KR20140107353A - Parp 저해제로서의 융합된 테트라 또는 펜타-사이클릭 다이하이드로다이아제피노카르바졸론 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 특정의 융합된 테트라- 또는 펜타 사이클릭 화합물, 이의 염, 이의 조성물 및 이의 사용 방법을 제공한다.

Description

PARP 저해제로서의 융합된 테트라 또는 펜타-사이클릭 다이하이드로다이아제피노카르바졸론 {FUSED TETRA OR PENTA-CYCLIC DIHYDRODIAZEPINOCARBAZOLONES AS PARP INHIBITORS}
본 발명은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제 (PARP)의 활성을 저해할 수 있는 융합된 테트라 또는 펜타-사이클릭 화합물, 상기한 화합물 하나 이상을 포함하는 약학 조성물 및 특정 질환을 치료함에 있어 이의 용도를 개시한다.
폴리(ADP-리보스)폴리머라제 (PARP)는, 종래에 폴리(ADP-리보스)신타제 또는 폴리 (ADP-리보스)트랜스퍼라제로 알려진 것으로서, PARK 촉매 도메인을 포함하는 단백질 패밀리이다 (BMC Genomics, 2005 Oct. 4; 6: 139). 지금까지 PARP-1, PARP-2, PARP-3, PARP-4 (Vault-PARP), PARP-5a (Tankyrase-1), PARP5b (Tankyrase-2), PARP-6, PARP-7 (tiPARP), PARP-8, PARP-9 (BAL1), PARP-10, PARP-11, PARP-12, PARP-13 (ZAP), PARP-14 (CoaSt6), PARP-15 및 PARP-16을 비롯하여, 약 17종의 PARP가 밝혀졌다. PARP의 촉매 활성은 ADP-리보스 모이어티를 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드 (NAD+)로부터 다수의 타겟 단백질의 글루탐산 잔기로 전달하여, ADP-리보스 폴리머의 긴 분지 (branch)들을 형성하기 위한 것일 수 있다. 그러나, PARP 패밀리들의 일부는 타겟의 모노-ADP-리보스화만 촉매하는 것으로 보고되어 있을 뿐, 나머지 패밀리들의 활성은 아직까지 보고된 바 없다 (Mol. Cell. 2008 Oct. 10; 32(1): 57-69). 다수의 PARP 효소들이, 예를 들어, DNA 복구, 전사 조절, 유사분열 진행, 게놈 무결성, 텔로미어 안정성, 세포 사멸 및 Wnt 신호전달 경로에 중요한 기능적인 역할을 하는 것으로 보고되고 있다.
이들 패밀리 중에서 PARP-1은 가장 풍부하며 가장 잘 연구된 것일 수 있으며, PARP-2와 가장 비슷할 수 있다. PARP는 손상된 DNA 단편들에 의해 활성화될 수 있으며, 일단 활성화되면 폴리-ADP-리보스 유닛을 히스톤 및 PARP 자체 등의 다양한 핵 단백질에 부착시키는 것을 촉매할 수 있다. 폴리(ADP-리보스)가 부착된 부분은 전사를 중단시키고, DNA 손상 부분에 복구 효소를 동원하는 것으로 보고되고 있다. DNA 가닥 절단을 복구하는데 있어 PARP의 중추적인 역할은 잘 확립된 것으로 보고되고 있다. PARP-1 넉아웃 세포는, 예를 들어, 알킬화제, 토포이소머라제 (topo) I 저해제 및 감마선에 대해 증가된 민감성을 나타낼 수 있다. PARP 저해제는 (이온화 방사선 및 그외 DNA 손상 처리 등의) 방사선 치료 및 (백금 약물, 테모졸로미드 및 토포이소머라제 I 저해제 등의) 항암제에 종양 세포를 민감하게 만드는 것으로 보고된 바 있다. 또한, PARP 저해제는 (저산소성) 종양 세포를 방사선에 민감하게 만들어, 추측컨대 파괴된 DNA가 재연결되지 않게 하는 능력과 몇가지 DNA 손상 신호전달 경로에 영향을 미침으로써, 종양 세포가 방사선 치료 후 잠재적인 치사 수준 및 거의 치사 수준에 가까운 DNA 손상으로부터 회복하지 못하도록 하는데 효과적인 것으로 보고되고 있다.
PARP 저해제는 합성 치사성 (synthetic lethality) 컨셉으로 BRCA1 또는 BRCA2 유전자에 결함이 있는 종양을 효과적으로 파괴한다는 가설이 있다. 야생형 BRCA 유전자를 가진 종양은 PARP 저해제에 둔감할 수 있지만, BRCA1 또는 BRCA2 결함의 존재는 PARP 저해제에 대한 이들 유전자의 민감성을 유의하게 높인다. PARP 저해제는, 복제시 BRCA1/2 결함 세포에서 상동적인 재조합 복구에 의해 복원할 수 없는 유해한 DNA 이중가닥 절단 (DSB)으로 변환되는, DNA 단일가닥 절단 (SSB)을 증가시킬 수 있다는 설명이 있을 수 있다. 합성 치사성은 PARP 저해제, 및 ATM, ATR, RAD51 결함, 및 그외 상동적인 재조합 복구 결함에서도 보고되어 왔다. PARP 저해제는 DNA 복구에 결함이 있는 암을 치료하는데 유용할 수 있다.
또한, PARP의 활성화는 세포 사멸을 매개하는 역할을 한다. PARP의 과도한 활성화는 허혈성-재관류 손상과, 발작, 외상 및 파킨슨 질환 중에 발생할 수 있는 신경학적 손상에서 나타날 수도 있었다. PARP의 과잉활성화는 NAD+를 빠르게 소모시켜 ADP-리보스 폴리머를 형성할 수 있다. NAD+의 생합성은 ATP를 소모하는 과정일 수 있기 때문에, 그에 따라 세포내 ATP 수준이 고갈될 수 있으며, 허혈성 세포가 괴사로 사멸될 수 있다. PARP를 저해하면, 세포내 NAD+ 및 ATP 수준이 보존되며, 면역 반응을 통한 추가적인 세포 손상에 기여할 수 있는 특정 염증 경로의 활성화를 방지함으로써, 세포의 사멸이 감소될 것으로 예상할 수 있다.
PARP 활성화는 NMDA- 및 NO-유발성 신경독성 둘다에 중요한 역할을 할 수 있는 것으로 보고되었다. 이러한 보고는 독성의 방지가 PARP 저해 효능과 직접적인 관련성이 있을 수 있는 피질 배양물과 해마 슬라이스를 기초로 하였다. 신경퇴행성 질환과 두부 외상을 치료하는데 있어 PARP 저해제의 잠재적인 역할에 대한 가설이 정립되었다.
PARP 저해제가 I형 당뇨병과 당뇨병 합병증 등의 자가면역 질환을 치료하고 예방하는데 사용될 수 있다는 연구 결과들이 보고되고 있다 (Pharmaceutical Research (2005)52: 60-71).
PARP-3는 PARP 패밀리들 중 최근에 파악된 것으로 보인다. 최근 연구를 통해, PARP-3가 게놈 무결성 및 유사분열 진행에서 기능을 하는 것으로 보고되었다 (PNAS | February 15, 2011 | vol. 108 | 번호 7 | 2783-2788). PARP-3의 결함은 DNA 2중 가닥 절단에 대한 세포 반응의 감소를 야기할 수 있다. PARP-3 결함은, PARP-1/2 저해제와 조합되었을 때, X선에 대한 세포 생존율의 저하를 초래할 수 있다. PARP-3는 유사분열시 유사분열 방추사 온전성과 텔로미어 안정성에 필요할 수 있다. 즉, PARP-3의 저해는 잠재적으로 항종양 활성을 유도할 수 있다.
Tankyrase-1 (TRF1-상호작용성 안키린-관련 ADP-리보스폴리머라제 1)는 처음에 인간 텔로미어 복합체의 구성원으로서 동정되었다. Tankyrase-2는 Tankyrase-1과 전체 서열 동일성이 83%이고, 서열 유사성이 90%이다. 마우스 유전자 연구에 따르면, Tankyrase-1과 Tankyrase-2가 기능적으로 상당히 중복된다는 것이 보고를 통해 시사되고 있다. Tankyrase-1은 텔로머라제에 의한 텔로미어 연장을 가능하게 하는, 텔로미어의 길이에 대한 포지티브 조절자인 것으로 보고서를 통해 입증되었다. Tankyrase를 저해하면 세포는 텔로머라제 저해제에 민감해질 수 있다. 또한, Tankyrase-1은 유사분열 시 시스터 텔로미어 해리에도 필수적일 수 있다. Tankyrase-1을 RNAi로 저해하면 유사분열이 정지될 수 있다. Tankyrase의 저해는 잠재적으로 항종양 활성을 유도할 수도 있다.
Tankyrase는 Wnt 경로 조절과 관련있는 것으로 보고되고 있다. Wnt 경로는, 선종형 용종증 (APC: adenomatous polyposis coli), 엑신 (axin) 및 글리코겐 신타제 키나제 3α/β (GSK3α/β)로 구성된 β-카테닌 파괴 복합체에 의한, 하류 작동자인 β-카테닌의 단백질분해를 통해 네가티브하게 조절될 수 있다. 다수의 암에서 Wnt 경로의 부적절한 활성화가 보고되고 있다. 특히, 종양 억제인자인 APC의 절단형 돌연변이 (truncating mutation)가 결장직장암에서 가장 흔한 유전자 변이일 수 있다. APC 돌연변이는 결함형 β-카테닌 파괴 복합체, 핵내 β-카테닌의 축적, 및/또는 Wnt 경로-반응성 유전자들의 활발한 전사를 야기할 수 있다. Tankyrase 저해제는 엑신 수준을 높이므로써 β-카테닌 파괴 복합체를 안정시키는 것으로 보고되고 있다. 엑신은 β-카테닌 파괴 복합체의 주 구성원으로서 PAR화 (PARylation)와 유비퀴틴화를 통해 분해될 수 있다. Tankyrase를 저해하면 엑신의 분해 감소 및/또는 엑신의 수준 증가를 유도할 수 있다. Tankyrase 저해제는 APC-결함성 대장암 세포에 의한 콜로니 형성을 저해하는 것으로 보고된 바 있다. 즉, Tankyrase 저해제는 Wnt 경로가 활성화된 암을 치료하는데 잠재적으로 유용할 수 있다.
본 발명은 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이들 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물, 및 암과 같은 질환을 치료하기 위한 PARP 활성 저해에 있어 이의 용도를 제공한다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 DNA 복구 경로에 결함이 있는 암을 치료하는데 유용할 수 있으며, 및/또는 화학치료와 방사선치료의 효능을 강화하는데에도 유용할 수 있다.
특정 소분자들이 PARP 저해제로 보고되고 있다. 예를 들어, PCT 공개번호 WO 2000/42040 및 2004/800713에서는 삼환식 인돌 유도체를 PARP 저해제로서 개시하였다. PCT 공개번호 WO 2002/44183 및 2004/105700에서는 삼환식 다이아제피노인돌 유도체를 PARP 저해제로서; PCT 공개번호 WO 2011/130661 및 GB 특허 2462361에서는 다이하이드로피리도프탈아지논 유도체를 PARP 저해제로서 개시하였으며; PARP 저해제로서 보고된 다른 사이클릭 화합물들은 US 7,915,280; US 7,235,557; USRE041150; US 6,887,996; 및 EP1339402B1에서 찾아볼 수 있다.
2004년 2월 18일에 공개된 PCT 공개번호 WO 2004/4014294에서는 PARP 저해제로서 4,7-이중 치환된 인돌 유도체를 개시하고 있다. 또한, US 6,906,096에서는 PARP 저해제로서 다른 사이클릭 화합물을 보고하고 있다. 2009년 5월 22일에 공개된 PCT 공개번호 WO 2009/063244는 PARP 저해제로서 피리다지논 유도체를 개시하고 있다. 2010년 10월 2일에 공개된 GB 특허 2462361은 PARP 저해제로서 다이하이드로피리도프탈라지논 유도체를 개시하고 있다. 2008년 9월 30일에 공개된 US 7,429,578은 PARP 저해제로서 삼환식 유도체를 개시하고 있다. 또한, PARP 저해제로서 그외 사이클릭 화합물들이 하기 특허들에서 보고되어 있다: EP1140936B1; US 6,495,541; US 6,799,298. 2003년 7월 23일에 공개된 US 6,423,705는 PARP 저해제들을 이용한 조합 요법을 개시하고 있다. PARP 저해제를 이용한 그외 조합 요법들은 또한 다음과 같은 특허 공개문헌들에 보고되어 있다: US 2009/0312280A1; WO 2007113647A1. 2005년 11월 22일에 공개된 US 6,967,198은 항종양제와 방사선 요법의 효능을 강화하기 위한 단백질 키나제 저해제로서 삼환식 화합물을 개시하고 있다. 2008년 12월 9일에 공개된 US 7,462,713 역시 항종양제와 방사선 요법의 효능을 강화하기 위한 단백질 키나제 저해제로서 삼환식 화합물을 개시하고 있다. 2008년 8월 13일에 공개된 EP 유럽 1585749는 항종양제와 방사선 요법제로서의 다이아제피노인돌 유도체를 개시하고 있다.
본 발명은, 폴리(ADP-리보실)트랜스퍼라제 (PARP) 저해제일 수 있으며, 예컨대 암, 발작, 두부 외상 및 신경퇴행성 질환을 치료하는데 유용할 수 있는 화합물을 개시한다. 본원에 기술된 화합물/약제학적으로 허용가능한 염은, 암 치료제로서, DNA-손상성 세포독성제, 예를 들어, 시스플라틴, 토포테칸, 이리노테칸 또는 테모졸로미드, 및/또는 방사선과 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명은 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식 I에서,
RN은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로 선택적으로 치환되며;
X는 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m 및 n은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
t는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, CN, NO2, OR9, NR9R10, NR9COR10, NR9SO2R10, CONR9R10, COOR9, SO2R9, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, COR9, CONR9R10, CO2R9, SO2R9, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NR9R10, -OR9, 옥소, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9CONR10R11, -NR9CO2R10, -NR9SO2R10, -SO2R9, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알키닐 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되거나,
또는 (R3 및 R4), 및/또는 (R4 및 R5), 및/또는 (R5 및 R6), 및/또는 (R6 및 R7), 및/또는 (R7 및 R8)은, 이들이 결합된 원자(들)와 함께, -NR13-, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 이종원자를 0, 1 또는 2개 가진, 3-8원성의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하나 이상의 치환기 R12으로 치환되며,
단,
X가 O이면, R5 및 R6는 생략되고,
X가 N이면, R6는 생략되고,
X가 S이면, R5 및 R6는 생략되거나, R5 및 R6 중 하나 이상은 옥소이고,
R3 및 R4 중 하나가 옥소이면, 나머지는 생략되고,
R7 및 R8 중 하나가 옥소이면, 나머지는 생략되고,
X가 C이고 R5 및 R6 중 하나가 옥소이면, 나머지는 생략되고;
R9, R10, 및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로 선택적으로 치환되며;
R12은 CN, 할로겐, 할로알킬, NO2, -NR'R", -OR', 옥소, -COR', -CO2R', -CONR'R", -NR'CONR"R"', -NR'CO2R", -NR'SO2R", -SO2R', 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 R', R", 및 R"'은 독립적으로 수소, 할로알킬, 알킬, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 (R' 및 R"), 및/또는 (R" 및 R"')은, 이들에 부착된 원자와 함께, -NR13-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자를 0, 1 또는 2개 가진, 3-8원성의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 고리를 형성하며;
R13은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
또한, 본 발명은, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 본원에 기술된 식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된 식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 PARP를 저해하는데 유효한 양으로 PARP와 접촉시키는 단계를 포함하는, PARP를 저해하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 전술한 식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 한가지 이상의 질환을 치료하는데 유효한 양으로, 상기 한가지 이상의 질환에 대한 치료 필요성이 인지되는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, PARP의 저해에 반응하는 한가지 이상의 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 한가지 이상의 질환은, 예를 들어, 암 (예, 백혈병, 대장암, 교모세포종, 림프종, 흑색종, 유방암 및 자궁경부암), 세포독성 암, 허혈성 재관류 손상 (예, 비제한적인 예로, 심부전, 심근경색, 발작, 그외 신경 외상 및 장기 이식과 관련있는 병태), 재관류 (예, 눈, 신장, 장 및 골격근의 재관류), 염증성 질환 (예, 관절염, 통풍, 염증성 장 질환, CNS 염증, 다발성 경화증, 알레르기성 뇌염, 패혈증, 패혈증 쇼크, 출혈성 쇼크, 폐 섬유증 및 포도막염), 면역 질환 또는 장애 (예, 류마티스 관절염 및 패혈증 쇼크), 퇴행성 질환 (예, 당뇨병 및 파킨슨 질환), 저혈당증, 레트로바이러스 감염, 아세토아미노펜 과복용 후 간 독성, 독소루비신 및 플라티늄 기재의 항암제로 인한 심장과 신장의 독성, 설퍼 머스타드로 인한 피부 손상으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 PARP를 저해하기 위한 약제의 제조에 있어 전술한 식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은, 예를 들어, 암 (예, 백혈병, 대장암, 교모세포종, 림프종, 흑색종, 유방암 및 자궁경부암), 세포독성 암, 허혈성 재관류 손상 (예, 비제한적인 예로, 심부전, 심근경색, 발작, 그외 신경 외상 및 장기 이식과 관련있는 병태), 재관류 (예, 눈, 신장, 장 및 골격근의 재관류), 염증성 질환 (예, 관절염, 통풍, 염증성 장 질환, CNS 염증, 다발성 경화증, 알레르기성 뇌염, 패혈증, 패혈증 쇼크, 출혈성 쇼크, 폐 섬유증 및 포도막염), 면역 질환 또는 장애 (예, 류마티스 관절염 및 패혈증 쇼크), 퇴행성 질환 (예, 당뇨병 및 파킨슨 질환), 저혈당증, 레트로바이러스 감염, 아세토아미노펜 과복용 후 간 독성, 독소루비신 및 플라티늄 기재의 항암제로 인한 심장과 신장의 독성, 설퍼 머스타드로 인한 피부 손상으로부터 선택되는 한가지 이상의 질환을 치료하기 위한 약제 제조에 있어, 식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 용도를 제공한다.
