KR20150002234A - 빠른 용출률을 나타내는 아토목세틴을 포함하는 경구용 약학 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 1) 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 2) 입자의 D90이 50 내지 200μm이고 스팬 값이 1 내지 2인 전분; 및 3) 붕해제, 활택제 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 경구용 약학 제제, 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 약학 제제는 향상된 붕해속도 및 용출률을 나타내어 우수한 체내 흡수율을 나타내므로 주의력 결핍/과잉행동 장애(Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD))의 예방 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

빠른 용출률을 나타내는 아토목세틴을 포함하는 경구용 약학 제제 및 이의 제조방법{PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR ORAL ADMINISTRATION COMPRISING ATOMOXETINE HAVING A RAPID DISSOLUTION RATE AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF}
본 발명은 빠른 용출률 및 높은 체내 흡수율을 나타내어 치료효과 및 생산성이 향상된, 아토목세틴을 포함하는 주의력 결핍/과잉행동 장애(ADHD)의 예방 또는 치료용 경구용 약학 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
유년기에 처음 나타나는 가장 흔한 정신 장애 중 하나인 주의력 결핍 과잉행동 장애(Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD)는 유년기 및 성년기 전반에 걸쳐 발생할 수 있다. 9 내지 17세 유아의 약 4.1 ％가 ADHD를 앓는다는 보고가 있다. ADHD를 앓는 유아는 어떠한 일에 집중해 있을 수 없고, 조용히 앉아 있을 수 없으며, 충동적으로 행동하고, 활동을 끝마칠 수 없다. 따라서 ADHD를 치료하지 않으면 유아의 상해율은 더욱 높아지고, 친구를 사귀는 유아의 능력 및 학교에서의 유아의 직능에 장기적인 부정적인 영향을 미친다. ADHD를 앓는 유아는 시간이 흐를수록 우울증, 자존심 박약 및 기타 감정적 문제를 일으킬 가능성이 증가한다. 대부분의 경우, ADHD를 앓는 유아 및 성인은 암페타민, 메틸페니데이트 및 페몰린과 같은 정신자극제로 치료한다. 그러나 상기 약물들을 이용한 치료는 부작용이 심각하고 약물 의존도가 높다.
아토목세틴(화학명 : (R)-(-)-N-메틸-3-(2-메틸페녹시)-3-페닐프로필아민)은 통상적으로 염산염의 형태로 ADHD의 치료에 사용된다. 노르에피네프린 재수용 억제제로서 아토목세틴 활성 메카니즘은 [Gehlert, D.R., et al., Neuroscience Letters, 157, 203-206 (1993)] 등의 문헌을 참조할 수 있다. 아토목세틴은 기능에 있어서 매우 활성적이고 더욱이 노르에피네프린 재수용을 효과적으로 억제하는 농도 또는 투여량에서 다른 중추 신경계 활성이 실질적으로 없다. 따라서 부작용이 거의 없고 선택적인 약물로 사용된다.
아토목세틴은 매우 안정한 약물이고, 개선된 안전성으로 인하여 ADHD에 대한 치료 효과는 성인 및 소아 모두에 있어 뛰어나다. 또한 아토목세틴은 상대적으로 낮은 양으로 투여하여도 약효를 나타내고 안전하기 때문에 1일 1회 투여가능하다. 따라서, 특히 소아 환자 및 주의력이 떨어지는 성인 환자에 대해서 다중 투여에 의해 생성되는 난점이 해소될 수 있다.
아토목세틴은 깨끗하고 안정한 결정 형태로 생성될 수 있어 정제, 캡슐제, 현탁액제 등과 같은 경구 제형으로 쉽게 제조될 수 있다. 또한 경구적으로 쉽게 흡수되고 1일 1회 투여만을 요구하므로 경구 투여 이외의 방법으로 투여할 이유가 없다. 또한, 주사 용액, 데포트 주사, 좌약 등과 같은 형태의 제제도 당업자에게 공지되어 있고 이외의 제형으로도 유용하게 투여될 수 있다. 그러나 아토목세틴을 정제 또는 캡슐로서 투여하는 것이 보다 바람직하다.
기존의 아토목세틴을 포함하는 캡슐제는 액상의 활택제를 사용하여 생산 시 제조의 불편함이 있고, 분말 활택제보다 혼합도가 떨어지는 단점이 있었다.
