을 제공할 수 있는 pH-조절제가 제공되는 것이 바람직할 수 있다.
LDH, BHB, 요소, NAGase 또는 임의의 다른 분석물의 측정을 위한 상이한 분석이 제공되면 제1 및 제2 환경이 변경될 수 있다는 것은 본 기술분야에 숙련된 자에게 자명하다. 또한, 본 발명의 개념, 즉 분석물과 반응하여 검출가능한 신호를 제공할 수 있는 시약(들)의 보관을 유리하게 하는 방식으로 생성될 수 있는 제1 환경, 및 분석물과 반응하여 검출가능한 신호를 제공할 수 있는 시약(들)의 성능을 유리하게 하거나, 분석물과 반응하여 검출가능한 신호를 제공할 수 있는 시약(들)과 분석물의 반응 속도를 유리하게 하는 방식으로 생성될 수 있는 제2 환경을 갖는 것에 의해 제공된 지식에 기초하여 제1 및 제2 환경을 최적화하는 방법도 숙련 기술자에게 자명하다.
자동 또는 반자동 시스템
본 발명의 일 구현예에 있어서, 임의의 주어진 시점에 가능한, 무리 구성동물과 같은 포유동물로부터 얻어진 샘플 내의 분석물들 중 다수의 분석물을, 예를 들어 동시에 취급 및 분석할 수 있는 시스템이 제공되는 것이 주요 특징일 수 있다. 바람직하게는, 이러한 시점은 예를 들어 개별 동물의 생식(reproduction) 또는 수유 주기 상태에 의존한다.
샘플 내의 다수의 분석물의 이러한 분석은, 각 무리 구성동물의 생식 및 수유 상태에 대한 정보 및/또는 특정 분석물이 특정 시점에 분석되어야 하는지 여부를 결정하는데 사용될 수 있는 임의의 다른 정보를 포함하는 데이터베이스에 분석 수단을 작동적으로 링크함으로써 가능해진다. 이러한 방식으로, 시스템은 "동적(dynamic)" 모드로 작동한다.
따라서, 본 발명은 자동 또는 반자동 시스템에 관한 것으로서, 이러한 시스템은,
(a) 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱 장치로서,
(i) 캐비티를 포함하는 고체 지지체, 및
(ii) 습한 상태에 있을 때 검출가능한 신호를 제공하기 위해 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 반응할 수 있는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하며,
캐비티는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하는, 상기 드라이 스틱 장치, 및
(b) 분석될 샘플을 얻기 위한 샘플링 수단으로서, 상기 샘플링 수단은 데이터를 저장하는 수단에 의해 제어되고, 상기 샘플링 수단은 사전선택된 시점 또는 사전선택된 시간 간격에만 활성화되는, 상기 샘플링 수단을 포함한다.
따라서, 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 자동 또는 반자동 시스템에 관한 것으로서, 이러한 시스템은,
(a) 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱 장치로서,
(i) 캐비티를 포함하는 고체 지지체, 및
(ii) 습한 상태에 있을 때 검출가능한 신호를 제공하기 위해 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 반응할 수 있는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하며,
캐비티는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하고, 발생된 검출가능한 신호가 샘플로부터 얻어지는, 상기 드라이 스틱 장치, 및
(b) 분석될 샘플을 얻기 위한 샘플링 수단으로서, 상기 샘플링 수단은 데이터를 저장하는 수단에 의해 제어되고, 상기 샘플링 수단은 사전선택된 시점 또는 사전선택된 시간 간격에만 활성화되는, 상기 샘플링 수단을 포함한다.
적어도 하나의 드라이 시약은 예를 들어 건조, 코팅 또는 접착에 의해 캐비티의 적어도 일부분 상에 정착될 수 있다.