본원에서, 후술하는 용어, 표현 및 기호는 이것이 사용된 문맥에서 달리 언급되는 경우를 제외하고는, 일반적으로 후술되는 의미를 가지는 것으로 의도된다. 후술하는 약어들과 용어들은 명세서 전체적으로 후술하는 의미를 가진다:
용어 "알킬"은 본원에서 탄소수 1-18, 예컨대 탄소수 1-12, 예로, 탄소수 1-6을 포함하는 선형 및 분지형의 포화 탄화수소 기들로부터 선택되는 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 n-프로필 ("n-Pr"), 2-프로필 또는 이소프로필 ("i-Pr"), 1-부틸 또는 n-부틸 ("n-Bu"), 2-메틸-1-프로필 또는 이소부틸 ("i-Bu"), 1-메틸프로필 또는 s-부틸 ("s-Bu"), 및 1,1-다이메틸에틸 또는 t-부틸 ("t-Bu")로부터 선택될 수 있다. 다른 알킬 기의 예는 1-펜틸 (n-펜틸, --CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (--CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (--CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (--C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (--CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (--CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (--CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (--CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (--CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (--CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (--C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (--CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (--CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (--C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (--CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸 (--C(CH3)2CH(CH3)2) 및 3,3-다이메틸-2-부틸 (--CH(CH3)C(CH3)3 기들로부터 선택될 수 있다.
용어 "알케닐"은 본원에서 탄소수 2-6과 같은 탄소수 2-18의 하나 이상의 C=C 이중 결합을 포함하는 선형 및 분지형의 탄화수소 기들로부터 선택되는 탄화수소 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예는 에테닐 또는 비닐 (--CH=CH2), 프로프-1-에닐 (--CH=CHCH3), 프로프-2-에닐 (--CH2CH=CH2), 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-다이에닐, 2-메틸부타-1,3-다이엔, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 및 헥사-1,3-다이에닐 기들로부터 선택될 수 있다.
용어 "알키닐"은 본원에서 하나 이상의 C≡C 삼중 결합과 탄소수 2-6 등의 탄소수 2-18을 포함하는 선형 및 분지형의 탄화수소 기들로부터 선택되는 탄화수소 기를 지칭한다. 알키닐 기의 예는 에티닐 (--C≡CH), 1-프로피닐 (-C≡CCH3), 2-프로피닐 (프로파길, -CH2C≡CH), 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐 기를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 본원에서 단환식 및 다환식 (예, 이환식 및 삼환식) 기들을 포함하는 포화 및 일부 불포화된 사이클릭 탄화수소 기들로부터 선택되는 탄화수소 기를 지칭한다. 예를 들어, 사이클로알킬 기는 탄소수 3-12, 예로, 3-8, 예로 3-6, 3-5 또는 3-4를 포함할 수 있다. 또 다른 예로, 사이클로알킬 기는 탄소수 3-8, 3-6 등의 탄소수 3-12를 포함하는 단환식 기들로부터 선택될 수 있다. 단환식 사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사다이에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실 및 사이클로도데실 기들을 포함한다. 이환식 사이클로알킬 기의 예는 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 및 [6,6] 고리 시스템들로부터 선택되는 이환식 고리, 또는 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.2]노난으로부터 선택되는 브릿지형의 이환식 고리로서 배열된, 7-12개의 고리 원자를 가지는 것을 포함한다. 상기 고리는 포화되거나 하나 이상의 이중 결합 (즉, 부분 불포화됨)을 가질 수 있지만, 완전히 공액되지 않으며, 본원에 정의된 방향족이 아니다.
용어 "아릴"은 본원에서 하기로부터 선택되는 기를 지칭한다:
5 내지 6원성 카보사이클릭 방향족 고리, 예를 들어, 페닐;
이환식 고리 시스템, 예컨대, 하나 이상의 고리가 카보사이클릭 및 예를 들어 나프탈렌, 인단 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로부터 선택되는 방향족인, 7-12원성 이환식 고리 시스템; 및
삼환식 고리 시스템, 예컨대, 하나 이상의 고리가 카보사이클린 및 방향족, 예를 들어, 플루오렌인, 10-15원성 삼환식 고리 시스템.
예를 들어, 아릴 기는, 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, 5 내지 7원성 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리가 융합된 5 및 6원성 카보사이클릭 방향족 고리들로부터 선택되나, 단, 카보사이클릭 방향족 고리가 헤테로사이클릭 고리와 융합되는 경우에는 결합 점이 카보사이클릭 방향족 고리에 있고, 카보사이클릭 방향족 고리가 사이클로알킬 기와 융합되는 경우에는 결합 점은 카보사이클릭 방향족 또는 사이클로알킬 기에 있을 수 있다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되며 고리 원자에 자유 원자가를 가지는 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로 지칭된다. 탄소 원자에서 수소 원자 하나를 자유 원자로 제거하여 명칭 끝에 "-일"이 붙는 1가 다환식 탄화수소로부터 유래되는 2가 라디칼은, 대응되는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"이 붙으며, 예를 들어, 결합 점 2개를 가진 나프틸 기는 나프틸리덴으로 지칭된다. 그러나, 아릴은 하기와 같이 별도로 정의되는 헤테로아릴을 포괄하지 않거나 또는 이와 어떤 방식으로도 중첩되지 않는다. 그래서, 하나 이상의 카보사이클릭 방향족 고리가 헤테로사이클릭 방향족 고리와 융합되는 경우, 제조되는 고리 시스템은 본원에 정의된 같이 아릴이 아닌 헤테로아릴이다.
용어 "아릴알킬"은 본원에서 본원에 정의된 알킬 기가 본원에 정의된 아릴로 치환된 것을 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 본원에서 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 본원에서 하기로부터 선택되는 기를 지칭한다:
N, O 및 S로부터 선택되는, 하나 이상의 이종원자, 예를 들어 1-4개, 또는 일부 구현예들에서, 1-3개를 포함하며, 나머지 고리 원자는 탄소인, 5 내지 7원성 방향족, 단환식 고리;
N, O 및 S로부터 선택되는, 하나 이상의 이종원자, 예를 들어 1-4개, 또는 일부 구현예들에서, 1-3개, 또는 다른 구현예들에서, 1 또는 2개를 포함하며, 나머지 고리 원자는 탄소이고 하나 이상의 고리가 방향족이고 하나 이상의 이종원자가 방향족 고리에 존재하는, 8 내지 12원성의 이환식 고리; 및
N, O 및 S로부터 선택되는, 하나 이상의 이종원자, 예를 들어 1-4개, 또는 일부 구현예들에서, 1-3개, 또는 다른 구현예들에서, 1 또는 2개를 포함하며, 나머지 고리 원자는 탄소이고 하나 이상의 고리가 방향족이고 하나 이상의 이종원자가 방향족 고리에 존재하는, 11 내지 14원성의 삼환식 고리.
예를 들어, 헤테로아릴 기는 5 내지 7원성 사이클로알킬 고리가 융합된 5 내지 7원성 헤테로사이클릭 방향족 고리를 포함한다. 융합을 위해, 오직 고리 하나에만 하나 이상의 이종원자를 포함하는 이환식 헤테로아릴 고리 시스템은, 결합 점이 헤테로방향족 고리 또는 사이클로알킬 고리에 있을 수 있다.
헤테로아릴 기에서 S와 O 원자의 총 수가 1 보다 클 경우, 이 이종원자는 서로 인접하지 않는다. 일부 구현예들에서, 헤테로아릴 기에서 S와 O 원자의 총 수는 2 보다 크지 않다. 일부 구현예들에서, 헤테로아릴 기에서 S와 O 원자의 총 수 1 보다 크지 않다.
헤테로아릴 기의 예로는, 비제한적으로, (1로 먼저 지정된 결합 위치에서부터 번호가 지정되는 바와 같이), 피리딜 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜), 신놀리닐, 피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 2,4-이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 프탈라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 피롤로피리디닐 (예, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일), 피라졸로피리디닐 (예, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일), 벤조옥사졸릴 (예, 벤조[d]옥사졸-6-일), 프테리디닐, 푸리닐, 1-옥사-2,3-다이아졸릴, 1-옥사-2,4-다이아졸릴, 1-옥사-2,5-다이아졸릴, 1-옥사-3,4-다이아졸릴, 1-티아-2,3-다이아졸릴, 1-티아-2,4-다이아졸릴, 1-티아-2,5-다이아졸릴, 1-티아-3,4-다이아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 푸로피리디닐, 벤조티아졸릴 (예, 벤조[d]티아졸-6-일), 인다졸릴 (예, 1H-인다졸-5-일) 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릭", "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 본원에서 산소, 황 및 질소로부터 선택되는, 이종 원자 하나 이상, 예컨대 1-4개, 예로, 1-3개 또는 1 또는 2개 외에도, 하나 이상의 탄소 원자를 포함하는, 포화 및 부분 불포화된, 4 내지 12원성 단환식, 이환식 및 삼환식 고리들로부터 선택되는 고리를 지칭한다. "헤테로사이클"은, 또한, 본원에서 5, 6 및/또는 7원성 사이클로알킬, 카보사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 고리와 융합된 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 이종 원자를 포함하되, 단, 헤테로사이클릭 고리가 카보사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 고리와 융합되는 경우 결합 점이 헤테로사이클릭 고리에 있으며, 헤테로사이클릭 고리가 사이클로알킬와 융합되는 경우 결합 점이 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리에 있는, 5 내지 7원성 헤테로사이클릭 고리를 지칭한다. "헤테로사이클"은 본원에서 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 이종 원자를 포함하되, 단, 결합 점이 헤테로사이클릭 고리에 있는, 지방족 스피로사이클릭 고리를 지칭한다. 상기 고리는 포화되거나 또는 하나 이상의 이중 결합 (즉, 부분 불포화됨)을 가질 수 있다. 헤테로사이클은 옥소로 치환될 수 있다. 결합 점은 헤테로사이클릭 고리에서 탄소 또는 이종원자일 수 있다. 헤테로사이클은 본원에 정의된 헤테로아릴이 아니다.
헤테로사이클의 예로는, 비제한적인 예로, (1로 우선 지정된 결합 점에서부터 번호가 매겨짐) 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2,5-피페라지닐, 피라닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 옥시라닐, 아지리디닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2-다이티에타닐, 1,3-다이티에타닐, 다이하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-다이옥세파닐, 1,4-옥사티에파닐, 1,4-옥사아제파닐, 1,4-다이티에파닐, 1,4-티아제파닐 및 1,4-다이아제판, 1,4-다이티아닐, 1,4-아자티아닐, 옥사제피닐, 다이아제피닐, 티아제피닐, 다이하이드로티에닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 1,4-다이옥사닐, 1,3-다이옥솔라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 다이티아닐, 다이티올라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 피리미딘오닐, 1,1-다이옥소-티오모르폴리닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐 및 아자바이사이클로[2.2.2]헥사닐을 포함한다. 또한, 치환된 헤테로사이클은 한가지 이상의 옥소 모이어티로 치환된 고리 시스템, 예컨대, 페리디닐 N-옥사이드, 모르폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모르폴리닐 및 1,1-다이옥소-1-티오모르폴리닐을 포함한다.
본원에 기술된 화합물들은 비대칭 센터를 포함할 수 있으며, 따라서 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 본원에 기술된 화합물이 2개 이상의 비대칭 센터를 가지는 경우, 이는 또한 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다. 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 보다 넓은 입체이성질체 범위에 포함된다. 실질적으로 순수한 분리된 거울상 이성질체, 이의 라세믹 혼합물 뿐만 아니라 부분입체 이성질체의 혼합물 등의 모든 가능한 입체이성질체가 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 기술된 화합물에 대한 모든 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염도 포함되는 것으로 의도된다. 다르게 명시되지 않은 한, 하나의 이성질체에 대한 언급은 가능한 모든 이성질체에도 적용된다. 이성질체 조성물이 명시되지 않더라도, 모든 가능한 이성질체들이 포함된다.
용어 "실질적으로 순수한"은 본원에서 타겟 입체이성질체가 임의의 다른 입체이성질체(들)를 35 중량% 이하로, 예로 30 중량% 이하로, 예로 25 중량% 이하로, 심지어 20 중량% 이하로 포함하는 것을 의미한다. 일부 구현예들에서, 용어 "실질적으로 순수한"은, 타겟 입체이성질체가 임의의 다른 입체이성질체(들)를 10 중량% 이하로, 예로, 5 중량% 이하로, 예로 1 중량% 이하로 포함하는 것을 의미한다.
본원에 기술된 화합물이 올레핀 이중 결합을 포함하는 경우, 달리 명시되지 않은 한, 이 이중 결합이 E 및 Z 기하 이성질체 둘다를 포함하는 것을 의미한다.
본원에 기술된 화합물들 중 일부는 상이한 수소 결합 점을 구비하여 존재할 수 있으며, 호변이성질체로 언급된다. 예를 들어, 카르보닐 -CH2C(O)- 기를 포함하는 화합물 (케토 형태)은 호변이성화가 진행되어 하이드록실 -CH=C(OH)- 기 (에놀 형태)를 형성할 수 있다. 케토 형태와 에놀 형태 둘다는, 각각 및 이의 혼합물은 적절한 경우 포함되는 것으로 의도된다.
서로 다른 및/또는 출발 물질로부터 반응 산물을 분리하는 것이 유익할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계들의 바람직한 산물을 당해 기술 분야에 일반적인 기법에 의해 바람직한 동질성 수준으로 분리 및/또는 정제 (이하 분리됨)한다. 전형적으로, 이러한 분리는 다단계 추출 용매 또는 용매 혼합물로부터 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 수반한다. 크로마토그래피는, 예를 들어, 역상 및 정상; 크기 배체; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 시뮬레이션 모빙 베드 ("SMB") 및 분취용 박층 또는 두꺼운 층 크로마토그래피, 뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래시 크로마토그래피 등의, 임의의 다수 방법을 수반할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자는 원하는 분리를 달성하기 위해 가장 가능성있는 기법을 적용할 것이다.
부분입체 이성질체 혼합물은 이들의 물리화학적 차이를 기초로 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화 등의 당해 기술 분야의 당업자에게 잘 알려진 방법으로 분리할 수 있다. 거울상 이성질체는 적절한 광학 활성 화합물 (예, 키랄 알코올 등의 키랄 보조체 또는 모셔의 산 클로라이드)과 반응시켜 거울상 이성질체 혼합물을 부분입체 이성질체 혼합물로 변환한 다음, 부분입체 이성질체를 분리하여 각각의 부분입체 이성질체를 대응되는 순수한 거울상 이성질체로 변환 (예, 가수분해)함으로써, 분리할 수 있다. 또한, 거울상 이성질체는 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.
단일 입체이성질체, 예컨대, 실질적으로 순수한 거울상 이성질체는 광학 활성의 분리제를 이용하여 부분입체 이성질체의 형성 등의 방법으로 라세믹 혼합물을 분리함으로써, 수득할 수 있다 (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302). 본 발명의 키랄 화합물들의 라세믹 혼합물을 분리시켜, (1) 키랄 화합물과의 이온성 부분입체 이성질체 염의 형성 및 분별 결정화 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화제를 이용한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체 이성질체의 분리 및 순수한 입체이성질체로의 변환, 및 (3) 키랄 조건하에 직접 실질적으로 순수한 또는 농화된 입체이성질체의 분리 등의, 임의의 적합한 방법으로 분리할 수 있다. Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993을 참조한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은, 비제한적으로, 예를 들어, 하이드로클로레이트, 포스페이트, 다이포스페이트, 하이드로브로메이트, 설페이트, 설피네이트 및 나이트레이트로부터 선택되는, 무기 산과의 염; 말레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 사이트레이트, 락테이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 2-하이드록시에틸설포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 알카노에이트, 예컨대 아세테이트로부터 선택되는, 유기 산과의 염, 및 HOOC-(CH2)n-COOH (n은 0-4로부터 선택됨)와의 염을 포함한다. 마찬가지로, 약제학적으로 허용가능한 양이온의 예로는, 비제한적으로, 소듐, 포타슘, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함한다.