이에, 본 발명자들은 향상된 용출률 및 체내 흡수율을 나타내어 치료효과 및 생산성이 향상된 아토목세틴 함유 약학 제제를 개발하기 위해 예의 연구한 결과, 붕해제 및 활택제, 및 부형제로서 전분의 입자 크기가 중요한 요소임을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
[비특허문헌 1] Gehlert, D.R., et al., Neuroscience Letters, 157, 203-206 (1993)
따라서, 본 발명의 목적은 체내에서 신속히 붕해되어 흡수되는, 아토목세틴함유 경구용 약학 제제 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
1) 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
2) 입자의 D90이 50 내지 200μm이고 스팬(span) 값이 1 내지 2인 전분; 및
3) 붕해제, 활택제 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 첨가제
를 포함하는, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)의 예방 또는 치료용 경구용 약학 제제를 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명은
입자의 D90이 50 내지 200μm이고 스팬 값이 1 내지 2인 전분을 붕해제와 혼합한 후, 여기에 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 활택제를 첨가하여 혼합하여 제조된 과립을 제제화하는 것을 포함하는, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 예방 또는 치료용 경구용 약학 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 경구용 약학 제제는, 제제의 대형화 또는 약효 성분과 붕해제의 상호 작용에 의한 품질 저하를 수반하지 않으면서도 빠른 용출률을 나타내 생체 내에 빠르게 흡수되는 효과를 나타내므로 ADHD의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 전호화 전분의 입도 분포 및 입도 크기의 측정결과를 나타낸 것이다.
도 2 내지 4는 실시예 및 비교예에서 제조한 캡슐의 시간에 따른 아토목세틴의 용출률을 그래프로 나타낸 것이다.
본 발명은 1) 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 2) 입자의 D90이 50 내지 200μm이고 스팬(span) 값이 1 내지 2인 전분; 및 3) 붕해제, 활택제 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 예방 또는 치료용 경구용 약학 제제를 제공한다.
본 발명에서 활성성분으로 사용되는 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 입자 형태인 것이 바람직하며, 아토목세틴의 입자의 크기는 약학 제제의 붕해와 용출에 영향을 미치므로 임상학적 효과에 영향을 미치는 중요한 파라미터인 것으로 판단된다. 이에 따라, 아토목세틴은 입자 크기(D90)가 약 1 μm 내지 약 10 μm, 바람직하게는 약 5 μm 내지 약 7 μm일 수 있다.
상기 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제제 총 중량을 기준으로 15 내지 65중량%, 바람직하게는 15 내지 30중량%의 양으로 포함될 수 있다.
ADHD에 대한 아토목세틴의 효과적인 투여량은 단위 제형당 약 5 mg 내지 약 100 mg이다. 바람직한 성인 투여량은 약 10 mg 내지 약 30 mg이고 더욱 바람직한 성인 투여량은 약 20 mg 내지 약 60 mg이다. 소아 투여량은 물론 더 적게, 약 5 ㎎ 내지 약 70 ㎎이고, 더욱 바람직하게는 약 10 ㎎ 내지 약 60 ㎎, 매우 바람직하게는 약 10 ㎎ 내지 약 50 ㎎이다. 각 환자에 대한 최적 투여량은, 통상의 경우에서처럼, 환자의 체적, 환자에게 요구되는 다른 약물 치료, 질환의 심각성 및 환자의 다른 환경들을 고려하여 주치의에 의해 결정되어야만 한다.
본 발명에서 부형제로 사용되는 전분은 옥수수 전분, 감자 전분, 전호화 전분 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 전호화 전분이 바람직하다. 전분은 제제 총 중량을 기준으로 30 내지 80중량%, 바람직하게는 65 내지 80중량%의 양으로 포함될 수 있다.
전분은 입자의 D90 (이때, D90은 부피를 기준으로 90%에 해당하는 입자의 직경을 의미함)이 최대 치수로서 약 200 μm 이하, 바람직하게는 50 내지 200μm, 예를 들어 약 150 μm의 것을 사용하여야 발명의 효과를 나타낼 수 있다. 입자는 균일한 정도를 스팬 값으로 나타내는데 스팬 값은 입자분포에서 (X90-X10)/X50과 같이 계산되며(이때 X10, X50 및 X90은 10%, 50% 및 90%의 누적분포를 보이는 입자크기를 나타낸다), 스팬 값이 낮을수록 좁은 크기 분포를 나타낸다. 본 발명에서 사용되는 전분의 스팬 값은 5 미만, 바람직하게는 1 내지 2을 나타내는 것이 좋다.
