KR20150023022A - 질병 검출용 마이크로 소자 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 질병을 검출 또는 치료하기 위한 마이크로 소자를 제공하는 것으로, 미시적 수준에서 생물학적 샘플의 특성을 검출하기 위한 제1 마이크로 센서, 및 채널을 규정하는 내부 벽을 각각 포함하며, 상기 마이크로 센서는 상기 마이크로 소자의 내부 벽 내에 위치하며, 미시적 수준에서 상기 생물학적 샘플의 특성을 검출하며, 및 상기 생물학적 샘플은 상기 채널 내에서 수송된다.

Description

질병 검출용 마이크로 소자{Micro devices for disease detection}
본 출원은, 그 내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함되어 있는, 2011년 3월 24일 출원된 미국 출원 번호 61/467,097호; 2011년 6월 20일 출원된 미국 출원 번호 61/498,954호; 2011년 6월 30일 출원된 국제 출원 번호 PCT/US2011/042637호, 및 2011년 10월 5일 출원된 국제 출원 번호 PCT/US2011/054979호를 우선권 주장한다. 본 발명은 질병 검출용 마이크로 소자에 관한 것이다.
암 및 심장병을 비롯한 높은 이환율 및 치사율을 갖는 다수의 심각한 질병은 조기에 정확하게 진단하기가 아주 어렵다. 현재의 질병 진단 기술은 전형적으로 체온, 혈압 및 몸의 스캐닝된 영상과 같은 거시적 데이터와 정보에 의존한다. 암과 같은 심각한 질병을 검출하기 위하여, 현재 일반적으로 사용되는 진단 기구의 다수는 x-선, CT 스캔 및 핵자기공명(NMR)과 같은 영상 수법을 기본으로 하고 있다. 이들은 질병 진단에 있어서 다양한 정도의 유용성을 제공하지만, 이들의 대부분은 암과 같은 심각한 질병을 초기 단계에서 정확하고, 전반적으로 안전하며 또 비용 효과적 진단을 제공할 수 없다. 또한, 기존의 진단 수법 및 관련 기구의 다수는 침습적이고 또 특히 때때로 원거리 지역이나 시골 지역에서는 용이하게 접근할 수 없다.
DNA 시험에서 효율적으로 사용된 것과 같은 새로이 출현한 기술조차도 신속하고, 안전하며, 정확하고 또 비용 효과적인 방식으로 다양한 범위의 질병을 진단하는데 효과적인 것으로 아직 밝혀져 있지 않다. 최근에, 다양한 생물학적 적용을 위해 나노 기술을 이용하는데 노력이 있었고, 그 대부분은 유전자 맵핑(gene mapping) 및 질병 진단 분야에서 완만한 개발에 집중되고 있다. 예를 들어, 판텔 등은 시험관 내에서 혈액 및 골수 중의 암 세포를 검출하기 위한 마이크로전자 기계적 시스템(MEMS)의 사용을 논의하였다(참조, 예컨대 Klaus Pantel et al., Nature Reviews, 2008, 8, 329); 쿠베나(Kubena) 등은 미국 특허번호 6,922,118호에서 생물학적 물질을 검출하기 위한 MEMS 센서의 이용을 개시하였고; 또 바이스만(Weissman) 등은 미국 특허 번호 6,330,885호에서 생물학적 물질의 부착을 검출하기 위하여 MEMS 센서의 이용을 개시한다.
그러나, 지금까지, 상술한 기술의 대부분은 비교적 간단한 구조 및 대형 치수의 시스템을 감지하고 사용하는 고립된 예에 한정되어 있어, 흔히 제한된 기능을 갖고, 또 감도 및 특이성이 결여되어 있다. 또한, 나노입자 및 생물학적 접근법을 이용하는 일부 기존의 기술은 복잡한 샘플 제조 과정(화학적 및 생물학적 마커의 사용과 같은)을 필요로 하고, 데이터 해석이 어려우며 또 진단 수단으로서 과도하게 많이 목측 및 색상 변화에 의존(주관적이고 제한된 해상도)하는 결점을 갖고 있어, 예컨대 암과 같은 심각한 질병에 대한 초기 단계 질병 검출, 특히 통상의 병원 스크리닝 및/또는 보통의 건강진단 검사에 의한 초기 단계 질병 검출에는 적합하지 않다. 일부는 고도의 민감성과 특이성을 동시에 달성할 수 없다.
이들 결점은 적은 비용으로 초기 단계 질병 검출함에 있어서 상기 문제를 극복할 뿐만 아니라 향상된 정확성, 민감성, 특이성, 효율, 비침습성, 실용성, 간편함 및 속도를 달성하는 새로운 해결책을 요청한다.
발명의 요약
본 발명은 일반적으로 생체내 또는 시험관내에서, 단일 세포, 단일 생물학적 분자(예컨대, DNA, RNA, 또는 단백질), 단일 생물학적 검체(예컨대, 단일 바이러스), 또는 기타 충분하게 작은 단위 또는 기본적인 생물학적 조성 상에서 미시적(microscopic) 수준으로 진단을 실시하기 위하여 질병 검출 장치에 통합된 신규 마이크로 소자(또는 기능성)를 이용하는 혁신적인 유형의 질병 검출 장치에 관한 것이다. 이러한 종류의 장치는 최첨단 마이크로 소자 제작 기술 및 집적 회로 제작 기술과 같은 신규 공정 플로우를 이용하여 제조될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "질병 검출 장치"는 질병 검출 소자 또는 마이크로 소자가 집적된 질병 검출 장치, 또는 동일 의미의 기타 유사 용어와 상호교환적으로 이용될 수 있다. 다수의 마이크로 소자를 함유하는 본 발명의 장치는 분석할 생물학적 샘플의 다수의 변수를 검출할 수 있다. 이들 질병 검출 장치는 질병의 초기 단계에서 고도의 민감성, 특이성, 속도, 단순성, 실용성, 편리성(예컨대, 감소된 장치 크기), 또는 구매성(예컨대, 감소된 비용)과 침습성과 부작용이 실질적으로 감소되거나 침습성과 부작용없이 질병을 검출할 수 있다.
검출 장치의 일개의 주요 성분은 신규 마이크로 소자 종류 및 현저히 개선된 검출 민감성, 특이성, 단순성, 실용성, 및 속도, 그리고 실질적으로 감소되거나 또는 없는 침습성과 부작용으로 인하여 이들 신규 마이크로 소자가 통상의 질병 검출 장치 또는 기술의 것보다 훨씬 더 높은 수준으로 실시할 수 있게 하는 이들의 혁신적 제조 방법이다. 본 명세서에 기재된 마이크로 소자를 제조하기 위해 사용될 수 있는 제작 수법의 예는 비제한적으로 기계적, 화학적, 물리-화학적, 화학적 기계적, 전기적, 물리적, 생화학적, 바이오-물리적, 바이오-물리적 기계적, 전자-기계적, 바이오-전자-기계적, 마이크로전자-기계적, 전자-화학적-기계적, 전자-생화학적-기계적, 나노-제조 수법, 집적회로 및 반도체 제조 수법 및 공정을 포함한다. 적용가능한 제작 기술의 일부의 일반적 기술의 경우, 다음 참조: 예컨대, R. Zaouk et al., Introduction to Microfabrication Techniques, in Microfluidic Techniques (S. Minteer, ed.), 2006, Humana Press; Microsystem Engineering of Lab-on-a-chip Devices, 1st Ed. (Geschke, Klank & Telleman, eds.), John Wiley & Sons, 2004. 마이크로 소자 기능성은 적어도 질병 진단을 감지하고, 검출하며, 측정하고, 진단하고, 모니터링하며 또 분석하는 것을 포함할 것이다. 다수의 마이크로 소자는 검출 장치의 하나에 집적되어서 그 장치가 동일 변수 또는 상이한 변수 세트를 측정하는 능력과 함께 더욱 개선된 측정 민감성, 특이성, 속도 및 기능성에 대해 더욱 진전되고 또 정교해지도록 할 수 있다.
상기 장치의 임의 성분은 각 프로브(probe)로부터의 정보를 다루고, 제어하며, 보내고, 수용하며, 증폭하고, 조작하며, 처리하고, 분석하며, 결정하고(예컨대 논리 결정) 또는 저장하는 기능을 적어도 실시하기 위한 수단을 포함한다. 이러한 수단은 제어 회로를 포함하는 중앙 제어 유닛, 어드레싱 유닛(addressing unit), 증폭 회로, 논리 처리 회로, 아날로그 소자, 메모리 유닛, 주문형 칩(Application Specific Chip), 신호 송신기, 신호 수신기, 또는 센서일 수 있다.
특히, 본 발명의 일개 요지는 제1 마이크로 소자 및 상기 제1 마이크로 소자를 지지하는 제1 기판을 각각 포함하는, 질병을 검출하는 장치를 제공하며, 상기 제1 마이크로 소자는 분석할 생물학적 검체(subject)와 접촉하여 미시적 수준에서 생물학적 물질의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적(acoustic), 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-물리적, 바이오-기계적, 바이오-열적, 바이오-광학적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 광학-전기적, 물리적, 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합을 측정할 수 있다. 상기 장치는 상기 특성을 측정하는 것으로부터 얻은 데이터를 판독하기 위한 소자를 경우에 따라 더 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 시험된 생물학적 물질의 측정된 특성 및 질병이 없는 검체로부터 얻은 생물학적 샘플의 측정된 특성에서 차이점은 초기 단계에서 질병의 발생을 나타낸다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 전기적 특성은 표면 전하, 표면 전위, 전기적 신호에서 진동(예컨대, 이온, 펄스 전기장, 펄스 표면 전하, 펄스 전압에서 진동), 커패시턴스, 전자-자기적 변수, 전기장, 전기장 분포, 전기적 전하 분포, 또는 임피던스이고; 상기 열적 특성은 온도이며; 상기 화학적 특성은 pH 값, 이온 강도, 결합 강도이고; 상기 물리적 특성은 밀도, 유동속도, 부피, 및 표면적이며; 또 상기 기계적 특성은 경도, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 스트레스, 접착, 탄성, 또는 밀도이다. 이들 특성은 정적이거나 또는 동적일 수 있다. 예컨대, 전기적 전류는 정전류(DC) 또는 교류 전류(AC)일 수 있다. 이들은 정적 상태로부터 동적 상태로까지의 전송 기간 중에 이들의 값을 측정하고 기록할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 프로빙 및 검출 소자는 약 1 mV 내지 약 10 V, 또는 약 1 mV 내지 약 1.0 V 범위의 전압을 생물학적 검체에 인가한다.
일부 실시양태에서, 상기 제1 마이크로 소자는 도전성 물질, 전기적 절연 물질, 생물학적 물질, 또는 반도체 물질을 포함한다.
일부 다른 실시양태에서, 각 장치는 적어도 하나 이상의 부가적 마이크로 소자를 더 포함한다. 이들 실시양태에서, 상기 장치에 함유된 마이크로 소자 각각은 도전성 물질, 전기적 절연 물질, 또는 반도체 물질을 포함하며; 또 상기 마이크로 소자 각각은 동일하거나 상이한 물질을 포함할 수 있고 또 동일하거나 상이한 시간에 동일하거나 상이한 특성을 측정할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 프로빙 소자 및 마이크로 소자는 서로의 사이에 소망하는 거리를 두고 배치된다. 이들 다수의 마이크로 소자는 예컨대 기판 상에서 적어도 10 Å의 거리를 두고 배치되거나, 또는 약 5 마이크론 내지 약 100 마이크론 범위의 거리를 두고 배치된다.
질병 검출 장치에 집적된 상기 다수의 마이크로 소자는 거시적 및/또는 미시적 수준에서 검출될 생물학적 검체로부터 다양한 변수를 순차적으로 및/또는 동시에 측정할 수 있다. 때때로, 다수의 마이크로 소자를 갖는 장치에서 일부 마이크로 소자는 생물학적 검체를 교란하여 생물학적 검체로부터 반응을 유발하는 프로빙 소자로서 작용할 수 있는 한편, 장치 중의 다른 마이크로 소자는 생물학적 검체에 의해 유발된 반응을 측정하기 위한 검출 소자로서 작용할 수 있다. 본 출원의 다른 발명적 요지는 측정하는 동안, 때때로, 측정될 생물학적 샘플에 인가된 변수의 적어도 하나 또는 주변 매질(생물학적 샘플이 존재하는) 중의 특성의 적어도 하나가 정적 상태(일정한 값)로부터 동적 상태로(예컨대 펄스된 값 또는 다른 값), 또는 1개 값에서 새로운 값으로 의도적으로 변경되는 것이다. 측정에서 예로서, 생물학적 샘플에 인가된 DC 전류는 의도적으로 AC 전류로 변경된다. 다른 예에서, 생물학적 샘플에 인가된 일정한 온도는 더 높은 온도로, 또는 펄스된 열 웨이브(예컨대 30℃ 내지 50℃, 이어 50℃에서 다시 30℃로)로 변경된다.
일부 다른 실시양태에서, 각 마이크로 소자는 약 1 Å 내지 약 5 밀리미터 (예컨대, 5Å 내지 1 밀리미터) 범위의 크기를 갖는다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 장치는 마이크로 소자가 배치되어 있는 하나 이상의 부가적 기판을 포함한다. 상기 각 기판은 동일하거나 또는 상이한 물질(예컨대, 도전성 물질 또는 절연체)을 포함할 수 있고 또 동일하거나 또는 상이한 형상(예컨대, 슬랩(slab) 또는 튜브)일 수 있으며, 또 각 기판은 2차원 또는 3차원 물품일 수 있다. 이들은 실린더형, 직사각형, 입방형, 슬랩, 공동형, 긴 채널형, 길고 좁은 채널, 챔버, 서로 연결된 채널을 갖는 챔버형을 취할 수 있거나 또는 이들의 측정 민감성, 특이성, 속도, 샘플 크기를 더 개선하고 또 비용과 크기를 감소시키기 위하여 다른 소망하는 형상과 구조일 수 있다.
마이크로 소자를 집적하는 검출 장치의 면에서, 측정 민감성을 증가시키기 위한 1개의 신규 검출 장치 디자인에서, 2개의 슬립 사이에 측정될 샘플과 작은 거리를 두고 분리된 2개의 슬랩 상에 장착된 마이크로 소자를 이용하여 질병을 개선된 속도로 검출할 수 있으며, 샘플 중의 세포, DNA 및 소망하는 물질을 측정하는 마이크로 소자는 평행하게 되어 있다. 슬랩의 표면적은 슬랩 상에 배치된 마이크로 소자를 최대 수로 갖고 또 측정 효율과 속도를 향상시키기 위하여 최대화될 수 있다. 경우에 따라, 슬랩의 표면 상에 집적된 다수의 마이크로 소자는 측정될 세포, DNA, 및 물질의 간격 매칭을 갖게 간격을 두고 긴밀하게 배치될 수 있다.
다른 신규 구조에서, 마이크로 소자가 집적된 검출 장치는 실린더 형상이며, 상기 다수의 마이크로 소자는 실린더의 내부 표면에 집적/장착된 검출 프로브를 갖고 또 측정될 샘플(혈액, 뇨, 땀, 눈물, 또는 침)은 상기 실린더를 통하여 유동한다.
또 다른 혁신적 구조에서, 집적된 마이크로 소자를 갖는 검출 장치는 직사각형 파이프 형태의 형상이고, 다수의 마이크로 소자는 상기 파이프의 내부 표면에 집적/장착된 검출 프로브를 구비하고 또 측정될 샘플(혈액, 뇨, 땀, 눈물 또는 침)은 상기 직사각형 파이프를 통하여 유동한다.
다른 요지에서, 본 발명은 검출될 생물학적 검체를 전달하기 위한 시스템 및 상기 생물학적 검체를 프로빙하고 검출하기 위한 프로빙 및 검출 소자를 포함하는 생물학적 검체 중의 질병을 검출하기 위한 다른 세트의 장치를 제공한다.
검출된 생물학적 물질과 표준 생물학적 샘플의 측정된 특성에서 차이는 질병의 발병 가능성의 지표이다.
일부 실시양태에서, 상기 프로빙 및 검출 소자는 제1 마이크로 소자 및 상기 제1 마이크로 소자를 지지하는 제1 기판을 포함하고, 상기 제1 마이크로 소자는 검출될 생물학적 검체와 접촉하여서 미시적 수준에서 생물학적 검체의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-물리적, 바이오-열적, 바이오-광학적, 생화학적-물리적, 바이오-기계적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 광학-전기적, 물리적, 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합을 측정할 수 있다. 예컨대, 상기 전기적 특성은 표면 전하, 표면 전위, 정지 전위, 전기적 전류, 전기장 분포, 전기적 쌍극자, 전기적 쿼드러플, 3차원 전기적 또는 전하 구름 분포, DNA의 텔로머 및 염색체에서 전기적 특성, 또는 임피던스일 수 있고; 상기 열적 특성은 온도, 또는 생물학적 물질 또는 분자의 진동 주파수일 수 있고; 상기 광학적 특성은 광학적 흡수, 광학적 전송, 광학적 반사, 광학적-전기적 특성, 휘도, 또는 형광 방출일 수 있으며; 상기 화학적 특성은 pH 값, 화학적 반응, 생화학적 반응, 바이오-전자-화학적 반응, 반응 속도, 반응 에너지, 산소 농도, 산소 소비율, 이온 강도, 촉매 거동, 또는 결합 강도일 수 있고; 상기 물리적 특성은 밀도 또는 기하학적 크기일 수 있고; 상기 음향 특성은 음향 파의 주파수, 속도, 음향 주파수 강도 스펙트럼 분포, 음향 세기, 음향 흡수, 또는 음향 공명일 수 있으며; 또 상기 기계적 특성은 내부 압력, 경도, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 스트레스, 접착, 기계적 공명 주파수, 탄성, 가소성, 또는 압축성일 수 있다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 상기 프로빙 및 검출 소자는 약 1 mV 내지 약 10 V, 또는 약 1 mV 내지 약 1.0 V 범위의 전압을 생물학적 검체에 인가한다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 상기 제1 마이크로 소자는 도전성 물질, 전기적 절연 물질, 생물학적 물질, 또는 반도체 물질을 포함한다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 상기 제1 마이크로 소자는 약 1Å 내지 약 5 밀리미터 범위의 크기를 갖는다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 상기 프로빙 및 검출 소자는 하나 이상의 부가적 마이크로 소자를 더 포함하며, 이들 각각은 생물학적 성분의 전기적, 자기적, 전자기적(electro-magnetic), 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-물리적, 바이오-기계적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 광(photo)-전기적, 물리적, 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합을 미시적 수준에서 측정할 수 있다. 상기 전기적 특성은 표면 전하, 표면 전위, 정지 전위, 전기적 전류, 전기장 분포, 전기적 쌍극자, 전기적 쿼드러플, 3차원 전기적 또는 전하 구름 분포, DNA의 텔로머 및 염색체에서 전기적 특성, 커패시턴스, 또는 임피던스일 수 있고; 상기 열적 특성은 온도, 또는 생물학적 물질 또는 분자의 진동 주파수일 수 있고; 상기 광학적 특성은 광학적 흡수, 광학적 전송, 광학적 반사, 광학적-전기적 특성, 휘도, 형광 방출, 또는 광 전기적 변수일 수 있다; 상기 화학적 특성은 pH 값, 화학적 반응, 생화학적 반응, 바이오-전자-화학적 반응, 바이오-열적 변수, 바이오-광학적 변수, 반응 속도, 반응 에너지, 산소 농도, 산소 소비율, 이온 강도, 촉매 거동, 또는 결합 강도일 수 있고; 상기 물리적 특성은 밀도 또는 기하학적 크기(예컨대, 부피 또는 표면적)일 수 있다; 상기 음향 특성은 음향 파의 주파수, 속도, 음향 주파수 및 강도 스펙트럼 분포, 음향 세기, 음향 흡수, 또는 음향 공명일 수 있고; 또 상기 기계적 특성은 내부 압력, 경도, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 스트레스, 접착, 기계적 공명 주파수, 탄성, 가소성, 또는 압축성일 수 있다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 부가적 마이크로 소자 각각은 도전성 물질, 전기적 절연 물질, 생물학적 물질, 또는 반도체 물질을 포함한다. 또한, 부가적 마이크로 소자 각각은 상기 제1 마이크로 소자 물질과 동일하거나 또는 상이한 물질을 포함하고 또 상기 제1 마이크로 소자와 마찬가지로 생물학적 검체의 동일하거나 상이한 특성을 측정할 수 있다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 상기 제1 마이크로 소자 및 부가적 마이크로 소자 각각은 표면 전하, 표면 전위, 정지 전위, 전기적 전류, 전기장 분포, 전기적 쌍극자, 전기적 쿼드러플, 3차원 전기적 또는 전하 구름 분포, DNA의 텔로머 및 염색체에서 전기적 특성, 임피던스, 커패시턴스, 부피, 표면적, 광전기적 변수, 온도, 진동 주파수, 광학적 흡수, 광학적 전송, 광학적 반사, 광학적-전기적 특성, 휘도, 형광 방출, pH 값, 화학적 반응, 생화학적 반응, 바이오-전자-화학적 반응, 반응 속도, 반응 에너지, 산소 농도, 산소 소비율, 이온 강도, 촉매 거동, 결합 강도, 밀도, 기하학적 크기, 음향 파의 주파수, 속도, 음향 주파수 및 강도 스펙트럼 분포, 음향 세기, 음향 흡수, 음향 공명, 내부 압력, 경도, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 스트레스, 접착, 기계적 공명 주파수, 탄성, 가소성, 또는 압축성을 측정할 수 있다. 이들은 동일하거나 상이한 시기에 동일하거나 상이한 특성을 측정할 수 있다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 상기 프로빙 소자 및 상기 마이크로 소자는 각각의 사이에 소망하는 거리를 두고 배치된다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 상기 부가적 마이크로 소자 각각은 약 1 Å 내지 약 5 밀리미터 범위의 크기를 갖는다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 상기 마이크로 소자는 적어도 10 Å (예컨대, 약 5 마이크론 내지 약 100 마이크론) 거리를 두고 기판 상에 배치되어 있다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 상기 기판은 슬랩, 직사각형, 입방형, 튜브형, 튜브 어레이, 공동형, 긴 채널형, 길고 좁은 채널, 챔버, 또는 연결되어 있는 채널을 갖는 챔버 형상이고; 상기 기판은 3차원 물품이다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 상기 프로빙 및 검출 소자는 상기 제1 기판과 동일하거나 상이한 제2 기판을 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 장치는 상기 프로빙 및 검출 소자에 의해 특성을 측정하는 것으로 부터 얻은 데이터를 판독하기 위한 소자를 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 장치는 압력 발생기, 압력 조절기, 쓰로틀 밸브, 압력 게이지, 및 분배 키트를 포함하는 각각 유체를 전달하기 위한 시스템을 더 포함한다. 상기 압력 발생기는 모터 피스톤 시스템 및 압축 가스를 함유하는 빈(bin)을 포함할 수 있고; 상기 압력 조절기는 압력을 하향 조절 또는 상향 조절하여 소망하는 값으로 만들 수 있고; 상기 압력 게이지는 쓰로틀 밸브에 소망하는 값을 다시 공급한 다음 압력이 표적 값에 도달하게 조절한다.
상기 장치에서 전달되는 유체는 액체 또는 가스일 수 있다. 상기 액체의 예는 혈액, 요, 침, 눈물, 염수 및 땀을 포함하고; 반면에 가스의 예는 질소, 아르곤, 헬륨, 네온, 크립톤, 크세논 또는 라돈을 포함한다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 상기 프로빙 및 검출 소자는 예비증폭기, 락-인(lock-in) 증폭기, 전기계량계, 열 계량계, 스위칭 매트릭스, 시스템 버스, 비휘발성 저장 소자, 랜덤 액세스 메모리, 프로세서, 또는 사용자 인터페이스를 포함하는 시스템 컨트롤러를 더 포함한다. 상기 인터페이스는 예컨대, 열적 센서, 유량계, 광학적 센서, 또는 하나 이상의 피에조(piezo)-전기적 물질을 포함하는 센서일 수 있는 센서를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 장치는 생물학적 인터페이스, 샘플 인젝터와 샘플 처리 및/또는 검출 유닛 사이의 인터페이스, 시스템 컨트롤러, 또는 의료 폐기물을 재이용 또는 처리하기 위한 적어도 하나의 시스템을 더 포함할 수 있다. 의료 폐기물의 재이용 및 처리는 동일 시스템에 의해 또는 2개의 상이한 시스템에 의해 실시된다.
일부 실시양태에서, 상기 장치는 시험 샘플 전달 시스템, 시험 샘플 분포 시스템, 분포 채널, 예비처리 유닛, 검출 소자, GPS(global positioning system), 동작 소자, 신호 송신기, 신호 수신기, 센서, 메모리 저장 유닛, 논리 처리 유닛, 주문형 칩, 시험 샘플 재활용 및 재이용 유닛, 마이크로전자-기계적 소자, 다작용성 소자, 또는 수술, 세정 또는 의료 기능을 실시하기 위한 마이크로 인스트루먼트를 더 포함한다. 이러한 부가적 성분 각각은 예컨대, PCT/US2010/041001호, PCT/US2011/024672호, U.S. 출원 번호 12/416,280호, 및 PCT/US2011/042637호에 기재된 당해 기술에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 상기 문헌은 모두 참조에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 상기 생물학적 검체를 전달하기 위한 시스템은 내부에서, 검출될 생물학적 검체가 특정 방향으로 이동하는 적어도 하나의 채널을 포함하고; 상기 프로빙 및 검출 소자는 적어도 하나의 프로빙 마이크로 소자 및 적어도 하나의 검출성 마이크로 소자를 포함하며, 적어도 하나의 프로빙 마이크로 소자는 생물학적 검체가 이동하는 방향에 대하여 적어도 하나의 검출성 마이크로 소자 앞에 위치하며, 또 상기 프로빙 마이크로 소자 및 상기 검출성 마이크로 소자는 상기 채널의 내부 또는 외부 벽에 부착될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 프로빙 및 검출 소자는 미시적 수준에서 생물학적 검체의 동일하거나 또는 상이한 특성을 측정할 수 있는 적어도 2개의 검출성 마이크로 소자를 포함한다.
더 다른 실시양태에서, 상기 검출성 마이크로 소자는 미시적 수준에서 표면 전하, 표면 전위, 정지 전위, 작용 전위, 전기적 전압, 전기적 전류, 전기장 분포, 전기적 전하 분포, 전기적 쌍극자, 전기적 쿼드러플, 3차원 전기적 또는 전하 구름 분포, DNA의 텔로머 및 염색체에서 전기적 특성, 전기적 특성에서 동적 변화, 전위에서 동적 변화, 표면 전하에서 동적 변화, 전류에서 동적 변화, 전기장에서 동적 변화, 전기적 전압에서 동적 변화, 전기적 분포에서 동적 변화, 전하 구름 분포에서 동적 변화, 커패시턴스, 임피던스, 온도, 진동 주파수, 광학적 흡수, 광학적 전송, 광학적 반사, 광학적-전기적 특성, 휘도, 형광 방출, 광학-전기적 변수, pH 값, 화학적 반응, 생화학적 반응, 바이오-전자-화학적 반응, 반응 속도, 반응 에너지, 반응의 속도, 산소 농도, 산소 소비율, 이온 강도, 촉매 거동, 결합 강도, 밀도, 기하학적 크기, 주파수, 음향 파의 속도, 음향 주파수 및 강도 스펙트럼 분포, 음향 세기, 음향 흡수, 음향 공명, 내부 압력, 경도, 부피, 표면적, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 스트레스, 접착, 기계적 공명 주파수, 탄성, 가소성, 또는 압축성을 측정할 수 있다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 상기 채널의 상이한 부분의 형상 및 크기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고; 채널의 폭은 약 1 nm 내지 약 1 mm 범위이고; 상기 채널은 직선형, 곡선형 또는 각을 이룬 형일 수 있고; 상기 채널의 내부 벽은 원형, 타원형 또는 다각형 공간을 정의하고; 상기 채널의 내부 벽은 원형 또는 직사각형 공간을 정의하며; 상기 채널은 원형 탄소 나노 튜브이다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 상기 탄소 나노 튜브는 약 0.5 nm 내지 약 100 nm 범위의 직경을 갖고 또 약 5.0 nm 내지 약 10 mm 범위의 길을 갖는다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 상기 채널의 내부 벽은 프로빙 또는 검출성 마이크로 소자와 동일한 부분에 있을 수 있는 적어도 하나의 오목부(concave)를 갖는다.
상기 오목부 홈(groove)은 입방형 공간 또는 각을 이룬 공간일 수 있고; 상기 오목부 홈은 약 10 nm 내지 약 1 mm 범위의 깊이를 가질 수 있다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 분배 유체는 상기 생물학적 검체가 프로빙 마이크로 소자를 통과하기 전 또는 후에 상기 채널에 주입되어 상기 채널 내부에서 생물학적 검체의 이동 또는 분리를 돕는다. 상기 분배 유체는 상기 채널 벽 내의 개구(opening)에 접속된 분배 유체 채널을 통하여 상기 채널에 주입될 수 있다.
더 다른 발명적 실시양태에서, 세정 유체는 상기 장치, 특히 생물학적 잔류물 및 적층물(건조된 혈액 및 단백질과 같이 이들이 샘플에 또는 샘플로서 사용될 때)이 공간에 축적되어 막히게 하는 상기 장치 내의 좁고 작은 공간을 세정하기 위해 이용될 수 있다. 이러한 세정 유체의 소망하는 특성은 예컨대, 낮은 점도 및 생물학적 잔류물 및 적층물을 용해시키는 능력을 포함한다.
상기 장치는 하나 이상의 생물학적 검체의 질병을 검출하는데 사용될 수 있고 또 상기 채널은 생물학적 검체의 동일 특성의 상이한 수준을 기본으로 한 생물학적 검체를 분리하거나 또는 구분하기 위해 배치된 소자를 포함한다. 상기 분리 또는 구분하는 소자는 예컨대, 슬릿(slit)일 수 있고, 또 표면 전하와 같은 이들의 특성을 기본으로 하여 생물학적 검체를 분리하거나 또는 구분한다.
상기 장치는 검출하기 위한 생물학적 검체로부터 관련없는 물질을 제거하기 위한 여과 소자를 더 포함할 수 있다.
상기 생물학적 검체는 DNA, DNA의 텔로머, RNA, 염색체, 세포, 세포 하부구조(substructure), 단백질, 조직, 바이러스, 혈액, 뇨, 땀, 눈물 또는 침일 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 장치는 상기 생물학적 검체를 전달하기 위한 유닛, 채널, 검출 유닛, 데이터 저장 유닛, 데이터 분석 유닛, 중앙 제어 유닛, 생물학적 샘플 재순환 유닛, 폐기물 제거 유닛; 예비처리 유닛(Pre-processing unit), 신호 처리 유닛, 또는 제거 처리 유닛을 더 포함할 수 있다. 모든 부가적 성분은 상기 전달 시스템 및 프로빙 및 검출용 프로브와 함께 단일 소자 또는 보드 상에 집적될 수 있다. 상기 예비처리 유닛은 샘플 여과 유닛; 소망하는 이온, 생물학적 성분, 또는 생화학적 성분을 전달하기 위한 전달 유닛; 재충전 유닛; 일정 압력 전달 유닛; 및 샘플 예비프로빙 교란 유닛(disturbing unit)을 포함할 수 있다. 상기 샘플 여과 유닛은 입구 채널, 교란성 유체 채널, 가속 챔버, 및 슬릿을 포함할 수 있다. 상기 신호 처리 유닛은 증폭기, 락-인 증폭기, A/D (아날로그-대-디지털 또는 교류 대 직류 전류) 변환기, 마이크로컴퓨터, 매니퓰레이터, 디스플레이, 및 네트워크 접속을 포함할 수 있다. 상기 신호 처리 유닛은 하나 이상의 신호를 수집하고, 다수의 신호를 동시에 수집하거나, 신호들을 상이한 위치에서 동시에 수집할 수 있고, 또 상기 신호는 잡음을 제거하기 위해 또는 신호 대 잡음 비(signal to noise ratio)를 향상시키기 위해 통합될 수 있다. 수집된 신호(들)는 신호 대 잡음 비를 향상시키기 위하여 하나 이상의 락-인 증폭기를 통하여 처리되어, 검출 민감성 및 반복성을 개선시킬 수 있다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 생체적합성 유체를 교란성 유체 채널에 주입하여 생물학적 검체를 분리하거나, 또는 상기 생체적합성 유체가 상기 교란성 유체 채널의 입구로부터 주입되어 입구 채널 벽 내의 개구로 전달된다. 상기 생체적합성 유체는 염수, 물, 산소가 풍부한 액체, 또는 혈장을 포함한다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 입구 채널 및 상기 교란성 유체 채널 사이의 각도는 약 0°내지 약 180°, 약 30° 내지 약 150°, 약 60° 내지 약 120°, 또는 약 75° 내지 약 105°, 또는 약 90°범위이다; 각 채널의 폭은 약 1 nm 내지 약 1 mm 범위이며; 또 상기 채널의 적어도 하나는 상기 채널의 측벽에 부착된 하나의 프로빙 소자를 포함하며, 상기 프로빙 소자는 미시적 수준에서 생물학적 검체의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합을 측정할 수 있다. 상기 샘플 여과 유닛은 입구 채널, 생체적합성 마이크로필터, 또는 출구 채널을 포함할 수 있다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 상기 생체적합성 마이크로필터는 물리적 크기, 경도, 탄성, 전단 강도, 중량, 표면 특징, 광학적, 광-전기적, 음향적, 열적, 화학적, 물리적, 기계적, 전기적, 생물학적, 생화학적, 바이오-물리적, 바이오-기계적, 바이오-전기적, 바이오-열적, 생화학적 기계적, 바이오-전기적 기계적, 바이오-광학적, 바이오-전기적 광학적, 생화학적 광학적, 전기적, 전자화학적, 자기적, 전자기적, 전자-기계적, 전자-화학적-기계적, 및 전자-화학적-생물학적 특성으로부터 선택된 적어도 하나의 특성을 기본으로 하여 상기 생물학적 검체를 여과할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 채널의 적어도 하나는 상기 채널의 측벽에 부착된 적어도 2개의 프로빙 소자를 포함하고, 또 상기 프로빙 소자는 미시적 수준에서 상기 생물학적 검체의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 광-전기적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-물리적, 바이오-전기적, 바이오-기계적, 바이오-광학적, 바이오-열적, 물리적-화학적, 바이오-물리적, 바이오-물리적 기계적, 바이오-기계적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합을 측정할 수 있다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 상기 재충전 유닛은 영양분 또는 호흡용 가스를 상기 생물학적 검체에 재충전한다. 상기 영양분은 생체적합성 강한 또는 약한 전해질, 아미노산, 미네랄, 이온, 산소, 산소가 풍부한 액체, 정맥내 점적, 글루코오스, 또는 단백질을 포함할 수 있고; 또 상기 호흡용 가스는 산소를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 시험될 생물학적 검체는 혈액, 요, 침, 눈물, 염수, 또는 땀을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 신호 처리 유닛은 증폭기, 락-인(lockin) 증폭기, A/D 변환기, 마이크로컴퓨터, 매니퓰레이터, 디스플레이, 또는 네트워크 접속을 포함한다. 이것은 하나 이상의 신호를 수집할 수 있고, 또 상기 신호는 잡음을 감소시키기 위하여(즉, 제거하기 위하여) 통합될 수 있으므로 신호 대 잡음 비를 향상시킨다.
다른 요지에서, 본 발명은 생물학적 검체 내의 질병을 검출하기 위한 대체 (alternative) 장치를 제공한다. 상기 장치는 각각 프로브 대상물을 소망하는 속도와 방향으로 론칭하는 론칭(launching) 챔버, 검출 유닛, 프로브 대상물, 검출 성분, 시험될 생물학적 검체 및 프로브 대상물을 수송하기 위한 채널을 포함한다.
이들 장치의 일부 실시양태에서, 상기 론칭 챔버는 상기 프로브 대상물을 방출하기 위한 피스톤 및 상기 프로브 대상물을 지시하는 채널을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 검출 유닛 또는 상기 검출 성분은 미시적 수준에서 생물학적 검체의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 물리적-화학적, 바이오-물리적, 바이오-열적, 바이오-광학적, 바이오-물리적 기계적, 바이오-기계적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합을 측정할 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 바와 같이 생물학적 검체 내에서 질병을 검출하기 위한 다른 세트의 장치는,
기판을 제공하는 단계;
제1 물질 및 제2 물질을 2개 층으로 순차적으로 상기 기판 상에 적층하여 물질 적층(stack)을 형성하는 단계;
상기 제2 물질을 패터닝하여 제1 소망하는 특징을 형성하는 단계;
제3 물질을 상기 물질 적층 상에 적층하여 제2 물질을 피복하는 단계;
경우에 따라 상기 제1 물질 및 제3 물질을 패터닝하여 제2의 소망하는 특징을 형성하는 단계; 및
경우에 따라 제4 물질을 상기 물질 적층 상에 적층하는 단계를 포함하며;
상기 검출 소자는 생물학적 검체와 상호반응하여 반응 신호를 생성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 필요에 따라, 상기 장치의 기능성, 상기 장치 중의 검출기와 같은 성분의 밀도 및 상기 장치의 측정 속도를 향상시키기 위하여, 상기 단계의 하나 이상은 반복될 수 있다. 일 실시양태에서, 상기 유동은 반복되어 이러한 특징(성분)의 수직으로 적층된 다층을 생성하여 다수의 생물학적 샘플의 동시 측정을 허용하여 측정 속도와 효율을 현저히 증가시킬 수 있다. 이는 전형적으로 아주 낮은 농도(예컨대 1부/10억)로 존재하는 순환성 종양 세포(CTC)를 검출하는데 유용할 것이다.
*일부 실시양태에서, 상기 장치를 제작하는데 사용된 이들 방법에서, 제2 물질은 마이크로전자 공정에 의해 패터닝될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 장치를 제작하는데 사용된 이들 방법에서, 제1 물질 및 제3 물질은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 장치를 제작하는데 사용된 이들 방법에서, 제1 물질 및 제3 물질은 제2 물질에 선택적인 리소그래피 및 에칭 공정에 의해 패터닝되어 상기 제3 물질 및 제1 물질의 층 중에서 적어도 하나의 유형의 트렌치(trench) 특징을 형성한다.
일부 실시양태에서, 상기 장치를 제작하는데 사용된 이들 방법에서, 상기 제조 방법은 물질 적층의 상부를 캡핑(capping)하여 봉입된(enclosed) 트렌치를 형성할 수 있다. 상기 봉입된 트렌치는 예컨대 생물학적 검체의 특징과 거동을 관찰하고 기록하기 위해 이용될 수 있다. 상기 캡핑은 예컨대 물질 적층의 상부 상에 제2 소자를 배치하는 것을 포함할 수 있고, 또 상기 제2 소자는 캡핑될 검출 소자와 동일한 소자, 유리 또는 석영 조각, 또는 영상 소자, 센서(예컨대, 광 센서), 메모리 저장, 신호 전송, 논리 처리 성분, 데이터 저장, 신호전송, 신호 수신용 회로, 및 신호 처리로 이루어진 군으로부터 선택된 기능적 소자일 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 장치를 제작하는데 사용된 이들 방법에서, 제1 특징 또는 제2 특징은 구획된 챔버, 채널에 접속된 챔버, 채널, 프로브 발생기(프로브), 검출 프로브, 전기적 접속성 상호접속 라인, 광학적 전송 라인, 피에조-광자 라인, 피에조-전기적 광전지성(piezo-electrical photronic) 라인, 및 피에조-전기적 라인으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예컨대, 상기 구획된 챔버는 더 시험하기 위해 병든 생물학적 검체의 농도를 초기 스크리닝하고 향상시키기 위한 생물학적 검체의 예비처리를 위한 것일 수 있고, 채널에 접속된 챔버는 예비-처리 및 검출을 위한 것이며, 채널은 생물학적 검체가 유동하기 위한 것이며, 또 제1 프로브 발생기(프로브)는 반응 신호를 유발하기 위하여 생물학적 검체에 프로브를 발생시키고 또 신호를 교란하기 위해 이용될 수 있으며, 상기 검출 프로브는 생물학적 검체 및 상기 반응 신호의 특성을 측정하기 위한 것일 수 있고, 상기 전기적 접속성 상호접속 라인은 신호 송신을 위한 것일 수 있으며, 상기 광학적 전송 라인은 신호 송신을 위한 것일 수 있고, 또 피에조-전기적 라인은 프로브 생물학적 검체에 피에조-전기적 효과를 사용하기 위한 것일 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 장치를 제작하는데 사용된 이들 방법에서, 제2 물질은 제1 물질에 선택적인 리소그래피 및 에칭 공정을 이용하여 패터닝되어 검출 프로브와 같은 소망하는 성분을 형성한다.
일부 실시양태에서, 상기 장치를 제작하는데 사용된 이들 방법에서, 제1 및 제3 물질은 제2 물질에 선택적인 리소그래피와 에칭 공정을 이용하여 패터닝되어 제3 및 제1 물질의 층 내에 적어도 하나의 유형의 트렌치 특징을 형성하며, 제2 물질은 상기 트렌치의 벽과 합리적으로 정렬된다.
일부 실시양태에서, 상기 장치를 제작하는데 사용된 이들 방법에서, 상기 제4 물질의 두께는 상기 제3 물질의 두께보다 더 얇다.
일부 실시양태에서, 제2 및 제4 물질은 검출 프로브를 형성한다.
일부 실시양태에서, 제2 및 제4 물질은 각각 프로브 및 검출기를 형성한다.
