KR20140117215A - 나노버블이 혼입된 장기 보존액의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (a) 원수를 울트라필터, 이온필터 및 탈이온(Electrodeionization, EDI)의 3 단계의 여과과정을 통해 정제시킨 초순수에 염화나트륨을 혼합하는 단계; (b) 상기 혼합액에 산소를 가하여 고압상태에서 나노버블을 생성하는 단계; (c) 상기 나노버블 혼입액을 울트라필터 및 이온필터에 통과시켜 이온성 물질과 나트륨 이온을 제거하여 나노버블이 혼입된 베이스 워터를 제조하는 단계; (d) 장기 보존액 원료와 (c) 단계에서 제조된 베이스 워터를 혼합하는 단계; (e) (d)의 혼합물에 (c) 단계에서 제조된 베이스 워터를 추가하는 단계; 및 (f) (e)의 혼합액에 산소 및 이산화탄소를 가하여 고압상태에서 나노버블이 혼입되도록 하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 이식용 장기 보존액의 제조 방법 및 장치에 관한 것이다.
본 발명에 따른 이식용 장기 보존액 제조 장치에는 CIP(Clean-In-Place) 장치를 장착하였기 때문에, 제조공정과 동시에 장치 세정이 이루어져 공정 작업이 편리하고, 이의 제조공정으로 제조된 장기 보존액은 나노버블에 의하여 기존에 임상적으로 이식용 장기의 보존에 사용된 허혈-재관류 손상 방지 효과를 갖는 조성물들의 효과를 탁월하게 증가시키므로, 의료 산업분야에서 매우 유용하다.

Description

나노버블이 혼입된 장기 보존액의 제조 방법{Method for Producing Nanobubble Liquid of Organ Preservation}
본 발명은 나노버블이 혼입된 장기 보존액의 제조 방법 및 장치에 관한 것이다.
장기 이식은 인체의 각종 장기들의 말기 기능부전으로 인해 약 1년여 정도밖에 생존 가능성이 없는 환자들에게 뇌사 또는 사망한 자를 포함하는 장기 기증자들로부터 제공된 장기를 대체 이식하여 환자들을 장기적으로 생존할 수 있도록 하기위한 목적으로 수행되어 왔다.
이러한, 장기 이식은 최근 외과수술의 기술적인 발전 및 면역억제제(immunosuppressant)와 같은 약제의 발전에 따라 그 사례가 점점 늘어나고 있다. 그러나, 장기 이식을 기다리는 환자의 수가 많음에도, 장기 기증자 수의 절대적 부족 및 현재의 장기 보존 기술의 한계로 인하여 이식에 적합한 상태로 유지되지 않아 버려지는 장기가 많다는 문제점들로 인해 장기 이식이 활발히 이루어지지 못하고 있는 실정이다.
장기이식에서 필연적으로 제공자의 장기가 적출된 이후부터 수혜자의 혈관에 장기를 연결되어 혈액의 관류가 재개될 동안의 허혈(ischemia)시간이 있게 되는데, 이 동안에 이식장기의 조직 및 세포의 손상을 최소화하는 노력이 필요하다 이식용 장기를 보존하는데 있어서는 생체 내와 유사한 생리적 환경을 제공하는 것보다는 20도 이하, 일반적으로는 섭씨 4도의 장기 내에서 발생하는 대사를 억제하는 저온에서 보관 후 재관류하는 방법을 주로 이용하며, 이러한 방법은 필연적으로 장기 이식시 허혈-재관류에 의해 산화성 스트레스에 의한 손상뿐만 아니라, 세포수축과 내피세포(endothelial cell) 형태 변화로 인한 미세순환 교란(microcirculatory disturbance), 호중구 이동(neutrophil migration)으로 인한 염증 손상(inflammation damage) 등에 의한 장기 손상을 유발하는 것으로 알려져 있다
허혈시간 동안의 세포변화는 일차적으로 산소와 영양분의 손실 무산소 상태에 대사산물의 발생 때 문에 초래되며, 세포 내 ATP가 급격히 감소한다. ATP는 세포막에 전해질 균형을 유지하기 위하여 매우 중요하여 ATP가 손실되면 세포 내에 K+과 Mg2 +이온이 세포 외로, Na+와 Ca2 +이온이 세포 내로 이동하면서 세포는 부종이 발생한다. 무산소 대사의 결과로 젖산(lactic acid)이 형성되어 세포 내에 pH 가 감소한다. 이는 세포 내에 단백질 분해 효소를 함유하고 있는 lysosome의 세포막을 불안정하게 하며, 단백질에 부착된 철이나 구리 이온을 유리시킨다. 혈류가 재개된 후에는 세포에 다시 산소가 공급되며, 세포 내에 증가된 Ca2 +은 세포질의 단백 효소를 활성화하고, xanthine을 형성하며, superoxide 및 H2O2 자유 유리기(free radical)를 발생시킨다. 이는 세포막의 지질성분을 산화시켜 구조적 손상을 초래하며, 특히 혈관내피세포의 손상은 이식장기에 혈류가 저하하게 된다.