본 발명에 따르면, 부형제로 사용되는 전호화 전분이 일정한 입도 분포를 나타내는 경우에만 빠른 붕해 시간과 신속한 용출률을 나타낸다.
본 발명에서는 약학적으로 허용가능한 첨가제로서 붕해제, 활택제 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 포함할 수 있다. 상기 활택제의 사용은 활성 성분과 부형제의 혼합도를 높이고, 붕해제의 사용은 붕해력을 높이게 된다. 따라서 본 발명에서는 붕해제 및 활택제 둘 모두가 존재하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 약학 제제는 섭취되었을 때 아토목세틴의 분산 및 용해를 촉진시킬 수 있어 결과적으로 생산성과 생체이용률을 높이는 효과를 나타낸다.
상기 붕해제는 전분글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 카복시메틸셀룰로스 나트륨 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 제제 총 중량을 기준으로 3 내지 15중량%, 바람직하게는 4 내지 8중량%의 양으로 포함될 수 있다.
상기 활택제는 푸마르산스테아릴 나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 탈크 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 제제 총 중량을 기준으로 0.6 내지 5중량%, 바람직하게는 0.7 내지 3중량%의 양으로 포함될 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 활택제를 사용하면 활택력을 높일 수 있을 뿐 아니라, 활성성분과의 혼합도를 높이고 균일한 함량 균일성을 나타내며, 결과적으로 생산성을 높이는 효과를 나타낸다.
본 발명에 따른 약학 제제는 세립제, 과립제, 정제, 캡슐제 등의 고형 제제일 수 있으며, 바람직하게는 과립제, 세립제, 또는 이들을 충전한 캡슐제이다.
아토목세틴은 Cmax 도달 시간이 1시간 내외로 생체 내에서 빠르게 흡수되는 약물이다. 이러한 아토목세틴을 포함하는 본 발명의 약학 제제는 USP 패들법에 따른 0.1N HCl 용액을 용출액으로 한 용출시험에서 5분 내에 85% 이상, 10분 내에 90% 이상, 15분 내에 95% 이상의 빠른 용출률을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명은 입자의 D90이 50 내지 200μm이고 스팬 값이 1 내지 2인 전분을 붕해제와 혼합한 후, 여기에 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 활택제를 첨가하여 혼합한 과립을 제제화하는 것을 포함하는, 상기 경구용 약학 제제의 제조방법을 제공한다.
아토목세틴을 부형제와 혼합하기 전에, 부형제 및 붕해제를 먼저 혼합한 후 여기에 아토목세틴을 2차 혼합하고 이 후에 활택제를 혼합하는 것이 바람직한 생체이용률을 제공하는데 효과적일 뿐만 아니라, 상기 혼합 또는 배합동안 주성분 및 활택제의 응집성과 혼합도와 관련된 문제를 해결하는데 이로운 것으로 밝혀졌다. 이는 아토목세틴의 2차 혼합을 통해 부형제 등의 응집이 감소됨으로 인하여 혼합 균일성이 얻어질 수 있는데, 이러한 균일성은 캡슐 또는 정제와 같은 단위 용량 형태로 제제화 하는데 있어서 특히 중요하다.
또한, 본 발명의 제조방법은 습식 또는 건식 과립이 아닌 단순 혼합과립함으로써 약학 제제의 빠른 용출률에 기여할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 제제는 특정 활택제의 사용에 의해 과립의 혼합도를 높이고 생산성을 향상시킬 수 있으며, 특정 붕해제를 사용하여 약학 제제의 붕해력을 높여 생체 이용률을 향상시킬 수 있다. 이러한 본 발명의 약학 제제는 활성성분으로서 아세목세틴을 포함함으로써 과잉행동, 주의력 결핍 및 충동성을 억제하여 ADHD에 대한 치료 효과를 나타내므로, 아동의 학습장애를 비롯한 심리사회적 장애들을 해결하고 장기적으로 예상될 수 있는 청소년기의 비행이나 일탈행동, 성인기에는 약물 남용 및 범죄 등을 예방할 수 있다.
