KR20150027404A

KR20150027404A - 펠리티닙을 포함하는 톡소포자충 감염증의 예방 및 치료용 조성물

Info

Publication number: KR20150027404A
Application number: KR20130104886A
Authority: KR
Inventors: 남호우
Original assignee: 가톨릭대학교 산학협력단
Priority date: 2013-09-02
Filing date: 2013-09-02
Publication date: 2015-03-12
Also published as: KR101540739B1

Abstract

본 발명은 펠리티닙(pelitinib) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 톡소포자충 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물, 수의학적 조성물, 및 항원충보조제에 관한 것이다.

Description

펠리티닙을 포함하는 톡소포자충 감염증의 예방 및 치료용 조성물 {Composition for preventing and treating Toxoplasma gondii infection comprising pelitinib}

톡소포자충(Toxoplasma gondii)은 대식세포에 침투하여 중추신경계를 감염시키는 기회감염성 원충기생충이다. 톡소포자충은 종숙주인 고양이의 분변에 나온 우씨스트(oocyst)로 오염된 물을 직접 마시거나 야채 등에 묻은 것을 섭취함으로써 감염되거나, 중간숙주인 돼지, 양, 소 등의 육류에 씨스트(cyst)로 존재하는 톡소포자충을 섭식함으로써 감염되며, 사람을 비롯한 각종 온혈 동물에게 감염될 수 있다. 전세계 인구의 약 1/3이 톡소포자충에 감염되어 있으며, 국내에서도 그룹에 따라 2 내지 25%의 감염율을 보이고 있는 것으로 보고되어 있다.

산모가 톡소포자충에 감염된 경우 이의 영양형(trophozoite)이 태반을 거쳐 태아에게 감염된다. 이에 따라 초기 태아는 유사산이 일어나며, 중후기 태아의 경우에는 정상적 분만이 이루어지더라도 이후 시력손상, 수두증, 정신박약 등의 증상이 나타난다. 건강한 사람에서도 가축 혹은 야생 육류를 덜 익혀 먹어 감염됨으로써 면역계 세포, 망상내피계 세포 등을 침범하여 세포를 파괴하면서 증식하여, 림프선염, 망막맥락막염, 뇌척수염 등을 일으키며, 특히 여러 상황에서 일어나는 숙주의 면역부전시 뇌에 존재하던 씨스트의 재활성화로 뇌수막염이나 망막맥락막염이 나타난다.

현재까지 톡소포자충 감염에 대한 치료법으로는, 스피라마이신(spiramycin) 또는 피리메타민(pyrimethamine)를 단독으로 투여하거나, 말라리아의 예방약으로 개발된 피리메타민(pyrimethamine)과 설파제(sulfa)을 병용 투여하여 2-3주간 치료하는 방법이 사용되고 있으며, 특히 병용 투여 시에 좋은 효과를 보이고 있다. 그러나, 병용 투여시 표피와 점막의 박리를 주요 증상으로 하는 스티븐스 존슨 증후군 (Stevens-Johnson syndrome)이 부작용으로 나타날 수 있는 문제가 있어, 보다 안전한 치료제의 개발이 시급한 실정이다.

또한, 톡소포자충 감염에 대한 다른 치료제로서 물푸레나무로부터 분리된 올레우로페인 화합물을 유효성분으로 하는 조성물 (국내특허등록 제10-0834444호), 1-［4-（4-니트로-페녹시-페닐-프로판-1-온 화합물(국내특허등록 제10-1148098호), 1,5-디페닐-8-메틸-6,7-디옥사-바이시클로[3.2.2]노난베타체 화합물(국내특허등록 제10-0946466호), 7-에톡시쿠마린(국내특허등록 제10-0903287호) 등이 제안되어 있으나, 그 효과가 아직 완전히 검증되지 않았다.

한편, 펠리티닙(pelitinib)은 비소세포폐암 환자에서 사용하는 표적치료용 항암제로, 종양세포의 표피성장인자 수용체(Epidermal growth factor receptor, EGFR)의 티로신 키나아제(tyrosine kinase) 활성을 선택적으로 억제하여 종양 세포의 성장에 관여하는 신호를 차단함으로써 치료효과를 나타낸다. 펠리티닙은 화합물 EKB-569를 말하며, Selleck Chemicals 를 통해 시중에서 구입이 가능하다.

본 발명자들은 항암제로만 알려져 있던 펠리티닙이, 놀랍게도 톡소포자충의 분열 증식을 억제하는 효과가 우수하여 톡소포자충 감염에 대한 치료제로도 사용이 가능하다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 하나의 목적은 펠리티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 톡소포자충 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 하나의 목적은 펠리티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 톡소포자충 감염증의 치료방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 하나의 목적은 펠리티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 톡소포자충 감염증 예방 또는 치료용 수의학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 하나의 목적은 펠리티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 톡소포자충 감염증 예방 또는 치료용 항원충보조제를 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 펠리티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 톡소포자충 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

바람직한 양태로서, 상기 톡소포자충 감염증은 톡소플라즈마 곤디(Toxoplama gondii)에 의한 감염증일 수 있다.