일부 실시양태에서, 상기 장치는 생물학적 검체의 특성과 거동을 관찰하고 기록하기 위한 영상 소자를 더 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 장치는 더 시험하기 위한 병든 생물학적 검체를 예비스크리닝하고 향상시키기 위한 챔버를 갖는 예비처리 유닛, 유체 샘플을 유동시키기 위한 채널, 시험될 생물학적 검체를 프로빙 및 교란하여 반응 신호를 생성하기 위한 프로브, 생물학적 검체의 특성 및 반응 신호를 측정하기 위한 검출 프로브, 및 영상 소자, 카메라, 시청 스테이션, 음향 검출기, 열적 검출기, 이온 방출 검출기, 또는 생물학적 검체의 특성과 거동을 관찰하고 기록하기 위한 열적 기록계를 더 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 장치는 메모리 저장 유닛, 신호 전송 성분, 논리 처리 성분, 또는 데이터 저장, 신호전송, 신호 수신, 또는 신호 처리용 회로를 더 포함할 수 있다. 이들 부가적 소자는 제1 물질이 적층되는 기판 상에서 마이크로전자 공정에 의해 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 장치는 정사각형-형상 채널, 직사각형-형상 채널용 단면적에서 약 2 마이크론 x 2 마이크론 내지 약 100 마이크론 x 100 마이크론 범위의 전형적인 채널 치수, 원형 형상 채널용 단면적에서 약 1 마이크론 내지 약 20 마이크론 범위의 반경, 및 정사각형-형상 프로브용 단면적에서 약 0.5 마이크론 x 0.5 마이크론 내지 약 20 마이크론 x 20 마이크론 범위의 전형적인 프로브 치수를 가질 수 있다.
*일부 실시양태에서, 상기 장치는 정사각형-형상 채널용 단면적에서 약 6 마이크론 x 6 마이크론 내지 약 14 마이크론 x 14 마이크론 범위의 전형적 채널 치수, 원형 형상 채널용 단면적에서 약 3 마이크론 내지 약 8 마이크론 범위의 반경, 및 정사각형 형상 프로브용 단면적에서 약 0.5 마이크론 x 0.5 마이크론 내지 약 10 마이크론 x 10 마이크론 범위의 전형적인 프로브 치수를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 물질 및 제4 물질은 도핑되지 않은 산화물(Si02), 실리콘 질화물, 도핑된 산화물, 중합체 물질, 유리, 또는 절연 물질을 각각 포함한다. 경우에 따라, 상술한 물질은 적합성(생물학적 샘플 및 상기 생물학적 샘플과 접촉하는 상기 장치의 표면 사이), 세정 용이성, 및 장치 신뢰성 및 수명을 개선하기 위하여 적어도 하나의 코팅 물질에 의해 피복될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 물질 및 제3 물질은 각각 전기적 도전성 물질, 알루미늄, 알루미늄 합금, 구리, 구리 합금, 텅스텐, 텅스텐 합금, 금, 금 합금, 은, 은 합금, 도전성 중합체, 탄소 나노 튜브 또는 피에조-전기적 물질을 포함한다. 피에조-전기적 물질의 예는 비제한적으로, 석영, 베르리나이트, 갈륨, 오르토포스페이트, GaPO4 , 토르말린, 세라믹, 바륨, 티타네이트, Bati03, 납 지르코네이트, 티타네이트 PZT, 아연 산화물, 알루미늄 질화물, 및 폴리비닐리덴 플루오라이드를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 제2 물질 및 제4 물질은 각각 전기적 도전성 물질 또는 피에조-전기적 물질을 포함한다. 상기 전기적 도전성 물질의 예는 비제한적으로, 알루미늄, 알루미늄 합금, 구리, 구리 합금, 텅스텐, 텅스텐 합금, 금, 금 합금, 은, 은 합금을 포함하고; 한편 피에조-전기적 물질의 예는 비제한적으로 석영, 베르리나이트, 갈륨, 오르토포스페이트, GaPO4, 토르말린, 세라믹, 바륨, 티타네이트, Bati03, 납 지르코네이트, 티타네이트 PZT, 아연 산화물, 알루미늄 질화물, 및 폴리비닐리덴 플루오라이드를 포함한다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 상기 검출 소자는 적어도 하나의 프로브, 적어도 하나의 검출기, 또는 적어도 한 쌍의 프로브 및 검출기를 포함하고, 상기 프로브는 생물학적 검체에 대하여 프로빙 또는 교란성 신호를 생성하여 반응 신호를 내게 하고, 또 상기 검출기는 그렇게 생성된 반응 신호를 측정한다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 제2 물질은 마이크로전자 공정에 의해 패터닝되어 제1 소망하는 특징을 형성하며; 상기 제1 물질 및 제3 물질은 마이크로전자 공정에 의해 경우에 따라 패터닝되어 제2 소망하는 특징을 형성하며; 또 상기 제1 물질 및 제3 물질은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 장치의 제조 방법은 상기 물질 적층의 상부를 캡핑하여 봉입된 트렌치를 형성하는 것을 더 포함하며, 이러한 트렌치는 시험 샘플 수송 또는 검출 부위로 사용된다.
본 특허 출원의 중요한 신규 요지 중의 하나는 마이크로 소자 및 3차원 공간에서 생물학적 검체(예컨대, 단일 세포 또는 DNA 또는 RNA와 같은 단일 생물학적 분자)의 특성을 미시적 수준에서 접촉하고 측정하기 위한 마이크로 소자의 사용한 방법의 디자인 및 제조 공정 플로우(process flow)이다. 상기 마이크로 소자는 세포, DNA, 및 RNA 만큼 작은 특징적 크기를 갖고 3차원 방식으로 배열되며 또 생물학적 검체를 포획, 분류, 프로빙, 측정, 소통, 이동, 접촉, 슬라이싱, 절단, 조작 또는 변형할 수 있는 마이크로 프로브를 갖는다.
본 발명의 다른 요지는 마이크로 소자를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 기판 상에 다양한 물질을 적층하는 것을 포함하며, 매 2개 물질을 적층하는 동안에 마이크로전자 기술 및 관련 공정에 의해 상기 물질을 패터닝하며, 상기 마이크로 소자는 미시적 수준에서 마이크로 소자가 접촉하는 생물학적 검체의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 광-전기적, 피에조-전기적, 피에조-광자, 피에조-전기적 광전지성, 음향적, 생물학적, 기계적, 화학적, 물리적, 물리적-화학적, 생화학적, 바이오-물리적, 바이오-기계적, 바이오-전기적, 바이오-열적, 바이오-광학적, 생화학적 기계적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적 기계적, 전자-화학적 기계적, 마이크로전자-기계적 특성, 또는 그의 조합을 측정할 수 있다.
본 발명의 또 다른 요지는,
기판 상에 제1 물질을 적층하고, 상기 제 1물질을 마이크로전자 공정에 의해 패터닝하여 적어도 하나의 패터닝된 잔류물과 제1 물질에 의해 피복되지 않은 기판 표면 부분을 생성하며, 상기 처리된 제1 물질과 상기 기판 상에 제2 비-도전성 물질을 적층하여 제2 물질 중에 개구를 생성하며 또 제1 물질의 패터닝된 잔류물의 일부를 노출시키고, 제2 물질 중의 개구에 제3 물질을 채워넣는 것을 포함하는 마이크로 소자의 제조 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 마이크로전자 공정은 박막 적층, 광리소그래피, 에칭, 세정, 또는 화학적 기계적 연마를 포함한다.
다른 요지에서, 본 발명은 기판 상에 제1 물질을 적층하는 제1 단계; 상기 제1 물질 상에 제2 물질을 적층하고 상기 제2 물질을 마이크로전자 기술 또는 공정에 의해 패터닝하는 제2 단계; 및 제1 및 제2 물질과 동일하거나 상이할 수 있는 물질을 사용하여 상기 제2 단계를 적어도 1회 반복하는 것을 포함하는 마이크로 소자의 제조 방법을 제공한다. 상기 반복 단계에 사용된 물질은 제1 물질 또는 제2 물질과 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 마이크로 소자를 제조하는데 사용된 물질의 적어도 하나는 피에조-전기적 물질 또는 도전성 물질이다.
일부 실시양태에서, 다수 제조된 마이크로 소자는 물리적 또는 전기적 방법에 의해 커플링되고, 결합되고, 접속되며, 또 통합되어 더욱 진보된 소자를 구성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 상기 장치는 단일 소자 상에 집적되거나(예컨대, 반도체 가공 기술을 이용하는 것에 의해) 또는 보드 상에 조립(예컨대, 컴퓨터 팩케이징 기술을 이용하는 것에 의해)될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제조는 마이크로전자 공정(예컨대, 화학적 증착, 물리적 증착, 또는 절연체 또는 도체 또는 반도체인 기판 상에 다양한 물질을 적층시키기 위한 원자층 적층; 디자인에서부터 구조로 패턴을 이송하기 위한 리소그래피 및 에칭 또는 화학적 기계적 연마; 입자 제거를 위한 화학적 기계적 평탄화, 화학적 세정; 결정 결함을 감소시키기 위한 열적 스파이킹 어닐(spiking anneal); 원소들을 특정 층으로 도핑하기 위한 확산 또는 이온 이식)에 의해 실시된다. 일부 실시양태에서, 패터닝은 화학적 연마, 기계적 연마, 또는 화학적 기계적 연마에 의한 평탄화이다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 방법은 습윤 에칭, 플라스마 에칭, 또는 증기 에칭에 의해 물질의 다층 적층을 제거하는 것을 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 마이크로 소자는 어느 방향으로든 이동할 수 있다. 예를 들어, 2개의 마이크로 소자는 대향 방향으로 이동할 수 있다.
일부 실시양태에서, 이렇게 제조된 상기 마이크로 소자는 생물학적 검체를 포획, 분류, 프로빙, 측정, 소통, 조작, 접촉, 이동, 슬라이싱, 절단, 또는 변형할 수 있도록 패터닝되거나; 또는 세포의 막을 통하여 단편화되도록 패터닝된다.
본 발명의 더욱 다른 요지는 기판을 제공하고, 이어 상기 기판 위로 2개의 상이한 층으로 제1 물질 및 제2 물질을 적층하여 물질 적층을 형성하며, 마이크로전자 공정에 의해 상기 제2 물질을 패터닝하여 소망하는 제1 특징을 형성하며, 상기 물질 적층 상에 제3 물질을 적층하고, 마이크로전자 공정에 의해 상기 제1 및 제3 물질을 경우에 따라 패터닝하여 제2의 소망하는 특징을 형성하고, 또 상기 물질 적층 상에 제4 물질을 경우에 따라 적층하는 것을 포함하는 생물학적 검체 중의 질병을 검출하기 위한 소자 또는 장치를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 공정 및 유동의 1개, 일부 또는 전부는 반복되어 비제한적으로 생물학적 샘플을 수송하는 채널, 생물학적 샘플을 가공, 처리 또는 측정하기 위한 챔버, 프로버, 검출기 및 기타 성분을 비롯한 부가적인 동일한, 변형 또는 상이한 구조를 형성한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 상기 기판 상으로 제1 물질 및 제2 물질을 층으로 순차적으로 적층하기 전에 상기 기판 상으로 부가적 성분을 제조하는 단계(비제한적으로 적층, 패터닝, 연마 및 세정을 비롯한 공정을 이용)를 더 포함하며, 상기 부가적 성분은 데이터 저장 성분, 신호 처리 성분, 메모리 저장 성분, 신호 송신 성분(신호 수신 및 송신), 논리 처리 성분, 또는 RF(라디오-주파수) 성분을 포함한다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 방법은 기판상으로 제1 물질 및 제2 물질을 층으로 순차적으로 적층하기 전에 기판상에 적어도 하나의 회로를 제조하는 단계를 더 포함하며, 상기 회로는 데이터 저장 회로, 신호 처리 회로, 메모리 저장 회로, 신호 송신 회로, 또는 논리 처리 회로를 포함한다.
일부 다른 실시양태에서, 본 발명의 상기 방법은 상기 물질 적층에 상기 제3 물질을 적층하는 단계 이후 및 제1 및 상기 제3 물질을 패터닝하는 단계 이전에 화학적 기계적 연마 공정 또는 에칭 백(etching back) 공정을 이용하여 상기 제3 물질을 평탄화하는 단계를 더 포함한다.
적합한 마이크로전자 공정의 예는 비제한적으로 마이크로전자에 전형적으로 사용되는 박막 적층, 리소그래피, 에칭, 연마, 세정, 이온 이식, 확산, 어닐링, 및 팩케이징을 포함한다.
상기 제1 및 제3 물질은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 이들은 예컨대, 산화물, 도핑된 산화물, 실리콘 질화물, 또는 중합체와 같은 전기적 절연 물질일 수 있다.
상기 제2 물질은 전기적 도전성 물질, 피에조-전기적 물질, 피에조-광전지성 물질, 피에조-전자-광전지성 물질, 반도체 물질, 열적 민감성 물질, 광학적 물질, 압력 민감성 물질, 이온 방출 민감성 물질, 또는 이들의 임의 조합일 수 있다. 예컨대, 상기 제2 물질은 구리, 알루미늄, 텅스텐, 금, 은, 유리, 알루미늄 합금, 구리 합금, 텅스텐 합금, 금 합금, 은 합금, 석영, 베르리나이트, 갈륨, 오르토포스페이트, GaPO4, 토르말린, 세라믹, 바륨, 티타네이트, Bati03, 납 지르코네이트, 티타네이트 PZT, 아연 산화물, 알루미늄 질화물, 및 폴리비닐리덴 플루오라이드일 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 제1의 소망하는 특징은 프로브일 수 있고, 한편 상기 제2의 소망하는 특징은 상기 제1 및 제3 물질의 층 내에서 오목한 형태(a recessed form) 또는 트렌치 형태일 수 있다.
일부 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 상기 방법은 상기 물질 적층 상에 제4 물질을 적층한 다음 상기 제4 물질을 패터닝하여 선택된 위치에서 구멍과 같은 오목 영역을 형성하는 것을 더 포함한다. 또한, 경우에 따라, 부가적 물질 및 층을 부가하고 처리하여 부가적 특징 및 성분을 형성한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 상기 방법은 ?윤 또는 증기 에칭에 의해 상기 물질 적층으로부터 상기 제3 물질을 제거하여 상기 제4 물질과 기판 사이에 검출 챔버를 형성하는 단계를 더 포함한다. 또한, 이들은 습윤 에칭 또는 증기 에칭에 의해 상기 물질 적층으로부터 제1 물질을 제거하여 채널을 형성하는 단계를 또한 포함할 수 있다. 상기 채널은 상기 형성된 검출 챔버를 부가적 챔버와 접속할 수 있고 또 생물학적 샘플을 수송하기 위한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 상기 방법은 상기 물질 적층의 상부를 밀봉하거나 또는 캡핑하여 봉입된 트렌치를 형성하는 단계를 더 포함한다. 이 단계의 일개 예에서, 상기 물질 적층의 상부는 상기 물질 적층으로 부가적 소자에 의해 밀봉되거나 캡핑된다. 이러한 부가적 소자의 예는 비제한적으로 영상 소자, 소통 소자, 및 검출 프로브를 포함한다. 상기 물질 적층의 상부 상의 상기 소자는 광학적 소자, 영상 소자, 카메라, 시청 스테이션, 음향 검출기, 피에조-전기적 검출기, 피에조-광전지성 검출기, 피에조-전자 광전지성 검출기, 전기적 센서, 열적 검출기, 이온 방출 검출기, 및 열적 기록계를 포함한다.
다른 요지에서, 본 발명은 미시적 수준에서 생물학적 샘플의 특성을 검출하기 위한 제1 마이크로 센서, 및 채널을 규정하는 내부 벽을 포함하는 질병을 검출 또는 치료하기 위한 마이크로 소자를 제공하며, 상기 마이크로 센서는 마이크로 소자의 내부 벽 내에 위치하며 또 미시적 수준에서 상기 생물학적 샘플의 특성을 검출하며, 또 상기 생물학적 샘플을 상기 채널 내에서 수송된다. 상기 채널의 크기는 원형 형상 채널에 대한 반경에서 0.5 마이크론 내지 80 마이크론 범위일 수 있고, 직사각형 형상 채널에 대한 각 측면에 대한 길이에서 1 마이크론 내지 100 마이크론 범위일 수 있다. 측정될 특성은 예컨대, 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-물리적, 바이오-전기적, 바이오-광학적, 바이오-열적, 바이오-전자기적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적, 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합일 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 제1 마이크로 센서 또는 마이크로 소자는 마이크로 전자 기술에 의해 제조된다. 예컨대, 상기 제1 마이크로 센서는 상기 마이크로 소자의 내부 벽의 일체 부분으로 제조되거나, 또는 상기 제1 마이크로 센서는 상기 마이크로 소자의 내부 벽으로부터 개별적으로 또 결합되어 제조된다.
일부 실시양태에서, 상기 마이크로 소자 각각은 상기 마이크로 센서에 연결되어 있고 또 상기 제1 마이크로 센서로부터의 데이터를 기록 소자로 이송하는 판독 회로 소자를 더 포함할 수 있다. 상기 판독 회로와 상기 제1 마이크로 센서 사이의 접속은 디지털(예컨대, 코드(code) 기술 또는 디코드(decode) 기술 이용), 아날로그(예컨대, 전자 또는 양성자 이동 또는 라디오를 통하여), 광학적, 전기적, 또는 기계적(예컨대, 나노 크기의 배선에 의해)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 마이크로 소자 각각은 상기 제1 마이크로 센서와 인접하며 또 동일 내부 벽 상에 위치하는 적어도 하나의 부가적 마이크로 센서를 더 포함할 수 있고, 상기 적어도 하나의 부가적 마이크로 센서는 마이크로 기술 공정으로 제조된다. 예를 들어, 각 마이크로 소자는 상기 제1 마이크로 센서와 인접하며 또 상기 제1 마이크로 센서와 동일 내부 벽 상에 위치하는 적어도 3개(예컨대, 5, 8 또는 15) 부가적 마이크로 센서를 더 포함할 수 있고, 상기 적어도 3개의 부가적 마이크로센서는 마이크로 기술 공정으로 제조된다. 이들 마이크로 센서들은 하나의 그룹 또는 적어도 두 개의 그룹(특정 기하학적 순서로)으로 배열될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 마이크로 센서 매 2개는 상기 생물학적 샘플의 동일하거나 상이한 특성을 검출할 수 있거나, 또는 이들은 동일하거나 상이한 작용을 실시할 수 있다. 예컨대, 상기 마이크로 센서의 적어도 하나는 프로빙 센서일 수 있고 또 교란성 신호를 상기 생물학적 샘플에 인가할 수 있는 한편, 적어도 다른 마이크로 센서는 상기 생물학적 샘플의 신호 또는 특성만을 미시적 수준에서 검출한다(프로빙 센서에 의해 프로브되었는지 또는 교란되었지 상관없이).
일부 실시양태에서, 상기 마이크로 센서는 평탄 패널 상에서 제조되며 상기 마이크로 소자의 내부 벽에 의해 규정된 상기 채널에 노출된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 각 마이크로 소자는 대칭적 내부 또는 외부 구조를 갖는다. 예컨대, 상기 마이크로 소자는 타원형, 원형, 육각형, 삼각형, 정사각형, 또는 직사각형 내부 구조 또는 채널을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 마이크로 소자는 정사각형, 타원형, 원형, 육각형, 삼각형, 또는 직사각형 내부 채널 및 내부 벽의 4개 면을 갖는다. 이들 실시양태의 일부에 있어서, 모든 상기 마이크로 센서는 상기 내부 벽의 일면 또는 2개의 대향면 상에 위치할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 마이크로 소자는 2개 패널을 포함하고, 상기 패널의 적어도 하나는 마이크로전자 기술에 의해 제조되며 마이크로 센서 및 판독 회로를 포함하며, 마이크로 센서는 상기 마이크로 소자의 다른 내부 벽과 함께 상기 마이크로 소자의 내부 채널을 규정하는 상기 패널의 내부 벽 내에 위치한다.
일부 다른 실시양태에서, 본 발명의 마이크로 소자는 상기 2개 패널 사이에 위치하여 결합된 2개의 마이크로 실린더를 더 포함하며, 상기 마이크로 실린더 각각은 고체, 중공, 또는 다공성이며, 또 경우에 따라 마이크로전자 기술에 의해 제조된다. 예를 들어, 상기 마이크로 실린더는 고체일 수 있고 또 이들의 적어도 하나는 마이크로전자 기술에 의해 제조된 마이크로 센서를 포함한다. 상기 마이크로 실린더 내의 상기 마이크로 센서는 상기 마이크로 소자의 패널 내의 마이크로 센서와 동일하거나 또는 상이한 특성을 검출할 수 있다. 예컨대, 상기 마이크로 실린더 중의 마이크로 센서는 프로빙 센서일 수 있고 또 프로빙 또는 교란성 신호를 시험될 상기 생물학적 샘플에 인가하며, 한편 패널 내의 마이크로 센서는 교란성 신호를 제공하지 않으며 상기 생물학적 샘플의 특성을 미시적 수준에서 검출한다.
일부 실시양태에서, 상기 마이크로 실린더의 적어도 하나는 마이크로전자 기술에 의해 제조된 적어도 2개의 마이크로 센서를 포함하며, 또 상기 적어도 2개의 마이크로 센서의 매 2개는 상기 실린더 내에 위치하여 패널 내의 다수의 마이크로 센서는 상기 마이크로 실린더 중의 매 2개의 마이크로 센서 사이에 배치된다. 예컨대, 상기 패널의 적어도 하나는 실린더 중의 적어도 하나의 마이크로 센서에 의해 각각 분리된 적어도 2개의 어레이로 배열된 2개의 마이크로 센서를 포함한다. 다르게는, 패널 내의 상기 마이크로 센서의 적어도 하나의 어레이는 2 이상의 (예컨대, 4, 9 또는 16) 마이크로 센서를 포함할 수 있다.
상기 마이크로 실린더 중의 2개 센서는 0.1 마이크론 내지 500 마이크론, 0.1 마이크론 내지 50 마이크론, 1 마이크론 내지 100 마이크론, 2.5 마이크론 내지 100 마이크론, 5 마이크론 내지 250 마이크론 범위의 거리에 의해 분리될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 마이크로 소자는 적어도 하나 마이크로 센서 및 판독 회로를 포함하는 2개 패널을 포함하며, 상기 마이크로 센서는 상기 마이크로 소자의 다른 내부 벽과 함께 상기 마이크로 소자의 내부 채널을 규정하는 각 패널의 내부 벽에 위치한다. 예컨대, 각 패널은 어레이로 배열된 적어도 2개 마이크로 센서를 포함할 수 있다.
상기 마이크로 소자는 2개 패널 사이에서 결합되어 배치된 2개의 마이크로 실린더를 더 포함할 수 있고, 상기 마이크로 실린더 각각은 고체, 중공, 또는 다공성일 수 있으며, 또 마이크로전자 기술에 의해 경우에 따라 제조될 수 있다. 예컨대, 상기 마이크로 실린더는 고체일 수 있고 또 이들의 적어도 하나는 마이크로전자 기술에 의해 제조된 마이크로 센서를 포함한다.
상기 마이크로 실린더 내의 상기 마이크로 센서는 상기 마이크로 소자의 패널 내의 마이크로 센서와 같이 동일하거나 또는 상이한 특성을 검출할 수 있다. 예컨대, 상기 마이크로 실린더 중의 마이크로 센서는 프로빙 신호를 시험될 상기 생물학적 샘플에 적용하여 생물학적 샘플이 신호를 생성하는 것에 의해 반응하도록 한다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 마이크로 실린더의 적어도 하나는 마이크로전자 기술에 의해 제조된 적어도 2개의 마이크로 센서를 포함하며, 또 상기 적어도 2개의 마이크로 센서의 매 2개는 실린더 내에 배치되어서 패널 내의 마이크로 센서 어레이가 상기 마이크로 실린더 중의 매 2개의 마이크로 센서 사이에 위치한다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 패널의 적어도 하나는 실린더 내의 적어도 하나의 마이크로 센서에 의해 각각 분리된 적어도 2개의 어레이로 배열된 적어도 2개의 마이크로 센서를 포함한다. 이들 실시양태의 일부에 있어서, 상기 패널 내의 상기 마이크로 센서의 적어도 하나의 어레이는 2 이상의 마이크로 센서를 포함한다.
더 다른 실시양태에서, 본 발명의 각 마이크로 소자는,
적어도 하나가 마이크로전자 기술에 의해 제조되고 또 마이크로 센서 및 판독 회로를 포함하는 2개 패널, 이때 상기 마이크로 센서는 마이크로 소자의 다른 내부 벽과 함께 상기 마이크로 소자의 내부 채널을 규정하는 패널의 내부 벽 내에 위치하며;
상기 2개 패널 사이에 위치하여 결합된 2개의 마이크로 실린더, 이때 상기 마이크로 실린더 각각은 고체, 중공, 또는 다공성이며, 또 마이크로전자 기술에 의해 경우에 따라 제조되며; 및
패널 또는 마이크로 실린더의 하나에 내부적으로 결합되거나 또는 집적되며, 또 상기 마이크로 소자의 다른 성분과 함께 상기 마이크로 소자의 내부 채널을 규정하는 주문형 집적 회로 칩을 포함한다.
이들 실시양태에서, 마이크로 소자는 광학적 소자, 피에조-전기적 검출기, 피에조-광전지성 검출기, 피에조-전자 광전지성 검출기, 전기적 검출기, 영상 소자, 카메라, 시청 스테이션, 음향 검출기, 열적 검출기, 이온 방출 검출기, 또는 열적 기록계를 더 포함할 수 있고, 이들 각각은 패널 또는 마이크로 실린더 내로 집적된다.
각 마이크로 센서는 열적 센서, 전기적 센서, 전자-자기적 센서, 피에조-전기적 센서, 피에조-광전지성 센서, 피에조-광학적 전자 센서, 영상 센서, 광학적 센서, 방사선 센서, 기계적 센서, 자기적 센서, 바이오-센서, 화학적 센서, 생화학적 센서, 또는 음향 센서일 수 있다.
마이크로 센서의 예는 열적 센서, 피에조-전기적 센서, 피에조-광전지성 센서, 피에조-광학적 전자 센서, 전기적 센서, 전자-자기적 센서, 영상 센서, 광학적 센서, 방사선 센서, 기계적 센서, 자기적 센서, 바이오-센서, 화학적 센서, 생화학적 센서, 및 음향 센서를 포함한다. 열적 센서의 예는 저항성 온도 마이크로 센서, 마이크로-써모커플, 써모다이오드 및 써모트랜지스터, 및 표면 음향 파(SAW) 온도 센서를 포함한다. 영상 센서의 예는 전하 결합된 소자(CCD) 및 CMOS 영상 센서(CIS)를 포함한다. 방사선 센서의 예는 광도전성 소자, 광전지 소자, 열-전기적 소자, 또는 마이크로 안테나를 포함한다. 기계적 센서의 예는 압력 마이크로 센서, 마이크로 가속도계, 마이크로 자이로미터, 및 마이크로 유동 센서를 포함한다. 자기적 센서의 예는 자기-갈바니 마이크로 센서, 자기-저항 센서, 마그네토-다이오드, 및 자기-트랜지스터를 포함한다. 생화학적 센서의 예는 도전성 측량 소자 및 전위 측량 소자를 포함한다.
일부 다른 실시양태에서, 본 발명의 마이크로 소자는 상기 생물학적 샘플의 측정된 특성에 대하여 상기 마이크로 센서에 의해 수집된 데이터를 수신하거나 또는 전달하기 위한 판독 소자를 더 포함할 수 있다.
상기 기재한 상기 마이크로 소자와 결합된 것은 질병을 검출하거나 또는 치료하기 위한 마이크로 소자를 제조하는 방법이다. 이 방법의 각각은 다음 단계를 포함할 수 있다:
*마이크로전자 기술에 의해 제1 패널을 제조하는 단계,
마이크로전자 기술에 의해 적어도 하나의 마이크로 센서를 제조하여 제1 패널에 통합하는 단계, 경우에 따라 적어도 하나의 마이크로 실린더 및 제2 패널을 제공하거나 또는 제조하는 단계, 상기 제1 패널 및 상기 임의의 제2 패널 그리고 상기 임의의 마이크로 실린더를 결합하는 단계를 포함함으로써, 상기 패널의 내부 벽 및 임의의 마이크로 실린더는 상기 마이크로 소자의 내부 채널을 규정하며 또 상기 마이크로 센서는 내부 채널에서 노출된다. 이들 방법의 예시적 예에서, 상기 적어도 하나의 마이크로 센서는 제1 패널의 내부 일부 및 동시에 제1 패널로서 제조된다. 일부 다른 예에서, 제1 패널의 제조는 디지털, 아날로그, 또는 기계적 수단에 의해 패널 내의 상기 마이크로 센서에 접속된 판독 회로를 초래한다.
상기 기재된 상기 마이크로 소자와 결합된 것은 치료를 필요로 하는 검체에서 질병을 검출하는 방법이며, 각각 다음 단계를 포함한다:
상기 검체로부터 생물학적 샘플을 취하고 또 질병에 걸리지 않은 검체로부터 생물학적 샘플을 취하는 단계; 상기 2개의 생물학적 샘플을 분석하여 이들의 특성을 청구항 1 내지 청구항 45 중의 어느 한 항에 따른 마이크로 소자를 사용하여 미시적 수준에서 측정하는 단계; 및 상기 2개의 생물학적 샘플의 측정된 특성을 비교하는 단계. 측정될 상기 특성은 예컨대, 상기 생물학적 샘플의 전기적, 자기적, 전자기적, 피에조-전기적, 피에조-광전지성, 피에조-전자 광전지성, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-물리적, 바이오-열적, 바이오-광학적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-물리적, 바이오-전자-열적, 바이오-전자-광학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적, 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합을 포함한다.
더욱 다른 요지에서, 본 발명은,
기판을 제공하는 단계, 상기 기판 상에 제1 및 제2 물질을 층으로 순차적으로 적층하여 물질 적층을 형성하는 단계, 경우에 따라 리소그래피 및 에칭 공정에 의해 또는 직접적 서입(writing) 공정에 의해 제2 물질을 패터닝하여 상기 제2 물질 층 내에 오목 영역을 형성하는 단계, 상기 물질 적층 위에 제3 물질을 적층하는 단계, 상기 제2 물질 위의 상기 제3 물질의 일부를 에칭 백 및/또는 연마 공정(에칭 백, 에칭 에칭 백에 이은 연마, 또는 연마 공정에 의해)에 의해 제거하는 단계, 경우에 따라 리소그래피 및 에칭 공정에 의해 또는 직접적 서입 공정에 의해 상기 제3 물질을 패터닝하여 상기 제3 물질의 층 내에 오목한 영역의 적어도 일부를 형성하는 단계, 및 상기 물질 적층 위로 제4 물질을 적층하는 단계, 및 상기 제3 물질 위의 상기 제4 물질의 일부를 에칭 백 또는 연마 공정에 의해 제거하여 동일 층 내에서 제2 및 제4 물질의 적어도 일부를 유지시키는 단계를 포함하는, 생물학적 검체 내에서 질병을 검출하기 위한 소자를 제조하는 방법을 제공한다.
필요에 따라, 상이한 물질의 더 많은 층이 적층되고, 패터닝되거나, 세정되거나 또는 평탄화되어 더 많은 특징, 성분, 층, 기능성 및 복잡성을 갖는 부가적 구조를 형성할 수 있다.
본 발명의 상기 방법에 사용된 상기 제1 및 제3 물질은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이들은 동일하다. 이들은 예컨대, 전기적 절연 물질일 수 있다. 상기 제1 및 제3 물질의 예는 비제한적으로 산화물, 도핑된 산화물, 실리콘 질화물, 또는 중합체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 제3 또는 제4 물질의 적층 및 가공에 이어, 적어도 하나 이상의 물질이 적층되고 가공되어 아래에 형성된 검출 챔버 또는 채널을 갖는 상부층을 형성한다.
상기 제2 물질의 예는 비제한적으로 전기적 도전성 물질, 피에조-전기적 물질, 피에조-전자 광전지성 물질, 반도체 물질, 열적 민감성 물질, 압력 민감성 물질, 이온 방출 민감성 물질, 광학적 물질, 또는 그의 임의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 시험 샘플 수송용 검출 챔버 및/또는 채널을 포함하는 신규 검출 장치는 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 형성된다: 제1 물질을 적층하는 단계, 상기 제1 물질("물질 A")을 패터닝하여 적어도 오목한 영역을 형성하는 단계, 제2 물질("물질 B")을 적층하는 단계, 연마 및/또는 에칭 백 공정을 이용하여 상기 제2 물질("물질 B")을 제1 물질("물질 A") 위의 영역으로부터 제거하여 제1 물질 층 내의 오목한 영역에 제2 물질 ("물질 B")을 남기는 단계, 제3 물질 ("물질 C")을 적층하여 상기 제1 물질 ("물질 A") 및 제2 물질 ("물질 B")을 피복하는 단계, 상기 제3 물질("물질 C")을 패터닝하여 상기 제3 물질층 내의 오목한 영역(들)보다 더 작은 적어도 하나의 구멍을 형성하는 단계, 및 경우에 따라 증기 에칭 또는 습윤 에칭 또는 가열을 이용하여 상기 제2 물질("물질 B")을 제거하여 상기 제1 물질 층 내에 봉입된 공동(cavity)을 형성하는 단계.
신규 마이크로 소자 및 이들을 제조하기 위한 제조 방법에 더하여, 이러한 소자의 팩케이징도 또한 (a) 적합한 기능 및 (b) 이러한 생물학적 검체를 가공, 분류, 검출, 프로빙, 소통하고, 또 가능하게는 조작하고 또 처리하기 위해 상기 마이크로 소자에 혼입하는 방법(마이크로 소자로 수송하는)을 보증하는 점에서 중요하다. 특히, 제조한 후, 상기 마이크로 소자는 전형적으로 외부 환경으로부터 보호하고 또 외부와 연결(예컨대 전기적 접속에 의해)하기 위한 구조를 위해 팩케이징될 필요가 있다.
본 출원에는 상기 마이크로 소자를 보호하고, 외부에 연결하며 또 생물학적 샘플을 상기 마이크로 소자로 적합하고 효과적으로 수송할 목적으로 신규 디자인, 구조, 공정 및 물질 세트가 개시되어 있다. 상기 요지에 관련한 일부 실시양태에서, 제조 후, 상기 마이크로 소자는 상기 마이크로 소자 주변에 보호층 또는 팩케이징 층을 형성하는 팩케이징 물질에 의해 포장될 수 있다. 상기 팩케이징 공정은 외부 소자와 연결(예컨대, 자기적 또는 전기적 접속)하기 위해, 예컨대, 데이터 전송 및 지시 소통을 위해 팩케이징 물질 위에 리드 핀(lead pin) 형성을 허용할 수 있다. 상기 팩케이징 물질은 유기 중합체 물질, 무기 중합체 물질, 또는 성형 화합물일 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 신규 공동은 상기 마이크로 소자의 입구에 연결하는 적어도 하나의 개구(opening) 및 주입 소자와 같은 외부 소자에 연결하는 적어도 하나의 다른 개구를 갖는 팩케이징 또는 보호층 내에 형성될 수 있다. 이렇게 하여, 생물학적 샘플은 상기 개구를 통하여 (예컨대 주입기에 연결하는 것에 의해) 공동에 주입되어 상기 마이크로 소자 입구에 연결하는 다른 개구를 통하여 상기 마이크로 소자로 수송될 수 있다.
일부 다른 적용에서, 주입 소자와 같은 외부 소자는 생물학적 샘플을 수송하기 위하여 상기 마이크로 소자의 입구에 직접 연결되거나 또는 상기 마이크로 소자에 꼭 들어맞을 수 있다. 이런 경우, 상기 입구는 상기 마이크로 소자 및 상기 외부 소자(주입기와 같은)에 연결된 양쪽 단부에서 누설이 없어야 하는 것이 중요하다. 이를 달성하기 위하여, 실질적으로 고점도인 제1 물질을 먼저 사용하여 상기 입구와 상기 마이크로 소자 사이, 또는 상기 외부 소자와 상기 마이크로 소자 사이의 이음매(seams) 및 균열을 밀봉할 수 있다. 이는 고체 물질 또는 아주 높은 점도를 갖는 물질일 수 있다. 그의 안정성을 확보하고 또 상기 제1 물질과 상기 소자와 있을 수 있는 접착 문제를 해결하기 위하여, 제2 물질(예컨대, 용융되거나 또는 용액일 때 더 낮은 점도를 갖고 점성인 물질)이 적용될 수 있다. 이러한 물질의 예는 에폭시, 접착제, 및 글루(glues)를 포함한다. 용액내에 있을 때 제2 물질의 건조 속도를 가속시키기 위하여, 열을 가할 수 있다(예컨대, 40℃ 이상의 온도에서 공기 유동).
또 다른 실시양태에서, 신규 검출 장치는 적어도 하나의 마이크로 주입기 및 적어도 하나의 검출기와 함께 집적될 수 있고, 상기 마이크로 주입기는 소망하는 물질을 시험할 생물학적 검체에 주입하여 상기 생물학적 검체에 의한 반응을 생성하고 또 상기 검출기는 상기 생물학적 검체에 의해 생성된 반응을 검출한다.
본 발명은 신호에 대한 생물학적 검체의 동적 반응을 검출하는 방법을 또한 제공한다. 이들 방법은 하나가 프로빙 마이크로 소자이고 또 나머지 하나는 상기 프로빙 마이크로 소자로부터 거리를 두고 배치된 검출 마이크로 소자인 2개의 마이크로 소자를 포함하는 장치를 제공하며; 상기 생물학적 검체를 상기 프로빙 마이크로 소자와 접촉시켜 상기 프로빙 마이크로 소자가 상기 생물학적 검체의 특성을 미시적 수준에서 측정하거나 또는 자극성(교란성) 신호를 상기 생물학적 검체에 보내며; 또 상기 검출성 마이크로 소자가 상기 생물학적 검체의 특성을 미시적 수준에서 측정하는 것을 통하여 상기 생물학적 검체의 반응을 측정한다. 경우에 따라, 상기 검출성 마이크로 소자는 측정하는 동안 상기 생물학적 검체와 접촉한다. 상술한 자극성(교란성) 신호가 인가되는 방법(예컨대 자극성(교란성) 신호가 인가되는 속도) 및 그의 크기는 시험될 상기 생물학적 샘플로부터 가장 좋고 및/또는 가장 큰 반응을 얻는데 중요할 수 있다. 예컨대, 열파동(thermal wave)이 자극성(교란성) 신호로 사용되면, 그의 초기 값에서부터 최종 값으로(예컨대 30℃에서 40℃로) 얼마나 빨리 상승하는지는 상기 생물학적 샘플로부터 그의 반응 신호를 최대화할 때 중요한 효과를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 자극성(교란성) 또는 반응 신호는 전기적, 자기적, 전자기적, 피에조-전기적, 피에조-광전지성, 피에조-전자 광전지성, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-광학적, 전자-열적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-물리적, 바이오-광학적, 바이오-열적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적, 또는 기계적 신호, 또는 그의 조합이다.
일부 다른 실시양태에서, 미시적 수준에서 상기 특성은 전기적, 자기적, 전자기적, 피에조-전기적, 피에조-광전지성, 피에조-전자 광전지성, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-광학적, 전자-열적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 생화학적-물리적, 바이오-기계적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-물리적, 바이오-광학적, 바이오-열적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적, 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합이다.
자극성(교란성) 및 반응 신호의 경우, 상기 전기적 특성의 예는 비제한적으로 표면 전하, 표면 전위, 정지 전위, 전기적 전류, 전기장 분포, 전기적 쌍극자, 전기적 쿼드러플, 3차원 전기적 및/또는 전하 구름 분포, DNA의 텔로머 및 염색체에서 전기적 특성(점착성 말단 또는 DNA 말단이라고 불림) 커패시턴스, 또는 임피던스를 포함한다. 상기 열적 특성의 예는 온도, 및 생물학적 물질 및 분자의 진동 주파수를 포함한다. 상기 광학적 특성의 예는 광학적 흡수, 광학적 전송, 광학적 반사, 광학적-전기적 특성, 휘도, 및 형광 방출을 포함한다. 상기 화학적 특성의 예는 pH 값, 화학적 반응, 생화학적 반응, 바이오-전자-화학적 반응, 반응 속도, 반응 에너지, 반응의 속도, 산소 농도, 산소 소비율, 이온 강도, 촉매 거동, 부가된 화학적 성분, 및 결합 강도를 포함한다. 상기 물리적 특성은 밀도, 및 기하학적 형상 및 크기(부피 및 표면적)을 포함한다. 상기 음향 특성의 예는 주파수, 음향 파의 속도, 음향 주파수 및 강도 스펙트럼 분포, 음향 세기, 음향 흡수, 및 음향 공명을 포함한다. 상기 기계적 특성의 예는 내부 압력, 유동속도, 점도, 경도, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 스트레스, 접착, 기계적 공명 주파수, 탄성, 가소성, 및 압축성을 포함한다. 상기 생물학적 특성의 예는 생물학적 검체의 표면 특성(표면 형상, 표면적, 표면 전하, 및 표면 생물학적 및 화학적 특성과 같은) 및 생물학적 검체가 존재하는 용액의 특성(pH, 전해질, 이온 강도, 저항률, 세포 농도, 및 생물학적, 전기적, 물리적 특성, 및 화학적 특성과 같은)을 포함한다. 미시적 수준에서 하나 이상의 특성의 측정으로부터 얻은 데이터는 질병, 예컨대 초기 단계의 암을 검출하는데 사용되거나, 또는 상기 생물학적 검체의 보균자의 수명 예상을 산출하는데 이용될 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 장치는 상기 프로빙 마이크로 소자 및 상기 검출성 마이크로 소자와는 상이한 제3 마이크로 소자를 또한 포함하며; 상기 제3 마이크로 소자는 상기 프로빙 마이크로 소자 및 상기 검출성 마이크로 소자가 하는것과 같이 상기 생물학적 검체의 동일하거나 또는 상이한 특성을 측정한다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 장치는 상기 프로빙 마이크로 소자 및 검출성 마이크로 소자와는 상이한 클록(clock) 마이크로 소자를 더 포함하며, 상기 클록 마이크로 소자의 유형은, 생물학적 검체가 그를 통과하여 클록 소자로 작용할 때 분명한 신호를 갖도록 상기 프로빙 마이크로 소자 및 검출 마이크로 소자 앞에 고정된 거리로 배치된다.
일부 실시양태에서, 상기 검출성 마이크로 소자에 의해 기록된 데이터는 신호 대 잡음 비를 향상시키고 또 측정 민감성을 개선하기 위하여 클록 신호에 대하여 비동기화된 잡음을 제거하는 위상 락-인 기술(phase lock-in technology)에 의해 필터링된다. 예컨대, 상기 생물학적 샘플로부터 측정된 반응 신호를 향상시키기고 또 잡음을 감소시키기 위하여, 자극성(교란성) 신호는 펄스 형태(pulsed form) (예컨대, 소망하는 주파수에서 펄스된 레이저 빔)이거나 또는 다른 패턴 (예컨대, 교류)일 수 있고, 또 락-인 증폭기는 상기 자극성(교란성) 신호의 주파수와 동기화되는 측정된 반응 신호의 부분만을 증폭하기 위해 이용될 수 있다.