또한, 일 구현예에 있어서, 본 발명은 밀크 생산 동물군의 생산성을 최적화하기 위한 자동 또는 반자동 시스템에 관한 것으로서, 이러한 밀크 생산 동물군은 상기 시스템에 의해 인식가능한 고유의 식별 코드가 각각 할당된 복수의 개별 무리 구성동물을 포함하고, 상기 시스템은 밀크 생산 동물 중 개별 구성동물의 밀크 샘플 내의 적어도 하나의 분석물을 분석하기 위한 분석 수단을 포함하며, 상기 분석 수단은,
(a) 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱 장치로서,
(i) 캐비티를 포함하는 고체 지지체, 및
(ii) 습한 상태에 있을 때 검출가능한 신호를 제공하기 위해 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 반응할 수 있는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하며,
캐비티는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하는, 상기 드라이 스틱 장치, 및
(b) 밀크 샘플의 일부분을 각각의 분리된 분석 수단으로 안내하기 위한 안내 수단으로서, 상기 안내 수단은 각 개별 무리 구성동물의 생리적 및 영양 상태에 대한 데이터를 저장하는 수단에 의해 제어되고, 이 데이터는 상기 무리 구성동물의 생식 및 수유 주기의 시점을 나타내는 데이터를 포함하고, 그에 따라 안내 수단은 개별 무리 구성동물의 생산 또는 수유 주기에 있어서의 사전선택된 시점 또는 사전선택된 시간 간격에만 활성화되는, 상기 안내 수단을 포함한다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명은 밀크 생산 동물군의 생산성을 최적화하기 위한 자동 또는 반자동 시스템에 관한 것으로서, 이러한 밀크 생산 동물군은 상기 시스템에 의해 인식가능한 고유의 식별 코드가 각각 할당된 복수의 개별 무리 구성동물을 포함하고, 상기 시스템은 밀크 생산 동물 중 개별 구성동물의 밀크 샘플 내의 적어도 하나의 분석물을 분석하기 위한 분석 수단을 포함하며, 상기 분석 수단은,
(a) 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱 장치로서,
(i) 캐비티를 포함하는 고체 지지체, 및
(ii) 습한 상태에 있을 때 검출가능한 신호를 제공하기 위해 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 반응할 수 있는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하며,
캐비티는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하고, 발생된 검출가능한 신호가 샘플로부터 얻어지는, 상기 드라이 스틱 장치, 및
(b) 밀크 샘플의 일부분을 각각의 분리된 분석 수단으로 안내하기 위한 안내 수단으로서, 상기 안내 수단은 각 개별 무리 구성동물의 생리적 및 영양 상태에 대한 데이터를 저장하는 수단에 의해 제어되고, 이 데이터는 상기 무리 구성동물의 생식 및 수유 주기의 시점을 나타내는 데이터를 포함하고, 그에 따라 안내 수단은 개별 무리 구성동물의 생산 또는 수유 주기에 있어서의 사전선택된 시점 또는 사전선택된 시간 간격에만 활성화되는, 상기 안내 수단을 포함한다.
또한, 적어도 하나의 드라이 시약은 예를 들어 건조, 코팅 또는 접착에 의해 캐비티의 적어도 일부분 상에 정착될 수 있다.
명확하게는, 드라이 스틱 장치는 3페이지 내지 35페이지에서 분명하게 기술된 특징을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "자동"은 시스템이 실질적으로 수동 작동없이 작동될 수 있는 것을 나타낸다. 따라서, 이 용어는 밀크 샘플이 착유 시스템(milking system)으로부터 착유 현장(milking site)에서 온라인으로 자동 채집되고, 분석 수단에 자동 이송되고, 다음에 시스템을 업데이트하고 시정 조치를 위한 농장 관리 지시를 제공하도록 자동 처리되는 분석 데이터를 자동 생성하는 것을 나타낸다. 착유 현장은 착유 동물을 자유롭게 이동시키기 위한 자동 착유 시스템의 착유 현장 또는 헤링본(herringbone) 착유 시스템과 같은 종래의 착유 시스템에 있어서의 몇 개의 착유 현장 중 하나일 수 있다. 착유 현장은 또한 회전하거나 평행한 착유소에 있을 수도 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "반자동"은 시스템의 작동의 적어도 일부분이 일부 수동 작동, 예를 들어 분석 수단에의 샘플의 수동 이송을 포함하는 시스템을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "생산성"은 가장 넓은 측면에서의 생산성을 의미하고자 한다. 따라서, 이러한 용어에는, 밀크 양 및 품질, 무리 구성동물의 생식 성능, 예를 들어 착유 동물당 새끼의 수, 및 사료량의 최적 이용률을 포함하는 밀크 생산이 포함된다.