바람직한 양태로서, 상기 톡소포자충 감염증은 망막염, 맥락막염 및 망막맥락막염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.

바람직한 양태로서, 상기 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 펠리티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 0.1 내지 50 중량%로 포함하는 것일 수 있다.

바람직한 양태로서, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것일 수 있다.

또 하나의 양태로서, 본 발명은 펠리티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 톡소포자충 감염증의 치료방법에 관한 것이다.

또 하나의 양태로서, 본 발명은 펠리티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 톡소포자충 감염증 예방 또는 치료용 수의학적 조성물에 관한 것이다.

바람직한 양태로서, 상기 수의학적 조성물은 톡소포자충 감염 대상 동물이 포유동물 또는 가금류인 것에 대하여 적용되는 조성물일 수 있다.

또 하나의 양태로서, 본 발명은 펠리티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 톡소포자충 감염증 예방 또는 치료용 항원충보조제에 관한 것이다.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

본 발명에서 용어, "톡소포자충 감염증"은 원충의 일종인 톡소포자충, 보다 바람직하게는 톡소플라즈마 곤디(Toxoplama gondii)의 감염에 의해 일어나는 질환으로, 여성이 임신 중에 감염될 경우 유산과 불임을 포함하여 태아에 이상을 유발할 수 있는 인수공통 전염병의 한 종류를 말한다. 톡소포자충 감염증을 "톡소플라즈마증"으로 표현할 수도 있다.

본 발명에서 톡소포자충 감염증은 톡소포자충의 감염에 의해 일어날 수 있는 모든 질환 및 증상을 포함한다. 톡소포자충은 체내 다양한 부위, 예를 들어 림프선, 뇌, 폐, 심근, 비장, 골수, 신장, 부신, 신경계 등에 기생할 수 있으며, 빠른분열소체(tachyzoite)는 망상내피계와 순환계 내피세포 속에서 활발히 분열 및 증식하여 조직을 괴사시킬 수 있다. 또한, 감염부위에 따라 다양한 질병 및 증상을 일으킬 수 있는데, 예를 들어 림프선염, 망막맥락막염, 뇌수막염, 뇌척수염, 간염, 근육염, 심근염, 폐렴, 세뇨관 질환 등을 일으킬 수 있다.

바람직하게, 본 발명에서 톡소플라즈마 감염증은 망막 또는 맥락막에 나타나는 감염성 질환일 수 있으며, 망막염, 맥락막염 및 망막맥락막염 등을 예시할 수 있다. 망막은 맥락막과 접해 있기 때문에 망막에 염증이 있을 경우에는 맥락막에도 변화가 생기고, 반대로 맥락막의 염증으로 인해 망막에 변화가 일어날 수도 있다. 따라서 망막염과 맥락염은 함께 나타나는 경우가 많고, 이를 망막맥락막염 또는 맥락망막염이라 한다.

톡소포자충은 인체에 들어가면 뇌, 눈, 간 등에 주머니를 만들어 숨어있다가 면역력이 약해지면 다시 활동을 하는데, 톡소포자충이 눈에 침범하여 염증을 일으킨 경우, 망막염, 맥락막염 및 망막맥락막염을 일으킬 수 있다. 본 발명 실시예에서는 망막 상피세포에 펠리티닙을 처리하여, 톡소포자충의 분열증식을 억제하는 것을 관찰함으로써, 펠리티닙이 기존의 톡소포자충 치료제인 피리메타민에 못지 않은 치료 효과를 나타내는 것을 확인하였다.

본 발명에서 사용되는 용어, "예방"은 본 발명에 따른 조성물의 투여로 톡소포자충 감염증의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다.

본 발명에서 사용되는 용어, "치료"는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 톡소포자충 감염증의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 말한다.

본 발명은 톡소포자충 감염증의 예방 또는 치료를 위한 유효성분으로, 펠리티닙 또는 이의 약학적, 수의학적으로 허용되는 염을 제공함을 특징으로 한다.

본 발명에서 용어, "펠리티닙(pelitinib)"은 시중에 시판되는 것을 구입할 수 있으며, 화학적 명칭이 'N-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-5-일]-4-(디메틸아미노)-2(E)-부틴아마이드'이며, 다음과 같은 화학식을 가지는 화합물을 말한다:

[화학식 1]

펠리티닙은 시중에서 구입할 수 있으며, 공지의 합성방법을 통해 합성할 수 있다. "Strategies for Organic Drug Synthesis and Design (Daniel Lednicer 저)" 내에 아래와 같이 합성방법이 개시되어 있다.

또한 본 명세서 내에서 펠리티닙이란 펠리티닙 및 이의 라세미체, 에난티오머, 동질이상체, 수화물, 용매화물을 모두 포함하는 의미로 사용된다.

본 발명은 또한, 펠리티닙의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함할 수 있다. 발명에서 용어, "약학적으로 허용 가능한 염"이란 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 발명에서 용어, "수의학적으로 허용 가능한 염"이란 수의학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다.

적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.

적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.