허혈시간 동안에 이식되는 장기의 세포손상은 정도의 차이는 있으나 필연적으로 존재하게 되며, 세포의 손상을 최소화하기 위한 방법의 개발과 이식장기 보관액의 발전이 필수적이다. 허혈 및 재관류 손상을 억제하기 위하여 장기보관액에는 다양한 물질이 함유되어 있다. 세포에 부종을 방지하기 위하여 세포막을 투과하지 않는 mamnitol, sucrose, hydroxyethyl starch, lactobionace, raffinose, gluconate 등의 성분이 포함되고, 세포 내에 에너지를 공급하기 위하여 ATP 전구 물질인 adenosine, xanthine oxydase 억제물질인 allopurinol, 자유 유리기를 처리하기 위하여 glutathione, 세포막을 안정하기 위하여 insulin과 steroid, 세포의 pH 감소를 완충하기 위한 buffer 물질 등이 함유되어 있다. 또한 세포 내에 많이 함유되어 있는 K+이온의 방출을 억제하여 세포부종을 방지하기 위하여 고농도의 K+이온을 첨가하기도 한다.
현재 장기 이식시 허혈-재관류에 의한 장기 손상을 최소화하기 위해 여러 가지 보존액이 개발되어 임상적으로 사용되고 있다. 이러한 보존액으로서는 초기에는 유로코린즈액(Euro-Collin's)이 사용되었지만, 현재는 미국 위스콘신 대학에서 개발한 UW(Univ. Wisconsin, Wahlberg, J.A., et al., Transplantation, 43:5, 1987)액이 가장 널리 이용되고 있다. 그러나, 비록 UW액이 락토바이온산(lactobionic acid)과 하이드록시에틸 전분(hydroxyethyl starch) 사용으로 인해 삼투압(osmolarity) 조절 효과를 갖으며, GSH(reduced glutathione), 알로푸리놀(allopurinol) 등의 항산화 능력이 추가되기는 하였지만, 높은 가격, 높은 K+함량과 허혈-재관류에 의한 장기 손상을 효과적으로 방어하지 못하는 문제점을 갖는 것으로 알려져 있다.
허혈-재관류에 의한 장기 손상을 보다 효과적으로 방어할 수 있는 다양한 장기 보존제에 대한 연구가 활발히 진행되어 히스티딘(histidine), 트립토판(tryptophan), 케토글루타레이트(ketoglutarate)를 주성분으로 포함하는 결정성 심정지 용액(Histidine-Tryptophan-Ketoglutarate solution), 히드록시 에틸 전분에 폴리아민인 푸트레신, 스퍼미딘, 스퍼민과 담체를 포함하는 장기 보존용액(대한민국 특허 제304594호), 장기 보존액에 폴리페놀을 첨가하여 이식용 장기의 보존기간을 향상시키는 보존액(대한민국 특허출원공개 제2001-0029692호), 퍼플루오르카본을 함유하는 장기보존액(대한민국 특허출원공개 제2001-0029692호), 시스타민 (cystamine)을 포함하는 장기 보존 조성물(대한민국 특허 제665976호) 등이 개발되어 보고되고 있으나, 아직까지 이식용 장기를 보존하는데 있어 뚜렷하게 효과적인 보존제는 알려져 있지 않은 실정이다.
나노버블은 1 ㎛ 이하의 눈으로 확인할 수 없는 초미세 기포로 일반 버블의 1/2,000 크기를 가지며, 기포 생성 소멸 과정에서 초고온, 초고압 상태를 순간적으로 유도함으로써, 온열 초음파를 일으키고, 대량의 음이온을 방출하기도 한다.
나노버블은 온열 초음파를 통해 음이온을 생성하여 피부 각질은 물론 모공 속 노폐물을 제거해 외부에서 영양 공급과 산소공급을 원활히 이뤄지게 할 뿐만 아니라 혈액순환을 촉진해 신진대사를 원활하게 하며, 피로해소와 근육 탄력성을 높이고 모공에 기생하는 모낭충, 세균, 피지, 각질 등에도 효과적이어서 피부 재생에 많은 도움을 준다. 뿐만 아니라 한국 원적외선응용평가연구원에서 실시한 실험 결과 에 따르면 대장균, 녹농균, 살모넬라균, 비브리오균에 대한 99%의 높은 살균력이 있다고 알려져 있다.
이에 본 발명자들은 나노버블이 혼입된 용액의 활용기술을 개발하기 위하여, 예의 노력한 결과, 나노버블 혼입액을 베이스 워터로 하고, 다양한 조성으로 구성할 수 있는 장기 보존액 제조 장치를 개발하였으며, 특히 CIP(Clean-In-Place) 장치를 장착하여 이를 이용한 제조 방법으로 나노버블이 혼입된 장기 보존액을 보다 편리하게 수득할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 초순수와 나트륨의 혼합 용액에 나노버블이 혼입된 베이스 워터를 사용한 이식용 장기 보존액의 제조 방법 및 장치를 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) 원수를 울트라필터, 이온필터 및 탈이온(Electrodeionization, EDI)의 3 단계의 여과과정을 통해 정제시킨 초순수에 염화나트륨을 혼합하는 단계; (b) 상기 혼합액에 산소를 가하여 고압상태에서 나노버블을 생성하는 단계; (c) 상기 나노버블 혼입액을 울트라필터 및 이온필터에 통과시켜 이온성 물질과 나트륨 이온을 제거하여 나노버블이 혼입된 베이스 워터를 제조하는 단계; (d) 장기 보존액 원료와 (c) 단계에서 제조된 베이스 워터를 혼합하는 단계; (e) (d)의 혼합물에 (c) 단계에서 제조된 베이스 워터를 추가하는 단계; 및 (f) (e)의 혼합액에 산소 및 이산화탄소를 가하여 고압상태에서 나노버블이 혼입되도록 하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 이식용 장기 보존액의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 원수 유입관(1)을 통해 유입된 원수가 처리되는 울트라필터(2), 이온필터(3) 및 탈이온(Electrodeionization, EDI)(4)의 3 단계 여과장치와 초순수 저장조(5)를 포함하는 초순수 공급부; (b) 기체흡입장치(7)가 연결된 나노버블 제너레이터(8) 및 상기 초순수 공급부로부터 초순수 유입관이 상층부에 각각 체결된 제1 반응조(9), 염화나트륨 공급장치(6), 및 저장조(10)를 포함하는 베이스 워터 제조부; (c) 원료공급탱크(11~20), 계량탱크(21~23) 및 공급관을 포함하는 장기 보존액 원료 공급부; (d) 상기 베이스 워터 유입부 및 상기 각 계량탱크로부터의 원료공급배관이 체결되고, 기체흡입장치(24)가 연결된 나노버블 제너레이터(25)가 상부에 장착된 제2 반응조(26)를 포함하는 장기 보존액 제조부; 및 (e) 장기 보존액 저장부를 포함하는 나노버블이 혼입된 이식용 장기 보존액 제조장치를 제공한다.
