JP2020033368A - ｅｘ ｖｉｖｏ液状物中への一酸化窒素の投与及びモニタリング - Google Patents

ｅｘ ｖｉｖｏ液状物中への一酸化窒素の投与及びモニタリング Download PDF

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Abstract

【課題】器官、組織、四肢、及びその他の生体材料を保存する方法の改システムの提供。【解決手段】一酸化窒素（ＮＯ）を送達及びモニタリングするためのシステムであり、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物を０．１ｐｐｍ〜３００ｐｐｍの範囲の濃度でＮＯを含む気体と接触させてｅｘ ｖｉｖｏ液状物にＮＯを投与するＮＯ送達デバイスと、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物中のＮＯ又はＮＯマーカーをモニターするモニタリングデバイス４２５と、を含み、モニタリングデバイスはＮＯ送達デバイス４４５、４４６と接続され、ＮＯ送達デバイスはＮＯ又はＮＯマーカーのモニタリングに基づきＮＯの投与を調整する、システム。【選択図】図４

Description

本発明の実施形態は、一般的に、一酸化窒素（ＮＯ）を送達及びモニタリングするための方法及びデバイスの分野に関する。特に、本発明の実施形態は、体外膜型酸素供給（ＥＣＭＯ）システム並びに臓器及び組織保存におけるＮＯの使用に関する。
適切な血流が失われた細胞、組織、器官、及び生物は、虚血性損傷を受ける。虚血性損傷を低減する従来の方法は、患部組織を酸素で潅流するステップを含むが、この手技は、著しい組織損傷の原因となる可能性があり、また脳卒中又は心停止期間中に、脳の損傷等の重篤な及び／又は恒久的な傷害を引き起こすおそれがある。
組織及び器官の代謝が低下した状態になるように誘導することにより虚血再潅流傷害（ＩＲＩ）を低減する試みがなされてきた。移植又はグラフティングの際に、生きている組織を保存する場合、組織の代謝活性を低減する１つの一般的な方法は、組織又は器官を生理食塩水等の生理液に浸漬し、寒冷環境に置くことによるものである。しかし、かかる方法は、長期信頼性を確保することはできず、また臓器や組織の移植及び四肢の再接合の奏功性は、臓器、組織、又は四肢が生体と非接触状態にある時間となおも反比例している。従って、器官、組織、四肢、及びその他の生体材料を保存する方法を改善する必要がある。
これとは別に、酸素欠乏状態は、肺の機能が不適切であるか又は全く機能しないときにも、生体中で生じ得る。患者への酸素供給を改善する１つのアプローチは、ＥＣＭＯの使用によるものであるが、この場合、静脈血が患者から抽出され、膜型酸素供給装置を通過し、患者に戻される。ＥＣＭＯシステムは、フィルター又はその他の構成要素を含み得るが、これらは、血液を患者に再導入する前に除去する必要があり得る血餅及びその他の生体物質を除去し、これによりＥＣＭＯシステムの閉塞、特に膜型酸素供給装置の閉塞を回避するのに用いられる。このような閉塞を避けるために、既存のＥＣＭＯシステム及び方法を改善する必要がある。
本発明の実施形態は、ＮＯ含有気体をｅｘ ｖｉｖｏ液状物に直接投与し、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物中、及び／又はｅｘ ｖｉｖｏ液状物を受容する組織又は器官内のＮＯ及び／若しくはＮＯマーカー及び／又はその他の関連するパラメーター（例えば、組織損傷の指標）をモニタリングする方法及びシステムを提供する。本明細書に記載する方法及びシステムは、虚血再潅流傷害の予防及び治療を含む様々な目的で、及びＥＣＭＯ回路内の血餅を防止するために利用され得る。ＮＯは、細胞、組織、器官、生物を含む様々な生体材料、並びにヒト及びその他の哺乳動物を含む動物に投与され得る。
本明細書に記載する方法及びシステムは多くの用途を有するものの、特にＮＯの投与及びそのモニタリングは、ＥＣＭＯ回路及び／又は器官及び移植用のその他の生体材料の保存において有益であると考えられている。患者血液に酸素がｅｘ ｖｉｖｏで供給されるＥＣＭＯの場合、ＮＯがＥＣＭＯ回路に添加され、ＮＯ及び／又はＮＯマーカーがモニタリングされ、それに応じてＮＯ投与量が調整される。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、ＥＣＭＯ回路内の血液にＮＯを投与すると、血液中の血小板活性化が抑制され、従ってＥＣＭＯ回路内の閉塞を防止するのに役立つものと予測される。例えば、ＥＣＭＯ回路内のフィルターは、血小板凝集のために閉塞状態となり得、またフィルターを交換しなければならない場合もあり、費用がかかりまた不便でもある。従って、ＮＯの
投与が、閉塞を防止し、これによりＥＣＭＯ回路の寿命を延ばすのに利用可能である。しかし、過剰のＮＯは、酸素に結合しないメトヘモグロビンの形成を引き起こすおそれがあり、またメトヘモグロビン血症を引き起こす可能性がある。その結果、メトヘモグロビン又はその他のＮＯマーカーが、所定の安全閾値を超えない又は下回らないことを保証するために、ＮＯの投与がモニタリングされてもよい。
臓器及び生体材料を移植する場合、臓器がドナーから取り出されるが、レシピエントに移植する臓器又は生体材料を適正に保存するために多大な努力がなされている。移植で用いられる細胞、組織、及び器官を含む生体材料は、臓器又はその他の生体材料の摘出時から移植時まで、ｅｘ ｖｉｖｏで有効に保存される必要がある。臓器移植には、個別に又は組み合わせて利用可能である多くの方法が含まれる。１つ又は複数の方法では、ＮＯが潅流液に投与され、ＮＯ及び／若しくはＮＯマーカー及び／又はその他の関連するパラメーターが潅流液内でモニタリングされ、ＮＯの適性量が満たされる又は維持されるように、必要な場合にはＮＯ投与量が調整される。潅流液のモニタリングの代わりに又はこれに加えて、臓器又は組織は、臓器又は組織内のＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーター（例えば、組織損傷の指標等）を測定すること等により、直接モニタリングされ得る。ＮＯは、臓器を気体潅流するのに用いられる気体、又はｅｘ ｖｉｖｏの肺を換気するのに用いられる気体にも添加され得る。潅流液、気体潅流用の気体、及び換気用気体へのＮＯの投与及びそのモニタリングは、臓器ドナーのプール時間を延長し、また供与された器官の生存能力を高めるものと予測される。ＮＯは、虚血再潅流傷害に起因する臓器損傷を限定的なものにする前処理剤として利用可能である。ＮＯは、血液が移植後臓器に再潅流したときに生ずる温虚血「ヒット」を低減することにより、少なくともある程度臓器保存に役立つものと予測される。特定の理論に一切束縛されるつもりはないが、この温虚血ヒットの低下は、酸化ストレスの低下及び／又は重要な細胞機能の保存を含む、複数の機構により生ずる可能性があると考えられている。
更に、ＮＯの投与は、移植用に臓器を取り出した後、及び／又はＥＣＭＯ期間中／その後に生ずる可能性のある微小循環変化も低減し得る。例えば、臓器を取り出した後に、臓器の微小循環は、再構築され得るが、これは、臓器を経由する潅流に大きな影響を及ぼす可能性がある。生ずる再構築が大規模であるほど、臓器移植の予後は不良となる。ＮＯは、例えばＮＯを投与し、微小循環をモニタリングし、そして微小循環変化に応じてＮＯ投与量を調整すること等により、かかる微小循環変化を治療及び／又は予防するのに利用可能である。
従って、本発明の１つの態様は、ＮＯの投与をモニタリングする方法と関連する。１つ又は複数の実施形態では、この方法は、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物にＮＯを投与するステップ、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物中のＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他の関連するパラメーターをモニタリングするステップ、並びにＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他の関連するパラメーターのモニタリングに基づき、ＮＯの投与を調整するステップを含む。ｅｘ ｖｉｖｏ液状物は、赤血球等の成分を含み得る。ｅｘ ｖｉｖｏ液状物にＮＯを投与するステップは、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物を０．１ｐｐｍ〜３００ｐｐｍの範囲のＮＯ濃度を含む気体と接触させるステップを含み得る。ｅｘ ｖｉｖｏ液状物は、ＮＯを液状物に投与した後に、又はＮＯをｅｘ ｖｉｖｏ液状物に投与している期間中に細胞と接触可能である。上記のように、ＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他の関連するパラメーターは、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物中のＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他の関連するパラメーターの測定に加えて又はその代わりに、臓器又は組織内でも測定され得る。
１つ又は複数の実施形態では、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物は、１つ又は複数の血液又は潅流液を含む。ｅｘ ｖｉｖｏ液状物は、体外膜型酸素供給（ＥＣＭＯ）回路内で再循環され
る血液を含み得るが、またｅｘ ｖｉｖｏ血液は、血液が生体内の細胞と接触可能なように、生体（例えば、ヒト等）内に導入され得る。代替的な例として、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物は、潅流液を含み得るが、またｅｘ ｖｉｖｏ液状物と接触する細胞は、ｅｘ ｖｉｖｏ臓器細胞を含み得る。
