KR20150029765A

KR20150029765A - Ｎ-히드록시-3-［4-［［［2-(2-메틸-1ｈ-인돌-3-일)에틸］아미노］메틸］페닐］-2ｅ-2-프로펜아미드의 염

Info

Publication number: KR20150029765A
Application number: KR1020157005106A
Authority: KR
Inventors: 무라트 아세모글루; 조긴더 에스. 바즈와; 피오트르 카르핀스키; 디미트리스 파푸트사키스; 조엘 슬레이드; 프랑크 슈토바써
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2006-06-12
Filing date: 2007-06-07
Publication date: 2015-03-18
Also published as: KR101629352B1; KR20090026281A; TWI409254B; AU2007257962A1; WO2007146715A1; RS54640B1; HK1126496A1; UY30403A1; IL195087A; AU2007257962B2; CA2654439A1; EA200802382A1; SI2032531T1; NO20090128L; IL195087A0; JP2013256542A; NO341871B1; MX2008015901A; JO3138B1; HUE027126T2

Abstract

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염을 제조하고 특징화한다.

Description

Ｎ-히드록시-3-［4-［［［2-(2-메틸-1Ｈ-인돌-3-일)에틸］아미노］메틸］페닐］-2Ｅ-2-프로펜아미드의 염 {SALTS OF N-HYDROXY-3-［4-［［［2-(2-METHYL-1H-INDOL-3-YL)ETHYL］AMINO]METHYL］PHENYL］-2E-2-PROPENAMIDE}

본 발명은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염, 및 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드(또 다르게는, N-히드록시-3-(4-{[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸아미노]메틸}페닐)아크릴아미드) 화합물은 WO 제02/22577호에 기술되어 있는 하기 화학식 I을 갖는다:

[화학식 I]

중요한 약리학적 특성은 이 화합물 때문이며, 따라서 이 화합물을, 예를 들어 히스톤 데아세틸라제 활성의 저해에 반응하는 질환의 치료에 유용한 히스톤 데아세틸라제 저해제로서 사용할 수 있다. WO 제02/22577호에는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 임의의 특정 염 또는 염 수화물 또는 용매화물이 개시되어 있지 않다.

발명의 요약

본 발명은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염산염, 락테이트, 말리에이트(maleate), 메실레이트, 타르타레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 젠티세이트, 말레이트(malate), 말로네이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 술페이트, 숙시네이트, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 아연 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 (a) 치료 유효량의 본 발명의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염; 및 (b) 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 매개제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 히스톤 데아세틸라제 활성의 저해에 반응하는 질환의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 히스톤 데아세틸라제 활성의 저해에 반응하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

발명의 상세한 설명

본원에 사용된 바와 같이, "염"이란 유기 산 또는 염기 약물과 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기의 산 또는 염기의 반응에 의해 제조된 화합물을 가리키고, 본원에 사용된 바와 같이, "염"은 본 발명에 따라 제조된 염의 수화물 및 용매화물을 포함한다. 전형적인 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기의 산 또는 염기는 문헌(Handbook of Pharmaceutical Salts, P. H. Stahl and C. G. Wermuth(eds.), VHCA, Zurich 2002, pp.334-345, 표 1-8)에 기재된 바와 같다. 본원에 사용된 바와 같이, "동질이상체"란 x선 분말 회절 패턴, 물리화학적 및/또는 약물동력학적 특성, 및 열역학적 안정성에 있어서 다른 형태와 상이한, 별개의 "결정 변형체" 또는 "동질이상 형태" 또는 "결정질 형태"를 가리킨다.

본 발명의 제1 실시양태는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 염은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염산염, 락테이트, 말리에이트, 메실레이트(메탄술포네이트), 타르타레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 젠티세이트, 말레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 술페이트, 숙시네이트, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 아연 염 중에서 선택된다. 본 발명의 특히 바람직한 실시양태는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염산염, 락테이트(DL-락테이트, L-락테이트, D-락테이트; 무수물, 수화물 및 용매화물 형태), 말리에이트, 메실레이트 및 헤미-타르타레이트 염에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염산염, 바람직하게는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 1:1 염산염에 관한 것이다. 염산염은 2.4 ㎎/㎖의 양호한 수용해도를 가지며, 양호한 고유 용해율을 갖는다. 염산염은 또한 메탄올에 대하여 높은 용해도를 나타내고, 다른 일반적인 유기 용매에 대하여 상당한 용해도를 나타낸다. 염산염은 단일한 우수한 결정질의 무수/비용매화 동질이상체로서 제조되고, 분해점은 약 235.7 ℃이다. 염산염은 비흡습성(0.32 ％)이고, 고농도의 클로라이드 이온의 존재하에 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 우세한 형태이다. 주위 온도에서 평형이 되면 추가의 동질이상체가 검출되지 않고, 염산염은 포스페이트 완충제(ph=6.8) 내에서 자유 염기로 변환된다. N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염산염의 XRPD는 도 2에 도시되어 있다.

본 발명은 또한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 락테이트 염, 바람직하게는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 1:1 락테이트 염, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 일수화물 락테이트 염, 또는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 락테이트 염은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 DL-락테이트 염, 더 바람직하게는 1:1 일수화물 DL-락테이트 염, 또는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 DL-락테이트 염이다. DL-락테이트 염의 동질이상 형태 A, H_A 및 S_A는 각각 도 3a 내지 도 3c에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. DL-락테이트 염은 우수한 수용해도 및 양호한 고유 용해율을 갖는다. DL-락테이트 염의 동질이상 형태 A(무수 DL-락테이트 염)는 약 183 내지 186 ℃에서 용융되고 분해되며, 약간 흡습성이고 건조감량(LOD)이 120 ℃ 이하에서 0.2 ％이다. 형태 A는 DL-락테이트 염의 다른 형태들보다 유기 용매 및 물에서 더 가용성이다. 대부분의 환경하에서, 형태 A는 임의의 다른 형태로 변환되지 않지만, pH 1 및 2에서 평형이 되면, 클로라이드 염이 0 ℃ 및 10 ℃, 아세톤/물 혼합물 내에서 형성되고, 형태 A는 DL-락테이트 염의 형태 H_A와 함께 관찰되었다. DL-락테이트 염의 형태 H_A(DL-락테이트 염의 일수화물)는 약 120 ℃에서 용융되고 분해되며, 약간 흡습성이고 LOD가 110 ℃ 이하에서 0.4 ％, 130 ℃ 이하에서 3.0 ％, 155 ℃에서 4.4 ％(분해와 함께)이다. 대부분의 환경하에, 형태 H_A는 형태 A로 천천히 변환되지만, pH 1 및 2에서 평형이 되면 클로라이드 염이 형성된다. 메탄올 내에서 평형이 되면, DL-락테이트 염의 형태 H_A는 DL-락테이트 염의 모노메탄올 용매화물인 형태 S_A로 변환된다. 형태 S_A는 약 123 ℃에서 용융되고 분해되며, LOD가 140 ℃ 이하에서 5.9 ％(분해와 함께)이다.

본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 락테이트 염은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 L-(+)-락테이트 염이고, 더 바람직하게는 락테이트 염은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 L-(+)-락테이트 염이다. N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 L-(+)-락테이트 염의 XRPD 패턴은 도 3d에 도시되어 있다. 용융 및 분해는 약 184.7 ℃에서 동시에 일어난다. N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 무수물 형태의 L-(+)-락테이트 염의 경우 약 184.7 ℃에서 용융과 분해가 동시에 일어난다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 락테이트 염은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 D-(-)-락테이트 염이고, 더 바람직하게는 락테이트 염은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 D-(-)-락테이트 염이다. N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 D-(-)-락테이트 염의 XRPD 염은 도 3e에 도시되어 있다. N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 무수물 형태의 D-(-)-락테이트 염의 경우 약 184.1 ℃에서 용융과 분해가 동시에 일어난다.

본 발명은 또한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 말리에이트 염, 바람직하게는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 1:1 말리에이트 염에 관한 것이다. 말레산은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드와 1:1 염을 형성하는 유일한 디카르복실산 염 형성제이다. 말리에이트 염의 동질이상 형태 A 및 H_A는 도 4에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 말리에이트 염의 형태 A는 가열하면 약 177 ℃에서 녹지 않으면서 분해된다. 그의 LOD는 150 ℃에서 0.2 ％ 미만이고, 비흡습성이다. 말리에이트 염은 2.6 ㎎/㎖의 양호한 수용해도를 가지고, 양호한 고유 용해율을 갖는다. 말리에이트 염은 메탄올 및 에탄올에 대하여 높은 용해도를 나타내고, 다른 일반적인 유기 용매에 대하여 상당한 용해도를 나타낸다. 말리에이트 염의 형태 H_A(형태 A의 수화물)는 가열하면 약 150 ℃에서 녹지 않으면서 분해된다. LOD는 100 ℃에서 약 6.0 ％이다.