본 발명의 다른 요지는 채널, 검출 프로브, 영상 소자, 메모리 저장 성분, 신호 송신 성분, 신호 수신 성분, 또는 논리 처리 성분을 포함하는 장치를 제공하는 단계, 생물학적 검체를 예비가공하여 그의 농도를 향상시키는 단계, 상기 생물학적 검체의 특성을 측정하는 단계, 경우에 따라 상기 생물학적 검체를 프로빙 성분(프로빙 마이크로 소자 또는 프로빙 팁(tip))과 접촉시켜 반응 신호를 유발하거나 또는 초래하는 단계, 상기 검출 프로브(예컨대, 검출성 마이크로 소자 또는 검출 성분)를 사용하여 생물학적 검체로부터의 반응 신호를 검출하는 단계, 경우에 따라 상기 반응 신호를 기초로 하여 건강한 생물학적 검체로부터 병든 생물학적 검체를 분리하는 단계, 경우에 따라 다음 시험을 위하여 분리되고, 의심되는 병든 생물학적 검체를 보내는 단계, 및 반응 신호를 분석하여 진단 결론에 도달하는 단계를 포함하는, 생물학적 검체에서 질병을 검출하는 방법에 관한 것이다. 상기 생물학적 검체는 DNA, 세포 중의 하부구조, 세포, 또는 단백질일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 상기 방법은 적어도 2개의 생물학적 검체 사이 또는 적어도 하나의 생물학적 검체와 적어도 하나의 비-생물학적 검체 사이에서 생기는 상호작용 또는 이벤트의 반응 신호 및 거동을 검출하는 하는 것을 또한 포함한다. 상기 적어도 2개의 생물학적 검체는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 조성물 유형일 수 있다. 적어도 2개의 생물학적 검체 사이에서 생기는 상호작용 또는 이벤트의 예는 비제한적으로 한 DNA와 다른 DNA의 충돌, 다른 세포 내로 세포 분쇄(smashing), 세포 내로의 DNA 파쇄, 다른 단백질과의 단백질 충돌, 또는 단백질 내로의 DNA 파쇄를 포함한다. 적어도 하나의 생물학적 검체와 적어도 하나의 비생물학적 검체 사이에 생기는 상호작용 또는 이벤트의 예는 비제한적으로 생물학적 검체와의 무기 입자 충돌, 생물학적 검체와의 유기 입자 충돌, 또는 생물학적 검체와 복합 입자 충돌을 포함한다.
상기 반응 신호의 예는 비제한적으로 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 피에조-전기적, 피에조-전자 광전지성, 피에조-광전지성, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-물리적, 전자-열적, 전자-광학적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-물리적, 바이오-광학적, 바이오-열적, 바이오-전자기적, 생화학적-물리적, 바이오-기계적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적, 및 기계적 신호, 또는 그의 조합을 포함한다.
본 발명의 다른 요지는 생물학적 검체 내에서 질병을 검출하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 예비가공 유닛, 적어도 하나의 검출 소자, 이들을 연결하는 채널을 갖는 구획된 챔버 및 주입 소자(예컨대, 프로브 물질을 시험될 상기 생물학적 검체에 주입하기 위한)를 포함하는 장치를 제공하는 단계, 상기 생물학적 검체로부터 반응 신호를 측정하는 단계를 포함하며, 상기 프로브 물질은 유기 입자, 무기 입자, 생물학적 검체, 또는 복합체-기제 물질을 포함한다.
본 발명의 또 다른 요지는 론칭 챔버, 검출 유닛, 및 채널, 론칭 프로브 대상물을 포함하는 장치를 생물학적 검체에 제공하는 단계, 상기 프로브 대상물과 상기 생물학적 검체 사이에 충돌을 유발하여 반응 신호를 유발하는 단계, 및 상기 충돌하는 동안 및 충돌 후에 상기 반응 신호를 기록하고 검출하는 단계를 포함하는, 생물학적 검체를 프로브 대상물과 상호작용시키는 것에 의해 생물학적 검체에서 질병을 검출하는 방법에 관한 것이다. 상기 프로브 대상물은 유기 입자, 무기 입자, 생물학적 검체, 또는 복합체-기제 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 요지는 생물학적 검체에서 질병을 조기 단계에서 검출하는 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 질병을 전달할 가능성이 있는 생물학적 검체의 조직 또는 기관의 제1 샘플(세포 또는 생물학적 분자 포함)을 수집하는 단계, 질병에 걸리지 않은 제2 검체로부터 얻은 동일 조직 또는 기관의 제2 샘플을 수집하는 단계, 상기 제1 및 제2 샘플을 본 발명의 질병 검출 장치와 개별적으로 접촉시키는 단계, 및 상기 제1 및 제2 샘플의 측정으로부터 얻은 데이터를 비교하는 단계를 포함한다. 상술한 바와 같이, 본 발명의 질병 검출 장치는 마이크로 소자 및 상기 마이크로 소자를 지지하는 기판을 포함하며, 상기 마이크로 소자는 미시적 수준에서 생물학적 샘플의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 물리적, 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합을 측정할 수 있다.
본 발명의 또 다른 요지는 세포간 소통(communication) 방법에 관한 것이다. 상기 마이크로 소자는 세포간 생물학적 소통을 자극하는 미시적 인공 칼슘(또는 다른 원소) 진동을 생성할 수 있다. 상기 인공 신호는 세포 단백질, 핵과 상호작용하며 또 결국에는 세포의 결정 또는 운명을 조절하도록 코딩될 수 있어, 세포 수준에서 생물학적 검체의 신호전달, 프로빙, 변형, 조작 또는 제어를 초래하므로, 세포 수준에서 또는 조기 단계에서 질병을 진단 또는 치료할 수 있게 한다.
본 발명의 또 다른 요지는 신호에 대한 세포 또는 분자 반응을 결정하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 세포 또는 생물학적 분자를 본 발명의 질병 검출 장치와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 질병 검출 장치는 제1 마이크로 소자, 제2 마이크로 소자, 및 상기 제1 마이크로 소자 및 제2 마이크로 소자를 지지하는 제1 기판을 포함한다. 상기 장치 중의 상기 제1 마이크로 소자는 미시적 수준에서 세포의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 피에조-전기적, 피에조-광전지성, 피에조-전자 광전지성, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-열적, 전자-광학적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-물리적, 바이오-광학적, 바이오-열적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적, 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합을 측정할 수 있고; 상기 제2 마이크로 소자는 상기 세포 또는 생물학적 분자와 접촉하여 신호에 의해 자극한다.
이들 방법의 일부 실시양태에서, 상기 장치는 상기 제1 마이크로 소자가 하는 것과 같이 세포 또는 생물학적 분자의 동일한 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 피에조-전기적, 피에조-광전지성, 피에조-전자 광전지성, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-열적, 전자-광학적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-물리적, 바이오-광학적, 바이오-열적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적, 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합을 미시적 수준에서 측정할 수 있는 제3 마이크로 소자를 더 포함한다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 세포는 상기 제1 마이크로 소자, 제2 마이크로 소자, 및 제3 마이크로 소자를 상기 순서로 포함한다.
더 다른 실시양태에서, 상기 신호는 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 피에조-전기적, 피에조-광전지성, 피에조-전자 광전지성, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-열적, 전자-광학적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-물리적, 바이오-광학적, 바이오-열적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적, 또는 기계적 신호, 또는 그의 조합이다.
본 발명의 상기 장치의 일부 실시양태에서, 생물학적 검체를 전달하기 위한 시스템은 검출될 생물학적 검체가 특정 방향으로 이동하는 적어도 하나의 채널을 포함하며; 상기 프로빙 및 검출 소자는 적어도 하나의 프로빙 마이크로 소자 및 적어도 하나의 검출성 마이크로 소자를 포함하고; 적어도 하나의 프로빙 마이크로 소자는 상기 생물학적 검체가 이동하는 방향에 대하여 적어도 하나의 검출성 마이크로 소자 앞에 배치되고, 또 상기 프로빙 마이크로 소자 및 상기 검출성 마이크로 소자는 상기 채널의 내부 또는 외부 벽에 부착될 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, 상이한 기하를 갖는 다수의 채널이 이용된다.
이들 실시양태의 일부 예에서, 상기 프로빙 및 검출 소자는 미시적 수준에서 생물학적 검체의 동일하거나 또는 상이한 특성을 측정할 수 있는 적어도 2개의 검출 마이크로 소자를 포함한다. 상기 전기적 특성의 예는 비제한적으로 표면 전하, 표면 전위, 정지 전위, 전기적 전류, 전기장 분포, 전기적 쌍극자, 전기적 쿼드러플, 3차원 전기적 및/또는 전하 구름 분포, DNA의 텔로머 및 염색체에서 전기적 특성, 커패시턴스, 또는 임피던스를 포함하고; 상기 열적 특성의 예는 온도, 및 생물학적 물질 및 분자의 진동 주파수를 포함하며; 상기 광학적 특성의 예는 광학적 흡수, 광학적 전송, 광학적 반사, 광학적-전기적 특성, 휘도, 및 형광 방출을 포함하고; 상기 화학적 특성의 예는 pH 값, 화학적 반응, 생화학적 반응, 바이오-전자-화학적 반응, 반응 속도, 반응 에너지, 반응의 속도, 산소 농도, 산소 소비율, 이온 강도, 촉매 거동, 및 결합 강도를 포함하며; 상기 물리적 특성의 예는 밀도 및 기하학적 크기를 포함하고; 상기 생물학적 특성의 예는 생물학적 검체의 표면 특성(표면 형상, 표면적, 표면 전하, 및 표면 생물학적 및 화학적 특성과 같은) 및 생물학적 검체가 존재하는 용액의 특성(pH, 전해질, 이온 강도, 저항률, 세포 농도, 및 생물학적, 전기적, 물리적 특성, 및 화학적 특성과 같은)을 포함하며; 상기 음향 특성의 예는 주파수, 음향 파의 속도, 음향 주파수 및 강도 스펙트럼 분포, 음향 세기, 음향 흡수, 및 음향 공명을 포함하고; 또 상기 기계적 특성의 예는 내부 압력, 경도, 유동속도, 점도, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 스트레스, 접착, 기계적 공명 주파수, 탄성, 가소성, 및 압축성을 포함한다. 예를 들어, 상기 검출성 마이크로 소자는 미시적 수준에서 상기 생물학적 검체의 표면 전하, 전기적 전위, 휘도, 형광 방출, 기하학적 크기, 형상, 주파수, 내부 압력, 또는 온도를 측정할 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 채널의 상이한 부분의 형상 및 크기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고; 채널의 폭은 약 1 nm~1 mm (예컨대, 1~750 nm, 1~600 nm; 100~800 nm, 200~750 nm, 또는 400~650 nm)일 수 있고; 상기 채널은 직선, 곡선 또는 각을 이룰 수 있고; 상기 채널의 내부 벽은 원형, 타원형, 또는 다각형 (예컨대, 직사각형) 공간을 규정한다.
적합한 채널의 예는 원형 탄소 나노 튜브이며, 예컨대, 약 0.5~100 nm의 직경, 또는 예컨대, 약 5.0 nm ~ 10 mm의 길이를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 채널의 내부 벽은 프로빙 또는 검출성 마이크로 소자와 동일 부분에 있을 수 있는 적어도 하나의 오목부를 갖는다. 상기 오목부 홈( groove)은 예컨대, 입방형 공간 또는 각을 이룬 공간일 수 있다. 이것은 예컨대, 약 10 nm ~ 1 mm의 깊이를 가질 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 분배 유체는 상기 채널 내에서 상기 생물학적 검체의 이동 또는 분리를 돕도록 상기 생물학적 검체가 프로빙 마이크로 소자를 통과하기 전 또는 후에 상기 채널에 주입될 수 있다. 적합한 분배 유체는 생체적합성 액체 또는 용액, 예컨대, 물 또는 염수이다. 상기 분배 유체는 상기 채널 벽 내의 개구에 연결된 분배 유체 채널을 통하여 상기 채널에 주입될 수 있다. 이러한 분배 유체의 사용은 다른 것보다 상기 채널(상기 생물학적 검체가 이동하는)의 표면의 제조, 상기 채널의 세정, 상기 장치의 소독, 및 상기 장치의 측정 민감성 향상을 허용한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 장치를 세정하기 위하여, 특히 생물학적 잔류물 및 적층물(예컨대, 상기 장치에 의해 시험될 샘플에 사용되거나 또는 함유될 때 건조된 혈액 또는 단백질)이 공간에 축적되어 블로킹할 것으로 보이는 상기 장치 중의 협소하고 작은 공간을 세정하기 위하여 세정 유체가 사용될 수 있다. 이러한 세정 유체의 소망하는 특성은 낮은 점도 및 생물학적 잔류물 및 적층물을 용해시키는 능력을 포함한다. 예컨대, 본 발명의 장치가 혈액과 같은 특정 생물학적 샘플에서 질병을 검출하기 위해 사용될 때, 상기 혈액이 건조될 때 좁은 채널과 같은 상기 장치 중의 협소하고 작은 공간 블로킹을 초래할 수 있다. 상기 세정 용액은 상기 생물학적 샘플을 용해시키는 것에 의해 상기 문제를 해결할 것으로 기대된다.
일부 다른 실시양태에서, 본 발명의 상기 장치는 하나 이상의 생물학적 검체의 질병을 검출하기 위한 것일 수 있고, 또 상기 채널은 상기 생물학적 검체의 동일 특성의 상이한 수준을 기초로 하여 상기 생물학적 검체를 분리 또는 구분하기 위해 배치된 소자를 포함한다. 분리 또는 구분하는 소자의 예는 이들의 표면 전하, 표면 화학, 표면 생물학적 특징 및 특성, 이들의 밀도, 이들의 크기, 또는 전기적, 열적, 광학적, 화학적, 물리적, 생물학적, 음향, 자기적, 전자기적, 및 기계적 특성과 같은 기타 특성을 기본으로 하여 생물학적 검체를 분리 또는 분류할 수 있는 슬릿이다. 상기 전기적 특성의 예는 비제한적으로 표면 전하, 표면 전위, 정지 전위, 전기적 전류, 전기장 분포, 전기적 쌍극자, 전기적 쿼드러플, 3차원 전기적 및/또는 전하 구름 분포, DNA의 텔로머 및 염색체에서 전기적 특성, 커패시턴스, 또는 임피던스를 포함하고; 상기 열적 특성의 예는 온도, 및 생물학적 물질 및 분자의 진동 주파수를 포함하며; 상기 광학적 특성의 예는 광학적 흡수, 광학적 전송, 광학적 반사, 광학적-전기적 특성, 휘도, 및 형광 방출을 포함하며; 상기 화학적 특성의 예는 pH 값, 화학적 반응, 생화학적 반응, 바이오-전자-화학적 반응, 반응 속도, 반응 에너지, 반응의 속도, 산소 농도, 산소 소비율, 이온 강도, 촉매 거동, 및 결합 강도를 포함하고; 상기 생물학적 특성의 예는 표면 형상, 표면적, 표면 전하, 및 표면 생물학적 및 화학적 특성을 비롯한 생물학적 물질의 표면 특성, 및 생물학적 물질이 존재하는 용액의 특성(pH, 전해질, 이온 강도, 저항률, 세포 농도, 및 생물학적, 전기적, 물리적, 및 화학적 특성)을 포함하며; 상기 물리적 특성의 예는 밀도, 형상, 및 기하학적 크기(부피 및 표면적)를 포함하고; 상기 음향 특성의 예는 주파수, 음향 파의 속도, 음향 주파수 및 강도 스펙트럼 분포, 음향 세기, 음향 흡수, 및 음향 공명을 포함하며; 또 상기 기계적 특성의 예는 내부 압력, 유동속도, 점도, 경도, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 스트레스, 접착, 기계적 공명 주파수, 탄성, 가소성, 및 압축성을 포함한다.
일부 다른 실시양태에서, 본 발명의 상기 장치는 검출하기 위한 생물학적 검체로부터 관련이 없는 물질을 제거하기 위한 여과 소자(filtering device)를 더 포함할 수 있다.
다른 요지에서, 본 발명은 생물학적 검체(예컨대, 비제한적으로 세포, 세포 막과 같은 세포의 하부구조, DNA, RNA, 단백질, 또는 바이러스를 비롯하여)를 제1 마이크로 소자, 제2 마이크로 소자, 상기 제1 마이크로 소자 및 제2 마이크로 소자를 지지하는 제1 기판을 포함하는 장치와 접촉시키는 것을 포함하며, 상기 제1 마이크로 소자는 미시적 수준에서 상기 생물학적 검체의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 물리적, 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합을 측정할 수 있고 또 제2 마이크로 소자는 상기 생물학적 검체와 접촉하여 신호에 의해 자극하는, 생물학적 물질의 동적 정보를 얻는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 상기 검출 장치 중의 상기 마이크로 소자는 세포, DNA, RNA, 바이러스, 조직, 또는 단백질과 같은 생물학적 검체와 소통할 수 있다. 또한, 상기 마이크로 소자는 세포, DNA, RNA, 바이러스, 조직, 또는 단백질과 같은 생물학적 검체를 포획, 분류, 분석, 처리 및 변형할 수 있다. 특히, 소망하는 방식으로 배열된 마이크로 소자 어레이는 DNA 구조를 포획, 분류, 프로브, 검출, 소통, 조작, 이동, 접촉 및 변형할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 장치는, 제1 마이크로 소자가 그런 것처럼, 미시적 수준에서 세포의 동일 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 생화학적, 바이오-물리적, 바이오-전기적, 바이오-기계적, 바이오-광학적, 바이오-열적, 바이오-자기적, 바이오-전자기적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-물리적, 바이오-전자-광학적, 바이오-전자-열적, 생화학적-기계적, 물리적, 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합을 측정할 수 있는 제3 마이크로 소자를 더 포함한다. 일부 다른 실시양태에서, 상기 세포는 제1 마이크로 소자, 제2 마이크로 소자, 및 제3 마이크로 소자와 순서대로 접촉한다. 일부 다른 실시양태에서, 상기 신호는 전기적 신호, 자기적 신호, 전자기적 신호, 열적 신호, 광학적 신호, 음향 신호, 생물학적 신호, 화학적 신호, 물리적 신호, 전자-광학적 신호, 전자-화학적 신호, 전자기계적 신호, 생화학적 신호, 또는 생화학적-기계적 신호이다.
다른 요지에서, 본 발명은 생물학적 검체의 동적 정보를 검출하는 대체 방법을 제공한다. 상기 각 방법은 클록 마이크로 소자, 프로빙 마이크로 소자, 및 제1 검출성 마이크로 소자를 포함하는 장치를 제공하는 단계, 이때 상기 프로빙 마이크로 소자는 상기 클록 마이크로 소자 및 상기 검출성 마이크로 소자 사이에 배치되며; 상기 생물학적 검체를 상기 클록 마이크로 소자와 접촉시켜 상기 클록 마이크로 소자가 상기 생물학적 검체의 도착을 기록하고, 또 경우에 따라 상기 생물학적 검체의 특성을 미시적 수준에서 측정하는 단계; 상기 생물학적 검체를 프로브 소자와 접촉시키는 단계, 이때 주기적 프로브 신호가 상기 생물학적 검체에 전달되며; 상기 검출성 마이크로 소자를 사용하여 상기 생물학적 검체로부터의 반응 신호를 검출하는 단계; 및 위상 락-인 기술을 이용하여 상기 검출성 마이크로 소자에 의해 검출된 신호를 가공하여 상기 프로브 신호의 주파수와 비동기화된 신호 성분을 필터링하고 또 상기 프로브 신호와 동기화된 신호를 증폭하는 단계를 포함한다.
이들 방법의 일부 실시양태에서, 상기 클록 마이크로 소자와 상기 제1 검출 마이크로 소자 사이에는 적어도 10 Å 거리가 있다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 반응 신호는 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-광학적, 전자-열적, 전자-화학적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-전기적, 바이오-광학적, 바이오-열적, 바이오-물리적, 바이오-기계적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-광학적, 바이오-전자-열적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적, 또는 기계적 신호, 또는 그의 조합이다.
일부 다른 실시양태에서, 제1 프로빙 마이크로 소자는, 제1 검출 마이크로 소자가 그러한 바와 같이, 미시적 수준에서 상기 생물학적 검체의 동일 특성을 경우에 따라 측정한다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 방법에 이용된 상기 장치는 제1 프로빙 마이크로 소자에 의해 보내어진 신호와는 상이한 자극 신호를 상기 생물학적 검체에 보낼 수 있는 제2 프로빙 마이크로 소자를 더 포함한다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 방법에 이용된 상기 장치는 제1 검출 마이크로 소자가 그러한 바와 같이 상기 생물학적 검체의 동일 특성을 미시적 수준에서 측정할 수 있는 제2 검출 마이크로 소자를 더 포함한다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 전기적 특성은 표면 전하, 표면 전위, 정지 전위, 전기적 전류, 전기장 분포, 전기적 쌍극자, 전기적 쿼드러플, 3차원 전기적 또는 전하 구름 분포, DNA의 텔로머 및 염색체에서 전기적 특성, 커패시턴스, 또는 임피던스이고; 상기 열적 특성은 온도, 또는 생물학적 물질 또는 분자의 진동 주파수이며; 상기 광학적 특성은 광학적 흡수, 광학적 전송, 광학적 반사, 광학적-전기적 특성, 휘도, 또는 형광 방출이며; 상기 화학적 특성은 pH 값, 화학적 반응, 생화학적 반응, 바이오-전자-화학적 반응, 반응 속도, 반응 에너지, 산소 농도, 산소 소비율, 이온 강도, 촉매 거동, 또는 결합 강도이고; 상기 물리적 특성은 밀도, 형상, 또는 기하학적 크기(부피 및 표면적)이며; 상기 생물학적 특성의 예는 생물학적 검체의 표면 특성(표면 형상, 표면적, 표면 전하, 및 표면 생물학적 및 화학적 특성과 같은) 및 생물학적 검체가 존재하는 용액의 특성(pH, 전해질, 이온 강도, 저항률, 세포 농도, 및 생물학적, 전기적, 물리적 특성, 및 화학적 특성과 같은)이고; 상기 음향 특성은 주파수, 음향 파의 속도, 음향 주파수 및 강도 스펙트럼 분포, 음향 세기, 음향 흡수, 또는 음향 공명이며; 또 상기 기계적 특성은 내부 압력, 경도, 유동속도, 점도, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 스트레스, 접착, 기계적 공명 주파수, 탄성, 가소성, 또는 압축성이다.
일부 실시양태에서, 제1 검출 마이크로 소자에 의해 기록된 데이터는 위상 락-인 기술에 의해 필터링되어 제1 프로빙 마이크로 소자 또는 상기 클록 마이크로 소자에 의해 기록된 데이터에 비동기화된 잡음을 제거한다. 이 필터링된 데이터는 더 높은 신호 대 잡음 비를 가질 수 있다.
본 발명의 다른 발명적 요지는 정상 세포와 암 세포를 구별하기 위하여 정지 전위, 국소적 및 글로벌 전기장 분포, 국소적 및 글로벌 전자 클라우드 분포, 커패시턴스, 및 표면 전하를 비롯한 세포 표면 또는 벌크 전기적 특성을 측정하는 마이크로 전압 비교기, 4-점 프로브 및 기타 회로 디자인을 이용하는 것과 같이 세포 구조 수준에서 실시간 데이터 및 정보를 얻기 위한 마이크로 소자의 용도이다. 상기 세포 표면 전하 구별은 세포의 건강한 또는 건강하지 않은 상태를 결정하는데 있어 중요한 인자일 수 있고, 또 따라서, 그의 적합한 치료에도 중요할 수 있다.
예컨대, 생물학적 검체(예컨대, 세포, 세포의 하부구조, DNA 또는 RNA 분자, 또는 바이러스) 상에서 동적 정보를 얻기 위한 TOF(time of flight)법에서, 제1 마이크로 소자를 먼저 사용하여 신호를 보내어 진단될 상기 생물학적 검체를 동요시킨 다음, 제2 마이크로 소자를 이용하여 상기 생물학적 검체로부터의 상기 반응을 정확하게 측정한다. 일개 배열에서, 상기 제1 마이크로 소자 및 제2 소자는 소망하는 거리 L 로 떨어져 배치되고, 이때 측정될 생물학적 검체는 상기 제1 마이크로 소자로부터 유동하여 제2 마이크로 소자로 향한다. 상기 생물학적 검체 샘플이 상기 제1 마이크로 소자를 통과하면, 상기 마이크로 소자는 통과하는 생물학적 샘플로 자극성(교란성) 신호를 보낸 다음, 제2 마이크로 소자가 생물학적 성분 상에서 상기 반응 또는 동요 신호의 체류를 검출한다. 2개 마이크로 소자 사이의 거리로부터, 시간 간격, 제1 마이크로 소자에 의한 동요 성질, 및 TOF 동안 상기 생물학적 검체 상에서 측정된 변화, 상기 생물학적 검체의 미시적 및 동적 특성이 측정되고 데이터를 얻을 수 있다. 다른 배열에서, 제1 마이크로 소자를 사용하여 신호(전하와 같은)를 먼저 인가하는 것에 의해 상기 생물학적 검체를 프로빙한 다음 시간의 함수로 제2 마이크로 소자에 의해 상기 생물학적 검체로부터의 상기 반응을 검출한다.
본 출원의 다른 신규한 영역은 생물학적 검체의 물리적 특성(기계적 특성과 같은) 범위를 측정하기 위한 마이크로 인덴테이션(micro indentation) 프로브 및 마이크로 프로브이다. 이러한 물리적 특성의 예는 비제한적으로 경도, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 스트레스, 및 세포 막과 관련된 특성을 포함하며, 상기 막은 질병 진단에서 중요한 성분일 수 있다.
본 발명의 다른 요지는 상기 질병 검출 장치에서 각 성분의 디자인, 제조 및 집적이다. 이들 성분은 예컨대, 샘플 밀폐 및 전달 유닛; 샘플 전달 채널 어레이; 다수의 검출 프로브를 포함하는 중앙 질병 검출 유닛, 논리 처리 유닛을 포함하는 중앙 제어 유닛, 메모리 유닛, 센서, 신호 송신기, 신호 수신기, 및 주문형 칩; 및 사용된 샘플이 재사용 또는 폐기를 위해 처리되고, 재이용되고, 가공될 수 있는 폐기 샘플 처리 유닛을 포함한다.
본 출원의 다른 중요한 신규 요지는 매우 약한 신호 및 비교적 높은 잡음 배경을 갖는 복잡한 환경하에서 질병 검출을 위한 생물학적 시스템에서 매우 약한 신호를 기초로 고 민감성이고 진보된 측정을 할 수 있는 마이크로 소자의 디자인, 통합 및 제조 공정이다. 질병 검출을 위한 본 발명에 개시된 마이크로 소자의 종류를 이용하는 이들 신규한 능력은 예컨대, 동적 측정, 실시간 측정(TOF 측정, 및 프로브 신호 및 검출 반응 신호 이용의 조합과 같은), 배경 잡음을 감소시키기 위한 위상 락-인 수법, 및 매우 약한 신호를 측정하기 위한 4-점 프로브 수법, 및 단일 세포, 생물학적 검체(예컨대, 바이러스) 또는 분자(예컨대, DNA 또는 RNA) 수준에서 생물학적 샘플의 다양한 전자, 전자기적 및 자기적 특성을 측정하기 위한 독특하고 신규한 프로브를 제조하는 것을 포함한다. 예컨대, 측정하는 동안 측정 민감성을 더욱 향상시키도록 동적 측정을 하기 위하여, 측정될 상기 생물학적 샘플에 가해진 변수의 적어도 하나 또는 주변 매질(상기 생물학적 샘플이 존재하는)에서 상기 특성 중의 적어도 하나를 정적 상태(일정한 값)으로부터 의도적으로 변화시켜 동적 상태(예컨대 펄스화된 값 또는 교대하는 값)로, 또는 1개 값에서 새로운 값으로 변경한다. 신규 예로서, 측정시 생물학적 샘플에 가해진 DC 전류는 의도적으로 AC 전류로 변경된다. 다른 신규한 예에서, 상기 생물학적 샘플에 가해진 일정 온도는 더 높은 온도, 또는 펄스화된 열파(예컨대, 30℃ 내지 50C, 이어 50℃ 내지 30℃)로 변경된다.
마지막으로, 본 발명의 다른 요지는 생물학적 검체에서 질병을 검출하기 위한 장치에 관한 것이다. 상기 장치는 다음을 포함하는 방법에 의해 제조된 검출 소자를 포함한다: 기판을 제공하는 단계; 상기 기판 위로 제1 물질 및 제2 물질을 2개 층으로 순차적으로 적층하여 물질 적층을 형성하는 단계; 마이크로전자 공정에 의해 제2 물질을 패터닝하여 제1 소망하는 특징을 형성하는 단계; 상기 물질 적층 위에 제3 물질을 적층하여 제2 물질을 피복하는 단계; 마이크로전자 공정에 의해 상기 제1 및 제3 물질을 경우에 따라 패터닝하여 제2 소망하는 특징을 형성하는 단계; 및 상기 물질 적층 위로 제4 물질을 경우에 따라 적층하는 단계. 상기 제1 물질 및 제3 물질은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 상기 검출 소자는 검출될 생물학적 검체를 프로빙하여 반응 신호를 생성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 제조 방법은 상기 물질 적층의 상부를 캡핑하여 봉입된 트렌치를 형성하는 단계를 더 포함한다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 캡핑은 상기 물질 적층의 상부를 영상 소자에 의해 상기 물질 적층 위로 밀봉 또는 캡핑하는 단계를 포함한다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 장치는 더 시험하기 위하여 병든 생물학적 검체를 예비스크리닝하고 향상시키기 위한 예비처리 유닛(챔버), 유체 샘플이 흐르게 하는 채널, 반응 신호를 생성하기 위하여 시험될 상기 생물학적 검체를 프로빙하고 교란하는 프로브, 상기 생물학적 검체의 특성과 반응 신호를 측정하기 위한 검출 프로브, 또는 생물학적 검체의 특성과 거동을 관찰하고 기록하기 위한 영상 소자를 더 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 검출 소자는 정사각형-형상 채널에 대한 단면적에서 약 2 마이크론 x 2 마이크론 내지 약 100 마이크론 x 100 마이크론 범위의 전형적인 채널 치수, 원형 형상 채널에 대한 단면적에서 약 0.5 마이크론 내지 약 80 마이크론 범위의 반경, 및 정사각형-형상 프로브에 대한 단면적에서 약 0.5 마이크론 x 0.5 마이크론 내지 약 20 마이크론 x 20 마이크론 범위의 전형적인 프로브 치수를 갖는다. 다르게는, 상기 검출 소자는 정사각형-형상 채널에 대한 단면적에서 약 6 마이크론 x 6 마이크론 내지 약 80 마이크론 x 80 마이크론 범위의 전형적인 채널 치수, 원형 형상 채널에 대한 단면적에서 약 3 마이크론 내지 약 60 마이크론 범위의 반경, 및 정사각형 형상 프로브에 대한 단면적에서 약 0.5 마이크론 x 0.5 마이크론 내지 약 10 마이크론 x 10 마이크론 범위의 전형적인 프로브 치수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 제1 및 상기 제4 물질 각각은 도핑되지 않은 산화물(Si02), 도핑된 산화물, 실리콘 질화물, 중합체 물질, 유리, 또는 전기적 절연 물질을 포함하고; 상기 제2 및 제3 물질 각각은 전기적 도전성 물질, 알루미늄, 알루미늄 합금, 구리, 구리 합금, 텅스텐, 텅스텐 합금, 금, 금 합금, 은, 은 합금, 광학적 물질, 열적 민감성 물질, 자기적 물질, 전자기적 물질, 전자-광학적 물질, 압력 민감성 물질, 기계적 스트레스 민감성 물질, 이온 방출 민감성 물질, 피에조-전기적 물질, 피에조-광전지성 물질, 피에조-전자 광전지성 물질을 포함한다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 제2 및 제4 물질이 검출기, 또는 프로브 및 검출기와 동일 수준에서 제조될 수 있고, 상기 제1 및 제3 물질은 각각 도핑되지 않은 산화물(Si02), 도핑된 산화물, 실리콘 질화물, 실리콘 카바이드, 중합체 물질, 유리, 또는 전기적 절연 물질을 포함하고; 상기 제2 및 제4 물질 각각은 전기적 도전성 물질(예컨대, 알루미늄, 알루미늄 합금, 구리, 구리 합금, 텅스텐, 텅스텐 합금, 금, 금 합금, 은, 또는 은 합금, 내화성 금속, 탄소 나노 튜브), 광학적 물질(예컨대, 이방성 광학적 물질, 유리, 유리-세라믹, 레이저 이득 매질, 비선형 광학적 물질, 형광 물질, 인 및 신틸레이터(scintillator), 투명 물질), 열적 민감성 물질, 자기적 물질, 전자기적 물질, 압력 민감성 물질, 기계적 스트레스 민감성 물질, 이온 방출 민감성 물질, 및 피에조-전기적 물질 (예컨대, 석영, 베르리나이트, 갈륨, 오르토포스페이트, GaPO4, 토르말린, 세라믹, 바륨, 티타네이트, Bati03, 납 지르코네이트, 티타네이트 PZT, 아연 산화물, 알루미늄 질화물, 폴리비닐리덴 플루오라이드), 피에조-광전지성 물질, 피에조-전자 광전지성 물질, 전자-광학적 물질, 전자-열적 물질을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 검출 소자는 적어도 하나의 프로브, 적어도 하나의 검출기, 적어도 한 쌍의 프로브 및 검출기를 포함하고, 이때 상기 프로브는 프로빙 또는 교란성(자극성) 신호를 상기 생물학적 검체에 생성하여 반응 신호를 내게 하며 또 상기 검출기는 그렇게 생성된 반응 신호를 측정한다.
다른 요지로서, 본 발명은 적층, 리소그래피, 에칭, 세정, 직접 서입(direct writing), 분자 자가 조립, 레이저 제거, 전자 빔 서입, x-선 서입, 확산, 어닐링, 이온 이식, 세정, 연마, 평탄화, 또는 팩케이징을 포함할 수 있는 마이크로전자 공정에 의해 본 발명의 마이크로 소자 또는 마이크로 검출기를 제조하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 마이크로 소자 또는 마이크로 검출기를 제조하는 상기 방법은 기판 상에 다양한 물질을 적층하는 단계, 및 매 2개 물질을 적층하는 동안 적층된 물질의 일부 또는 전부를 마이크로전자 공정에 의해 패터닝하는 단계를 포함한다. 이렇게 하여 제조된 상기 마이크로 소자 또는 마이크로 검출기는 상기 마이크로 소자 또는 마이크로 검출기가 접촉하는 생물학적 검체의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-광학적, 전자-열적, 전자-물리적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-물리적, 바이오-기계적, 바이오-전기적, 바이오-광학적, 바이오-열적, 바이오-자기적, 바이오-전자기적, 바이오-물리적-화학적, 생화학적-기계적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-광학적, 바이오-전자-열적, 바이오-전자기적-광학적, 바이오-기계적-광학적, 생화학적-광학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 생화학적-기계적-광학적, 바이오-전자-기계적-광학적, 바이오-전자-화학적-광학적, 물리적, 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합을 미시적 수준에서 측정할 수 있다.
상기 전기적 특성은 표면 전하, 표면 전위, 정지 전위, 작용 전위, 전기적 전압, 전기적 전류, 전기장 분포, 전기적 전하 분포, 전기적 쌍극자, 전기적 쿼드러플, 3차원 전기적 또는 전하 구름 분포, DNA의 텔로머 및 염색체에서 전기적 특성, 전기적 특성에서 동적 변화, 전위에서 동적 변화, 표면 전하에서 동적 변화, 전류에서 동적 변화, 전기장에서 동적 변화, 전기적 전압에서 동적 변화, 전기적 분포에서 동적 변화, 전자 구름 분포에서 동적 변화, 커패시턴스, 또는 임피던스를 포함할 수 있고; 상기 열적 특성은 온도, 또는 생물학적 물질 또는 분자의 진동 주파수를 포함할 수 있으며; 상기 광학적 특성은 광학적 흡수, 광학적 전송, 광학적 반사, 광학적-전기적 특성, 휘도, 또는 형광 방출을 포함할 수 있고; 상기 화학적 특성은 pH 값, 화학적 반응, 생화학적 반응, 바이오-전자-화학적 반응, 반응 속도, 반응 에너지, 반응의 속도, 산소 농도, 산소 소비율, 이온 강도, 촉매 거동, 향상된 신호 반응을 유발하기 위한 화학적 첨가제, 향상된 신호 반응을 유발하기 위한 생화학적 첨가제, 향상된 신호 반응을 유발하기 위한 생물학적 첨가제, 검출 민감성을 향상하기 위한 화학제, 검출 민감성을 향상하기 위한 생화학제, 검출 민감성을 향상시키기 위한 생물학적 첨가제, 또는 결합 강도를 포함할 수 있으며; 상기 물리적 특성은 밀도, 형상, 또는 기하학적 크기(부피 및 표면적)를 포함할 수 있고; 상기 생물학적 특성의 예는 생물학적 검체의 표면 특성(표면 형상, 표면적, 표면 전하, 및 표면 생물학적 및 화학적 특성) 및 생물학적 검체가 존재하는 용액의 특성(pH, 전해질, 이온 강도, 저항률, 세포 농도, 및 생물학적, 전기적, 물리적 특성, 및 화학적 특성과 같은)을 포함하고; 상기 음향 특성은 주파수, 음향 파의 속도, 음향 주파수 및 강도 스펙트럼 분포, 음향 세기, 음향 흡수, 또는 음향 공명을 포함할 수 있으며; 또 상기 기계적 특성은 내부 압력, 경도, 유동속도, 점도, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 스트레스, 접착, 기계적 공명 주파수, 탄성, 가소성, 또는 압축성을 포함할 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 제조 방법은 각각 다음 단계를 포함한다:
기판을 제공하는 단계;
상기 기판 상에 제1 물질을 적층하는 단계;
상기 제1 물질 위로 제2 물질을 적층한 다음 마이크로전자 공정에 의해 상기 제2 물질을 패터닝하는 단계; 및
앞서 적층된 물질과 동일하거나 또는 상이할 수 있는 물질을 사용하여 상기 제2 단계를 적어도 1회 반복하는 단계.
상기 방법은 습윤 에칭, 건조 에칭, 증기 에칭, 직접 서입, 레이저 제거와 같은 제거, 또는 선택적 제거(예컨대, 국소적 가열, 이온에 의한 국소적 폭파, 또는 국소화된 음파 에너지를 이용)에 의해 물질의 다수 층의 적층 제거를 더 포함한다.
이들 방법에서, 반복된 단계에 사용된 상기 물질은 상기 제1 또는 제2 물질과 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 상기 마이크로 소자 제조에 사용된 물질 중의 적어도 하나는 생물학적 물질, 생화학적 물질, 바이오-무기 화합물 물질, 중합체, 피에조-전기적 물질, 피에조-광전지성 물질, 피에조-전자 광전지성 물질, 열적 물질, 광학적 물질, 전자-광학적 물질, 반도체 물질, 전기적 절연 물질, 또는 전기적 도전성 물질이다.
이렇게 하여 제조된 상기 마이크로 소자는 다음과 같은 하나 이상의 특징 또는 기능을 가질 수 있다: 임의 방향으로의 이동; 생물학적 검체를 분류, 프로빙, 측정, 검출, 조작, 이동, 절단, 슬라이싱, 소통, 또는 변형할 수 있음.
여전히, 상기 방법은 다음 단계의 하나 이상을 더 포함할 수 있다:
상기 제2 물질 위에 제3 물질을 적층한 다음 평탄화 공정에 의해 상기 제3 물질을 패터닝하는 단계;
상기 제3 물질 위에 제4 물질을 적층하고 또 마이크로전자 공정에 의해 상기 제4 물질을 패터닝하는 단계;
경질 마스크로 작용하는 제4 물질과 함께 마이크로전자 공정을 이용하여 상기 제3 물질을 패터닝하는 단계;
그렇게 제조된 대칭되는 2개의 소자를 결합시켜 채널을 갖는 검출 소자를 형성하거나 또는 신호를 생물학적 검체로 보내어 반응을 초래할 수 있는 프로브 소자를 형성하는 단계;
*3개 이상의 마이크로 소자를 통합하여 상기 채널의 어레이를 갖는 향상된 소자를 생성하는 단계.
여전히 또한, 상기 방법은 다음 단계를 포함할 수 있다:
제2 물질을 적층하기 전에, 마이크로전자 공정에 의해 제1 물질을 패터닝하여 적어도 하나의 패터닝된 잔류물을 생성하고 제1 물질에 의해 피복되지 않은 기판 표면의 일부를 남기는 단계;
제2 물질 내에 개구를 생성하여 제1 물질의 패터닝된 잔류물의 일부를 노출시키는 단계;
제2 물질 내의 개구에 제3 물질을 충전시키는 단계, 이때 제2 물질은 비전기적 도전성 물질임;
경우에 따라 제2 물질의 오목 영역에 잔류하는 제3 물질을 사용하여 상기 제3 물질을 평탄화하는 단계;
제4 물질을 경우에 따라 적층하는 단계;
경우에 따라 제4 물질 내에 개구를 생성하는 단계;
경우에 따라 실질적으로 상기 제3 물질을 선택적으로 제거하는 단계, 이때 상기 제1 물질, 제2 물질, 및 상기 제4 물질은 실질적으로 잔류함; 및
경우에 따라 제5 물질을 적층하는 것에 의해 상기 제4 물질 내의 개구를 밀봉(sealing)하는 단계.
상기 공정 플로우에서, 상기 제3 물질의 평탄화는 에칭 백, 에칭 백에 이은 연마, 또는 연마 공정에 의해 실시될 수 있다. 또한, 상기 제4 물질의 적층에 이은 상기 제3 물질의 제거는 습식 에칭, 증기 에칭, 또는 가열(상기 제3 물질의 증발 온도가 다른 물질보다 더 높으면)을 이용하여 실시될 수 있다.