ｅｘ ｖｉｖｏ液状物は、ＮＯをｅｘ ｖｉｖｏ液状物に投与する前、及び／又はＮＯをｅｘ ｖｉｖｏ液状物に投与した後にも、酸素供給され得る。ＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターは、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物に酸素供給する前、ｅｘ
ｖｉｖｏ液状物に酸素供給した後、ＮＯをｅｘ ｖｉｖｏ液状物に投与する前、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物にＮＯを投与した後、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物と細胞を接触させる前、及び／又はｅｘ ｖｉｖｏ液状物と細胞を接触させた後にモニタリングされ得る。
ＮＯモニタリングは、連続的又は断続的に実施することができ、また一酸化窒素の投与も、連続的又は断続的に調整することができる。１つ又は複数の実施形態では、ＮＯマーカーのモニタリングは、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物中のメトヘモグロビンをモニタリングするステップ、又はｅｘ ｖｉｖｏ液状物中のＮＯxをモニタリングするステップのうちの１
つ又は複数を含む。１つ又は複数の実施形態では、ＮＯの投与を調整するステップは、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物に送達されるＮＯを含む気体のＮＯ濃度又は流速のうちの１つ又は複数を調整するステップを含む。
本発明の別の態様は、体外膜型酸素供給（ＥＣＭＯ）期間中に、ＮＯの投与をモニタリングする方法に関する。１つ又は複数の実施形態では、この方法は、ｅｘ ｖｉｖｏ血液を、１ｐｐｍ〜５０ｐｐｍの範囲のＮＯ濃度を含む気体と接触させることにより、ＮＯをＥＣＭＯ回路内のｅｘ ｖｉｖｏ血液に投与するステップと、（１）圧力損失が、圧力損失閾値を上回るか決定するために、ＥＣＭＯ回路内の圧力損失、又は（２）ＮＯ及び／又はＮＯマーカーが、ＮＯ閾値を下回る又は上回るか決定するために、ｅｘ ｖｉｖｏ血液内のＮＯ及び／又はＮＯマーカーのうちの１つ又は複数をモニタリングするステップと、圧力損失のモニタリング又はＮＯ及び／若しくはＮＯマーカーのモニタリングのうちの１つ又は複数に基づき、ＮＯの投与量を調整するステップとを含む。圧力損失が圧力損失閾値を上回る場合、ＮＯの投与量を増加させてもよいし、またＮＯ及び／又はＮＯマーカーがＮＯ閾値を上回る場合、ＮＯの投与を低減させてもよい。
１つ又は複数の実施形態では、圧力損失閾値は、ｅｘ ｖｉｖｏ回路内の最大圧力の１％〜３０％の範囲である。
１つ又は複数の実施形態では、ＮＯの投与量を調整するステップは、ＮＯを含む気体のＮＯ濃度又は流量のうちの１つ又は複数を調整するステップを含む。
１つ又は複数の実施形態では、ＮＯマーカーをモニタリングするステップは、ｅｘ ｖｉｖｏ血液中のメトヘモグロビンをモニタリングするステップ、又はｅｘ ｖｉｖｏ血液中のＮＯxをモニタリングするステップのうちの１つ又は複数を含む。ＮＯマーカーをモ
ニタリングするステップは、メトヘモグロビンをモニタリングするステップを含み得るが、またＮＯ閾値は、１％〜１５％メトヘモグロビンの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、ＮＯマーカーは、パルスオキシメトリー法、光学的測定法のうちの１つ又は複数によりモニタリングされる。
本発明の別の態様は、生体材料の保存のためにｅｘ ｖｉｖｏ液状物へのＮＯの投与をモニタリングする方法と関係する。１つ又は複数の実施形態では、この方法は、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物を、０．１ｐｐｍ〜３００ｐｐｍの範囲のＮＯ濃度を含む気体と接触させることにより、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物にＮＯを投与するステップ、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物中
のＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターをモニタリングするステップ、及びＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターのモニタリングに基づき、ＮＯの投与量を調整するステップを含む。生体材料は、単離された細胞、組織、臓器の一部又は臓器全部のうちの１つ又は複数を含み得る。１つ又は複数の実施形態では、臓器は、心臓、肺、腎臓、肝臓、膵臓、眼、骨、皮膚、心臓弁、腸、腱、靭帯、又は血管のうちの１つ又は複数を含む。特定の実施形態では、臓器は、肝臓であり得る。その他の特定の実施形態では、臓器は、１つ又は複数の肺であり得る。その他の特定の実施形態では、臓器は、心臓であり得る。
１つ又は複数の実施形態では、ＮＯマーカーをモニタリングするステップは、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物中のメトヘモグロビンをモニタリングするステップ、又はｅｘ ｖｉｖｏ液状物中のＮＯxをモニタリングするステップのうちの１つ又は複数を含む。ＮＯマーカー
をモニタリングするステップは、メトヘモグロビンをモニタリングするステップを含み得るが、またＮＯ閾値は、１〜５０％メトヘモグロビンの範囲であり得る。
１つ又は複数の実施形態では、ＮＯの投与を調整するステップは、ＮＯを含む気体のＮＯ濃度又は流速のうちの１つ又は複数を調整するステップを含む。
本発明の別の態様は、移植のためのｅｘ ｖｉｖｏ肝臓を保存する方法に関する。この態様の様々な実施形態において、本方法は、ＮＯを含む気体潅流用の気体で肝臓を気体潅流するステップと、（ｉ）肝臓及び／又は（ｉｉ）気体潅流期間中に肝臓を保管するのに用いられる保存液内の１つ又は複数の気体潅流パラメーターをモニタリングするステップと、１つ又は複数の気体潅流パラメーターのモニタリングに基づき、気体潅流用の気体により肝臓に提供されるＮＯの量を調整するステップとを含む。１つ又は複数の実施形態では、１つ又は複数の気体潅流パラメーターは、ＮＯ、ＮＯマーカー、組織損傷の指標、及びその組合せからなる群より選択される。組織損傷の指標の例として、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が挙げられるがこれらに限定されない。
１つ又は複数の実施形態では、気体潅流用の気体中のＮＯ濃度は、０．１ｐｐｍ〜３００ｐｐｍの範囲である。気体潅流用の気体は、ＮＯに加えて酸素等のその他の気体、及び／又は空気、及び／又は窒素やヘリウム等のキャリアガスを含み得る。
モニタリングは、連続的又は断続的に実施することができ、またＮＯ及び／又はＮＯドナーの量の調整も、連続的又は断続的に実施することができる。
この態様の様々な実施形態では、本方法は、肝臓をＮＯ及び／又はＮＯドナーを含む潅流液で潅流するステップを更に含む。肝臓が気体潅流用の気体で気体潅流される前に、肝臓は潅流液で潅流可能である。１つ又は複数の実施形態では、１つ又は複数の潅流パラメーター（例えば、ＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又は組織損傷の指標等）が、潅流液内及び／又は肝臓そのものの中でモニタリングされ、また潅流液により肝臓に提供されるＮＯ及び／又はＮＯドナーの量は、１つ又は複数の潅流パラメーターのモニタリングに基づき調整される。
１つ又は複数の実施形態によれば、（ｉ）気体潅流用の気体により肝臓に提供されるＮＯの量又は（ｉｉ）潅流液により肝臓に提供されるＮＯの量のうちの１つ又は複数を調整するステップは、気体潅流用の気体及び／又は潅流液に送達される気流中のＮＯ濃度を調整するステップ、及び／又は気体潅流用の気体及び／又は潅流液に送達される気体の流速を調整するステップを含む。
潅流液は、赤血球を含む場合があり、また本方法は、肝臓が潅流される前に、潅流液に酸素供給するステップを更に含み得る。いくつかの実施形態では、潅流液内のＮＯマーカーをモニタリングするステップは、メトヘモグロビンをモニタリングするステップを含む。
いくつかの実施形態では、肝臓の生存能力は、特に、ＮＯの投与が本明細書に記載するモニタリングに基づき調整される場合には、ＮＯ及び／又はＮＯドナーで気体潅流及び／又は潅流することにより向上する。
本発明の別の態様は、移植のためのｅｘ ｖｉｖｏ肺を保存する方法に関係する。この態様の様々な実施形態では、本方法は、ＮＯ及び／又はＮＯドナーを含む潅流液で肺を潅流する、及び／又はＮＯを含む換気用気体で肺を換気するステップを含む。本方法は更に、潅流液の１つ又は複数のパラメーターをモニタリングする、及び／又は換気用気体の１つ又は複数のパラメーターをモニタリングする、及び／又は肺の１つ又は複数のパラメーターをモニタリングするステップと、（ｉ）潅流液の１つ又は複数のパラメーターのモニタリング及び／又は肺の１つ又は複数のパラメーターのモニタリングに基づき、潅流液により肺に提供されるＮＯ及び／又はＮＯドナーの量、又は（ｉｉ）換気用気体の１つ又は複数のパラメーターのモニタリング及び／又は肺の１つ又は複数のパラメーターのモニタリングに基づき、換気用気体により肺に提供されるＮＯの量のうちの１つ若しくは複数を調整するステップとを含み得る。１つ又は複数の実施形態では、潅流液の１つ又は複数のパラメーターは、ＮＯ、ＮＯマーカー、組織損傷の指標、及びその組合せからなる群より選択される。１つ又は複数の実施形態では、換気用気体の１つ又は複数のパラメーターは、ＮＯ、ＮＯ2、及びその組合せからなる群より選択される。１つ又は複数の実施形態で
は、肺の１つ又は複数のパラメーターは、ＮＯ、ＮＯマーカー、組織損傷の指標、肺のパラメーター、及びその組合せからなる群より選択される。