본 발명은 또한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 메실레이트(메탄술포네이트) 염, 바람직하게는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 1:1 메실레이트 염에 관한 것이다. 메실레이트 염의 형태 A 및 B는 도 5에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 메실레이트 염의 형태 A는 가열하면 약 192 ℃에서 녹지 않으면서 분해된다. 그의 LOD는 150 ℃에서 0.2 ％ 미만이고, 형태 A는 매우 약간 흡습성이다(상대습도(r.h.) 85 ％에서 수분 0.35 ％ 미만). 메실레이트 염은 12.9 ㎎/㎖의 우수한 수용해도를 가지고, 높은 고유 용해율을 갖는다. 메실레이트 염은 메탄올 및 에탄올에 대하여 높은 용해도를 나타내고, 나머지 유기 용매에 대하여 상당한 용해도를 나타낸다. 평형이 되면, 형태 A는 물 내에서 형태 B로, 0.1 N HCl 내에서 염산염으로, 포스페이트 완충제(pH=6.8) 내에서 자유 염기로 변환된다. 메실레이트 염의 형태 B는 주위 온도의 에틸 아세테이트 내에서 반응시킨 후 현탁액을 50 ℃로 가열하거나, 또는 형태 A를 물 내에서 변환시킴으로써 얻을 수 있다. 메실레이트 염은 4가지 이상의 결정질 변형물로 단리되며, 그 중 2가지는 매우 결정질이고 약간 흡습성(0.82 ％)인 백색 고체이고(형태 A 및 B 포함), 다른 2가지는 황색이고 메탄술폰산을 화학량론적 과량보다 많이 함유하며(즉, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 몰 당 1/2 몰 미만 추가), 나중 두 형태는 매우 흡습성이다(즉, 93 ％ r.h.에서 중량 증가가 약 40 ％ 이상임).

본 발명은 또한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 타트타레이트 염, 바람직하게는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 2:1 타르타레이트(헤미-타르타레이트) 염, 더 바람직하게는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 2:1 L-타르타레이트 염에 관한 것이다. 헤미-타르타레이트 염의 형태 A, B 및 C는 도 6에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. L-타르타레이트 염의 형태 A(무수 헤티-타르타레이트)는 가열하면 약 209 ℃에서 녹지 않으면서 분해된다. LOD는 150 ℃에서 0.3 ％ 미만이고, 형태 A는 약간 흡습성이다(85 ％ r.h.에서 수분 0.5 ％ 미만). L-타르타레이트 염은 3.5 ㎎/㎖의 양호한 수용해도를 가지고, 양호한 고유 용해율을 갖는다. 타르타레이트 염은 아세톤, 에틸 아세테이트 및 다른 일반적인 유기 용매에 대하여 양호한 용해도를 나타내고, 알콜에 대하여 제한된 용해도를 나타낸다. 평형이 되면, 형태 A는 메탄올 내에서 형태 C로, 0.1 N HCl 내에서 염산염으로, 포스페이트 완충제(pH=6.8) 내에서 자유 염기로 변환된다. 타르타레이트 염의 형태 B(또한 무수 헤미-타르타레이트)는 가열하면 160 ℃ 이상에서 녹지 않으면서 분해된다. LOD는 150 ℃에서 2.0 ％ 미만이고, 이는 그의 흡습성 성질을 나타낸다. 타르타레이트 염의 형태 C는 주위 온도에서 아세톤 내 형태 A의 평형으로부터 얻어진다.

본 발명은 또한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 아세테이트 염, 바람직하게는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 1:1 아세테이트 염에 관한 것이다. 아세테이트 염의 형태 A 및 S_A는 도 7에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 아세테이트 염의 형태 A는 가열하면 60 ℃ 이상에서 녹지 않으면서 빨리 분해된다. 아세테이트 염의 대략의 수용해도는 2 ㎎/㎖이다. 아세테이트 염의 형태 S_A는 아세톤 용매화물이고 LOD는 약 140 ℃에서 13.5 ％이다. 이 용매화물은 90 ℃ 미만에서 안정하다.

본 발명은 또한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 벤조에이트 염, 바람직하게는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 1:1 벤조에이트 염에 관한 것이다. 벤조에이트 염의 형태 A, S_A 및 S_B는 도 8에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 아세톤 내의 반응으로부터 단리된 벤조에이트 염의 형태 A는 우수한 결정화도를 가지고, 160 ℃ 이상의 높은 분해점을 갖는다. 그의 LOD는 140 ℃에서 0.6 ％이다. 벤조에이트 염의 대략의 수용해도는 0.7 ㎎/㎖이다. 벤조에이트 염의 형태 S_A는 에탄올 용매화물이고, LOD는 분해(110 ℃ 이상에서 일어남)되기 전에 5.2 ％이다. 벤조에이트 염의 형태 S_B는 2-프로판올 용매화물이고, LOD는 분해(100 ℃ 이상에서 일어남)되기 전에 6.3 ％이다.

본 발명은 또한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 시트레이트 염, 바람직하게는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 2:1 시트레이트 염(헤미-시트레이트)에 관한 것이다. 시트레이트 염은 도 9에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 헤미-시트레이트 염의 대략의 수용해도는 1.2 ㎎/㎖이다. 이 염은 하나의, 결정질의 무수/비용매화 동질이상체로서 생성되고, 분해점은 180 ℃보다 높다.

본 발명은 또한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 푸마레이트 염, 바람직하게는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 2:1 푸마레이트 염(헤미-푸마레이트)에 관한 것이다. 헤미-푸마레이트 염의 형태 A, B 및 H_A는 도 10에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 에탄올 및 물(1:0.05) 내에서의 반응으로부터 단리되는 헤미-푸마레이트 염의 형태 A는 우수한 결정화도를 가지고 217 ℃의 높은 분해점을 갖는다. 그의 LOD는 200 ℃에서 0.7 ％ 미만이다. 이 형태의 대략의 수용해도는 0.4 ㎎/㎖이다. 에탄올 내에서의 반응으로부터 단리되는 헤미-푸마레이트의 형태 B는 결정화도가 양호하며, 분해점이 160 ℃보다 높다. 이 형태는 2단계 LOD를 나타내는데, 150 ℃ 이하에서 약 1.1 ％이고, 이어서 150 ℃ 내지 200 ℃에서 1.7 ％이다. 2-프로판올 내에서의 반응으로부터 단리되는 헤미-푸마레이트 염의 형태 H_A(혹은 수화물)는 결정화도가 양호하고 분해점이 100 ℃보다 높다. 이 형태는 LOD를 나타내는데, 75 ℃ 이하에서 약 3.5 ％이고, 이어서 75 ℃ 내지 150 ℃에서 6 ％이다.

본 발명은 또한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 젠티세이트 염, 바람직하게는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 1:1 젠티세이트 염에 관한 것이다. 젠티세이트 염은 도 11에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 젠티세이트 염의 대략의 수용해도는 0.3 ㎎/㎖이다. 이 염은 단일한 결정질의 무수/비용매화 동질이상체로서 생성된다.

본 발명은 또한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 말레이트 염, 바람직하게는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 2:1 말레이트(헤미-말레이트) 염에 관한 것이다. 헤미-말레이트 염의 형태 A 및 S_A는 도 12에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 에탄올 및 물(1:0.05) 또는 순수한 에탄올 및 2-프로판올 내에서의 반응으로부터 단리되는 헤미-말레이트 염의 형태 A는 결정화도가 우수하며, 높은 융점(206 ℃)을 갖는다. 이 형태는 LOD가 175 ℃ 이하에서 2 ％이다. 이 형태의 대략의 수용해도는 1.4 ㎎/㎖이다. 헤미-말레이트 염의 형태 S_A는 아세톤 내에서의 염 형성 반응으로부터 얻어졌다. 이 형태는 결정화도가 우수하지만, 약 80 ℃에서 분해가 서서히 시작된다. 그의 LOD는 75 ℃ 이하에서 0.6 ％이다.