[실시예]
하기 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명이 이것으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 아토목세틴 염산염 캡슐의 제조
하기 표 1에 제시된 조성에 따라, 아토목세틴 염산염(D90: 5.8μm), 전호화 전분(입수처: Roquette, D90: 174.6 μm, 스팬값: 1.67), 크로스카멜로스 나트륨 및 푸마르산스테아릴 나트륨을 균일하게 섞어 과립을 제조하였다. 이렇게 제조된 과립을 통상적인 방식에 따라 3호 캡슐(캡슐 제조사: 서흥캅셀)에 충진하여 캡슐제를 제조하였다. 혼합 시 전호화전분과 크로스카멜로스 나트륨을 먼저 혼합기(입수처 : Sejong)에 넣고 충분히 혼합한 후 아토목세틴 염산염을 추가하여 혼합하였다. 그 후 푸마르산스테아릴 나트륨을 첨가하여 10분 동안 혼합하여 캡슐제를 제조하였다.
성분 중량(%) mg/캡슐
아토목세틴 염산염 22.1 45.71
전호화전분 71.9 148.89
크로스카멜로스 나트륨 5.0 10.40
푸마르산스테아릴 나트륨 1.0 2.00
총 100.0 207.00
실시예 2
하기 표 2에 제시된 조성에 따라, 아토목세틴 염산염(D90: 5.8μm), 전호화 전분(입수처: Roquette, D90: 174.6 μm, 스팬값: 1.67), 크로스포비돈 및 푸마르산스테아릴 나트륨을 균일하게 섞어 과립을 제조하였다. 이렇게 제조된 과립을 실시예 1에 기재된 방식에 따라 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다. 혼합 순서는 실시예 1에 기재된 것과 같이, 붕해제와 전호화전분을 먼저 혼합하고, 주성분인 아토목세틴 염산염을 따로 첨가한 후 푸마르산스테아릴 나트륨을 후혼합하였다.
성분 중량(%) mg/캡슐
아토목세틴 염산염 22.1 45.71
전호화전분 71.9 148.89
크로스포비돈 5.0 10.40
푸마르산스테아릴 나트륨 1.0 2.00
총 100.0 207.00
실시예 3
하기 표 3에 제시된 조성에 따라, 아토목세틴 염산염(D90: 5.8μm), 전호화 전분(입수처: Roquette, D90: 174.6 μm, 스팬값: 1.67), 카복시메틸셀룰로스 나트륨 및 푸마르산스테아릴 나트륨을 균일하게 섞어 과립을 제조하였다. 이렇게 제조된 과립을 실시예 1에 기재된 방식에 따라 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다. 혼합 순서는 실시예 1에 기재된 것과 같이, 붕해제와 전호화전분을 먼저 혼합하고, 주성분인 아토목세틴 염산염을 따로 첨가한 후 푸마르산스테아릴 나트륨을 후혼합하였다.
성분 중량(%) mg/캡슐
아토목세틴 염산염 22.1 45.71
전호화전분 71.9 148.89
나트륨 카복시메틸셀룰로스 5.0 10.40
푸마르산스테아릴 나트륨 1.0 2.00
총 100.0 207.00
실시예 4
하기 표 4에 제시된 조성에 따라, 아토목세틴 염산염(D90: 5.8μm), 전호화 전분(입수처: Roquette, D90: 174.6 μm, 스팬값: 1.67), 전분글리콜산 나트륨 및 푸마르산스테아릴 나트륨을 균일하게 섞어 과립을 제조하였다. 이렇게 제조된 과립을 실시예 1에 기재된 방식에 따라 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다. 혼합 순서는 실시예 1에 기재된 것과 같이, 붕해제와 전호화전분을 먼저 혼합하고, 주성분인 아토목세틴 염산염을 따로 첨가한 후 푸마르산스테아릴 나트륨을 후혼합하였다.
성분 중량(%) mg/캡슐
아토목세틴 염산염 22.1 45.71
전호화전분 71.9 148.89
나트륨 전분글리콜산 5.0 10.40
푸마르산스테아릴 나트륨 1.0 2.00
총 100.0 207.00
비교예 1
하기 표 5에 제시된 조성에 따라, 입도가 상대적으로 큰 아토목세틴 염산염(D90: 34.5 μm), 전호화 전분(입수처: Roquette, D90: 174.6 μm, 스팬값: 1.67), 크로스카멜로스 나트륨 및 푸마르산스테아릴 나트륨을 균일하게 섞어 과립을 제조하였다. 이렇게 제조된 과립을 실시예 1에 기재된 방식에 따라 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다. 혼합 순서는 실시예 1에 기재된 것과 같이, 붕해제와 전호화전분을 먼저 혼합하고, 주성분인 아토목세틴 염산염을 따로 첨가한 후 푸마르산스테아릴 나트륨을 후혼합하였다.