代表的な実施形態では、肺の血管抵抗がモニタリングされ、また換気用気体により肺に提供されるＮＯの量が、肺の血管抵抗のモニタリングに基づき調整される。
１つ又は複数の実施形態では、換気用気体中のＮＯの濃度は、０．１ｐｐｍ〜３００ｐｐｍの範囲である。換気用気体は、ＮＯに加えて酸素等のその他の気体、及び／又は、空気、及び／又は窒素やヘリウム等のキャリアガスを含み得る。例えば、換気用気体は、少なくとも２０％の酸素を有し得る。
肺では、同時に潅流と換気が実施され得る、又は潅流と換気は連続的であり得る。また、潅流と換気は、異なる時間で生ずる場合もある。
いくつかの実施形態では、潅流液は、赤血球を含む。潅流液内のＮＯマーカーをモニタリングするステップは、メトヘモグロビンをモニタリングするステップを含み得る。
上記のように、モニタリングは、連続的又は断続的に実施することができ、またＮＯ及び／又はＮＯドナーの量を調整するステップも、連続的又は断続的に実施することができる。
１つ又は複数の実施形態では、（ｉ）潅流液により、肺に提供されるＮＯの量又は（ｉｉ）換気用気体により肺に提供されＮＯの量のうちの１つ又は複数を調整するステップは、換気用気体及び／又は潅流液に送達される気流中のＮＯ濃度を調整する、及び／又は換気用気体及び／又は潅流液に送達される気体の流速を調整する。
いくつかの実施形態では、肺の生存能力は、特に、ＮＯの投与が本明細書に記載するモ
ニタリングに基づき調整される場合には、ＮＯ及び／又はＮＯドナーによる換気及び／又は潅流により向上する。
やはり提供されるものとして、ＮＯを送達及びモニタリングするためのシステムが挙げられる。１つ又は複数の実施形態では、システムは、ＮＯをｅｘ ｖｉｖｏ液状物、例えば潅流液、気体潅流用の気体、及び／又は換気用気体等に投与するためのＮＯ送達デバイスを含む。該システムは、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物中、臓器内、又は臓器環境内のＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他の関連するパラメーターをモニタリングするモニタリングデバイスも含み得る。モニタリングデバイスは、ＮＯ送達デバイスと連通可能であり、またＮＯ送達デバイスは、ＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターのモニタリングに基づき、ＮＯの投与を調整することが可能である。モニタリングデバイスは、ＮＯ送達デバイスの一部であり得る又はこれと一体化し得る、或いはモニタリングデバイスは、ＮＯ送達デバイスから分離した構成要素であり得る。
１つ又は複数の実施形態では、ＮＯを投与するステップは、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物を、０．１ｐｐｍ〜３００ｐｐｍの範囲のＮＯ送達濃度を含む気体と接触させるステップを含む。かかるＮＯ濃度は、気体潅流用の気体及び／又は換気用気体でも利用可能である。
モニタリングデバイスは、パルスオキシメーター又は光学式測定デバイスのうちの１つ又は複数を含む、任意の適切な測定デバイスを含み得る。
１つ又は複数の実施形態では、ＮＯ送達デバイスは、第１の圧力読み取り及び第２の圧力読み取りをそれぞれ提供する第１の圧力センサー及び第２の圧力センサーと体外酸素供給（ＥＣＭＯ）回路内で連通しており、ＮＯ送達デバイスは、第１の圧力読み取りと第２の圧力読み取りとの間の差異に基づき、ＮＯの投与を調整する。いくつかの実施形態では、ＮＯ送達デバイスは、第１の圧力読み取りと第２の圧力読み取りとの間の差異が、第１の圧力読み取りの１％〜３０％を上回る場合、ＮＯの投与を増加させる。
１つ又は複数の実施形態では、ＮＯ送達デバイスは、ＮＯ濃度又はＮＯを含む気体の流量のうちの１つ又は複数を調整する。
本発明の上記にて列挙した特性を詳細に理解することができるように、上記で簡単にまとめられた本発明の説明は、実施形態を参照することによってより具体的に把握することができ、その実施形態の一部は添付の図面に掲載される。しかし、留意すべき点として、添付の図面は本発明の代表的な実施形態を説明するに過ぎず、従って本発明は同じように有効なその他の実施形態も許容し得ることから、その範囲に制限を加えるものとはみなされないものとする。
本発明の１つ又は複数の実施形態に基づき利用可能である、代表的なＥＣＭＯ回路を示す図である。 本発明の１つ又は複数の実施形態に基づき利用可能である、代表的な臓器潅流回路を示す図である。 本発明の１つ又は複数の実施形態に基づき利用可能である、肝臓を気体潅流するための代表的なシステムを示す図である。 本発明の１つ又は複数の実施形態に基づき利用可能である、肺を換気するための代表的なシステムを示す図である。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、異なる規定がない限り、下記の用語
は表示の意味を有する。
用語「生体材料」とは、細胞、組織、器官、及び／又は生物を含むあらゆる生きている生体材料を意味する。本発明の方法は、生物の一部分（例えば、細胞内、組織内、及び／又は１つ又は複数の器官内等）、又は生物全体において実践可能であると考えられる。用語「ｉｎ ｖｉｖｏ生体材料」とは、ｉｎ ｖｉｖｏの状態の、すなわちなおも生物内にあるか又はこれに結合した状態の生体材料を意味する。「ｅｘ ｖｉｖｏ生体材料」には、生体の外部にある生体材料、例えば後日、生体内に移植するか又は生体にグラフティングするために保存される「ｅｘ ｖｉｖｏ器官」等が含まれる。
「ｅｘ ｖｉｖｏ液状物」とは、生体の外部にあるあらゆる液状物を意味する。ｅｘ ｖｉｖｏ液状物は、液体、気体、異なる液体の組合せ、異なる気体の組合せ、又は液体若しくは気体の組合せであり得る。液状物は、血液、及び／又は血液の成分、及び／又は生体材料にとって有益なその他の成分を提供し得る。例えば、かかる液状物は、酸素を生体材料に運搬する赤血球を含み得る。代表的なｅｘ ｖｉｖｏ液状物として、潅流液、ｅｘ
ｖｉｖｏ血液、気体潅流用の気体、及び換気用気体が挙げられるがこれらに限定されない。ｅｘ ｖｉｖｏ液状物は、生体（例えば、哺乳動物等）、又はその他の天然源から採取可能である、又は合成可能である、又はそのような起源の組合せであり得る。
「送達濃度」とは、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物に送達される、医療用のＮＯ含有気体からなる組成物中に含まれるＮＯ気体濃度を意味する。ＮＯ気体に加えて、医療用のかかる組成物は、不活性な希釈気体を更に含み得る。送達濃度は、ＮＯ含有気体が混合され、また標的生体材料に分配される場合、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物と接触する際に稀釈されるものと理解される。
「ＮＯドナー」とは、一酸化窒素（ＮＯ）の１つ又は複数の分子を供与する化合物を意味する。当技術分野において公知のＮＯドナーの例として、ニトログリセリンやニトロプルシドナトリウム等の化合物が挙げられる。
「ＮＯマーカー」とは、液状物中のＮＯ濃度の直接的又は間接的な指標を意味する。例えば、ＮＯマーカーとして、とりわけ、メトヘモグロビン及びＮＯx（すなわち、ＮＯ、
亜硝酸イオン（ＮＯ2 -）、硝酸イオン（ＮＯ3 -）等）が挙げられる。
用語「潅流液」とは、ｅｘ ｖｉｖｏ細胞、組織、又は器官の保存で用いられるあらゆる液状物を意味する。多くの場合、潅流液は、血液と類似した組成を有する、又は血液中に見出される成分、例えば赤血液、塩、防腐剤等を含む。しかし、潅流液は、必ずしも赤血球を含む必要はなく、また器官又は細胞を維持するのに用いられる任意の液状物であってもよい。例えば、潅流液は、ヒスチジン−トリプトファン−ケトグルタル酸溶液（ドイツのＤｒ．Ｆｒａｎｚ Ｋｏｈｌｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ社製、ＣＵＳＴＯＤＩＯＬ（登録商標）ＨＴＫ溶液として入手可能）であり得る。潅流液の別の例として、コロイド含有型の軽度に緩衝化された「細胞外」低Ｋ＋電解質溶液である、ＰＥＲＦＡＤＥＸ（登録商標）（スウェーデンのＸＶＩＶＯ Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ＡＢから入手可能）が挙げられる。潅流液は、多くの場合、滅菌性及び等張性である。潅流液の組成は、器官間で変化し得る。
用語「保存液」も、ｅｘ ｖｉｖｏ細胞、組織、又は器官の保存で用いられるあらゆる液状物を意味する。保存液は、本明細書に記載する潅流液の特徴のいずれかを有し得る。しかし、保存液は、潅流液と同一の内容を有する必要はなく、また臓器が保存液及び潅流液の両方で処理される場合には、２つ液状物は、同一の組成又は異なる組成を有し得る。
「潅流パラメーター」とは、潅流プロセス期間中にモニタリング又は測定され得る任意の関連するパラメーターを意味する。かかるパラメーターの例として、ＮＯ、ＮＯマーカー、及び組織損傷の指標が挙げられる。潅流パラメーターは、潅流の対象となる臓器内で、又は臓器環境の全部又は一部、例えば臓器を潅流するのに用いられる液状物中等において測定され得る。
「気体潅流用の気体」とは、ｅｘ ｖｉｖｏ臓器保存プロセス期間中に、臓器を気体潅流するのに用いられる気体を意味する。
「気体潅流パラメーター」とは、気体潅流プロセス期間中にモニタリング又は測定され得る任意の関連するパラメーターを意味する。かかるパラメーターの例として、ＮＯ、ＮＯマーカー、及び組織損傷の指標が挙げられる。気体潅流パラメーターは、気体潅流の対象となる臓器内で、又は臓器環境の一部、例えば気体潅流期間中に臓器を保管するのに用いられる保存液等において測定され得る。