아울러, 본원에 기술된 화합물이 산 부가 염으로서 수득된다면, 산 염의 용액을 염기성화함으로써 유리 염기를 수득할 수 있다. 반대로, 산물이 유리 염기인 경우, 염기성 화합물로부터 산 부가 염을 제조하는 기존 방식에 따라, 유리 염기를 적정 유기 용매에 용해한 다음, 용액에 산을 처리함으로써 약제학적으로 허용가능한 부가 염 등의 부가 염을 제조할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 과도한 실험없이도 무독성의 약제학적으로 허용가능한 부가 염을 제조하기 위해 사용할 수 있는 다양한 합성 방법들을 알 것이다.
본원에 정의된 바와 같이, "이의 약제학적으로 허용가능한 염"은 하나 이상의 식 I, II (II-1, II-2 또는 II-3 포함) 또는 III의 화합물의 염, 하나 이상의 식 I, II (II-1, II-2 또는 II-3 포함) 또는 III의 화합물의 입체이성질체의 염, 예로, 거울상 이성질체의 염 및/또는 부분입체 이성질체의 염을 포함한다.
"치료하는", "치료한다" 또는 "치료" 또는 "완화"는 본원에 개시된 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 염을, 예로 암 및/또는 염증성 질환, 예로 암 및/또는 염증성 질환의 증상, 또는 예로 암 및/또는 염증성 질환의 소인을 치료, 치유, 완화, 경감, 변형, 구제, 호전, 개선 또는 작용하기 위한 목적으로, 예를 들어 암 및/또는 염증성 질환에 걸리거나, 또는 예로 암 및/또는 염증성 질환의 증상을 앓고 있거나, 또는 예로 암 및/또는 염증성 질환의 소인을 가진 이의 필요성이 인지된 개체에게, 투여하는 것을 지칭한다.
용어 "유효량"은 개체에서 질환 또는 장애를 전술한 바와 같이 "치료하는"데 유효한 본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 이의 입체이성질체, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양을 지칭한다. 암의 경우, 유효량은, 상기 "치료하는", "치료한다" 또는 "치료" 또는 "완화"의 정의에서 언급한 바와 같이, 개체에서 관찰가능한 또는 측정가능한 임의의 변화를 야기할 수 있다. 예를 들어, 유효량은 암 또는 종양 세포의 수를 감소시키거나; 종양의 크기를 줄이거나; 종양 세포의 말초 장기로의 침윤, 예로 종양의 연 조직 및 골로의 전파를 저해 또는 정지시키거나; 종양 전이를 저해 및 정지시키거나; 종양 증식을 저해 및 정지시키거나; 암과 관련된 한가지 이상의 증상을 일정 수준 완화하고, 이환율과 사망율을 낮추거나; 삶의 질을 향상시키거나; 또는 상기한 작용들의 조합을 달성할 수 있다. 유효량은 PARP의 저해에 반응하는 질환의 증상들을 줄이는데 충분한 양일 수 있다. 암 요법의 경우, 생체내 효능을, 예를 들어, 생존 기간, 질환 진행 시간 (TTP), 반응율 (RR), 반응 기간 및/또는 삶의 질을 평가함으로써 측정할 수 있다. 유효량은 투여 경로, 부형제의 사용 및/또는 다른 물질과의 공동-사용에 따라 당해 기술 분야의 당업자가 인지하는 바와 같이 달라질 수 있다.
용어 "저해"는 생물 활성 또는 프로세스를 베이스라인 활성에서 낮추는 것을 의미한다. "PARP의 저해"는 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 염의 존재에 직접 또는 간접적인 반응으로서, 상기 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 염이 부재하는 조건에서의 PARP의 활성과 비교하여, PARP 활성의 감소를 지칭한다. 활성 감소는 이론으로 결부되지 않으며, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 PARP의 직접적인 상호작용이 원인이거나, 또는 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 염과 이후 PARP 활성에 영향을 미치는 하나 이상의 다른 인자와의 상호작용이 원인일 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, PARP에 직접 결합함으로써, 다른 인자가 PARP 활성을 낮추도록 (직접 또는 간접적으로) 야기함으로써, 또는 세포나 유기체에 존재하는 PARP의 양을 (직접 또는 간접적으로) 낮춤으로써, PARP 활성을 낮출 수 있다.
본원에 기술된 용어 "하나 이상의 치환기"는, 예를 들어, 1-4개, 예로 1-3개, 1 또는 2개의 치환기를 포함한다. 예를 들어, 본원에 기술된 "하나 이상의 치환기 R12"은 본원에 기술된 R12 리스트로부터 선택되는 치환기 1-4개, 예로, 1-3개, 또는 1 또는 2개를 포함한다.
제1 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식 I에서,
RN은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
X는 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m 및 n은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
t는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, CN, NO2, OR9, NR9R10, NR9COR10, NR9SO2R10, CONR9R10, COOR9, SO2R9, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, COR9, CONR9R10, CO2R9, SO2R9, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 생략되거나, 수소, 할로겐, -NR9R10, -OR9, 옥소, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9CONR10R11, -NR9CO2R10, -NR9SO2R10, -SO2R9, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알키닐 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되거나,
또는 (R3 및 R4), 및/또는 (R4 및 R5), 및/또는 (R5 및 R6), 및/또는 (R6 및 R7), 및/또는 (R7 및 R8)은, 이들이 결합된 원자(들)와 함께, -NR13-, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 이종원자를 0, 1 또는 2개 가진, 3-8원성의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하나 이상의 치환기 R12으로 치환되며,
단,
X가 O이면, R5 및 R6는 생략되고,
X가 N이면, R6는 생략되고,
X가 S이면, R5 및 R6는 생략되거나, R5 및 R6 중 하나 이상은 옥소이고,
R3 및 R4 중 하나가 옥소이면, 나머지는 생략되고,
R7 및 R8 중 하나가 옥소이면, 나머지는 생략되고,
X가 C이고 R5 및 R6 중 하나가 옥소이면, 나머지는 생략되고;
R9, R10, 및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로 선택적으로 치환되며;
R12은 CN, 할로겐, 할로알킬, NO2, -NR'R", -OR', 옥소, -COR', -CO2R', -CONR'R", -NR'CONR"R"', -NR'CO2R", -NR'SO2R", -SO2R', 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 R', R", 및 R"'은 독립적으로 수소, 할로알킬, 알킬, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 (R' 및 R"), 및/또는 (R" 및 R"')은, 이들에 부착된 원자와 함께, -NR13-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자를 0, 1 또는 2개 가진, 3-8원성의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 고리를 형성하며;
R13은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, 식 (I)에서 X는 C이다. 일부 구현예들에서, 식 (I)에서 X는 N이다.
일부 구현예들에서, 식 (I)에서 m과 n은 둘다 정수 1이다. 일부 구현예들에서, 식 (I)에서 n은 1이고 식 (I)에서 m은 2이고; 다른 구현예들에서, 식 (I)에서 n은 2이고 식 (I)에서 m은 1이다.
일부 구현예들에서, 식 (I)에서 t는 0이다. 일부 구현예들에서, 식 (I)에서 t는 1이고, 식 (I)에서 R1은 할로겐, CN, NO2, OR9, NR9R10, NR9COR10, NR9SO2R10, CONR9R10, COOR9, SO2R9, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 전술한 하나 이상의 치환기 R12으로 선택적으로 치환된다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (I)에서 t는 1이고, 식 (I)에서 R1은 할로겐 (예, F, Cl 및 Br, 추가로, F) 또는 알킬 (예, C1-12알킬, 추가로 C1-6알킬)이다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (I)에서 t는 1이고, 식 (I)에서 R1은 할로겐 (예, F)이다.
일부 구현예들에서, 식 (I)에서 RN은 하이드록시 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 알킬기 또는 알콕실이다. 일부 다른 구현예에서, 식 (I)에서 RN은 하이드록시 또는 C1-12 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-12 알킬 기이다. 일부 다른 구현예에서, 식 (I)에서 RN은 하이드록시 또는 C1-6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 기이다.
일부 구현예들에서, 식 (I)에서 R2는, 수소, 또는 식 (I)에서 정의된 하나 이상의 R12 치환기로 선택적으로 치환된 알킬 (예, C1-12 알킬, 다른 예로 C1-6알킬)이다. 일부 구현예들에서, 식 (I)에서 R2는 하나 이상의 R12 치환기로 선택적으로 치환된 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬)이며, 여기서 R12은 -NR'R", -OR', 헤테로사이클릴 및 아릴로부터 선택되며, R' 및 R"은 독립적으로 수소, 할로알킬, 알킬 및 아릴알킬로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R"은 이들에 결합된 원자와 함께 -NR13-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자를 0, 1 또는 2개 가진, 3-8원성의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 고리를 형성한다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (I)에서 R2는 하나 이상의 R12 치환기로 선택적으로 치환된 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬)이며, 여기서 R12은 -NR'R", -OR', 헤테로사이클릴 및 아릴 (예, 페닐)로부터 선택되며, R' 및 R"은 독립적으로 수소, 할로알킬 (예, 할로C1-12알킬, 다른 예로 할로C1-6알킬), 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬), 및 아릴알킬 (예, 페닐C1-12알킬, 다른 예로 페닐C1-6알킬)로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R"은 이들에 결합된 원자와 함께 -NR13-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자를 0, 1 또는 2개 가진, 3-8원성의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 고리 (예, 이종원자가 O인 이종원자를 0 또는 1개 가진 5 또는 6원성의 포화 고리, 다른 예로, 5원성의 포화 고리, 6원성의 포화 고리, 또는 이종원자로 산소를 1개 가진 6원성의 포화 고리)를 형성한다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (I)에서 R2는 아릴 기 (예, 페닐), 질소 이종원자 1개 및/또는 산소 이종원자 1개를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원성 헤테로사이클릴 기, -OR' 및 -NR'R"로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬)이며, 여기서 R' 및 R"은 독립적으로 수소, 할로알킬 (예, 할로C1-12알킬, 다른 예로 할로C1-6알킬), 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬) 및 아릴알킬 (예, 페닐C1-6알킬)로부터 선택된다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (I)에서 R2는, 아릴 기 (예, 페닐); 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노 및 옥시라닐로부터 선택되는, 질소 이종원자 1개 및/또는 산소 이종원자 1개를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원성 헤테로사이클릴 기, -OR'; 및 -NR'R"로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬)이며, R' 및 R"은 독립적으로 수소, 할로알킬 (예, 할로C1-6알킬), 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬) 및 아릴알킬 (예, 페닐C1-6알킬, 다른 예로 페닐메틸)로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, 식 (I)에서 R5는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, -COR9, 및 -COOR9로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며, R9은 하나 이상의 R12 치환기로 선택적으로 치환된, 알킬 또는 사이클로알킬이고, R12은 식 (I)에 따른 정의와 같이 정의된다. 일부 구현예들에서, 식 (I)에서 R5은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, -COR9 및 -COOR9으로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며, R9은 하나 이상의 R12 치환기로 선택적으로 치환된, 알킬 또는 사이클로알킬이고, R12은 NR'R", 아릴 및 NR'CO2R"으로부터 선택되되, 여기서 R' 및 R"은 독립적으로 수소, 할로알킬 및 알킬로부터 선택된다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (I)에서 R5는 수소; NR'R" 및 아릴 (예, 페닐)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬); 사이클로알킬 (예, C3, C4, C5, C6, C7, C8사이클로알킬); NR'R"로 선택적으로 치환된 아릴 (예, 페닐); 및 -COR9 (R9은 사이클로알킬 (예, C3, C4, C5, C6, C7, C8사이클로알킬) 또는 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬)이며, 각각의 사이클로알킬 및 알킬은 NR'R'', 아릴 (예, 페닐) 및 -NR'CO2R"로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 R' 및 R"은 독립적으로 수소, 할로알킬 (예, 할로C1-6알킬) 및 알킬 (예, C1-6알킬)로부터 선택됨)로부터 선택된다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (I)에서 R5는 수소; NR'R"으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 3,3-다이메틸부틸); 사이클로헥실; NR'R"으로 선택적으로 치환된 페닐; 및 -COR9 (R9은 사이클로프로필 또는 C1-6알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸)이며, 각각의 사이클로알킬 및 C1-6알킬은 NR'R'', 아릴 (예, 페닐) 및 -NR'CO2R"로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 R' 및 R"은 독립적으로 수소 및 C1-6알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 tert-부틸)로부터 선택됨)로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, 식 (I)에서 R4 및 R5는, 이들에 부착된 원자와 함께, -NR13-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 이종원자를 0, 1 또는 2개 가진, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8원성의 포화된, 부분 또는 완전 불포화된 고리를 형성하며, 상기 고리는 식 (I)에서 정의된 바와 같이 하나 이상의 R12 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, 식 (I)에서 R4 및 R5는, 이들에 부착된 원자와 함께, 질소 이종원자 1개를 가진 5원성의 포화 고리를 형성한다.
일부 구현예들에서, 식 (I)에서, (R3 및 R4), (R5 및 R6) 및 (R7 및 R8) 중 하나 이상의 쌍이 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬, 다른 예로 메틸)이다. 일부 구현예들에서, 식 (I)에서 R3 및 R4는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬) 및 OH로부터 선택된다.
제2 측면에서, 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물은 하기 식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다:
Figure pct00003
상기 식 II에서,
RN은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
m 및 n은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
t는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, CN, NO2, OR9, NR9R10, NR9COR10, NR9SO2R10, CONR9R10, COOR9, SO2R9, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, COR9, CONR9R10, CO2R9, SO2R9, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NR9R10, -OR9, 옥소, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9CONR10R11, -NR9CO2R10, -NR9SO2R10, -SO2R9, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알키닐 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되거나, 또는 (R3 및 R4), 및/또는 (R4 및 R5), 및/또는 (R5 및 R6), 및/또는 (R6 및 R7), 및/또는 (R7 및 R8)은, 이들에 결합된 원자(들)와 함께, -NR13-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 이종원자를 0, 1 또는 2개 가진, 3-8원성의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하나 이상의 치환기 R12으로 치환되며, 단,
R3 및 R4 중 하나가 옥소이면, 나머지는 생략되고,
R7 및 R8 중 하나가 옥소이면, 나머지는 생략되고,
R5 및 R6 중 하나가 옥소이면, 나머지는 생략되고;
R9, R10, 및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
R12은 CN, 할로겐, 할로알킬, NO2, -NR'R", -OR', 옥소, -COR', -CO2R', -CONR'R", -NR'CONR"R"', -NR'CO2R", -NR'SO2R", -SO2R', 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 R', R", 및 R"'은 독립적으로 수소, 할로알킬, 알킬, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 (R' 및 R"), 및/또는 (R" 및 R"')은, 이들에 부착된 원자와 함께, -NR13-, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자를 0, 1 또는 2개 가진, 3-8원성의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 고리를 형성하며;
R13은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, 식 (II)에서 m과 n은 정수 1이다. 일부 구현예들에서, 식 (II)에서 n은 1이고, 식 (II)에서 m은 2이고; 다른 구현예들에서, 식 (II)에서 n은 2이고, 식 (II)에서 m은 1이다.
일부 구현예들에서, 식 (II)에서 t는 0이다. 일부 구현예들에서, 식 (II)에서 t는 1이고, 식 (II)에서 R1은 할로겐, CN, NO2, OR9, NR9R10, NR9COR10, NR9SO2R10, CONR9R10, COOR9, SO2R9, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 전술한 바와 같이 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환된다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (II)에서 t는 1이고, 식 (II)에서 R1은 할로겐 (예, F, Cl 및 Br, 다른 예로 F) 또는 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬)이다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (II)에서 에서 t는 1이고, 식 (II)에서 R1은 할로겐 (예, F)이다.
일부 구현예들에서, 식 (II)에서 RN은 하이드록시 및 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 알킬 기이다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (II)에서 RN은 하이드록시 및 C1-12알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-12알킬 기이다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (II)에서 RN은 하이드록시 및 C1-6알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬 기이다.