본 발명에 따른 이식용 장기 보존액 제조 장치에는 CIP(Clean-In-Place) 장치를 장착하였기 때문에, 제조공정과 동시에 장치 세정이 이루어져 공정 작업이 편리하고, 이의 제조공정으로 제조된 장기 보존액은 나노버블에 의하여 기존에 임상적으로 이식용 장기의 보존에 사용된 허혈-재관류 손상 방지 효과를 갖는 조성물들의 효과를 탁월하게 증가시키므로, 의료 산업분야에서 매우 유용하다.
도 1은 이식용 장기 보존액 제조장치의 구성도이다.
도 2는 이식용 장기 보존액 제조장치의 공정별 구성도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명자들은 나노버블의 유용성을 활용할 수 있는 기술을 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 나노버블 혼입액을 베이스로 하는 장기 보존액을 제조할 수 있는 장치를 개발하고, 이를 이용한 제조 방법으로 용이하게 나노버블이 혼입된 이식용 장기 보존액 및 수술용 세정액을 수득할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 일 관점에서, (a) 원수에 대해 울트라필터, 이온필터 및 탈이온(Electrodeionization, EDI)의 3 단계 여과과정을 통해 정제된 초순수에 염화나트륨을 교반에 의하여 혼합하는 단계; (b) 상기 혼합액에 산소를 가하여 고압상태에서 나노버블을 생성하는 단계; (c) 상기 나노버블 혼입액을 울트라필터 및 이온필터에 통과시켜 이온성 물질과 나트륨 이온을 제거하여 나노버블이 혼입된 베이스 워터를 제조하는 단계; (d) 장기 보존액 원료와 베이스 워터를 혼합하는 단계; (e) 상기 (d)의 혼합물에 베이스 워터를 추가하는 단계; 및 (f) (e)의 혼합액에 산소 및 이산화탄소를 가하여 고압상태에서 나노버블이 혼입되도록 하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 이식용 장기 보존액의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 이식용 장기 보존액의 제조 방법은 나노버블을 혼입하는 (b) 단계 이전에 염화나트륨은 10 g/L 내지 15 g/L를 첨가하는 것을 특징으로 하며, 보다 바람직하게는 13.56 g/L이다.
상기 염화나트륨은 용액 상에서 이온화하여, 버블과 용액의 경계면에서 정전기적 흡착능에 의하여 버블을 실딩(shielding)하는 역할을 하여, 기체가 분산되지 못하도록 하기 때문에, 버블을 안정화시키는 효과가 있다.
본 발명의 이식용 장기 보존액의 제조 방법에서 상기 원수는 수돗물일 수 있으며, 이에 한정된 것은 아니다.
본 발명의 제조방법에서, 상기 (f) 단계의 산소와 이산화탄소는 혼합기체로 공급되어 나노버블을 생성하며, 상기 두 기체는 2: 1의 비율로 혼합되는 것을 특징으로 하며, 반응시간은 15분 내지 30분으로 할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서, 상기 (f) 단계에서의 혼합물은 총 반응 중량에 대해 장기 보존액 원료 5%, 베이스 워터 40%는 (d) 단계에서 혼합되고, 추가 베이스 워터 55%는 (e) 단계에서 혼합되고, 상기 추가 베이스 워터 45%는 15%, 20%, 20%가 각각 순차적으로 투입되는 것을 특징으로 한다.
상기 추가 베이스 워터는 장기 보존액 원료를 장치의 제2 반응조(26)에 공급한 다음, 계량탱크와 제2 반응조 간에 채결된 배관 및 벨브에 잔류 성분을 세정하는데 사용된 것으로, 본 제조방법을 구현하는 시스템에 상기 계량탱크가 3개 구비되어 있기 때문에, 3회에 걸쳐 순차적으로 투입되는 것이다.
본 발명의 이식용 장기 보존액의 제조 방법에서 상기 장기 보존액 원료는 삼투 조절제를 유효성분으로 한다.
본 발명에서, 상기 삼투 조절제는 고삼투압(hyperosmolar)을 유도하며, 장기의 냉장 보관에서 자주 발견되는 세포 부종 (cell oedema)을 억제하는 작용을 하며, 포도당(glucose), 락토비오네이트(lactobionate), 라피노즈(raffinose), 하이드록시에틸 전분(Hydroxyethyl starch), 수크로즈(Sucrose), 글루코네이트(Gluconate), 및 만니톨(Mannitol)로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하나 이에 한정된 것은 아니다.