샘플을 얻기 위한, 바람직하게는, 후속 샘플을 얻기 위한 사전선택된 시점 또는 사전선택된 시간 간격은 샘플을 얻기 위한 사전결정된 스케쥴에 따라 동적 모드로 결정될 수 있다.
본 발명의 흥미로운 특징은 각각의 개별 무리 구성동물의 생리적 및 영양 상태에 대한 데이터를 저장하는 수단이 새로운 데이터로 연속적으로 업데이트되고, 그에 따라 소정의 시점에 소정의 샘플에서 분석되는 화합물/파라미터의 범위의 선택이 특정 무리 구성동물 또는 무리의 특정 그룹에 대한 항상 업데이트된 데이터 세트에 기초한다는 것일 수 있다.
따라서, 샘플을 얻기 위한, 바람직하게는, 후속 샘플을 얻기 위한 사전선택된 시점 또는 사전선택된 시간 간격은 바람직하게 동적 모드로 결정될 수 있다. 용어 "동적 모드"는 후속 샘플을 제공하고 이러한 후속 샘플의 후속 분석을 수행하기 위한 시점의 결정이 이전 분석 샘플로부터 얻어진 결과에 기초한다는 것과 관련된다.
상술한 자동 또는 반자동 시스템의 특징 및 상호접속에 대한 추가적인 상세는 본 명세서에 참조로 포함되는 국제 공개 제WO 2002/069697호 또는 국제 공개 제WO 2004/017066호에서 알 수 있다.
본 발명의 태양 중 하나의 문맥에 기재된 구현예 및 특징부는 또한 본 발명의 다른 태양에도 적용된다는 것을 주목해야 한다.
본 출원에 인용된 모든 특허 및 비특허 문헌은 그 전체가 참조로 본 명세서에 합체된다.
이제, 본 발명은 하기의 비제한적인 실시예 및 도면에 보다 상세하게 설명될 것이다.
(도면의 상세한 설명)
도 1a는 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱 장치를 도시한다. 도 1a의 a)에 도시된 드라이 스틱은 고체 지지체(1) 및 캐비티(2)를 포함한다. 도 1a의 b)에 도시된 드라이 스틱은 고체 지지체(1) 및 드라이 시약(3)을 포함한다. 도 1a의 c)에 도시된 드라이 스틱은 고체 지지체(1) 및 샘플(4)을 포함하고, 드라이 시약(3)이 용해되어 있다.
도 1b는 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱 장치를 도시한다. 도 1b의 a)에 도시된 드라이 스틱은 고체 지지체(1) 및 캐비티(2)를 포함한다. 도 1b의 b)에 도시된 드라이 스틱은 고체 지지체(1) 및 드라이 시약(3)을 포함한다. 도 1b의 c)에 도시된 드라이 스틱은 고체 지지체(1) 및 샘플(4)을 포함하고, 드라이 시약(3)이 용해되어 있다.
도 2a는 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 격실형 드라이 스틱 장치를 도시한다. 도 2a의 a)에 도시된 드라이 스틱의 단면은 고체 지지체(1), 캐비티(2) 및 2개의 분리된 격실(3)을 포함한다. 도 2a의 b)에 도시된 드라이 스틱의 단면은 2개의 상이한 드라이 시약(4, 5)을 포함하는 2개의 분리된 격실(3)을 포함한다. 도 2a의 c)에 도시된 드라이 스틱은 고체 지지체(1) 및 샘플(6)을 포함하고, 드라이 시약(4, 5)이 용해되어 있다.