일부 구현예들에서, 식 (II)에서 R2는 수소 또는 식 (II)에서 정의된 하나 이상의 치환기 R12으로 선택적으로 치환된 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬)이다. 일부 구현예들에서, 식 (II)에서 R2는 하나 이상의 치환기 R12으로 선택적으로 치환된 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬)이며, 여기서 R12은 -NR'R", -OR', 헤테로사이클릴 및 아릴로부터 선택되되, R' 및 R"은 독립적으로 수소, 할로알킬, 알킬 및 아릴알킬로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R"은 이들에 결합된 원자와 함께 -NR13-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자를 0, 1 또는 2개 가진, 3-8원성의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 고리를 형성한다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (II)에서 R2는 하나 이상의 치환기 R12으로 선택적으로 치환된 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬)이며, 여기서 R12은 -NR'R", -OR', 헤테로사이클릴 및 아릴 (예, 페닐)로부터 선택되되, R' 및 R"은 독립적으로 수소, 할로알킬 (예, 할로C1-12알킬 , 다른 예로 할로C1-6알킬), 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬) 및 아릴알킬 (예, 페닐C1-12알킬, 다른 예로 페닐C1-6알킬)로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R"은, 이들에 결합된 원자와 함께, -NR13-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자를 0, 1 또는 2개 가진, 3-8원성의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 고리를 형성한다 (예, O인 이종원자를 0 또는 1개 가진 5 또는 6원성의 포화 고리, 또는 다른 예로 5원성 포화 고리, 6원성 포화 고리, 또는 산소인 이종원자를 1개 가진 6원성의 포화 고리). 일부 다른 구현예들에서, 식 (II)에서 R2는 아릴 (예, 페닐), 질소 이종원자 1개 및/또는 산소 이종원자 1개를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원성의 헤테로사이클릴, -OR', 및 -NR'R"로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬)이며, 여기서 R' 및 R"은 독립적으로 수소, 할로알킬 (예, 할로C1-12알킬, 다른 예로 할로C1-6알킬), 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬) 및 아릴알킬 (예, 페닐C1-6알킬)로부터 선택된다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (II)에서 R2는 아릴 (예, 페닐); 예컨대 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노 및 옥시라닐로부터 선택되는, 질소 이종원자 1개 및/또는 산소 이종원자 1개를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원성의 헤테로사이클릴 기; -OR'; 및 -NR'R"으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된, 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬)이며, 여기서 R' 및 R"은 독립적으로 수소, 할로알킬 (예, 할로C1-6알킬), 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬) 및 아릴알킬 (예, 페닐C1-6알킬, 다른 예로 페닐메틸)로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, 식 (II)에서 R5는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, -COR9 및 -COOR9으로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며, R9은 하나 이상의 치환기 R12으로 선택적으로 치환된 알킬 또는 사이클로알킬이며, R12은 식 (II)에서 정의된 바와 같이 정의된다. 일부 구현예들에서, 식 (II)에서 R5는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, -COR9 및 -COOR9으로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며, R9은 하나 이상의 치환기 R12으로 선택적으로 치환된 알킬 또는 사이클로알킬이고, R12은 NR'R", 아릴 및 NR'CO2R"로부터 선택되되, 여기서 R' 및 R"은 독립적으로 수소, 할로알킬 및 알킬로부터 선택된다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (II)에서 R5는, 수소; NR'R" 및 아릴 (예, 페닐)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬); 사이클로알킬 (예, C3, C4, C5, C6, C7, C8사이클로알킬); NR'R"으로 선택적으로 치환된 아릴 (예, 페닐); 및 -COR9로부터 선택되되, 여기서 R9은 사이클로알킬 (예, C3, C4, C5, C6, C7, C8사이클로알킬) 또는 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬)이며, 각각의 사이클로알킬 및 알킬은 NR'R'', 아릴 (예, 페닐) 및 -NR'CO2R"로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 R' 및 R"은 독립적으로 수소, 할로알킬 (예, 할로C1-6알킬) 및 알킬 (예, C1-6알킬)로부터 선택된다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (II)에서 R5는 수소; NR'R"으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 3,3-다이메틸부틸); 사이클로헥실; NR'R"으로 선택적으로 치환된 페닐; 및 -COR9으로부터 선택되되, 여기서 R9은 사이클로프로필 또는 C1-6알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 부틸)이며, 각각의 사이클로프로필 및 C1-6알킬은 NR'R'', 아릴 (예, 페닐) 및 -NR'CO2R"으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 및 C1-6알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸)로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, 식 (II)에서 R4 및 R5는, 이들에 결합된 원자(들)와 함께, -NR13-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 이종원자를 0, 1 또는 2개 가진 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8원성의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 식 (II)에서 정의된 바와 같이 하나 이상의 치환기 R12으로 치환된다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (II)에서 R4 및 R5는, 이들에 결합된 원자(들)와 함께, 질소 이종원자를 1개 가진 5원성의 포화된 고리를 형성한다.
일부 구현예들에서, 식 (II)에서 (R3 및 R4), (R5 및 R6) 및 (R7 및 R8) 중 하나 이상의 쌍은 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬, 다른 예로 메틸)이다. 일부 구현예들에서, 식 (II)에서 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬) 및 OH로부터 선택된다.
제3 측면에서, 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물은 하기 식 (III)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다:
Figure pct00004
상기 식 III에서,
RN은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
m 및 n은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
t는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, CN, NO2, OR9, NR9R10, NR9COR10, NR9SO2R10, CONR9R10, COOR9, SO2R9, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, COR9, CONR9R10, CO2R9, SO2R9, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
R3, R4, R5, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NR9R10, -OR9, 옥소, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9CONR10R11, -NR9CO2R10, -NR9SO2R10, -SO2R9, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알키닐 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되거나, 또는 (R3 및 R4), 및/또는 (R4 및 R5), 및/또는 (R5 및 R7), 및/또는 (R7 및 R8)은, 이들이 결합된 원자(들)와 함께, -NR13-, -O-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 이종원자를 0, 1 또는 2개 가진, 3-8원성의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하나 이상의 치환기 R12으로 치환되며,
단,
R3 및 R4 중 하나가 옥소이면, 나머지는 생략되고,
R7 및 R8 중 하나가 옥소이면, 나머지는 생략되고;
R9, R10, 및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
R12은 CN, 할로겐, 할로알킬, NO2, -NR'R", -OR', 옥소, -COR', -CO2R', -CONR'R", -NR'CONR"R"', -NR'CO2R", -NR'SO2R", -SO2R', 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 R', R", 및 R"'은 독립적으로 수소, 할로알킬, 알킬, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 (R' 및 R"), 및/또는 (R" 및 R"')은, 이들에 부착된 원자와 함께, -NR13-, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자를 0, 1 또는 2개 가진, 3-8원성의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 고리를 형성하며;
R13은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, 식 (III)에서 m과 n은 둘다 정수 1이다. 일부 구현예들에서, 식 (III)에서 n은 1이고, 식 (III)에서 m은 2이며; 다른 구현예들에서, 식 (III)에서 n은 2이고, 식 (III)에서 m은 1이다.
일부 구현예들에서, 식 (III)에서 t는 0이다. 일부 구현예들에서, 식 (III)에서 t는 1이고, 식 (III)에서 R1은 할로겐, CN, NO2, OR9, NR9R10, NR9COR10, NR9SO2R10, CONR9R10, COOR9, SO2R9, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 상기와 같이 정의된 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환된다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (III)에서 t는 1이고, 식 (III)에서 R1은 할로겐 (예, F, Cl 및 Br, 다른 예로 F) 또는 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬)이다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (III)에서 t는 1이고, 식 (III)에서 R1은 할로겐 (예, F)이다.
일부 구현예들에서, 식 (III)에서 RN은 하이드록시 및 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (III)에서 RN은 하이드록시 및 C1-12알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-12알킬이다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (III)에서 RN은 하이드록시 및 C1-6알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬 기이다.
일부 구현예들에서, 식 (III)에서 R2는 수소 또는 식 (III)에서 정의된 하나 이상의 치환기 R12으로 선택적으로 치환된 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬)이다. 일부 구현예들에서, 식 (III)에서 R2는 하나 이상의 치환기 R12으로 선택적으로 치환된 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬)이되, 여기서 R12은 -NR'R", -OR', 헤테로사이클릴 및 아릴로부터 선택되며, R' 및 R"은 독립적으로 수소, 할로알킬, 알킬 및 아릴알킬로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R"은, 이들에 결합된 원자와 함께, -NR13-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자를 0, 1 또는 2개 가진, 3-8원성의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 고리를 형성한다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (III)에서 R2는 하나 이상의 치환기 R12으로 선택적으로 치환된 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬)이되, 여기서 R12은 -NR'R", -OR', 헤테로사이클릴 및 아릴 (예, 페닐)로부터 선택되고, R' 및 R"은 독립적으로 수소, 할로알킬 (예, 할로C1-12알킬 , 다른 예로 할로C1-6알킬), 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬) 및 아릴알킬 (예, 페닐C1-12알킬, 다른 예로 페닐C1-6알킬))로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R"은, 이들에 결합된 원자와 함께, -NR13-, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자를 0, 1 또는 2개 가진, 3-8원성의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 고리를 형성한다 (예, O인 이종원자를 0 또는 1개 가진 5 또는 6원성의 포화된 고리, 다른 에로, 5원성의 포화된 고리, 6원성의 포화된 고리, 도는 산소 이종원자를 1개 가진 6원성의 포화된 고리). 일부 다른 구현예들에서, 식 (III)에서 R2는, 아릴 (예, 페닐), 질소 이종원자 1개 및/또는 산소 이종원자 1개를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원성의 헤테로사이클릴 기, -OR', 및 -NR'R"로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬)이되, 여기서, R' 및 R"은 독립적으로 수소, 할로알킬 (예, 할로C1-12알킬, 다른 예로 할로C1-6알킬), 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬) 및 아릴알킬 (예, 페닐C1-6알킬)로부터 선택된다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (III)에서 R2는, 아릴 (예, 페닐); 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노 및 옥시라닐로부터 선택되는, 질소 이종원자 1개 및/또는 산소 이종원자 1개를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원성의 헤테로사이클릴 기; -OR'; 및 -NR'R"으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬)이되, 여기서 R' 및 R"은 독립적으로 수소, 할로알킬 (예, 할로C1-6알킬), 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬) 및 아릴알킬 (예, 페닐C1-6알킬, 다른 예로 페닐메틸)로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, 식 (III)에서 R5는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, -COR9 및 -COOR9로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며, R9은 하나 이상의 치환기 R12으로 선택적으로 치환된 알킬 또는 사이클로알킬이고, R12은 식 (III)에서 정의된 바와 같이 정의된다. 일부 구현예들에서, 식 (III)에서 R5는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, -COR9 및 -COOR9으로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며, R9은 하나 이상의 치환기 R12으로 선택적으로 치환된 알킬 또는 사이클로알킬이고, R12은 NR'R", 아릴 및 NR'CO2R"로부터 선택되고, R' 및 R"은 독립적으로 수소, 할로알킬 및 알킬로부터 선택된다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (III)에서 R5는, 수소; NR'R" 및 아릴 (예, 페닐)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬); 사이클로알킬 (예, C3, C4, C5, C6, C7, C8사이클로알킬); NR'R"으로 선택적으로 치환된 아릴 (예, 페닐); 및 -COR9으로부터 선택되되, 여기서 R9은 사이클로알킬 (예, C3, C4, C5, C6, C7, C8사이클로알킬) 또는 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬)이며, 각각의 사이클로알킬 및 알킬은 NR'R'', 아릴 (예, 페닐) 및 -NR'CO2R"으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며, R' 및 R"은 독립적으로 수소, 할로알킬 (예, 할로C1-6알킬) 및 알킬 (예, C1-6알킬)로부터 선택된다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (III)에서 R5는, 수소; NR'R"으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 3,3-다이메틸부틸); 사이클로헥실; NR'R"으로 선택적으로 치환된 페닐; 및 -COR9으로부터 선택되되, 여기서 R9은 사이클로프로필 또는 C1-6알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸)이며, 각각의 사이클로프로필 및 C1-6알킬은 NR'R'', 아릴 (예, 페닐) 및 -NR'CO2R"으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, R' 및 R"은 독립적으로 수소 및 C1-6알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸)로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, 식 (III)에서 R4 및 R5는, 이들에 결합된 원자(들)와 함께, -NR13-, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 이종원자를 0, 1 또는 2개 가진 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8원성의 포화된, 부분 불포화된 또는 완전 불포화된 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 식 (II)에서 정의된 바와 같이 하나 이상의 치환기 R12으로 치환된다. 일부 다른 구현예들에서, 식 (III)에서 R4 및 R5는, 이들에 결합된 원자(들)와 함께, 질소 이종원자를 1개 가진 5원성의 포화된 고리를 형성한다.
일부 구현예들에서, 식 (III)에서 R3 및 R4는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 알킬 (예, C1-12알킬, 다른 예로 C1-6알킬) 및 OH로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 하기 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 제공한다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
또한, 본 발명은 PARP의 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 본 방법은, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 이의 하나 이상의 입체이성질체 및/또는 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 염을 PARP의 활성을 저해하는데 유효한 양으로 PARP와 접촉하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 이의 하나 이상의 입체이성질체 및/또는 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 염을 일정량으로, 한가지 이상의 질환의 치료가 필요한 것으로 인지된 개체, 예컨대 포유류 또는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, PARP의 저해에 반응하는 한가지 이상의 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기 한가지 이상의 질환은 예를 들어, 난소암, 유방암, 대장암, 백혈병, 교모세포종, 림프종, 흑색종, 자궁경부암 (cervival carcinomas) 및 기타 세포독성 암으로부터 선택될 수 있다.
본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 이의 하나 이상의 입체이성질체, 및/또는 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 염은, 단독으로, 또는 방사선 및 화학요법과 조합하여, 예를 들어, 암의 세포자살 증가, 종양 증식 제한, 전이 감소 및 종양을 가진 포유류의 생존성 연장에 의해 사용될 수 있다.
일부 구현예들에서, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 이의 하나 이상의 입체이성질체, 및/또는 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 염은 한가지 이상의 부가적인 화학요법제 등의 한가지 이상의 부가적인 치료제와 조합하여 사용할 수 있다.
"화학요법제"는 작동 기전과 무관하게 암을 치료하는데 유용한 화합물이다. 화학요법제로는 "타겟 요법" 및 통상적인 화학요법에 사용되는 화합물을 포함한다. 적합한 화학요법제는, 예를 들어, 세포자살을 유도하는 물질; 폴리뉴클레오티드 (예, 리보자임); 폴리펩타이드 (예, 효소); 약물; 생물 모방체; 알카로이드; 알킬화제; 항종양 항생제; 항-대사산물제; 호르몬; 백금 화합물; 항암제, 독소 및/또는 방사핵종이 접합된 단일클론 항체; 생물 반응 개변제 (예, 인터페론, 예를 들어 IFN-α 및 인터루킨, 예를 들어 IL-2); 후천성 면역치료제; 조혈 성장 인자; 종양 세포 분화를 유도하는 물질 (예, 모두 trans-레티노익산); 유전자 치료 시약; 안티센스 치료 시약 및 뉴클레오티드; 종양 백신; 및 혈관신생 저해제로부터 선택될 수 있다.