이렇게 하여 얻은 상기 마이크로 소자는 측벽을 갖는 마이크로 트렌치(또는 채널) 및 상기 마이크로 트렌치 또는 채널의 측벽에 매립된 프로브를 포함할 수 있다. 각 채널의 입구는 종모양(bell-mouthed)일 수 있고; 각 채널의 단면 형상은 직사각형, 타원형(ellipse), 원형, 계란형(oval), 또는 다각형일 수 있다. 상기 마이크로 트렌치의 치수는 약 0.1 ㎛ 내지 약 500 ㎛ 범위일 수 있다.
상기 마이크로 소자의 마이크로 트렌치는 평탄 패널에 의해 캡핑될 수 있거나 또는 2개의 마이크로 트렌치를 커플링하여 하나 이상의 채널을 형성할 수 있다. 상기 평탄 패널은 실리콘, SiGe, Si02, Al2O3, 아크릴레이트 중합체, AgInSbTe, 합성 알렉산드라이트, 비소 트리셀레나이드, 비소 트리술피드, 바륨 플루오라이드, CR-39, 카드뮴 셀레나이드, 세슘 카드뮴 클로라이드, 칼사이트, 칼슘 플루오라이드, 찰코게나이드 유리, 갈륨 포스파이드, GeSbTe, 게르마늄, 이산화 게르마늄, 유리 코드, 수소 실세스퀴옥산, 아이슬란드 스파, 액정, 리튬 플루오라이드, 루미세라, METATOY, 마그네슘 플루오라이드, 마그네슘 산화물, 네가티브 인덱스 메타 물질, 뉴트론 수퍼 미러, 인, 피카린, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리카보네이트, 브롬화 칼슘, 사파이어, 스코토포르, 스펙트랄론, 스펙쿨룸 금속, 분리된 고리 공진기(split-ring resonator), 스트론튬 플루오라이드, 이트륨 알루미늄 가넷, 이트륨 리튬 플루오라이드, 이트륨 오르토바나데이트, ZBLAN, 아연 셀레나이드, 아연 술피드, 형광 물질, 발광 물질, 또는 전자-광학적 물질을 포함할 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 본 발명의 마이크로 소자 또는 마이크로 검출기를 제조하는 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
기판을 제공하는 단계;
상기 기판 위로 제1 물질 및 제2 물질을 2개 층으로 순차적으로 적층하여 물질 적층을 형성하는 단계;
마이크로전자 공정에 의해 제2 물질을 패터닝하여 제1 소망하는 특징을 형성하는 단계;
상기 물질 적층 위로 제3 물질을 적층하는 단계;
경우에 따라 마이크로전자 공정에 의해 상기 제1 및 제3 물질을 패터닝하여 제2 소망하는 특징을 형성하는 단계; 및
경우에 따라 상기 물질 적층 위로 제4 물질을 적층하는 단계.
이들은 다음을 더 포함할 수 있다:
상기 제1 물질 및 제2 물질을 기판 상에 층으로 순차적으로 적층하기 전에 상기 기판 위에 적어도 하나의 부가적 성분을 제조하는 단계, 이때 상기 부가적 성분은 데이터 저장 성분, 신호 처리 성분, 메모리 저장 성분, 신호 수신기, 신호 송신 성분, 논리 처리 성분, 데이터 디코더, 주문형 칩 성분, 또는 RF 성분을 포함함; 또는
상기 제1 물질 및 제2 물질을 기판 상에 층으로 순차적으로 적층하기 전에 상기 기판 위에 적어도 하나의 집적 회로를 제조하는 단계, 이때 상기 집적회로는 데이터 저장 회로, 신호 처리 회로, 메모리 저장 회로, 신호 송신 회로, 센서, 또는 논리 처리 회로를 포함함.
다르게는, 상술한 성분(상기 부가적 성분은 데이터 저장 성분, 신호 처리 성분, 메모리 저장 성분, 신호 수신기, 신호 송신 성분, 논리 처리 성분, 데이터 디코더, 주문형 칩 성분, 또는 RF 성분 포함함)은 별개의 기판 상에 칩으로 제조된 다음 상기 물질 적층(챔버, 채널, 및 검출 성분을 포함하는)을 함유하는 기판에 결합되거나 집적될 수 있다. 이는 플립 칩(flip chip), 웨이퍼 결합, 및 TSV(Through Silicon Via) 기술과 같은 기술을 이용하여 달성될 수 있다.
일부 예로서, 상기 제1 물질 및 상기 제3 물질은 동일하며; 상기 제1 물질 및 상기 제3 물질은 전기적으로 절연(예컨대, 산화물, 도핑된 산화물, 실리콘 질화물, 실리콘 카바이드, 또는 중합체)이며; 상기 제1 물질 및 상기 제4 물질은 동일하고; 상기 제1 물질 및 상기 제4 물질은 전자적으로 절연이며; 상기 제2 물질 또는 상기 제3 물질은 전기적 도전성 물질, 자기적 물질, 전자기적 물질, 광학적 물질, 열적 민감성 물질, 압력 민감성 물질, 이온 방출 민감성 물질, 피에조-전기적 물질, 피에조-전자 광전지성 물질, 피에조-광전지성 물질, 전자-광학적 물질, 전자-열적 물질, 생화학적 물질, 바이오-기계적 물질, 또는 바이오-무기 물질이다.
일부 다른 예로서, 상기 제2 물질은 전기적 도전성 물질, 피에조-전기적 물질, 피에조-전기적 물질, 피에조-전자 광전지성 물질, 피에조-광전지성 물질, 전자-광학적 물질, 전자-열적 물질, 생화학적 물질, 바이오-기계적 물질, 바이오-무기 물질, 반도체 물질, 열적 민감성 물질, 자기적 물질, 압력 민감성 물질, 기계적 스트레스 민감성 물질, 이온 방출 민감성 물질, 광학적 물질, 또는 그의 조합이다. 예컨대, 상기 제2 물질은 구리, 알루미늄, 텅스텐, 금, 은, 내화성 금속, 형광 물질, 발광 물질, 그의 합금, 또는 유리를 포함할 수 있다.
이렇게 하여 제조된 상기 검출기는 측정될 생물학적 검체를 프로빙 또는 교란(자극성)할 수 있다; 또 상기 검출기는 오목한 형태를 갖거나 또는 상기 제3 물질 및 제1 물질의 층 내에 트렌치 형태를 가질 수 있다. 상기 검출기에서, 상기 제2 물질은 상기 제3 물질 및 제1 물질의 층 내에 트렌치 형태의 벽을 갖도록 정렬될 수 있다.
일부 예로서, 상기 방법은 상기 물질 적층의 상부를 캡핑하여 상기 제3 물질을 피복하여 봉입된 트렌치를 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예로서, 상기 캡핑은 물질, 영상 소자, 카메라, 시청 스테이션, 음향 검출기, 열적 검출기, 이온 방출 검출기, 피에조-전기적 검출기, 피에조-광전지성 검출기, 피에조-전자 광전지성 검출기, 전자-광학적 검출기, 또는 열적 기록계의 층을 상기 물질 적층의 상부를 밀봉 또는 캡핑하는 것을 포함할 수 있다.
일부 다른 예로서, 상기 방법은 다음 단계의 하나 이상을 더 포함할 수 있다:
기판 상에 제1 물질 및 제2 물질을 순차적으로 적층하기 전에 기판 상에 적어도 하나의 집적 회로를 제조하는 단계, 이때 상기 회로는 데이터 저장 회로, 신호 처리 회로, 메모리 저장 회로, 센서, 신호 송신 회로, 센서, 또는 논리 처리 회로를 포함함;
상기 제3 물질을 상기 물질 적층 위에 적층한 후 또 상기 제1 및 제3 물질을 패터닝하기 전에 화학적 기계적 연마 공정 또는 에칭 백 공정을 이용하여 상기 제3 물질을 평탄화하는 단계;
화학적 기계적 연마 공정 또는 에칭 백 공정을 이용하여 상기 제3 물질을 평탄화하여 상기 생물학적 검체로부터의 반응 신호를 검출할 수 있는 검출기를 형성하는 단계;
상기 물질 적층 위에 제4 물질을 적층한 후 제4 물질을 패터닝하여 선택된 위치에서 구멍을 형성하는 단계;
?윤 또는 증기 에칭에 의해 상기 물질 적층으로부터 상기 제3 물질을 제거하여 상기 제4 물질과 상기 기판 사이에 검출 챔버를 형성하는 단계;
습윤 에칭 또는 증기 에칭 또는 가열에 의해 상기 물질 적층으로부터 제1 물질을 제거하여 채널을 형성하는 단계;
상기 물질 적층의 상부를 캡핑하여 봉입된 트렌치 또는 채널을 형성하는 단계;
상기 물질 적층의 상부를 제5 물질에 의해 밀봉하거나 또는 캡핑하여 상기 생물학적 검체를 관찰하여 기록할 수 있는 봉입된 채널을 형성하는 단계; 또는
상기 물질 적층의 상부를 영상 소자, 검출기, 광 센서, 카메라, 시청 스테이션, 음향 검출기, 열적 검출기, 전기적 검출기, 이온 방출 검출기, 피에조-전기적 검출기, 피에조-광전지성 검출기, 피에조-전자 광전지성 검출기, 전자-광학적 검출기, 또는 열적 기록계에 의해 밀봉 또는 캡핑하는 단계.
다른 일부 실시양태에서, 본 발명의 마이크로 소자를 제조하는 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
기판을 제공하는 단계
상기 기판 위에 제1 물질 및 제2 물질을 층으로 순차적으로 적층하여 물질 적층을 형성하는 단계;
마이크로전자 공정에 의해 제2 물질을 패터닝하여 상기 제2 물질 내에 오목 영역의 적어도 일부(예컨대, 프로브, 검출기 또는 검출을 위하여 서브-성분과 직접된 유닛을 형성)를 형성하는 단계;
상기 물질 적층 위에 제3 물질을 적층하여 제2 물질을 피복하고, 또 상기 제2 물질 위의 상기 제3 물질의 일부를 에칭 백 또는 연마 공정에 의해 제거하는 단계;
리소그래피 및 에칭 공정에 의해 상기 제3 물질을 패터닝하여 상기 제3 물질의 적어도 일부를 제거하는 단계;
상기 물질 적층 위로 제4 물질을 적층하여 상기 제2 및 제3 물질을 피복하며, 또 상기 제2 및 제3 물질 위의 제4 물질의 일부를 에칭 백 또는 연마 공정에 의해 제거하는 단계; 및
경우에 따라, 제5 물질을 적층하고 또 상기 제3 물질에 사용된 상기 공정 순서를 반복하는 단계.
일부 예로서, 이들은 다음 중 하나 이상의 단계를 더 포함할 수 있다:
상기 제1 물질 및 제2 물질을 기판 상에 층으로 순차적으로 적층하기 전에 상기 기판 위에 적어도 하나의 부가적 성분을 제조하는 단계, 이때 상기 부가적 성분은 데이터 저장 성분, 신호 처리 성분, 메모리 저장 성분, 신호 송신 성분, 논리 처리 성분, 데이터 디코더, 주문형 칩 성분, 또는 RF 성분을 포함함; 및
기판 상에 제1 물질 및 제2 물질을 순차적으로 적층하기 전에 기판 상에 적어도 하나의 집적 회로를 제조하는 단계, 이때 상기 집적회로는 데이터 저장 회로, 신호 처리 회로, 메모리 저장 회로, 신호 송신 회로, 센서, 데이터 디코더, 주문형 칩 성분, 또는 논리 처리 회로를 포함함.
상기 기판은 실리콘, 폴리실리콘, 실리콘 질화물, 또는 중합체 물질일 수 있고; 상기 제1 물질은 산화물, 도핑된 산화물, 실리콘 질화물, 실리콘 카바이드, 또는 중합체 물질이다. 상기 제2 및 상기 제4 물질은 동일하다(예컨대, 전기적 도전성 물질, 반도체 물질, 피에조-전기적 물질, 피에조-전자 광전지성 물질, 피에조-광전지성 물질, 전자-광학적 물질, 전자-열적 물질, 생화학적 물질, 바이오-기계적 물질, 바이오-무기 물질, 열적 민감성 물질, 이온 방출 민감성 물질, 자기적 물질, 압력 민감성 물질, 기계적 스트레스 민감성 물질, 또는 광학적 물질). 적합한 물질의 특정 예는 알루미늄, 구리, 텅스텐, 금, 은, 내화성 금속, 그의 합금, 석영, 베르리나이트, 갈륨, 오르토포스페이트, GaPO4, 토르말린, 세라믹, 바륨, 티타네이트, Bati03, 납 지르코네이트, 티타네이트 PZT, 아연 산화물, 알루미늄 질화물, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 형광 물질, 발광 물질, 전자-광학적 물질, 바이오-광학적 물질, 바이오-전자 광학적 물질을 포함한다.
또 다른 요지로서, 본 발명은 피에조-전기적, 피에조-광전지성, 및 피에조-전자 광전지성 마이크로 검출기를 제공한다. 이들 마이크로 검출기 각각은 기판, 피에조-전기적 물질, 피에조-광전지성 물질, 피에조-전자 광전지성 물질, 전자적 도전성 물질, 피에조-전기적이지도 않고 전자적 도전성도 아닌 물질을 포함하고, 상기 피에조-전기적 물질, 상기 피에조-광전지성 물질, 또는 상기 피에조-전자 광전지성 물질은 상기 전자적 도전성 물질과 피에조-전기적이지도 않고 피에조-광전지성도 아니고, 피에조-전자 광전지성 물질도 아니고, 전자적 도전성도 아닌 상기 물질 사이에 배치되며, 또 피에조-전기적이지 않고, 피에조-광전지성이지 않고, 피에조-전자 광전지성도 아니고, 전자적 도전성인 상기 물질은 상기 기판과 상기 피에조-전기적 물질, 피에조-광전지성 물질, 또는 피에조-전자 광전지성 물질 사이에 배치되며, 이때 상기 마이크로 검출기는 검출될 물체의 특성을 미시적 수준에서 검출할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 피에조-전기적 물질, 상기 피에조-광전지성 물질, 또는 상기 피에조-전자 광전지성 물질의 일부는 마이크로 검출기의 다른 부분 밖으로 돌출되어 마이크로 검출기 내의 다른 물질에 의해 지지되거나 둘러싸이지 않는다. 피에조-전기적 물질, 피에조-광전지성 물질, 또는 피에조-전자 광전지성 물질돌출부는 예컨대 층 또는 막대 형상일 수 있고 또 1Å의 최소 길이를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 피에조-전기적 물질, 피에조-광전지성 물질, 또는 피에조-전자 광전지성 물질 돌출부는 상기 기판의 표면과 평행한 악셀(axel)을 갖는다.
피에조-전기적 물질, 피에조-광전지성 물질, 또는 피에조-전자 광전지성 물질 돌출부는 검출될 물질의 특성을 미시적 수준에서 검출할 수 있다. 상기 특성은 검출될 물질의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-광학적, 전자-열적, 전자-화학적-기계적, 전자-기계적-광학적, 전자기계적-열적, 전자-열적-광학적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-광학적, 바이오-열적, 바이오-물리적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-광학적, 바이오-전자-열적, 바이오-전자-화학적-기계적, 바이오-기계적-광학적, 바이오-기계적-열적, 생화학적-기계적, 물리적, 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합일 수 있다. 예컨대, 상기 전기적 특성은 표면 전하, 표면 전위, 정지 전위, 전기적 전류, 전기장 분포, 전기적 쌍극자, 전기적 쿼드러플, 3차원 전기적 또는 전하 구름 분포, DNA의 텔로머 및 염색체에서 전기적 특성, 커패시턴스, 또는 임피던스일 수 있고; 상기 열적 특성은 온도, 또는 생물학적 물질 또는 분자의 진동 주파수일 수 있으며; 상기 광학적 특성은 광학적 흡수, 광학적 전송, 광학적 반사, 광학적-전기적 특성, 휘도, 또는 형광 방출일 수 있고; 상기 화학적 특성은 pH 값, 화학적 반응, 생화학적 반응, 바이오-전자-화학적 반응, 반응 속도, 반응 에너지, 산소 농도, 산소 소비율, 이온 강도, 촉매 거동, 검출 민감성을 향상시키기 위하여 부가된 화학제, 검출 민감성을 향상시키기 위하여 부가된 생화학제, 검출 민감성 또는 결합 강도를 향상시키기 위하여 부가된 생물학적 첨가제일 수 있고; 상기 물리적 특성은 밀도, 형상, 또는 기하학적 크기(부피 및 표면적)일 수 있으며; 상기 생물학적 특성의 예는 표면 형상, 표면적, 표면 전하, 및 표면 생물학적 및 화학적 특성을 비롯한 생물학적 물질의 표면 특성, 및 생물학적 물질이 존재하는 용액의 특성(pH, 전해질, 이온 강도, 저항률, 세포 농도, 및 생물학적, 전기적, 물리적, 및 화학적 특성)을 포함하며; 상기 음향 특성은 주파수, 음향 파의 속도, 음향 주파수와 강도 스펙트럼 분포, 음향 세기, 음향 흡수, 또는 음향 공명일 수 있고; 또 상기 기계적 특성은 내부 압력, 경도, 유동속도, 점도, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 스트레스, 접착, 기계적 공명 주파수, 탄성, 가소성, 또는 압축성일 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 전자적 도전성 물질은 상기 피에조-전기적 물질, 상기 피에조-광전지성 물질, 또는 상기 피에조-전자 광전지성 물질에 연결되어 있고, 또 상기 피에조-전기적 물질, 상기 피에조-광전지성 물질, 또는 상기 피에조-전자 광전지성 물질로부터의 신호를 측정 또는 기록 소자로 전달할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 피에조-전기적 물질, 상기 피에조-광전지성 물질, 또는 상기 피에조-전자 광전지성 물질은 시험될 물질로부터 전기적 특성을 검출할 때 팽창하거나, 또는 상기 피에조-전기적 물질, 상기 피에조-광전지성 물질, 또는 상기 피에조-전자 광전지성 물질은 기계적 스트레스를 검출할 때 전류를 생성한다.
상기 피에조-전기적 물질은 결정, 세라믹, 아연 산화물, 알루미늄 질화물, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 리튬 탄탈라이트, 란타늄 갈륨 실리케이트, 또는 칼륨 나트륨 타르트레이트를 포함한다. 적합한 결정의 예는 토르말린, 토르말린, 토파즈, 석영, 로셀염, 베르리나이트, 및 갈륨 오르토포스페이트를 포함하고; 한편 적합한 세라믹의 예는 BaTi03, KNb03, Ba2NaNb505, LiNb03, SrTi03, Pb(ZrTi)03, Pb2KNb5015, LiTa03, BiFe03, 및 NaxW03을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 전자적 도전성 물질은 전기적 도체 또는 반도체를 포함한다. 상기 전기적 도체는 금속 또는 흑연을 포함할 수 있고, 또 상기 반도체는 결정 또는 세라믹을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 피에조-전기적이지도 않고, 피에조-광전지성이지도 않으며, 피에조-전자 광전지성도 아니고, 전자적 도전성이 아닌 물질은 습식 에칭 중단 물질이다.
상기 기재된 상기 피에조-전기적, 피에조-광전지성, 또는 피에조-전자 광전지성 마이크로 검출기는 마이크로전자 기술을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명은 피에조-전기적, 피에조-광전지성, 또는 피에조-전자 광전지성 마이크로 검출기를 제조하는 방법을 또한 제공한다. 각 방법은 다음 단계를 포함한다:
기판을 제공하는 단계;
상기 기판 상에 제1 물질을 적층하는 단계;
경우에 따라 상기 제1 물질을 평탄화하는 단계;
경우에 따라 평탄화된 상기 제1 물질 상에 제2 물질을 적층하는 단계; 이때 제2 물질은 피에조-전기적이지 않고, 피에조-광전지성도 아니고, 피에조-전자 광전지성이 아니며, 전기적으로 도전성이 아님;
상기 제2 물질을 패터닝하여 상기 제2 물질 내에 적어도 하나의 오목영역을 생성하는 단계;
제3, 피에조-전기적 물질, 피에조-광전지성 물질, 또는 피에조-전자 광전지성 물질을 상기 제2 물질에 적층하여 상기 제2 물질 내의 오목 영역을 메우고 제2 물질을 피복하는 단계;
상기 제3, 피에조-전기적 물질, 피에조-광전지성 물질, 또는 피에조-전자 광전지성 물질을 패터닝하여 상기 피에조-전기적 물질, 피에조-광전지성 물질, 또는 피에조-전자 광전지성 물질 내에 적어도 하나의 오목 영역을 생성하는 단계;
상기 제3, 피에조-전기적 물질, 피에조-광전지성 물질, 또는 피에조-전자 광전지성 물질 위에 제4 물질을 적층하여 그의 오목 영역을 메우고 또 경우에 따라 상기 제3, 피에조-전기적 물질, 피에조-광전지성 물질, 또는 피에조-전자 광전지성 물질을 피복하는 단계; 이때 상기 제4 물질은 제2 물질과 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 또 상기 제4 물질은 피에조-전기적이지 않고, 피에조-광전지성도 아니며, 피에조-전자 광전지성도 아니고, 전기적으로 도전성이 아님;
경우에 따라 상기 제4 물질을 패터닝하여 특정 구조를 생성하는 단계;
경우에 따라 패터닝된 제4 물질 위로 제5 물질을 경우에 따라 적층하는 단계, 이때 상기 제5 물질은 상기 제2 물질과 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 상기 제5 물질은 상기 제4 물질과 상이하며, 또 상기 제5 물질은 피에조-전기적이지 않고, 피에조-광전지성도 아니며, 피에조-전자 광전지성이 아니고, 전기적으로 도전성이 아님;
상기 제4 물질 및 임의의 제5 물질을 패터닝하여 상기 제3, 피에조-전기적 물질, 피에조-광전지성 물질, 또는 피에조-전자 광전지성 물질을 노출하는 개구를 생성하는 단계;
제6, 전기적 도전성 물질을 적층하여 상기 제4 물질 및 임의의 제5 물질 내의 개구를 메우고, 및 경우에 따라 제5 물질의 일부를 피복하는 단계;
상기 기판 상의 모든 물질들을 패터닝하여 모든 물질들을 노출하는 단계; 및
상기 피에조-전기적 물질, 피에조-광전지성 물질, 또는 피에조-전자 광전지성 물질 사이에 있는 상기 제2 및 제4 물질을 패터닝하여 상기 피에조-전기적 물질의 적어도 일부를 노출하는 단계.
필요에 따라, 부가적 물질 층(예컨대, 제7 물질 층, 또는 제7 및 제8 물질층)은 적층되고, 패터닝되거나, 세정되거나 또는 평탄화되어 추가의 특징, 기능 및 복잡성을 갖는 부가적 구조를 형성하는 단계.
일부 실시양태에서, 제2 물질 또는 상기 제5 물질은 습윤 에칭 중단 물질이다.
일부 실시양태에서, 상기 패터닝 공정은 리소그래피 및 에칭을 포함한다.
일부 실시양태에서, 패터닝된 피에조-전기적 물질, 피에조-광전지성 물질, 또는 피에조-전자 광전지성 물질의 일부는 함께 연결되는 다른 물질(들)로부터 돌출되며, 또 상기 피에조-전기적 물질, 피에조-광전지성 물질, 또는 피에조-전자 광전지성 물질 돌출부는 층 또는 막대 형상이다. 예컨대, 피에조-전기적 물질, 피에조-광전지성 물질, 또는 피에조-전자 광전지성 물질 돌출부는 상기 기판의 표면과 필수적으로 평행한 액셀을 갖는다.
다른 요지에서, 본 발명은 미시적 수준에서, 생물학적 검체의 기계적 또는 전기적 특성을 검출하는 방법을 제공한다. 각 방법은 다음 단계를 포함한다:
기판, 피에조-전기적 물질, 피에조-광전지성 물질, 피에조-전자 광전지성 물질, 전자적 도전성 물질, 피에조-전기적이지 않고, 피에조-광전지성이 아니며, 피에조-전자 광전지성이 아니고, 전자적 도전성이 아닌 물질을 포함하는 피에조-전기적, 피에조-광전지성, 또는 피에조-전자 광전지성 마이크로 검출기를 제공하는 단계, 이때 상기 피에조-전기적 물질, 피에조-광전지성 물질, 또는 피에조-전자 광전지성 물질은 상기 전자적 도전성 물질과 피에조-전기적이지 않고, 피에조-광전지성이 아니며, 피에조-전자 광전지성이 아니고, 전자적 도전성이 아닌 상기 물질 사이에 배치되며, 또 피에조-전기적이지 않고, 피에조-광전지성이 아니며, 피에조-전자 광전지성이 아니고, 전자적 도전성이 아닌 상기 물질은 상기 기판과 상기 피에조-전기적 물질, 피에조-광전지성 물질, 또는 피에조-전자 광전지성 물질 사이에 배치되며;
상기 피에조-전기적, 피에조-광전지성, 또는 피에조-전자 광전지성 마이크로 검출기를 검출될 생물학적 검체와 접촉시키는 단계, 이때 상기 피에조-전기적, 피에조-광전지성, 또는 피에조-전자 광전지성 마이크로 검출기는 접촉시 상기 생물학적 검체의 기계적, 광학적, 또는 전기적 특성을 검출하며 또 상기 기계적, 광학적, 또는 전기적 특성을 전환하여 전기적, 광학적, 또는 기계적 특성을 생성하며, 및
이렇게 하여 생성된 상기 전기적, 광학적, 또는 기계적 특성을 상기 전기적 도전성 물질을 통하여 기록 소자로 전달하는 단계.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "또는"은 "및" 과 "또는" 양쪽을 포함하는 것으로 이해된다. "및/또는" 과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 단수 명사는 복수 의미를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 마이크로 소자는 단일 마이크로 소자 또는 다수의 마이크로 소자 양쪽을 의미할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 어떤 물질을 특정의 물리적 형태 또는 패턴으로 성형하는 상기 용어 "패터닝" 수단은 평면을 포함한다(각 경우 "패터닝"은 "평탄화"를 의미할 수 있다).
본 명세서에 사용된 바와 같이, 분석 또는 시험 또는 진단하기 위한 상기 용어 "생물학적 검체" 또는 "생물학적 샘플"은 질병 검출 장치에 의해 분석될 검체를 지칭한다. 이것은 단일 세포, 단일 생물학적 분자(예컨대, DNA, RNA, 또는 단백질), 단일 생물학적 검체(예컨대, 단일 세포 또는 바이러스), 임의의 다른 충분하게 작은 유닛 또는 기본적 생물학적 조성물, 또는 질병 또는 질환을 가질 수 있는 검체의 기관 또는 조직의 샘플일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "질병"은 용어 "질환"과 상호교환적이며 또 일반적으로 생물학적 검체(예컨대, 포유류 또는 생물학적 종)의 비정상적인 미시적 특성 또는 상태(예컨대 물리적 상태)를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "검체"는 일반적으로 포유류, 예컨대 인간을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "미시적 수준"은 본 발명의 질병 검출 장치에 의해 분석될 미시적 성질의 검체를 지칭하며 또 단일 세포, 단일 생물학적 분자(예컨대, DNA, RNA, 또는 단백질), 단일 생물학적 검체(예컨대, 단일 세포 또는 바이러스), 및 기타 충분하게 작은 유닛 또는 기본적 생물학적 조성물일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "마이크로-소자" 또는 "마이크로 소자"는 다양한 범위의 물질, 특성, 형상, 및 복잡성과 집적도일 수 있다. 상기 용어는 단일 물질에서부터 다수의 물질과 다수의 서브유닛 및 다수의 기능을 포함하는 아주 복잡한 소자에 이르기까지 일반적 의미를 갖는다. 본 발명에서 고려되는 복잡성은 소망하는 특성 세트를 지닌 매우 작은 단일 입자에서부터 다양한 기본적인 유닛을 갖는 아주 복잡한, 집적된 유닛에 이르는 범위이다. 예컨대, 단일 마이크로 소자는 그의 표면에 흡수된 소망하는 경도, 소망하는 표면 전하, 또는 소망하는 유기 화학을 갖는 100 Å 만큼 작은 직경의 단일 구형 물품일 수 있다. 더욱 복잡한 마이크로 소자는 센서, 단일 계산기, 메모리 유닛, 논리 유닛, 및 커터가 모두 집적되어 있는 1 밀리미터 소자일 수 있다. 전자의 경우, 상기 입자는 발연 또는 콜로이드성 석출 공정을 통하여 형성될 수 있는 한편, 다양한 성분이 집적된 상기 소자는 다양한 집적회로 제조 공정을 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 사용된 마이크로 소자는 약 1 Å 내지 약 5 밀리미터의 크기 범위(예컨대, 직경)일 수 있다. 예를 들어, 약 10Å 내지 100 마이크론 크기 범위의 마이크로 소자가 세포 구조, DNA, 및 박테리아와 같은 작은 크기의 생물학적 분자, 구성분 또는 조성물을 표적하는 본 발명에 사용될 수 있다. 또는 약 1 마이크론 내지 약 5 밀리미터의 크기 범위의 마이크로 소자는 인간 기관의 일부와 같은 비교적 대형의 생물학적 물질을 표적으로 하는 본 발명에 사용될 수 있다. 예로서, 본 출원에 정의된 단일 마이크로 소자는 100Å 미만 직경의 단일 입자이며, 표적 유형의 세포에 우선적 흡수 또는 흡착을 위해 소망하는 표면 특성(예컨대, 표면 전하 또는 화학적 코팅)을 갖는다.
본 발명은 예비처리 유닛, 프로빙 및 검출 유닛, 신호 처리 유닛, 및 제거 처리 유닛을 포함하는 생물학적 검체에서 질병을 검출하기 위한 장치를 또한 제공한다.
상기 장치의 일부 실시양태에서, 상기 예비처리 유닛은 샘플 여과 유닛, 재충전 유닛, 일정 압력 전달 유닛, 및 샘플 예비프로빙 교란 유닛을 포함한다. 이것은 관심을 두고 있는 특정 물질(암 세포와 같은)의 접촉비율을 증가시키므로 상기 장치가 표적으로 하는 생물학적 검체(암 세포와 같은)를 검출함에 있어서 더욱 효과적이고 효율적으로 되게 한다.
일부 실시양태에서, 상기 여과 유닛은 물리적 여과(예컨대, 물질의 전자 전하 또는 크기를 기본으로 함)에 의해 또는 화학적 반응(따라서 원하지 않는 물질을 완전히 제거), 생화학적 반응, 전자-기계적 반응, 전자-화학적 반응, 또는 생물학적 반응에 의한 분리에 의해 원하지 않는 물질을 여과 제거할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 샘플 여과 유닛은 입구 채널, 교란성 유체 채널, 가속 챔버, 및 슬릿을 포함할 수 있다. 상기 슬립 및 입구 채널의 상기 내부 벽은 2개의 채널(예컨대 상부 채널 및 저부 채널)을 규정하며, 상기 생물학적 검체는 그의 특성(예컨대, 전기적 또는 물리적 특성)에서의 차이로 인하여 분리될 수 있다.
일부 실시양태에서, 생체적합성 유체는 상기 교란성 유체 채널에 주입되어 상기 생물학적 검체를 분리할 수 있다. 예컨대, 상기 생체적합성 유체는 교란성 유체 채널의 입구로부터 주입되어 입구 채널 벽 내의 개구로 전달할 수 있다. 상기 생체적합성 유체는 액체 또는 반액체일 수 있고, 또 염수, 물, 혈장, 산소가 풍부한 액체, 또는 이들의 임의 조합을 포함할 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 입구 채널 및 상기 교란성 유체 채널 사이의 각도는 약 0° 내지 약 180°(예컨대, 약 30° 내지 약 150°, 약 60° 내지 약 120°, 또는 약 75° 내지 약 105°, 또는 약 90°) 범위이다.
일부 다른 실시양태에서, 각 채널의 폭은 약 1 nm 내지 약 1 mm (예컨대, 약 2 nm 내지 약 0.6 mm 또는 약 10 nm 내지 약 0.2 mm) 범위일 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 채널의 적어도 하나는 상기 채널의 측벽에 부착된 하나의 프로빙 소자를 포함하고, 또 상기 프로빙 소자는 미시적 수준에서 상기 생물학적 검체의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-광학적, 전자-열적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-광학적, 바이오-열적, 바이오-물리적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-광학적, 바이오-전자-열적, 바이오-기계적-광학적, 바이오-기계적-열적, 바이오-열적-광학적, 바이오-전자-화학적-광학적, 바이오-전자-기계적 광학적, 바이오-전자-열적-광학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합을 측정할 수 있다. 상기 전기적 특성의 예는 표면 전하, 표면 전위, 정지 전위, 전기적 전류, 전기장 분포, 전기적 쌍극자, 전기적 쿼드러플, 3차원 전기적 또는 전하 구름 분포, DNA의 텔로머 및 염색체에서 전기적 특성, 커패시턴스, 및 임피던스를 포함한다. 상기 열적 특성의 예는 온도 및 진동 주파수를 포함한다. 상기 광학적 특성의 예는 광학적 흡수, 광학적 전송, 광학적 반사, 광학적-전기적 특성, 휘도, 및 형광 방출을 포함한다. 상기 화학적 특성의 예는 pH 값, 화학적 반응, 생화학적 반응, 바이오-전자-화학적 반응, 반응 속도, 반응 에너지, 반응의 속도, 산소 농도, 산소 소비율, 이온 강도, 촉매 거동, 향상된 신호 반응을 유발하기 위한 화학적 첨가제, 향상된 신호 반응을 유발하기 위한 생화학적 첨가제, 향상된 신호 반응을 유발하기 위한 생물학적 첨가제, 검출 민감성을 향상하기 위한 화학제, 검출 민감성을 향상하기 위한 생화학제, 검출 민감성 및 결합 강도를 향상시키기 위한 생물학적 첨가제를 포함한다. 상기 물리적 특성의 예는 밀도, 형상, 및 기하학적 크기(부피 및 표면적)를 포함한다. 상기 생물학적 특성의 예는 표면 형상, 표면적, 표면 전하, 및 표면 생물학적 및 화학적 특성을 비롯한 생물학적 물질의 표면 특성, 및 생물학적 물질이 존재하는 용액의 특성(pH, 전해질, 이온 강도, 저항률, 세포 농도, 및 생물학적, 전기적, 물리적, 및 화학적 특성)을 포함한다. 상기 음향 특성의 예는 주파수, 음향 파의 속도, 음향 주파수 및 강도 스펙트럼 분포, 음향 세기, 음향 흡수, 및 음향 공명을 포함한다. 상기 기계적 특성의 예는 내부 압력, 경도, 유동속도, 점도, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 스트레스, 접착, 기계적 공명 주파수, 탄성, 가소성, 및 압축성을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 채널의 적어도 하나는 상기 채널의 측벽에 부착된 적어도 2개의 프로빙 소자를 포함하며, 또 상기 프로빙 소자는 미시적 수준에서 상기 생물학적 검체의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-광학적, 전자-열적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-광학적, 바이오-열적, 바이오-물리적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-광학적, 바이오-전자-열적, 바이오-기계적-광학적, 바이오-기계적-열적, 바이오-열적-광학적, 바이오-전자-화학적-광학적, 바이오-전자-기계적 광학적, 바이오-전자-열적-광학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합을 측정할 수 있다. 상기 프로빙 소자는 동일한 시간 또는 상이한 시간에 동일하거나 또는 상이한 특성을 측정한다.
2개 이상의 프로빙 소자는 서로의 사이에 소망하는 거리(적어도 10Å)를 두고 배치될 수 있다. 소망하는 거리의 예는 약 5 nm 내지 약 100 mm, 약 10 nm 내지 약 10 mm, 약 10 nm 내지 약 5 mm, 약 10 nm 내지 약 1 mm, 약 15 nm 내지 약 500 nm를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 상기 마이크로 소자는 적어도 하나의 프로브 및 적어도 하나의 검출기를 포함한다. 상기 프로브는 프로빙(교란성 또는 자극성) 신호를 론칭하여 상기 생물학적 검체를 프로브(즉, 교란 또는 자극)하기 위해 이용될 수 있고, 또 상기 검출기는 상기 프로빙 신호에 대한 상기 생물학적 검체의 반응(신호)을 검출할 수 있다. 일례로서, 적어도 하나의 음향 프로브(음향 트랜스듀서 또는 마이크로폰과 같은) 및 적어도 하나의 검출기(음향 신호수신기)를 갖는 상기 마이크로 소자는 생물학적 검체 검출을 위해 이용되며, 이때 상기 음향 프로브 및 검출기는 다른 것 중에서도, 하나 이상의 피에조-전기적 물질을 이용하여 작성될 수 있다. 이 예에서, 음향 신호가 먼저 론칭되고, 또 그의 주파수 범위(예컨대 서브 Hb 내지 MHz 초과)에 걸쳐 상기 프로브에 의해 스캔된다. 상기 프로브에 의해 론칭된 음향 신호에 대한 상기 반응 신호는 상기 검출기에 의해 수집되고, 또 이어 기록되고, 증폭되며(예컨대, 락-인 증폭기에 의해), 또 분석된다. 상기 반응 신호는 시험될 생물학적 검체의 특징적 정보를 함유한다. 예컨대, 시험된 생물학적 검체의 특정 특성, 검출기에 의한 검출된 음향 공명 주파수, 세기, 주파수 대 강도 스펙트럼, 또는 세기 분포는 시험된 생물학적 검체의 특징적 정보를 나타낼 수 있다. 이러한 정보는 상기 생물학적 검체의 밀도, 밀도 분포, 흡수 특성, 형상, 표면 특성, 및 기타 정적 및 동적 특성을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 샘플 여과 유닛은 입구 채널, 생체적합성 필터, 출구 채널, 또는 이들의 임의 조합을 포함할 수 있다. 상기 생물학적 검체가 입구 채널을 통과하여 출구 채널로 향할 때, 상기 필터 구멍보다 더 큰 크기의 상기 생물학적 검체는 출구 채널을 막히게 할 것이므로, 더 작은 생물학적 검체가 출구 채널을 통하여 제거되게 된다. 생체적합성 유체는 출구로부터 주입되어 상기 생물학적 검체가 필터 주변에서 축적되게 하여 상기 채널로부터 제거된다. 더 큰 크기를 갖는 상기 생물학적 검체는 상기 장치의 상기 검출 성분 또는 유닛에서 분석 및 검출하기 위하여 여과된다.
일부 실시양태에서, 상기 샘플 프리-프로빙(pre-probing) 교란 유닛은 채널, 상기 채널 내부에 위치한 슬릿, 및 상기 채널 밖에 경우에 따라 2개의 플레이트를 갖는 1개의 마이크로 소자를 포함할 수 있다. 상기 2개의 플레이트는 신호, 예컨대, 전자 전압을 상기 채널을 통하여 이동하는 상기 생물학적 검체에 적용하여 상기 생물학적 검체가 지니는 전자 전하를 기본으로 하여 생물학적 검체를 분리할 수 있다. 상기 슬릿 및 채널의 내부 채널은 2개의 채널을 규정하며, 상기 분리된 생물학적 검체는 그 속으로 들어가서 미시적 수준에서 특성에 의해 경우에 따라 검출된다.
일부 실시양태에서, 상기 샘플 예비-프로빙 교란 유닛은 상기 생물학적 검체에 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-광학적, 전자-열적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-광학적, 바이오-열적, 바이오-물리적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-광학적, 바이오-전자-열적, 바이오-기계적-광학적, 바이오-기계적-열적, 바이오-열적-광학적, 바이오-전자-화학적-광학적, 바이오-전자-기계적 광학적, 바이오-전자-열적-광학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적 또는 기계적 신호, 또는 그의 조합을 적용한다. 상기 신호는 예컨대, 상기 기재된 2개의 플레이트에 의해 또는 다른 수단으로(신호의 성질에 따라서) 적용될 수 있다. 적용된 신호는 펄스되거나 또는 일정할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 재충전 유닛은 영양분 또는 호흡용 가스(산소와 같은)를 상기 생물학적 검체에 재충전한다. 다르게는, 상기 재충전 유닛은 상기 생물학적 검체의 대사물질을 일소(clean-up)시킬 수 있다. 이러한 재충전 유닛을 이용하여, 상기 샘플 중의 상기 생물학적 검체의 수명 안정성이 유지되고 또 그의 용도가 확대됨으로써, 더욱 정확하고 신뢰성 있는 검출 결과를 생성한다. 영양분의 예는 생체적합성 강한 또는 약한 전해질, 아미노산, 미네랄, 이온, 산소, 산소가 풍부한 액체, 정맥내 점적, 글루코오스, 및 단백질을 포함한다. 상기 영양분의 다른 예는 특정 생물학적 검체(예컨대, 세포 또는 바이러스)에 의해 선택적으로 흡수될 수 있는 나노입자를 함유하는 용액이다.
상기 재충전 시스템은 상기 장치의 다른 성분으로부터 또는 다른 성분 밖으로 분리될 수 있다. 다르게는, 상기 재충전 시스템은 예컨대, 상기 프로빙 및 검출 유닛 또는 상기 처분 가공 유닛과 같은 다른 성분 중의 하나 이내에 설치될 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 신호 처리 유닛은 증폭기(예컨대, 락-인 증폭기), AD (교류/직류 전기적 전류 또는 아날로그에서 디지털) 변환기, 마이크로컴퓨터, 매니퓰레이터, 디스플레이, 및 네트워크 접속을 포함한다.
일부 예로서, 상기 신호 처리 유닛은 하나 이상의 신호(즉, 다수의 신호)를 수집하며, 또 상기 다수의 신호는 잡음을 없애기 위하여 또는 신호 대 잡음 비를 향상시키기 위하여 통합될 수 있다. 상기 다수의 신호는 다수의 위치로부터 또는 다수의 시간으로부터 얻은 신호일 수 있다.