도 2b는 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 격실형 드라이 스틱 장치를 도시한다. 도 2b의 a)에 도시된 드라이 스틱은 고체 지지체(1), 캐비티(2) 및 4개의 분리된 격실(3)을 포함한다. 따라서, 드라이 스틱은 4개의 상이한 드라이 시약을 포함할 수 있다. 도 2b의 b)에 도시된 드라이 스틱의 단면은 2개의 상이한 드라이 시약(4, 5)을 포함하는 2개의 분리된 격실(3)을 포함한다. 도 2b의 c)에 도시된 드라이 스틱은 고체 지지체(1) 및 샘플(6)을 포함하고, 드라이 시약(4 내지 7)이 용해되어 있다.
도 2c는 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 격실형 드라이 스틱 장치를 도시한다. 도 2b의 a)에 도시된 드라이 스틱의 단면은 고체 지지체(1) 및 2개의 분리된 격실(5)을 포함한다. 도 2b의 b)에 도시된 드라이 스틱의 단면은 고체 지지체(1), 및 2개의 상이한 드라이 시약(2, 3)을 포함하는 2개의 상이한 격실을 포함한다. 도 2b의 c)에 도시된 드라이 스틱의 단면은 고체 지지체(1) 및 샘플(4)을 포함하고, 드라이 시약(2, 3)이 용해되어 있다.
도 3은 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 단차형 드라이 스틱 장치를 도시한다. 도 3의 a)에 도시된 단차형 드라이 스틱은 고체 지지체(1) 및 2개의 상이한 드라이 시약(2, 3)을 포함한다. 도 3의 b)에 도시된 단차형 드라이 스틱은 고체 지지체(1) 및 샘플(4)을 포함하고, 드라이 시약(2, 3)이 용해되어 있다.
도 4는 하나 이상의 드라이 시약의 라인을 포함하는, 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱 장치를 도시한다. 도 4의 a)에 도시된 드라이 스틱은 고체 지지체(1), 캐비티(2) 및 상이한 드라이 시약(3, 4, 5)의 라인을 포함한다. 도 4의 b)에 도시된 드라이 스틱은 고체 지지체(1) 및 2개의 상이한 드라이 시약(3, 4, 5)의 라인을 포함한다. 도 4의 c)에 도시된 드라이 스틱은 고체 지지체(1) 및 샘플(6)을 포함하고, 드라이 시약이 용해되어 있다. 도 4의 d)에 도시된 드라이 스틱은 고체 지지체(1) 및 드라이 시약(3)의 보다 가는 라인을 포함한다.
도 5는 하나 이상의 드라이 시약의 도트를 포함하는, 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱 장치를 도시한다. 도 5의 a)에 도시된 드라이 스틱은 고체 지지체(1), 캐비티(2) 및 상이한 드라이 시약(3, 4, 5, 6)의 도트를 포함한다. 도 5의 b)에 도시된 드라이 스틱은 상이한 드라이 시약(3, 4)의 도트를 포함한다. 도 5의 c)에 도시된 드라이 스틱은 고체 지지체(1), 캐비티(2) 및 동일한 드라이 시약(3)의 보다 작은 도트를 포함한다. 도 5의 d)에 도시된 드라이 스틱은 고체 지지체(1) 및 샘플(7)을 포함하고, 드라이 시약이 용해되어 있다.
도 6은 고체 지지체(1) 및 상이한 드라이 시약(2, 3)의 층을 포함하는, 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱 장치를 도시한다.
도 7은 (i) 시약이 동일한 패드 내에 존재하는 전통적인 비분할형 드라이 스틱을 생산하는 방법과, (ii) 본 발명의 방법 사이의 비교를 나타낸다. 그러한 전통적인 비분할형 드라이 스틱의 예로서, BHB 드라이 스틱이 사용된다.
도 8은 (i) 시약이 상이한 패드 내로 분리되는 전통적인 분할형 드라이 스틱을 생산하는 방법과, (ii) 본 발명의 방법 사이의 비교를 나타낸다. 그러한 전통적인 분할형 드라이 스틱의 예로서, LDH 드라이 스틱이 사용된다.