화학요법제의 예로는, 에를로티닙 (Erlotinib) (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.); 보르테조밉 (Bortezomib) (VELCADE®, Millennium Pharm.); 풀베스트란트 (Fulvestrant) (FASLODEX®, AstraZeneca); 서니티닙 (Sunitinib) (SUTENT®, Pfizer); 레트로졸 (Letrozole) (Letrozole) (FEMARA®, Novartis); 이마티닙 메실레이트 (Imatinib mesylate) (GLEEVEC®, Novartis); PTK787/ZK 222584 (Novartis); 옥살리플라틴 (Oxaliplatin) (Eloxatin®, Sanofi); 5-FU (5-플루오로우라실); 루코보린 (Leucovorin); 라파마이신 (Rapamycin) (시롤리무스 (Sirolimus), RAPAMUNE®, Wyeth); 라파티닙 (lapatinib) (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline); 로나파르닙 (Lonafarnib) (SCH 66336); 소라페닙 (Sorafenib) (NEXAVAR®, Bayer); 이리노테칸 (Irinotecan) (CAMPTOSAR®, Pfizer) 및 게피티닙 (gefitinib) (IRESSA®, AstraZeneca); AG1478, AG1571 (SU 5271, Sugen); 알킬화제, 예컨대 티오테파 (thiotepa) 및 CYTOXAN® 사이클로포스파미드; 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판 (busulfan), 임프로설판 (improsulfan) 및 피포설판 (piposulfan); 아지리딘 (aziridine), 예컨대 벤조도파 (benzodopa), 카르보쿠온 (carboquone), 메투레도파 (meturedopa) 및 우레도파 (uredopa); 에틸렌이민 및 메틸라멜아민, 예컨대 알트레타민 (altretamine), 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민; 아세토게닌 (acetogenin) (예, 불라탁신 (bullatacin) 및 불라탁시논 (bullatacinone)); 캄프토테신 (camptothecin) (예, 합성 유사체 토포테칸 (topotecan)); 브리오스타틴 (bryostatin); 칼리스타틴 (callystatin); CC-1065 및 이의 아도젤레신 (adozelesin), 카르젤레신 (carzelesin) 및 바이젤레신 (bizelesin) 합성 유사체; 크립토피신 (cryptophycin) (예, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴 (dolastatin); 두오카르마이신 (duocarmycin) 및 이의 합성 유사체, 예컨대 KW-2189 및 CB1-TM1; 엘루테로빈 (eleutherobin); 판크라티스타틴 (pancratistatin); 사르코딕틴 (sarcodictyin); 스폰기스타틴 (spongistatin); 니트로겐 머스타드 (nitrogen mustard), 예컨대 클로람부실 (chlorambucil), 클로마파진 (chlomaphazine), 클로로포스파미드 (chlorophosphamide), 에스트라무스틴 (estramustine), 이포스파미드 (ifosfamide), 메클로르에타민 (mechlorethamine), 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란 (melphalan), 모벰비신 (novembichin), 펜스테린 (phenesterine), 프레드무스틴 (prednimustine), 트로포스파미드 (trofosfamide), 우라실 머스타드 (uracil mustard); 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴 (carmustine), 클로로조톡신 (chlorozotocin), 포테무스틴 (fotemustine), 로무스틴 (lomustine), 니무스틴 (nimustine) 및 라님누스틴 (ranimnustine); 항생제, 예컨대 엔다이인 항생제 (enediyne antibiotic) (예, 칼리케아미신 (calicheamicin), 예로, 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); 디네미신 (dynemicin), 예로 디네미신 A; 비스포스포네이트 (bisphosphonate), 예로 클로드로네이트 (clodronate); 에스페라미신 (esperamicin); 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 크로모포어 (neocarzinostatin chromophore) 및 관련 크로모프로테인 엔다이인 (chromoprotein enediyne) 항생제 크로모포어, 아클라시노마이신 (aclacinomysin), 액티노마이신 (actinomycin), 오트라마이신 (authramycin), 아자세린 (azaserine), 블레오마이신 (bleomycin), 칵티노마이신 (cactinomycin), 카라비신 (carabicin), 카미노마이신 (caminomycin), 카르지노필린 (carzinophilin), 크로모마이시니스 (chromomycinis), 닥티노마이신 (dactinomycin), 다우노루비신 (daunorubicin), 데토루비신 (detorubicin), 6-다이아조-5-옥소-L-노르루신, ADRIAMYCIN® (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신 (morpholino-doxorubicin), 시아노모르폴리노-독소루비신 (cyanomorpholino-doxorubicin), 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신 (epirubicin), 에소루비신 (esorubicin), 이다루비신 (idarubicin), 마르셀로마이신 (marcellomycin), 미토마이신 (mitomycin), 예로 미토마이신 C, 미코페놀산 (mycophenolic acid), 노갈라마이신 (nogalamycin), 올리보마이신 (olivomycin), 페플로마이신 (peplomycin), 포르피로마이신 (porfiromycin), 푸로마이신 (puromycin), ?라마이신 (quelamycin), 로도루비신 (rodorubicin), 스트렙토니그린 (streptonigrin), 스트렙토족신 (streptozocin), 투베르시딘 (tubercidin), 우베니멕스 (ubenimex), 지노스타틴 (zinostatin), 조루비신 (zorubicin); 항-대사산물제, 예로 메토트렉세이트 (methotrexate) 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴릭산 유사체, 예로 데노프테린 (denopterin), 메토트렉세이트, 프테로프테린 (pteropterin), 트리메트렉세이트 (trimetrexate); 푸린 유사체, 예로 플루다라빈 (fludarabine), 6-머캅토푸린 (6-mercaptopurine), 티아미프린 (thiamiprine), 티오구아닌 (thioguanine); 피리미딘 유사체, 예로 안시타빈 (ancitabine), 아자시티딘 (azacitidine), 6-아자우리딘 (6-azauridine), 카르모푸르 (carmofur), 시타라빈 (cytarabine), 다이데옥시우리딘 (dideoxyuridine), 독시플루리딘 (doxifluridine), 에노시타빈 (enocitabine), 플록스우리딘 (floxuridine); 안드로겐, 예로, 칼루스테론 (calusterone), 드로모스타놀론 프로피오네이트 (dromostanolone propionate), 에피티오스타놀 (epitiostanol), 메피티오스탄 (mepitiostane), 테스토락톤 (testolactone); 항-아드레날린제 (anti-adrenals), 예로 아미노글루테티미드 (aminoglutethimide), 미토탄 (mitotane), 트릴로스탄 (trilostane); 폴릭산 보충제 (replenisher), 예로 프롤린산 (frolinic acid); 아세글라톤 (aceglatone); 알도포스파미드 글리코시드 (aldophosphamide glycoside); 아미놀 에불린산 (aminol evulinic acid); 에닐우라실 (eniluracil); 암사크린 (amsacrine); 베스트라부실 (bestrabucil); 비스안트렌 (bisantrene); 에다트렉세이트 (edatraxate); 데포파민 (defofamine); 데메콜신 (demecolcine); 다이아지쿠온 (diaziquone); 엘포르미틴 (elformithine); 엘립티늄 아세테이트 (elliptinium acetate); 에포틸론 (epothilone); 에토글루시드 (etoglucid); 갈륨 나이트레이트 (gallium nitrate); 하이드록시우레아 (하이드록시urea); 렌티난 (lentinan); 로니다이닌 (lonidainine); 메이탄시노이드 (maytansinoid), 예로, 메이탄신 및 안사미톡신 (ansamitocin); 미토구아존 (mitoguazone); 미톡산트론 (mitoxantrone); 모피단몰 (mopidanmol); 니트라에린 (nitraerine); 펜토스타틴 (pentostatin); 페나메트 (phe화합물 명t); 피라루비신 (pirarubicin); 이속산트론 (losoxantrone); 포도필린산 (podophyllinic acid); 2-에틸하이드라지드 (2-ethylhydrazide); 프로카바진 (procarbazine); PSK® 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산 (razoxane); 리족신 (rhizoxin); 시조푸란 (sizofuran); 스피로게르마늄 (spirogermanium); 테누아존산 (tenuazonic acid); 트리아지쿠온 (triaziquone); 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (trichothecene) (예, T-2 톡신, 베라쿠린 A (verracurin A), 로리딘 A (roridin A) 및 안구이딘 (anguidine)); 우레탄 (urethan); 빈데신 (vindesine); 다카르바진 (dacarbazine); 만노무스틴 (mannomustine); 미토브로니톨 (mitobronitol); 미토락톨 (mitolactol); 피포브로만 (pipobroman); 가시토신 (gacytosine); 아라비노시드 (arabinoside) ("Ara-C"); 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide); 티오테파 (thiotepa); 탁소이드, 예컨대, TAXOL® (파클리탁셀; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (Cremophor-free), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.) 및 TAXOTERE® (도세탁셀 (doxetaxel); Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); 클로람부실 (chloranmbucil); GEMZAR® (겜시타빈); 6-티오구아닌 (6-thioguanine); 머캅토푸린 (mercaptopurine); 메토트렉세이트 (methotrexate); 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 (cisplatin) 및 카보플라틴 (carboplatin); 빈블라스틴 (vinblastine); 에토포시드 (etoposide) (VP-16); 이포스파미드 (ifosfamide); 미토잔트론 (mitoxantrone); 빈크리스틴 (vincristine); NAVELBINE® (비노렐빈 (vinorelbine)); 노반트론 (novantrone); 테니포시드 (teniposide); 에다트렉세이트 (edatrexate); 다우노마이신 (daunomycin); 아미노프테린 (aminopterin); 카페시타빈 (capecitabine) (XELODA®); 이반드로네이트 (ibandronate); CPT-11; 토포이소머라제 저해제 RFS 2000; 다이플루오로메틸오르니틴 (difluoromethylornithine) (DMFO); 레티노이드, 예로 레티노익산; 및 전술한 임의의 물질의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체를 포함한다.
또한, "화학요법제"는, 예를 들어, (i) 항-에스트로겐 및 선택적인 에스트로겐 수용체 모듈레이터 (SERM) 등의 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 저해하는 항-호르몬제, 예를 들어, 타목시펜 (NOLVADEX®; 타목시펜 사이트레이트), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 FARESTON® (토레미핀 사이트레이트); (ii) 부신에서의 에스트로겐 생산을 조절하는, 아로마타제 효소를 저해하는 아로마타제 저해제, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE® (메게스트롤 아세테이트), AROMASIN® (엑세메스탄 (exemestane); Pfizer), 포르메스타니 , 파드로졸 (fadrozole), RIVISOR® (보로졸), FEMARA® (레트로졸 (Letrozole); Novartis), 및 ARIMIDEX® (아나스트로졸; AstraZeneca); (iii) 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 바이칼루타미드, 루프롤리드, 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록삭시타빈 (1,3-다이옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나제 저해제; (v) 지질 키나제 저해제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 예컨대, 비정상적인 세포 증식과 관련된 신호전달 경로에서, 예로, PKC-alpha, Ralf 및 H-Ras 유전자의 발현을 저해하는 아스토스 (asthose); (vii) 리보자임, 예로, VEGF 발현 저해제 (예, ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 저해제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 치료 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® 및 VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; 토포이소머라제 1 저해제, 예로 LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) 항-혈관신생제, 예로 베박시주맵 (AVASTIN®, Genentech); 및 (x) 상기 임의의 물질의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체로부터 선택될 수 있다.
또한, "화학요법제"는, 예를 들어, 치료 항체, 예로 알렘투주맵 (Campath), 베박시주맵 (아바스틴 (AVASTIN)®, Genentech); 세투시맵 (에르비툭스 (ERBITUX)®, Imclone); 파니투무맵 (panitumumab) (VECTIBIX®, Amgen), 리툭시맵 (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), 퍼투주맵 (OMNITARG®, 2C4, Genentech), 트라스투주맵 (HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모맵 (Bexxar, Corixia), 및 항체 약물 접합체, 겜투주맵 오조가미신 (gemtuzumab ozogamicin) (MYLOTARG®, Wyeth)으로부터 선택될 수 있다.
본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 이의 하나 이상의 입체이성질체 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합하여, 화학요법제로서 치료학적 잠재력을 가진 인간화된 단일클론 항체는, 예를 들어, 알렘투주맵 (alemtuzumab), 아폴리주맵 (apolizumab), 아셀리주맵 (aselizumab), 아틀리주맵 (atlizumab), 바피뉴주맵 (bapineuzumab), 베박시주맵 (bevacizumab), 비바투주맵 메르탄신 (bivatuzumab mertansine), 칸투주맵 메르탄신, 세델리주맵 (cedelizumab), 세르톨리주맵 페골 (certolizumab pegol), 시드푸시투주맵 (cidfusituzumab), 시드투주맵 (cidtuzumab), 다클리주맵 (daclizumab), 에쿨리주맵 (eculizumab), 에팔리주맵 (efalizumab), 에프라투주맵 (epratuzumab), 에를리주맵 (erlizumab), 펠비주맵 (felvizumab), 폰톨리주맵 (fontolizumab), 겜투주맵 (gemtuzumab) 오조가미신 (ozogamicin), 이노투주맵 (inotuzumab), 오조가미신 (ozogamicin), 이필리무맵 (ipilimumab), 라베투주맵 (labetuzumab), 린투주맵 (lintuzumab), 마투주맵 (matuzumab), 메폴리주맵 (mepolizumab), 모타비주맵 (motavizumab), 모토비주맵 (motovizumab), 나탈리주맵 (natalizumab), 니모투주맵 (nimotuzumab), 놀로비주맵 (nolovizumab), 누마비주맵 (numavizumab), 오크렐리주맵 (ocrelizumab), 오말리주맵 (omalizumab), 팔리비주맵 (palivizumab), 파스콜리주맵 (pascolizumab), 펙푸시투주맵 (pecfusituzumab), 펙투주맵 (pectuzumab), 퍼투주맵 (pertuzumab), 펙셀리주맵 (pexelizumab), 랄리비주맵(ralivizumab), 라니비주맵 (ranibizumab), 레슬리비주맵 (reslivizumab), 레슬리주맵 (reslizumab), 레시비주맵 (resyvizumab), 로벨리주맵 (rovelizumab), 루플리주맵 (ruplizumab), 시브로투주맵 (sibrotuzumab), 시플리주맵 (siplizumab), 손투주맵 (sontuzumab), 타카투주맵 (tacatuzumab), 테트라세탄 (tetraxetan), 타독시주맵 (tadocizumab), 탈리주맵 (talizumab), 테피바주맵 (tefibazumab), 톡실리주맵 (tocilizumab), 토랄리주맵 (toralizumab), 트라스투주맵 (trastuzumab), 투코투주맵 (tucotuzumab), 셀모루킨 (celmoleukin), 투쿠시투주맵 (tucusituzumab), 우마비주맵 (umavizumab), 우르톡사주맵 (urtoxazumab) 및 비실리주맵 (visilizumab)으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 이의 하나 이상의 입체이성질체 및/또는 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 염과, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
임의의 소정의 경우에 가장 적합한 경로는 개개 숙주, 활성 성분이 투여되는 병태의 특성과 중증도에 따라 달라질 것이지만, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 이의 입체이성질체 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은, 다양한 공지된 방식으로, 예를 들어, 경구로, 국소적으로, 직장으로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 또는 이식된 저장체를 통해 투여될 수 있다. 용어 "비경구"는, 본원에서, 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 병소내 및 두개강내 주사 및 주입 기법들을 포함한다. 본원에 기술된 조성물은 편리하게는 단위 투약 형태로 제시될 수 있으며, 당해 기술 분야에 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 이의 입체이성질체 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 캡슐제, 정제, 트로키제, 드라제 (dragee), 과립제 및 산제 등의 고형 투약 형태, 또는 엘릭서제, 시럽제, 유제, 분산제 및 현탁제 등의 액체 투약 형태로 경구 투여될 수 있다. 본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 이의 입체이성질체 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 분산제, 현탁제 또는 용액제 등의 멸균 액체 투약 형태로 비경구로 투여될 수 있다. 본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 이의 입체이성질체 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 연고제, 크림제, 점적제, 경피 패치 또는 국소 투여용 산제로서, 안 용액 또는 현탁액 제형으로서, 즉, 눈 투여용 점안제로서, 흡입 또는 코내 투여용 에어로졸 스프레이 또는 산제 조성물로서, 또는 직장 또는 질 투여용 크림제, 연고제, 스프레이제 또는 좌제로서 투여하기 위해 사용될 수 있는 다른 투약 형태도 가능하다.
본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 이의 입체이성질체 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 분말 담체, 예컨대 락토스, 스타치, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함하는 젤라틴 캡슐제도 사용가능하다. 유사 희석제를 사용하여 압축정을 만들 수 있다. 정제 및 캡슐제 둘다 일정 기간 동안 약제의 지속적인 방출을 제공하도록 서방형 제품으로서 제조될 수 있다. 압축정은 불쾌한 맛을 은폐하고 정제를 대기로부터 보호하도록 당 코팅 또는 막 코딩되거나 또는 위장관에서 선택적으로 붕해시키기 위해 장 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 투약 형태는 환자의 순응성을 높이기 위해 착색제 및 착향제로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 더 포함할 수 있다.
일반적으로, 물, 적정 오일, 염수 (saline), 수성 덱스트로스 (글루코스) 및 관련 당 용액 (related sugar solution) 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액제에 적합한 담체의 예일 수 있다. 비경구 투여용 용액제는 본원에 기술된 하나 이상의 화합물의 수용성 염, 하나 이상의 적합한 안정화제 및 필요에 따라 하나 이상의 완충 물질을 포함할 수 있다. 소듐 바이설파이트, 소듐 설파이트 또는 아스코르브산과 같은 항산화제는, 단독으로 또는 조합하여, 적합한 안정화제의 예일 수 있다. 또한, 시트르산 및 이의 염, 및 소듐 EDTA도 적합한 안정화제의 예로서 사용할 수 있다. 아울러, 비경구 용액제는 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 클로로부탄올로부터 선택되는 한가지 이상의 보존제를 더 포함할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 담체는, 예를 들어, 조성물의 활성 성분과 혼용할 수 (일부 구현예에서, 활성 성분을 안정시킬 수 있는) 있으며 치료할 개체에게 유해하지 않은 담체들로부터 선택된다. 예를 들어, (본원에 기술된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 염과 가용성이 높은 특수 복합체를 형성할 수 있는) 사이클로덱스트린 등의 가용화제는 활성 성분을 전달하기 위한 약제학적 부형제로서 이용할 수 있다. 다른 담체의 예로는 콜로이드형 규소 다이옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로스, 소듐 라우릴 설페이트, 및 색소, 예컨대 D&C Yellow # 10을 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체들은 당해 기술 분야의 표준 참조문헌인 Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol에 기술되어 있다.
본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 이의 입체이성질체 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, PARP 활성을 저해하는데 있어서의 효능을 예비 평가하기 위해, 적합한 시험관내 분석을 이용할 수 있다. 본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 이의 입체이성질체 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 생체내 분석으로 암 치료 효능에 대해 추가로 평가할 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 이의 입체이성질체 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 암에 걸린 동물 (예, 마우스 모델)에서 투여할 수 있으며, 이의 치료 효과를 확인할 수 있다. 이러한 한가지 이상의 검사에서의 긍정적인 결과는 과학적 지식 정보를 키우는데 충분하며, 그래서 테스트한 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 이의 입체이성질체 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 실무적인 유용성을 입증하는데 충분하다. 결과를 토대로, 동물, 예컨대 인간에게 적절한 투여량 범위와 투여 경로도 결정할 수 있다.