상기 삼투 조절제는 콜린스(Collins)액, 유로-콜린스(Euro-Collins)액, UW액, 결정성 심정지 용액(Histidine-Tryptophan-Ketoglutarate solution) 등으로 구성될 수 있으며, 최근에 히드록시 에틸 전분에 폴리아민인 푸트레신, 스퍼미딘, 스퍼민과 담체를 사용하는 기술(대한민국 특허 제304594호), 폴리페놀을 사용하는 기술(대한민국 특허출원공개 제2001-0029692호), 퍼플루오르카본을 사용하는 기술(대한민국 특허출원공개 제2001-0029692호) 및 시스타민(cystamine)을 사용하는 기술(대한민국 특허 제665976호) 등의 공지 조성물을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에서 삼투 조절제의 양은 특별히 제한적이지 않으며, 만일 하이드록시에틸 전분이 이용되는 경우에는 20-70 g/ℓ, 락토바이오네이트가 이용되는 경우에는 60-120 mM, 라피노오스가 이용되는 경우에는 10-50 mM이 바람직하다.
본 명세서에서 용어 "장기"는 본 발명의 조성물이 적용되는 대상을 구체적으로 표현한 것일 뿐이며, 본 발명의 조성물은 좁은 의미의 장기 이외에도 좁은 의미의 장기의 일부분, 조직 그리고 조직의 일부분, 세포의 보존에도 적용된다. 따라서 본 발명의 이식용 장기 보존액과 관련하여 이용되는 용어 "장기"는 상기한 좁은 의미의 장기 및 이의 일부, 조직 그리고 조직의 일부분을 포함하는 포괄적인 의미로 해석된다. 상기 조직으로서는, 특별히 제한되지는 않고, 예를 들면, 상피조직, 결합 조직, 근육조직, 신경 조직 등이 포함된다. 또한, 상기 좁은 의미의 장기로서는, 특별히 제한되지는 않고, 예를 들면, 피부, 혈관, 각막, 신장, 심장, 간장, 탯줄, 장, 신경, 폐, 태반, 췌장, 뇌, 사지 말초, 망막 등이 포함된다.
본 발명의 방법으로 제조된 이식용 장기 보존액은 장기가 체외에서 보관되는 경우, 장기에 가해지는 각종 스트레스로 인한 손상을 방지하는 효과를 갖는 물질 및 이들의 조합으로 추가 원료를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법으로 제조된 이식용 장기 보존액에 포함되는 추가 원료는 동물 또는 사람의 각종 장기를 이식하는 외과적인 수술 과정에 있어 이들 장기가 체외에서 보관 후, 이식되는 단계를 거치게 되어 허혈-재관류에 의한 손상을 받게 되기 때문에, 이를 방지하기 위하여 삼투 조절제뿐만 아니라, 장기 손상을 가져오는 중요한 요인 중에 하나인 ATP(adenosine 5'-triphosphate) 결여 (depletion)를 방지하는 아데노신 트리포스페이트(adenosine triphosphate) 공급원, 허혈-재관류에 의해 산화성 스트레스를 억제하는 항산화제, 및 전해질 이온 등을 단독 또는 조합하여 함유할 수 있다.
따라서, 본 발명의 이식용 장기 보존액의 제조 방법에서 상기 장기 보존액 원료는 또한 아데노신 트리포스페이드(adenosine triphosphate) 공급원, 항산화제, 항생제, 및 전해질 이온으로 구성된 군으로부터 추가로 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제조 방법에서, 상기 아데노신 트리포스페이드(adenosine triphosphate) 공급원은 글루코즈(Glucose), 아데노신(adenosine), 및 알파-케토글루타레이트(α-Ketoglutarate)으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하나, 이에 한정된 것은 아니다.
또한, 상기 항산화제는 플라보노이드(Flavonoid), 글루타치온(Glutathione), 카테킨(Catechin), 폴리페놀(polyphenol), 아스코르브산(Ascorbic acid) 및 알로푸리놀(allopurinol)로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하나, 이에 한정된 것은 아니다.
본 발명의 이식용 장기 보존액의 제조 방법에서, 상기 항생제는 페니실린(Penicillin), 스트렙토마이신(Streptomycin), 카나마이신(Kanamycin), 겐타마이신(Gentamycin), 네오마이신(Neomycin), 및 아프라마이신(Apramycin)으로부터 선택되는 하나 이상이며, 상기 전해질 이온은 나트륨 이온(Na+), 칼륨 이온(K+), 인산이수소 이온(H2PO4-), 인산수소 이온 (HPO4 2-), 마그네슘 이온(Mg2+), 황산 이온(SO4 2-), 염소 이온(Cl-), 및 탄산 이온(H2CO3-)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하나, 이에 한정된 것은 아니다.
본 발명의 이식용 장기 보존액의 제조 방법에서, 상기 장기 보존액 원료는 장기 보존능을 더욱 향상시키기 위하여 호르몬, 성장인자, 효소, 및 천연 추출물로 구성된 군으로부터 추가로 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하며, 이에 한정된 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "나노 버블"은 내부에 산소, 오존, 이산화탄소 또는 일산화질소 등과 같은 활성 기체(active gas)를 포함하고 있는 1 ㎛ 미만인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제조 방법에서, 베이스 워터는 산소수 또는 산소 나노버블이 혼입된 초순수이기 때문에, (b) 단계에서는 버블 안정화를 위해 나트륨을 첨가하고, (c) 단계에서는 이를 제거하는 과정을 거치는 특징이 있다.