「肺のパラメーター」とは、モニタリング又は測定され得る任意の関連するパラメーターを意味し、肺の脈管構造について、その能力の指標をもたらす。肺のパラメーターの例として、肺の血管抵抗（ＰＶＲ）、肺毛細血管楔入圧（ＰＣＷＰ）、平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）及び心拍出量（ＣＯ）挙げられるがこれらに限定されない。
「換気用気体」とは、肺をｅｘ ｖｉｖｏで保存する期間中に、１つ又は複数の肺を換気するのに用いられる呼吸用気体を意味する。
「治療上有効な量」とは、対象、臓器、及び／又はデバイスに投与したときに、本明細書で定義するような治療を有効なものとするのに十分であるＮＯガスの量を意味する。「治療上有効な量」に該当するＮＯの量は、様々な因子に応じて変化するが、当業者は決定可能である。
「治療すること」又は「治療」には、本明細書で用いる場合、対象若しくは対象の臓器内の目的とする疾患若しくは状態、又は目的とする疾患若しくは状態を有する対象の血液の治療がその範疇に含まれ、また（ｉ）疾患若しくは状態が対象に生ずるのを予防するステップ、（ｉｉ）疾患若しくは状態を阻害する、すなわちその進行を阻止するステップ；（ｉｉｉ）疾患若しくは状態を緩和する、すなわち疾患若しくは状態の後退を引き起こすステップ；又は（ＩＶ）疾患若しくは状態に起因する症状を緩和するステップが含まれる。本明細書で用いる場合、用語「疾患」、「障害」、及び「状態」は、交換可能に利用可能である。
本発明の態様は、ＮＯ含有気体をｅｘ ｖｉｖｏ液状物、例えば赤血球を含有する液状物等に投与するステップ、並びに液状物中のＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターをモニタリングするステップを含む、ＮＯの投与をモニタリングする方法と関連する。液状物は、ＮＯを投与する前後に酸素供給され得る。ＮＯを液状物に投与し、及び任意選択的に液状物に酸素供給した後（ＮＯの投与前後）に、液状物は生体材料内の細胞に輸送され、これと接触する。また細胞は、ＮＯをｅｘ ｖｉｖｏ液状物に投与している期間中に、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物と接触する場合もある。このような細胞は、単離された細胞、組織、器官の一部、器官全部であり得る、又は生体、例えば哺乳動物等の中に存在し得る。
ＮＯ含有気体は、ＮＯ、並びに任意選択的にキャリアガス、例えば、窒素、ヘリウム、及び／又は空気等を含む。ＮＯ含有気体は、任意の公知の方法、例えばガスボンベにより、又は投与場所若しくはその近傍において化学的にＮＯを生成させること等により提供さ
れ得る。ＮＯ含有気体は、ボンベ又はその他の気体供給源内ではより高濃度であり得、使用する前に送達濃度まで稀釈され得る。
或いは、ＮＯドナーが、ＮＯ含有気体の代わりに又はこれに加えて利用可能である。ＮＯドナーは、当技術分野において公知であり、また化合物、例えばニトログリセリンやニトロプルシドナトリウム等が該当する。
更に、ＮＯ及び／又はＮＯドナーをすでに含有する液状物を使用することも可能である。かかる実施形態では、ＮＯ及び／又はＮＯドナーを液状物に投与する必要はない。
１つ又は複数の実施形態では、ＮＯ含有気体中のＮＯの送達濃度は、０．１ｐｐｍ〜３００ｐｐｍの範囲である。
１つ又は複数の実施形態では、ＮＯ含有気体は、例えばｅｘ ｖｉｖｏ液状物をＮＯ含有気体と連続的に接触させることにより、連続的に投与される。ＮＯ含有気体は、「パルス」又は一連のパルスとしても、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物に投与され得る。同様に、酸素も、連続的に又はパルスとして投与され得る。ＮＯ及び酸素は、断続的パルスであってもよい。
デバイスは、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物中のＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他の関連するパラメーターをモニタリングするのに利用可能である、及び／又は生体又は細胞内でモニタリングするのに利用可能である。かかるモニタリングは、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物中のメトヘモグロビン及び／又はＮＯxをモニタリングするステップを含み得る。こ
れらのＮＯマーカーは、パルスオキシメトリー法又は光学的測定法、又はＮＯ及び／又はＮＯマーカーを直接的若しくは間接的に測定する若しくは相互に関連付ける任意のその他の手段等の技法を通じて直接的に測定可能である。例えば、別の測定技法は、液状物のＮＯxレベルを測定するために、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物中にプローブを配置するステップと
関係し、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物のリアルタイム解析を実現し得る。
その他のモニタリングデバイスとして、画像化及び／又は分光学式デバイス、例えばコンピュータ断層映像（ＣＴ）デバイス、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）デバイス、核磁気共鳴（ＮＭＲ）デバイス、及び超音波デバイス等を挙げることができる。このような画像化及び／又は分光学式デバイスは、情報をＮＯ送達デバイスに自動的に伝達可能である。このような画像化及び／又は分光学式デバイスは、ＮＯ送達デバイスに対して手動で調節を加えることができる臨床医により評価される視覚画像も提供し得る。例えば、臨床医は、組織損傷又は生体材料に提供されるＮＯの量を調整するその他の必要がある場合には、画像化及び／又は分光学式デバイスの支援を受けて、循環及び／又は組織組成物を目視的に評価し得る。
モニタリングデバイスは、ＮＯ送達デバイスの一部分であり得る、若しくはこれに組み込み可能であり、又はＮＯ及び／又はＮＯマーカーは、ＮＯ送達デバイスから分離した構成要素によりモニタリングされ得る。
１つ又は複数の実施形態では、ＮＯの投与は、ＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他の関連するパラメーターのモニタリングに基づき調整される。かかる調整は、手動であり得る、又はＮＯ送達デバイスにより自動的に実施され得る。ＮＯ送達システムは、モニタリングに基づきアラームを発することも可能である。モニタリングデバイスが、ＮＯ送達デバイスから分離した構成要素の場合には、モニタリングデバイスは、任意の適する有線又は無線接続により、モニタリング情報をＮＯ送達デバイスに伝達し得る。例えば、液状物中のＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターが、所定の閾
値を下回る場合には、ＮＯ送達は、液状物中のＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターが閾値を満たすまで増加させてもよい。同様に、液状物中のＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターが、所定の閾値を上回る場合、投与されるＮＯの量を低減させてもよい。
１つ又は複数の実施形態では、ＮＯ及び／又はＮＯマーカーは、ＮＯ及び／又はＮＯマーカーの測定値をＮＯ閾値と比較することによりモニタリングされる。ＮＯ閾値は、メトヘモグロビン血症が発症しないことを保証する安全限界であり得る。例えば、ＮＯ閾値は、メトヘモグロビンレベル、例えば赤血球に対するメトヘモグロビンの割合（％）等であり得る。代表的な実施形態では、ＮＯ閾値は、約１％〜約１５％メトヘモグロビン、又は約３％〜約１０％メトヘモグロビンの範囲である。従って、メトヘモグロビンレベルが、許容範囲、例えば≦３％、≦４％、≦５％、≦６％、≦７％、≦８％、≦９％、≦１０％、≦１１％、又は≦１２％等を満たす又はこれを上回る場合、ＮＯの投与を調整してもよい。
同様に、組織損傷の指標等のその他のパラメーターがモニタリングされ得る。組織損傷の指標の例として、肝酵素のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が挙げられる。別の例として、腎臓内の組織損傷の指標である血清クレアチニンが挙げられる。更なる例として、心損傷の指標であるトロポニン及びクレアチンキナーゼＭＢ（ＣＫ−ＭＢ）が挙げられる。その他の組織損傷の指標は、例えばクレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）等、当技術分野において公知である。組織損傷の指標が増加すると、ＮＯの送達を低減する必要性のシグナルとなり得る。
更に、その他のパラメーターも、モニタリングされ得る。例えば、肺に関する追加の関連するパラメーターとして、肺の血管抵抗（ＰＶＲ）又はその他の関連する測定値、例えば肺毛細血管楔入圧（ＰＣＷＰ）、平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、及び心拍出量（ＣＯ）等が挙げられる。肺へのＮＯ送達は、所望のＰＶＲ低下を実現する、又はＰＶＲが所定の閾値を下回って低下しないことを保証するために調整され得る。
ＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターは、連続的又は断続的、例えば一定間隔でモニタリングされ得る。ＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターは、単回測定の結果、又は異なる場所若しくは異なる時刻で得られた複数の測定値の平均として採取可能である。
ＮＯの投与は、連続的又は断続的に調整することも可能である。酸素の投与も、連続的又は断続的に投与可能であり、また連続的又は断続的に調整可能である。
ＮＯ2のレベルは、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物中でもモニタリング可能である。ＮＯ2は、液状物の再循環に起因して、液状物中に蓄積する可能性がある。ＮＯ2濃度が、所定の閾値