흡입에 의해 투여하는 경우, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 이의 입체이성질체 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 편리하게는 가압 팩 또는 흡입기 (nebuliser)로부터 에어로졸 스프레이를 발사하는 형태로 전달될 수 있다. 본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 이의 입체이성질체 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 또한, 제형화될 수 있는 산제로서 전달될 수 있으며, 산제 조성물은 흡입 산제 흡입기 장치를 사용하여 흡입될 수 있다. 흡입용 전달 시스템에 대한 한가지 예는 정량 분무식 (metered dose inhalation: MDI) 에어로졸일 수 있으며, 이는 예를 들어 플루오로카본 및 탄화수소로부터 선택되는 한가지 이상의 적합한 추진제 중의, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 이의 입체이성질체 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 현탁제 또는 용액제로서 제형화할 수 있다.
눈 투여하는 경우, 안 조제물은, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 이의 입체이성질체 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 각막을 침투하여 눈의 내부 영역으로 침투할 수 있는 충분한 기간 동안 눈 표면과 접촉되어 유지되도록, 적정 안 비히클 중의 본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 이의 입체이성질체 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용액제 또는 현탁제를 적정 중량%로 제형화할 수 있다.
본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 이의 입체이성질체 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하기 위한 유용한 약제학적 투약 형태는, 비제한적으로, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 정제, 비경구 주사제 및 경구 현탁제를 포함한다.
투여되는 투여량은 수여자의 연령, 건강 및 체중, 질환의 정도, 병용 치료제의 타입, 필요한 경우 치료 횟수 및 바람직한 효과의 특성 등의 인자에 따라 결정될 것이다. 일반적으로, 활성 성분의 1일 투여량은 달라질 수 있으며, 예컨대 0.1 - 2000 mg/일일 수 있다. 예컨대, 10 - 500 mg을 매일 1회 또는 여러번 투여하는 것이 바람직한 결과를 달성하는데 유효할 수 있다.
일부 구현예들에서, 2피스 경질 젤라틴 캡슐 각각에, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 분말로 예를 들어 100 mg, 락토스 150 mg, 셀룰로스 50 mg 및 마그네슘 스테아레이트 6 mg을 충진함으로써, 단위 캡슐제를 다수개 제조할 수 있다.
일부 구현예들에서, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 이의 입체이성질체 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 대두유, 면실유 또는 올리브유 등의 소화가능한 오일의 혼합물을 조제하여, 젤라틴에 용적식 펌프 (positive displacement pump)를 이용하여 주입함으로써, 활성 성분을 100 mg으로 포함하는 연질 젤라틴 캡슐제를 만들 수 있다. 캡슐제는 헹구고, 건조한다.
일부 구현예들에서, 투약 단위가, 예를 들어, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 이의 입체이성질체 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 염 100 mg, 콜로이드형 이산화규소 0.2 mg, 마그네슘 스테아레이트 5 mg, 미세결정 셀룰로스 275 mg, 전분 11 mg 및 락토스 98.8 mg을 포함하도록, 통상적인 공정으로 정제 다수개를 조제할 수 있다. 흡수를 지연시키거나 또는 식미를 향상시키기 위해 적절한 코팅제를 적용할 수 있다.
일부 구현예들에서, 주사에 의한 투여에 적합한 비경구 조성물은 본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 이의 입체이성질체 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1.5 중량%를 프로필렌 10 부피% 중에서 교반함으로써, 제조할 수 있다. 이 용액은 주사용수를 이용하여 예상한 부피로 만들어, 멸균한다.
일부 구현예에서, 수계 현탁물은 경구 투여용으로 조제할 수 있다. 예를 들어, 곱게 미분화된 본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 이의 입체이성질체 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 염 100 mg, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 100 mg, 소듐 벤조에이트 5 mg, 소르비톨 용액 U.S.P. 1.0 g 및 바닐린 0.025 ml를 포함하는 수계 현탁물을 각 5 ml로 사용할 수 있다.
본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 이의 입체이성질체 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 한가지 이상의 다른 치료 제제와 단계적으로 또는 조합하여 투여하는 경우, 동일한 투약 형태가 일반적으로 사용될 수 있다. 약물을 물리적 조합으로 투여하는 경우, 투약 형태와 투여 경로는 조합되는 약물들의 혼화성에 따라 정해져야 한다. 즉, 용어 "공동-투여"는 2종 이상의 물질의 동시 또는 순차적인 투여, 또는 다른 예로 2종 이상의 활성 성분의 고정 용량 조합 (fixed dose combination)으로서의 투여를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 단독 활성 성분으로서, 또는 예를 들어 환자에서 암을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 다른 활성 성분들로부터 선택되는, 한가지 이상의 제2 활성 성분과 조합하여 투여할 수 있다.
일반 합성 방법
본원에 기술된 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 본원에 기술된 내용에 따라 구입가능한 출발 물질로부터 합성할 수 있다. 아래 방법들은 본원에 기술된 일부 화합물들의 제조 방법을 예시한다.
방법 1
Figure pct00017
본 방법에서는, 식 1의 알킬 3-아미노-2-Lv-벤조에이트 (Lv = 이탈기, 예컨대 Br, I, OTf)를 식 2의 사이클릭 1,3-카르보닐과 반응시켜, 식 3의 에나미논을 제조한다. 이후, 팔라듐 등의 촉매 하에 환화 반응을 수행하여, 식 4의 알킬 옥소카르바졸 카르복실레이트를 제조한 다음 하이드라진과 환화하여 식 (I), (II) 또는 (III)의 다이아제피노카르바졸론 유도체를 제조한다.
본 방법에서 제1 단계는 톨루엔 등의 용매에서 환류 하에 Dean-Stark 장치에서 수행할 수 있다. 제조되는 식 3의 에나미논은 플래시 컬럼으로 정제한다.
이 순서에서 제2 단계는 아세토니트릴 또는 DMF 중에서 승온 하에 팔라듐/포스핀 촉매를 이용하여 수행할 수 있으며, 이러한 분자내 Heck 반응 (Bozell, J. J., Hegedus, L. S. J. Org. Chem.1981, 46, 2561; Maruyama, J., Yamashida, H., Watanabe, T., Arai, S., Nishida, A. Tetrahedron 2009, 65, 1327, 원용에 의해 본 명세서에 포함됨)은 통상적으로 약 5-24시간내에 완료될 수 있다. 그런 후, 식 4의 알킬 옥소카르바졸 카르복실레이트를 워크업을 위한 표준 조건에서 분리하고, 재결정화 또는 크로마토그래피 방법으로 정제할 수 있다.
식 (I)의 새로운 화합물을 합성함에 있어 제3 단계는 식 4의 화합물의 분자간 환화 반응으로, 방법 1에 나타낸 바와 같이 식 (I), (II) 또는 (III)의 다이아제피노카르바졸론 유도체를 제조한다. 이러한 환화 반응은 전형적으로 1-2당량의 수화 하이드라진과 용매로서 적정 알코올을 이용하여 수행할 수 있다. 환화 반응은 약 50℃ 내지 알코올의 환류 온도의 범위에서 수행할 수 있으며, 예를 들어 0.25 - 4시간내에 완료할 수 있다.
식 (III)의 일부 화합물의 합성은 방법 2로 기술할 수 있다. 식 (III)의 화합물인 식 a의 화합물은 방법 1에 따라 제조할 수 있다.
방법 2
Figure pct00018
식 a의 화합물을 탈-보호하여 식 b의 화합물 (즉, 식 (III)의 화합물)을 제조한다. 식 b의 화합물을, 알킬 할라이드, 아릴 할라이드, 산, 아실 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 알데하이드, 케토 등의 친전자체와 추가로 반응시켜, 대응되는 알킬화, 커플링 또는 환원적인 알킬화 조건 하에 식 (III)의 일부 화합물들을 제조한다.
실시예
하기 실시예들은 오직 예로 의도되며, 어떠한 방식으로도 제한되는 것으로 간주되지 않아야 한다. 사용되는 숫자 (예, 양, 온도 등)에 대한 정확성을 확보하기 위한 시도들이 이루어졌지만, 일부 실험 오차 및 편차도 고려되어야 한다. 달리 언급되지 않은 한, 온도는 ℃이다. 시약들은 Sigma-Aldrich, Alfa Aesar 또는 TCI 등의 상업적인 공급사로부터 구입하였으며, 달리 언급되지 않은 한 추가적인 정제없이 사용하였다.
달리 언급되지 않은 한, 후술되는 반응들은 질소 또는 아르곤 양압 하에 무수 용매 중에서 건조 시험관을 사용하여 수행하였으며; 반응 플라스크에는 시린지를 통해 기질 및 시약을 도입하기 위한 고무 마개를 장착하였으며; 유리 제품들은 오븐에서 건조하거나 및/또는 열 건조하였다.
달리 언급되지 않은 한, 컬럼 크로마토그래피 정제는 실리카 겔 컬럼을 구비한 Biotage 시스템 (Manufacturer: Dyax Corporation) 또는 실리카 SepPak 카트리지 (Waters)에서 수행하거나, 또는 미리 충전된 실리카 겔 카트리지를 이용한 Teledyne Isco Combiflash 정제 시스템에서 수행하였다.
1H NMR 스펙트럼은 Varian 장치를 사용하여 400 MHz에서 기록하였다. 1HNMR 스펙트럼은 용매로서 CDCl3, CD2Cl2, CD3OD, D2O, d 6-DMSO, d 6-아세톤 또는 (CD3)2CO와 테트라메틸실란 (0.00 ppm) 또는 기준 물질로서 잔류 용매를 이용하여 수득하였다 (CDCl3: 7.25 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D2O: 4.79 ppm; d 6-DMSO: 2.50 ppm; d 6-아세톤: 2.05; (CD3)2CO: 2.05). 피크 다중도를 기록할 때, 다음과 같은 약어를 사용한다: s (싱글렛), d (더블렛), t (트리플렛), q (콰르텟), qn (퀸투플렛), sx (섹스투플렛), m (다중성), br (광역대), dd (이중 더블렛), dt (이중 트리플렛). 커플링 상수를 기재하는 경우 Hertz (Hz)로 기록한다. 시약을 제외한 모든 화합물 명칭은 ChemDraw version 12.0에 따라 생성한다.
아래 실시예들에서는, 하기와 같은 약어들이 사용된다:
AcOH 아세트산
Aq 수성
브린 수성 소듐 클로라이드 포화 용액
CH2Cl2 다이클로로메탄
DMF N,N-다이메틸포름아미드
Dppf 1,1"-비스(다이페닐포스피노)페로센
DBU 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
DIEA N,N-다이이소프로필에틸아민
DMAP 4-N,N-다이메틸아미노피리딘
DMF N,N-다이메틸포름아미드
DMSO 다이메틸 설폭사이드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Et2O 또는 에테르 다이에틸 에테르
G 그람
h 또는 hr 시간
HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄
HCl 염산
HPLC 고 성능 액체 크로마토그래피
IPA 2-프로판올
i-PrOH 이소프로필 알코올
Mg 밀리그람
mL 밀리리터
Mmol 밀리몰
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
Min 분
ms 또는 MS 질량 스펙트럼
Na2SO4 소듐 설페이트
Rt 체류 시간
Rt 또는 rt 실온
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
㎕ 마이크로리터
하기 실시예들에는 하기 약어들이 사용된다:
실시예 1: 화합물 1-19의 합성
화합물 1: 2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온
Figure pct00019
공정 1: 메틸 2-브로모-3-((3-옥소사이클로헥스-1-엔-1-일)아미노)벤조에이트
Figure pct00020
메틸 3-아미노-2-브로모벤조에이트 (2.39g, 10.0 mmol) 및 사이클로헥산-1,3-다이온 (1.12g, 10.0 mmol)을 아세트산 10 mL에 25℃에서, 질소 하에 용해하였다. 혼합물을 80℃에서 8시간 교반하였다. 수득되는 고형물을 실리카 겔에서 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트), 2.46 g (76%)의 메틸 2-브로모-3-((3-옥소사이클로헥스-1-엔-1-일)아미노)벤조에이트를 황갈색 폼으로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3-d1) δ 7.53-7.55 (m, 2H), 7.37(dd, 1H, J=7.2, 8.4 Hz ), 6.34 (br s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.56-2.59 (m, 2H), 2.40-2.42 (m, 2H), 및 2.08-2.11 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+1]+ 324.0.
공정 2: 메틸 4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카르바졸-5-카르복실레이트
Figure pct00021
아세토니트릴 (10 mL) 중의 메틸 2-브로모-3-(3-옥소사이클로헥스-1-에닐아미노)벤조에이트 (0.97g, 3.0 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.14g, 0.6 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (0.73g, 2.4 mmol) 및 트리에틸아민 (0.38g, 3.6 mmol) 혼합물을 질소를 주입한 밀봉된 작은 관에서 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM (3 x 50 mL)과 물(10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 헹군 후, 건조 (Na2SO4), 및 농축하였다. 남아있는 잔사를 헥산 중의 0-100% EtOAc 농도구배로 용리하면서 실리카 겔에서 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.61g, 84%). 1H NMR (CDCl3-d1) δ 9.47 (s, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.22(t, 1H, J=7.8Hz ), 2.90-2.92 (m, 2H), 2.51-2.54 (m, 2H), 및 2.14-2.16 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+1]+ 244.0.
공정 3: 2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6- def ]카르바졸-6( 1H )-온
Figure pct00022
메탄올 (4 mL) 중의 화합물 메틸 4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카르바졸-5-카르복실레이트 (73 mg, 0.3 mmol), 아세트산 (0.15 mL, 2.6 mmol) 및 하이드라진 수화물 (0.86 mL, 1.5 mmol)의 용액을 환류 가열하였다. 8시간 후, 고형물을 핫 여과에 의해 수집하여 물, EtOAc 및 다이클로로메탄으로 헹군 후, 타겟 화합물을 수득하였다 (42 mg, 62%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.05 (t, 1H, J=7.8 Hz), 2.77-2.79 (m, 2H), 2.35-2.37 (m, 2H), 및 1.92-1.93 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+1]+ 226.0.
아래 실시예들 화합물 2-19를, 당해 기술 분야의 당업자가 알 수 있는 적정 조건 하에 대응되는 치환 또는 비치환된 메틸 3-아미노-2-브로모벤조에이트 및 사이클릭 1,3-다이온을 이용하여 화합물 1에 대한 공정에 따라 제조하였다.
화합물 번호 화합물 명 1H NMR data LC/MS
m/z (M+1)		 구조
2 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,9,10-트리아자인데노[2,1,7-kla]헵탈렌-11(10H)-온 (DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J=7.8 Hz),7.07(t, 1H, J=7.8 Hz), 2.98-3.01 (m, 2H), 2.59-2.61 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 2H), 및 1.70-1.84 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+1]+ 240.0.
Figure pct00023
3
 2-메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.40 -7.42 (m, 2H), 7.08 (t, 1H, J=7.8 Hz), 2.88-2.92 (m, 1H), 2.40-2.42 (m, 2H), 2.14-2.19 (m, 2H), 및 1.10 (d, 3H, J=6.0 Hz). MS (ESI) m/e [M+1]+ 240.0.
Figure pct00024
4 3,3-다이메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노 [3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 7.39 -7.41 (m, 2H), 7.08 (t, 1H, J=7.8 Hz), 2.82-2.84 (m, 1H), 1.79-1.81 (m, 2H), 및 1.16 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 254.0
Figure pct00025

5		 2-페닐-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 9.84(s, 1H), 7.21-7.42 (m, 7H), 7.07 (t, 1H, J=7.8 Hz), 3.24-3.28 (m, 2H), 3.01-3.08 (m, 1H), 및 2.70-2.75 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 302.0.
Figure pct00026
6
 2-이소프로필-2,3,5,10-테트라하이드로 -[1,2]다이아제피노 [3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 9.82(s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.09 (t, 1H, J=7.8 Hz), 2.84-2.87 (m, 1H), 2.59-2.64 (m, 1H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.20-2.24 (m, 1H), 1.82-1.85 (m, 1H), 1.69-1.72 (m, 1H), 및 0.98 (6H, d, J=7.2 Hz). MS (ESI) m/e [M+1]+ 268.
Figure pct00027
7
 8-플루오로-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노 [3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 10.03(s, 1H), 7.23 (dd, 1H, J=10.8, 1.8 Hz), 7.12 (dd, 1H, J=11.4, 1.8 Hz), 2.76-2.78 (m, 2H), 2.35-2.37 (m, 2H), 1.91-1.93 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 244.
Figure pct00028
8
 2-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,9,10-트리아자인데노[2,1,7-kla]헵탈렌-11(10H)-온 (DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.17-7.22 (m, 2H), 2.95-2.97 (m, 2H), 2.56-2.58 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 258.
Figure pct00029
9
 8-플루오로-2,2-다이메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H, J=10.8, 1.8 Hz), 7.18 (dd, 1H, J=11.4, 1.8 Hz), 2.63-2.67 (m, 2H), 2.25-2.26(m, 2H), 1.06 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 272.
Figure pct00030
10 8-플루오로-2-페닐-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 7.18-7.40 (m, 7H), 3.31-3.32 (m, 1H),3.05-3.07 (m, 2H),2.74-2.77 (m, 1H),2.55-2.56 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 320.
Figure pct00031
11
 8-플루오로-2-이소프로필-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 7.15-7.29 (m, 2H), 2.82-2.85 (m, 1H),2.57-2.61 (m, 1H),2.41-2.44 (m, 1H),2.19-2.44 (m, 1H), 1.82-1.83 (m, 1H), 1.69-1.71 (m, 1H), 0.97 (d, 6H, J=9.0 Hz). MS (ESI) m/e [M+1]+ 286.