현재 톡소포자충 치료제로 사용되고 있는 피리메타민과 설파제의 병용 치료는, 그 내성이 계속 증가하고 있고, 감염형원충(bradyzoite) 단계의 톡소포자충에 대한 효과는 별로 없으며, 표피와 점막의 박리를 주요 증상으로 하는 스티븐스 존슨 증후군이 부작용으로 나타날 수 있는 문제가 있다.

본 발명에서 제공하는 펠리티닙의 경우, 항암제로서 이미 수많은 임상실험을 거친 결과 사람과 동물에게 독성이나 부작용이 없이 안전한 것으로 검증된 화합물이며, 본 발명자들에 의하여 톡소포자충에 대한 분열 증식 억제 효과가 우수하다는 것이 입증되었다.

본 발명의 조성물 내의 상기 펠리티닙의 함량은 질환의 증상, 증상의 진행 정도, 환자의 상태 등에 따라서 적절히 조절 가능하며, 예컨대, 전체 조성물 중량을 기준으로 0.0001 내지 99.9중량%, 바람직하게는 0.001 내지 50중량%인 것이 좋으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 함량비는 용매를 제거한 건조량을 기준으로 한 값이다.

상기 조성물은 약학적 및 수의학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있으며, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.

상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제할 수 있다.　경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 적어도 한 가지 이상의 부형제 및/또는 윤활제 등을 포함할 수 있다.　경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함될 수 있다.

본원에서 용어 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 톡소포자충 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류, 상태 및 중증도, 연령, 성별, 감염된 세균의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 보다 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물의 투여량은 유효성분을 기준으로 1일 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg으로 하는 것이 좋으나 이에 제한되는 것은 아니다.　투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물은 동물, 바람직하게는 인간을 포함하는 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 정맥, 근육, 피하주사 등에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

본 발명의 조성물로 치료할 수 있는 개체로는 인간을 비롯하여 돼지, 소 및 염소 등의 포유류, 꿩, 닭, 오리 및 칠면조 등의 가금류를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에서 제공하는 톡소포자충 감염증 치료제는, 사람과 동물에게 독성이나 부작용이 없이 안전하며, 톡소포자충에 대한 살상 효과가 우수하므로, 약학 및 수의학 분야에 널리 사용될 수 있다.

도 1은 다양한 단백질 카이네이즈 억제제(수니티닙, 펠리티닙), 양성대조약제인 피리메타민 및 무처리 대조군의 톡소포자충 성장 억제 효과를 비교한 것이다.
도 2는 배양시간에 따른 망막세포내 원충함유막에서 톡소포자충의 분열증식 양상을 나타낸 것이다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 펠리티닙의 톡소포자충 살상 효과

숙주세포는 사람 망막의 상피세포인 ARPE-19 세포(ATCC, CRL 2302)를 10% 우혈청 (fetal bovine serum)을 첨가한 DMEM과 F12의 1:1 혼합배지에서 유지하였으며, 톡소포자충은 마우스 복강 내에서 계대하는 RH주 (수의과학검역원으로부터 분양받아 계대배양)를 사용하였다. 단백질 카이네이즈 억제제로는 수니티닙(Sunitinib; Sigma Chem Co.로부터 구입) 10μM, 피리메타민(pyrimethamine; Sigma Chem Co.로부터 구입) 5.0μM, 및 펠리티닙(pelitinib; Selleck Chemicals로부터 구입) 5.0μM 을 톡소포자충을 감염시킨 숙주세포에 처리하였으며, 72시간 동안 12시간 마다 김자(Giemsa)액으로 염색하여 원충함유막당 톡소포자충의 개체수를 세어 그 효과를 확인하였다.

그 결과, 도 1에서와 같이 음성대조약제로 사용한 수니티닙은 망막세포 내에 생성한 원충함유막 내에서 분열증식하는 톡소포자충에 효과를 보이지 않은 반면, 펠리티닙은 5.0μM 이상에서 효과를 보여 양성대조약제로 사용한 피리메타민(5.0μM)과 동등한 분열증식 억제 효과를 보였다. 또한, 세포 염색 결과에서도 도 2에서와 같이 약제를 처리하지 않은 대조군에서는 톡소포자충의 분열증식이 나타났으나, 펠리티닙 처리군에서는 톡소포자충이 거의 분열증식하지 못하여 처음 침투한 모양 그대로를 유지하였다.

Claims

펠리티닙(pelitinib) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 톡소포자충 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 톡소포자충 감염증은 톡소플라즈마 곤디(Toxoplama gondii)에 의한 감염증인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 톡소포자충 감염증은 망막염, 맥락막염 또는 망막맥락막염인 것인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 조성물 총 중량에 대하여 펠리티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 0.1 내지 50 중량%로 포함하는 것인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
펠리티닙 또는 이의 수의학으로 허용되는 염을 포함하는, 톡소포자충 감염증 예방 또는 치료용 수의학적 조성물.
제5항에 있어서, 톡소포자충 감염 대상 동물로 포유동물 또는 가금류에 적용되는 것인 수의학적 조성물.
펠리티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 톡소포자충 감염증 예방 또는 치료용 항원충보조제.