を上回って上昇する場合には、ＮＯ送達デバイスは、ＮＯの投与を調整することができる、及び／又はアラームを発することができる。ＮＯ2は、還元剤、スクラッバー、塩基、
又はその他の適する手段を利用して除去することも可能である。
ＮＯ濃度を調整する代わりに又はそれに加えて、ＮＯの投与は、ｅｘ ｖｉｖｏ液状物に送達されるＮＯの量を調整する任意の手段により、例えばｅｘ ｖｉｖｏ液状物に送達されるＮＯ含有気体の流速を調整する等により調整され得る。ＮＯ含有気体の流速は、例えば５ｍＬ／分、１０ｍＬ／分、１５ｍＬ／分、２０ｍＬ／分、２５ｍＬ／分、３０ｍＬ／分、４０ｍＬ／分、５０ｍＬ／分、６０ｍＬ／分、７０ｍＬ／分、８０ｍＬ／分、９０ｍＬ／分、０．１Ｌ／分、０．１５Ｌ／分、０．２Ｌ／分、０．２５Ｌ／分、０．３Ｌ／分、０．３５Ｌ／分、０．４Ｌ／分、０．４５Ｌ／分、０．５Ｌ／分、０．５５Ｌ／分、
０．６Ｌ／分、０．６５Ｌ／分、０．７Ｌ／分、０．７５Ｌ／分、０．８Ｌ／分、０．８５Ｌ／分、０．９Ｌ／分、１Ｌ／分、１．２５Ｌ／分、１．５Ｌ／分、１．７５Ｌ／分、２Ｌ／分、２．５Ｌ／分、３Ｌ／分、３．５Ｌ／分、４Ｌ／分、４．５Ｌ／分、５Ｌ／分、５．５Ｌ／分、６Ｌ／分、６．５Ｌ／分、７Ｌ／分、８Ｌ／分、９Ｌ／分、又は１０Ｌ／分であり得る。流速は、増加量として、例えば５ｍＬ／分、１０ｍＬ／分、１５ｍＬ／分、２０ｍＬ／分、２５ｍＬ／分、３０ｍＬ／分、４０ｍＬ／分、５０ｍＬ／分、６０ｍＬ／分、７０ｍＬ／分、８０ｍＬ／分、９０ｍＬ／分、０．１Ｌ／分、０．１５Ｌ／分、０．２Ｌ／分、０．２５Ｌ／分、０．３Ｌ／分、０．３５Ｌ／分、０．４Ｌ／分、０．４５Ｌ／分、０．５Ｌ／分、０．５５Ｌ／分、０．６Ｌ／分、０．６５Ｌ／分、０．７Ｌ／分、０．７５Ｌ／分、０．８Ｌ／分、０．８５Ｌ／分、０．９Ｌ／分、１Ｌ／分、１．２５Ｌ／分、１．５Ｌ／分、１．７５Ｌ／分、２Ｌ／分、２．５Ｌ／分、３Ｌ／分、３．５Ｌ／分、４Ｌ／分、４．５Ｌ／分、５Ｌ／分、５．５Ｌ／分、６Ｌ／分、６．５Ｌ／分、７Ｌ／分、８Ｌ／分、９Ｌ／分、又は１０Ｌ／分の増加量等として調整され得る。また流速は、最後の流速に対する所定の割合（％）により調整することも可能である。かかる増加割合（％）として、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２５％、１５０％、１７５％、及び２００％のＮＯ含有気体の流速変化を挙げることができる。
ＮＯ含有気体をｅｘ ｖｉｖｏ液状物に導入するデバイスは、容器、ガスボンベ、又は「ＮＯ発生装置／容器」と呼ばれるＮＯ含有気体を保持する、又は局所的に生成する容器を備え得る。ＮＯ含有気体をｅｘ ｖｉｖｏ液状物に導入するデバイスは、ポンプ、注入装置、又はＮＯ含有気体のｅｘ ｖｉｖｏ液状物中への送達を促進する「ＮＯ送達デバイス」と呼ばれる調量装置を一般的に備える。
ＮＯ送達デバイスは、フローセンサー、弁、フローコントローラー、プロセッサー、安全遮断弁、空気抜き弁等を含む、ＮＯをｅｘ ｖｉｖｏ液状物に投与する任意の適する構成要素を備え得る。ＮＯ送達デバイスは、液状物に投与される気体をモニタリングする構成要素、例えば気体濃度センサー（例えば、Ｏ2、ＮＯ及び／又はＮＯ2センサー）、サンプリングポンプ等も備え得る。ＮＯ送達デバイスは、余分のセンサー及び／又はバルブも含み得るが、また一次ＮＯ送達システムが故障した際の自動バックアップ送達システムを有する場合もある。ＮＯ送達デバイスは、ＮＯ送達をフィードバック制御し、及び／又はＮＯ送達を安全性について独立にモニタリングするための１つ又は複数のセンサーも含み得る。モニタリング対象パラメーターのいずれかが所定のレベルを満たす又はこれを上回る場合、又はその他の安全上の問題が存在する場合には、ＮＯ送達デバイスは、アラームを発することもできる。液状物がシステム又は臓器を通じて移動する際に、そのときに限りＮＯが注入可能となるように、ＮＯ送達デバイスは、ＮＯ注入ポイント近傍に配置される、又はＮＯ注入ポイントに組み込まれた流体流又は圧力センサーも含み得る。
ＮＯ送達デバイスは、輸送プロセスを妨げず、また既存の輸送箱に収納可能なように、運搬可能で軽量（＜１０ポンド）であり得る。ＮＯ送達デバイスは、バッテリーで稼働可能であり、また少なくとも１６時間のバッテリー寿命を有する等、所定の最低基準を満たすバッテリー寿命を有し得る。ＮＯ送達デバイスは、バックアップバッテリー又はその他の電源も備え得る。
ＮＯ供給源は、１つのガスボンベを交換する際に、継続的ＮＯ投与が途切れないように、２つ以上のガスボンベを含み得る。
ＮＯ送達デバイスは、ＮＯ2を除去する自動パージ、及びオンスクリーンセットアップ
説明を伴う自動化された使用前点検手順も含み得る。システムは、オンスクリーンアラー
ムヘルプ、及び電子カルテ（ＥＭＲ）システムと繋がった無線接続、又はリモートトラブルシューティングのためのテクニカルサポートデスクも有し得る。別の安全上の特性として、液状物又は気体の漏出を自動的に検出するセンサー及び機構の組み込みを挙げることができる。
上記のように、ＮＯ送達デバイスは、モニタリングデバイスと接続可能であり、またＮＯ送達デバイスは、ＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターのモニタリングに基づき、ＮＯの投与を調整することができる。モニタリングデバイスは、ＮＯ送達デバイスの一部であり得る、又はＮＯ送達デバイスと一体化し得る、又はＮＯ送達デバイスから分離した構成要素であり得る。
デバイスは、組織、臓器、又は生物の微小循環をモニタリングするのにも利用可能である。微小循環モニタリングデバイスは、所望の組織、臓器、又は生物内の二酸化炭素分圧（ＰＣＯ2）を測定可能である。微小循環モニタリングデバイスは、ＮＯ送達デバイスの
一部分であり得る、若しくはＮＯ送達デバイスと一体化し得る、又はＮＯ送達デバイスから分離した構成要素によりモニタリングされ得る。微小循環は、連続的又は断続的にモニタリングされ得る。ＮＯ送達デバイスは、微小循環の変化に応じてＮＯの投与を調整し得る。例えば、微小循環再構築が増加すると、ＮＯ投与量も増加し得る。デバイスは、送達制御から独立した少なくとも１つの余分の微小循環モニタリングセンサー、又は患者の安全を保証する別のモニタリング機構も含み得る。かかる余分のセンサーは、微小循環センサーが故障した際の過剰投与又は過少投与を防止するのに役立ち得る。
特定の実施形態では、本発明の方法、組成物、及びデバイスは、ＮＯによる治療からベネフィットが得られる、あらゆる多様な疾患及び障害を治療又は予防するのに用いられる。特定の実施形態では、本発明の方法は、ＮＯにより制御される又は影響を受ける生物学的経路を調節するのに利用可能である。
ＮＯは血管拡張に関与し、また生物学的プロセスの中でも、とりわけ炎症反応に影響を及ぼす。従って、本発明に基づきＮＯ気体をｅｘ ｖｉｖｏ液状物に直接投与することにより治療できる可能性がある疾患、障害、又は対象若しくは対象の臓器内の目的とする状態を含む状態、又は対象の血液として、呼吸器系、心血管系、肺、及び血液の疾患、障害、又は状態、並びに低酸素血症、腫瘍、感染、炎症、ショック、虚血再潅流傷害、敗血症、及び脳卒中が挙げられる。具体的な例では、呼吸窮迫症候群、喘息、気管支攣縮性の疾患、心筋梗塞、出血、鎌状赤血球症、血小板凝集、及び大手術は、本発明の方法により治療可能であり得る。更なる具体的な例には、心肺バイパス術、僧帽弁置換術、心臓又は肺の移植後の肺高血圧症及び低酸素血症の他、肺塞栓症が含まれる。ＮＯは、ＥＣＭＯ回路内、及び／又は臓器移植プロセスの任意の態様においても利用可能である。ＮＯは、心肺バイパス術でも利用可能である。別の例として、微小循環変化を予防及び／又は治療するためのＮＯの使用が挙げられる。
ＮＯ気体のｅｘ ｖｉｖｏ液状物への投与は、腫瘍／癌細胞等の病原性細胞、又は病原性細菌、病原性マイコバクテリア、病原性寄生体、及び病原菌類を含むがこれらに限定されない微生物を抑制、殺傷、及び阻害するのに有用であり得る。微生物の例には、呼吸器管内の呼吸器系感染と関連した微生物が含まれる。
ＮＯ気体のｅｘ ｖｉｖｏ液状物への投与は、虚血性又は低酸素の条件に晒される生体材料、例えば器官及び組織の生存能力を増強する可能性がある。関連する実施形態では、本発明は、例えば虚血又は低酸素症に起因する細胞、臓器、又は組織の傷害を含む、生体材料に対する損傷を予防又は低減する方法を提供する。生体材料、例えば特定の臓器の全部又はその一部のみが、虚血性又は低酸素の条件に晒され得ると理解される。
虚血性又は低酸素の条件は、生物が被った傷害又は疾患の結果であり得る。虚血又は低酸素症を誘発し得る具体的な疾患の例には、外傷性傷害又は手術、呼吸器系又は心臓の停止、腫瘍、心臓疾患、及び神経系疾患が含まれるがこれらに限定されない。虚血性又は低酸素の状態を引き起し得る具体的な傷害の例には、火傷、切傷、切断、銃創、又は外科的外傷等の外部損傷が含まれるがこれらに限定されない。更に、傷害には、急性循環量低下を引き起こす脳卒中又は心臓発作等の内部損傷も含まれ得る。その他の傷害には、非侵襲的ストレス、例えば冷却又は照射への曝露等に起因する循環量低下、又は例えば心臓手術期間中の計画された循環量低下が含まれる。
特定の実施形態では、本発明の方法は、ＮＯ気体で治療可能な疾患、障害、又は状態が発現する前に、例えば虚血性又は低酸素の傷害又は疾患損傷の前に、ＮＯ含有気体をｅｘ
ｖｉｖｏ液状物に投与するステップを含む。かかる状況の例として、自発的に又は手技の結果として失血が生ずる可能性がある大手術、血液への酸素供給が損なわれる可能性がある、又は血液の血管送達量が低下し得る心肺バイパス術（冠動脈バイパスグラフト（ＣＡＢＧ）術の場合のように）、又は輸送してレシピエントに移植するために、ドナー器官を摘出する前に、臓器ドナーを治療する際の状況が挙げられるがこれらに限定されない。その他の例として、傷害又は疾患進行のリスクが内在する医学的状態（例えば、脈血管形成術に続く不安定狭心症、大規模な外傷又は失血に続く出血性動脈瘤、出血性卒中における）が挙げられるがこれらに限定されない。