일반적으로 순수한 물로만 나노버블을 제조할 경우에는 버블이 5분 이내 소멸하지만, 나트륨을 촉매로서 첨가했을 경우에는 나노버블과 결합하여 버블을 안정화될 수 있다.
본 발명의 제조 방법에서, (d) 단계에서는 최종 반응 중량에 대하여 40%의 베이스 워터에 10종의 장기 보존액 원료 혼합물이 전체의 5%가 되도록 첨가하고, (e) 단계에서는 최종 반응 중량에 대하여 15% 내지 20%의 베이스 워터를 추가 첨가하는 것을 특징으로 한다.
상기 (e) 단계의 베이스 워터를 추가하는 이유는 장기 보존액 원료가 하나 이상이기 때문에, 첨가되는 과정에서 장치의 배관 및 벨브에 잔류할 수 있고, 이는 다른 원료를 이송시킬 때, 오염의 가능성이 있기 때문에, 1 종의 원료를 추가한 다음에 잔류 원료를 모두 반응조에 투입하고, 이와 더불어 장치를 세정하는 효과를 얻고자 함이다.
본 발명은 다른 관점에 있어서, (a) 원수 유입관(1)을 통해 유입된 원수가 처리되는 울트라필터(2), 이온필터(3) 및 탈이온(Electrodeionization, EDI)(4)의 3 단계 여과장치와 초순수 저장조(5)를 포함하는 초순수 공급부; (b) 기체흡입장치(7)가 연결된 나노버블 제너레이터(8) 및 상기 초순수 공급부로부터 초순수 유입관이 상층부에 각각 체결된 제1 반응조(9), 염화나트륨 공급장치(6), 및 저장조(10)를 포함하는 베이스 워터 제조부; (c) 원료공급탱크(11~20), 계량탱크(21~23) 및 공급관을 포함하는 장기 보존액 원료 공급부; (d) 상기 베이스 워터 유입부 및 상기 각 계량탱크로부터의 원료공급배관이 체결되고, 기체흡입장치(24)가 연결된 나노버블 제너레이터(25)가 상부에 장착된 제2 반응조(26)를 포함하는 장기 보존액 제조부; 및 (e) 장기 보존액 저장부를 포함하는 나노버블이 혼입된 이식용 장기 보존액 제조장치에 관한 것이다.
본 발명의 이식용 장기 보존액 제조장치는 상기 베이스 워터 유입부 및 기체생성장치(27)가 연결된 나노버블 제너레이터(28)가 각각 상부에 장착된 제3 반응조(29)를 포함하고, 상기 원료공급배관 세정용 나노 오존수를 제조하여 공급하는 세정액 공급부를 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 장치에서 기체흡입장치(7, 24)는 기체공급부의 기체생성장치(27)로부터 산소, 오존 또는 이산화탄소를 공급받아, 제너레이터로 이송 및 순환시키며, 상기 기체흡입장치는 제1 반응조(9), 및 제2 반응조(26)에 각각 장착되어, 산소 및 산소와 이산화탄소의 혼합기체를 각 반응조에 장착된 나노버블 제너레이터에 기체공급관을 통해 기체를 공급하며, 제3 반응조(29)는 기체생성장치(27)로부터 오존을 직접 공급받는 특징이 있다.
상기 기체흡입장치(7, 24)는 각 반응조의 제네레이터로 기체를 공급하며, 상기 기체흡입장치는 펌프 흡입 벤츄리관, 라인믹싱으로 구성되어 있고, 흡입된 가스는 제너레이터 내부로 순환되어 저장소로 배출되면서 나노버블을 생성한다.
본 발명의 장치에서 원료탱크(11~20)는 이식용 장기 보존액의 원료를 저장하며, 상기 원료는 삼투 조절제, 아데노신 트리포스페이드(adenosine triphosphate) 공급원, 항산화제, 항생제, 전해질 이온, 호르몬, 성장인자, 효소, 및 천연 추출물일 수 있으며, 따라서 이를 개별적으로 저장하기 위해서는 하나 이상 또는 15 개 이하로 구비될 수 있으며, 이는 필요한 원료의 종류에 따라 당업자가 용이하게 결정하여 장착할 수 있다.
원료탱크(11~20)에 저장된 원료의 농도는 원료탱크(11) A원료 132 ppm, 3L, 원료탱크(12) B원료 24,756 ppm, 3L, 원료탱크(13) C원료 24,756 ppm, 3L, 원료탱크(14) D원료 49,788 ppm. 3L, 원료탱크(15) E원료 40,458 ppm, 3L, 원료탱크(16) F원료 52,602 ppm, 3L, 원료탱크(17) G원료 68,609 ppm, 8L, 원료탱크(18) H원료 99,365 ppm, 8L, 원료탱크(19) I원료 68,609 ppm, 63L, 및 원료탱크(20) J원료 12,378 ppm, 3L을 각각 저장할 수 있으며, 각 원료탱크에 저장된 원료는 1회 충전하여 24번 사용할 수 있도록 원료의 농도를 조정하여 스토리지 한다.
본 발명의 장치에서, 나노버블 제너레이터(9, 25, 28)는 임펠러형 또는 스크류형일 수 있으며, 이에 한정된 것은 아니다.