본 발명은 또한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 말로네이트 염, 바람직하게는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 2:1 말로네이트(헤미-말로네이트) 염에 관한 것이다. 말로네이트 염은 도 13에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 헤미-말로네이트 염의 대략의 수용해도는 2 ㎎/㎖이다. 이 염은 하나의, 결정질의 무수/비용매화 동질이상체로서 생성되고, 분해점은 170 ℃보다 높다.

본 발명은 또한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 옥살레이트 염에 관한 것이다. 옥살레이트 염은 도 14에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다.

본 발명은 또한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 포스페이트 염, 바람직하게는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 1:1 포스페이트 염에 관한 것이다. 포스페이트 염의 형태 A, S_A, S_B 및 H_A는 도 15에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 아세톤 내의 반응으로부터 단리되는 포스페이트 염의 형태 A는 우수한 결정화도를 가지고, 187 ℃의 높은 분해점을 갖는다. 이 형태의 LOD는 165 ℃ 이하에서 1 ％이다. 이 형태의 대략의 수용해도는 6 ㎎/㎖이다. 에탄올 내에서의 반응으로부터 단리되는 포스페이트 염의 형태 S_A는 양호한 결정화도를 가지고, 가열시 서서히 중량 감소를 나타낸다. 이 형태의 LOD는 150 ℃ 이하에서 약 7 ％이다. 2-프로판올에서의 반응으로부터 단리되는 포스페이트 염의 형태 S_B는 결정화도가 우수하며, 가열시 서서히 중량 감소를 나타낸다. 에탄올 및 물(1:0.05) 내에서의 반응으로부터 단리되는 포스페이트 염의 형태 H_A(수화물)는 결정화도가 우수하며, 높은 분해점(약 180 ℃)을 갖는다. 그의 LOD는 150 ℃ 이하에서 7 ％이다.

본 발명은 또한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 프로피오네이트 염, 바람직하게는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 1:1 프로피오네이트 염에 관한 것이다. 프로피오네이트 염의 형태 A 및 S_A는 도 16에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 아세톤 내의 반응으로부터 단리되는 프로피오네이트 염의 형태 A는 우수한 결정화도를 가지고, 분해점이 약 99 ℃이다. 이 형태의 LOD는 140 ℃ 이하에서 약 7 ％이다. 이 형태의 대략의 수용해도는 4 ㎎/㎖이다. 2-프로판올 내에서의 반응으로부터 단리되는 프로피오네이트 염의 형태 S_A는 우수한 결정화도를 갖는 2-프로판올 용매화물이다. 이 형태는 가열시 서서히 중량 감소를 나타내고, LOD는 140 ℃ 이하에서 약 15 ％이다.

본 발명은 또한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 술페이트 염, 바람직하게는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 1:1 술페이트 염에 관한 것이다. 술페이트 염의 형태 A 및 S_A는 도 17에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 에틸 아세테이트 내의 반응으로부터 황색 흡습성 분말로서 단리되는 술페이트 염의 형태 A는 불량한 결정화도를 가지고, 약 160 ℃의 높은 분해점을 가지고, LOD가 150 ℃ 이하에서 약 7 ％이다. 이 형태는 주위 온도에서 눈에 띄게 흡습성이다. 2-프로판올 내에서의 반응으로부터 단리되는 술페이트 염의 형태 S_A는 우수한 결정화도를 가지고 약 162 ℃의 높은 분해점을 갖는 2-프로판올 용매화물이다. 그의 LOD는 150 ℃ 이하에서 약 9 내지 12 ％이다.

본 발명은 또한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 숙시네이트 염, 바람직하게는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 2:1 숙시네이트(헤미-숙시네이트) 염에 관한 것이다. 헤미-숙시네이트 염의 형태 A, B,H_A 및 S_A는 도 18에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 에탄올 및 물(1:0.05) 또는 순수한 에탄올 내에서의 반응으로부터 재현성있게 단리되는 헤미-숙시네이트 염의 형태 A는 결정화도가 우수하고, 매우 높은 분해점(약 204 ℃)을 갖는다. 이 형태는 LOD가 200 ℃ 이하에서 약 1.1 ％이다. 이 형태의 대략의 수용해도는 0.4 ㎎/㎖이다. 아세톤 또는 에틸 아세테이트 내에서의 반응으로부터 단리되는 헤미-숙시네이트 염의 형태 B는 결정화도가 양호하고, 높은 분해점(150 ℃ 이상)을 갖는다. 이 형태는 2단계 LOD를 갖는데, 125 ℃ 이하에서 약 1.5 ％이고, 150 ℃ 이하에서 1.3 내지 2.9 ％이다. 2-프로판올 내에서의 반응으로부터 단리되는 헤미-숙시네이트 염의 형태 S_A는 결정화도가 양호하고 높은 분해점(약 155 ℃)을 갖는 2-프로판올 용매화물이다. 이 형태는 2단계 LOD를 갖는데, 70 ℃ 이하에서 약 3 ％이고, 140 ℃ 이하에서 약 4.6 ％이다. 2-프로판올 및 물(1:0.05) 내에서의 반응으로부터 단리되는 헤미-숙시네이트 염의 일수화물인 형태 H_A는 결정화도가 우수하고 높은 분해점(약 180 ℃)을 갖는다. 이 형태는 LOD가 160 ℃ 이하에서 약 4.6 ％이고, 이는 일수화물에 해당한다.

본 발명은 또한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 나트륨 염에 관한 것이다. 황색 분말로서 단리되는 이 결정질 염은 눈의 띄게 흡습성이다.

본 발명은 또한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 칼륨 염에 관한 것이다. 황색 분말로서 단리되는 이 결정질 염은 눈의 띄게 흡습성이다.

본 발명은 또한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 칼슘 염에 관한 것이다. 이 염은 유리 전이 온도가 주위 온도보다 높은 비정질 물질로서 단리될 수 있다. 이 염은 비정질이지만, 나트륨 또는 칼륨 염보다 덜 흡습성이었다.

본 발명은 또한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 아연 염에 관한 것이다. 이 염은 유리 전이 온도가 주위 온도보다 높은 비정질 물질로서 단리될 수 있다. 이 염은 비정질이지만, 나트륨 또는 칼륨 염보다 덜 흡습성이었다.

본 발명의 다른 실시양태는 (a) 치료 유효량의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염; 및 (b) 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 매개제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

"치료 유효량"이란, 치료가 필요한 대상체에게 투여될 때 히스톤 데아세틸라제 활성의 저해에 의해 완화되는 질환 상태를 치료하기에 충분한, 본 발명의 염의 양을 뜻할 것이다. 치료적으로 유효할 본 발명의 주어진 화합물의 양은 질환 상태 및 그의 중증도, 치료가 필요한 대상체의 신원 등과 같은 인자에 따라 다를 것이며, 그 양은 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.

1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 매개제 또는 부형제는 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있고, 바람직한 투여 방식에 의해 결정될 것이다. 적합한 투여 방식의 예시적인 예로는 경구, 비강내, 비경구, 국소, 경피 및 직장내가 있다. 본 발명의 약학 조성물은 당업자가 적합하다고 인정하는 임의의 약학 형태를 가질 수 있다. 적합한 약학 형태로는 고체, 반고체, 액체 또는 동결건조 제형(예: 정제, 분말, 캡슐, 좌제, 현탁액, 리포솜 및 에어로졸)이 있다.

본 발명의 제3 실시양태는 히스톤 데아세틸라제 활성의 저해에 반응하는 질환의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 히스톤 데아세틸라제 활성의 저해에 반응하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 전술한 바와 같이, 예시적인 투여 방식으로는 경구, 비강내, 비경구, 국소, 경피 및 직장내가 있다. 결정질 형태의 투여는 본 발명의 제9 실시양태의 약학 조성물의 투여에 의해 또는 임의의 다른 유효 수단에 의해 이루어질 수 있다.

이제 본 발명의 특정 실시양태를 하기 실시예를 참조하여 설명하겠다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시함으로써 개시되고 본 발명의 범주를 제한하는 임의의 방식으로 생각되어서는 안됨은 물론이다.