도 9는 (i) 전통적인 LDH 스틱 및 (ii) 본 발명의 신규한 LDH 드라이 스틱의 성능 곡선을 도시한다.
(실시예)
실시예 1, BHB 드라이 스틱의 준비 및 테스트
함침 용액의 준비:
하기의 시약은 약간 황색의 투명 용액을 생성하기 위해 3400mL 0.1M 인산 완충액 pH 8.0에 하나씩 용해된다:
● 20.0g의 β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(β-NAD+)
● 9.0g의 니트로 블루 테트라졸륨(NTB)
● 32mL의 트리톤 X-100의 5% 용액
● 20.0g의 소혈청 알부민(bovine serum albumin; BSA)
● 400KU의 아스코르브산 옥시다아제(아마노(Amano)의 ASO-3)
● 100KU의 디아포라아제(유니티카(Unitika))
● 50KU의 하이드록시 부티레이트 탈수소효소(아마노의 HBDH)
드라이 스틱의 준비:
분리된 스틱의 캐비티에 있어서, 각 캐비티 내에 상기에서 새롭게 준비된 용액의 10μL가 충전되었다. 그 다음에, 스틱은 통기형 오븐에서 40℃로 1시간 동안 건조되어, 캐비티의 하부에 고착된 건조 잔류물(약 250g)을 각 캐비티에 생성하였다. 다음에, 얻어진 각각의 분리된 드라이 스틱이 건조제와 함께 포일 백 내에 배치되고, 포일 백이 밀봉되었다. 그 다음에, 드라이 스틱을 갖는 밀봉된 백은 사용시까지 냉장고에서 4℃로 보관되었다.
UHT 밀크의 BHB의 표준열(standard series)의 준비:
UHT 밀크의 1.05mM의 BHB의 모액이 275mL의 UHT 밀크에 34.7mg의 BHB-Na 염을 용해함으로써 준비되었다. 여기에 이용된 UHT 밀크의 품질은 약 0.05mM BHB를 함유하였다.
UHT 밀크의 BHB의 표준열이 하기와 같이 준비되었다:
표준열에 의한 BHB 드라이 스틱의 테스트:
표준 번호 BHB konc(mM) BHB 모액 UHT 밀크
1 0.05 0mL 10mL
2 0.1 0.5mL 9.5mL
3 0.2 1.5mL 8.5mL
4 0.3 2.5mL 7.5mL
5 0.4 3.5mL 6.5mL
6 0.5 4.5mL 5.5mL
7 0.6 5.5mL 4.5mL
8 0.7 6.5mL 3.5mL
(상술한 바와 같은) 8개의 분리된 드라이 스틱의 8개의 캐비티에는, UHT 밀크에 있어서의 각각의 BHB 표준의 10μL가 약 25℃에서 추가되었다. 각 웰(well) 내의 건조 물질이 용해되고, 짧은 시간후에, 8개의 분리된 캐비티 내의 액체가 청색으로 변하기 시작했다. 5분의 인큐베이션 시간후에, 청색의 색도가 시각적으로 비교되고, 색도가 BHB 농도에 비례한다는 것을 알아냈다.
실시예 2, LDH 드라이 스틱의 준비 및 테스트
함침 용액 A의 준비:
하기의 시약은 약간 황색의 투명 용액을 생성하기 위해 2600mL 0.1M 인산 완충액 pH 8.0에 하나씩 용해된다:
● 60.0g의 β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(β-NAD+)
● 30.0g의 Li-아세테이트
● 3.0g의 PEG 20.000
● 30.0g의 수크로스
● 30mL의 트리톤 X-100의 5% 용액
● 30.0g의 소혈청 알부민(BSA)
● 300KU의 아스코르브산 옥시다아제(아마노의 ASO-3)
● 600KU의 디아포라아제(유니티카)
● 3.0g의 니트로 블루 테트라졸륨(NTB)
함침 용액 B의 준비:
약 pH 12의 투명 무색 용액을 생성하기 위해 450g의 TRIS가 1080mL 초순수(DI water)에 용해된다.