성분 중량(%) mg/캡슐
아토목세틴 염산염(micro x) 22.1 45.71
전호화전분 71.9 148.89
크로스카멜로스 나트륨 5.0 10.40
푸마르산스테아릴 나트륨 1.0 2.00
총 100.0 207.00
비교예 2
하기 표 6에 제시된 조성에 따라, 아토목세틴 염산염(D90: 5.8μm), 균일한 입도를 나타내지 않는 전호화 전분(입수처: Colorcon, D90: 148.0 μm, 스팬값: 2.34), 크로스카멜로스 나트륨 및 푸마르산스테아릴 나트륨을 균일하게 섞어 과립을 제조하였다. 이렇게 제조된 과립을 실시예 1에 기재된 방식에 따라 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다. 이때 혼합 순서는 실시예 1에 기재된 것과 같이, 붕해제와 전호화전분을 먼저 혼합하고, 주성분인 아토목세틴 염산염을 따로 첨가한 후 푸마르산스테아릴 나트륨을 후혼합하였다.
성분 중량(%) mg/캡슐
아토목세틴 염산염 22.1 45.71
전호화전분(균일x입도) 71.9 148.89
크로스카멜로스 나트륨 5.0 10.40
푸마르산스테아릴 나트륨 1.0 2.00
총 100.0 207.00
비교예 3
하기 표 7에 제시된 조성에 따라, 아토목세틴 염산염(D90: 5.8μm), D-만니톨(D90: 145.6 μm, 스팬값: 1.82), 크로스카멜로스 나트륨 및 푸마르산스테아릴 나트륨을 균일하게 섞어 과립을 제조하였다. 이렇게 제조된 과립을 실시예 1에 기재된 방식에 따라 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다. 이때 D-만니톨은 70호 체를 통과하며 200호 체를 통과하지 못하는 균일한 입도 분포를 보이는 것을 사용하였으며, 혼합 순서는 붕해제와 D-만니톨을 먼저 혼합하고, 주성분인 아토목세틴 염산염을 따로 첨가한 후 푸마르산스테아릴 나트륨을 후혼합하였다.
성분 중량(%) mg/캡슐
아토목세틴 염산염 22.1 45.71
D-만니톨 71.9 148.89
크로스카멜로스 나트륨 5.0 10.40
푸마르산스테아릴 나트륨 1.0 2.00
총 100.0 207.00
비교예 4
하기 표 8에 제시된 조성에 따라, 아토목세틴 염산염(D90: 5.8μm), 미세결정셀룰로오스(D90: 151.4 μm, 스팬값: 1.77), 크로스카멜로스 나트륨 및 푸마르산스테아릴 나트륨을 균일하게 섞어 과립을 제조하였다. 이렇게 제조된 과립을 실시예 1에 기재된 방식에 따라 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다. 이때 미세결정셀룰로오스는 70호 체를 통과하며 200호 체를 통과하지 못하는 균일한 입도 분포를 보이는 것을 사용하였으며, 혼합 순서는 붕해제와 미세결정셀룰로오스를 먼저 혼합하고, 주성분인 아토목세틴 염산염을 따로 첨가한 후 푸마르산스테아릴 나트륨을 후혼합하였다.
성분 중량(%) mg/캡슐
아토목세틴 염산염 22.1 45.71
미세결정셀룰로오스 71.9 148.89
크로스카멜로스 나트륨 5.0 10.40
푸마르산스테아릴 나트륨 1.0 2.00
총 100.0 207.00
비교예 5
하기 표 9에 제시된 조성에 따라, 아토목세틴 염산염(D90: 5.8μm), 전호화 전분(입수처: Roquette, D90: 174.6 μm, 스팬값: 1.67), 및 푸마르산스테아릴 나트륨을 균일하게 섞어 과립을 제조하였다. 이렇게 제조된 과립을 실시예 1에 기재된 방식에 따라 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다. 붕해제를 추가하지 않은 조성으로, 혼합 순서는 전호화전분에 주성분인 아토목세틴 염산염을 첨가한 후 푸마르산스테아릴 나트륨을 후혼합하였다.