하기 실시예에서, 결정화도에 관하여, "우수한(execellent)"이란 날카롭고 70카운트(count)보다 큰 강도를 갖는 XRPD 주 피크를 갖는 물질을 가리키고; "양호한(good)"이란 날카롭고 30 내지 70카운트의 강도를 갖는 XRPD 주 피크를 갖는 물질을 가리키고; "불량한(poor)"이란 넓고 30카운트 미만의 강도를 갖는 XRPD 주 피크를 갖는 물질을 가리킨다. 또한, LOD는 주위 온도와 분해점 사이에서 결정된 중량 손실을 가리킨다. 후자는 열중량계 곡선 대 온도의 1차 도함수의 개시에 의해 근사값이 구해진다. 이것은 진짜 개시가 아닌데, 중량 손실은 모든 염에 있어서 동일한 속도로 일어나지 않기 때문이다. 따라서, 실제 분해점은 기술된 것보다 낮을 수 있다. 염 형성, 화학량론, 및 용매의 존재 또는 부재는 상응하는 염 형성제 및 반응 용매의 ¹H-NMR 화학적 이동을 관찰함으로써 확인된다(표는 염 형성제 또는 용매의 하나의 특징적인 화학적 이동을 함유함). 수분 함량은 NMR 데이터로부터 추출될 수 없었는데, 물 피크가 넓었기 때문이다. 자유 염기의 양성자화 정도는 벤질(H_bz) 양성자의 화학적 이동의 변화에 의해 평가된다. 또한, 본 발명의 염은 자유-유동 분말(FFP), 끈적거리는 비정질 물질(SAM)(응집하여 하나의 구형 덩어리를 형성하거나 반응 용기의 벽에 달라붙는 경향이 있는 점착성 점조도를 가졌음) 또는 비정질 겔(AG)로서 침전되었다. 마지막으로, "-"은 측정되지 않았음을 나타낸다.

도 1은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기의 형태 A, B, C, H_A 및 H_B의 x선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 염산염의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 3a, 도 3b 및 도 3c는 각각 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DL-락테이트 염의 형태 A, H_A 및 S_A의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다. 도 3d 및 도 3e는 각각 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 무수 L-락테이트 및 D-락테이트 염의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 4는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 말리에이트 염의 형태 A 및 H_A의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 5는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 헤미-타르타레이트 염의 형태 A, B 및 C의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 6은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 메실레이트(메탄술포네이트) 염의 형태 A 및 B의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 7은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 아세테이트 염의 형태 A 및 S_A의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 8은 본 발명에 따른 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 벤조에이트 염의 형태 A, S_A 및 S_B의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 9는 본 발명에 따른 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 시트레이트 염의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 10은 본 발명에 따른 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 헤미-푸마레이트 염의 형태 A, B 및 H_A의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 11은 본 발명에 따른 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 젠티세이트 염의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 12는 본 발명에 따른 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 헤미-말레이트 염의 형태 A 및 S_A의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 13은 본 발명에 따른 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 말로네이트 염의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 14는 본 발명에 따른 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 옥살레이트 염의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 15는 본 발명에 따른 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 포스페이트 염의 형태 A, S_A, S_B 및 H_A의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 16은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 프로피오네이트 염의 형태 A 및 S_A의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 17은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 술페이트 염의 형태 A 및 S_A의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 18은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 헤미-숙시네이트 염의 형태 A, B, S_A 및 H_A의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.

실시예 1

아세테이트 염의 제조

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 1에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 아세트산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

아세톤 내에서의 염 형성 반응에 의해 화학량론적 아세톤 용매화물 S_A로서 밝혀진 매우 결정질인 염이 생성되었고, 이때 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 대 아세테이트의 비는 1:1이었다. 60 ℃, 이소프로필 알콜 및 에틸 아세테이트 내에서의 염 형성 반응에 의해 동일한 결정질의 비용매화된 아세테이트 염(형태 A)이 생성되었다. 105 ℃ 이상에서의 수반되는 중량 손실은 물의 손실(염이 수화물인 경우)이나 아세트산의 손실, 또는 둘다의 손실 때문이다.

실시예 2

벤조에이트 염의 제조

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 2에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 벤조산을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

에탄올 단독 내에서 물과의 염 형성 반응에 의해 동일한 에탄올 용매화물 S_A가 생성되었다. 양성자화 염기:벤조에이트:에탄올의 화학량론은 NMR에 의하면 1:1:0.5이었다. 용매 손실 및 분해는 10 ℃/분의 가열 속도에서 가까운 시간차로 일어나고, 초기에 에탄올 함량을 결정할 수 없었다. 결국, 에탄올 함량은 120 ℃에서 10분 동안 유지시켜 결정하였다. 5.2 ％의 LOD는 화학식 단위 당 에탄올 0.5 몰에 해당한다. 이소프로필 알콜 단독 내에서 물과의 반응에 의해 동일한 이소프로판올(IPA) 용매화물 S_B가 생성되었다. 양성자화 염기:벤조에이트의 화학량론은 NMR에 의하면 1:1이었다. 용매 손실 및 분해는 10 ℃/분의 가열 속도에서 가까운 시간차로 일어나고, 초기에 이소프로판올 함량을 결정할 수 없었다. 결국, 이소프로판올 함량은 120 ℃에서 10분 동안 유지시켜 결정하였다. 6.3 ％의 LOD는 화학식 단위 당 IPA 0.5 몰에 해당한다. 용매 함량 및 XRPD 패턴에 근거하여, 두 용매화물 S_A 및 S_B는 동일 구조라고 여겨졌다. 아세톤 내에서의 염 형성 반응에 의해 임의의 용매 또는 물을 함유하지 않은, 결정화도가 우수하고 분해점이 높은 1:1 화학량론적 염인 벤조에이트 염이 생성되었다(형태 A).

실시예 3

염산염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 3에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 염산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

상기 5가지의 반응에서 모두 동일한 결정질 염이 생성되었다. 이 염은 무수물이었고, 고온에서 분해되었다.

실시예 4

헤미 - 시트레이트 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 4에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 시트르산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

60 ℃(아세톤 및 에탄올)로 가열하고, 물(60 ℃의 이소프로필 알콜 및 물, 아세톤 및 물)을 도입하여, 임의의 용매 또는 물을 함유하지 않는 매우 결정질인 염을 생성하였다. 주위 온도/60 ℃에서 아세톤의 높은 LOD 값은 결정질 분말 내의 비정질 물질의 존재 때문이다. 이 염의 화학량론은 DMSO-d₆ 내 ¹H-NMR에 의해 결정될 수 없는데, 시트레이트 이온의 예상 피크가 용매의 피크와 일치하기 때문이다. 그러나, ¹³C-NMR 분광분석은 177.3 및 171.6 ppm에서 두 ¹³C=O 신호의 존재를 나타냈다. 전자는 양성자화된 카르복실 기에 의한 것이고, 후자는 양성자화되지 않은 카르복실레이트에 의한 것이다.

실시예 5

헤미 - 푸마레이트 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 5에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 푸마르산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

주위 온도에서 이소프로필 알콜 및 아세톤 내에서의 염 형성 반응에 의해 화학량론 2:1(양성자화 염기:푸마레이트)의 푸마레이트 염, 즉 헤미-푸마레이트 염이 생성되었다. 이들 중 어느 것도 용매화물이 아니었지만, 이들은 결정화도가 불량하고 분해점이 낮았다. 주위 온도에서 이소프로필 알콜의 LOD는 아마도 물 손실과 관련있을 것이다. 에탄올, 에탄올과 물, 및 이소프로필 알콜과 물 내에서의 염 형성 반응에 의해(전부 주위 온도 또는 60 ℃에서) 화학량론 2:1(양성자화 염기:푸마레이트)의 푸마레이트 염, 즉 헤미-푸마레이트 염이 생성되었다. 에탄올과 물 및 이소프로필 알콜과 물(1:0.05) 내에서의 염 형성 반응에 의해(주위 온도 또는 60 ℃) 동일한 XRPD 스펙트럼이 생성되었다(무수 형태 A). 주위 온도에서 에탄올에 의해 형성된 염의 스펙트럼은, 유사하기는 하지만, 약간의 작은 차이를 나타내고, 유사한 구조의 독특한 헤미-푸마레이트 동질이상체(형태 B)를 나타낼 수 있다.

실시예 6

젠티세이트 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 6에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 2,5-디히드록시벤조산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

제조된 젠티세이트 염은 매우 결정질이고, 무수물이고, 매우 고온에서 분해되었다. 이 염의 화학량론은 NMR에 의하면 1:1이었다.

실시예 7

일수화물 DL - 락테이트 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 7에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 락트산을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 교반하고, 투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

4 ℃의 이소프로필 알콜과 아세톤 내에서의 염 형성 반응에 의해 화학량론적(1:1) DL-락테이트 염 일수화물이 생성되었다. 이 염은 결정질이고, 77 ℃ 이상에서 탈수되기 시작하고, 150 ℃ 이상에서 분해된다.