Figure pct00032
12
 2-(4-(다이메틸아미노)페닐)-8-플루오로-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H, J=9.0, 1.8 Hz), 7.17-7.19 (m, 3H), 6.69 (d, 2H, J=8.4 Hz), 3.19-3.21 (m, 1H), 2.98-3.00 (m, 2H),2.86 (s, 6H), 2.66-2.69 (m, 1H),2.48-2.51 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 363.
Figure pct00033
13
 2-(4-(다이메틸아미노)페닐)-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 9.84(s, 1H), 7.42 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.03-7.17 (m, 3H), 6.69 (d, 2H, J=7.8 Hz), 3.16-3.17 (m, 1H), 2.99-3.01 (m, 2H),2.70 (s, 6H), 2.65-2.68 (m, 1H),2.48-2.50 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 345.
Figure pct00034
14
 8-플루오로-3,3-다이메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 11.7 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H, J=9.6, 2.4 Hz), 7.16 (dd, 1H, J=10.2, 2.4 Hz), 2.81-2.83 (m, 2H), 1.74-1.81 (m, 2H), 및 1.16 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 272.
Figure pct00035
15
 2,2-다이메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.42 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.09 (t, 1H, J=7.8 Hz), 2.67 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 1.05 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 254.
Figure pct00036
16
 7-플루오로-2,2-다이메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H, J=9.0, 3.0 Hz), 6.87 (dd, 1H, J=12.0, 3.0 Hz), 2.65 (s, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.05 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 272.
Figure pct00037
17 9-플루오로-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H, J=8.4, 4.8 Hz), 6.96 (dd, 1H, J=13.3, 8.4 Hz), 2.82-2.85 (m, 2H), 2.41-2.43 (m, 2H), 1.97-1.99 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 244.
Figure pct00038
18 8-플루오로-2-메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 12.1 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H, J=9.6, 2.4 Hz), 7.16 (dd, 1H, J=10.2, 2.4 Hz), 2.87-2.91 (m, 1H), 2.40-2.43 (m, 2H), 2.15-2.19 (m, 2H), 및 1.10 (d, 3H, J=6.0 Hz). MS (ESI) m/e [M+1]+ 258.
Figure pct00039
19 8-플루오로-3,3-다이메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 11.7 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H, J=9.6, 2.4 Hz), 7.16 (dd, 1H, J=10.2, 2.4 Hz), 2.81-2.83 (m, 2H), 1.74-1.81 (m, 2H), 및 1.16 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 272.
Figure pct00040
실시예 2: 화합물 20-21의 합성
화합물 20 벤질 8-옥소-3,4,8,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00041
공정 1: 벤질 3-((2-브로모-3-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)-5-옥소-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00042
메틸 3-아미노-2-브로모벤조에이트 (0.25g, 1.1 mmol) 및 벤질 3,5-다이옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (0.13 g, 0.55 mmol)를 아세트산 10 mL에 25℃에서 질소 하에 용해하였다. 혼합물을 8시간 동안 70℃에서 교반하였다. 수득되는 고형물을 실리카 겔 에서 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트), 0.13 g (51%)의 벤질 3-((2-브로모-3-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)-5-옥소-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 황갈색 폼으로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3-d1) δ 7.53-7.58 (m, 3H), 7.42-7.48 (m, 5H), 5.56 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 459.0.
공정 2: 2-벤질 5-메틸 4-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2,5(9H)-다이카르복실레이트
Figure pct00043
아세토니트릴 (2 mL) 중의 벤질 3-((2-브로모-3-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)-5-옥소-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.13g, 0.28 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.013g, 0.06 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (0.72g, 0.19 mmol) 및 트리에틸아민 (0.36g,0.36 mmol) 혼합물을 질소를 주입한 밀폐된 작은 관에서 100℃로 9시간 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM (3 x 50 mL)과 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 헹군 후, 건조 (Na2SO4), 및 농축하였다. 남아있는 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피를 수행하고, 헥산 중의 0-100% EtOAc 농도구배로 용리시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (0.076g, 72%). 1H NMR (CDCl3-d1) δ 9.62 (s, 1H), 7.24-7.50 (m, 8H), 5.18 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.98 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 379.0.
공정 3: 벤질 8-옥소-3,4,8,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00044
메탄올 (4 mL) 중의 화합물 2-벤질 5-메틸 4-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2,5(9H)-다이카르복실레이트 (70 mg, 0.18 mmol), 아세트산 (0.15 mL, 2.6 mmol) 및 하이드라진 수화물 (0.86 mL, 1.5 mmol) 용액을 환류 가열하였다. 8시간 후, 고형물을 핫 여과에 의해 수집하여 물, EtOAc 및 다이클로로메탄로 헹구어, 타겟 화합물을 수득하였다 (61 mg, 94%). 1H NMRDMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.48 (d, 1H, J=7.2 Hz),7.38 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H, J=8.4, 7.2 Hz), 5.15 (s, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.28 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+1]+ 361.
화합물 21
Figure pct00045
벤질 6-플루오로-8-옥소-3,4,8,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-2(1H)-카르복실레이트
화합물 21은 당해 기술 분야의 당업자가 인지한 적정 조건 하에 화합물 20에 대한 공정에 따라 메틸 2-브로모-5-플루오로-3-아미노벤조에이트 및 벤질 3,5-다이옥소피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 7.33-7.45(m, 6H), 7.23 (dd, 1H, J=10.2, 1.8 Hz), 5.15 (s, 2H), 4.79-4.83 (m, 2H), 4.28-4.30 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+1]+ 379.
실시예 3: 화합물 22-25의 합성
화합물 22: 10-메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온
Figure pct00046
공정 1: 메틸 9-메틸-4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카르바졸-5-카르복실레이트
Figure pct00047
THF (5 ml) 중의 메틸 4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카르바졸-5-카르복실레이트 (0.27 g, 1 mmol) 용액에, 0℃에서 N2 하에 포타슘 t-부톡사이드 (0.12 g, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 다음 메틸 아이오다이드 (0.76 g, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 잔사로 농축하고, EtOAc (40 ml) 및 1N HCl (5 ml)로 분할하였다. 층들을 흔들어 분리시켰다. 유기 층을 1N HCl (2 x 80 ml)과 브린 (2 x 10 ml)으로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과 및 농축하여, 고형물을 수득하였다 (0.46 g). 고형물을 추가적으로 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.35-7.39 (m, 2H), 7.29 (t, 1H, J=7.2 Hz), 4.01 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.93-2.95 (m, 2H), 2.54-2.56 (m, 2H), 및 2.23-2.26 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+1]+ 258.0
공정 2: 10-메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온
Figure pct00048
원하는 산물을 화합물 1에 대한 공정 3와 유사한 공정을 이용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J=7.8 Hz,), 7.45 (d, 1H, J=7.8 Hz,), 7.15 (t, 1H, J=7.8 Hz), 3.70 (s, 3H), 2.77-2.79 (m, 2H), 2.35-2.37 (m, 2H), 및 1.92-1.93 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+1]+ 240.0
화합물 23: 2,2,10-트리메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온
Figure pct00049
화합물 23은 당해 기술 분야의 당업자가 인지한 적정 조건 하에 화합물 22에 대한 공정에 따라 메틸 2,2-다이메틸-4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카르바졸-5-카르복실레이트 및 메틸 아이오다이드로부터 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.12 (t, 1H, J=7.8 Hz), 3.66 (s, 3H), 2.67 (s, 2H), 2.20 (s, 2H), 및 1.04 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 268.
화합물 24: 10-벤질-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온
Figure pct00050
화합물 24는 당해 기술 분야의 당업자가 인지한 적정 조건 하에 화합물 22에 대한 공정에 따라 메틸 2,2-다이메틸-4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카르바졸-5-카르복실레이트 및 벤질 클로라이드로부터 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.47 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.11-7.33 (m, 6 H), 5.45 (s, 2H), 2.82-2.84 (m, 2H), 2.41-2.43 (m, 2H), 및 1.97-2.00 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 316.
화합물 25: 2,2,5,10-테트라메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온
Figure pct00051
원하는 산물을 실시예 22에 대한 공정 1과 유사한 공정을 이용하여 제조하였다. 그런 후, 2,2-다이메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (0.02 g, 0.08 mmol)을 DMF (2 ml) 중의 NaH (2.4mg, 0.1 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.06 g, 0.4 mmol)와 반응시켜, 원하는 산물 (20mg, 95%)을 노란색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.51-7.55 (m, 2H), 7.16 (t, 1H, J=7.8 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.27 (s, 2H), 및 1.09 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 282.
실시예 4: 화합물 26의 합성
화합물 26: 8-플루오로-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-1,6(5H,10H)-다이온
Figure pct00052
무수 다이옥산 (25mL) 중의 카바메이트 8-플루오로-2,2-다이메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (0.5 g, 1.8 mmol) 용액에 SeO2 (0.32g, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40시간 환류하고, 셀라이트로 여과하였다. 고형 물질을 Et2O로 충분히 헹구었다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피를 수행하여, 산물 (200 mg, 38%)을 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H, J=10.2, 1.8 Hz), 7.09 (dd, 1H, J=9.6, 1.8 Hz), 2.87 (s, 2H),1.23 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 286.
실시예 5: 화합물 27의 합성
화합물 27: 8-플루오로-1-하이드록시-2,2-다이메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온
Figure pct00053
MeOH 10 mL 중의 8-플루오로-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-1,6(5H,10H)-다이온 (50 mg, 0.18 mmol) 용액에 NaBH4 (0.18 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하였다. 용액을 빙수에 부어, EtOAc (5mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 조합하여, H2O (5mL x 3)과 브린 (5mL x 3)으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피를 수행하여 조산물을 수득하였고, 이후 Pre-HPLC로 정제하여, 산물 (5 mg)을 노란색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H, J=9.2, 2.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J=10.8, 2.4 Hz), 5.68 (d, 1H, J=6.0 Hz), 5.49 (d, 1H, J=6.0 Hz), 2.31 (s, 2H), 1.00 (s, 3H), 및 0.88 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 288.
실시예 6: 화합물 28-39의 합성
화합물 28: 10-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2,2-다이메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온
Figure pct00054
2,2-다이메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (94 mg, 0.37 mmol) 및 DMF (10 mL)의 냉각시킨 용액 (0℃)에, K2CO3 (205mg, 1.48 mmol)를 서서히 첨가한 다음 N,N-다이메틸아미노-2-클로로에탄 (53mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 수득되는 용액을 70℃에서 4시간 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 20mL). 유기 층을 조합하여, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피를 실시하여, 산물 (90mg, 75%)을 노란색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.47 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.16 (t, 1H, J=7.8 Hz), 4.23 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.18 (s, 6H), 및 1.07 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 325.
화합물 29-39는 당해 기술 분야의 당업자가 인지한 적정 조건 하에 화합물 28에 대한 공정에 따라 대응되는 출발 물질로부터 제조하였다.
화합물 번호 화합물 명 1H NMR data LC/MS
m/z (M+1)		 구조
29 10-(2-(다이벤질아미노)에틸)-2,2-다이메틸 -2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노 [3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.13-7.22 (m, 10 H), 7.00 (dd, 1H, J=7.2, 7.6 Hz), 4.15-4.18 (m, 2H), 3.61 (br s, 4H), 2.56-2.59 (m, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 및 0.87 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 477.0.
Figure pct00055
30
 2,2-다이메틸-10 -(2-(피롤리딘 -1-일)에틸)- 2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.47 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.17 (dd, 1H, J=7.2, 7.8 Hz), 4.23-4.26 (m, 2H), 2.69-2.74 (m 4H), 2.45 (br s, 4H), 2.25 (br s, 2H), 1.64-1.65 (m, 4H), 및 1.07 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 351.0.
Figure pct00056
31
 2,2-다이메틸-10-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.47 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.17 (dd, 1H, J=8.4, 7.8 Hz), 4.20-4.22 (m, 2H), 2.89 (br s, 2H), 2.50 (br s, 2H), 2.35 (br s, 4H), 2.25 (br s, 2H), 1.35-1.46 (m, 6H), 및 1.07 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 365.0.
Figure pct00057
32
 2,2-다이메틸-10-(2-모르폴리노에틸)-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 9.91(s, 1H), 7.59 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.47 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.16 (dd, 1H, J=8.4, 7.8 Hz), 4.24-4.26 (m, 2H), 3.53-3.54 (m, 4H), 2.77 (br s, 2H), 2.57-2.59 (m, 2H), 2.42 (br s, 4H), 2.25 (br s, 2H), 및 1.08 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 367.0.
Figure pct00058
33
 10-(2-(다이에틸아미노)에틸)-2,2-다이메틸-2, 3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.15 (t, 1H, J=7.8 Hz), 4.15-4.17 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.62-2.64 (m 2H), 2.43-2.46 (m, 4H), 2.25 (s, 2H), 1.07 (s, 6H), 및 0.81 (t, 6H, J= 7.2 Hz). MS (ESI) m/e [M+1]+ 353.0.
Figure pct00059
34
 10-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.16 (t, 1H, J=7.8 Hz), 4.25-4.27 (m, 2H), 2.87-2.89 (m 2H), 2.72 (br s, 2H), 2.41-2.47 (m, 6H), 1.98-2.00 (m, 2H), 및 1.66 (br s, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 323.0.
Figure pct00060
35
 10-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.16 (t, 1H, J=7.8 Hz), 4.23-4.25 (m, 2H), 2.89-2.91 (m 2H), 2.51-2.55 (m, 2H), 2.36-2.43 (m, 6H), 1.98-2.00 (m, 2H), 및 1.36-1.45 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 337.0.
Figure pct00061
36
 10-(2-모르폴리노에틸)-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸 -6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.47 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.16 (t, 1H, J=7.8 Hz), 4.25-4.27 (m, 2H), 3.52-3.54 (m, 4H), 2.89-2.91(m, 2H), 2.58-2.60 (m, 2H), 2.41-2.43 (m, 6H), 및 1.99-2.01 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 339.0.
Figure pct00062
37
 10-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.47 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.16 (dd, 1H, J=8.4, 7.8 Hz), 4.22-4.25 (m, 2H), 2.88-2.90 (m 2H), 2.41-2.47 (m, 4H), 2.19 (s, 6H), 및 1.92-2.00 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 297.0.
Figure pct00063
38
 10-(2-(다이에틸아미노)에틸)-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 7.56(d, 1H, J=7.2 Hz), 7.45 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.15 (t, 1H, J=7.2 Hz), 4.16-4.18 (m, 2H), 2.89-2.91 (m 2H), 2.63-2.65 (m, 2H), 2.40-2.45 (m, 6H), 1.98-2.00 (m, 2H), 및 0.82 (t, 6H, J= 7.2 Hz). MS (ESI) m/e [M+1]+ 325.0.
Figure pct00064
39 10-(2-(다이벤질아미노)에틸)-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.06-7.19 (m, 10 H), 6.98 (dd, 1H, J=8.4, 7.6 Hz), 4.18-4.21 (m, 2H), 3.54-3.58 (d, 4H, J=8.8 Hz), 2.61-2.64 (m, 2H), 2.45-2.47 (m, 2H), 2.27-2.31 (m, 2H), 및 1.78-1.81 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 449.0.
Figure pct00065
실시예 7: 화합물 40의 합성
화합물 40: 10-(2-(다이메틸아미노)에틸)-8-플루오로-2,2-다이메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온
Figure pct00066
화합물 40을 8-플루오로-2,2-다이메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 및 N,N-다이메틸아미노-2-클로로에탄으로부터 화합물 28에 대한 공정과 유사한 공정으로 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.1 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H, J=9.6, 1.8 Hz), 7.21 (dd, 1H, J=10.2, 1.8 Hz), 4.22 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 및 1.06 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 343.
실시예 8: 화합물 41의 합성
화합물 41: 2,2-다이메틸-10-(옥시란-2-일메틸)-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온
Figure pct00067
화합물 41을 2,2-다이메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 및 2-(클로로메틸)옥시란으로부터 화합물 28에 대한 공정과 유사한 공정으로 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.49 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.18 (dd, 1H, J=8.4, 7.8 Hz), 4.60-4.63 (m, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.27-3.29 (m, 1H), 2.76-2.77 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.46-2.48 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 및 0.92 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 310.
실시예 9: 화합물 42의 합성
화합물 42: 2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00068
메탄올 10 mL 중의 화합물 20 (34 mg, 0.1 mmol) 및 팔라듐 (10%) / 탄소 (10 mg) 혼합물을 RT에서 수소 벌룬 하에 5시간 동안 교반하였다. 그런 후, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 촉매 케이크를 메탄올로 헹구었다. 여과물을 농축하였다. 수득되는 잔류물을 HPLC로 정제하여, 타겟 산물을 포름산 염으로서 수득하였다 (백색 고형물) (13 mg, 50%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.7 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.40-7.45(m, 2H), 7.09 (t, 1H, J=8.0 Hz), 3.94 (s, 2H), 3.41 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 227.