성분 중량(%) mg/캡슐
아토목세틴 염산염 22.1 45.71
전호화전분 76.9 159.29
푸마르산스테아릴 나트륨 1.0 2.00
총 100.0 207.00
비교예 6-1
하기 표 10에 제시된 조성에 따라, 아토목세틴 염산염(D90: 5.8μm ), 전호화 전분(입수처: Roquette, D90: 174.6 μm, 스팬값: 1.67) 및 크로스카멜로스 나트륨을 균일하게 섞어 과립을 제조하였다. 이렇게 제조된 과립을 실시예 1에 기재된 방식에 따라 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다. 활택제를 추가하지 않은 조성으로, 혼합 순서는 실시예 1에 기재된 순서와 같이, 붕해제와 전호화전분에 먼저 혼합하고, 주성분인 아토목세틴 염산염을 따로 첨가하였다.
성분 중량(%) mg/캡슐
아토목세틴 염산염 22.1 45.71
전호화전분 72.9 150.89
크로스카멜로스 나트륨 5.0 10.40
총 100.0 207.00
비교예 6-2
하기 표 11에 제시된 조성에 따라, 아토목세틴 염산염(D90: 5.8μm), 전호화 전분(입수처: Roquette, D90: 174.6 μm, 스팬값: 1.67), 크로스카멜로스 나트륨 및 푸마르산스테아릴 나트륨을 균일하게 섞어 과립을 제조하였다. 이렇게 제조된 과립을 실시예 1에 기재된 방식에 따라 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다. 활택제의 비율을 달리하여 추가한 조성으로, 혼합 순서는 실시예 1에 기재된 것과 같이, 붕해제와 전호화전분을 먼저 혼합하고, 주성분인 아토목세틴 염산염을 따로 첨가한 후 푸마르산스테아릴 나트륨을 후혼합하였다.
성분 중량(%) mg/캡슐
아토목세틴 염산염 22.1 45.71
전호화전분 72.4 149.89
크로스카멜로스 나트륨 5.0 10.40
푸마르산스테아릴 나트륨 0.5 1.00
총 100.0 207.00
비교예 6-3
하기 표 12에 제시된 조성에 따라, 아토목세틴 염산염(D90: 5.8μm), 전호화 전분(입수처: Roquette, D90: 174.6 μm, 스팬값: 1.67), 크로스카멜로스 나트륨 및 푸마르산스테아릴 나트륨을 균일하게 섞어 과립을 제조하였다. 이렇게 제조된 과립을 실시예 1에 기재된 방식에 따라 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다. 활택제의 비율을 달리하여 추가한 조성으로, 혼합 순서는 실시예 1에 기재된 것과 같이, 붕해제와 전호화전분을 먼저 혼합하고, 주성분인 아토목세틴 염산염을 따로 첨가한 후 푸마르산스테아릴 나트륨을 후혼합하였다.
성분 중량(%) mg/캡슐
아토목세틴 염산염 22.1 45.71
전호화전분 70.9 146.69
크로스카멜로스 나트륨 5.0 10.40
푸마르산스테아릴 나트륨 2.0 4.20
총 100.0 207.00
비교예 7-1
하기 표 13에 제시된 조성에 따라, 아토목세틴 염산염(D90: 5.8μm), 전호화 전분(입수처: Roquette, D90: 174.6 μm, 스팬값: 1.67), 크로스카멜로스 나트륨 및 스테아린산 마그네슘을 균일하게 섞어 과립을 제조하였다. 이렇게 제조된 과립을 실시예 1에 기재된 방식에 따라 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다. 혼합 순서는 실시예 1에 기재된 순서와 같이, 전호화전분과 붕해제에 주성분인 아토목세틴 염산염을 따로 첨가한 후 스테아린산 마그네슘을 후혼합하였다.