실시예 8

말리에이트 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 8에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 말레산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

60 ℃에서 이소프로필 알콜 및 아세톤 내에서의 염 형성 반응에 의해 약 180 ℃ 이상에서 분해되는 매우 결정질의 무수 고체가 생성되었다. 말레산은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드와 1:1 염을 생성한 유일한 디카르복실산이었다. 그의 ¹H-NMR 스펙트럼은 6.01 ppm에서 2개의 올레핀 양성자에 해당하는 공명을 나타내고, 1개의 비양성자화 카르복실산으로 인해 10.79 ppm에서 공명을 나타낸다. 말레산은 또한 수분 함량이 높은 염을 형성하였고, 이 수분 함량은 온화한 가열 조건하에 손실되었다. 에탄올(실온 내지 4 ℃) 내에서의 염 형성 반응에 의해 수화물(형태 H_A)이 생성된 것 같다.

실시예 9

헤미 - 말레이트 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 9에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 말산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

에탄올과 물, 에탄올 및 이소프로필 알콜 내에서의 염 형성 반응에 의해 동일한 결정질의 무수 헤미-말레이트 염이 생성되었다. 에탄올과 물(1:0.05) 및 에탄올 사이의 LOD 차이는 두 샘플 내의 비정질 물질의 변하는 양을 반영할 수 있다. 아세톤 내에서의 염 형성 반응에 의해 약 95 ℃ 이상에서 계속 중량이 손실되는 상이한 헤미-말레이트 염이 얻어졌다. 이 염은 아세톤 용매화물(형태 S_A)이다. 용매 손실과 분해는 온도차가 가깝게 일어났다.

실시예 10

헤미 - 말로네이트 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 10에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 말론산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

모든 반응에서 동일한 헤미-말로네이트 염이 얻어졌다. 결정화도는 보통 양호하였지만, 모든 XRPD 스펙트럼에서 비정질 할로(halo)를 볼 수 있었다. 이들 물질과 회합된 물은 비정질 성분에 의한 증가된 수분 흡수로 인한 것 같다. 합성 중의 주위 조건은 더 우수한 품질의 염을 생성하는 것으로 여겨진다.

실시예 11

메실레이트 염의 제조

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 11에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 메탄술폰산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

에틸 아세테이트 내에서의 염 형성 반응은 실온에서 교반하면 황색의 염을 생성하였다. 이 염(형태 A)은 결정질이고, 2단계 중량 손실을 나타내고, NMR에 의하면 임의의 용매를 함유하지 않지만 메탄술포네이트(메실레이트) 분자를 1개보다 많이 가지는 것으로 나타났다. 아세톤 내에서의 염 형성 반응은 60 ℃에서 가열한 후 백색 분말의 단리물을 생성하였다. 이 단리물은 우수한 결정화도를 나타내었지만, 하나보다 많은 동질이상 형태(형태 A와 형태 B)의 복합물일 수 있다. NMR에 의하면, 이 단리물은 임의의 용매는 함유하지 않지만 메탄술포네이트 분자를 1개보다 많이 함유하는 것으로 나타났다. 주위 온도에서 반응을 개시한 다음, 얻어진 황색 빛을 띤 분말 현탁액을 50 ℃로 가열하는, 에틸 아세테이트 내에서의 다른 염 형성 반응은 도 4에 도시된 바와 같이 신규한 형태 B의 단리물을 생성하였다.

실시예 12

옥살레이트 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 12에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 염 형성제 옥살산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

옥살레이트 염은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 현탁액에 옥살산을 첨가하는 즉시 침전되지만, 옥살레이트 염은 단리하기 어렵고, 여과하는 동안 물을 흡수하는 것으로 여겨진다.

실시예 13

포스페이트 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 13에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 인산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

에탄올 및 이소프로필 알콜 내에서의 염 형성 반응에 의해 에탄올 및 이소프로판올 반용매화물(각각 형태 S_A 및 S_B)이 생성되었다. 에탄올 및 물에서, LOD가 큼에도 불구하고, NMR에 의해 미량의 에탄올만이 검출되었다. 이 물질은 흡습성이거나 또는 점진적인 가열 및 진공 조건에서 물이 손실되는 수화물(형태 H_A)이다(TGA에 의해 측정되는 물의 손실은 10 ℃/분으로 ~60 ℃까지 완료됨). 아세톤 및 에틸 아세테이트 내에서의 염 형성 반응에 의해 동일한 결정질의 무수 포스페이트 염(형태 A)이 생성되었다. 화학량론은 아마도 1:1이다. 이 염은 높은 분해점을 나타낸다.

실시예 14

프로피오네이트 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 14에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 프로피온산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

에탄올 내에서의 염 형성 반응에 의해 반응하지 않은 자유 염기(아마도 형태 H_B)가 얻어졌다. 이소프로필 알콜은 프로피오네이트 염의 IPA 용매화물(형태 S_A)을 생성하였다. NMR에 근거하여, IPA 함량은 약 0.5이었다. 이 염은 15 ％의 중량 손실을 나타내었는데, 이는 IPA + 미확인 성분의 손실에 해당한다. 아세톤 및 에틸 아세테이트 내에서의 염 형성 반응에 의해 동일한 결정질의 비용매화된 염(형태 A)이 생성되었다. 약 100 ℃에서 시작하는 6.3 내지 7 ％의 중량 손실은 물(염이 수화물인 경우), 프로피온산 또는 분해 생성물에 의한 것이다. 중량 손실이 끝나면(~140 ℃), 염은 분해된다. 물질이 NMR용 DMSO에 용해될 때, 자유 프로피온산 및 미량의 프로피오네이트만이 검출되었음이 지적되어야 한다.

실시예 15

술페이트 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 15에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 황산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

이소프로필 알콜 내에서의 염 형성 반응에 의해 백색 결정질 염의 단리물이 얻어졌다. 이 단리물은 화학식 단위 당 IPA 1.5 몰을 함유하는 이소프로판올 용매화물(형태 S_A)로서 밝혀졌다. DMSO 내에서, IPA 0.5 몰이 양성자화되었다. 에틸 아세테이트 내에서의 염 형성 반응에 의해 황색 흡습성 분말의 단리물(형태 A)이 생성되었다. 여과하는 동안, 샘플은 뚜렷하게 수분을 흡수하였고, 그의 불량한 결정화도는 이 영향 때문이다.

실시예 16

헤미 - 숙시네이트 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 16에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 숙신산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

다음과 같은 4가지의 뚜렷하게 다른 헤미-숙시네이트 염이 단리되었다: 일수화물(형태 A)(주위 온도의 에탄올 내에서), 이소프로판올의 반용매화물(형태 S_A)(이소프로필 알콜 내에서), 용매화되지 않은 두 형태 A 및 B. 형태 A는 더 높은 결정화도, 200 ℃ 이하에서 최소의 중량 손실, 및 더 높은 분해점을 나타내었다. 또한, 60 ℃의 에탄올 및 에탄올과 물 내에서 입증된 바와 같이, 재현성있게 합성될 수 있었다.

실시예 17

헤미 - 타르타레이트 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 17에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 타르타르산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

상기 자유 염기와 타르타르산의 염 형성 반응은 승온으로의 가열이 필요하였다. 200 ℃ 이상에서 분해되는 매우 결정질의 무수 염이 헤미-타르타레이트로서 단리되었고, 이를 형태 A로 불렀다. 형태 B는 60 ℃의 이소프로필 알콜과 물 내에서 1회 단리되었고, 형태 A와 구조가 매우 유사하지만 XRPD 패턴에서 상당한 차이를 보였다.

실시예 18

무수 DL - 락테이트 염의 형성

DL-락트산(4.0 g, 물 내 85 ％ 용액, 순수한 DL-락트산 3.4 g에 해당함)을 물(27.2 g)에 희석하고, 이 용액을 90 ℃(내부 온도)로 15시간동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 하기 염 형성 단계를 위한 락트산 용액으로서 사용하였다.

자석 교반기가 설치된 4구 플라스크에 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기, 형태 H_A(10.0 g)를 넣었다. 탈염수(110.5 g)를 첨가하고, 이 현탁액을 30분 이내에 65 ℃(내부 온도)로 가열하였다. 이 현탁액에 65 ℃에서 30분 동안 DL-락트산 용액을 첨가하였다. DL-락트산 용액을 첨가하는 동안, 현탁액은 용액으로 변환되었다. 부가 깔때기를 탈염수(9.1 g)로 헹구고, 이 용액을 65 ℃에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 45 ℃(내부 온도)로 냉각하고 이 온도에서 종결정(N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DL-락테이트 일수화물 10 ㎎)을 첨가하였다. 이 현탁액을 33 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 추가의 20시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 65 ℃로 재가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 1시간 이내에 33 ℃로 냉각하였다. 33 ℃에서 3시간 동안 추가로 교반한 후, 여과에 의해 생성물을 단리하고, 여과 케이크를 탈염수로 세척하였다(2×20 g). 축축한 여과 케이크를 50 ℃에서 진공 건조시켜, 무수 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DL-락테이트 염을 결정질 생성물로서 얻었다. 이 생성물은 HPLC 및 H-¹NMR에서 볼 때 일수화물 염(형태 H_A)과 동일하였다. XRPD는 무수물 형태의 존재를 나타내었다.