特定の実施形態では、本発明の方法は、ＮＯで治療可能な疾患、障害、若しくは状態の発症若しくは発現後、例えば虚血性若しくは低酸素性の傷害若しくは疾患損傷後、又は上記で議論した疾患、障害、又は状態のいずれかの発現後に、ＮＯ含有気体をｅｘ ｖｉｖｏ液状物に投与するステップを含む。かかる実施形態の特定の態様では、ＮＯ含有気体は、疾患、障害、又は状態が認識又は診断された際に、該疾患、障害、又は状態に罹患した患者に投与され得る。
特定の実施形態では、炎症関連の疾患又は障害は、ＮＯ含有気体のｅｘ ｖｉｖｏ液状物への直接投与により治療され得る。本発明の方法により治療可能であり得る炎症関連の疾患又は障害として、例えば、多発性硬化症、関節炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、移植片対宿主病、糖尿病、乾癬、進行性全身性硬化症、強皮症、急性冠状動脈症候群、クローン病、子宮内膜症、糸球体腎炎、重症筋無力症、突発性肺線維症、喘息、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脈管炎、及び炎症性自己免疫性筋炎が挙げられる。
１つ又は複数の実施形態では、本発明の方法は、ＮＯ含有気体を体外酸素供給システム内の血液に直接投与するステップを含む。体外酸素供給システムは、例えば体外膜型酸素供給（ＥＣＭＯ）システムであり得る。かかる方法では、ＮＯ含有気体は、ＥＣＭＯ回路内の任意のポイントにおいて血液に投与される。いくつかの実施形態では、ＮＯは回収された血液が酸素供給された後の動脈化血に投与される。しかし、ＮＯは、酸素供給の前等、回路のその他のポイントにおいて投与され得る、又は回路内の複数の場所において投与され得る。本発明による代表的なＥＣＭＯ回路１００を図１に示す。静脈血は、右心房、大静脈又は大腿静脈に挿入可能な静脈カニューレ１０５を通じて患者から取り出される。取り出された静脈血は、リザーバー１１０に収集され、ポンプ１２０により膜型酸素供給装置１１５に循環される。膜型酸素供給装置は、ＣＯ2を除去し、血液が熱交換器１３０
を通過する前に血液に酸素供給する。酸素供給源１１７により、酸素は膜型酸素供給装置１１５に供給されるが、酸素供給源１１７は、空気、酸素ブレンダー、酸素濃縮装置、又は任意のその他の酸素含有気体供給源であり得る。酸素が供給された血液は、上行大動脈又は大腿動脈に挿入可能な動脈カニューレ１４０経由で身体に戻される前に、フィルター１３５を通じて一般的に濾過される。或いは、カニューレ１４０は、静−静脈（ＶＶ）Ｅ
ＣＭＯ用の静脈カニューレであり得る。ヘパリン供給源１２１及び液状物供給源１２３が、ＥＣＭＯ回路に抗凝固剤及び追加の液状物をそれぞれ添加するのに利用可能である。非ヘパリン抗凝固剤も利用可能である。
ＮＯ含有気体は、ＮＯ生成デバイス／ＮＯリザーバー１５０及び膜型酸素供給装置１１５と流体連通するＮＯ送達デバイス１４５経由でＥＣＭＯ回路に導入され得る。ＮＯ含有気体は、身体内の動脈循環に戻る前に、回路内の任意のポイントにおいてＥＣＭＯ回路に導入され得る。図１に示すＥＣＭＯ回路では、膜型酸素供給装置１１５の前、膜型酸素供給装置１１５内、酸素供給装置１１５とフィルター１３５との間、又はフィルター１３５と動脈カニューレ１４０との間に導入部を備える。図１に示す通り、ＮＯは、ＮＯ及びＯ2が同時に投与されるように、又は血液が酸素供給された後、時期を問わず、ＮＯが膜型
酸素供給装置１１５内に添加可能なように、膜型酸素供給装置１１５内に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＮＯは、血液が酸素供給された少し後に添加される。
圧力は、ＥＣＭＯ回路内の少なくとも２箇所で、例えば第１の圧力センサー１５５及び第２の圧力センサー１６０等により測定される。圧力センサー１５５及び１６０は、ＥＣＭＯ回路内の様々な場所、例えば膜型酸素供給装置及び任意のフィルター（複数可）の前後等に配置され得る。圧力センサー１５５と圧力センサー１６０との間の圧力読み取りの差異は、ＥＣＭＯ回路内の圧力損失を表す。この圧力損失は、閉塞に起因して許容できないほど高くなる場合があり、従ってＮＯの投与は、血小板の非活性化により、閉塞及び関連する圧力損失を低減させることができる。
１つ又は複数の実施形態では、圧力センサー１５５及び１６０は、ＮＯ送達デバイスと直接的又は間接的に接続する。ＮＯ送達デバイスは、ＥＣＭＯ回路内の圧力損失を求めるために、２つの圧力センサーから得られた圧力センサー測定値を比較することができる、又はＥＣＭＯ回路内の分離した構成要素は、圧力損失を求め、そして圧力損失をＮＯ送達デバイスに伝達することができる。ＮＯ送達デバイスは、圧力損失を圧力損失閾値と比較し、そしてこの比較に基づきＮＯ送達量を調整することも可能である。圧力損失が、圧力損失閾値を満たす、又はこれを上回る場合、ＮＯ送達デバイスは、ＥＣＭＯシステム内の閉塞を低減するために、ＮＯ送達濃度を増加させることができる。ＥＣＭＯ回路内の目標圧力損失は、一般的に２〜６％であるが、種々のＥＣＭＯ回路間で変化し得る。従って、圧力損失閾値は、ＥＣＭＯ回路内の最大圧力と比較して、又は２つの圧力センサーのうちのより高い読み取りと比較して、その１％〜３０％の範囲であり得る。代表的な圧力損失閾値として、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、及び３０％が挙げられるがこれらに限定されない。
ＮＯを血液に投与するステップに加えて、ＮＯ送達デバイスは、血液内のＮＯ及び／又はＮＯマーカーをモニタリングすることも可能である。或いは、ＮＯ及び／又はＮＯマーカーは、ＮＯ送達デバイスから分離した構成要素によりモニタリング可能である。
ＮＯ及び／又はＮＯマーカーは、ＥＣＭＯ回路内の任意数のポイントにおいてモニタリングされ得る。かかる場所として、酸素供給前、酸素供給後でＮＯ投与前、ＮＯ投与後であるが、患者の循環系内に再導入する前、及び／又は血液を患者の循環系内に再導入した後が挙げられるがこれらに限定されない。ＮＯ及び／又はＮＯマーカーは、サンプルが回路から取り出され、そして分析されるように、血液の一部を回路からサンプリングすることにより測定され得る。サンプルサイズは、非常に少量であり得る。ＮＯ及び／又はＮＯマーカーは、回路内で循環する血液内で直接測定することも可能である。これは、高性能センサーを利用することにより、回路から血液を取り出さずに実現可能である。例えば、パルスオキシメーターは、ｅｘ ｖｉｖｏ血液を運搬するチューブ周辺にラップされ得る
、又はプローブが、血流内に配置され得る。図１に示す代表的な実施形態では、ＮＯマーカーは、ｅｘ ｖｉｖｏ血液が患者に再導入される少し前に、モニタリングデバイス１２５により測定される。更に、ＮＯ及び／又はＮＯマーカーは、単回測定、又は異なる場所若しくは異なる時刻で得られた測定値の平均に基づきモニタリングされ得る。
ＮＯは、移植のための器官又はその他の生体材料を保存する潅流液内に投与され、そこでモニタリングされる場合もある。図２は、代表的な臓器潅流回路２００を示す。１つ又は複数のリザーバー２６５は、潅流液のための様々な成分を提供する。各リザーバー２６５は、各成分を運搬するための導管２７０と流体連通している。バルブシステム２７５は、種々の導管２７０から共通導管２８０に向けて成分を計量し、潅流回路用の潅流液を提供する。上記のように、潅流液は、赤血球、塩、防腐剤等を含むあらゆる公知の成分を含み得る。１つ又は複数のフィルター２３５は、膜型酸素供給装置２１５への進入前後で利用可能である。膜型酸素供給装置２１５は、ＣＯ2を除去し、潅流液に酸素供給する。酸
素は、酸素供給源２１７により膜型酸素供給装置２１５に供給されるが、酸素供給源２１７は、空気、酸素ブレンダー、酸素濃縮装置、又は任意のその他の酸素含有気体供給源であり得る。潅流液は、１つ又は複数の熱交換器２３０により加温及び／又は冷却され得る。ポンプ２２０は、酸素供給された潅流液を臓器２８５に提供する。
ＮＯ送達デバイス２４５は、ＮＯ生成デバイス／ＮＯリザーバー２５０からＮＯ含有気体を導入するのに利用可能である。ＮＯ含有気体は、回路内の任意のポイントにおいて臓器潅流回路に導入され得る。図２に示す臓器潅流回路では、膜型酸素供給装置２１５の前、膜型酸素供給装置２１５内、又は膜型酸素供給装置２１５と臓器２８５との間に導入部を備える。
ＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターは、潅流回路内の任意数のポイントにおいてモニタリングされ得る。かかる場所として、酸素供給前、酸素供給後でＮＯの投与前、ＮＯの投与後であるが、臓器への曝露前、及び／又は臓器を潅流液に曝露する前のうちの１つ又は複数が挙げられるがこれらに限定されない。ＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターは、サンプルが回路から取り出され、そして分析されるように、回路から潅流液の一部をサンプリングすることにより測定され得る。サンプルサイズは、非常に少量であり得る。ＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターは、回路内を循環する潅流内で直接測定することも可能である。これは、高性能センサーを利用することにより、回路から潅流液を取り出さずに実現可能である。図２に示す代表的な実施形態では、モニタリングデバイス２２５は、潅流液が臓器２８５に送達される少し前にＮＯマーカーを測定する。モニタリングデバイスは、潅流液内に配置されたプローブ、及び／又はＮＯxレベル等のリアルタイム測定を実現し得る臓器も