성분 중량(%) mg/캡슐
아토목세틴 염산염 22.1 45.71
전호화전분 71.9 148.89
크로스카멜로스 나트륨 5.0 10.40
스테아린산 마그네슘 1.0 2.00
총 100.0 207.00
비교예 7-2
하기 표 14에 제시된 조성에 따라, 아토목세틴 염산염(D90: 5.8μm), 전호화 전분(입수처: Roquette, D90: 174.6 μm, 스팬값: 1.67), 크로스카멜로스 나트륨 및 스테아린산을 균일하게 섞어 과립을 제조하였다. 이렇게 제조된 과립을 실시예 1에 기재된 방식에 따라 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다. 혼합 순서는 실시예 1에 기재된 순서와 같이, 전호화전분과 붕해제에 주성분인 아토목세틴 염산염을 따로 첨가한 후 스테아린산을 후혼합하였다.
성분 중량(%) mg/캡슐
아토목세틴 염산염 22.1 45.71
전호화전분 71.9 148.89
크로스카멜로스 나트륨 5.0 10.40
스테아린산 1.0 2.00
총 100.0 207.00
시험예 1 : 입도 분석 시험
본 발명에서 사용한 전호화 전분의 입도 분포와 입자 크기를 압력 3.5 bar 조건으로 입도 측정기(HELOS, Sympatec)를 이용하여 측정한 결과를 하기 도 1에 나타내었다.
시험예 2 : 아토목세틴 염산염을 함유한 캡슐의 함량균일성 시험
본 발명의 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 7-2의 아토목세틴 염산염을 함유한 캡슐을 대한약전 제제 균일성 시험법에 따라 함량 균일성 시험을 실시하였다. 그 결과를 하기 표 15 내지 17에 나타내었다. 판정치 숫자는 낮을수록 입자가 균일함을 의미한다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
함량평균(%) 99.8 100.4 98.9 100.2
편차 0.58 1.21 0.78 0.82
판정치 1.4 2.9 1.9 2.0
비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
함량평균(%) 99.7 100.6 99.9 100.2 98.8
편차 0.83 0.74 0.64 0.77 0.68
판정치 2.0 1.8 1.5 1.8 1.6
비교예 6-1 비교예 6-2 비교예 6-3 비교예 7-1 비교예 7-2
함량평균(%) 9.5 100.4 100.3 99.1 98.7
편차 3.76 3.47 2.61 3.62 4.51
판정치 9.0 8.3 6.3 8.7 10.8
상기 표 15 내지 17에서 보는 바와 같이 실시예 1 내지 4는 비교예 6-1 내지 6-3, 7-1 및 7-2에 비해서 균일한 함량균일성을 나타내었다.
시험예 3 : 아토목세틴 염산염을 함유한 캡슐의 붕해시험
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 7-2에서 얻은 아토목세틴 염산염을 함유한 캡슐에 대해 붕해 시간을 측정하여 그 결과를 하기 표 18 내지 20에 나타내었다. 붕해 시간의 측정은 캡슐 내용물이 모두 분산되는 시간으로 하였다.
조성 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
붕해시간(초) 53 63 57 68
조성 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
붕해시간(초) 65 74 137 334 284
조성 비교예 6-1 비교예 6-2 비교예 6-3 비교예 7-1 비교예 7-2
붕해시간(초) 58 55 84 68 71
상기 표 18 내지 20에서 보는 바와 같이, 실시예 1 및 3의 캡슐은 붕해시간이 60초 이내로 신속하게 붕해되는 양상을 반면, 비교예 1 내지 5 및 6-3, 7-1 및 7-2의 경우 현저히 느린 붕해시간을 나타냄을 알 수 있었다.
시험예 4 : 아토목세틴 염산염을 함유한 캡슐의 용출시험
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 7-2에서 얻어진 아토목세틴 염산염을 함유한 캡슐에 대해 하기 기재된 용출조건 및 분석조건에 따라 아토목세틴의 용출 시험을 실시하였다. 그 결과를 하기 표 21 및 22, 및 도 3 내지 5에 나타내었다.