드라이 스틱의 준비:
제1 스틱의 캐비티 내에는, 상기에서 새롭게 준비된 용액 A의 8.4μL가 충전되었다. 그 다음에, 스틱은 통기형 오븐에서 40℃로 1시간 동안 건조되어, 캐비티의 하부에 고착된 건조 잔류물(약 770g)을 웰에 생성하였다. 다음에, 얻어진 드라이 스틱이 건조제와 함께 포일 백 내에 배치되고, 포일 백이 밀봉되었다. 그 다음에, 드라이 스틱을 갖는 밀봉된 백은 사용시까지 냉장고에서 4℃로 보관되었다.
제2 스틱의 캐비티 내에는, 상기에서 새롭게 준비된 용액 B의 3.4μL가 충전되었다. 그 다음에, 스틱은 통기형 오븐에서 40℃로 1시간 동안 건조되어, 캐비티의 하부에 작은 펠릿(pellet)으로 고착된 건조 잔류물(약 1mg)을 각 웰에 생성하였다. 다음에, 드라이 스틱이 건조제와 함께 포일 백 내에 배치되고, 포일 백이 밀봉되었다. 그 다음에, 드라이 스틱을 갖는 밀봉된 백은 사용시까지 냉장고에서 4℃로 보관되었다.
분할형의 LDH 드라이 스틱은 제2 드라이 스틱 캐비티로부터의 펠릿을 제1 스틱의 캐비티에 추가함으로써 준비되었다.
UHT 밀크의 LDH의 표준열의 준비:
UHT 밀크의 LDH(시그마 L1378)의 1000U/L의 모액이 준비되었다. UHT 밀크의 LDH의 표준열이 하기와 같이 준비되었다:
표준열에 의한 LDH 드라이 스틱의 테스트:
표준 번호 LDH(U/L) LDH 모액 UHT 밀크
1 0 0mL 10mL
2 50 0.5mL 9.5mL
3 100 1.0mL 9.0mL
4 150 1.5mL 8.5mL
5 200 2.0mL 8.0mL
6 250 2.5mL 7.5mL
7 300 3.0mL 7.0mL
8 350 3.5mL 6.5mL
9 400 4.0mL 6.0mL
10 500 5.0mL 5.0mL
상술한 바와 같은 8개의 분리된 LDH 드라이 스틱의 캐비티에는, UHT 밀크에 있어서의 각각의 LDH 표준의 10μL가 약 25℃에서 추가되었다. 각 웰(well) 내의 건조 물질이 용해되고, 짧은 시간후에, 8개의 분리된 캐비티 내의 액체가 청색으로 변하기 시작했다. 5분의 인큐베이션 시간후에, 청색의 색도가 시각적으로 비교되고, 색도가 LDH 농도에 비례한다는 것을 알아냈다.
실시예 3. 신규한 LDH 드라이 스틱 대 전통적인 LDH 드라이 스틱
인산 완충 용액: pH 8.0의 2520mL의 초순수 내의 85.9g의 Na2HPO4.12H2O 및 2.1g의 NaH2PO4.
용액 A: 2.6mL의 인산 완충 용액, 60.0mg의 β-NAD+, 30.0mg의 Li-아세테이트, 3.0mg의 PEG 20.000, 30.0mg의 수크로스, 30.0mg의 BSA, 300U의 ASO-3, 600U의 디아포라아제, 3.0mg의 NTB.
용액 B: 1.08mL의 초순수를 갖는 450mg의 TRIS(총 1.45mL 용액).
용액 C: 300μL의 초순수 내의 1.5mg의 트리톤 X-100.
밀크 내의 LDH의 표준열: UHT 밀크. LDH 시그마 L1378이 표준열 0, 50, 100, 200, 300, 400U/L을 제공하도록 추가된다.
스틱 프레임: 19μL의 박스형 웰(5.2㎜×5.2㎜×0.7㎜)을 갖는 백색 폴리스티렌 프레임.