전술한 과정에 따라 수행한 추가의 염 형성 실험에서, 생성물 용액을 65 ℃에서 여과시킨 후, 45 ℃로 냉각하고, 종결정을 가하고, 결정화하였다. 모든 경우에서, 생성물로서 형태 A(무수물 형태)가 얻어졌다.

실시예 19

무수 DL - 락테이트 염의 형성

DL-락트산(2.0 g, 물 내 85 ％ 용액, 순수한 DL-락트산 1.7 g에 해당함)을 물(13.6 g)로 희석하고, 이 용액을 90 ℃(내부 온도)로 15 시간동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 하기 염 형성 단계를 위한 락트산 용액으로서 사용하였다.

자석 교반기가 설치된 4구 플라스크에 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기, 형태 H_A(5.0 g)를 넣었다. 탈염수(54.85 g)를 첨가하고, 이 현탁액을 30분 이내에 48 ℃(내부 온도)로 가열하였다. 이 현탁액에 48 ℃에서 30분 동안 DL-락트산 용액을 첨가하였다. 종결정(물 0.25 g 내 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DL-락테이트 염, 무수물 형태 A 5 ㎎의 현탁액으로서)을 첨가하고, 48 ℃에서 추가의 2시간 동안 계속 교반하였다. 온도를 30분 이내에 65 ℃(내부 온도)로 올리고, 이 온도에서 현탁액을 추가의 2.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 온도를 2시간 이내에 48 ℃로 내리고, 이 온도에서 추가의 22시간 동안 계속 교반하였다. 여과에 의해 생성물을 단리하고, 여과 케이크를 탈염수로 세척하였다(2×10 g). 축축한 여과 케이크를 45 내지 50 ℃에서 진공 건조시켜, 무수 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DL-락테이트 염(형태 A)을 결정질 생성물로서 얻었다. 용융과 분해는 183.3 ℃에서 함께 일어났다.

실시예 20

DL - 락테이트 염 일수화물로부터 DL - 락테이트 염 무수물로의 변환

DL-락트산(0.59 g, 물 내 85 ％ 용액, 순수한 DL-락트산 0.5 g에 해당함)을 물(4.1 g)로 희석하고, 이 용액을 90 ℃(내부 온도)로 15 시간동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 하기 염 형성 단계의 락트산 용액으로서 사용하였다.

4구 반응 플라스크에 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DL-락테이트 염 일수화물 10 g을 넣었다. 물(110.9 g)을 첨가한 후, 락트산 용액을 첨가하였다. 락트산의 부가 깔때기를 물(15.65 g)로 헹구하였다. 이 현탁액을 82 ℃(내부 온도)로 가열하여 용액을 얻었다. 이 용액을 82 ℃에서 15분 동안 교반하고, 다른 반응 플라스크 내로 고온 여과하여, 투명한 용액을 얻었다. 온도를 50 ℃로 내리고, 종결정(물 0.5 g 내 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DL-락테이트 염, 무수물 형태 10 ㎎의 현탁액으로서)을 첨가하였다. 온도를 33 ℃로 내리고, 이 온도에서 추가의 19시간동안 계속 교반하였다. 형성된 현탁액을 45분 이내에 65 ℃(내부 온도)로 다시 가열하고, 65 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 1시간 이내에 33 ℃로 냉각시켰다. 33 ℃에서 추가의 3시간 동안 교반한 후, 여과에 의해 생성물을 단리하고, 축축한 여과 케이크를 물(50 g)로 세척하였다. 생성물을 50 ℃에서 진공 건조시켜, 결정질의 무수 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DL-락테이트 염(형태 A)을 얻었다.

실시예 21

무수 DL - 락테이트 염의 형성

DL-락트산(8.0 g, 물 내 85 ％ 용액, 순수한 DL-락트산 6.8 g에 해당함)을 물(54.4 g)로 희석하고, 이 용액을 90 ℃(내부 온도)로 15 시간동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 하기 염 형성 단계를 위한 락트산 용액으로서 사용하였다.

1 ℓ 들이 유리 반응기에 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기, 형태 H_A(20 g)를 넣고, 에탄올/물(1:1 w/w 혼합물 209.4 g)을 첨가하였다. 연한 황색의 현탁액을 30분 이내에 60 ℃(내부 온도)로 3가열하고, 이 온도에서 락트산 용액을 30분 동안 첨가하였다. 부가 깔때기를 물(10 g)로 헹구었다. 이 용액을 2시간 이내에 38 ℃로 냉각하고, 38 ℃에서 종결정(N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DL-락테이트 염, 무수물 형태 20 ㎎)을 첨가하였다. 38 ℃에서 추가의 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 6시간 이내에 25 ℃로 냉각하였다. 5시간 이내에 25 ℃에서 10 ℃로, 4시간 이내에 10 ℃에서 5 ℃로, 1시간 이내에 5 ℃에서 2 ℃로 계속 냉각하였다. 현탁액을 2 ℃에서 추가의 2시간동안 교반하고, 여과에 의해 생성물을 단리하였다. 축축한 여과 케이크를 물로 세척하고(2×30 g), 생성물을 45 ℃에서 진공 건조시켜, 결정질의 무수 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DL-락테이트 염(형태 A)을 얻었다.

실시예 22

나트륨 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 50 ㎎을 메탄올 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 수산화 나트륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 50 ℃에서 교반하였다. 투명한 용액이 형성되면, 4 ℃에서 계속 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD 및 TGA에 의해 분석하였다. N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 나트륨 염은 여과 중에 수분을 흡수한, 매우 흡습성의 황색 분말로서 단리되었다.

실시예 23

칼륨 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 50 ㎎을 메탄올 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 수산화 칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 50 ℃에서 교반하였다. 투명한 용액이 형성되면, 4 ℃에서 계속 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD 및 TGA에 의해 분석하였다. N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 칼륨 염은 여과 중에 수분을 흡수한, 매우 흡습성의 황색 분말로서 단리되었다.

실시예 24

칼슘 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 50 ㎎을 메탄올 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 수산화 나트륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 50 ℃에서 교반하였다. 투명한 용액이 형성되면, 화학량론적 양의 이염화 칼슘을 첨가하여 황색빛의 고체를 즉시 침전시켰다. 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD 및 TGA에 의해 분석하였다. N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 칼슘 염은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 나트륨 또는 칼륨 염보다 덜 흡습성이었고, 쉽게 단리할 수 있었다.

실시예 25

아연 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 50 ㎎을 메탄올 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 수산화 나트륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 50 ℃에서 교반하였다. 투명한 용액이 형성되면, 화학량론적 양의 황산 아연을 첨가하여 황색빛의 고체를 즉시 침전시켰다. 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD 및 TGA에 의해 분석하였다. N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 아연 염은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 나트륨 또는 칼륨 염보다 덜 흡습성이었고, 쉽게 단리할 수 있었다.

실시예 26

염산염의 형성

자석 교반기 및 부가 깔때기가 설치된 250 ㎖ 들이 3구 플라스크에 상기 자유 염기 일수화물(N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드) 3.67 g(10 m㏖) 및 무수 에탄올 40 ㎖를 투입하였다. 이 교반되는 현탁액에 2 M HCl 7.5 ㎖(15 m㏖, 50 ％ 과량)를 적가하여 투명한 용액을 얻었다. 10분 이내에 백색 고체가 침전되었고, 주위 온도에서 추가의 2시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 얼음욕에서 약 30 분동안 냉각하고, 여과에 의해 백색 고체를 회수하였다. 이를 차가운 에탄올(10 ㎖)로 1회 세척하고 진공하에 밤새 건조시켜, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 클로라이드 염 3.72 g을 얻었다(96.2 ％).