본 발명의 장치에 포함된 자동벨브, 로드셀, 온도 등의 센스를 모니터링하여 무인자동으로 제어하는 HMI(Human Machine Interface) 시스템은 PLC(Programmable Logic Controller)를 인터페이스로 PC프로그램으로 제어하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 장치에 의한 이용 장기 보존액의 제조 방법에 있어서는 원료의 배합을 위한 정량의 정확성과 나노버블의 안정화가 가장 중요한 요소이다. 본 발명의 장치는 기능이 좋은 보존액을 제조하기 위해서는 원료탱크로부터 유입되는 원료는 각 저장소에 부착된 계측기를 부착하여 복수로 계량하도록 하여 오차를 0.2% 미만으로 줄일 수 있다.
본 발명의 장치는 제조과정 중에 세정 단계를 추가로 포함하여, 원료 간의 오염을 최소화하고, 장치의 유지관리가 용이하다는 특징이 있다.
상기 세정과정은 보존액 제조공정에서 원료가 제2 반응조(26)로 투입된 후에, 각 원료계량탱크(21~23)으로 베이스 워터를 이송하여 잔류된 원료를 세정하는 것을 특징으로하며, 이 경우 각 계량탱크에서 계량되는 원료의 양이 다르기 때문에, 세정을 위해 이송되는 베이스 워터의 양에 차이가 있는 특징이 있다.
본 발명의 장치에 포함된 계량탱크는 60 L ~ 1500 L 용량인 특징이 있으며, 이에 한정된 것은 아니다.
본 발명의 장치를 이용하여 신규로 혼합하지 않고, 상용화되거나, 제3자에 의해 개발된 장기 보존액에 나노버블을 혼입시켜 업그레이드시킬 수 있다.
상기 장기 보존액은 결정성 심정지 용액(Histidine-Tryptophan-Ketoglutarate solution, HTK 용액), 히드록시 에틸 전분에 폴리아민인 푸트레신, 스퍼미딘, 스퍼민과 담체를 포함하는 장기 보존용액(대한민국 특허 제304594호), 장기 보존액에 폴리페놀을 첨가하여 이식용 장기의 보존기간을 향상시키는 보존액(대한민국 특허출원공개 제2001-0029692호), 퍼플루오르카본을 함유하는 장기보존액(대한민국 특허출원공개 제2001-0029692호), 및 시스타민 (cystamine)을 포함하는 장기 보존 조성물(대한민국 특허 제665976호)일 수 있으며, 이에 한정된 것은 아니다.
본 발명의 장치를 이용한 나노버블이 혼입된 이식용 장기 보존액의 제조 방법은 (a) 초순수 제조공정; (b) 나노버블이 혼입된 베이스 워터 제조공정; (c) 추가 원료의 혼합에 의한 이식용 장기 보존액 제조공정; 및 (d) 배관세정공정으로 진행된다.
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이러한 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
이 때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명 및 첨부 도면에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
실시예1 : 하나 이상의 원료 혼합에 의한 이식용 장기 보존액 제조 방법
본 발명의 장치를 이용한 나노버블이 혼입된 이식용 장기 보존액의 제조 방법은 (a) 초순수 제조공정; (b) 나노버블이 혼입된 베이스 워터 제조공정; (c) 원료의 혼합에 의한 이식용 장기 보존액 제조공정; 및 (d) 배관세정공정으로 진행된다.
1) 초순수 제조공정
원수로 수도물을 공급받아 울트라필터(2)로 1차 부유물질을 제거하고, 이온필터(3)로 2차 이온성 물지, 일반세균(Total colony Counts) 총대장균군(Total Coliforms) 대장균(E. coli) 중금속 등을 제거한 다음, EDI(electrodeionization)(4)를 3차 필터로 초순수를 제조한다. 처리된 물은 비저항 18 MΩ.cm 이상의 용존산소량(DO) 0.46 ppb(10 억분의1), 유기탄소량(TOC) 2.18 ppb 이하이며, 제조된 초순수는 베이스 워터 제조, 배관세정공정, 및 이식용 장기 보존액 제조공정에 공급한다.
2) 나노버블이 혼입된 베이스 워터 제조공정
베이스 워터 제조공정에는 염화나트륨 저장장치(6), 제1 반응조(8), 초순수 공급관, 계측기, 기체흡입장치(7), 울트라필터(30) 이온필터(31), 베이스 워터 저장조(10)로 구성되어 있다.
염화나트륨 저장장치(6)는 나트륨 시약 1 TON을 저장이 저장된 저장조를 포함하며, 스크류가 30 rpm으로 회전하면서 시약을 공급관으로 이송하여 베이스 워터와 혼합되도록 한다.
베이스 워터 제조를 위해서는 초순수 350L를 제1 반응조(8)에 이송하고, 계측기(31) 로드셀의 계량오차 ±0.5% 범위가 되도록 염화나트륨 9,492g을 상기 제1 반응조에 투입한 다음, 로드셀 측정 스토리지에서 2차로 350L를 공급받는다. 계량이 완료되면 제네레이터(9)를 180초 동안 가동하여 초순수와 염화나트륨을 혼합한다.
다음, 나노버블이 생성되도록 하기 위하여, 제네레이터(9) 내부로 산소가 순환되도록 제1 반응조(8)의 기체흡입장치(7)를 25분 동안 가동시키고, 가동이 종료되면 나트륨을 제거하기 위하여 울트라필터(30)와 이온필터(31)를 통과시켜 나트륨 및 이온성 물질이 제거된 산소 나노버블이 혼입된 베이스 워터를 제조한다.
상기 베이스 워터는 초순수에 100 nm의 나노버블이 혼입된 것을 특징으로 하며, 보존액 제조공정, 또는 세정공정에 사용되기 전까지 저장조(10)에 저장된다.