본 발명은,
검체로부터 생물학적 샘플을 취하고 또 질병에 걸리지 않은 검체로부터 생물학적 샘플을 취하는 단계;
상기 생물학적 샘플을 생체적합성 배지에 경우에 따라 위치시키는 단계;
상기 2개의 생물학적 샘플을 분석하여 미시적 수준에서 상기 생물학적 샘플의 특성을 검출하기 위한 제1 마이크로 센서, 및 채널을 규정하는 내부 벽을 포함하는 마이크로 소자를 사용하여 생물학적 샘플의 특성을 미시적 수준에서 측정하는 단계, 이때 상기 마이크로 센서는 상기 마이크로 소자의 내부 벽 내에 위치하며 미시적 수준에서 상기 생물학적 샘플의 특성을 검출하고, 또 상기 생물학적 샘플은 상기 채널 내로 수송됨; 및
상기 2개의 생물학적 샘플의 측정된 특성을 비교하는 단계;를 포함하는,
치료를 필요로 하는 검체에서 향상된 민감성으로 질병을 검출하는 방법을 또한 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 마이크로 소자는 상기 생물학적 샘플 상에 또는 임의 매질 상에 프로빙 신호를 적용하기 위한 제2 마이크로 센서를 더 포함하므로, 검출될 특성의 성질 또는 값을 미시적 수준에서 변경 및 최적화(향상)시킬 수 있다. 이러한 공정은 검출될 특성의 증폭된 또는 향상된 값을 초래할 것이고, 이는 다시 상기 특성이 더 검출 및 측정되기 쉽게 만들어서 검출 및 측정의 민감성을 증가시킨다. 상기 프로빙 신호 및 상기 검출될 특성은 동일 유형 또는 상이한 유형일 수 있다. 예컨대, 상기 프로빙 신호 및 상기 검출될 특성은 상기 전기적 특성 또는 광학적 특성 또는 기계적 특성 또는 열적 특성일 수 있다. 또는, 상기 프로빙 신호 및 상기 검출될 특성은 예컨대, 각각 광학적 특성 및 전기적 특성, 광학적 특성 및 자기적 특성, 전기적 특성 및 기계적 특성, 기계적 특성 및 전기적 특성, 화학적 특성 및 생물학적 특성, 물리적 특성 및 전기적 특성, 전기적 특성 및 열적 특성, 생화학적 특성 및 물리적 특성, 바이오-전자-기계적 특성 및 열적 특성, 생화학적 특성 및 전기적 특성, 생화학적 특성 및 광학적 특성, 생화학적 특성 및 열적 특성, 생화학적 특성 및 화학적 특성, 생물학적 특성 및 전기적 특성, 생물학적 특성 및 광학적 특성, 및 생물학적 특성 및 열적 특성일 수 있다.
상기 프로빙 신호 및 상기 검출될 특성 각각은 상기 생물학적 검체의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자기계적, 전자-화학적, 전자-광학적, 전자-열적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-광학적, 바이오-열적, 바이오-물리적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-광학적, 바이오-전자-열적, 바이오-기계적-광학적, 바이오-기계적-열적, 바이오-열적-광학적, 바이오-전자-화학적-광학적, 바이오-전자-기계적 광학적, 바이오-전자-열적-광학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합일 수 있다. 예를 들어, 상기 전기적 특성은 표면 전하, 표면 전위, 정지 전위, 전기적 전류, 전기장 분포, 전기적 쌍극자, 전기적 쿼드러플, 3차원 전기적 또는 전하 구름 분포, DNA의 텔로머 및 염색체에서 전기적 특성, 커패시턴스, 또는 임피던스일 수 있고; 상기 열적 특성은 온도 또는 진동 주파수일 수 있고; 상기 광학적 특성은 광학적 흡수, 광학적 전송, 광학적 반사, 광학적-전기적 특성, 휘도, 또는 형광 방출일 수 있고; 상기 화학적 특성은 pH 값, 화학적 반응, 생화학적 반응, 바이오-전자-화학적 반응, 반응 속도, 반응 에너지, 반응의 속도, 산소 농도, 산소 소비율, 이온 강도, 촉매 거동, 향상된 신호 반응을 유발하기 위한 화학적 첨가제, 향상된 신호 반응을 유발하기 위한 생화학적 첨가제, 향상된 신호 반응을 유발하기 위한 생물학적 첨가제, 검출 민감성을 향상하기 위한 화학제, 검출 민감성을 향상하기 위한 생화학제, 검출 민감성 또는 결합 강도를 향상시키기 위한 생물학적 첨가제일 수 있고; 상기 물리적 특성은 밀도, 형상, 부피, 또는 표면적일 수 있고; 상기 생물학적 특성은 표면 형상, 표면적, 표면 전하, 표면 생물학적 특성, 표면 화학적 특성, pH, 전해질, 이온 강도, 저항률, 세포 농도, 또는 생물학적, 전기적, 물리적, 또는 용액의 화학적 특성일 수 있고; 상기 음향 특성은 주파수, 음향 파의 속도, 음향 주파수 및 강도 스펙트럼 분포, 음향 세기, 음향 흡수, 또는 음향 공명일 수 있고; 상기 기계적 특성은 내부 압력, 경도, 유동속도, 점도, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 스트레스, 접착, 기계적 공명 주파수, 탄성, 가소성, 또는 압축성일 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 특성의 변화는 정적 상태에서부터 동적 또는 펄스 상태, 또는 낮은 값에서부터 더 높은 값으로 변화이다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 프로빙 신호 또는 측정될 상기 생물학적 검체가 존재하는 환경 세팅의 변수의 적어도 하나는, 측정될 상기 특성을 더 향상시키고 또 상기 마이크로 소자의 측정 민감성을 최적화하기 위하여, 1개 값에서 새로운 값으로, 또는 정적 상태에서부터 동적 상태로 변화한다. 이러한 변수 또는 프로빙 신호는 비제한적으로, 전기적, 전자-자기적, 광학적, 열적, 생화학적, 화학적, 기계적, 물리적, 음향, 바이오-전기적, 바이오-광학적, 전자-광학적, 또는 그의 조합을 포함한다. 특히, 상기 프로빙 신호 및 매질의 특성의 예는 비제한적으로, 레이저 세기, 온도, 촉매 농도, 음향 에너지, 바이오-마커 농도, 전기적 전압, 전기적 전류, 형광 염료 농도, 상기 생물학적 샘플에서 교반의 양, 및 유체 유동속도를 포함한다.
특히, 측정 민감성을 향상시키고 또 정상 생물학적 샘플과 병든 생물학적 샘플 사이에서 신호의 차이를 최대화하기 위하여, 적용된 프로빙(교란성) 신호 및/또는 상기 생물학적 샘플이 존재하는 환경 주변의 변수의 적어도 하나는 1개 값에서부터 새로운 값으로, 또는 정적 값(DC 값)에서부터 펄스 값(AC 값)으로 의도적으로 변경된다. 상기 새로운 값은 상기 생물학적 샘플로부터 최대 반응을 유발하기 위해 최적화될 수 있다. 상기 새로운 값은 정상 생물학적 샘플과 병든 샘플 사이의 측정된 신호에서 향상된 차이를 얻기 위하여 최적화될 수 있어, 향상된 측정 민감성을 초래할 수 있다. 예컨대, 측정하는 동안 측정 민감성을 더욱 향상시키기 위하여 동적 측정을 실시하기 위하여, 측정될 상기 생물학적 샘플에 적용된 변수의 적어도 하나 또는 주변 매질(상기 생물학적 샘플이 존재하는)에서 특성의 적어도 하나는 정적 상태(일정한 값)에서부터 동적 상태(예컨대, 펄스된 값 또는 대체 값)로, 또는 1개 값에서부터 새로운 값으로 의도적으로 변경된다. 새로운 예로서, 측정에서, 생물학적 샘플에 적용된 DC 전류는 AC 전류로 의도적으로 변경된다. 다른 새로운 예에서, 생물학적 샘플에 적용된 일정한 온도는 더 높은 온도로, 또는 펄스된 열파(예컨대, 30℃ 내지 50℃, 이어 50℃ 내지 다시 30℃로)로 변경된다. 상기 기재된 본 발명의 방법(동적 프로빙 (교란성 또는 자극성) 신호, 최적화된 프로빙(교란성 또는 자극성) 값 및 프로빙 신호상승 속도의 이용)은 상기 프로빙 신호의 주파수에 동기화된 신호 증폭과 함께 펄스된 또는 교대적 프로빙 신호의 이용을 비롯한 다양한 락-인 수법과 조합되어 사용될 수 있다.
상기 장치에 의해 검출될 수 있는 생물학적 검체는 예컨대, 혈액, 요, 침, 눈물, 및 땀을 포함한다. 상기 검출 결과는 상기 생물학적 검체에서 질병(예컨대, 초기 단계에 있는)의 있을 수 있는 출현 또는 존재를 나타낼 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "흡수"는 전형적으로 상기 표면과 그에 부착된 상기 물질(이 경우, 표면에 흡수된) 사이의 물리적 결합을 의미한다. 한편, 용어 "흡착"은 일반적으로 상기 2개 사이의 더 강한 화학적 결합을 의미한다. 이들 특성은 이들이 미시적 수준에서 측정하기 위한 소망하는 마이크로 소자에 의한 표적 부착에 효과적으로 사용될 수 있기 때문에 본 발명에 매우 중요하다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "접촉"("상기 제1 마이크로 소자가 생물학적 성분과 접촉한다"에서와 같이)은 "직접적" (또는 물리적) 접촉 및 "비-직접적"(또는 간접적 또는 비물리적) 접촉을 모두 포함하는 것으로 의미한다. 상기 2개 검체가 "직접" 접촉하면, 이들 2개 검체의 접촉점 사이에는 측정가능한 공간 또는 거리가 일반적으로 존재하지 않는다; 반면에, 이들이 "간접적"으로 접촉하면, 이들 2개 검체의 접촉점 사이에는 측정가능한 공간 또는 거리가 존재한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "프로브" 또는 "프로빙"은 그의 사전적 의미 이외에, 신호(예컨대, 전기적, 음향, 자기적 또는 열적 신호)를 검체에 인가함으로써 상기 검체를 자극하여 어떤 종류의 고유 반응을 유발하게 하는 것을 의미할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "전기적 특성"은 분석될 생물학적 검체의 표면 전하, 표면 전위, 전기장, 전하 분포, 전기장 분포, 정지 전위, 작용 전위, 또는 임피던스를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "자기적 특성"은 반자성, 상자성, 또는 강자성을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "전자기적 특성"은 전기적 및 자기적 치수를 모두 갖는 특성을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "열적 특성"은 온도, 동결점, 융점, 증발 온도, 유리 전이 온도, 또는 열적 도전성을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "광학적 특성"은 반사, 광학적 흡수, 광학적 산란, 파 길이 의존적 특성, 색상, 광택, 휘도, 섬광, 또는 분산을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "음향 특성"은 듣기와 관련한 소리의 품질을 결정하는 구조 내에서 발견되는 특징을 지칭한다. 이는 일반적으로 상기 음향 흡수 계수에 의해 측정될 수 있다. 참고: 예컨대, 물질의 음향 특성을 결정하는 수단과 방법에 대한 미국 특허 번호 3,915,016호; T.J. Cox et al., Acoustic Absorbers and Diffusers, 2004, Spon Press.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "생물학적 특성"은 생물학적 검체의 화학적 및 물리적 특성을 일반적으로 포함하는 것으로 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "화학적 특성"은 상기 생물학적 샘플 내에서 pH 값, 이온 강도, 또는 결합 강도를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "물리적 특성"은 소정 시간 모멘트에서 물리적 시스템의 상태를 설명하는 값인 측정가능한 특성을 지칭한다. 생물학적 샘플의 상기 물리적 특성은 비제한적으로 흡수, 알베도(albedo), 면적, 취성, 비점, 커패시턴스, 색, 농도, 밀도, 유전성, 전기적 전하, 전기적 도전성, 전기적 임피던스, 전기장, 전기적 전위, 방출, 유동속도, 유체성, 주파수, 인덕턴스, 고유 임피던스, 세기, 조사, 휘도, 광택, 가단성, 자계, 자속, 중량, 융점, 모멘텀, 투과성, 유전율, 압력, 복사휘도, 용해성, 비열, 강도, 온도, 긴장, 열적 도전성, 유동속도, 속도, 점도, 부피, 표면적, 형상, 및 파(wave) 임피던스를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "기계적 특성"은 상기 생물학적 샘플의 강도, 경도, 유동속도, 점도, 인성, 탄성, 가소성, 취성, 연성, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 스트레스, 또는 접착을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "도전성 물질"(또는 "전기적 도체"와 등가)은 이동가능한 전기적 전하를 함유하는 물질이다. 도전성 물질은 금속 (예컨대, 구리, 은, 또는 금) 또는 비금속 (예컨대, 흑연, 염의 용액, 혈장, 또는 도전성 중합체)일 수 있다. 구리 또는 알루미늄과 같은 금속 도체에서, 상기 이동가능한 하전 입자는 전자(전기적 도전 참조)이다. 양전하는 손실 전자(정공으로 알려짐)인 라티스 내에 원자 형태로 이동할 수 있거나, 또는 전자의 전해질 내와 같이 이온 형태로 이동할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "전기적으로 절연물질"( "절연체" 또는 "유전성"으로도 공지)은 전기적 전류 흐름에 저항하는 물질을 지칭한다. 절연 물질은 긴밀하게 결합된 밸런스 전자가 있는 원자를 갖는다. 전기적으로 절연물질의 예는 유리 또는 유기 중합체(예컨대, 고무, 플라스틱, 또는 테플론)를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "반도체"("반도체성 물질"로도 공지됨)는 도체 및 절연체 사이의 크기에서 전자 유동(이온 도전성과 반대로) 중간체에 기인한 전기적 도전성을 갖는 물질을 지칭한다. 무기 반도체의 예는 실리콘, 실리콘계 물질, 및 게르마늄을 포함한다. 유기 반도체의 예는 다환식 방향족 화합물 펜타센, 안트라센, 및 루브렌과 같은 방향족 탄화수소; 폴리(3-헥실티오펜), 폴리(p-페닐렌 비닐렌), 폴리아세틸렌 및 그의 유도체와 같은 중합체성 유기 반도체를 포함한다. 반도체성 물질은 결정성 고체(예컨대, 실리콘), 비정질(예컨대, 수소화된 비정질실리콘 및 비소, 셀레늄과 텔루륨의 다양한 비율의 혼합물, 또는 액체일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "생물학적 물질"은 당해 업자에게 이해되는 바와 같이 "생체물질"과 동일한 의미를 갖는다. 어떠한 의미에서 제한없이, 생물학적 물질 또는 생체물질은 일반적으로 유기 화합물(예컨대, 작은 유기 분자 또는 중합체) 또는 무기 화합물(예컨대, 금속 성분 또는 세라믹)을 이용하는 다양한 화학적 방법을 이용하여 실험실에서 합성되거나 자연적으로 생성될 수 있다. 이들은 일반적으로 사용되거나 또는 의료 용도로 적용될 수 있고, 또 따라서 자연적인 기능을 실현하거나, 증강하거나 또는 대체하는 살아 있는 구조 또는 생체의료적 소자의 전체 또는 일부를 포함한다. 이러한 기능은 심장 밸브용으로 사용되는 것과 같이 양성일 수 있거나, 또는 히드록시-아파타이트 코팅된 힙 이식물과 같이 더욱 상호작용적 기능을 갖는 생체 활성일 수 있다. 생체물질은 치과 적용, 수술 및 약물 전달에서 매일 이용될 수 있다. 예를 들어, 함침된 약제 제품을 갖는 구조물은 체내에 들어가서 연장된 기간에 걸쳐 약물을 오랫동안 방출하는 것을 허용할 수 있다. 생체물질은 이식 물질로서 사용될 수 있는 자가이식물, 동종이식물 또는 이종이식물일 수 있다. 다른 의료적 또는 생체의료적 분야에서 적용이 밝혀진 이들 모든 물질은 본 발명에 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "마이크로전자 기술 또는 공정"은 마이크로전자 및 광학적-전자 성분을 제조하는데 이용되는 기술 또는 공정을 일반적으로 포함한다. 그 예는 리소그래피, 에칭(예컨대, 습식 에칭, 건조 에칭, 또는 증기 에칭), 산화, 확산, 이식, 어닐링, 필름 적층, 세정, 직접 서입, 연마, 평탄화(예컨대, 화학적 기계적 연마에 의해), 에피택셜 생장, 금속화, 고정 통합, 자극, 또는 그의 임의 조합을 포함한다. 마이크로전자 기술 또는 공정 상에 대한 부가적 기재는 Jaeger, Introduction to Microelectronic Fabrication, 2nd Ed., Prentice Hall, 2002; Ralph E. Williams, Modern GaAs Processing Methods, 2nd Ed., Artech House, 1990; Robert F. Pierret, Advanced Semiconductor Fundamentals, 2nd Ed., Prentice Hall, 2002; S. Campbell, The Science and Engineering of Microelectronic Fabrication, 2nd Ed., Oxford University Press, 2001에서 찾아볼 수 있고, 상기 문헌의 내용은 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "물질 A에 선택적인 마이크로전자 공정을 이용하여 물질 B를 패터닝하는"에 포함되어 있는 용어 "선택적"은 상기 마이크로전자 공정이 물질 B 상에 효과적이지만 물질 A에 대해서는 효과적이지 않거나, 또는 물질 B 상에서 보다 물질 A 상에 실질적으로 더욱 효과적인 것을 의미한다 (예컨대 물질 A에서 보다 물질 B에 대해 더 높은 제거 속도를 초래하므로, 물질 A에서보다 물질 B를 더욱 잘 제거한다).
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "탄소 나노 튜브"는 일반적으로 실린더형 나노구조를 갖는 탄소의 동소체를 지칭한다. 예컨대, 탄소 나노 튜브에 대해 자세한 내용은 Carbon Nanotube Science, by P.J.F. Harris, Cambridge University Press, 2009 참조.
단일 마이크로 소자 또는 질병 검출 장치에 통합된 마이크로장치의 조합을 이용하는 것에 의해, 상기 질병 검출능은 민감성, 특이성, 속도, 비용, 장치 크기, 기능성, 및 사용 용이성 측면과 더불어 감소된 침습성 및 부작용에서 현저하게 개선될 수 있다. 질병 검출을 위해 생물학적 샘플의 다양한 미시적 특성을 측정할 수 있는 다수의 마이크로 소자 유형은 본 명세서에 개시된 마이크로-제조 기술 및 신규 공정 플로우를 이용하여 단일 검출 장치에 집적되어 제조될 수 있다. 예시적 목적을 위해, 마이크로전자 또는 나노 제조 수법과 관련 공정 플로우에 대한 소수의 신규한 상세한 예가 고도의 민감성, 다작용성, 및 소형화된 검출 소자를 제조하기 위해 이용될 수 있는 한편, 고성능 검출 소자의 디자인 및 제조에서 적용되는 마이크로 전자 및 나노 제조 기술의 원리와 일반적 방법이 고려되고 개시될 수 있으며, 이는 비제한적으로 박막 적층, 패터닝(리소그래피 및 에칭), 평탄화(화학적 기계적 연마 포함), 이온 이식, 확산, 세정, 다양한 물질, 및 다양한 공정 순서 및 플로우 및 그의 조합을 비롯한 제조 공정의 다양한 조합으로 확대될 수 있고 확대되어야 한다.
도 1(a)는 그 안에 위치하거나 또는 그를 통과하는 생물학적 샘플이 시험되는 본 발명의 질병 검출 장치의 사시도이다. 도 1(b) 및 도 1(c)는 다수의 개별 검출성 마이크로 소자를 포함하는 장치를 도시한다.
도 2(a)는 다수의 마이크로 소자를 갖는 본 발명의 질병 검출 장치의 사시 단면도이다. 생물학적 샘플은 상기 장치 내에 위치하거나 또는 장치를 통하여 이동하는 한편, 상기 생물학적 샘플의 하나 이상의 미시적 특성은 다수의 마이크로 소자에 의해 측정된다. 도 2(b) 내지 도 2(l)은 상기 마이크로 소자를 제조하기 위한 신규 공정 플로우의 사시도이다. 도 2(m) 내지 도 2(n)은 다수의 개별 마이크로 소자를 포함하는 장치의 단면도이다.
도 3은 상이한 검출 프로브의 다수의 마이크로 소자를 갖는 본 발명의 질병 검출 장치의 사시 단면도이다. 생물학적 샘플은 상기 장치 내에 위치하거나 또는 장치를 통하여 이동하며 또 상기 샘플의 하나 이상의 미시적 특성은 다수의 마이크로 소자에 의해 측정된다.
도 4는 본 발명의 질병 검출 장치의 사시도이다. 이것은 슬랩 사이에 위치하는 분석될 생물학적 샘플과 좁은 거리를 두고 떨어져 있는 2개의 슬랩과 미시적 수준에서 샘플의 하나 이상의 소망하는 변수를 측정하기 위하여 슬랩의 내부 표면에 위치한 다수의 마이크로 소자를 포함한다.
도 5는 마이크로전자 기술을 이용하는 본 발명의 질병 검출 장치를 제조하기 위한 신규 공정 플로우를 도시한다.
도 6은 본 발명의 방법에 의해 제조된 질병 검출 장치의 사시도이다. 상기 장치는 단일 세포를 프로빙하고 그의 미시적 특성을 측정할 수 있다.
도 7은 시간 의존적 또는 동적 정보를 비롯한 향상된 민감성, 특이성, 및 속도에 의한 측정 경과 시간 동안 소망하는 거리에 배치된 다수의 마이크로 소자를 갖는 본 발명의 질병 검출 장치의 사시 단면도이다.
도 8은 생물학적 샘플(예컨대, 세포, DNA 또는 RNA 분자, DNA의 텔로머 또는 염색체, 바이러스, 또는 조직 샘플)의 다양한 전자 또는 자기적 상태, 구조 또는 다른 특성을 검출하기 위하여 본 발명의 질병 검출 장치에 포함된 미시적 프로브의 신규 세트의 사시도이다.
도 9는 생물학적 샘플(예컨대, 세포, DNA 또는 RNA 분자, DNA의 텔로머 또는 염색체, 바이러스, 또는 조직 샘플)에서 약한 전자 신호를 검출하기 위하여 본 발명의 질병 검출 장치에 포함된 신규한 4-점 프로브의 사시도이다.
도 10은 미시적 수준에서 또 3차원 공간에서 생물학적 검체(예컨대, 세포, DNA 또는 RNA 분자, DNA의 텔로머 또는 염색체, 바이러스, 또는 조직 샘플)를 포획, 분류, 프로빙, 측정, 및 변형할 수 있는 마이크로 소자류를 제조하기 위한 신규 공정 플로우를 도시한다.
도 11은 기계적 특성(예컨대, 경도, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 스트레스)과 같은 생물학적 검체(예컨대, 세포, DNA 또는 RNA 분자, DNA의 텔로머 또는 염색체, 바이러스, 또는 조직 샘플)의 물리적 특성 및 세포 막에 관련된 기타 특성을 측정할 수 있는 마이크로 소자 류를 제조하기 위한 신규 공정 플로우를 도시한다.
도 12는 힘이 적용될 때 대향 방향으로 이동할 수 있는 2개의 마이크로 프로브를 갖는 마이크로 소자가 어떻게 생물학적 검체(예컨대, 세포 막의 기계적 특성)의 특성을 프로브하기 위해 이용될 수 있는가를 도시한다.
도 13은 개략적으로 기록된 클록 신호, 프로브 신호(프로빙 마이크로 소자에 의해 검출된 신호) 및 검출된 신호를 향상시키기 위하여 위상 락-인 가공 수법을 이용하여 신호 필터링 후 가공되고 향상된 신호와 더불어 클록 신호 발생기 및 신호검출 프로브 양쪽이 사용되는, 질병 검출 적용을 위한 신규 검출 배열 경과 시간을 도시한다.
도 14는 개략적으로 기록된 클록신호, 프로브 신호에 반응하여 프로빙 마이크로 소자에 의해 검출된 신호, 및 시간의 함수(이 경우에서는 시간 경과에 따른 반응 신호 지연)로 검출된 반응 신호를 나타내는 검출된 신호를 향상시키기 위하여 위상 락-인 가공 수법을 이용하여 신호 필터링한 후 가공되고 향상된 신호와 더불어 클록신호 발생기, 프로브 신호발생기, 및 신호검출 프로브가 사용되는 다른 TOF 질병 검출 배열을 도시한다.
도 15는 크기, 중량, 형상, 전기적 특성, 또는 표면 특성과 같은 이들의 다양하고 특이적인 특성에 의해 생물학적 검체의 분리를 통하여 생물학적 검체를 검출하기 위하여 신규한 세트의 마이크로필터가 이용되는 신규한 TOF 질병 검출 적용을 도시한다.
도 16은 상기 질병 검출 장치에 대한 예비처리 부분인 유체 전달 시스템을 도시하며, 또 이것은 샘플 또는 보조적 물질을 소망하는 압력 및 속도로 소자로 전달한다.
도 17(b) 내지 도 17(c)는 세포 신호를 자극하여 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적, 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합의 신호일 수 있는 세포의 반응을 수신하는 것에 의해 단일 세포 수준에서 세포 소통에 참여할 수 있는 신규 소자를 도시한다. 도 17(a)는 단일 세포에서 상기 신호가 어떻게 처리되고 반응되는지를 도시한다.
도 18은 다양한 기능적 모듈을 포함하는 질병 검출 장치의 시스템 블록 다이아그램을 도시한다.
도 19는 DNA를 소통, 포획, 분류, 분석, 처리 또는 변형할 수 있고 또 DNA의 다양한 특성(예컨대, 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적, 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합)을 측정할 수 있는 마이크로 소자를 도시한다.
도 20은 생물학적 검체 위의 표면 전하를 검출하여 이들을 전하를 기본으로 하여 슬릿에 의해 분리할 수 있는 본 발명의 장치를 도시한다.
도 21은 광학적 센서 세트를 이용하여 상기 생물학적 검체의 광학적 특성을 검출할 수 있는 본 발명의 다른 장치를 도시한다.
도 22는 상이한 기하학적 크기의 생물학적 검체를 분리할 수 있고 또 이들 특성을 각각 검출할 수 있는 본 발명의 다른 장치를 도시한다.
도 23은 생물학적 검체의 음향 특성을 측정할 수 있는 본 발명의 장치를 도시한다.
도 24는 생물학적 검체의 내부 압력을 측정할 수 있는 본 발명의 장치를 도시한다.
도 25는 채널의 저부 또는 천정부에 있는 프로브 커플 사이에 오목부를 갖는 본 발명의 장치를 도시한다.
도 26은 도 25에 도시된 장치와 상이한 형상의 오목부를 갖는 본 발명의 다른 장치를 도시한다.
도 27은 단차(stepped) 채널을 갖는 본 발명의 장치를 도시한다.
도 28은 열적 측량기 세트를 갖는 본 발명의 장치를 도시한다.
도 29는 DNA가 그 안에 함유되어 있는 채널로서 탄소 나노 튜브를 포함하는 본 발명의 장치를 도시한다.
도 30은 검출 소자 및 광 센서를 포함하는 본 발명의 집적 장치를 도시한다.
도 31은 검출 소자 및 논리 회로를 포함하는 본 발명의 집적 장치를 도시한다.
도 32는 검출 소자 및 필터를 포함하는 본 발명의 장치를 도시한다.
도 33은 본 발명의 마이크로사자가 DNA의 기하학적 인자를 측정하기 위해 어떻게 사용되는지를 도시한다.
도 34는 트렌치 위에 피복하여 채널을 형성하는 본 발명의 마이크로 소자의 제조 방법을 도시한다.
도 35는 생물학적 검체에서 질병을 검출하기 위한 본 발명의 장치의 다이아그램이다.
도 36은 샘플 여과 유닛의 일례를 도시한다.
도 37은 샘플 여과 유닛의 일례를 도시한다.
도 38은 본 발명의 장치의 예비처리 유닛의 다이아그램이다.
도 39는 본 발명의 장치의 정보 처리 유닛의 다이아그래이다.
도 40은 잡음을 제거하고 또 신호/잡음 비의 향상을 초래하는 다수 신호의 통합을 도시한다.
도 41은 적어도 하나의 검출 챔버 및 적어도 하나의 검출기를 갖는 검출 소자를 제조하기 위한 본 발명의 제조 공정의 일 실시양태를 도시한다.
도 42는 유체 샘플과 같은 생물학적 샘플을 수송하기 위한 봉입된 검출 챔버, 검출기, 및 채널을 갖는 검출 소자를 제조하기 위한 본 발명의 방법의 다른 실시양태를 도시한다.
도 43은 적어도 하나의 프로브 대상물이 소망하는 속도와 방향으로 론칭되어 생물학적 검체로 향하여 충돌을 초래하는 신규 질병 검출 방법을 도시한다.
도 44는 동일한 소자 수준에서 상이한 물질을 사용하여 다수의 성분을 형성하기 위한 본 발명의 신규 제조 공정을 도시한다.
도 45는 질병 검출 소자를 사용하여 생물학적 검체를 검출하기 위한 본 발명의 방법을 도시한다.
도 46은 병든 생물학적 검체와 건강한 생물학적 검체가 분리되고 또 상기 병든 생물학적 검체가 더 시험되기 전에 전달되는 질병 검출 방법의 다른 실시양태를 도시한다.
도 47은 일련의 검출 소자가 장치에 제조되는 어레이된 생물학적 검출 소자이다.
도 48은 소자의 입구 및 출구를 포함하는 본 발명의 질병 검출 소자의 다른 실시양태를 도시하며, 상기 생물학적 검체가 통과하는 상기 채널, 및 검출 소자는 상기 채널의 벽을 따라 정렬된다.
도 49는 본 발명의 피에조-전기적 마이크로 검출기의 제조 계획을 도시한다.
도 50은 팩케이징되고 즉시 사용될 수 있는 본 발명의 상기 마이크로 소자의 일례를 도시한다.
도 51은 팩케이징되고 즉시 사용될 수 있는 본 발명의 상기 마이크로 소자의 다른 일례를 도시한다.
도 52는 팩케이징되고 즉시 사용될 수 있는 본 발명의 상기 마이크로 소자의 다른 일례를 도시한다.
도 53은 채널 (트렌치) 및 마이크로 센서 어레이를 갖는 본 발명의 마이크로 소자를 도시한다.
도 54는 하나가 마이크로 센서 어레이를 갖는 2개 패널 및 2개의 마이크로 실린더를 포함하는 본 발명의 다른 마이크로 소자를 도시한다.
도 55은 하나가 마이크로 센서 어레이를 갖는 2개 패널 및 2개의 마이크로 실린더를 갖는 프로브 센서를 포함하는 본 발명의 마이크로 소자를 도시한다.
도 56은 몇 개의 "서브소자"를 포함하는 본 발명의 다른 마이크로 소자를 도시한다.
도 57은 주문형 반도체(ASIC: Application Specific Integrated Circuit) 칩과 I/O 패드를 포함하는 본 발명의 마이크로 소자의 일례를 도시한다.
본 발명의 일개 요지는 생체내 또는 시험관내에서(예컨대, 인간, 기관, 조직, 또는 배양액 중의 세포) 생물학적 검체 내의 질병을 검출하기 위한 장치에 관한 것이다. 각 장치는 생물학적 유체 전달 시스템과 프로빙 및 검출 소자를 포함한다. 상기 장치는 생물학적 샘플의 미시적 특성을 측정할 수 있다. 일정한 압력 유체 전달 시스템에 의해, 미시적 생물학적 검체는 상기 장치의 진단성 마이크로 소자 위로 또는 안으로 전달될 수 있다. 전통적인 검출 장치 또는 기술과 비교하여, 본 발명에 의해 제공된 상기 장치는 향상된 검출 민감성, 특이성, 및 속도와 감소된 비용 및 크기를 제공하는 점에서 유리하다. 상기 장치는 생물학적 인터페이스, 프로빙 제어 및 데이터 분석 회로, 또는 의료 폐기물을 재이용하거나 처리하는 시스템을 더 포함할 수 있다. 향상된 검출능을 위해 부가적 마이크로 소자, 예컨대, 제2 검출 소자가 상기 장치에 포함되거나 집적될 수 있다.
상기 장치의 주요 성분(component)으로서, 상기 마이크로 소자는 각 프로빙 어드레스로부터 얻은 정보를 어드레싱, 제어, 강제, 수용, 증폭 또는 저장하는 기능을 적어도 실시하기 위한 수단을 포함하여야 한다. 예로서, 이러한 수단은 제어 회로, 어드레싱 유닛, 증폭 회로, 논리 처리 회로, 메모리 유닛, 주문형 칩, 신호 송신기, 신호 수신기, 또는 센서를 포함하는 중앙 제어 유닛일 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 유체 전달 시스템은 압력 발생기, 압력 조절기, 쓰로틀 밸브, 압력 게이지, 및 분배 키트를 포함한다. 이들 실시양태의 일례로서, 상기 압력 발생기는 모터 피스톤 시스템 및 압축 가스를 함유하는 빈을 포함할 수 있고; 상기 압력 조절기(다수의 조절제로 이루어질 수 있는)는 압력을 소망하는 값으로 하향 조절하거나 또는 상향 조절할 수 있다; 상기 압력 게이지는 쓰로틀 밸브에 상기 측정된 값을 다시 보낸 다음 압력을 조절하여 표적 값에 도달할 수 있다.
전달될 상기 생물학적 유체는 질병에 대해 검출되거나 또는 일부는 질병에 대해 반드시 검출되지는 않는 생물학적 검체의 샘플일 수 있다. 일부 실시양태에서, 전달될 상기 유체는 액체(예컨대, 혈액 샘플, 요 샘플, 또는 염수) 또는 가스 (예컨대, 질소, 아르곤, 헬륨, 네온, 크립톤, 크세논, 또는 라돈)이다. 상기 압력 조절기는 단일 압력 조절기이거나 또는 특히 초기 압력이 단일 조절기용으로는 너무 높거나 또는 너무 낮아서 소망하는 수준 또는 최종 소자 또는 표적 소자에 허용가능한 소망하는 수준으로 조절할 수 없을 때 상기 압력을 소망하는 값으로 하향 조절하거나 또는 상향 조절하기 위하여 연속적으로 배치된 다수의 압력 조절기일 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 시스템 컨트롤러는 예비증폭기, 락-인 증폭기, 전기계량계, 열 계량계, 스위칭 매트릭스, 시스템 버스, 비휘발성 저장 소자, 랜덤 액세스 메모리, 프로세서, 또는 사용자 인터페이스를 포함한다. 상기 인터페이스는 열적 센서, 유량계, 피에조-측량계, 또는 다른 센서일 수 있는 센서를 포함할 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 본 발명의 장치는 생물학적 인터페이스, 시스템 컨트롤러, 의료 폐기물을 재이용하거나 또는 처리하기 위한 시스템을 더 포함한다. 의료 폐기물을 재이용 및 처리하는 것은 동일 시스템 또는 2개의 상이한 시스템에 의해 실시될 수 있다.
*본 발명의 다른 요지는 신호를 세포에 보내고 또 경우에 따라 상기 세포로부터 신호에 대한 반응을 수용하기 위한 소자를 포함하는, 세포와 상호작용하기 위한 장치를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 세포와의 상호작용은 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자기계적, 전자-화학적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적, 또는 기계적 신호, 또는 그의 조합일 수 있는 코딩된 신호에 의해 처리 또는 변형에 의한 프로빙, 검출, 소통일 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 장치에 함유된 상기 소자는 하나 이상의 원소 또는 원소의 조합에 의해 피복된 다수의 표면 및 상기 원소를 방출하는 제어 시스템을 포함할 수 있다. 일부 예로서, 상기 제어 시스템은 열적 에너지, 광학적 에너지, 음향 에너지, 전기적 에너지, 전자-자기적 에너지, 자기적 에너지, 방사선 에너지, 또는 기계적 에너지를 통하여 제어된 방식으로 소자 표면으로부터 원자 방출을 유발할 수 있다. 상기 에너지는 소망하는 주파수에서 펄스 형태일 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 장치에 함유된 상기 소자는 1개의 원소 또는 원소의 조합을 세포의 표면 상에 또는 세포 내에 저장 또는 방출하기 위한 제1 성분; 및 상기 원소의 방출을 제어하기 위한 제2 성분(예컨대, 상기 원소의 방출을 제어하기 위한 회로)을 포함한다. 상기 원소는 생물학적 성분, 화학적 화합물, Ca, C, Cl, Co, Cu, H, I, Fe, Mg, Mn, N, O, P, F, K, Na, S, Zn, 또는 그의 조합일 수 있다. 펄스되거나 또는 일정한 상기 신호는 방출된 원소 또는 원소의 조합 형태일 수 있고, 또 액체 용액, 가스, 또는 그의 조합에서 실시될 수 있다. 일부 예로서, 상기 신호는 약 1 x lO-4 Hz 내지 약 100 MHz 범위 또는 약 1 x 10-4 Hz 내지 약 10 Hz 범위의 주파수, 또는 약 1.0 nmol/L 내지 약 10.0 mmol/L 범위의 진동 농도일 수 있다. 또한, 상기 신호는 생물학적 성분, 화학적 화합물, Ca, C, Cl, Co, Cu, H, I, Fe, Mg, Mn, N, O, P, F, K, Na, S, Zn, 또는 그의 조합의 진동을 예컨대, 소망하는 진동 주파수에서 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포로 보내질 상기 신호는 진동성 원소, 화합물, 또는 생물학적 성분의 진동 밀도 형태일 수 있고, 또 상기 세포로부터 신호에 대한 반응은 진동성 원소, 화합물, 또는 생물학적 성분의 진동 밀도 형태일 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 소자는 예컨대, 상기 소자와 상기 세포 사이의 적합성을 향상시키기 위하여 생물학적 필름에 의해 피복될 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 소자는 세포로 보내질 신호를 생성하고, 상기 세포로부터의 신호에 대한 반응을 수용하며, 상기 반응을 분석하고, 상기 반응을 가공하며 또 상기 소자와 상기 세포 사이를 인터페이싱하기 위한 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 요지는 마이크로필터, 셔터, 세포 계수기, 실렉터(selector), 마이크로-수술 키트, 타이머, 및 데이터 가공 회로를 각각 포함하는 소자를 제공한다. 상기 마이크로필터는 비정상적 세포를 물리적 특성(예컨대, 예컨대, 치수, 형상, 또는 속도), 기계적 특성, 전기적 특성, 자기적 특성, 전자기적, 열적 특성(예컨대, 온도), 광학적 특성, 음향 특성, 생물학적 특성, 화학적 특성, 또는 생화학적 특성에 의해 구별할 수 있다. 상기 소자 각각은 또한 하나 이상의 마이크로필터를 포함할 수 있다. 이들 마이크로필터 각각은 2개의 세포 계수기와 통합될 수 있고, 세포 계수기의 하나는 각 필터 웰(filter well)의 입구에 설치되는 반면에, 나머지 하나는 각 필터 웰의 출구에 설치된다. 상기 마이크로 필터 웰의 형상은 직사각형, 타원형, 원형, 또는 다각형일 수 있다; 또 상기 마이크로필터의 치수는 약 0.1 ㎛ 내지 약 500 ㎛ 또는 약 5 ㎛ 내지 약 200 ㎛ 범위이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "치수"는 상기 필터의 물리적 또는 특징, 필터 개구의 크기, 예컨대, 직경, 길이, 폭, 또는 높이를 의미한다. 상기 필터는 예컨대, 상기 소자와 상기 세포 사이의 적합성을 향상시키기 위하여 생물학적 또는 생체적합성 필름에 의해 코팅될 수 있다.
이들 소자의 일부 실시양태에서, 2개의 필터 막에 의해 샌드위치된 상기 셔터는 타이머(따라서 시간 셔터)에 의해 제어될 수 있다. 상기 타이머는 상기 세포 계수기에 의해 유발될 수 있다. 예를 들어, 세포가 필터 입구의 세포 계수기를 통과하면, 상기 클록은 셔터를 리세트하도록 유발되어 위치를 디폴트(default)하고, 또 세포 경로를 향한 예비설정 속도로 이동하고 또 상기 타이머는 출구에서 세포가 상기 세포 계수기를 통과하는 시간을 기록한다.
또한 본 발명의 다른 요지는 마이크로 트렌치 및 상기 마이크로 트렌치의 측벽에 매립된 프로브를 갖는 마이크로 소자를 제조하는 방법을 제공한다. 마이크로 트렌치는 밀폐되지 않은 터널이며(참조: 예컨대, 도 2(i), 2030), 다른 거꾸로 된 대칭적 트렌치(참조: 예컨대, 도 2(k), 2031)와 함께 커플링되어 밀폐된 채널을 형성한다(참조: 예컨대, 도 2(l), 2020). 상기 방법은 화학적 증착, 물리적 증착, 또는 다양한 물질을 기판 상에 적층하기 위하여 원자 층 적층; 디자인으로부터 패턴을 구조로 전달하기 이송하기 위한 리소그래피 또는 에칭; 표면 평탄화를 위한 화학적 기계적 평탄화, 입자 제거를 위한 화학적 세정, 원소를 특정 층에 도핑하기 위한 확산 또는 이온 이식; 또는 결정 결함을 감소키기 위한 열적 어닐링 및 확산된 이온을 활성화하는 것을 포함한다. 이러한 방법의 일례는 다음을 포함한다: 제1 물질을 기판 상에 적층하고; 제2 물질을 상기 제1 물질 상에 적층하며 또 마이크로전자 공정(예컨대, 리소그래피 또는 에칭)에 의해 제2 물질을 패터닝하여 검출 팁(detection tip)을 형성하며; 상기 제2 물질 위에 제3 물질을 적층한 다음 제2 물질을 평탄화 공정에 의해 패터닝하며; 상기 제3 물질 위에 제4 물질을 적층하고 또 상기 제4 물질을 먼저 마이크로전자 공정(예컨대, 리소그래피 또는 에칭)에 의해 또 이어 마이크로전자 공정(예컨대, 다른 에칭)에 의해 패터닝하며, 이때 상기 제4 물질은 경질마스크로서 작용한다. 경질 마스크는 일반적으로 반도체 가공에서 중합체 또는 다른 유기 "연질" 물질 대신 에칭 마스크로서 사용되는 물질(예컨대, 무기 유전체적 또는 금속 화합물)을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 이렇게 제조되어 대칭적인(즉, 플립 미러) 2개의 소자를 커플링하여 채널을 갖는 검출 소자를 형성하는 것을 포함한다. 각 채널의 입구는 경우에 따라 종모양 입구(bell-mouthed)일 수 있고, 예컨대 채널 개구 단부(입구)의 크기는 상기 채널 본체의 크기보다 더 크므로 세포가 상기 채널에 더 잘 들어가게 한다. 각 채널 단면의 형상은 직사각형, 타원형, 원형, 또는 다각형일 수 있다. 커플링된 2개의 마이크로소자의 마이크로 트렌치는 상기 마이크로 소자의 레이아웃 위에 디자인된 정렬 마크의 모듈에 의해 정렬될 수 있다. 상기 마이크로 트렌치의 치수는 약 0.1 ㎛ 내지 약 500 ㎛일 수 있다.