동몰량의 HCl로 80 ％보다 큰 수율을 얻었지만, 수율을 개선하기 위하여 HCl을 과량으로 사용하였음에 주의하여야 한다. 메틸-1H-인돌-3-일 고리의 양성자화에 의한 이염 형성은 HCl을 매우 과량으로 사용할지라도 일어나지 않는다. 1, 1.5 및 2 당량의 HCl과의 반응에 의해 생성물로서 동일한 모노클로라이드 염이 얻어졌다. 또한, NMR 데이터는 고리 가까이에서 임의의 양성자의 이동이 없음을 나타내었는데, 양성자화되면 이동이 일어날 수 있을 것이다.

실시예 27

L- 타르타레이트 염의 형성

자석 교반기 및 부가 깔때기가 설치된 250 ㎖ 들이 3구 플라스크에 상기 자유 염기 일수화물(N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드) 3.67 g(10 m㏖) 및 무수 에탄올 50 ㎖를 투입하였다. 이 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 이 고온의 현탁액에 무수 에탄올 15 ㎖에 용해된 L-타르타르산 0.83 g(5.5 m㏖, 10 ％ 과량)을 적가하였다. 처음에는, 적절한 교반을 방해하는 큰 황색의 응집물이 형성되었지만, 시간이 지남에 따라 이들은 자유 유동성의 교반가능한 황색 분말로 변환되었다. 60 ℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 이 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음욕에 약 30분 동안 넣어 두었다. 여과에 의해 황색 분말을 회수하고, 이를 차가운 무수 에탄올(10 ㎖)로 1회 세척하였다. 이를 진공하에 밤새 건조시켜 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 L-타르타레이트(헤미-타르타레이트) 염 4.1 g을 얻었다(96.6 ％).

실시예 28

L- 락테이트 일수화물 염의 형성

자석 교반기 및 부가 깔때기가 설치된 250 ㎖ 들이 3구 플라스크에 자유 염기 일수화물, 형태 H_A(N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드) 3.67 g(10 m㏖) 및 아세톤 75 ㎖를 투입하였다. 교반되는 현탁액에 아세톤 20 ㎖에 용해된, 물 내 1 M 락트산 10 ㎖를 적가하여, 투명한 용액을 얻었다. 주위 온도에서 계속 교반하고, 약 1시간 후에 백색 고체가 침전되었다. 이 혼합물을 얼음욕에서 냉각하고 추가의 1시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 백색 고체를 회수하고 차가운 아세톤(15 ㎖)으로 1회 세척하였다. 그 다음, 진공하에 건조시켜, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 DL-락테이트 일수화물 염 3.94 g을 얻었다(86.2 ％).

실시예 29

메실레이트 염의 형성

자석 교반기 및 부가 깔때기가 설치된 250 ㎖ 들이 3구 플라스크에 상기 자유 염기 일수화물(N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드) 3.67 g(10 m㏖) 및 에틸 아세테이트 75 ㎖를 투입하였다. 이 교반되는 현탁액에 에틸 아세테이트 20 ㎖에 용해된 메탄 술폰산 0.65 ㎖(10 m㏖)를 적가하여, 자유 유동성 황색 분말의 교반가능한 현탁액을 얻었다. 이 혼합물을 50 ℃로 가열하고 밤새 그대로 놔두었고, 그 시간 동안 황색 분말은 백색 고체로 변환되었다. 이 현탁액을 실온으로 냉각하고 여과에 의해 백색 고체를 회수하였다. 이를 차가운 에틸 아세테이트(15 ㎖)로 1회 세척하고 진공하에 밤새 건조시켜, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 메실레이트 염 4.38 g을 얻었다(98.3 ％).

처음에 형성된 황색 분말은 메탄 술폰산을 동몰량보다 많이 함유한 메실레이트 염의 동질이상체임에 주의한다. 그 결과, 이 고체는 매우 고도로 흡습성이다. 2 내지 4시간 이내에 40 ℃ 또는 50 ℃로 서서히 가열하면, 황색 분말은 동몰량의 메탄 술폰산을 함유한 백색의 결정질 고체로 변환된다. 이 염은 비흡습성이다. 메탄 술폰산을 주위 온도에서 첨가하고, 그 후에 온도를 올리는 것도 권장된다. 더 높은 온도에서 첨가하면 염의 즉각적인 침전물이 연질의 고무상 물질로서 얻어짐이 관찰되었다.

실시예 30

말리에이트 염의 형성

자석 교반기 및 부가 깔때기가 설치된 250 ㎖ 들이 3구 플라스크에 상기 자유 염기 일수화물(N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드) 3.67 g(10 m㏖) 및 아세톤 75 ㎖를 투입하였다. 이 혼합물을 45 ℃로 가열하고, 이 고온의 현탁액에 아세톤 25 ㎖에 용해된 말레산 1.16 g(10 m㏖)을 적가하였다. 첨가를 느리게 하였지만, 교반을 방해하는 연질의 고무상 고체로서 염이 침전되었다. 45 ℃에서 밤새 계속 교반하였고, 그 시간 동안 고체는 백색의 자유 유동성 분말로 변환되었다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음욕에 약 30분 동안 넣어 두었다. 여과에 의해 백색 고체를 회수하고, 이를 차가운 아세톤(15 ㎖)으로 1회 세척하고, 진공하에 밤새 건조시켜, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 말리에이트 염 4.21 g을 얻었다(90.5 ％).

합성에 더 바람직한 용매는 2-프로판올임에 주의한다. 그러나, 최적화하는 동안, 바람직한 형태 이외에 낮은 분해점(118.9 ℃)의 다른 동질이상체가 2-프로판올로부터 황색 분말로서 단리될 수 있음이 관찰되었다.

실시예 31

무수 L-(+)- 락테이트 염의 형성

실시예 19에 기술된 과정에 따라, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기(20.0 g)를 L-(+)-락트산(6.8 g)으로 처리하여, 결정질의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 L-(+)-락테이트 염 무수물 형태를 얻었다. 184.7 ℃에서 용융 및 분해가 함께 일어났다. XRPD 패턴은 도 3d에 도시된 바와 같다(2θ=9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, 25.2, 29.9).

실시예 32

무수 D-(-)- 락테이트 염의 형성

실시예 19에 기술된 과정에 따라, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기(20.0 g)를 D-(-)-락트산(6.8 g)으로 처리하여, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 D-(-)-락테이트 염 무수물 형태를 얻었다. 184.1 ℃에서 용융 및 분해가 함께 일어났다. XRPD 패턴은 도 3e에 도시된 바와 같다(2θ=9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, 25.2).

자유 염기, 염산염, DL - 락테이트 , 말리에이트 , 메실레이트 및 타르타레이트 염의 물리적 특징

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 자유 염기, 클로라이드 염, 말리에이트 염, 메실레이트 염 및 타르타레이트 염 각각에 대하여, 다수의 연구, 즉 원소 조성, 화학량론, 순도, 융점 또는 분해점, 포화 용액의 pH, 용해도, 열중량 측정, 흡습 특성, 고유 용해율 및 안정성을 결정하기 위한 연구를 수행하였다.

HPLC 방법:

기기: 애질런트(Agilent) 1100

칼럼: 조르박스(Zorbax) SB-C18(3.5 ㎛), 150 ㎜ L×3.0 ㎜ ID

이동상: (A) 물 내 0.1 ％ 트리플루오로아세트산(v/v)

(B) 아세토니트릴 내 0.1 ％ 트리플루오로아세트산(v/v)

유속: 0.8 ㎖/분

칼럼 온도: 50 ℃

구배:

주입 체적: 5 ㎕

주입 질량: 5 ㎍

검출: 자외선(UV), 280 ㎚

샘플 용매: 메탄올

모든 샘플은 HPLC에 의해 분석하기 전에 메탄올에 0.2 ㎎/㎖의 농도로 제조/희석하였다. 각 염의 갓 제조한 샘플을 외부 표준 보정 분석을 위한 기준 표준물질로서 사용하였다.

LC/MS 분석:

¹H-NMR 스펙트럼을 DMSO-d₆ 내에서 기록하였다.

DSC: 6종의 모든 물질은 녹기 전에 분해되므로, 시차 주사 열량계를 적용할 수 없었다.

pH 값: 물 내 약물 물질의 포화 용액 또는 1 ％ 현탁액의 실온에서의 pH를 기록하였다.