3) 이식용 장기 보존액 제조공정
가. 장기 보존액 원료
원료탱크(11~20)에 저장된 원료의 농도는 표 1에 나타난 바와 같으며, 9종의 원료의 최종 농도에 맞춰 혼합량이 전체 반응 총중량 대비 5%가 되도록 투입한다.
번호 원료 질량(g/mol) 최종농도(mol/L)
1 염화 나트륨 58.44 0.015
2 염화칼륨 75.55 0.009
3 Potassium hydrogen 2-ketoglutarate 184.19 0.001
4 염화마그네슘 육수염 203.30 0.004
5 L-히스티딘염산염 209.23 0.018
6 히스티딘 155.18 0.18
7 트립토판 204.23 0.002
8 만니톨 182.17 0.03
9 염화칼슘이수화물 147.02 0.000015
나. 베이스 워터 및 원료 혼합
베이스 워터 저장조(10)로부터 펌프를 가동하여 제2 반응조(26)에 베이스 워터를 40% 이송하고, 장기 보존액 원료(들)를 혼합 총량의 5%가 되도록 상기 반응조에 투입한 다음, 상기 베이스 워터 저장조(10)로부터 펌프를 재가동하여 계량탱크 1(21), 계량탱크 2(22), 및 계량탱크 3(23)에 각각 베이스 워터를 15%, 20%, 및 20%를 각각 이송하여 잔류 원료가 세정되도록 하고, 다시 제2 반응조(26)로 이송시키면서, 배관 및 밸브에 잔류된 원료가 모두 상기 반응조로 유입되도록 한다.
원료가 하나 이상일 경우에는 상기 원료탱크로부터 원료공급, 및 베이스 워터에 의한 배관 및 벨브 세정과정을 각 원료 공급과정 이후에 반복하여, 원료가 배관 또는 밸브에서 혼합되거나, 오염되지 않도록 한다.
각 원료의 계량오차는 0.2% 이내이다.
다. 나노버블 생성
제2 반응조(26)에 복수의 원료와 베이스 워터가 이송되면, 기체흡입장치(24) 및 제네레이터25)을 180초 동안 가동하여 원료를 혼합한다. 이 때, 제네레이터(25)는 1000 rpm에서 3000 rpm으로 가변운전하고 펌프가동 50% 회전율로 순환한다.
상기 기체흡입장치(24)는 순환펌프, 기체흡입구, 배관혼합형 벤추리관으로 구성되어 있고, 기체흡입장치(24)에는 기체 공급관이 연결되어 있어 반응조의 원료를 라인믹스하면서 산소 및 이산화탄소를 공급관으로 이송하며, 이 때, 산소는 20 ppm, 이산화탄소는 5 ppm이 될 때까지 15 ~ 30 분 동안 가동시킨다.
상기 각 기체는 배관을 타고 제2 반응조(26) 내부에 장착된 제네레이터(25) 내부로 유입되며, 기체가 투입되면, 상기 제네레이터(25)는 5,000rpm, 300초; 10,000 rpm, 300초; 20,000rpm, 300초; 및 30,000rpm, 15분 동안 각각 가동하여, 나노버블이 혼입된 이식용 장기 보존액을 제조하고, 제조된 보존액은 저장조로 이송시킨다.
상기 펌프는 진공센서에 세팅 값에 맞춰서 펌프 가동률을 인버터에서 조절한다.
실시예2 : 단일 원료를 사용한 이식용 장기 보존액 제조 방법
본 발명의 장치를 이용하여 상용화된 장기 보존액에 나노버블을 혼입시켜 업그레이드 시킬 수 있으며, 상기 장기 보존액을 제2 반응조(26)에 유입되도록 하고, 기체흡입장치(24) 및 제너레이터(25)를 가동하여, 실시예 1에 기재한 바와 같이, 산소와 이산화탄소를 각각 20 ppm 및 5 ppm이 되도록 15분간 기체를 공급하고, 나노버블이 생성되도록 한다. 제조된 업그레이드 장기 보존액은 저장조(32)로 이송하여 저장한다.
실시예 3: 배관 세정공정
원료이송 계량중 잔량의 원료가 배관에 남아 오염이 발생될 수 있으므로 공정진행 중 적절한 CIP(Clean-in-Place)가 필수적이다. 공정 중 CIP방법은 단일 또는 복수의 원료를 먼저 계량하여 제2 반응조(26)에 투입하고, 베이스 워터 40%는 상기 반응기에, 15%는 계량탱크 1(21)에, 20%는 계량탱크 2(22)에, 그리고 35%는 계량탱크 3(23)에 공급한 다음, 상기 반응기로 유입시켜 배관 및 벨브가 세정되도록 한다.
일반 CIP방법은 세정액 공급부에 포함된 제3 반응조(29)에 초순수 공급관을 통해 유입된 초순수와 기체생성장치(27)를 통해 제너레이터(28)에 의하여 유입된 0.5 ppm의 오존을 혼합하여 나노버블 오존수를 제조하고, 상기 오존수는 계량탱크 1(21), 계량탱크 2(22), 및 계량탱크 3(23)으로 공급하여 탱크 및 배관을 세정하는데 사용된다. 세정에 사용된 상기 오존수는 회수탱크에서 울트라필터 및 이온필터 공정처리 후 재이용된다.