다르게는, 상기 방법은 평탄 패널을 갖는 상기 마이크로 소자의 마이크로 트렌치를 피복하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 패널은 실리콘, SiGe, Si02, Al203, 또는 다른 광학적 물질을 포함하거나 또는 그에 의해 제조될 수 있다. 다른 가능성 있는 적합한 광학적 물질의 예는 아크릴레이트 중합체, AgInSbTe, 합성 알렉산드라이트, 비소 트리셀레나이드, 비소 트리술피드, 바륨 플루오라이드, CR-39, 카드뮴 셀레나이드, 세슘 카드뮴 클로라이드, 칼사이트, 칼슘 플루오라이드, 찰코게나이드 유리, 갈륨 포스파이드, GeSbTe, 게르마늄, 이산화 게르마늄, 유리 코드, 수소 실세스퀴옥산, 아이슬란드 스파, 액정, 리튬 플루오라이드, 루미세라, METATOY, 마그네슘 플루오라이드, 산화 마그네슘, 음성 지수 메타재질(negative index metamaterials), 뉴트론 수퍼 미러, 인, 피카린, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리카보네이트, 브롬화 칼슘, 사파이어, 스코토포르, 스펙트랄론, 스펙쿨룸 금속, 분리된 고리 공진기(split-ring resonator), 스트론튬 플루오라이드, 이트륨 알루미늄 가넷, 이트륨 리튬 플루오라이드, 이트륨 오르토바나데이트, ZBLAN, 아연 셀레나이드, 및 아연 술피드를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 방법은 3개 또는 그 이상의 마이크로 소자를 집적하여 상기 채널 어레이를 갖는 향상된 소자를 얻는 것을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 요지 마이크로 트렌치, 트렌치 측벽 옆 또는 저부 플로어에 매립된 프로브, 상기 프로브를 이동시키는 지지 구조, 및 제어 회로를 각각 포함하는 마이크로 소자에 관한 것으로, 상기 마이크로 소자는 DNA를 포획, 분류, 또는 변형하고 또 그의 특성(예컨대, 전기적, 열적, 또는 광학적 특성)을 측정한다. 상기 마이크로 트렌치는 DNA 이중 나선을 포장하기 위해 이용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 마이크로 트렌치의 폭은 약 1 nm 내지 약 10㎛이고, 상기 마이크로 트렌치의 깊이는 약 1 nm 내지 약 10 mm 범위이거나, 또는 상기 마이크로 트렌치의 길이는 약 1 nm 내지 약 10 mm 범위이다. 상기 프로브는 도전성 물질 및, 경우에 따라, 유연성 지지 구조를 포함할 수 있거나 또는 그에 의해 제조되어 상기 프로브를 연장하거나 또는 수축시킬 수 있다. 상기 프로브는 상기 트렌치 옆에 팁(tip)을 가질 수 있고 또 상기 팁은 DNA의 대홈(major groove) 또는 소홈(minor groove)으로 공간적으로 매치할 수 있다. 상기 팁은 다양할 수 있는 DNA의 인터레이스트 홈(interlaced groove)에 의해 공간적으로 매치될 수 있다. 상기 팁은 DNA 나선의 각 스트랜드와 또한 매칭할 수 있다. 일부 예에서, 상기 팁의 직경은 약 1 Å 내지 약 10 ㎛ 범위일 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 상기 마이크로 소자는 예컨대, 효율을 향상시키기 위하여 트렌치 어레이를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 요지는 생물학적 샘플의 미시적 특성을 측정하는 것에 의해 질병 검출에 이용하기 위한 마이크로 소자(마이크로 프로브 및 마이크로-인덴테이션(indentation) 프로브 포함)의 제조를 위한 일 세트의 신규한 공정 플로우에 관한 것이다. 상기 마이크로 소자는 하나 이상의 특성을 미시적 수준에서 측정하기 위한 본 발명의 질병 검출 장치에 집적될 수 있다.
본 발명의 다른 요지는 제조된 신호에 의해 세포 소통에 관여하고 또 세포 결정 또는 반응(분화, 탈분화, 세포 분열 및 세포 치사와 같은)을 조절한다. 이는 질병을 검출하고 또 치료하기 위하여 적용될 수 있다.
측정능력을 향상시키기 위하여, 적어도 하나의 프로빙 마이크로 소자 및 하나의 센싱(sensing) 마이크로 소자가 미리 설정된 공지된 거리로 배치되어 있는 TOF 수법을 이용하는 각 검출 장치에 다수의 마이크로 소자가 시행될 수 있다. 상기 프로빙 마이크로 소자는 신호(예컨대, 전압, 전하, 전기장, 레이저 빔, 또는 음향 파)를 측정될 상기 생물학적 샘플에 적용할 수 있고, 또 상기 센싱(sensing) 마이크로 소자는 샘플이 공지된 거리 및 소망하는 시간 동안 이동한 후 상기 생물학적 샘플로부터 또는 상기 생물학적 샘플의 반응을 측정할 수 있다. 예를 들어, 프로빙 마이크로 소자는 전기적 전하를 세포에 먼저 적용한 다음, 센싱(sensing) 마이크로 소자가 소망하는 시간(T)이 경과하고 또 상기 세포가 특정 거리(L)를 이동한 후 표면 저하를 순차적으로 측정한다.
본 발명의 상기 장치에 함유된 상기 마이크로 소자는, 이들의 다양한 특성, 고도의 유연성, 및 집적 및 소형화 능력으로 인하여, 다양한 범위의 디자인, 구조, 기능 및 응용성을 가질 수 있다. 이들은 예컨대, 전압 비교기, 4점 프로브, 계산기, 논리 회로, 메모리 유닛, 마이크로 커터, 마이크로 해머, 마이크로 실드(shield), 마이크로 염료, 마이크로 핀, 마이크로 나이프, 마이크로 니들, 마이크로 쓰레드 홀더, 마이크로 핀셋, 마이크로 광학적 흡수제, 마이크로 미러, 마이크로 휠러, 마이크로 필터, 마이크로 초퍼, 마이크로 파쇄기, 마이크로 펌프, 마이크로 흡수제, 마이크로 신호검출기, 마이크로 드릴러, 마이크로 수커(sucker), 마이크로 테스터, 마이크로 용기, 신호 송신기, 신호 발생기, 마찰 센서, 전기적 전하 센서, 온도 센서, 경도 검출기, 음향 파 발생기, 광학적 파 발생기, 열 발생기, 마이크로 냉장고 및 전하 발생기를 포함한다.
또한, 제조 기술에서 진보는 다양한 범위의 마이크로 소자의 제조 및 다양한 기능을 동일 소자 상에 집적하는 것을 용이하게 만들었고 비용 효과적으로 만들었음을 주목해야 한다. 전형적인 인간 세포 크기는 약 10 마이크론이다. 최신 기술의 집적 회로 제조 수법을 이용하여, 마이크로 소자 상에 규정된 최소 특징 크기는 0.1 마이크론 이하만큼 적을 수 있다. 따라서, 생물학적 용도를 위해 개시된 마이크로 소자를 이용하는 것이 이상적이다.
상기 마이크로 소자용 물질 측면에서, 일반적 원리 또는 고려해야 할 사항은 생물학적 검체와 상기 물질의 적합성(compatibility)이다. 마이크로 소자가 생물학적 샘플(예컨대, 세포; DNA, RNA, 또는 단백질과 같은 생물학적 분자; 또는 조직 또는 기관 샘플)과 접촉하는 시간은 다양할 수 있기 때문에, 목적하는 용도에 따라서, 상이한 물질 또는 물질의 상이한 조합을 이용하여 상기 마이크로 소자를 제조할 수 있다. 일부 특수한 경우에서, 상기 물질은 소정한 pH에 제어된 방식으로 용해될 수 있으므로, 적합한 물질로서 선택될 수 있다. 다른 고려사항은 비용, 단순성, 이용 용이성 및 실용성을 포함한다. 집적회로 제조 기술과 같은 마이크로 제조 기술에서 상당한 진보에 의해, 0.1 마이크론과 같이 작은 최소 특징적 크기를 갖는 고 집적 소자는 비용 효과적으로 또 상업적으로 제조될 수 있다. 일개의 양호한 예는 마이크로 전자 기계적 소자(MEMS)의 디자인과 제조이며, 현재 집적회로 산업에서 다양한 용도로 사용된다.
다음은 본 발명의 질병 검출 장치에 집적된 발명적 마이크로 소자 클래스를 함유하는 본 발명의 장치, 및 이들의 제조 공정의 몇 개 예 또는 실시예이다.
도 1은 혈액 샘플과 같은 생물학적 샘플(211)이 그 안에 존재하거나 또는 이동하여 시험되는 본 발명의 질병 검출 장치(111)의 사시도이다. 이 도면에서, 질병 검출 장치(111)의 일례는 실린더 형태이며, 그를 통하여 흐르는 생물학적 샘플(211)(도에서 좌측에서부터 우측으로)은 하나 이상의 특성에 대해 미시적 수준에서 시험될 수 있다.
검출 속도 및 민감성을 향상시키기 위하여, 다수의 마이크로 소자는 도 1(b) 및 도 1(c)에 도시된 장치와 같은 생물학적 샘플 중의 다수의 소망하는 성분(세포, DNA, RNA, 단백질 등과 같은)을 측정하도록 마이크로 소자가 거리를 두고 있는 본 발명의 단일 질병 검출 장치에 집적될 수 있다. 상기 요건을 달성하기 위하여, 상기 검출 장치는 생물학적 샘플과 접촉하도록 최대화된 표면적 및 최대화된 표면 상에 집적된 다수의 마이크로 소자를 갖도록 최적화되어야 한다.
도 2(a)는 다수의 동일한 마이크로 소자(311)를 갖는 본 발명의 질병 검출 장치(122)의 사시 단면도이다. 혈액 샘플(211)과 같은 생물학적 샘플은 존재하거나 이동하여서 예컨대, 전기적 특성(표면 전하, 표면 전위, 전류, 임피던스, 다른 전기적 특성과 같은), 자기적 특성, 전자기적 특성, 기계적 특성(밀도, 경도, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 스트레스, 및 접착과 같은), 생물학적 특징, 화학적 특성(예컨대, pH 또는 이온 강도), 생화학적 특성, 열적 특성(예컨대, 온도), 및 광학적 특성을 비롯한 하나 이상의 특성이 시험될 수 있다.
질병 진단을 위해 생물학적 검체의 단일 특성을 측정하는 대신, 다수의 특성을 검출하기 위하여 검출 장치에 다양한 마이크로 소자가 집적될 수 있다. 도 3은 상이한 검출 프로브의 다수의 마이크로 소자(311, 312, 313, 314, 및 315)를 갖는 본 발명의 질병 검출 장치(133)의 사시 단면도이며, 혈액 샘플과 같은 샘플(211)은 상기 장치 내에 존재하거나 또는 이동하여서 비제한적으로 전기적 특성(예컨대, 표면 전하, 표면 전위, 및 임피던스), 자기적 특성, 전자기적 특성, 기계적 특성(예컨대, 밀도, 경도 및 접착), 열적 특성(예컨대, 온도), 생물학적 특성, 화학적 특성(예컨대, pH), 물리적 특성, 음향 특성, 및 광학적 특성을 비롯한 다수의 특성에 대해 시험될 수 있다.
도 2(b) 내지 도 2(n)은 생물학적 검체(예컨대, 단일 세포, DNA 또는 RNA 분자)를 포획, 분류, 프로빙, 측정, 및 변형하기 위한 마이크로 소자를 제조하는 본 발명의 공정 플로우를 도시한다. 먼저, 물질(2002)(예컨대, 비도전성 물질) 및 다른 물질(2003)(예컨대, 도전성 물질)을 순차적으로 기판(2001) 상에 적층한다 (참조: 도 2(b) 및 도 2(c)). 이어 리소그래피 및 에칭 공정(참조: 도 2(d))에 의해 제1 물질(2003)을 순차적으로 패터닝한다. 다른 물질(2004)을 적층하고(도 2(e)에 도시된 바와 같이) 또 평탄화시킨다(도 2(f)에 도시한 바와 같이). 물질(2005)의 다른 층을 적층하고(도 2(g)에 도시한 바와 같이) 또 경질 마스크로서 패터닝(도 2(h)에 도시한 바와 같이)한 다음, 에칭(도 2(j)에 도시한 바와 같이)하여, 기판(2001) 상에서 중지하였다. 도 2(i)는 상기 소자의 사시도인 한편, 도 2(j)는 소자의 수직도이다.
도 2(k)에 도시한 바와 같이, 상기 소자(2080) 및 거울상 또는 대칭적 소자 (2081)가 함께 커플링될 수 있다(도 2(l)에 도시된 바와 같이). 이와 같이, 측벽에 매립된 프로브를 갖는 경로를 갖는 장치가 제조된다.
도 2(m) 및 도 2(n)에 도시된 바와 같이, 다수의 검출성 마이크로 소자가 함께 집적되어 검출 효율을 향상시킬 수 있다.
도면에 도시된 바와 같이, 측정 표면적을 최대화하기 위하여 검출 장치 디자인을 최적화하는 것이 바람직한데, 표면적이 클수록, 샘플을 동시에 측정하기 위한 검출 장치 상에 배치될 수 있는 마이크로 소자의 수가 더 크기 때문에, 검출 속도를 증가시키고 또한 시험에 필요한 샘플의 양도 최소화할 수 있다. 도 4는 본 발명의 질병 검출 장치(144)의 사시도이다. 상기 질병 검출 장치는 슬랩 사이에 위치되어 측정될 혈액 샘플과 같은 샘플과 좁은 공간에 의해 분리된 2개의 슬랩과 샘플의 하나 이상의 특성을 미시적 수준에서 측정하기 위한 슬랩의 내부 표면에 배치된 다수의 마이크로 소자를 포함한다.
본 발명의 다른 요지는 질병 검출용 마이크로 소자를 제조하기 위한 신규한 세트의 제조 공정 플로우에 관한 것이다. 도 5는 마이크로전자 기술 및 공정을 이용하여 질병 검출 장치를 제조하기 위한 신규 공정 플로우를 예시한다. 먼저, 물질(412)을 기판(411) 상에 적층한다(도 5(a)). 이어 광리소그래피 및 에칭 공정에 의해 패터닝한다(도 5(b)). 적층에 이어, 물질(413)은 도 5(d)에 도시된 바와 같이 화학적 기계적 연마를 이용하여 평탄화된다. 구멍(hole) 패턴 형태의 오목 영역은 도 5(e)에 도시된 바와 같이 광리소그래피 및 에칭 공정을 이용하여 물질(413)에서 형성된 다음, 물질(414)을 적층한다(도 5(f)). 물질(413)의 표면 위의 물질(414)은 화학적 기계적 연마(도 5g)에 의해 제거된 다음, 물질(415)을 적층한다. 이어 물질(415)은 광리소그래피 및 에칭 공정을 이용하여 패터닝된다(도 5(i)). 이어 물질(414)이 적층되고 기판(415) 위의 과량의 물질은 화학적 기계적 연마에 의해 제거된다(도 5(j) 및 도 5(k)). 마지막으로, 물질(415)에 대하여 광 에칭 또는 짧은 화학적 기계적 연마를 실시하여 물질(414)에 선택적인 물질(415)을 오목하게 하여(도 5(l)), 물질(414)의 약간의 돌출을 초래한다. 물질(412)은 피에조-전기적 물질일 수 있다. 전압을 바른 방향으로 인가하면, 이는 팽창하고 확대되어 물질(414) 내에 중앙 팁에서 상방 동작을 초래한다. 따라서, 생물학적 샘플의 다양한 특성(기계적 및 전기적 특성 포함)을 측정할 수 있는 2개의 프로브를 갖는 마이크로 소자가 상기 신규 제조 공정 플로우를 이용하여 제조된다.
본 출원에 기재된 마이크로 소자가 집적된 검출 장치는 단일 세포, 단일 DNA, 단일 RNA, 또는 개별, 소형 생물학적 물질 수준에서 예비 선택된 특성을 충분히 검출할 수 있다. 도 6은 본 출원에 기재된 신규 공정 플로우에 의해 제조된 마이크로 소자(555)의 사시도(예컨대 상기 도 5에 도시된 신규한 공정 플로우)이며 또 어떻게 목적하는 변수를 수집하기 위하여 단일 세포(666)를 프로빙하고 또 세포를 측정할 수 있는가 하는 것이다. 도 6(a)는 한 쌍의 마이크로 프로브(531, 520)를 갖는 마이크로 소자(555)의 사시 단면도를 도시하며, 상기 마이크로 프로브(531)는 팁 형태이고 또 상기 마이크로 프로브(520)는 고리 형태일 수 있다. 마이크로 프로브(531, 520)는 도전성일 수 있고 또 이들은 생물학적 샘플의 전기적 특성을 측정하는 한 쌍의 프로브로서 작용할 수 있다. 마이크로 프로브(531)는 피에조-전기적 물질일 수 있는 베이스(518)와 접촉한다. 피에조-전기적 물질로 제조된 베이스(518)에 전압이 인가될 때, 베이스(518)는 팽창되어 마이크로 프로브 팁(531)을 위로 밀며, 이는 단일 세포와 같은 생물학적 샘플의 다양한 특성을 측정하는데 유용할 수 있다. 도 6(b)에서, 마이크로 소자(555)는 세포막(611)을 통하여 세포의 내부 공간(622)으로 침투하는 프로브 팁(531)을 사용하여 단일 세포(666) 측정을 도시하는 한편, 프로브 링(520)은 막의 외부 표면에서 세포 막(611)과 접촉하게 만든다. 이렇게 하여, 상기 마이크로 소자(555)는 전기적 특성(예컨대, 전기적 전위, 세포 막 전반에 걸친 전류, 막 위에서 표면 전하, 및 임피던스), 기계적 특성(예컨대, 프로브 팁(531)이 마이크로 인덴테이션 프로브로서 디자인될 때), 열적 특성 (예컨대, 온도), 물리적 특성, 및 화학적 특성(예컨대, pH)을 비롯한 다양한 측정을 세포 상에서 할 수 있다.
또 다른 요지에서, 본 발명은 매우 약한 신호와 비교적 높은 잡음 배경을 갖는 복잡한 환경하에서 질병 검출을 위한 생물학적 시스템에서 매우 약한 신호에 대하여 고도의 민감성과 진보된 측정을 할 수 있는 마이크로 소자의 디자인, 집적, 및 제조 공정 플로우를 제공한다. 질병 검출을 위해 본 발명에 개시된 마이크로 소자류를 이용하는 신규 능력은 비제한적으로 동적 측정, 실시간 측정(TOF 측정, 및 프로브 신호와 검출 반응 신호를 사용한 조합), 배경 잡음을 감소시키기 위한 위상 락-인 수법, 및 매우 약한 신호를 측정하기 위한 4-점 프로브 수법, 및 단일 세포(예컨대, DNA의 텔로머 또는 염색체), 단일 분자(예컨대, DNA, RNA, 또는 단백질), 단일 생물학적 검체(예컨대, 바이러스) 수준에서 생물학적 샘플의 다양한 전자, 전자기적 및 자기적 특성을 측정하기 위한 독특하고 신규한 프로브를 제조를 포함한다.
예컨대, 상기 생물학적 샘플(예컨대, 세포, 세포의 하부구조, DNA, RNA, 또는 바이러스) 상에서 동적 정보를 얻기 위한 TOF 법에서, 제1 마이크로 소자를 먼저 사용하여 신호를 보내어 진단될 생물학적 검체를 동요시킨 다음, 제2 마이크로 소자를 이용하여 생물학적 검체로부터의 반응을 정확하게 측정한다. 일 실시양태에서, 상기 제1 마이크로 소자 및 제2 마이크로 소자는 소망하는 또는 미리 결정된 거리 L 만큼 떨어져 배치되며, 이때 측정될 생물학적 검체는 제1 마이크로 소자로부터 제2 마이크로 소자를 향하여 흐른다. 상기 생물학적 검체가 상기 제1 마이크로 소자를 통과하면, 상기 제1 마이크로 소자는 통과하는 생물학적 검체로 신호를 보낸 다음 제2 마이크로 소자가 생물학적 검체 상의 반응 또는 동요하는 신호의 체류를 검출한다. 2개 마이크로 소자 사이의 거리로부터, 시간 간격, 상기 제1 마이크로 소자에 의한 동요 성질, 및 TOF 동안 생물학적 검체 상에서 측정된 변화, 생물학적 검체의 미시적 및 동적 특성을 얻을 수 있다. 다른 실시양태에서, 제1 마이크로 소자는 신호(예컨대, 전자 전하)를 인가하는 것에 의해 상기 생물학적 검체를 프로빙하는데 사용되며, 또 상기 생물학적 검체로부터의 반응은 시간의 함수로 제2 마이크로 소자에 의해 검출된다.
검출 민감성을 더욱 증가시키기 위하여, TOF 수법이 이용되는 질병 검출을 위한 신규 검출 공정이 이용된다. 도 7은 향상된 측정 민감성, 특이성, 및 속도를 갖는 생물학적 샘플(211)(예컨대 세포) 상에서 동적 정보를 얻기 위하여 TOF 측정을 위한 소망하는 거리(700)에 배치된 다수의 마이크로 소자(321, 331)에 의해 검출 장치(155)의 사시 단면도이다. TOF 측정에서, 상기 생물학적 샘플(211)의 하나 이상의 특성은 샘플(211)이 상기 제1 마이크로 소자(321)가 통과할 때 먼저 측정된다. 거리(700)를 이동한 후 샘플(211)이 제2 마이크로 소자(331)를 통과할 때 동일 특성이 다시 측정된다. 마이크로 소자(321)에서부터 마이크로 소자(331) 까지의 샘플(211)의 특성 변화는 상기 기간 동안 주변 환경(예컨대, 특정 생물학적 환경)과 어떻게 반응하는지 나타낸다. 이는 정보를 나타내고 또 시간에 따라 그의 특성이 어떻게 진화하는가에 대한 통찰을 제공한다. 다르게는, 도 7에 도시된 배열에서, 마이크로 소자(321)는 샘플이 그것을 통과함에 따라서 프로브 신호(예컨대 전기적 전하)를 적용하기 위한 프로브로서 먼저 사용될 수 있다. 이어, 프로브 신호에 대한 샘플의 반응은 샘플이 마이크로 소자를 통과함에 따라서 마이크로 소자(331)에 의해 검출될 수 있다(예컨대 플라이트(flight) 동안 샘플에 대한 전기적 전하에서의 변화). 생물학적 샘플(211)에 대한 측정은 접촉 또는 비접촉 측정을 통하여 실시될 수 있다. 일 실시양태에서, 마이크로 소자 어레이는 시간 경과에 따라 생물학적 검체의 특성을 측정하기 위한 소망하는 간격으로 이용될 수 있다.
상기 논의되고 또 도 7에 도시된 마이크로 소자(예컨대 본 발명의 제조 공정 플로우를 이용하여 제조)의 이용은 기존의 검출 기술에서는 고려되지 않았던 생물학적 샘플(예컨대, 세포, 세포 하부구조, 또는 DNA 또는 RNA 또는 단백질과 같은 생물학적 분자)의 한 세트의 새로운 미시적 특성을 검출하는데 유용할 수 있다. 그러한 미시적 특성은 단일 생물학적 검체(세포, 세포 하부구조, 생물학적 분자 - 예컨대, DNA, RNA, 또는 단백질과 같은 - 또는 조직 또는 기관 샘플)인 생물학적 샘플의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적, 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합이다. 생물학적 물질은 OH, CO, 및 CH 결합과 같은 기본적인 결합에서부터 DNA 및 RNA와 같은 복잡한 3차원 구조를 포함하는 것이 알려져 있다. 이들의 일부는 그의 전자 구조 면에서 독특한 특징을 갖는다. 이들의 일부는 독특한 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적, 또는 기계적 특성 및 구조, 또는 그의 조합을 가질 수 있다. 정상 생물학적 검체 및 병든 생물학적 검체는 상기 특성에 대하여 상이한 특징을 가질 것이다. 그러나, 상술한 변수 또는 특성의 어떤 것도 질병 검출 특성으로 통상적으로 이용되지 않는다. 본 발명의 하나 이상의 마이크로 소자를 포함하는 질병 검출 장치를 이용하여, 이들 특성은 질병 검출, 특히 암과 같은 심각한 질병을 조기에 검출하는데 유용한 신호로 검출되거나, 측정되고 또 이용될 수 있다.
도 8은 단일 세포, DNA, RNA, 및 조직 또는 샘플일 수 있는 생물학적 샘플(212, 213, 214, 215)에 대한 다양한 전자, 자기적, 또는 전자기적 상태, 구조, 또는 다른 특성을 미시적 수준에서 검출하도록 디자인되고 구조화된 신규 세트의 미시적 프로브(341, 342, 343, 344, 345, 346, 347)의 사시도이다. 전자 특성 측정 면에서 일례로서, 도 8 중의 생물학적 샘플(212, 213, 214, 215)의 형상은 전자 모노폴(샘플 212), 쌍극자(샘플 213 및 214), 및 쿼드러플(샘플 215)일 수 있다. 상기 마이크로 소자(341, 342, 343, 344, 345, 346, 및 347)는 비제한적으로 전자 상태, 전자 전하, 전자 구름 분포, 전기장, 및 자기적 및 전자기적 특성을 비롯한 상기 변수의 민감성을 측정하도록 최적화되며, 또 상기 마이크로 소자는 3차원 구조로 디자인되고 배열될 수 있다. 암과 같은 일부 질병에 있어서, 전자 상태 및 상응하는 전자 특성은 정상 세포와 암 세포, DNA, RNA, 및 조직 사이에 상이할 것이다. 따라서, 세포, DNA, 및 RNA 수준을 비롯한 미시적 수준에서 전자, 자기적 및 전자기적 특성을 측정하는 것에 의해, 질병 검출 민감성 및 특이성이 개선될 수 있다.
상술한 예 이외에, 단일 세포에서 전기적 특성(예컨대, 전하, 전자 상태, 전자 전하, 전자 구름 분포, 전기장, 전류, 및 전기적 전위, 및 임피던스), 기계적 특성(예컨대, 경도, 밀도, 전단 강도, 및 파괴 스트레스) 및 화학적 특성(예컨대, pH)의 측정에서, 또 세포 및 생물학적 분자(예컨대, DNA, RNA, 및 단백질) 수준에서 생물학적 샘플의 전기적, 자기적 또는 전자기적 상태 또는 구조의 전자, 자기적 및 전자기적 특성을 측정하기 위한 도 8에서, 민감성 전기 측정을 위해 상기 다른 마이크로 소자가 본 출원에 개시된다.
도 9는 생물학적 샘플(216)의 전기적 특성(임피던스 및 약한 전기적 전류)를 측정하는 세포와 같은 생물학적 샘플에서 약한 전자 신호를 검출하기 위한 4점 프로브의 사시도이다.
본 발명의 주요 요지의 하나는 미시적 수준에서 또 상기 마이크로 소자가 세포, DNA, 또는 RNA만큼 작은 특징적 크기를 갖고 또 생물학적 검체를 포획, 분류, 프로빙, 측정, 및 변형할 수 있는 3차원식으로 배열된 마이크로 프로브를 갖는 3차원 공간에서 생물학적 검체(예컨대, 세포, 세포 하부구조, DNA, 및 RNA)를 붙잡거나 및/또는 측정하기 위한 마이크로 소자 및 이러한 마이크로 소자를 사용하는 방법의 디자인 및 제조 공정 플로우이다. 이러한 마이크로 소자는 집적회로 제조에 사용되는 수법과 같이 최신의 마이크로전자 가공 수법을 이용하여 제조될 수 있다. 분자 에피탁시 빔(MEB) 및 원자층 적층(ALD)과 같은 박막 적층 기술을 이용하여, 몇 개의 단층 만큼 얇은 필름 두께를 달성할 수 있다(예컨대, 4Å 내지 10Å). 또한, 전자 빔 또는 x-선 리소그래피를 이용하여, 나노미터 치수의 소자의 특징적 크기를 얻을 수 있어, 생물학적 검체(예컨대, 단일 세포, 단일 DNA 또는 RNA 분자)를 포획, 프로빙, 측정, 및 변형할 수 있는 마이크로 소자를 제조한다.
도 10은 생물학적 검체(예컨대, 단일 세포, DNA 또는 RNA 분자)를 포획, 분류, 프로빙, 측정, 및 변형하기 위한 마이크로 소자를 제조하기 위한 본 발명의 공정 플로우를 도시한다. 이 공정 플로우에서, 마이크로전자 공정은 상술한 독특한 기능을 달성하도록 디자인된 마이크로 소자를 제조하기 위해 이용된다. 특히, 제1 물질(712)(전형적으로 도전성 물질)이 먼저 기판(711) 상에 적층된다(도 10(a) 및 도 10(b)). 이어 제1 물질(712)은 리소그래피 및 에칭 공정을 이용하여 패터닝된다(도 10(c)). 제2 물질(713)은 적층되고 또 제1 물질(712) 위의 제2 물질(713)의 부담을 제거하기 위하여 화학적 기계적 연마 공정을 이용하여 평탄화된다(도 10(e)에 도시된 바와 같이). 물질(714)의 다른 층이 적층되고 패터닝된 다음, (712)의 다른 층을 적층한 다음 화학적 기계적 연마에 의해 평탄화된다(도 10(f)). 이어, 제3 물질(715)은 적층되고 또 리소그래피 및 에칭 공정을 이용하여 패터닝(도 10(g) 및 도 10(h))된 다음 제4 물질(716), 전형적으로 희생물질을 적층하고 평탄화한다(도 10(i) 및 도 10(j)). 패터닝 물질(712) 또는 물질(715)의 적층의 공정 플로우, 및 화학적 기계적 연마에 의한 물질(716)의 적층과 평탄화(도 10(k)-(m))를 반복함으로써, 소자의 적어도 일부에서 교대성 물질(712)(예컨대, 도전성 물질) 및 물질(715)(예컨대, 절연 물질)을 갖는 다수의 층을 특징으로 하는 필름 적층이 형성된다. 마지막으로, 필름 적층(771, 772) 사이의 물질(716)은 다른 모든 물질에 선택적인 습윤 에칭, 건조 에칭(리소그래피 공정을 필요로 할 수 있음), 또는 증기 에칭에 의해 제거된다(도 10(n)). 도 10(o)에 도시한 바와 같이, 도전성 물질(712)이 전기적 회로 또는 전기적 공급원(예컨대, 전하 공급원)에 접속되는 경우, 적층(예컨대, 781 및 782) 상에서 (712)에 의해 형성된 각 프로브 팁은 표면(예컨대, 781 및 782)에서 전하 또는 전기장을 가질 수 있고, (각 프로브 팁) 양전하 또는 음전하, 또는 양전기장 또는 음전기장을 갖도록 선택될 수 있다. 역으로, 각 프로브 팁은 측정될 생물학적 검체의 다양한 특성(예컨대, 전자 구름, 필드, 전하, 또는 프로브 팁이 열적 검출기일 때 온도, 또는 프로브 팁이 광 센서일 때 광 방출)을 또한 감지할 수 있다. 전기적 회로 또는 전기적 공급원을 이용하여, 전기적 전하 분포 또는 전기장의 다양한 조합이 도 10(o) 및 도 10(p)에 도시된 바와 같이 상기 마이크로 소자에 배치될 수 있고, 세포 및 DNA 분자와 같은 다양한 생물학적 검체를 분류하고 포획하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 도 10(p)에 도시된 것과 반대인 전하 분포를 갖는 생물학적 검체는 도 10(p)에 도시된 마이크로 소자에 의해 포획될 수 있다. 다양한 전하 분포 또는 전기장 분포를 갖는 마이크로 소자 어레이는 높은 속도로 각 생물학적 검체를 포획할 수 있어, 분류 소자로서 작용할 수 있다. 도 10(q)는 DNA를 포획하거나 또는 DNA의 다양한 특성(예컨대, 전기적, 열적, 또는 광학적 특성)을 측정할 수 있는 마이크로 소자의 사용을 도시하며, 각 프로브 팁은 이중 나선 DNA의 대홈(major groove) 또는 소홈(minor groove)과 공간을 두고 매칭된다. 도 10(r)은 프로브 팁이 어떻게 전기적 회로에 접속되는지를 도시하며, 전기적 배선만이 도시되어 있다. 이 실시예에 도시된 마이크로 소자는 세포, DNA, RNA, 단백질, 및 다른 생물학적 검체를 높은 속도로 포획하고 및/또는 분류하기 위한 마이크로 소자 10억개 이상을 갖는 단일 칩 상에 집적될 수 있음에 주목해야 한다.
본 발명의 다른 요지는 생물학적 검체의 물리적 특성(기계적 특성과 같은) 범위를 측정하기 위한 마이크로 인덴테이션 프로브 및 마이크로 프로브에 관한 것이다. 상기 기계적 특성의 예는 경도, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 스트레스, 및 질병 진단에서 중요한 성분인 것으로 믿어지는 세포 막에 관련된 다른 특성을 포함한다.
도 11은 세포 막의 기계적 특성(예컨대, 세포 막의 기계적 강도)과 같은 생물학적 검체의 특성 범위를 프로빙할 수 있는 마이크로 소자의 신규 제조 공정 플로우를 도시한다. 이 공정 플로우에서, 물질(812)을 먼저 기판(811) 상에 적층한 다음, 다른 물질(813)을 적층한다(도 11(a)). 리소그래피 및 에칭 공정을 이용하여 물질(813)을 패터닝한 다음, 물질(814)을 적층(도 11(b))하고 또 평탄화한다(도 11(c)). 이어 물질(813)의 다른 층을 적층하고 리소그래피 및 에칭 공정을 이용하여 패터닝하여 물질(813)의 일부를 제거한 다음, 물질(815)(피에조-전기적 물질일 수 있고 또 드라이버로서 작용할 수 있음)를 적층하고 평탄화한다(도 11(d)). 이어 물질(813)을 적층한 다음 (813)의 다른 층을 적층하고 패터닝하며, 또 물질(816)을 적층하고 평탄화한다(도 11(e)). 다음, 물질(816)을 에칭백하여 두께를 감소시키고, 패터닝한 다음, 물질(813)의 3층을 패터닝한다(도 11(f)). (814)의 다른 층을 적층하고(도 11(g)) 또 화학적 기계적 연마에 의해 평탄화(도 11(h))하며, 또 패터닝한다(Fig 11(i)). 마지막으로, (813)의 다수의 층을 습윤 에칭, 플라스마 에칭, 또는 증기 에칭에 의해 제거한다(도 11(j)). 도 11(k)는 도 11(j)에서 수직(도 11(j)로부터 90도 회전)하는 면에서 마이크로 소자의 사시 단면도이다. 도 11(l)은 세포와 같은 생물학적 검체를 프로브하기 위해 이용될 수 있는 피에조-전기적 드라이버(881, 882)에 전압이 인가될 때 대향 방향으로 이동할 수 있는 2개의 마이크로 팁(871, 872)을 갖는 마이크로 소자를 도시한다.
도 12는 도 11에 도시된 신규 제조 공정을 이용하여 제조된 마이크로 소자가 어떻게 작용하는지 도시한다. 도 12에서, 2개의 마이크로 프로브(866, 855)를 갖는 마이크로 소자(850)는 인가된 힘에 대한 대향 방향으로 이동할 수 있다(도 12(a)). 상기 2개의 프로브의 팁이 세포(870)에 침투하면, 2개 마이크로 프로브 사이의 거리가 인가된 힘 증가에 따라 증가하여, 세포는 연신된다. 마지막으로, 인가된 힘이 임계 값에 도달하면, 상기 세포는 2조각으로 부서진다(도 12(b)). 인가된 힘에 대한 세포의 동적 반응은 세포에 대한 정보, 특히 세포 막의 기계적 특성(예컨대 탄성)에 대한 정보를 제공한다. 세포가 찢어지는 지점에서의 힘은 세포의 강도를 반영하며 또 브레이킹 포인트(breaking point)라 칭할 수 있다: 세포 막의 기계적 강도가 더 클수록, 브레이킹 포인트에서 힘이 더 커진다.
본 발명에 의해 제공된 다른 신규한 방법은 배경 잡음을 감소시키고 또 신호 대 잡음 비를 효과적으로 향상시키는 질병 검출용 위상 락-인 측정의 용도이다. 일반적으로, 상기 측정법에서, 주기 신호는 상기 생물학적 샘플을 프로빙하기 위해 이용되며 또 주기적 프로브 신호의 주파수에 고유한 반응이 검출되고 증폭되는 반면에, 프로브 신호의 주파수에 고유하지 않은 다른 신호는 필터링되므로, 배경 잡음을 효과적으로 감소시킨다. 본 발명의 일 실시양태에서, 프로빙 마이크로 소자는 주기적 프로브 신호(예컨대, 펄스 레이저 팀, 펄스 열파동, 또는 교대하는 전기장)를 생물학적 검체로 보낼 수 있고, 상기 생물학적 검체에 의한 프로브 신호에 대한 반응은 검출 마이크로 소자에 의해 검출될 수 있다. 상기 위상 락-인 수법은 원하지 않는 잡음을 필터링 제거하고 프로브 신호의 주파수에 동기화된 반응 신호를 향상시키기 위하여 이용될 수 있다. 이하의 2개의 실시예는 약한 신호를 향상시켜 질병 검출 측정에서 검출 민감성을 향상시키기 위하여 위상 락-인 검출 수법과 함께 TOF 검출 배열의 신규 특징을 예시한다.
도 13은 질병 검출 적용을 위한 TOF 검출 배열을 도시한다. 특히, 도 13(a)은 검출 프로브(933) 및 클록발생기(922)를 이용하여 생물학적 검체(911)를 측정하기 위한 셋업을 도시하며, 또 도 13(b)는 구조(922)로 인하여 기록된 신호(921), 신호 프로브(933)에 의해 기록된 신호(931), 및 기록된 신호(931)에서 잡음을 필터링 제거하기 위하여 위상 락-인 수법을 이용하여 처리된 신호(941)을 함유하며, 클록 신호(921)에 동기화된 반응만이 유지된다. 도 13(a)에 도시된 셋업에서, 세포(911)과 같은 생물학적 검체가 구조(922)를 통과할 때, 상기 생물학적 검체가 분명한 신호를 유발한다(예컨대 (922)가 광원이면 광 산란 신호, 또는 (922)가 리지스터 내의 오리피스 구조이면 전압에서의 급등). 따라서, (922)는 상기 생물학적 검체의 도달을 등록하기 위해 이용될 수 있고, 또 다수의 (922) 구조가 도 13(b)에 기록된 신호 트레이스(921)에 도시된 바와 같이 일정한 거리를 두고 배치될 때 클록으로 이용될 수 있다. 또한, (922)가 프로브(933)의 전면에 공지 거리를 두고 배치될 때, (933)으로 향하여 오는 생물학적 검체의 도달을 나타내고 또 (933)에 기록된 신호 반응은 t가 생물학적 검체의 이동 속도에 의해 나눠진 (922)와 (933) 사이의 거리와 동일할 때 (922)에 의해 유발된 신호로부터 시간 t만큼 지연된다. 도 13(b)에 도시한 바와 같이, 구조(922)에 기인한 신호(921)는 구조(922) 사이의 거리에 주기적 비례하는 것이 분명한 반면, 프로브(933)에 의해 측정된 신호는 생물학적 검체에 관련된 비교적 약한 신호와 높은 잡음 수준을 갖는다. 클록 신호(921)에 동기화되지 않은 검출 프로브(933)에 의해 기록된 신호(931)에서 잡음을 필터링 제거하기 위한 위상 락-인 수법을 이용하여, 신호 대 잡음 비는 도 13(b)에서 처리된 신호(941)에 도시된 바와 같이 현저하게 향상될 수 있다.
도 14는 위상 락-인 수법을 이용하여 개략적으로 기록된 클록 신호(921), 전체 기록된 반응 신호(951) (클록 신호 제외), 및 처리된 신호(952)와 함께 클록 신호 발생기(922), 프로브 신호 발생기(944), 및 신호 검출 프로브(955)가 사용되는 TOF 질병 검출 배열을 도시한다. 이 배열에서, 프로브 신호 발생기(944)가 사용되어 상기 생물학적 검체(911)(예컨대, 광학적 빔을 사용하거나, 또는 전기적 전하를 (911)에 부가하는 것에 의해 가열(911))를 동요시키며 또 프로브 신호에 대한 반응은 검출 프로브(955)의 어레이를 사용하여 시간 함수로서 측정된다. (952)에서 필터링된 신호는 시간이 경과함에 따라서 (944)에 의한 프로브 신호에 대한 동적 반응을 도시한다. 정상 세포 및 비정상 세포는 프로브 신호에 대하여 상이하게 반응할 수 있기 때문에, 적합한 마이크로 프로브를 갖는 이러한 배열이 암과 같은 질병을 검출하는데 이용될 수 있다. 이러한 셋업(도 14에 도시된 바와 같은)을 이용하는 다른 실시양태에서, 상기 프로브 신호 발생기(944)는 주기 신호를 상기 생물학적 검체(911)로 보낼 수 있고, 검출 프로브(955)에 의해 상기 생물학적 검체로부터 검출된 반응 신호는 위상 락-인 수법을 이용하여 처리될 수 있고, 프로브 신호의 주파수에 동기화되지 않은 잡음은 필터링되고 또 프로브 신호 주파수에 동기화된 신호는 증폭된다.
도 15는 신규한 다특성 마이크로필터의 사시도이다. 정기 셔터(timed shutter)(1502)는 웰을 갖는 2조각의 필터 막(1501) 사이에 샌드위치된다. 생물학적 검체(1511)가 웰의 경로를 통하여 이동하면, 계수기(1512)에 의해 먼저 검출되고, 장벽 패널(1502)의 클록을 유도한다. 세포가 더 클수록 필터링되거나, 필터의 구멍(1001)에 의해 차단되는 반면에, 충분한 속도를 갖는 특정 검체만이 정기 셔터(1502)가 필터 경로에 접근하기 전에 경로(1503)를 통하여 통과할 수 있다(참조: 도 15(b)). 다르게는 도 15(c)에 도시된 바와 같이 정기 셔터(1502)가 이동하여 경로를 차단함에 따라 저지될 것이다.