(i) 전통적인 LDH 드라이 스틱 준비:
층 1: 와트만(Whatman) 3MMChr 여과지의 8.5㎝×10㎝ 피스가 2.8mL의 용액 A로 함침되고, 건조 공기 통기형 오븐에서 40℃로 20분 동안 건조되었다.
층 2: 아사히(Asahi) PS-2 와이퍼(wiper)의 8.5㎝×10㎝ 피스가 1.36mL의 용액 B로 함침되고, 건조 공기 통기형 오븐에서 40℃로 10분 동안 건조되었다.
적층: 건조 층 1 및 2는 개방 구조를 갖는 핫멜트 접착제 전사 테이프를 이용하여 롤러의 세트를 통과시킴으로써 서로 적층되었다.
커팅 및 장착: 적층된 물질이 5㎜×5㎜의 정사각형으로 커팅되고 스틱 프레임 내로 장착되었다.
보관: LDH 드라이 스틱이 건조제(desiccant)와 함께 포일 백 내에 4℃로 보관되었다.
(ii) 신규한 LDH 드라이 스틱 준비:
드라이 스틱의 웰의 하부에는, 2.0μL의 용액 A의 2 방울 및 2.0μL의 용액 B의 1 방울이 별개로 배치되었다. 드라이 스틱은 건조 공기 통기형 오븐에서 40℃로 10분 동안 건조되어, 3개의 드라이 스폿을 갖는 드라이 스틱을 남겼다. 총 25 스틱이 동시에 준비되었다. 드라이 스틱은 건조제와 함께 포일 백에 4℃로 보관되었다.
표 10. 신규한 LDH 드라이 스틱과 전통적인 드라이 스틱 사이의 조성물 비교:
전통적인 LDH 드라이 스틱 신규한 LDH 드라이 스틱
용액 A 8.1μL 4.0μL
용액 B 4.0μL 2.0μL
트리톤 X-100 4.5μg 4.5μg*
* LDH 표준을 통해 추가됨(밀크 내의 10 분율의 LDH에 1 분율의 용액 C가 추가됨).
그러므로, 신규한 드라이 스틱은 표준 드라이 스틱에 비해 약 1/2 화학물질만을 함유한다.
표 11. 드라이 스틱의 테스트: 밀크 내의 10μL의 LDH 표준, 25℃, 5분 인큐베이션, 525㎚에서 판독
전통적인 LDH
드라이 스틱, 10μL		 신규한 LDH
드라이 스틱, 10μL		 신규한 LDH
드라이 스틱, 15μL
0 U/L 651 703 746
50 568 635 608
100 507 520 493
200 427 467 395
300 375 395 384
400 333 380 359
표 11 및 도 9의 결과는 신규한 LDH 드라이 스틱 구조물이 전통적인 LDH 드라이 스틱과 대략 동일한 형상의 성능 곡선을 제공한다는 것을 나타내는데, 이는 신규한 드라이 스틱 구조물에 약 1/2의 화학물질만이 이용되었으므로 놀라운 것이다.
15μL 샘플 추가의 결과는 예를 들어 10μL로부터 15μL로 샘플 체적을 변화시킴으로써 성능 곡선의 형상이 원하는 방향으로 영향을 받을 수 있다는 것을 나타낸다.