1: 원수 유입관 2, 30: 울트라 필터
3, 31: 이온필터 4: 탈이온(Electroodeionization, EDI)
5: 초순수 저장조 6: 나트륨 저장장치
7, 24: 기체흡입장치 8: 제1 반응조
9, 25, 28: 제너레이터 10: 베이스 워터 저장조
11~20: 원료탱크 21~23: 계량탱크
26: 제2 반응조 27: 기체생성장치
29: 제3 반응조 32: 계측기
33: 기체탱크 34: 유량계
35: 로드셀 36: 벨브
37: 펌프
A, B, C: 원료공급부 D: 초순수 공급부
E: 장기 조존액 제조부 F: 기체 공급부
G: 베이스 워터 공급부 H: 세정액 공급부

Claims (13)

  1. 다음의 단계를 포함하는 나노버블이 혼입된 이식용 장기 보존액의 제조 방법:
    (a) 원수를 울트라필터, 이온필터 및 탈이온(Electrodeionization, EDI)의 3 단계의 여과과정을 통해 정제시킨 초순수에 염화나트륨을 혼합하는 단계;
    (b) 상기 혼합액에 산소를 가하여 고압상태에서 나노버블을 생성하는 단계;
    (c) 상기 나노버블 혼입액을 울트라필터 및 이온필터에 통과시켜 이온성 물질과 나트륨 이온을 제거하여 나노버블이 혼입된 베이스 워터를 제조하는 단계;
    (d) 장기 보존액 원료와 (c) 단계에서 제조된 베이스 워터를 혼합하는 단계;
    (e) (d)의 혼합물에 (c) 단계에서 제조된 베이스 워터를 추가하는 단계; 및
    (f) (e)의 혼합액에 산소 및 이산화탄소를 가하여 고압상태에서 나노버블이 혼입되도록 하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 염화나트륨은 10 g/L 내지 15 g/L를 첨가하는 것을 특징으로 하는 이식용 장기 보존액의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 장기 보존액 원료는 삼투 조절제를 유효성분으로 하는 이식용 장기 보존액의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 아데노신 트리포스페이드(adenosine triphosphate) 공급원, 항산화제, 항생제, 및 전해질 이온으로 구성된 군으로부터 추가로 선택되는 하나 이상을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 이식용 장기 보존액의 제조 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 삼투 조절제는 포도당(glucose), 락토비오네이트(lactobionate), 라피노즈(raffinose), 하이드록시에틸 전분(Hydroxyethyl starch), 수크로즈(Sucrose), 글루코네이트(Gluconate), 및 만니톨(Mannitol)로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 이식용 장기 보존액의 제조 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 아데노신 트리포스페이드(adenosine triphosphate) 공급원은 글루코즈(Glucose), 아데노신(adenosine), 및 알파-케토글루타레이트(α-Ketoglutarate)으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 이식용 장기 보존액의 제조 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 항산화제는 플라보노이드(Flavonoid), 글루타치온(Glutathione), 카테킨(Catechin), 폴리페놀(polyphenol), 아스코르브산(Ascorbic acid) 및 알로푸리놀(allopurinol)로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 이식용 장기 보존액의 제조 방법.
  8. 제4항에 있어서, 상기 항생제는 페니실린(Penicillin), 스트렙토마이신(Streptomycin), 카나마이신(Kanamycin), 겐타마이신(Gentamycin), 네오마이신(Neomycin), 및 아프라마이신(Apramycin)으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 이식용 장기 보존액의 제조 방법.
  9. 제4항에 있어서, 상기 전해질 이온은 나트륨 이온(Na+), 칼륨 이온(K+), 인산이수소 이온(H2PO4-), 인산수소 이온 (HPO4 2-), 마그네슘 이온(Mg2+), 황산 이온(SO4 2-), 염소 이온(Cl-), 및 탄산 이온(H2CO3-)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 이식용 장기 보존액의 제조 방법.
  10. 제3항에 있어서, 호르몬, 성장인자, 효소, 및 천연 추출물로 구성된 군으로부터 추가로 선택되는 하나 이상을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 이식용 장기 보존액의 제조 방법.
  11. (a) 원수 유입관(1)을 통해 유입된 원수가 처리되는 울트라필터(2), 이온필터(3) 및 탈이온(Electrodeionization, EDI)(4)의 3 단계 여과장치와 초순수 저장조(5)를 포함하는 초순수 공급부; (b) 기체흡입장치(7)가 연결된 나노버블 제너레이터(8) 및 상기 초순수 공급부로부터 초순수 유입관이 상층부에 각각 체결된 제1 반응조(9), 염화나트륨 공급장치(6), 및 저장조(10)를 포함하는 베이스 워터 제조부; (c) 원료공급탱크(11~20), 계량탱크(21~23) 및 공급관을 포함하는 장기 보존액 원료 공급부; (d) 상기 베이스 워터 유입부 및 상기 각 계량탱크로부터의 원료공급배관이 체결되고, 기체흡입장치(24)가 연결된 나노버블 제너레이터(25)가 상부에 장착된 제2 반응조(26)를 포함하는 장기 보존액 제조부; 및 (e) 장기 보존액 저장부를 포함하는 나노버블이 혼입된 이식용 장기 보존액 제조장치.
  12. 제11항에 있어서, 상기 베이스 워터 유입부 및 기체생성장치(27)가 연결된 나노버블 제너레이터(28)가 각각 상부에 장착된 제3 반응조(29)를 포함하고, 상기 원료공급배관 세정용 나노 오존수를 제조하여 공급하는 세정액 공급부를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 이식용 장기 보존액 제조장치.
  13. 제12항에 있어서, 상기 기체생성장치(27)는 오존을 공급하는 것을 특징으로 하는 이식용 장기 보존액 제조장치.
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