도 16은 압력 발생기, 압력 조절기, 쓰로틀 밸브, 압력 게이지, 및 분배 키트를 포함하는 유체 전달 시스템을 도시한다. 상기 압력 발생기(1605)는 소망하는 압력으로 유체를 유지하며, 또 상기 압력은 또한 조절기(1601)에 의해 조절된 다음 쓰로틀 밸브(1602)에 의해 정확하게 조작된다. 한편, 상기 압력은 실시간으로 모니터링되며 압력 게이지(1603)에 의해 쓰로틀 밸브(1602)로 다시 공급된다. 조절된 유체는 유체 샘플을 구동하는데 일정 압력이 필요한 다수의 소자에 평행하게 실시된다.
도 17는 본 발명의 질병 검출 장치에서 마이크로 소자가 생물학적 검체를 미시적 수준에서 어떻게 소통, 프로브, 검출하고 또 경우에 따라 처리하고 변형할 수 있는가를 도시한다. 도 17(a)는 신호 인지에서부터 세포 운명 결정에 이르기까지 세포 이벤트의 순서를 도시한다. 먼저, 상기 신호(1701)는 세포 표면 상에서 리셉터(1702)에 의해 검출되므로, 세포는 통합되어 신호를 칼슘 진동(1703)과 같은 생물학적으로 이해가능한 메세지로 암호화한다. 따라서, 세포 내의 상응하는 단백질(1704)이 상기 메세지와 상호작용한 다음 변형되고 이온-상호작용된 단백질(1705)로 변형된다. 전위(translocation)를 통하여, 이들 변형된 단백질(1705)은 전달된 메세지를 핵 단백질로 통과시키고, 또 상기 핵 단백질 상의 제어된 변형은 전사, 번역, 후성적(epigenetic) 공정 및 크로마틴 변형을 포함하는 유전자(1707)의 발현을 조절할 것이다. 메신저 RNA(1709)를 통하여, 상기 메세지는 특정 단백질(1710)로 통과함으로써 이들의 농도를 변경하며 - 분화, 분열 또는 치사와 같은 세포의 결정 또는 활동을 결정하거나 조절한다.
도 17(b)는 접촉 또는 비접촉 수단에 의해 단일 세포를 검출, 소통, 처리, 변형 또는 프로빙할 수 있는 본 발명의 장치를 도시한다. 상기 장치는 제어 회로(1720)에 의해 어드레스되고 조절되는 마이크로 프로브 및 마이크로 주입기를 구비한다. 각 개별 마이크로 주입기에는 별개의 마이크로 카트리지가 공급되어, 지정된 화학제 또는 화합물을 전달한다.
본 발명의 장치가 세포내 신호를 자극하기 위해 어떻게 사용될 수 있는지를 예시하기 위하여, 칼슘 진동을 예시적 메카니즘으로 취한다. 먼저, Ca2+-방출 활성화 채널(CRAC)을 최대 한도까지 개방하여서 다양한 방법이 실시될 수 있게 하였다. 적용가능한 방법의 일례로서, 카트리지(1724)에 저장된 생화학적 물질(예컨대, 탑시가르긴)은 주입기(1725)에 의해 세포로 방출되며, 또 상기 CRAC는 상기 생물학적 검체의 자극에서 개방될 것이다. 적용가능한 방법의 다른 예에서, 상기 주입기(1724)는 세포 막 상에 특정 전압을 가하여 CRAC가 개방되도록 한다.
주입기(1728) 중의 용액의 Ca2+ 농도는 Ca2+-함유 용액(1726), 및 Ca2+ 를 갖지 않는 용액(1727)의 소망하는 조합이기 때문에 조절될 수 있다. 상기 주입기 (1730)는 Ca2+ 를 함유하지 않는 용액을 함유한 다음 주입기(1728, 1730)는 소망하는 주파수에서 교차적으로 온 오프 스위칭된다. 그와 같이, Ca2+ 진동이 달성되고 또 세포 막 내부의 내용물은 Ca2+ 진동에 노출된다. 따라서, 세포의 활성 또는 운명은 상기 장치에 의해 생성된 조절되는 신호에 의해 조작된다.
한편, 세포의 반응(예컨대, 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 기계적 특성, 또는 그의 조합의 형태)은 상기 장치에 집적된 프로브에 의해 모니터링되고 기록될 수 있다.
도 17(c)은 단일 세포에 의해 소통을 할 수 있는 장치의 다른 디자인을 도시한다. 상기 장치는 생물학적 적합성 화합물 또는 원소, 예컨대, Ca, C, CI, Co, Cu, H, I, Fe, Mg, Mn, N, O, P, F, K, Na, S, 또는 Zn에 의해 피복된 마이크로 프로브를 구비하고 있다. 이들 프로브는 세포와 상호작용하는 원소 또는 화합물에 의한 진동적 화학적 신호를 생성하여 세포의 활성 또는 상기 기재한 바와 같은 운명에 영향을 주는 반응을 초래한다(예컨대, 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적, 기계적 특성, 또는 그의 조합 형태).
도 18은 본 발명의 질병 검출 장치의 시스템 블록 다이아그램을 도시한다. 이 실시예는 유체 전달 시스템(1801), 생물학적 인터페이스(1802), 프로빙 및 검출 소자(1803), 시스템 컨트롤러(1805), 의료 폐기물 재이용 및 처리 시스템 (1804)을 포함한다. 생물학적 샘플 또는 물질은 유체 전달 시스템(1801)에 의해 인터페이스(1802)로 수송되는 한편, 상기 유체 변수(또는 특성)는 논리 처리 유닛, 메모리 유닛, 주문형 칩, 센서, 신호 송신기, 및 신호 수신기를 포함하는 시스템 컨트롤러(1805)에 보고된다; 이어 상기 시스템 컨트롤러(1805)는 시스템에 명령을 내릴 수 있다. 상기 인터페이스(1802)는 유체 샘플 및 상기 검출 소자를 연결하는 어셈블리이고, 또한 상기 생물학적 샘플 (예컨대, 압력, 온도, 점착성, 또는 유동속도)의 변수 또는 특성을 모니터링하며 이어 상기 생물학적 샘플이 상기 프로빙 및 검출 소자(1803)에 특정한 속도 또는 압력(시스템 컨트롤러(1805)에 의해 명령될 수 있는)으로 분포되면서 상기 데이터를 시스템 컨트롤러(1805)에 보고한다.
상기 시스템 컨트롤러(1805)는 전체 시스템(또는 장치)의 중앙 명령지시자이며 모니터이고, 다양한 모듈로부터의 모든 변수 및 정보가 처리되고 교환되며 또 지시가 주어지면, 명령이 발송된다. 상기 시스템 컨트롤러(1805)는 예컨대, 예비증폭기, 전기계량계, 열 계량계, 스위칭 매트릭스, 시스템 버스, 비휘발성 저장 소자, 랜덤 액세스 메모리, 프로세서, 및 장치의 사용자가 조작, 장치를 구성하며 작업 변수를 판독하여 최종 결과를 얻는 사용자 인터페이스를 포함할 수 있다. 상기 예비증폭기는 원료 신호를 처리하여 상기 측량계에 의해 인지가능한 신호로 반든다. 상기 측량계는 예컨대, 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적, 또는 기계적 신호, 또는 그의 조합일 수 있는 상응하는 신호를 측정할 수 있다. 상기 스위칭 매트릭스는 프로브 서브장치의 상이한 어레이의 시험 터미널을 변경할 수 있다. 상기 사용자 인터페이스는 입력 및 출력 어셈블리를 포함하며 또 유체 전달 시스템 및 상기 프로빙 및 검출 소자를 함께 밀봉하는 어셈블리이다.
상기 프로빙 및 검출 소자(1803)는 본 발명의 질병 검출 장치의 코어 작용 모듈이며, 이는 생물학적 샘플을 프로브하여 관련된 세포 신호(또는 반응)을 수집하는 유닛이기 때문이다. 폐기물 재이용 및 처리 시스템(1804)은 그의 생물학적 숙주의 생활을 보호하여 폐기 생물학적 샘플을 재이용하며, 환경 오염으로부터 보호한다.
도 19(b)-(n)은 생물학적 검체(예컨대, 단일 세포, DNA 또는 RNA 분자)를 포획, 분류, 프로빙, 측정, 처리, 또는 변형하기 위한 마이크로 소자를 제조하기 위한 공정 플로우를 도시한다. 제1 물질(1902)(예컨대, 피에조-전기적 도전성 물질) 및 제2 물질(1903) (예컨대, 도전성 물질)은 기판(1901) 위에 순차적으로 적층된다(참조: 도 19(b) 및 19(c)). 제2 물질(1903)은 리소그래피 및 에칭 공정에 의해 순차적으로 패터닝된다(참조: 도 19(d)). 이어 제3 물질(1904)이 적층되고(도 19(e)에 도시한 바와 같이) 또 평탄화된다(참조: 도 19(f)). 이어 제4 물질(1905)의 층을 적층(참조: 도 19(g))하고 또 경질 마스크로서 패터닝(참조: 도 19(h))한 다음, 에칭에 의해 제3 및 제1 물질을 소망하는 영역으로부터 제거하여, 기판(1901)상에서 정지한다. 도 19(i)는 소자의 사시도인 한편, 도 19(j)는 동일 소자의 수직도이다.
도 19(k)는 DNA(1920)의 다양한 특성(예컨대, 전기적, 자기적, 물리적, 열적, 화학적, 생물학적, 생화학적, 또는 광학적 특성)을 포획하고 측정할 수 있는 마이크로 소자의 용도를 도시한다. 각 프로브 팁(1912)은 이중 나선 DNA의 대홈 또는 소홈과 공간을 두고 매칭된다. 한편, 트렌치의 단부에 구성된 2개의 프로브(1911, 1910)는 신호를 DNA의 이중 나선의 가닥 단부로 보내어 신호를 측정할 수 있게 한다. 상기 프로브는 경우에 따라 피에조-전기적 지지 구조를 갖는 도전성 물질로 제조될 수 있으며, 이는 소망하는 거리에서 정방향 및 역방향으로 연신할 수 있다. 모든 프로브는 제어 회로에 의해 수자를 세고, 어드레스되며 또 제어된다.
도 19(l)은 도 19(k)에 도시된 소자의 간단화된 형태를 도시한다. 이 소자에서, 프로브 팁은 이중 나선 DNA의 인터레이스된 홈과 공간을 두고 매칭된다. 인접 프로브 사이의 홈 간격의 수는 다양하다. 필요하면, DNA가 이동하거나(예컨대, 프로브(1910, 1911)에 의해 당기는 것에 의해) 또는 상기 프로브가 트렌치 방향을 따라 이동하여서 전체 또는 부분 DNA에서 특성을 맵핑아웃(mapping out)할 수 있다.
도 20은 생물학적 검체(2010)의 표면 전하를 검출 또는 측정할 수 있는 본 발명의 장치를 도시한다. 이는 채널, 한 쌍의 플레이트(2022), 및 상기 채널을 상부 채널(2041)과 저부 채널(2051)로 분리하는 슬릿(2030)을 포함한다. 표면 전하(도 20a에 도시된 양전하)를 갖는 생물학적 검체(2010)가 플레이트(2022)에 인가된 전압의 영향하에서 채널을 통하여 통과하면, (상부 플레이트에서 양전압과 하부 플레이트에서 음전하) 도 20(b)에 도시한 바와 같이 저부 플레이트를 향하여 이동할 것이다. 따라서, 상기 생물학적 검체(2010)는 슬릿(2030)에 도달할 때, 저부 채널(2051)을 통하여 통과할 것이다. (상기 생물학적 검체(2010)가 음전하를 가지면, 상부 채널(2041)을 통과할 것이다). 이렇게 하여, 미공지 전하 유형(음전하 또는 양전하)의 생물학적 검체가 상기 장치를 이용하는 것에 의해 결정될 수 있다.
이 소자는 적어도 2개 부분의 채널을 포함하며, 그 중 하나는 상기 생물학적 검체가 충전되거나 변형되는 채널(2060)이며, 또 나머지 하나는 상기 생물학적 검체를 분리하도록 적어도 하나의 플레이트 또는 슬릿을 포함한다(예컨대, 상기 생물학적 검체가 분리됨).
표면 전하는 신규한 다수의 플레이트를 이용하여 생물학적 검체의 형상에 영향을 줄 수 있으므로, 생물학적 검체의 형상에 대한 정보 및 전하 분포가 얻어질 수 있다. 상기 마이크로 소자의 일반적 원리 및 디자인은 다양한 범위로 연장될 수 있으므로, 이온 구배, 열적 구배, 광학적 빔, 또는 다른 형태의 에너지와 같은 다른 변수를 적용하는 것에 의한 분리를 통하여 상기 생물학적 검체에 대한 다른 정보를 얻을 수 있다.
도 21은 채널, 한 세트의 프로브(2120), 및 한 세트의 광학적 센서(2132)를 포함하는 마이크로 소자를 이용하는 것에 의해 생물학적 검체의 특성을 미시적으로검출 또는 측정하기 위한 본 발명의 다른 장치를 도시한다(참조: 도 21(a)). 프로브(2120)에 의해 검출된 신호는 상기 광학적 센서 (2132)에 의해 수집된 영상을 비롯한 정보와 관련되어 검출 민감성 및 특이성을 향상시킬 수 있다. 상기 광학적 센서는 예컨대, CCD 카메라, 형광 광 검출기, CMOS 영상 센서, 또는 임의의 조합일 수 있다.
다르게는, 프로브(2120)는 병든 세포와 같은 표적화된 생물학적 검체 내에서 형광 광 방출(2143)과 같은 광학적 방출을 유발하도록 디자인될 수 있고, 이는 도 21(c)에 도시한 바와 같이 광학적 프로브(2132)에 의해 검출될 수 있다. 특히, 생물학적 검체는 병든 세포와 선택적으로 반응할 수 있는 태그 용액에 의해 먼저 처리될 수 있다. 이어서, 프로브(2120)와 반응시(접촉 또는 비접촉), 병든 세포로부터의 광학적 방출이 일어나서 광학적 센서(2132)에 의해 검출될 수 있다. 본 발명의 상기 마이크로 소자를 이용한 이러한 신규 공정은 전통적인 형광 분광계와 같은 통상의 방법보다는 더 민감성인데, 이는 상기 방출점이 상기 광학적 프로브 바로 옆에 존재하고 또 상기 유발된 신호(2143)이 실시간으로 제자리에서 최소의 신호 손실로 기록될 수 있기 때문이다.
도 22는 상이한 기하학적 크기의 생물학적 검체를 분리하여서 이들의 특성을 각각 검출하도록 사용될 수 있는 본 발명의 상기 장치의 다른 실시양태를 도시한다. 이는 적어도 하나의 입구 채널(2210), 교란성 유체 채널(2220), 가속 챔버 (2230), 및 2개의 선택 채널(2240, 2250)을 포함한다. (2220)과 (2210) 사이의 각은 0° 내지 180°이다. 상기 생물학적 검체(2201)는 (2210)에서부터 (2230)으로 x-방향으로 흐른다. 생체적합성 분배 유체(2202)는 (2220)에서부터 (2230)으로 흐른다. 이어 상기 유체(2202)는 y-방향으로 가속된다(2201). 그러나, 상기 가속은 상기 생물학적 검체의 반경과 상관관계가 있고 또 더 큰 반경의 것은 더 작은 것보다 덜 가속된다. 따라서, 검체가 더 클수록 및 더 작을수록, 검체는 상이한 채널로 분리된다. 한편, 프로브는 경우에 따라 (2210, 2220, 2230, 2240, 2250)의 측벽 옆에 조립될 수 있다. 이들은 미시적 수준에서 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 물리적, 기계적 특성, 또는 그의 조합을 검출할 수 있다. 그동안, 필요에 따라, 세정 유체는 상기 장치 중의 좁고 작은 공간에 있는 생물학적 잔류물 및 적층물(예컨대 건조된 혈액 및 단백질)을 용해 및/또는 세정하여서 시험할 생물학적 검체가 상기 장치를 통하여 원활하게 통과할 수 있도록 하기 위해 시스템에 주입될 수 있다.
본 발명의 상치 장치에 포함된 상기 채널은 예컨대, 1 nm 내지 1 mm의 폭을 가질 수 있다. 상기 장치는 적어도 하나의 입구 채널 및 적어도 2개의 출구 채널을 가져야 한다.
도 23은 생물학적 검체(2301)의 상기 음향 특성을 측정하기 위한 음향 검출기(2320)를 갖는 본 발명의 다른 장치를 도시한다. 상기 장치는 채널(2310), 및 상기 채널의 측벽을 따라 설치된 적어도 하나의 초음파 방출기 및 초음파 수신기를 포함한다. 상기 생물학적 검체(2301)가 상기 채널(2310)을 통과할 때, (2320)으로부터 방출된 초음파 신호는 수신기(2330)에 의해 (2301) 상에 정보를 전달한 후 수신될 것이다. 상기 초음파 신호의 주파수는 예컨대, 2 MHz 내지 10 GHz일 수 있고, 또 상기 채널의 트렌치 폭은 예컨대, 1 nm 내지 1 mm일 수 있다. 상기 음향 변환기(즉, 초음파 방출기)는 피에조-전기적 물질 (예컨대, 석영, 베르리나이트, 갈륨, 오르토포스페이트, GaPO4, 토르말린, 세라믹, 바륨, 티타네이트, Bati03, 납 지르코네이트, 티타네이트 PZT, 아연 산화물, 알루미늄 질화물, 및 폴리비닐리덴 플루오라이드)를 이용하여 제조될 수 있다.
도 24는 생물학적 검체(2401)에 대한 압력 검출기를 포함하는 본 발명의 다른 장치를 도시한다. 이 장치는 적어도 하나의 채널(2410), 적어도 하나의 피에조-전기적 검출기(2420)를 포함한다. 생물학적 검체(2401)가 채널을 통하여 통과할 때, 상기 피에조-전기적 검출기(2420)는 (2401)의 압력을 검출할 것이고, 상기 정보를 전기적 신호로 전송하고 또 이것을 신호 판독기로 보낸다. 마찬가지로, 상기 장치 내의 트렌치 폭은 예컨대, 1 nm 내지 1 mm일 수 있고, 또 상기 피에조-전기적 물질은 예컨대, 석영, 베르리나이트, 갈륨, 오르토포스페이트, GaPO4, 토르말린, 세라믹, 바륨, 티타네이트, Bati03, 납 지르코네이트, 티타네이트 PZT, 아연 산화물, 알루미늄 질화물, 또는 폴리비닐리덴 플루오라이드일 수 있다.
도 25는 상기 채널의 저부 또는 천정에서 프로브 커플 사이에 오목부 홈(2630)을 포함하는 본 발명의 다른 장치를 도시한다. 생물학적 검체(2510)가 통과할 때, 상기 오목부(2530)는 특정 기하학적 특징을 갖는 생물학적 검체를 선택적으로 포획하여 상기 프로빙을 더욱 효과적으로 만든다. 오목부 돌출 형상은 직사각형, 다각형, 타원형, 또는 원형일 수 있다. 상기 프로브는 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 물리적, 기계적 특성, 또는 그의 조합을 검출할 수 있다. 유사하게, 상기 트렌치 폭은 예컨대, 1 nm 내지 1 mm일 수있다. 도 25(a)는 상기 장치의 상하면도이고, 도 25(b)는 측면도인 반면에, 도 25(c)는 사시도이다.
도 26은 채널의 저부 또는 천정 상에 오목부 홈(2630)(도 25에 도시된 것과는 상이한 형상의)을 포함하는 본 발명의 다른 장치를 도시한다. 생물학적 검체(2610)가 통과할 때, 상기 오목부 홈(2630)은 난기류성 유체 흐름을 생성하며, 이는 특정 기하학적 특징을 갖는 마이크로 생물학적 검체를 선택적으로 포획할 수 있다. 상기 프로브는 예컨대, 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 물리적, 기계적 특성, 또는 그의 조합을 검출할 수 있다. 오목부 홈의 깊이는 예컨대, 10 nm 내지 1 mm일 수 있고, 또 상기 채널 폭은 예컨대, 1 nm 내지 1 mm일 수 있다.
도 27은 단차가 있는(stepped) 채널(2710)을 갖는 본 발명의 장치를 도시한다. 생물학적 검체(2701)가 상기 채널(2710)을 통과할 때, 상이한 거리의 프로브 커플이 이용되어 각 단계 외에 프로브에 의해 다양한 단계(2720, 2730, 2740)에서 상이한 민감성으로 상이한 미시적 특성, 또는 동일한 미시적 특성을 측정할 수 있다. 이러한 메카니즘은 위상 락-인 적용에 이용될 수 있어 상기 동일 미시적 특성에 대한 신호는 축적될 수 있다. 상기 프로브는 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 물리적, 기계적 특성, 또는 그의 조합을 미시적으로 검출 또는 측정할 수 있다.
도 28은 열적 측량계(2830)를 갖는 본 발명의 다른 장치를 도시한다. 이는 채널, 한 세트의 프로브(2820), 및 한 세트의 열적 측량계(2830)를 포함한다. 상기 열적 측량계(2830)는 적외선 센서, 트랜지스터 서브-쓰레스홀드(sub-threshold) 누설 전류 테스터 또는 써미스터(thermister)일 수 있다.
도 29는 채널(2910)이 내부에 있는 탄소 나노 튜브(2920), 미시적 수준에서 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 물리적, 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합을 검출할 수 있는 프로브(2940)를 포함하는 본 발명의 특정 장치를 도시한다. 도시된 바와 같은 상기 탄소 나노 튜브(2920)는 이중 나선 DNA 분자(2930)를 함유한다. 상기 탄소 나노 튜브는 프로브(2940)에 의해 전기적 신호를 감지하게 할 수 있다. 상기 탄소 나노 튜브의 직경은 예컨대, 0.5 nm 내지 50 nm일 수 있고, 또 그의 길이는 예컨대, 5 nm 내지 10 mm 범위일 수 있다.
도 30은 검출 소자 (도 30(a)에 도시한 바와 같은) 및 예컨대, CMOS 영상 센서(CIS), 전하 커플링된 소자(CCD), 형광 광 검출기, 또는 다른 영상 센서일 수 있는 광 센서(도 30(b)에 도시된 바와 같은)를 포함하는 본 발명의 집적된 장치를 도시한다. 상기 검출 소자는 적어도 하나의 프로브 및 채널을 포함하고, 또 상기 영상 소자는 적어도 하나의 화소를 포함한다. 도 30(c-1) 및 도 30(c-2)는 검출 소자 및 광학적 센서가 집적된 소자를 도시한다. 도 30(d)에 도시한 바와 같이, 생물학적 검체(3001, 3002, 3003)가 통과할 때, 상기 채널(3020) 내의 프로브(3010)는 그의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 물리적, 기계적 특성 또는 그의 조합을 프로브(3010)에 의해 검출할 수 있고(참조: 도 30(e)), 한편 그의 영상은 상기 광학적 센서에 의해 동기적으로 기록될 수 있다(도 30(f)). 상기 프로빙된 신호 및 영상은 함께 조합되어 진단 및 향상된 검출 민감성과 특이성을 제공한다. 이러한 검출 소자 및 광학적 센싱 소자는 시스템-온-칩으로 디자인되거나 또는 1개 칩 상에 팩케이징될 수 있다.
도 31은 검출 마이크로 소자(도 31a) 및 논리 회로(도 31(b))를 갖는 장치를 도시한다. 상기 검출 소자는 적어도 하나의 프로브 및 채널을 포함하고, 또 상기 논리 회로는 어드레서, 증폭기, 및 RAM을 포함한다. 생물학적 검체(3101)가 상기 채널을 통과할 때, 그의 특성은 상기 프로브(3130)에 의해 검출될 수 있고, 또 상기 신호는 실시간으로 어드레스되고, 분석되며, 저장되고, 처리되고 및 플로팅(plot)된다. 도 31(c-l) 및 도 31(c-2)은 검출 소자 및 집적 회로를 갖는 소자를 도시한다. 유사하게, 상기 검출 소자 및 집적회로는 시스템-온-칩 또는 칩 상에 팩케이징되게 디자인될 수 있다.
도 32는 검출 소자(도 32(a)) 및 필터(도 32(b))를 포함하는 본 발명의 장치를 도시한다. 생물학적 검체(3201)가 상기 소자를 통과할 때, 여과가 필터에서 실시되어 관련이 없는 대상물이 제거될 수 있다. 잔류하는 검체의 특성은 프로브 소자에 의해 검출될 수 있다(도 31(a)). 프로빙 전의 여과는 소자의 정밀도를 향상시킬 것이다. 채널의 폭은 예컨대 1 nm 내지 1 mm 범위일 수 있다.
도 33은 DNA의 소홈(3310) 내의 간격과 같은 DNA(3330)의 기하학적 인자가 상기 영역 중의 정전 특성의 공간적 분포에 영향을 주는 것을 도시하며, 이는 다시 상기 DNA의 세그먼트에서 국소적 생화학적 또는 화학적 반응에 영향을 줄 수 있다. 개시된 검출기 및 프로브(3320)를 이용하여 DNA의 공간적 특성(소홈의 공간과 같은)을 프로빙, 측정 및 변형하는 것에 의해, DNA의 결함을 검출하고, DNA의 세그먼트에서 반응/공정을 예측, 및 기하학적 특성의 수선 또는 조작 및 그에 따른 정전장/전하의 공간 분포, DNA의 세그먼트에서 생화학적 또는 화학적 반응에 영향 주눈 것과 같은 특성을 검출할 수 있다. 예컨대, 팁(3320)을 이용하여 소홈(3310)의 공간을 물리적으로 증가시킬 수 있다.
도 34는 트렌치의 상부 위에 평탄한 피복을 가져서 채널을 형성하는 본 발명의 마이크로 소자의 제조 공정을 도시한다. 이는 완전한 정렬을 요하는 것에 싫증날 수 있는, 2개의 트렌치를 커플링하여 채널을 형성하는 단계의 필요성을 제거할 것이다. 상기 피복은 투명하며 현미경 관찰을 허용할 수 있다. 이는 실리콘, SiGe, Si02, 다양한 유형의 유리, 또는 Al203 을 포함하거나 또는 그에 의해 제조될 수 있다.
도 35는 생물학적 검체에서 질병을 검출하기 위한 본 발명의 장치의 다이아그램이다. 이 장치는 예비처리 유닛, 프로빙 및 검출 유닛, 신호 처리, 및 제거 처리 유닛을 포함한다.
도 36은 상이한 치수 또는 크기를 갖는 세포를 분리할 수 있는 예비처리 유닛에서 샘플 여과 서브유닛의 일례를 도시한다. 상기 소자는 적어도 하나의 입구 채널(3610), 하나의 교란성 유체 채널(3620), 하나의 가속 챔버(3630), 및 2개의 선택 채널(3640, 3650)을 포함한다. (3620)과 (3610) 사이의 각(3660)은 0° 내지 180°범위이다.
상기 생물학적 검체(3601)는 입구 채널 (3610)에서부터 가속 챔버(3630)로 x 방향으로 흐른다. 생체적합성 유체(3602)는 교란성 유체 채널(3620)로부터 가속 챔버(3630)로 흐른 다음, 상기 생물학적 검체(3601)가 y-방향으로 흐르도록 가속시킨다. 상기 가속은 상기 생물학적 검체의 반경과 관련이 있으며 또 반경이 더 클수록 더 작은 것에 비하여 덜 가속된다. 이어, 더 크고 또 더 작은 검체가 상이한 선택 채널에 분리된다. 한편, 프로브는 채널(3610, 3620, 3630, 3640, 및 3650)의 측벽 위에 경우에 따라 조립될 수 있다. 상기 프로브는 미시적 수준에서, 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 생화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-화학적-기계적, 물리적, 기계적 특성, 또는 그의 조합을 검출할 수 있다.
도 37은 본 발명의 상치 장치에서 샘플 여과 유닛의 다른 예의 다이아그램이다. (3701)은 작은 세포를 나타내고, (3702)는 대형 세포를 나타낸다. 밸브(3704)가 개방되고 다른 밸브(3703)가 폐쇄될 때, 생물학적 검체(3701, 3702)는 출구 A를 향하여 흐른다. 여과 구멍보다 큰 대형 크기를 갖는 대형 세포는 출구 A로부터 차단되는 반면에, 작은 세포는 출구 A를 통하여 배출된다. 이어 입구 밸브(3704) 및 출구 A 밸브(3707)가 폐쇄되고, 또 생체적합성 유체는 유체 입구 밸브(3706)를 통하여 주입된다. 상기 유체는 대형 세포를 가지며, 이는 출구 B로부터 배출된다. 이어 더 큰 세포를 분석하며 본 발명의 검출 부분에서 검출된다.
도 38은 본 발명의 장치의 예비처리 유닛의 다이아그램이다. 상기 유닛은 샘플 여과 유닛, 영양분 또는 가스를 상기 생물학적 검체에 재충전하기 위한 재충전 유닛 또는 시스템, 일정 압력 전달 유닛, 및 샘플 예비프로빙 교란 유닛을 포함한다.
도 39는 본 발명의 장치의 정보 또는 신호 처리 유닛의 다이아그램이다. 이 유닛은 신호를 증폭하기 위한 증폭기(락-인 증폭기와 같은), A/D 변환기, 및 마이크로컴퓨터(예컨대, 컴퓨터 칩 또는 정보 가공 서브소자를 함유하는 소자), 매니퓰레이터, 디스플레이, 및 네트워크 접속을 포함한다.
도 40은 잡음의 제거 및 신호/잡음 비의 향상을 초래하는 다수의 신호의 통합을 도시한다. 이 도면에서, 생물학적 (4001)은 tl과 t2 사이의 Δt 동안 프로브(1)에 의해 시험되고, 또 시간 t3과 t4 사이의 Δt 동안 프로브(2)에 의해 시험된다. (4002)는 프로브(1)로부터의 (4001)의 시험된 신호이고, 또 (4003)은 프로브(2)로부터의 시험된 신호이다. 신호(4004)는 신호(4002, 4003)로부터 통합 결과이다. 잡음은 서로 특정 정도로 제거되어 개선된 신호 강도 또는 신호/잡음 비를 초래한다. 2 이상의 마이크로 소자 또는 프로빙 유닛으로부터 수집된 데이터에 대해서도 동일 원리가 적용될 수 있다.
도 41은 적어도 하나의 검출 챔버 및 적어도 하나의 검출기를 갖는 검출 소자를 제조하기 위한 본 발명의 제조 공정 플로우의 일 실시양태를 도시한다. 이 실시예에서, 데이터 저장, 데이터 가공 및 성분 분석(트랜지스터, 메모리 소자, 논리 회로, 및 RF 소자)을 하기 위한 임의의 공정 플로우에 이어, 물질(4122)이 먼저 기판 (4111) 상에 적층된 다음 다른 물질(4133) (장래의 검출기를 위한 물질)이 적층된다. 물질(4133)은 전기적 도전성 물질, 피에조-전기적 물질, 반도체 물질, 열적 민감성 물질, 이온 방출 민감성 물질, 압력 민감성 물질, 기계적 스트레스 민감성 물질, 또는 광학적 물질로부터 선택될 수 있다. 경우에 따라, 복합체 물질 또는 소망하는 물질 스택(stack)으로 이루어질 수 있다. 필요한 경우, 한 세트의 서브성분을 갖는 집적된 검출기가 상기 수준에서 배치될 수 있다. 이어 물질(4133)이 리소그래피 및 에칭 공정을 이용하여 패터닝되어 도 41(c)에 도시된 한 세트의 소망하는 특징을 형성할 수 있다. 이어 물질(4122)과 동일하거나 상이할 수 있는 다른 물질(4144)이 적층된다. 물질(4122)은 산화물(Si02), 도핑된 산화물, 실리콘 질화물, 또는 중합체 물질과 같은 전기적 절연 물질일 수 있다. 이어, 상기 물질(4144)은 연마(예컨대, 화학적 기계적 연마에 의해) 또는 에칭 백 공정을 이용하여 경우에 따라 평탄화된다. 상기 물질 적층은 리소그래피 및 에칭 공정을 이용하여 패터닝되고, 기판(4111) 상에서 중지된다. 마지막으로, 도 41(g)에 도시한 바와 같이, 다른 성분(4155)의 캐핑층 또는 다른 표면은 상기 물질 적층의 상부에 배치(그에 의해 그것을 밀봉하거나 캡핑함)되어 생물학적 샘플 검출을 위한 검출기(4177)를 갖는 봉입된 검출 챔버(4166)를 형성한다.
도 42는 봉입된 검출 챔버, 검출기, 및 유체 샘플과 같은 생물학적 샘플을 수송하기 위한 채널을 갖는 검출 소자를 제조하기 위한 본 발명의 제조 방법의 다른 실시양태를 도시한다. 이 실시양태에서, 데이터 저장, 데이터 가공 및 성분 분석(트랜지스터, 메모리 소자, 논리 회로, RF 소자 포함)을 제조하기 위한 임의 공정 이후에, 물질(4222)을 먼저 기판(4211) 상에 적층한 다음 다른 물질(4233)(장래의 검출기에 대한 물질)을 적층한다. 상기 물질(4233)은 전기적 도전성 물질, 피에조-전기적 물질, 반도체 물질, 열적 민감성 물질, 이온 방출 민감성 물질, 압력 민감성 물질, 기계적 스트레스 민감성 물질, 또는 광학적 물질로부터 선택될 수 있다. 경우에 따라, 복합체 물질 및 소망하는 물질 적층을 포함할 수 있다. 필요한 경우, 서브 성분 세트를 갖는 집적된 검출기가 상기 수준에서 배치될 수 있다.
이어 물질(4222, 4233)은 리소그래피 및 에칭 공정을 이용하여 패터닝된다 (도 42(c)). 이들 2개 층(4222, 4233)은 별개의 패터닝 공정으로 순차적으로 패터닝되거나, 또는 소자 디자인, 물질의 유형 및 에칭 화학에 따라서 동일 공정으로 패터닝될 수 있다. 이어, 도 42(d)에 도시한 바와 같이 기판(4211)이 에칭되어, (4211)에 오목한 영역(공동)을 형성하며, 여기서 적층(4222, 4233)이 에칭 공정 동안 경질 마스크로서 이용될 수 있다.
물질(4244)은 상기 오목한 영역에 적층되며, 또 상기 물질(4233) 위의 물질(4244)의 일부는 연마(화학적 또는 기계적) 또는 에칭 백 공정을 이용하여 제거된다. 물질(4244)은 산화물, 도핑된 산화물, 실리콘 질화물, 및 중합체 물질로부터 선택될 수 있다. 층(4255)은 물질(4244) 상에 적층되며 패터닝되어 선택 위치에서 작은 구멍을 형성한다. 이어 ?윤 또는 증기 에칭을 이용하여 물질(4244)을 제거하여, 봉입된 검출 챔버(4266)를 형성한다.
경우에 따라, 도 42(i)에 도시한 바와 같이, 상기 물질(4222)은 ?윤 또는 증기 에칭 공정을 이용하여 또한 제거되어 다양한 검출 챔버를 접속하는 채널(4288)을 형성하므로, 검출 챔버의 벽이 라이닝되고 그 챔버를 통하여 가스성 또는 유체 생물학적 샘플이 유동하는 검출기(4277)를 갖는 검출 챔버를 형성한다. 최종적으로, 상기 검출 챔버의 상부 표면은 물질의 다른 층(예컨대, 4255)에 의해 밀봉된다.
도 43은 적어도 하나의 프로브 대상물이 소망하는 속도와 생물학적 검체에 대한 방향을 갖고 론칭되어 충돌을 초래하는 본 발명의 신규 질병 검출 방법을 도시한다. 충돌하는 동안 및/또는 충돌한 후 생물학적 검체에 의한 반응(들)을 검출하고 기록하며, 이들은 중량, 밀도, 탄성, 강직성, 구조, 결합(상기 생물학적 검체 중의 상이한 성분 사이의), 전기적 전하와 같은 전기적 특성, 자기적 특성, 구조 정보, 및 표면 특성과 같은 생물학적 검체에 대한 상세하고 미시적인 정보를 제공할 수 있다. 예컨대, 동일 유형의 세포의 경우, 암세포는 그의 더 조밀하고, 더 무거운 중량 및 더 큰 부피로 인하여 정상 세포에 비하여 충돌 후 더 짧은 거리 이동을 경험할 것으로 기대된다. 도 43(a)에 도시한 바와 같이, 프로브 대상물(4311)은 생물학적 검체(4322)를 향하여 론칭된다. 프로브 대상물(4311)에 의한 충돌 후, 상기 생물학적 검체(4322)는 도 43(b)에 도시한 바와 같이 그의 특성에 따라서 거리를 두고 산란될 수 있다.
도 43(c)는 프로브 대상물 론칭 챔버(4344), 검출기(4333) 어레이, 프로브 대상물(4322) 및 시험될 생물학적 검체(4311)를 갖는 신규 질병 검출 소자의 사시도를 도시한다. 일반적으로, 시험 대상물은 무기 입자, 유기 입자, 복합체 입자, 또는 생물학적 검체 자체일 수 있다. 상기 론칭 챔버는 대상물을 론칭할 피스톤, 전자 회로에 인터페이스된 제어 시스템 또는 지시를 위한 컴퓨터, 및 대상물을 지시하는 채널을 포함한다.
도 44는 동일 소자 수준에서 상이한 물질에 의해 다수의 성분을 형성하는 신규 제조 방법을 도시한다. 먼저, 제1 물질(4422)을 기판(4411)상에 적층(참조: 도 44(a))한 다음 제2 물질(4433)을 적층한다. 이어 제2 물질(4433)은 리소그래피 및 에칭 공정을 이용하여 층(4433) 내에 적어도 하나의 오목한 영역 부분을 형성한다(참조: 도 44(c)). 이어 제3 물질(4444)이 적층된다. 상기 제3 물질은 제2 물질(4422)과 동일하거나 상이할 수 있다.
제2 물질 바로 위의 제3 물질은 에칭 백 및/또는 연마(화학적 기계적 연마와 같은) 공정에 의해 제거된다(참조: 도 44(e)). 경우에 따라, 상기 제3 물질은 패터닝되어 층(4444) 내에 오목한 영역 부분을 적어도 하나 형성한다(도 44(f)). 이어 제4 물질(4455)을 적층한다. 경우에 따라, 상기 제3 물질(4444) 바로 위 또는 제2 및 제3 물질 위의 상기 제4 물질(4455)의 일부는 에칭 백 및/또는 연마(화학적 기계적 연마와 같은)를 통하여 제거된다. 상기 공정은 계속 반복되어 동일 소자 수준에서 동일하거나 상이한 물질에 의해 다수의 특징을 형성한다. 따라서, 상기 공정 플로우는 동일 소자 수준에서 상이한 물질 또는 동일한 물질을 사용하여 적어도 2개의 성분(4466, 4477)을 형성한다. 예컨대, 일 실시양태에서, 1개 성분은 프로버(Prober)로 사용되고, 또 다른 하나는 검출기로서 사용될 수 있다.
도 45는 생물학적 검체에서 질병을 검출하는 방법을 도시한다. 생물학적 검체(4501)는 속도 v로 채널(4531)을 통과하고, 또 프로브(4511)는 높은 속도에서 상기 생물학적 검체의 특성을 총괄 검출할 수 있는 프로브이다.
프로브(4512)는 피에조-전기적 물질에 의해 피복된 미세 프로빙 소자이다. 프로브(4511)와 프로브(4512) 사이에는 거리 ΔL가 존재한다.
상기 생물학적 검체가 (4511)을 통하여 얻어지는 동안 시험할 때, 상기 성분이 비정상적인 것으로 의심되는 것으로 판단되면, 상기 시스템은 상기 피에조-전기적 프로브(4512)로 하여금 Δt의 시간 지연 후 특정 특성의 상기 채널과 프로브로 스트레칭되게 유발한다. 프로브(4512)는 의심되는 성분이 통과한 후 철수된다.
상기 프로빙 소자는 미시적 수준에서 상기 생물학적 검체의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자기계적, 전자-화학적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합을 측정할 수 있다.
상기 마이크로 채널의 폭은 약 1 nm 내지 약 1 mm 범위일 수 있다.
도 46은 생물학적 검체에서 질병을 검출하는 공정을 도시한다. 상기 생물학적 검체(4601)는 속도 v로 상기 채널(4631)을 통과한다. 프로브(4611)는 높은 속도로 생물학적 검체의 특성을 총괄 검출할 수 있는 프로브이다. (4621, 4622)는 마이크로 채널(4631, 4632)을 제어하기 위한 피에조-전기적 밸브이다. (4612)는 프로브 생물학적 특성을 더욱 특이적으로 프로빙할 수 있는 프로빙 소자이다. (4631)은 정상 생물학적 검체를 분류하기 위한 플러쉬 채널이다. (4632)는 의심된 성분이 이 채널에서 미세하게 검출되는 검출 채널이다.
상기 생물학적 검체가 (4611)을 통하여 얻어지는 동안 시험할 때, 상기 검체가 정상이면, 플러쉬 채널의 밸브(4621)를 개방하는 반면에, 상기 검출 채널 밸브(4622)는 닫는다. 상기 생물학적 검체는 시간 소모적 미세 검출 없이 플러쉬 제거된다.
상기 생물학적 검체가 (4611)을 통하여 얻어지는 동안 시험할 때, 상기 검체가 비정상 또는 병든 것으로 의심되면, 플러쉬 채널의 밸브(4621)를 닫는 반면에, 상기 검출 채널 밸브는 개방한다. 상기 생물학적 검체는 더욱 특별한 프로빙을 위하여 검출 채널에 접속된다.
상기 마이크로 채널의 폭은 약 1 nm 내지 약 1 mm 범위일 수 있다.
상기 프로빙 소자는 미시적 수준에서 상기 생물학적 검체의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자기계적, 전자-화학적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합을 측정할 수 있다.
도 47은 어레이된 생물학적 검출 소자를 도시한다. 도 47(a)에 도시한 바와 같이, (4701)은 유체 및 생물학적 검체를 통하여 얻을 수 있는 어레이된 마이크로 채널이다. (4702)는 상기 채널 측면에 매립된 프로빙 소자이다. 상기 센서는 비트 라인(bit-line) (4721) 및 워드-라인(word-line)(4722)에 의해 배선화된다. 신호를 인가하고 디코더(decoder) R＼행(row)-셀렉트(4742) 및 디코더 열(column) 셀렉트(4741)에 의해 수집된다. 도 47(b)에 도시한 바와 같이, 상기 마이크로 채널 어레이된 생물학적 검출 소자(4700)는 마이크로 채널(4701) 내에 매립될 수 있다. 마이크로 채널의 치수는 약 1 ㎛ 내지 약 1 mm 범위이다. 마이크로 채널의 형상은 직사각형, 타원형, 원형, 또는 다각형일 수 있다.