Claims (15)

  1. 수성 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱 장치에 있어서,
    (i) 캐비티를 포함하는 고체 지지체, 및
    (ii) 습한 상태에 있을 때 검출가능한 신호를 제공하기 위해 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물과 반응할 수 있는 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하며, 상기 캐비티는 상기 적어도 하나의 드라이 시약을 포함하고, 발생된 상기 검출가능한 신호는 상기 샘플로부터 얻어지는, 드라이 스틱 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 드라이 스틱은 다공성 재료를 포함하지 않는, 드라이 스틱 장치.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 드라이 시약은 부동화되지 않는, 드라이 스틱 장치.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 드라이 스틱은 항체 및/또는 면역글로불린을 포함하지 않는, 드라이 스틱 장치.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 드라이 스틱은 면역분석이 아닌, 드라이 스틱 장치.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 드라이 시약은 건조, 코팅 또는 접착에 의해 상기 캐비티의 적어도 일부분 상에 정착되는, 드라이 스틱 장치.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플은 밀크, 혈액, 혈청, 혈장, 타액, 소변, 땀, 수정체액, 뇌 척수액, 복수액, 점액, 활액, 복막액, 양수, 체모 등으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 드라이 스틱 장치.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 드라이 시약은 상기 캐비티의 분리된 부분 상에 정착되는, 드라이 스틱 장치.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캐비티는 격실형인, 드라이 스틱 장치.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 드라이 시약은, 상기 캐비티의 적어도 일부분 상에 정착된 적어도 2개의 분리층 내에, 예컨대 적어도 3개의 층 내에, 예를 들어 적어도 4개의 층 내에, 예컨대 적어도 5개의 층 내에, 예를 들어 적어도 6개의 층 내에 존재하는, 드라이 스틱 장치.
  11. 수성 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 방법에 있어서,
    (a) 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 드라이 스틱 장치의 캐비티에 샘플을 가하는 단계,
    (b) 적어도 하나의 시약과, 분석물, 상기 분석물의 유도체 또는 상기 분석물에 대한 지시 화합물이 반응하여 검출가능한 신호를 발생하게 하는 단계, 및
    (c) 상기 샘플로부터 상기 검출가능한 신호를 얻는 단계를 포함하는, 수성 샘플 내의 분석물 측정 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 분석물 측정 방법은 세정 단계를 포함하지 않는, 수성 샘플 내의 분석물 측정 방법.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 드라이 스틱 장치를 준비하는 방법에 있어서,
    (i) 캐비티를 포함하는 지지체를 제공하는 단계,
    (ii) 적어도 하나의 드라이 시약을 제공하는 단계,
    (iii) 상기 적어도 하나의 드라이 시약을 상기 캐비티에 가하는 단계, 및
    드라이 스틱 장치를 얻는 단계를 포함하는, 드라이 스틱 장치의 준비 방법.
  14. 자동 또는 반자동 시스템에 있어서,
    (a) 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른, 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱 장치, 및
    (b) 분석될 샘플을 얻기 위한 샘플링 수단으로서, 상기 샘플링 수단은 데이터를 저장하는 수단에 의해 제어되고, 상기 샘플링 수단은 사전선택된 시점 또는 사전선택된 시간 간격에만 활성화되는, 상기 샘플링 수단을 포함하는, 자동 또는 반자동 시스템.
  15. 밀크 생산 동물군의 생산성을 최적화하기 위한 자동 또는 반자동 시스템에 있어서,
    상기 밀크 생산 동물군은 상기 시스템에 의해 인식가능한 고유의 식별 코드가 각각 할당된 복수의 개별 무리 구성동물을 포함하고, 상기 시스템은 상기 밀크 생산 동물 중 개별 구성동물의 밀크 샘플 내의 적어도 하나의 분석물을 분석하기 위한 분석 수단을 포함하며, 상기 분석 수단은,
    (a) 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른, 샘플 내의 분석물의 측정을 위한 드라이 스틱 장치, 및
    (b) 상기 밀크 샘플의 일부분을 각각의 분리된 분석 수단으로 안내하기 위한 안내 수단으로서, 상기 안내 수단은 각 개별 무리 구성동물의 생리적 및 영양 상태에 대한 데이터를 저장하는 수단에 의해 제어되고, 상기 데이터는 상기 무리 구성동물의 생식 및 수유 주기의 시점을 나타내는 데이터를 포함하고, 그에 따라 상기 안내 수단은 상기 개별 무리 구성동물의 생산 또는 수유 주기에 있어서의 사전선택된 시점 또는 사전선택된 시간 간격에만 활성화되는, 상기 안내 수단을 포함하는, 자동 또는 반자동 시스템.
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