含み得る。更に、潅流液内のＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターを測定することに加えて又はその代わりに、これらのパラメーターのうちのいずれかは、臓器内で直接的に測定され得る。更に、ＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターは、単回測定、又は異なる場所若しくは異なる時刻で得られた測定値の平均に基づきモニタリングされ得る。
潅流液は、潅流回路を通じて再循環可能である、又は潅流液の一部若しくは全部は、ポイント２８１におけるパージ又はブリードの一環とし除去され得る。例えば、ポイント２８１でブリードした液状物は、導管２８０内の液状物の所定の容積割合（％）を占め得るが、その割合は０％（ブリード無し、完全再循環）〜１００％（完全ブリード、再循環無し）の範囲であり得る。代表的なブリード割合（％）として、容積表示で０％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、及び１００％が挙げられる。いくつかの実施形態では、０％を上回るブリードを設ければ、潅流液
内の副生成物の蓄積、例えば潅流液へのＮＯ送達の結果として生じたＮＯx化合物の蓄積
等を低減し得る。
連続的なブリードに替えて、液状物の全部又は一部は、所定の間隔で除去及び置換され得る。除去及び置換に起因して生ずる可能性のある、ＮＯ及び／又はＮＯマーカーの突然の変化の結果として、ＮＯ送達デバイスは、ＮＯ及び／又はＮＯマーカーを所望のレベルまで戻すために、多量のＮＯを短時間で投与する場合がある。このようなＮＯの調整は、ＮＯ送達デバイスとＮＯ及び／又はＮＯマーカーのモニタリングとの間に設けられたフィードバックループの一環として自動的に生ずる可能性がある。
本明細書に記載する臓器潅流回路は、ＮＯの投与を必要とする、或いは虚血再潅流傷害の予防及び／又は治療を必要とするあらゆる生体材料について利用可能である。生体材料として、細胞、組織、又は臓器の一部又は全部を挙げることができる。器官、組織、及び／又は細胞は、心臓、肺、腎臓、肝臓、膵臓、眼、骨、皮膚、心臓弁、腸、腱、靭帯、若しくは血管、又はそれに由来する任意の部分若しくは細胞を含め、移植にとって適する任意の種類であり得る。特定の実施形態では、臓器は肝臓であり得る。その他の特定の実施形態では、臓器は１つ又は複数の肺であり得る。その他の特定の実施形態では、臓器は心臓であり得る。
１つ又は複数の実施形態では、レシピエントに移植する前に、臓器又は生体材料をフラッシュするのが有利と考えられる。例えば、臓器又は生体材料へのＮＯ投与終了後に、臓器又は生体材料をフラッシュすれば、残留するＮＯ及び／又はＮＯ関連の副生成物を臓器又は生体材料から除去するのに役立つ可能性があり、そうすることで、これらの化合物が残留し、レシピエントに導入されることがない。器官及び生体材料をフラッシュする技法として、当技術分野において公知である任意の技法を挙げることができる。
更に、潅流に加えて又はその代わりに、その他の保存技法も利用可能である。例えば、気体潅流は、臓器が酸素含有気体等の気体で潅流される臓器保存技法である。気体は、静脈等の血管を通じて臓器に導入され得るが、また臓器に穴が開き、該穴を通じて気体が漏出可能となるおそれがある。別の臓器保存技法は換気であり、この場合ｅｘ ｖｉｖｏ肺は、ｉｎ ｖｉｖｏ肺の呼吸をシミュレートすることができる呼吸用気体で換気される。これらの技法は、いずれも臓器潅流と併用可能であり、下記でより詳細に記載される。
図３は、臓器３８５を気体潅流する代表的なシステム３００を示す。図３に示す通り、臓器３８５は肝臓であり得る。臓器３８５は、保存液で満たすことができる容器３４６内で保管され得る。保存液は、臓器の保管に適する任意の液体、例えば上記のような潅流液等であり得る。気体潅流用の気体はカテーテル３４２を経由して臓器３８５に導入されるが、同カテーテルは、気体潅流用の気体を臓器３８５の既存の脈管構造に注入可能である。例えば、気体潅流用の気体は、肝上大静脈内に注入可能である。
気体潅流期間中に臓器３８５を保管するのに用いられる保存液は、保存液デバイス３９０によりモニタリング及び／又は制御され得る。例えば、保存液デバイス３９０は、保存液の一部を取り出し、そして保存液から副生成物を除去する、及び／又は新鮮な保存液を添加することにより保存液の組成を制御可能、及び／又は所望の成分を保存液に添加可能である。保存液デバイス３９０は、ポンプ、フィルター、熱交換器、膜型酸素供給装置、保存液の成分供給源等を含む、上記するような臓器潅流回路の任意の特性を含み得る。ＮＯは、本明細書に記載する方法に基づき、保存液に投与することも可能である。
臓器３８５に注入される気体潅流用の気体は、空気、補助酸素、及び／又は一酸化窒素含有気体、並びに窒素等の不活性なキャリアガスを含み得る。例えば、酸素供給源３１７
は、Ｏ2を、気体潅流で用いられる気体中に導入するのに利用可能である。ＮＯ生成デバ
イス／ＮＯリザーバー３５０と流体連通しているＮＯ送達デバイス３４５は、ＮＯを気体潅流用の気体に導入するのに利用可能である。しかし、気体潅流用の気体にＮＯがすでに含まれる場合には、ＮＯを気体潅流用の気体に送達する必要はないと考えられる。
様々な実施形態では、気体潅流用の気体中の酸素濃度は、約０％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、約９９％、又は最大約１００％であり得る。気体潅流用の気体中のＮＯ濃度は、上記範囲のいずれか、例えば０．１ｐｐｍ〜３００ｐｐｍ等であり得る。
１つ又は複数の実施形態では、ＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターの濃度は、保存液内で測定され、また気体潅流用の気体中のＮＯ濃度は、ＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターの測定値に基づき調整される。ｅｘ
ｖｉｖｏ液状物について上記したモニタリング及び調整手順のうちのいずれかが、気体潅流期間中のＮＯのモニタリング及び調整に適用され得る。保存液中のＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターは、保存液デバイス３９０により測定され得る、及び／又はＮＯ送達デバイス３４５により測定され得る、及び／又はモニタリングデバイス３２５により測定され得る。モニタリングデバイス３２５は、上記特性のうちのいずれかを有し得る。例えば、ＮＯ及び／又はＮＯマーカーは、パルスオキシメトリー法、又は光学的測定法、又は直接的又は間接的にＮＯ及び／又はＮＯマーカーを測定する又は相互に関連付ける任意のその他の手段等の技法により直接測定され得る。別の例として、プローブが、液状物ＮＯxレベルを測定するために保存液内に配置される場合があり、保
存液のリアルタイム解析を実現し得る。図３に示す通り、モニタリングデバイス３２５は、容器３４６から取り出された保存液中のＮＯ及び／又はＮＯマーカーを測定することが可能であり、及び／又はモニタリングデバイス３２５は、保存液内のＮＯ及び／又はＮＯマーカーを、容器３４６内にある間に測定することが可能である。モニタリングデバイス３２５は、ＮＯ送達デバイス３４５と連通し得る。更に、保存液中のＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターを測定するステップに加えて又はその代わりに、これらのパラメーターのいずれも臓器内で直接測定可能である。パラメーターが臓器内で直接測定される場合には、臓器の部分が異なれば、それが有する局所的条件も異なると考えられるので、臓器内のいくつかの異なる場所で測定を行うのが有利と考えられる。これらの異なる測定は平均化され得る、又は本明細書に記載するモニタリング法のいずれかに従い、個別にモニタリングされ得る。
臓器（例えば、肝臓）は、気体潅流前後に潅流することも可能である。かかる潅流は、上記の特性のいずれかを組み込み可能である。
保存用の臓器が１つ又は複数の肺である場合、肺は、潅流期間中に換気され得る。肺を換気及び潅流するための任意代表的なシステム４００を図４に示す。但し、肺の換気のみ又は肺の潅流のみを行う、又は肺の潅流と換気を、同時ではなく連続して行うことも可能である。
１つ又は複数のリザーバー４６５は、潅流液のための様々な成分を提供する。各リザーバー４６５は、各成分を運搬するための導管４７０と流体連通している。バルブシステム４７５は、種々の導管４７０から共通導管４８０に向けて成分を計量し、潅流回路用の潅流液を提供する。上記のように、潅流液は、赤血球、塩、防腐剤等を含むあらゆる公知の成分を含み得る。１つ又は複数のフィルター４３５は、膜型酸素供給装置４１５への進入前後で利用可能である。膜型酸素供給装置４１５は、ＣＯ2を除去し、潅流液に酸素供給
する。酸素は、酸素供給源４１７により膜型酸素供給装置４１５に供給されるが、酸素供給源４１７は、空気、酸素ブレンダー、酸素濃縮装置、又は任意のその他の酸素含有気体
供給源であり得る。潅流液は、１つ又は複数の熱交換器４３０により加温及び／又は冷却され得る。ポンプ４２０は、酸素供給された潅流液を肺４８５に提供する。
ＮＯ送達デバイス４４５は、ＮＯ生成デバイス／ＮＯリザーバー４５０からＮＯ含有気体を導入するのに利用可能である。ＮＯ含有気体は、回路内の任意のポイントにおいて臓器潅流回路に導入され得る。図４に示す臓器潅流回路では、膜型酸素供給装置４１５の前、膜型酸素供給装置４１５内、又は膜型酸素供給装置４１５と肺４８５との間に導入部を備える。しかし、潅流液がすでにＮＯ及び／又はＮＯドナーを含む場合には、ＮＯを換気用気体に送達する必要はないと考えられる。
図４に示す通り、肺４８５は、ベンチレーター４９５又は呼吸用気体を肺４８５に提供するその他のデバイスにより換気可能である。換気用気体は、任意の適する導管及び／又はチューブを介して、ベンチレーター４９５から肺４８５に搬送可能である。
様々な換気戦略が採用可能である。例えば、肺は、陽圧（大気圧より高い圧力）で換気用気体を供給することにより換気可能である。別の例として、大気圧である又はそれに近い換気用気体で肺が自然に満たされるように、肺周辺で陰圧（大気圧より低い圧力）を利用することが挙げられる。このような戦略は、陽圧の換気用気体を肺に供給しながら、肺周辺で陰圧を利用することにより、併用も可能である。