수용해도: 조심스럽게 칭량된 양(20 내지 50 ㎎)의 샘플을 실온에서 24시간 평형하에 용매 1 ㎖에 용해시켰다. 용해도는 중량 측정에 의해 또는 자외선-가시광선 분광계에 의해 결정하였다. 투명 용액의 pH를 또한 측정하였다. 그러나, 용해시, 용해도 및 pH 둘다에 영향을 미치는 자유 형태로의 해리가 가능하기 때문에, 물 내 염 용해도 결정의 어려움이 가중될 것임에 틀림없다. 염의 보고된 용해도보다 훨씬 아래의 농도의 염 용액을 제조하려는 시도는 실패할 것 같다(자세한 논의는 문헌[M. Pudipeddi, A. T. M. Serajuddin, D. J. W. Grant, and P. H. Stahl in "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use" page 27] 및 그의 참조문헌을 참고함).

처음에는 보고된 용해도보다 낮은 농도의 메실레이트 염의 투명 용액을 제조할 수 있었지만, 보관 시간이 지남에 따라 고체 침전이 일어났다. 또한, 수용액 내 메실레이트 염에 대하여 동질이상 전환이 관찰되었다. 두 경우에서 잔사를 질량 분광계에 의해 분석한 결과 자유 염기인 것으로 밝혀졌는데, 이는 침전물이 분해 생성물이 아님을 나타낸다.

고유 용해율: 약 30 ㎎의 각각의 물질을 0.13 ㎠의 펠렛으로 가압하였다. 대부분의 자유 염기 펠렛은 수성 용해 매질과 접촉되는 즉시 붕해되므로, 상기 보고된 용해율은 자유 염기의 참 고유 용해율에 일치하지 않는다. 0.1 N HCl에서 자유 염기 펠렛은 완전 붕해되고, 용해율은 결정되지 않았다. 다른 염의 펠렛은 수분 이상 동안 완전한 채로 남아 있어서, 고유 용해율의 결정을 가능케 하였다. 용해율 연구는 회전 디스크 방법(판켈(VanKell) 기기)을 사용하여 수행하였다. 200 rpm의 단일 회전 속도를 사용하여 약물 물질을 37 ℃에서 500 ㎖ 용기 내에 용해시켰다. 이 용액을 UV 쎌(cell) 측정을 통해 계속 펌핑(pumping)하고, 용해 용기로 되돌려 보냈다.

상기 나타낸 연구의 결과를 하기 표 18에 제시하였다.

표 18로부터 볼 수 있듯이, 각각의 염은 자유 염기의 용해도를 약 3배 능가하였다. 염산염, 말리에이트 및 L-타르타레이트 염은 약 0.3 ％의 매우 유사한 용해도를 갖는다. 메실레이트 염은 1.3 ％로서, 전체 중 가장 가용성이었다. (대략의 용해도는 용액의 밀도를 1 g/㎖로 가정하여 ㎎/㎖ 농도로부터 어림하였다.) 고유 용해율은 그에 따라 변하였다.

또한, 일수화물 DL-락테이트 염 및 무수 DL-락테이트 염 각각에 있어서, 다수의 연구, 즉 순도, 융점 또는 분해점, 열중량계, 흡습 특성 및 고유 용해율을 결정하기 위한 연구를 수행하였다. 이들 연구의 결과를 하기 표 19에 기술하였다.

또한, 일수화물 및 무수 DL-락테이트 염에 대하여 교반 실험을 수행하였다. 특히, DL-락테이트 염의 형태 A 및 H_A의 혼합물을 임의의 시간 및 온도에서 교반하였다. 이들 실험의 결과를 하기 표 20 및 표 21에 기술하였다.

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 각각의 자유 염기, 염산염, 말리에이트 염, 일수화물 DL-락테이트 염, 메실레이트 염 및 헤미-타르타레이트 염의, 용액 내에서의 용해도(표 22), 고체 상태에서의 용해도(표 23) 및 부형제 혼합물(표 24)의 존재하에서의 용해도를 또한 결정하였다.

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 각각의 자유 염기, 염산염, DL-락테이트 염, 말리에이트 염, 메실레이트 염 및 타르타레이트 염은 용액 내에서 및 고체 상태에서 둘다 매우 양호한 안정성 특징을 나타내었다. 대략, 락테이트 완충제(pH 3.5), 물 및 메탄올 내 용액으로서 모든 염 및 자유 염기에 대하여 1.5 ％의 총 분해 생성물이 관찰되었다. 이 염은 또한 시험한 모든 용액에서 매우 양호한 안정성을 나타내었다(CMC, HPMC, 클루셀 및 트윈-80).

또한, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 각각의 자유 염기, 염산염, DL-락테이트 염, 말리에이트 염, 메실레이트 염 및 타르타레이트 염은 매우 양호한 안정성을 나타냈는데, 50 ℃/r.h. 75 ％에서 2주 후에 모든 부형제 혼합물을 실험하였다.

보충 실험

용매 1 ㎖에 하기 기재된 염 5 내지 15 ㎎을 현탁함으로써 하기 기재된 염의 대략의 용해도를, pH 1, 물에서 결정하였다. 샘플을 주위 온도에서 20시간 이상 동안 평형을 유지시켰다. 상청액을 여과하고, 용해도 결정에 사용하였는데, 용해도 결정은 수용해도의 경우 중량 측정에 의해, 그리고 pH 1에 대하여 UV-VIS 분광 분석에 의해 실행하였다. 고체 잔사는 XRPD에 의해 분석하였다. 또한, 하기 기재된 염의 고체 샘플을 7 내지 10일 동안 r.h. 93 ％에서 유지시켰다. 그 후, 이들을 XRPD 및 TGA(필요하다고 생각되는 경우)에 의해 분석하였다. 비가역성이거나 천천히 가역성인 사건만이 검출될 수 있다. 결과를 하기 표 25에 기재하였다.

상기 표 25에서 볼 수 있듯이, 대부분의 염은 7일 또는 10일 동안 93 ％ r.h.에서 보관시 임의의 비가역성 변환을 겪지 않았다. 그러나, 하기의 관찰에 주의한다: 아세테이트는 새로운 형태로 변환되었는데, 이 새로운 형태는 물 내 염의 평형이 유지되면 단리될 수 있었다. 이러한 새로운 형태가 수화물을 구성하는 것 같다.

물 내 평형으로부터의 고체 잔사를 XRPD 및 다른 기술(필요하다고 생각되는 경우)에 의해 검사하였다. 이들 결과를 다음과 같이 요약할 수 있다:

·시트레이트, 젠티세이트, 말레이트 및 포스페이트의 염에서는 구조 변화가 관찰되지 않았다.

·프로피오네이트 평형의 고체 잔사는 자유 염기만으로 이루어졌다.

· 아세테이트, 벤조에이트, 푸마레이트 및 숙시네이트는 새로운 염 동질이상체로 변환되었다.

XRPD 분석 결과 모든 경우에서(단, 프로피오네이트 염을 제외하고) 용액이 상응하는 염과 평형 상태이라는 사실에 비추어, 표 25의 수용해도는 염을 대표한다(문헌[Chapter 2, in Handbook of Pharmaceuticals Salts; Authors: M. Pudipeddi, A. T. M. Serajuddin, D. J. W. Grant, and P. H. Stahl]).

pH 1 완충제 용액에서 평형이 유지되는 동안, 모든 염은 클로라이드 염으로 변환되었다. 이는 관찰된 용해도의 좁은 범위(모두 0.3 내지 0.6 ㎎/㎖에 있음)에 반영된다(클로라이드 염의 경우 S=0.25 ㎎/㎖).

지금까지 본 발명을 그의 특정한 실시양태를 참조로 하여 전술하였지만, 본원에 개시된 본 발명의 개념으로부터 벗어남이 없이 많은 변화, 변경 및 변형이 이루어질 수 있음이 분명하다. 따라서, 첨부된 청구의 범위의 요지 및 넓은 범주에 속하는 이러한 모든 변화, 변경 및 변형을 포함할 것이다. 본원에 인용된 모든 특허출원, 특허 및 기타 공개 문헌은 본원에 참조로 인용되어 있다.

Claims

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 모노락테이트 염.
제1항에 있어서, 모노락테이트 염이 모노-DL-락테이트 염인 염.
제1항에 있어서, 모노락테이트 염이 모노-L-락테이트 염인 염.
제1항에 있어서, 모노락테이트 염이 모노-D-락테이트 염인 염.
하기 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 DL-락테이트 염의 결정질 무수 형태 A.
9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, 25.2, 및 29.9 (2θ도) 중에서 선택되는 2개 이상의 최대치를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 L-락테이트 염의 결정질 무수 형태 A.
9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, 및 25.2 (2θ도) 중에서 선택되는 2개 이상의 최대치를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 D-락테이트 염의 결정질 무수 형태 A.