상기 프로빙 소자는 미시적 수준에서 상기 생물학적 검체의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자기계적, 전자-화학적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합을 측정할 수 있다.
도 48은 질병 검출을 위한 본 발명의 소자를 도시한다. (4801)은 상기 검출 소자의 입구이고, 또 (4802)는 소자의 출구이다. (4820)은 생물학적 검체가 통과하는 채널이다. (4811)은 상기 검출 소자의 광학적 성분이다.
도 48(b)에 도시한 바와 같이, 상기 광학적 성분(4811)은 광학적 방출체(4812) 및 광학적 수신기(4813)로 이루어진다. 상기 광학적 방출체는 상기 생물학적 검체(4801)가 상기 광학적 성분을 통과하면 광학적 펄스(예컨대 레이저 빔 펄스)를 방출하고, 상기 광학적 센서가 상기 광학적 펄스의 굴절을 검출한 다음 성분의 형태를 확인한다.
도 49는 본 발명의 피에조-전기적 마이크로 검출기를 제조하기 위한 스케쥴을 나타낸다. 특히, 도 49(a)에서, 기판(4901)은 물질 A의 습식 에칭 중지층(4902)에 이어, 물질 B의 희생층(4903)에 의해 순차적으로 적층된다. 상기 희생층(4903)은 리소그래피 및 에칭 공정에 의해 패터닝된다. 도 49(b)에 도시한 바와 같이, 피에조-전기적 물질(C)의 층(4904)이 상기 희생층 (4903)의 표면 상에 적층된 다음, 평탄화된다. 도 49(c)에 도시한 바와 같이, 상기 층(4904)은 리소그래피 및 에칭 공정에 의해 패터닝된다. 제2 희생층(4905)(물질 B와 동일하거나 또는 상이할 수 있는) 및 제2 습식 에칭 중지층(4906)(물질 A와 동일하거나 또는 상이할 수 있는)은 도 49(d) 및 도 49(e)에 도시된 바와 같이 순차적으로 적층된다. 리소그래피 및 에칭을 이용한 패터닝 공정은 층(4906, 4905)를 통하여 실시되고, 또 에칭은 상기 피에조-전기적 층(4904) 위에서 중지된다. 이어 물질 D의 도전성 층(4907)을 적층한 다음 상기 도전성 층을 패터닝한다. 참조: 도 49(g). 이어 패터닝 공정을 실시하고 또 기판 상에서 에칭을 중지하여 트렌치를 형성한다. 참조: 도 49(h). 물질 B에 선택적인 등방성 습윤 에칭을 실시하여 피에조-전기적 프로브(캔틸레버) (4908)를 생성하였다. 참조: 도 49(i).
도 50은 팩케이징되어 샘플 전달 시스템 및 데이터 기록 소자와 집적될 준비가 된 본 발명의 마이크로 소자의 일례를 도시한다. 도 50(a)에 도시한 바와 같이, 상기 소자(5001)는 본 명세서에 기재된 마이크로 전자 공정에 의해 제조되며 또 적어도 하나의 마이크로 트렌치(5011), 프로브(5022), 및 결합 패드(5021)를 포함한다. 소자의 상부 층의 표면은 SixOyNz, Si, SixOy, SixNy, 또는 Si, O, 및 N으로 이루어진 화합물을 포함할 수 있다. 성분(5002)는 평탄 유리 패널이다. 도 50(b)에서, 상기 평탄 패널(5002)은 마이크로 트렌치의 측면 상에서 마이크로 소자(5001)에 의해 결합되는 것으로 도시된다. 상기 결합은 화학적, 열적, 물리적, 광학적, 음향적, 또는 전기적 수단, 또는 이들의 임의 조합에 의해 달성될 수 있다. 도 50(c)는 패드의 측면으로부터 결합 패드에 의해 결합되는 도전성 배선을 도시한다. 도 50(d)에 도시한 바와 같이, 상기 소자(5001)는 도전성 배선 만이 노출되게 하여 플라스틱 입방형에 팩케이징된다. 도 50(e)에서, 원추형 채널(5020)은 팩케이징 물질을 통하여 깎여서 소자의 내부 채널을 연결한다. 도 50(f)에 도시한 바와 같이, 원추형 채널의 입구 마우스가 더 클수록 상기 소자에 의해 샘플 전달 주입기를 장착하는 것을 더 용이하게 만들므로, 비교적 사이즈가 큰 주입기 바늘을 갖는 주입기로부터 비교적 작은 채널을 갖는 소자로의 샘플 전달을 가능하게 할 수 있다.
도 51은 팩케이징되어 샘플 전달 시스템 및 데이터 기록 소자와 집적될 준비가 된 본 발명의 마이크로 소자의 다른 예를 도시한다. 도 51(a)에 도시한 바와 같이, 마이크로 소자(5100)는 국제 출원 번호 PCT US2011/042637호, 발명의 명칭 "질병 검출용 장치"에 기재된 바와 같은 하나 이상의 마이크로 전자 공정에 의해 제조된다. 상기 마이크로 소자(5100)는 적어도 하나의 마이크로 트렌치(5104), 프로브 (5103), 접속 포트(5102), 및 결합 패드(5105)를 갖는다. 상기 마이크로 소자(5100)의 상부에서, 표면층은 SixOyNz, Si, SixOy, SixNy, 또는 Si, O, 및 N으로 이루어진 화합물을 포함한다. 상기 표면층은 피복될 수 있고, 또 따라서 상기 마이크로 소자(5100)가 평탄 유리 패널(5101)과 함께 장착된다. 참조: 도 51(b). 상기 장착은 화학적, 열적, 물리적, 광학적, 음향적, 또는 전기적 수단에 의할 수 있다. 도 51(c)에 도시한 바와 같이, 상기 도전성 배선은 패드의 측면으로부터 결합 패드와 함께 결합된다. 도 51(d)는 도전성 배선 만을 노출되게 하여 입방형으로 상기 마이크로 소자(5100)가 팩케이징될 수 있음을 도시한다. 팩케이징 입방형은 플라스틱, 세라믹, 금속, 유리, 또는 석영과 같은 팩케이징 물질을 포함할 수 있다. 도 51(e)에 도시한 바와 같이, 터널(5141)은 터널이 접속 포트(5102)에 도달할 때까지 입방형 안으로 드릴링된다. 또한, 도 51(f)에 도시한 바와 같이, 상기 터널(5141)은 시험될 샘플을 마이크로 소자(5100)로 전달해서 샘플이 시험된 후 샘플을 씻어내는 다른 파이프에 접속된다.
도 52는 팩케이징되어 샘플 전달 시스템 및 데이터 기록 소자와 집적될 준비가 된 본 발명의 마이크로 소자의 다른 예를 도시한다. 도 52(a)에 도시한 바와 같이, 소자(5200)는 적어도 하나의 마이크로 채널(5201)을 갖는 마이크로 유체 소자이다. (5203)은 유체 샘플을 전달하는 파이프이다. 상기 마이크로 채널(5201) 및 상기 전달 파이프(5203)는 정렬되어 액체, 예컨대 물에 잠겨 있다. 도 52(b)는 상기 마이크로 소자 및 전달 파이프가 잠겨져 있는 액체의 온도가 그의 동결점 이하로 감소되면, 상기 액체는 고체(5204)로 고화되는 것을 도시한다. 도 52(c)에 도시된 바와 같이, 액체의 온도가 동결점 아래로 유지되는 동안, 조합(고체(5204), 전달 파이프(5203), 및 상기 소자(5200))이 팩케이징 물질(5205)에 팩케이징되며, 그의 융점이 고체(5204)의 융점보다 더 높아서 전달 파이프 만이 노출된다. 도 52(d)는 온도가 고체(5204)의 융점 이상으로 증가한 후, 상기 고체 물질(5204)가 용융하여 액체가 된 다음 전달 파이프(5203)으로부터 배출되는 것을 도시한다. 고체 물질(5204)이 충전되었던 공간(5206)은 이제 이용가능하거나 비워져 있고, 또 상기 채널(5201) 및 전달 파이프(5203)는 연결되어 공간(5206)에서 밀봉된다.
도 53은 채널(트렌치) 및 마이크로 센서의 어레이를 갖는 본 발명의 마이크로 소자를 도시한다. 도 53(a)에서, (5310)은 마이크로전자 수법에 의해 제조된 소자이고; (5310)은 마이크로 센서 어레이(5301) 및 어드레싱 및 판독 회로(5302)를 포함한다. 상기 마이크로 센서 어레이는 열적 센서, 피에조-전기적 센서, 피에조-광전지성 센서, 피에조-광학적 전자 센서, 영상 센서, 광학적 센서, 방사선 센서, 기계적 센서, 자기적 센서, 바이오-센서, 화학적 센서, 생화학적 센서, 음향 센서, 또는 이들의 조합을 포함한다. 열적 센서의 예는 저항 온도 마이크로 센서, 마이크로 써모커플, 써모다이오드 및 써모트랜지스터, 및 SAW(표면 음향 파) 온도 센서를 포함한다. 영상 센서의 예는 CCD(전하 커플링된 소자) 및 CIS(CMOS 영상 센서)를 포함한다. 방사선 센서의 예는 광 도전성 소자, 광 전지 소자, 파이로-전기적 소자, 및 마이크로-안테나를 포함한다. 기계적 센서의 예는 압력 마이크로 센서, 마이크로 가속도계, 마이크로 자이로미터, 및 마이크로 유동 센서를 포함한다. 자기적 센서의 예는 자기-갈바니 마이크로 센서, 자기-저항성 센서, 자성 다이오드 및 자기-트랜지스터를 포함한다. 생화학적 센서의 예는 전도성측정 소자 및 전위차 측정 소자를 포함한다. 도 53(b)는 마이크로 트렌치(5321)를 포함하는 마이크로 소자(5320)이다. 도 53(c)에 도시한 바와 같이, (5310, 5320)은 함께 결합되어 트렌치 또는 채널(5331)을 포함하는 새로운 마이크로 소자(5330)를 형성한다. 상기 마이크로 센서 어레이(5301)가 상기 채널(5331) 내에 노출된다.
*도 54는 2개의 패널을 포함하고, 그 중 하나는 마이크로 센서의 어레이 및 2개의 마이크로 실린더를 갖는 본 발명의 다른 마이크로 소자를 도시한다. 특히, 도 54(a)는 마이크로 센서 어레이(5431) 및 판독 회로(5432)를 포함하는 마이크로전자 수법에 의해 제조된 마이크로 소자(5430)를 도시하며, (5410)는 다른 마이크로 센서 어레이 칩이고, 또 (5420)은 마이크로 실린더이다. 도 54(b)에 도시한 바와 같이, 마이크로 센서 어레이 칩(5430) 및 2개의 마이크로 실린더((5420)는 결합하여 마이크로 센서 어레이가 노출되게 마이크로 트렌치를 형성한다. 도 54(c)에 도시된 마이크로 소자에 있어서, (5410)은 마이크로 트렌치 소자(5431) 상에 플립결합(flipped bonded)하여 소자(5450)를 형성한다. 이 소자(5450)는 마이크로 센서 어레이가 상부 및 저부 측면에 매립된 채널을 갖는다. 도 54(d)는 상기 마이크로 소자의 x-단면을 도시하는 한편, 도 54(e)는 마이크로 소자의 y-단면을 도시한다.
도 55는 2개의 패널을 포함하고, 그 중 하나는 마이크로 센서의 어레이 및 2개의 마이크로 실린더(프로빙 센서를 가짐)를 갖는 본 발명의 다른 마이크로 소자를 도시한다. 특히, 도 55(a)에서, 소자(5510)는 마이크로전자 수법에 의해 제조되며, 채널(5511), 상기 채널 측면으로 프로브(5513), 및 판독 회로(5512)를 포함한다. 도 55(b)는 소자의 x-단면을 도시하는 한편, 도 55(c)는 소자의 y-단면을 도시한다. 프로브(5513)는 채널(5511)을 통과하는 성분으로 교란성 신호를 인가할 수 있다.
도 56은 몇 개의 서브소자를 포함하는 본 발명의 다른 마이크로 소자를 도시한다. 특히, 도 56(a)에 도시된 바와 같이, 상기 소자(5610)는 "서브소자" (5611, 5612, 5613, 및 5614)를 포함하며, 그 중 (5611, 5613)은 교란성 신호를 인가할 수 있는 소자이고, 또 (5612, 5614)는 마이크로 센서 어레이이다. 도 56(b)는 시험 중인 생물학적 샘플(5621)이 상기 채널(5610)을 통과할 때 소자(5610)의 기능화 다이아드램을 도시하며, 이들은 (5611)에 의해 인가된 신호 A에 의해 교란된 다음, (5612)의 검출 센서 어레이(1)에 의해 시험되고 기록된다. 이들 생물학적 샘플은 어레이(2)의 교란 프로브(5613)에 의해 교란되며, 어레이(2)의 검출 센서(5614)에 의해 시험된다. 어레이(1)의 교란성 프로브(5611) 및 어레이(2)의 교란성 프로브(5613)는 동일 또는 상이한 신호를 인가할 수 있다. 마찬가지로, 어레이(1)의 검출 센서(5612) 및 어레이(2)의 검출 센서(5614)는 동일 또는 상이한 특성을 감지하거나 검출할 수 있다.
도 57은 주문형 집적회로(ASIC) 칩과 I/O 패드를 포함하는 본 발명의 마이크로 소자의 일례를 도시한다. 특히, 도 57에 도시된 바와 같이, (5710)은 마이크로 유체 채널(5712)과 I/O 패드(5711)를 갖는 마이크로 소자이다. (5720)은 I/O 패드(5721)를 갖는 주문형 집적회로(ASIC) 칩이다. (5720, 5710)은 I/O 패드의 결합을 통하여 함께 배선화될 수 있다. 이와 같이, ASIC 회로(5720)를 이용하여, 마이크로 유체 검출 소자(5710)가 더욱 복잡한 컴퓨팅과 분석 기능을 실시할 수 있다.
설명과 예시를 위하여, 상기 인용된 신규하고, 상세한 실시예는 어떻게 마이크로전자 및/또는 나노 제조 수법 및 관련된 공정 플로우이 이용되어 고 민감성, 다작용성, 강력하고, 또 소형화된 검출 소자를 제조할 수 있는가를 나타내며, 고성능 검출 소자의 디자인과 제조에서 마이크로전자 및 나노 제조 기술을 이용하는 원리 및 일반적 방법이 고려되어 개시되었고, 이들은 비제한적으로 박막 적층, 패터닝(리소그래피 및 에칭), 평탄화(화학적 기계적 연마 포함), 이온 이식, 확산, 세정, 다양한 물질, 공정 및 단계의 조합, 및 다양한 공정 순서 및 흐름을 비롯한 다양한 제조 공정 조합으로 확대될 수 있거나 확대되어야 한다. 예컨대, 대안적 검출 소자 디자인 및 제조 공정 플로우에서, 관련된 물질의 갯수는 4개 물질(상기 실시예에서 사용되었던) 미만 또는 초과일 수 있고, 또 상기 공정 단계의 수는 특수한 필요성 및 성능 표적에 따라서 상기 예시된 공정 순서보다 더 적거나 또는 더 많을 수 있다. 예컨대, 일부 질병 검출 적용에서, 생체물질계 박막(thin film)과 같은 제5 물질이 사용되어 금속 검출 팁을 피복하여 검출 팁과 측정될 생물학적 검체 사이의 접촉을 향상시켜, 측정 민감성을 향상시킨다.
본 발명의 검출 장치 및 방법의 이용은 질병(예컨대, 이들의 초기 단계에서), 특히 암과 같은 심각한 질병을 검출하는 것을 포함한다. 암 세포 및 정상 세포는 전기적 전위, 표면 전하, 밀도, 접착, 및 pH와 같은 가능한 미시적 특성에서 차이를 비롯하여 다수의 방식으로 상이하므로, 본 명세서에 개시된 신규 마이크로 소자는 이들 차이를 검출할 수 있으므로 질병(예컨대 암), 특히 이들의 초기 단계에서 질병을 검출하는 향상된 능력에 적용될 수 있다. 전기적 전위 및 전기적 전하 변수를 측정하기 위한 마이크로 소자 이외에, 기계적 특성 측정(예컨대, 밀도)을 실시할 수 있는 마이크로 소자도 또한 제조되어 본 명세서에 개시된 바와 같이 사용될 수 있다. 초기 단계 질병 검출을 위한 기계적 특성 측정에서, 정상 세포로부터 질병 또는 암성 세포를 분화할 가능성이 있는 기계적 특성에 관심이 집중될 것이다. 일례로서, 마이크로 인덴테이션 측정을 실시할 수 있는 마이크로 소자가 집적된 본 발명의 검출 장치를 이용하는 것에 의해 정상 세포로부터 암성 세포를 분리시킬 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태가 본 명세서에 개시되었지만, 당업자들이라면 본 발명의 정신으로부터 벗어남 없이 임의의 변형 및 변이가 가능할 수 있음을 숙지할 것이다. 상기 실시예 및 예시는 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니다. 본 발명의 검출 장치, 마이크로 소자, 제조 공정, 및 적용과 이들의 분명한 연장 또는 유사체는 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 본 발명은 동일 목적을 달성할 것으로 계산되는 임의의 배열, 및 첨부된 특허청구범위 내에 드는 모든 변이 및 변형을 포함하는 것으로 이해된다.
상기에서 언급된 모든 공개 또는 특허출원은 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 명세서(첨부한 특허청구범위, 요약서 및 도면을 비롯함)에 개시된 모든 특징은 특별히 다르게 정의하지 않는 한 동일, 등가 또는 유사한 목적을 하는 대안적 특징에 의해 치환될 수 있다. 따라서, 특별히 다르게 표시하지 않는 한, 개시된 각 특징은 등가 또는 유사한 특징의 일반적 시리즈의 일례이다.
다른 실시양태
본 발명은 상세한 설명과 함께 기재되었지만, 상술한 설명은 예시를 위한 것이고 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의해서만 정의되는 것임을 이해해야 한다. 다른 요지, 이점 및 변형은 이하의 특허청구범위 내에 든다. 본 명세서에서 언급된 모든 문헌은 이들 전체가 참조에 의해 포함된다.

Claims (54)

  1. 미시적 수준(microscopic level)에서 생물학적 샘플의 특성을 검출하기 위한 제1 마이크로 센서, 및 채널을 규정하는 내부 벽을 포함하는, 질병을 검출하거나 또는 치료하기 위한 마이크로 소자(micro-device)로서,
    상기 마이크로 센서는 상기 마이크로 소자의 내부 벽 내에 배치되어 미시적 수준에서 생물학적 샘플의 특성을 검출하며, 상기 생물학적 샘플은 상기 채널 내에서 수송되는 마이크로 소자(micro-device).
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 마이크로 센서 또는 마이크로 소자는 마이크로전자 기술에 의해 제조되는 마이크로 소자.
  3. 제2항에 있어서, 상기 제1 마이크로 센서는 상기 마이크로 소자의 내부 벽의 일체 부분으로 되도록 제조되거나, 또는 상기 제1 마이크로 센서는 상기 마이크로 소자의 내부 벽으로부터 개별적으로 제조되어 상기 내부 벽 내에 결합되는 마이크로 소자.
  4. 제1항에 있어서, 상기 마이크로 센서에 접속되고, 상기 제1 마이크로 센서로부터의 데이터를 기록 소자로 이송하는 판독 회로를 더 포함하는 마이크로 소자.
  5. 제4항에 있어서, 상기 판독 회로와 상기 제1 마이크로 센서 사이의 접속은 디지털, 아날로그, 광학적, 열적, 피에조-전기적, 피에조-광전지성, 피에조-전기적 광전지성, 광학-전기적, 전자-열적, 광학-열적, 전자기적, 전자-기계적, 또는 기계적인 마이크로 소자.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제1 마이크로 센서와 인접하며, 동일 내부 벽 상에 위치하는 적어도 하나의 부가적 마이크로 센서를 더 포함하며, 상기 적어도 하나의 부가적 마이크로 센서는 마이크로 기술 공정으로 제조되는 마이크로 소자.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제1 마이크로 센서와 인접하며, 상기 제1 마이크로 센서와 동일 내부 벽 상에 위치하는 적어도 3개의 부가적 마이크로 센서를 더 포함하며, 상기 적어도 3개의 부가적 마이크로 센서는 마이크로 기술 공정으로 제조되는 마이크로 소자.
  8. 제7항에 있어서, 상기 마이크로 센서 모두가 1개 그룹으로 배열되는 마이크로 소자.
  9. 제7항에 있어서, 상기 마이크로 센서 모두가 적어도 2개 그룹으로 배열되는 마이크로 소자.
  10. 제6항에 있어서, 상기 적어도 2개의 마이크로 센서는 상기 생물학적 샘플의 상이한 특성을 검출하고, 상기 상이한 특성 각각은 독립적으로 생물학적 검체의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-광학적, 전자-열적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-광학적, 바이오-열적, 바이오-물리적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-광학적, 바이오-전자-열적, 바이오-기계적-광학적, 바이오-기계적-열적, 바이오-열적-광학적, 바이오-전자-화학적-광학적, 바이오-전자-기계적 광학적, 바이오-전자-열적-광학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합이거나; 또는 상기 적어도 2개의 마이크로 센서는 상이한 기능을 실시하는 마이크로 소자.
  11. 제10항에 있어서, 상기 전기적 특성은 표면 전하, 표면 전위, 정지 전위, 전기적 전류, 전기장 분포, 전기적 쌍극자, 전기적 쿼드러플, 3차원 전기적 또는 전하 구름 분포, DNA의 텔로머 및 염색체에서 전기적 특성, 커패시턴스, 또는 임피던스이고; 상기 열적 특성은 온도 또는 진동 주파수이며; 상기 광학적 특성은 광학적 흡수, 광학적 전송, 광학적 반사, 광학적-전기적 특성, 휘도, 또는 형광 방출이고; 상기 화학적 특성은 pH 값, 화학적 반응, 생화학적 반응, 바이오-전자-화학적 반응, 반응 속도, 반응 에너지, 반응의 속도, 산소 농도, 산소 소비율, 이온 강도, 촉매 거동, 향상된 신호 반응을 유발하기 위한 화학적 첨가제, 향상된 신호 반응을 유발하기 위한 생화학적 첨가제, 향상된 신호 반응을 유발하기 위한 생물학적 첨가제, 검출 민감성을 향상하기 위한 화학제, 검출 민감성을 향상하기 위한 생화학제, 검출 민감성을 향상시키기 위한 생물학적 첨가제, 또는 결합 강도이고; 상기 물리적 특성은 밀도, 형상, 부피, 또는 표면적이며; 상기 생물학적 특성은 표면 형상, 표면적, 표면 전하, 표면 생물학적 특성, 표면 화학적 특성, pH, 전해질, 이온 강도, 저항률, 세포 농도, 또는 용액의 생물학적, 전기적, 물리적, 또는 화학적 특성이고; 상기 음향 특성은 주파수, 음향 파의 속도, 음향 주파수 및 강도 스펙트럼 분포, 음향 세기, 음향 흡수, 또는 음향 공명이며; 상기 기계적 특성은 내부 압력, 경도, 유동속도, 점도, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 스트레스, 접착, 기계적 공명 주파수, 탄성, 가소성, 또는 압축성인 마이크로 소자.
  12. 제10항에 있어서, 상기 마이크로 센서의 적어도 하나가 프로빙 센서(probing sensor)이고, 상기 생물학적 샘플에 교란 신호(disburbing signal)를 적용할 수 있는 마이크로 소자.
  13. 제1항에 있어서, 상기 마이크로 센서는 평탄한 패널 상에 제조되며, 상기 마이크로 소자의 내부 벽에 의해 규정된 상기 채널에 노출되는 마이크로 소자.
  14. 제1항에 있어서, 상기 마이크로 소자는 대칭적 내부 채널 또는 외부 구조를 갖는 마이크로 소자.
  15. 제14항에 있어서, 상기 마이크로 소자는 타원형, 원형, 삼각형, 정사각형, 또는 직사각형 내부 채널 또는 외부 구조를 갖는 마이크로 소자.
  16. 제15항에 있어서, 상기 마이크로 소자는 정사각형 또는 직사각형 내부 채널 및 내부 벽의 4개 측면을 갖는 마이크로 소자.
  17. 제16항에 있어서, 상기 마이크로 센서 전부는 상기 내부 벽의 1개 측면 또는 2개 대향 면 상에 위치하는 마이크로 소자.
  18. 제16항에 있어서, 상기 마이크로 소자는 2개 패널을 포함하고, 상기 패널의 적어도 하나는 마이크로전자 기술에 의해 제조되며, 상기 마이크로 센서와 판독 회로를 포함하며, 상기 마이크로 센서는 상기 마이크로 소자의 다른 내부 벽과 함께 마이크로 소자의 내부 채널을 규정하는 상기 패널의 내부 벽에 위치하는 마이크로 소자.
  19. 제18항에 있어서, 2개의 패널 사이에 배치되고 그에 의해 결합된 2개의 마이크로 실린더를 더 포함하며, 마이크로 실린더 각각은 고체, 중공, 또는 다공성이며, 경우에 따라 마이크로전자 기술에 의해 제조되는 마이크로 소자.
  20. 제19항에 있어서, 상기 마이크로 실린더가 고체이고, 이들의 적어도 하나가 마이크로전자 기술에 의해 제조된 마이크로 센서를 포함하는 마이크로 소자.
  21. 제20항에 있어서, 상기 마이크로 실린더 내의 상기 마이크로 센서는 상기 마이크로 소자의 패널 내의 마이크로 센서와 동일하거나 또는 상이한 특성을 검출하는 마이크로 소자.
  22. 제20항에 있어서, 상기 마이크로 실린더 내의 상기 마이크로 센서는 프로빙 신호를 시험될 상기 생물학적 샘플에 적용하는 마이크로 소자.
  23. 제20항에 있어서, 상기 마이크로 실린더의 적어도 하나는 마이크로전자 기술에 의해 제조된 적어도 2개의 마이크로 센서를 포함하고, 상기 적어도 2개의 마이크로 센서의 2개 모두는 상기 마이크로 실린더 내의 매 2개의 마이크로 센서 사이의 위치에 있는 패널 내의 마이크로 센서의 어레이인 실린더 내에 배치되어 있는 마이크로 소자.
  24. 제23항에 있어서, 상기 마이크로 실린더 내의 2개의 센서는 0.1 마이크론 내지 500 마이크론, 0.1 마이크론 내지 50 마이크론, 1 마이크론 내지 100 마이크론, 2.5 마이크론 내지 100 마이크론, 5 마이크론 내지 250 마이크론 범위의 거리로 떨어져 있는 마이크로 소자.
  25. 제24항에 있어서, 상기 패널의 적어도 하나는 실린더 내의 적어도 하나의 마이크로 센서에 의해 각각 분리된 적어도 2개의 어레이로 배열된 적어도 2개의 마이크로 센서를 포함하는 마이크로 소자.
  26. 제24항에 있어서, 상기 패널 내의 상기 마이크로 센서의 적어도 하나의 어레이는 2 이상의 마이크로 센서를 포함하는 마이크로 소자.
  27. 제16항에 있어서, 상기 마이크로 소자는 적어도 하나 마이크로 센서 및 판독 회로를 각각 포함하는 2개의 패널을 포함하고, 상기 마이크로 센서는 상기 마이크로 소자의 다른 내부 벽과 함께 상기 마이크로 소자의 내부 채널을 규정하는 각 패널의 내부 벽 내에 배치되는 마이크로 소자.
  28. 제27항에 있어서, 각 패널은 어레이로 배열된 적어도 2개의 마이크로 센서를 포함하는 마이크로 소자.
  29. 제28항에 있어서, 2개의 패널 사이에 배치되고, 그에 의해 결합된 2개의 마이크로 실린더를 더 포함하고, 마이크로 실린더 각각은 고체, 중공, 또는 다공성이며, 경우에 따라 마이크로전자 기술에 의해 제조되는 마이크로 소자.
  30. 제29항에 있어서, 상기 마이크로 실린더는 고체이고, 이들의 적어도 하나는 마이크로전자 기술에 의해 제조된 마이크로 센서를 포함하는 마이크로 소자.
  31. 제30항에 있어서, 상기 마이크로 실린더 내의 상기 마이크로 센서는 상기 마이크로 소자의 패널 내의 마이크로 센서와 동일하거나 또는 상이한 특성을 검출하고, 각 특성은 독립적으로 생물학적 검체의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자-기계적, 전자-화학적, 전자-광학적, 전자-열적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-광학적, 바이오-열적, 바이오-물리적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-광학적, 바이오-전자-열적, 바이오-기계적-광학적, 바이오-기계적-열적, 바이오-열적-광학적, 바이오-전자-화학적-광학적, 바이오-전자-기계적 광학적, 바이오-전자-열적-광학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합인 마이크로 소자.
  32. 제31항에 있어서, 상기 전기적 특성은 표면 전하, 표면 전위, 정지 전위, 전기적 전류, 전기장 분포, 전기적 쌍극자, 전기적 쿼드러플, 3차원 전기적 또는 전하 구름 분포, DNA의 텔로머 및 염색체에서 전기적 특성, 커패시턴스, 또는 임피던스이고; 상기 열적 특성은 온도 또는 진동 주파수이며; 상기 광학적 특성은 광학적 흡수, 광학적 전송, 광학적 반사, 광학적-전기적 특성, 휘도, 또는 형광 방출이고; 상기 화학적 특성은 pH 값, 화학적 반응, 생화학적 반응, 바이오-전자-화학적 반응, 반응 속도, 반응 에너지, 반응의 속도, 산소 농도, 산소 소비율, 이온 강도, 촉매 거동, 향상된 신호 반응을 유발하기 위한 화학적 첨가제, 향상된 신호 반응을 유발하기 위한 생화학적 첨가제, 향상된 신호 반응을 유발하기 위한 생물학적 첨가제, 검출 민감성을 향상하기 위한 화학제, 검출 민감성을 향상하기 위한 생화학제, 검출 민감성을 향상시키기 위한 생물학적 첨가제, 또는 결합 강도이고; 상기 물리적 특성은 밀도, 형상, 부피, 또는 표면적이며; 상기 생물학적 특성은 표면 형상, 표면적, 표면 전하, 표면 생물학적 특성, 표면 화학적 특성, pH, 전해질, 이온 강도, 저항률, 세포 농도, 또는 용액의 생물학적, 전기적, 물리적, 또는 화학적 특성이고; 상기 음향 특성은 주파수, 음향 파의 속도, 음향 주파수와 강도 스펙트럼 분포, 음향 세기, 음향 흡수, 또는 음향 공명이며; 상기 기계적 특성은 내부 압력, 경도, 유동속도, 점도, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 스트레스, 접착, 기계적 공명 주파수, 탄성, 가소성, 또는 압축성인 마이크로 소자.
  33. 제31항에 있어서, 상기 마이크로 실린더 내의 상기 마이크로 센서는 프로빙 신호를 시험될 생물학적 샘플에 적용하여 생물학적 샘플이 신호를 생성하는 것에 의해 반응하도록 하는 마이크로 소자.
  34. 제33항에 있어서, 상기 마이크로 실린더의 적어도 하나는 마이크로전자 기술에 의해 제조된 적어도 2개의 마이크로 센서를 포함하고, 상기 적어도 2개의 마이크로 센서 2개 모두는 상기 마이크로 실린더 내의 매 2개의 마이크로 센서 사이의 위치에 있는 패널 내의 마이크로 센서의 어레이인 실린더 내에 배치되어 있는 마이크로 소자.
  35. 제34항에 있어서, 상기 패널의 적어도 하나는 실린더 내의 적어도 하나의 마이크로 센서에 의해 각각 분리된 적어도 2개의 어레이로 배열된 적어도 2개의 마이크로 센서를 포함하는 마이크로 소자.
  36. 제35항에 있어서, 상기 패널 내의 상기 마이크로 센서의 적어도 하나의 어레이는 2개 이상의 마이크로 센서를 포함하는 마이크로 소자.
  37. 제1항에 있어서, 상기 채널은 직사각형 형상 및 1 마이크론 내지 100 마이크론 범위의 길이를 갖는 마이크로 소자.
  38. 제1항에 있어서, 상기 채널은 0.5 마이크론 내지 5 마이크론, 1 마이크론 내지 2.5 마이크론, 5 마이크론 내지 25 마이크론, 5 마이크론 내지 50 마이크론, 25 마이크론 내지 50 마이크론, 또는 50 마이크론 내지 80 마이크론 범위의 직경 또는 높이 또는 폭을 갖는 마이크로 소자.
  39. 제1항에 있어서, 상기 마이크로 소자는
    2개의 패널, 이때 적어도 하나는 마이크로전자 기술에 의해 제조되고, 마이크로 센서 및 판독 회로를 포함하며, 상기 마이크로 센서는 상기 마이크로 소자의 다른 내부 벽과 함께 상기 마이크로 소자의 내부 채널을 규정하는 패널의 내부 벽 내에 위치하며;
    상기 2개 패널 사이에 위치하여 그에 의해 결합된 2개의 마이크로 실린더, 이때 마이크로 실린더 각각은 고체, 중공, 또는 다공성이며, 경우에 따라 마이크로전자 기술에 의해 제조되며; 및
    패널 중의 하나 또는 마이크로 실린더에 내부적으로 결합되거나 또는 통합되며, 상기 마이크로 소자의 다른 성분과 함께 상기 마이크로 소자의 내부 채널을 규정하는 주문형(주문형) 집적 회로 칩을 포함하는 마이크로 소자.
  40. 제39항에 있어서, 광학적 소자, 영상 소자, 카메라, 시청 스테이션, 음향 검출기, 피에조-전기적 검출기, 피에조-광전지성 검출기, 피에조-전자 광전지성 검출기, 전자-광학적 검출기, 전자-열적 검출기, 바이오-전기적 검출기, 바이오-마커 검출기, 생화학적 검출기, 화학적 센서, 열적 검출기, 이온 방출 검출기, 또는 열적 기록계를 더 포함하며, 이들 각각은 패널 또는 마이크로 실린더에 집적되는 마이크로 소자.
  41. 제39항에 있어서, 각 마이크로 센서는 독립적으로 전기적 센서, 자기적 센서, 전자기적 센서, 열적 센서, 광학적 센서, 음향 센서, 생물학적 센서, 화학적 센서, 전자-기계적 센서, 전자-화학적 센서, 전자-광학적 센서, 전자-열적 센서, 전자-화학적-기계적 센서, 생화학적 센서, 바이오-기계적 센서, 바이오-광학적 센서, 바이오-열적 센서, 바이오-물리적 센서, 바이오-전자-기계적 센서, 바이오-전자-화학적 센서, 바이오-전자-광학적 센서, 바이오-전자-열적 센서, 바이오-기계적-광학적 센서, 바이오-기계적-열적 센서, 바이오-열적-광학적 센서, 바이오-전자-화학적-광학적 센서, 바이오-전자-기계적-광학적 센서, 바이오-전자-열적-광학적 센서, 바이오-전자-화학적-기계적 센서, 물리적 센서, 기계적 센서, 피에조-전기적 센서, 피에조-전자 광전지성 센서, 피에조-광전지성 센서, 피에조-전자 광학적 센서, 바이오-전기적 센서, 바이오-마커 센서, 영상 센서, 또는 방사선 센서인 마이크로 소자.
  42. 제1항에 있어서, 상기 마이크로 센서는 전기적 센서, 자기적 센서, 전자기적 센서, 열적 센서, 광학적 센서, 음향 센서, 생물학적 센서, 화학적 센서, 전자-기계적 센서, 전자-화학적 센서, 전자-광학적 센서, 전자-열적 센서, 전자-화학적-기계적 센서, 생화학적 센서, 바이오-기계적 센서, 바이오-광학적 센서, 바이오-열적 센서, 바이오-물리적 센서, 바이오-전자-기계적 센서, 바이오-전자-화학적 센서, 바이오-전자-광학적 센서, 바이오-전자-열적 센서, 바이오-기계적-광학적 센서, 바이오-기계적-열적 센서, 바이오-열적-광학적 센서, 바이오-전자-화학적-광학적 센서, 바이오-전자-기계적-광학적 센서, 바이오-전자-열적-광학적 센서, 바이오-전자-화학적-기계적 센서, 물리적 센서, 기계적 센서, 피에조-전기적 센서, 피에조-전자 광전지성 센서, 피에조-광전지성 센서, 피에조-전자 광학적 센서, 바이오-전기적 센서, 바이오-마커 센서, 영상 센서, 또는 방사선 센서인 마이크로 소자.
  43. 제42항에 있어서, 상기 열적 센서는 저항성 온도 마이크로 센서, 마이크로 써모커플, 써모다이오드 및 써모트랜지스터, 및 표면 음향 파(SAW) 온도 센서를 포함하는 마이크로 소자.
  44. 제42항에 있어서, 상기 영상 센서는 전하 커플링된 소자(CCD) 또는 CMOS 영상 센서(CIS)를 포함하는 마이크로 소자.
  45. 제42항에 있어서, 상기 방사선 센서는 광 도전성 소자, 광전지 소자, 파이로-전기적 소자, 또는 마이크로 안테나를 포함하는 마이크로 소자.
  46. 제42항에 있어서, 상기 기계적 센서는 압력 마이크로 센서, 마이크로 가속도계, 유량계, 점도 측정 도구, 마이크로 자이로미터, 또는 마이크로 유동 센서를 포함하는 마이크로 소자.
  47. 제42항에 있어서, 상기 자기적 센서는 자기-갈바니 마이크로 센서, 자기-저항 센서, 자기 다이오드, 또는 자기-트랜지스터를 포함하는 마이크로 소자.
  48. 제42항에 있어서, 상기 생화학적 센서는 전도도측정 소자 또는 전위차측정 소자를 포함하는 마이크로 소자.
  49. 제1항에 있어서, 상기 생물학적 샘플의 측정된 특성에 대한 상기 마이크로 센서에 의해 수집된 데이터를 수신하거나 또는 전달하기 위한 판독 소자를 더 포함하는 마이크로 소자.
  50. 제1항에 있어서, 측정될 상기 특성은 생물학적 샘플의 전기적, 자기적, 전자기적, 열적, 광학적, 음향적, 생물학적, 화학적, 전자기계적, 전자-화학적, 전자-광학적, 전자-열적, 전자-화학적-기계적, 생화학적, 바이오-기계적, 바이오-광학적, 바이오-열적, 바이오-물리적, 바이오-전자-기계적, 바이오-전자-화학적, 바이오-전자-광학적, 바이오-전자-열적, 바이오-기계적-광학적, 바이오-기계적-열적, 바이오-열적-광학적, 바이오-전자-화학적-광학적, 바이오-전자-기계적 광학적, 바이오-전자-열적-광학적, 바이오-전자-화학적-기계적, 물리적 또는 기계적 특성, 또는 그의 조합인 마이크로 소자.
  51. 제50항에 있어서, 상기 전기적 특성은 표면 전하, 표면 전위, 정지 전위, 전기적 전류, 전기장 분포, 전기적 쌍극자, 전기적 쿼드러플, 3차원 전기적 또는 전하 구름 분포, DNA의 텔로머 및 염색체에서 전기적 특성, 커패시턴스, 또는 임피던스이고; 상기 열적 특성은 온도 또는 진동 주파수이며; 상기 광학적 특성은 광학적 흡수, 광학적 전송, 광학적 반사, 광학적-전기적 특성, 휘도, 또는 형광 방출이며; 상기 화학적 특성은 pH 값, 화학적 반응, 생화학적 반응, 바이오-전자-화학적 반응, 반응 속도, 반응 에너지, 반응의 속도, 산소 농도, 산소 소비율, 이온 강도, 촉매 거동, 향상된 신호 반응을 유발하기 위한 화학적 첨가제, 향상된 신호 반응을 유발하기 위한 생화학적 첨가제, 향상된 신호 반응을 유발하기 위한 생물학적 첨가제, 검출 민감성을 향상하기 위한 화학제, 검출 민감성을 향상하기 위한 생화학제, 검출 민감성을 향상시키기 위한 생물학적 첨가제, 또는 결합 강도이고; 상기 물리적 특성은 밀도, 형상, 부피, 또는 표면적이며; 상기 생물학적 특성은 표면 형상, 표면적, 표면 전하, 표면 생물학적 특성, 표면 화학적 특성, pH, 전해질, 이온 강도, 저항률, 세포 농도, 또는 용액의 생물학적, 전기적, 물리적, 또는 화학적 특성이며; 상기 음향 특성은 주파수, 음향 파의 속도, 음향 주파수 및 강도 스펙트럼 분포, 음향 세기, 음향 흡수, 또는 음향 공명이고; 상기 기계적 특성은 내부 압력, 경도, 유동속도, 점도, 전단 강도, 연신 강도, 파괴 스트레스, 접착, 기계적 공명 주파수, 탄성, 가소성, 또는 압축성인 마이크로 소자.
  52. 마이크로전자 기술에 의해 제1 패널을 제조하는 단계,
    마이크로전자 기술에 의해 적어도 하나의 마이크로 센서를 제조하여 이를 상기 제1 패널에 통합하는 단계,
    경우에 따라 적어도 하나의 마이크로 실린더 및 제2 패널을 제공하거나 또는 제조하는 단계,
    상기 제1 패널 및 상기 임의의 제2 패널 그리고 상기 임의의 마이크로 실린더를 결합하는 단계를 포함함으로써, 상기 패널의 내부 벽 및 임의의 마이크로 실린더는 상기 마이크로 소자의 내부 채널을 규정하며 또 상기 마이크로 센서는 내부 채널에 노출되는, 질병을 검출 또는 치료하기 위한 마이크로 소자의 제조 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 적어도 하나의 마이크로 센서는 제1 패널의 내부 부분으로서 및 제1 패널과 동시에 제조되는 방법.
  54. 제52항에 있어서, 상기 제1 패널의 제조는 디지털, 아날로그, 광학적, 열적, 피에조-전기적, 피에조-광전지성, 피에조-전기적 광전지성, 광학-전기적, 전자-열적, 광학-열적, 전자기적, 전자-기계적, 또는 기계적 수단에 의해 패널 내의 상기 마이크로 센서에 접속된 판독 회로를 초래하는 방법.
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