また、１つ又は複数の実施形態によれば、肺は、換気及び／又は潅流期間中にいくつかの可能な位置に配置可能である。現行法では、肺は、換気及び／又は潅流期間中に横向きに一般的に配置される。しかし、かかる配置は、肺の特定の部分に過度の圧力を加える原因となるおそれがあり、また局所的肺高血圧症及び／又は組織損傷を引き起こす可能性がある。従って、本発明の１つ又は複数の実施形態は、生体内にあるときの肺の位置と類似した、より「自然な」位置で、肺を配置できるようにする。例えば、肺が垂直の位置で維持されるように、適する比重を有する溶液又はゲル中に肺を配置することにより、肺は垂直の位置で懸架可能である。肺を懸架するその他の可能な方法として、広い面積の肺全体に圧力を行き渡らせる材料内で肺をパッキングすることが挙げられる。また肺は、バッグ又は網の中で吊り下げることも可能、又は気管により吊り下げることも可能である。このような、肺を自然な位置で懸架する様々な方も併用可能である。
換気用気体は、酸素含有気体、例えば補助酸素を含む、又は含まない空気等であり得る。上記気体潅流用の気体と同様に、換気用気体内の酸素濃度は、約０％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、約９９％、又は最大約１００％であり得る。
換気用気体は、ＮＯも含み得る。換気用気体内のＮＯ濃度は、上記範囲のいずれか、例えば０．１ｐｐｍ〜３００ｐｐｍ等であり得る。しかし、換気用気体がＮＯをすでに含む場合には、ＮＯを換気用気体に送達する必要はないと考えられる。
様々な実施形態では、ＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターの濃度は、潅流液内、及び／又は換気用気体内で測定される、及び／又は肺内で直接測定される。ＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターは、潅流回路内又は換気回路内の任意数のポイントにおいてモニタリング可能である。潅流液内のＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターを測定する場合、かかる場所として、酸素供給前、酸素供給後でＮＯの投与前、ＮＯの投与後、但し肺への曝露前、及び／又は肺を潅流液に曝露した後が挙げられるが、これらに限定されない。ＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターは、サンプルが回路から取り出され、そして分析されるように、回路から潅流液の一部をサンプリングすることにより測定され得る。サン
プルサイズは、非常に少量であり得る。ＮＯ及び／又はＮＯマーカー及び／又はその他のパラメーターは、回路内を循環する潅流内で直接測定することも可能である。これは、高性能センサーを利用することにより、回路から潅流液を取り出さないで実現可能である。図４に示す代表的な実施形態では、モニタリングデバイス４２５は、潅流液が肺４８５に送達される少し前に、ＮＯマーカーを測定する。モニタリングデバイスは、ＮＯxレベル
のリアルタイム測定等を実現可能にし得る、潅流液及び／又は肺内に配置されるプローブも含む場合がある。モニタリングデバイス４２５は、ＮＯ送達デバイス４４５及び／又はＮＯ送達デバイス４４６と連通し得る。
換気回路内のＮＯ及び／又はＮＯマーカーを測定する場合、ＮＯ及び／又はＮＯマーカーは、換気用気体が肺に送達される前、及び／又は換気用気体が肺に送達された後に測定され得る。
肺内のこれらのパラメーターのうちの１つ又は複数を測定する場合、ＮＯ及び／又はＮＯ2は、肺内の気体内で測定され得る。その他のパラメーター、例えばＰＶＲ、ＰＣＷＰ
、ｍＰＡＰ、及び／又はＣＯ、又は組織損傷の指標等を測定することも可能である。パラメーターが肺内で直接測定される場合、肺の部分が異なれば、それが有する局所的条件も異なる可能性があるので、肺内の異なるいくつかの場所で測定を行うのが有利であり得る。これらの異なる測定は平均化され得る、又は本明細書に記載するモニタリング法のいずれかに従い、個別にモニタリングされ得る。
潅流液及び／又は換気用気体内のＮＯ及び／又はＮＯマーカーの測定値に基づき、換気用気体内のＮＯ濃度及び／又は潅流液へのＮＯの投与量は、本明細書に記載する方法により調整され得る。
潅流液は、潅流回路を通じて再循環可能である、又は潅流液の一部若しくは全部は、ポイント４８１におけるパージ又はブリードの一環とし除去され得る。例えば、ポイント４８１でブリードした液状物は、導管４８０内の液状物の所定の容積割合（％）を占め得るが、その割合は０％（ブリード無し、完全再循環）〜１００％（完全ブリード、再循環無し）の範囲であり得る。代表的なブリード割合（％）として、容積表示で０％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、及び１００％が挙げられる。いくつかの実施形態では、０％を上回るブリードを設ければ、潅流液内の副生成物の蓄積、例えば潅流液へのＮＯ送達の結果として生じたＮＯx化合物の蓄積
等を低減し得る。
ＮＯをｅｘ ｖｉｖｏ臓器のための潅流液、気体潅流用の気体、及び／又は換気用気体に投与するステップに加えて、臓器移植が成功する可能性を高めるために、ＮＯは臓器ドナー及び／又は臓器レシピエントに投与され得る。例えば、吸入式一酸化窒素（ｉＮＯ）を臓器レシピエントに投与すれば、一次移植片機能不全が低減すると考えられている。ｉＮＯが臓器レシピエントに投与される場合、ｉＮＯは、臓器移植前、臓器移植期間中、及び／又は臓器移植後に投与され得る。代表的な実施形態では、ドナー及び／又はレシピエントに投与されるｉＮＯ濃度は、約１ｐｐｍ〜約８０ｐｐｍの範囲、例えば約１ｐｐｍ、約２ｐｐｍ、約３ｐｐｍ、約４ｐｐｍ、約５ｐｐｍ、約６ｐｐｍ、約７ｐｐｍ、約８ｐｐｍ、約９ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、約１５ｐｐｍ、約２０ｐｐｍ、約２５ｐｐｍ、約３０ｐｐｍ、約３５ｐｐｍ、約４０ｐｐｍ、約４５ｐｐｍ、約５０ｐｐｍ、約６０ｐｐｍ、約７０ｐｐｍ、又は約８０ｐｐｍ等であり得る。
本明細書全体を通じて、「１つの実施形態」、「特定の実施形態」、「１つ又は複数の実施形態」、又は「実施形態」と記述する場合、それは実施形態と関連付けて記載されて
いる特定の特性、構造、材料、又は特徴が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれていることを意味する。従って、「１つ又は複数の実施形態では」、「特定の実施形態では」、「１つの実施形態では」、又は「一実施形態では」等の慣用句が本明細書全体を通じて様々な場所で登場するが、それは必ずしも本発明の同一の実施形態を意味しない。更に、特定の特性、構造、材料、又は特徴は、１つ又は複数の実施形態において、任意の適する方式で組合せ可能である。
本明細書において、特定の実施形態を参照しながら本発明について記載してきたが、そのような実施形態は、本発明の原理及び用途の単なる説明に過ぎないと理解すべきである。本発明の精神及び範囲から逸脱せずに、様々な修正及び変更を本発明の方法及び装置に加えることができることは、当業者にとって明白である。従って、本発明には、添付の特許請求の範囲及びその等価物の範囲に含まれる修正形態及び変更形態が含まれるように意図されている。

Claims (11)

  1. 一酸化窒素（ＮＯ）を送達及びモニタリングするためのシステムであり、
    ｅｘ ｖｉｖｏ液状物を０．１ｐｐｍ〜３００ｐｐｍの範囲の濃度でＮＯを含む気体と接触させてｅｘ ｖｉｖｏ液状物にＮＯを投与するＮＯ送達デバイスと、
    ｅｘ ｖｉｖｏ液状物中のＮＯ又はＮＯマーカーをモニターするモニタリングデバイスと、を含み、
    モニタリングデバイスはＮＯ送達デバイスと接続され、ＮＯ送達デバイスはＮＯ又はＮＯマーカーのモニタリングに基づきＮＯの投与を調整する、
    システム。
  2. モニタリングデバイスが、パルスオキシメーター及び光学式測定デバイスのうちの１つ又は複数を含む、請求項１に記載のシステム。
  3. ＮＯマーカーが、メトヘモグロビンである、請求項１又は２に記載のシステム。
  4. ＮＯ送達デバイスは、第１の圧力読み取り及び第２の圧力読み取りをそれぞれ提供する第１の圧力センサー及び第２の圧力センサーと体外酸素供給（ＥＣＭＯ）回路内で連通しており、かつ、
    ＮＯ送達デバイスは、第１の圧力読み取りと第２の圧力読み取りとの間の差異に基づきＮＯの投与を調整する、請求項１−３のいずれか一項に記載のシステム。
  5. ＮＯ送達デバイスは、第１の圧力読み取りと第２の圧力読み取りとの間の差異が、第１の圧力読み取りの１％〜３０％を上回る場合、ＮＯの投与を増加させる、請求項４に記載のシステム。
  6. ＮＯ送達デバイスは、ＮＯ又はＮＯマーカーのモニタリングに基づきＮＯ濃度及びＮＯを含む気体の流量のうちの１つ又は複数を調整する、請求項１−５のいずれか一項に記載のシステム。
  7. ＮＯ送達デバイスは、ＮＯ又はＮＯマーカーがＮＯ閾値を上回る場合、ＮＯの投与を低減させる、請求項６に記載のシステム。
  8. ＮＯ閾値が、１％〜１５％メトヘモグロビンの範囲である、請求項７に記載のシステム。
  9. モニタリングデバイスが、ＮＯ送達デバイスの一部であるかＮＯ送達デバイスと一体化されている、請求項１−８のいずれか一項に記載のシステム。
  10. モニタリングデバイスが、ＮＯ又はＮＯマーカーを連続的にモニターする、請求項１−９のいずれか一項に記載のシステム。
  11. ｅｘ ｖｉｖｏ液状物が、１つ又は複数の血液又は潅流液を含む、請求項１−１０のいずれか一項に記載のシステム。
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