-용출조건-
용출액 : 0.1 N-HCl 액 1000 mL
장치 :　USP 패들법, 50 rpm
온도 : 37 ℃
-분석조건-
컬럼 :　안지름 4.6 mm 및 길이 약 75 mm의 스테인레스 관에 3.5 μm(컬럼의particle size)의 액체크로마토그래프용 L7 칼럼 또는 이와 유사 칼럼
이동상 : 아세토니트릴 : 0.03 M 인산이수소칼륨완충액 (38 : 62, v/v)
검출기 : 자외부 흡광 광도계(측정파장 : 220 nm)
유속 : 1.5 mL/분
주입량 : 10 μL
용출률(%)
5분 10분 15분 30분
실시예 1 91.4 96.8 98.1 98.9
실시예 2 85.4 93.4 95.6 97.5
실시예 3 87.4 94.6 95.5 96.5
실시예 4 85.5 95.4 97.7 97.8
용출률(%)
5분 10분 15분 30분
비교예 1 62.7 75.6 84.3 96.8
비교예 2 54.3 76.4 83.5 94.7
비교예 3 37.3 52.6 71.4 87.3
비교예 4 33.8 45.3 52.4 64.3
비교예 5 24.7 43.7 73.5 90.3
비교예 6-1 89.4 95.8 97.3 97.7
비교예 6-2 90.6 93.5 96.3 98.3
비교예 6-3 65.7 76.8 84.4 95.4
비교예 7-1 88.4 91.5 93.3 93.7
비교예 7-2 86.9 90.3 94.2 95.2
일반적으로 경구용 약학 제제에서 가장 많이 평가하는 용출시험 조건인 패들법으로 위장관과 유사한 액인 0.1 N HCl액을 용출액으로 이용하여 50 rpm에서 측정한 아토목세틴의 용출률을 측정하였다. 상기 표 21 및 22, 및 도 3 내지 5에서 보는 바와 같이, 실시예 1 내지 4의 캡슐은 5분 내에 85% 이상, 10분 내에 90% 이상, 15분 내에 95% 이상을 방출하여 비교예 1 내지 5 및 6-3의 캡슐에 비해 현저히 높은 용출률을 나타냄을 알 수 있었다.

Claims (13)

1) 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
2) 입자의 D90이 50 내지 200μm이고 스팬 값이 1 내지 2인 전분; 및
3) 붕해제, 활택제 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 예방 또는 치료용 경구용 약학 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 사용가능한 염이 단위제형 당 5 mg 내지 100 mg의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 1 μm 내지 10 μm의 입자 크기(D90)를 가지는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 전분이 옥수수 전분, 감자 전분, 전호화 전분 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 붕해제가 전분글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 카복시메틸셀룰로스 나트륨 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 활택제가 푸마르산스테아릴 나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 탈크 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 활택제가 제제 총 중량을 기준으로 0.6 내지 5중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 전분이 제제 총 중량을 기준으로 30 내지 80중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제 1항에 있어서,
상기 붕해제가 제제 총 중량을 기준으로 3 내지 15중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 약학 제제가 아토목세틴을 5분 이내에 85% 이상 용출시키는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 약학 제제가 세립제, 과립제, 캡슐제 또는 정제인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
입자의 D90이 50 내지 200μm이고 스팬 값이 1 내지 2인 전분을 붕해제와 혼합한 후, 여기에 아토목세틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 활택제를 첨가하여 혼합하여 제조된 과립을 제제화하는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 경구용 약학 제제의 제조방법.
제 12 항에 있어서,
상기 과립이 단순 혼합에 의해 형성된 것을 특징으로 하는, 제조방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016188623A1 (en) * 2015-05-22 2016-12-01 Pharmathen S.A. Pharmaceutical composition comprising atomoxetine and method for the preparation thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4551177A (en) * 1984-04-23 1985-11-05 National Starch And Chemical Corporation Compressible starches as binders for tablets or capsules
US20060057199A1 (en) * 2004-09-13 2006-03-16 Venkatesh Gopi M Orally disintegrating tablets of atomoxetine

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4551177A (en) * 1984-04-23 1985-11-05 National Starch And Chemical Corporation Compressible starches as binders for tablets or capsules
US4551177B1 (ko) * 1984-04-23 1986-12-23
US20060057199A1 (en) * 2004-09-13 2006-03-16 Venkatesh Gopi M Orally disintegrating tablets of atomoxetine

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Child & Adolescent Psychopharmacology, Vol. 9, No. 6, pp.1-5 (2004.)* *
Gehlert, D.R., et al., Neuroscience Letters, 157, 203-206 (1993)
Int'l J. Pharm., Vol, 91, pp.217-226 (1993) *
삭제

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016188623A1 (en) * 2015-05-22 2016-12-01 Pharmathen S.A. Pharmaceutical composition comprising atomoxetine and method for the preparation thereof

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