실시예 10: 화합물 43의 합성
화합물 43: 6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00069
화합물 43 은 화합물 21 및 팔라듐 (10%) / 탄소로부터 화합물 42에 대한 공정과 유사한 공정으로 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 7.29(dd, 1H, J=10.0, 1.6 Hz), 7.11 (dd, 1H, J=10.4, 1.6 Hz), 3.93 (s, 2H), 3.45 (s, 2H).MS (ESI) m/e [M+1]+ 245.
실시예 11: 화합물 44의 합성
화합물 44: 2-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00070
공정 1: 메틸 2-메틸-4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-5-카르복실레이트
Figure pct00071
메틸 4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-5-카르복실레이트 (0.04 g,0.016 mmol) 및 NaCNBH3 (2.4mg, 0.04 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 넣은 다음 MeOH (2 mL)에 용해하고, 27% 포름알데하이드 수용액 0.5 mL을 처리하였다. 이 혼합물을 2시간 교반한 다음, 2N HCl (2 mL)을 넣고 15분간 교반하였다. 혼합물을 진한 NaOH 수용액을 첨가하여 pH = 11로 만든 다음, 메틸렌 클로라이드 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층들을 브린으로 세척한 다음 건조 (Na2SO4) 및 농축하였다. 조산물은 추가적인 정제없이 다음 공정에 사용하였다.
공정 2: 2-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00072
화합물 44를 메틸 2-메틸-4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-5-카르복실레이트 및 하이드라진 수화물로부터 화합물 1에 대한 공정과 비슷한 공정으로 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.7 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.43(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.39 (d, 1H,J=7.6 Hz),7.14 (dd, 1H, J=8.0, 7.6 Hz),3.70 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 및 2.39 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 241.
실시예 12: 화합물 45의 합성
화합물 45: 2-이소프로필-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00073
화합물 45는 메틸 4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-5-카르복실레이트 및 아세톤으로부터 화합물 44에 대한 공정과 유사한 공정으로 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.7 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.43(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.38 (d, 1H, J=7.6 Hz),7.08 (dd, 1H, J=8.4, 7.6 Hz),3.78 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.93-2.96 (m, 1H), 1.04 (d, 6H, J=6.4 Hz). MS (ESI) m/e [M+1]+ 269.
실시예 13: 화합물 46의 합성
화합물 46: 6-플루오로-2-이소프로필-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00074
화합물 46은 메틸 7-플루오로-4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-5-카르복실레이트 및 아세톤으로부터 화합물 44에 대한 공정과 유사한 공정으로 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 7.35(dd, 1H, J=2.4, 9.6 Hz),7.18 (dd, 1H, J=2.4, 10.2 Hz),3.82 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.98-3.00 (m, 1H), 1.09 (d, 6H, J=7.2 Hz). MS (ESI) m/e [M+1]+ 287.
실시예 14: 화합물 47의 합성
화합물 47: 2-(사이클로프로판카르보닐l)-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00075
공정 1: 메틸 2-(사이클로프로판카르보닐)-4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-5-카르복실레이트
Figure pct00076
CH2Cl2 (10 mL) 중의 메틸 4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-5-카르복실레이트 (0.21 g, 0.82 mmol) 및 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.074 mL, 0.82 mmol) 용액에 DIPEA (0.143 mL)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 -5℃에서 1.0 시간 교반하였다. 그런 후, 용매를 증발시켜 조산물을 수득하고, 이를 Pre-TLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (170 mg). MS (ESI) m/e [M+1]+ 313.
공정 2: 2-(사이클로프로판카르보닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
화합물 47은 메틸 2-(사이클로프로판카르보닐)-4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-5-카르복실레이트 및 하이드라진 수화물로부터 화합물 1에 대한 공정과 유사한 공정으로 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 7.47-7.53(m, 2H), 7.17 (dd, 1H, J=7.2, 7.8 Hz), 4.89 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.08-2.11 (m, 1H), 및 0.78-0.79 (m, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 295.
실시예 15: 화합물 48의 합성
화합물 48: 2-(사이클로프로판카르보닐)-4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00077
화합물 48은 2-(사이클로프로판카르보닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온 및 N,N-다이메틸아미노-2-클로로에탄으로부터 화합물 28에 대한 공정과 유사한 공정으로 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.0 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=8.4 Hz),7.51 (d, 1H, J=7.8 Hz),7.23 (dd, 1H, J=8.4, 7.8 Hz), 5.22 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.28-4.35 (m, 3H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.09-2.13 (m, 1H), 및 0.79 (s, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 366.
실시예 16: 화합물 49의 합성
화합물 49: 2-(사이클로프로판카르보닐)-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00078
화합물 49는 메틸 7-플루오로-4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-5-카르복실레이트 및 사이클로프로판카르보닐 클로라이드로부터 화합물 47에 대한 공정과 유사한 공정으로 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 6.80-7.08 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 2.03-2.07 (m, 1H), 및 0.75 (s, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 313.
실시예 17: 화합물 50의 합성
화합물 50: 2-(사이클로프로판카르보닐)-4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00079
화합물 50은 2-(사이클로프로판카르보닐)-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온 및 N,N-다이메틸아미노-2-클로로에탄으로부터 화합물 28에 대한 공정과 유사한 공정으로 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.0 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H, J=2.4, 9.6 Hz),7.26 (dd, 1H, J=2.4, 10.2 Hz), 5.21 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.27-4.36 (m, 3H), 2.56-2.59 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.11-2.13 (m, 1H), 및 0.79 (s, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 384.
실시예 18: 화합물 51의 합성
화합물 51: 2-피발로일-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00080
화합물 51은 메틸 4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-5-카르복실레이트 및 피발로일 클로라이드로부터 화합물 47에 대한 공정과 유사한 공정으로 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 7.27-7.47 (m, 2H), 6.96 (s, 1H),4.89 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 및 1.24 (s, 9H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 311.
실시예 19: 화합물 52의 합성
화합물 52: 6-플루오로-2-피발로일-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00081
화합물 52는 메틸 7-플루오로-4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-5-카르복실레이트와 피발로일 클로라이드로부터 화합물 47에 대한 공정과 유사한 공정으로 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H, J=2.4, 9.6 Hz), 7.22 (dd, 1H, J=2.4, 10.2 Hz), 4.92 (s, 2H),4.42 (s, 2H), 및 1.24 (s, 9H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 329.
실시예 20: 화합물 53의 합성
화합물 53: 2-사이클로헥실-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00082
화합물 53은 메틸 4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-5-카르복실레이트와 사이클로헥사논으로부터 화합물 44에 대한 공정과 유사한 공정으로 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.7 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.47(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J=7.8 Hz),7.12 (t, 1H, J=7.8 Hz),3.91 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.50-2.56 (m, 1H), 1.58-1.84 (m, 4H), 및 1.11-1.31 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 309.
실시예 21: 화합물 54의 합성
화합물 54: 2-(3,3-다이메틸부틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00083
화합물 54는 2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온과 3,3-다이메틸부타날로부터 화합물 44에 대한 공정과 유사한 공정으로 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.13 (dd, 1H, J=7.2, 7.8 Hz), 3.81 (br s, 2H), 3.29 (br s, 2H), 2.57-2.58 (m, 2H), 1.43-1.46 (m, 2H), 및 0.91 (s, 9H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 311.
실시예 22: 화합물 55의 합성
화합물 55: 6-플루오로-2-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00084
화합물 55는 메틸 2-브로모-5-플루오로-3-아미노벤조에이트와 벤질 3,5-다이옥소피페리딘-1-카르복실레이트로부터 화합물 44에 대한 공정과 유사한 공정으로 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 7.36(dd, 1H, J=1.8, 9.6 Hz), 7.20 (dd, 1H,J=1.8, 10.2 Hz),3.75 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.44 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 259.
실시예 23: 화합물 56의 합성
화합물 56: 2-프로필-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00085
화합물 56은 메틸 4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-5-카르복실레이트와 프로피온알데하이드로부터 화합물 44에 대한 공정과 유사한 공정으로 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.7 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.47(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J=7.8 Hz),7.13 (t, 1H, J=7.8 Hz), 3.81 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.50-2.55 (m, 2H), 1.51-1.54 (m, 2H), 및 0.89 (t, 3H, J=7.8 Hz). MS (ESI) m/e [M+1]+ 269.
실시예 24: 화합물 57의 합성
화합물 57: 6-플루오로-2-프로필-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00086
화합물 57은 메틸 2-브로모-5-플루오로-3-아미노벤조에이트와 벤질 3,5-다이옥소피페리딘-1-카르복실레이트로부터 화합물 44에 대한 공정과 유사한 공정으로 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=1.8, 9.0 Hz), 7.19 (dd, 1H, J=1.8, 10.2 Hz),3.80 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.50-2.54 (m, 2H), 1.50-1.54 (m, 2H), 및 0.89 (t, 3H, J=7.8 Hz). MS (ESI) m/e [M+1]+ 287.
실시예 25: 화합물 58의 합성
화합물 58: 2-에틸-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00087
화합물 58은 메틸 2-브로모-5-플루오로-3-아미노벤조에이트와 벤질 3,5-다이옥소피페리딘-1-카르복실레이트로부터 화합물 44에 대한 공정과 유사한 공정으로 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H, J=2.4, 9.6 Hz), 7.19 (dd, 1H, J=2.4, 10.2 Hz),3.80 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.60-2.64 (m, 2H), 및 1.09 (t, 3H, J=7.2 Hz). MS (ESI) m/e [M+1]+ 273.
실시예 26: 화합물 59의 합성
화합물 59: 2-부틸-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00088
화합물 59는 메틸 2-브로모-5-플루오로-3-아미노벤조에이트와 벤질 3,5-다이옥소피페리딘-1-카르복실레이트로부터 화합물 44에 대한 공정과 유사한 공정으로 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=2.4, 9.6 Hz), 7.19 (dd, 1H, J=2.4, 10.2 Hz),3.80 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.54-2.57 (m, 2H), 1.47-1.50 (m, 2H), 1.30-1.34 (m, 2H), 및 0.91 (t, 3H, J=7.2 Hz). MS (ESI) m/e [M+1]+ 301.
실시예 27: 화합물 60의 합성
화합물 60: 2-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00089
공정 1: 메틸 2-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-5-카르복실레이트
Figure pct00090
메틸 4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-5-카르복실레이트 (183mg, 0.75mol)를 DMF (20 ml) 및 2-클로로-N,N-다이메틸에탄아민 하이드로클로라이드 (107mg, 0.75mmol)에 용해한 다음, K2CO3 (207mg, 1.5mmol)를 첨가하였다. 출발 물질이 없어질 때까지 반응물을 50℃에서 교반하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (15 ml)로 희석하여 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조하였다. 대부분의 용매를 증발시키고, 조산물을 실리카 겔 에서 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 (용리액:CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O), 0.09 g의 메틸 2-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-5-카르복실레이트를 수득하였다. MS (ESI) m/e [M+1]+ 316.
공정 2: 2-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00091
화합물 60은 메틸 2-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-5-카르복실레이트와 하이드라진 수화물로부터 화합물 1에 대한 공정과 유사한 공정으로 제조하였다. 1H NMR δ 9.92 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.13 (dd, 1H, J=8.4, 7.8 Hz), 4.20-4.22 (m, 2H), 4.03 (s,2H), 3.41 (s, 2H), 2.51-2.54 (m, 2H), 및 2.18 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 298.
실시예 28: 화합물 61의 합성
화합물 61: 2-(2-(다이메틸아미노)에틸)-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00092
화합물 61은 메틸 2-브로모-5-플루오로-3-아미노벤조에이트와 벤질 3,5-다이옥소피페리딘-1-카르복실레이트로부터 화합물 60에 대한 공정과 유사한 공정으로 제조하였다. 1H NMR δ 10.1 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H, J=1.8, 10.2 Hz), 7.21 (dd, 1H, J=1.8, 10.2 Hz), 4.20-4.22 (m, 2H), 4.03 (s,2H), 3.42 (s, 2H), 2.51-2.54 (m, 2H), 및 2.19 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 316.
실시예 29: 화합물 62의 합성
화합물 62: 2-(2-아미노-2-메틸프로파노일)-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00093
공정 1: 메틸 2-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-메틸프로파노일)-4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-5-카르복실레이트
Figure pct00094
DMF (2 ml) 중의 HATU (86 mg) 용액에, 메틸 4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-5-카르복실레이트 (36 mg), 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산 (21 mg), 다이이소프로필에틸아민 (58) 및 DMF (8 ml) 혼합물에 첨가하고, 수득한 혼합물을 주위 온도에서 16시간 교반하였다. DMF를 증발시켜, 메틸 2-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-메틸프로파노일)-4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-5-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
공정 2: 벤질 (2-메틸-1-옥소-1-(8-옥소-8,9-다이하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-2(1H,3H,4H)-일)프로판-2-일)카바메이트
Figure pct00095
타겟 산물은 2-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-메틸프로파노일)-4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-5-카르복실레이트와 하이드라진 수화물으로부터 화합물 1에 대한 공정과 유사한 공정에 따라 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 7.18-7.55 (m, 8H), 4.82-4.91 (m, 4H), 4.43-4.55 (m, 2H), 1.25 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 446.
공정 3: 2-(2-아미노-2-메틸프로파노일)-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00096
화합물 62는 벤질 (2-메틸-1-옥소-1-(8-옥소-8,9-다이하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-2(1H,3H,4H)-일)프로판-2-일)카바메이트와 Pd/C (10%)로부터 화합물 42에 대한 공정과 유사한 공정에 따라 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.13 (dd, 1H, J=8.0, 7.2 Hz), 5.29-5.31 (m, 2H), 4.69-4.75 (m, 2H), 1.26 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 312.
실시예 30: 화합물 63의 합성
화합물 63: (S)-tert-부틸 (1-옥소-1-(8-옥소-8,9-다이하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-2(1H,3H,4H)-일)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트
Figure pct00097
화합물 63은 2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온과 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로판산으로부터 화합물 62에 대한 공정과 유사한 공정에 따라 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.05-7.47 (m, 7H), 4.96-5.02 (m, 1H), 4.25-4.81 (m, 4H), 2.62-2.88 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 및 1.16 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 474.
실시예 31: 화합물 64의 합성
화합물 64: (S)-2-(2-아미노-3-페닐프로파노일)-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00098
화합물 64는 화합물 63과 수소 클로라이드로부터 화합물 62에 대한 공정과 유사한 공정에 따라 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 6H), 4.93-4.96 (m, 3H), 4.18-4.25 (m, 2H), 4.00-4.03 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 1H), 및 2.61-2.65 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 374.
실시예 32: 화합물 65의 합성
화합물 65: 2-(2-아미노-2-메틸프로파노일)-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-2,4,9,10-테트라아자사이클로헵타[def]플루오렌-8(1H)-온
Figure pct00099
화합물 65는 메틸 2-브로모-5-플루오로-3-아미노벤조에이트와 벤질 3,5-다이옥소피페리딘-1-카르복실레이트로부터 화합물 62와 유사한 공정으로 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.1 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H, J=1.8, 10.2 Hz), 7.20 (dd, 1H, J=1.8, 10.2 Hz), 5.25 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 및 1.32 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 330.
실시예 33: 화합물 66의 합성
화합물 66: 5,10-비스(2-하이드록시에틸)-2,2-다이메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온
Figure pct00100
드라이 DMF (8 mL) 중의 2,2-다이메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (100 mg, 0.39 mmol) 용액에, NaH (47 mg, 1.95 mmol)를 얼음조 안에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 40분간 교반하였다. 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란 (194 mg, 1.17 mmol)을 0℃에서 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 6시간 교반하였다. 그런 후, 물 (100 mL)을 혼합물에 첨가하여, DCM (50 mL x 3)와 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 조합하여, 브린으로 헹군 후 Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기 층을 농축하여, 조산물을 수득하였다. 그 후, 조산물을 MeOH (15 mL)에 용해하고, p-TSA·H2O (100 mg, 0.52 mmol)를 용액에 첨가하여 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 물 (150 mL)을 혼합물에 첨가한 다음 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층들을 NaHCO3 포화 수용액과 브린으로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 Pre-TLC (DCM/ MeOH = 10/ 1)로 정제하여, 40 mg (30%)의 5,10-비스(2-하이드록시에틸)-2,2-다이메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온을 노란색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.57 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H, J=7.2, 8.4 Hz), 4.88 (t, 1H, J=5.4 Hz), 4.61 (t, 1H, J=6.0 Hz),4.21 (t, 2H, J=5.4Hz), 3.94 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.94 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.63-3.68 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.28 (s, 2H), 및 1.08 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 342.2.
실시예 34: 화합물 67의 합성
화합물 67: 10-(2-하이드록시에틸)-2,2-다이메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온
Figure pct00101
드라이 DMF (8 mL) 중의 2,2-다이메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온 (100 mg, 0.39 mmol) 용액에 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란 (194 mg, 1.17 mmol)을 첨가하였다. K2CO3 (215 mg, 1.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 11.5시간 가열하였다. 그 후, 물 (100 mL)을 혼합물에 첨가하고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 조합하여, 브린으로 세척한 다음 Na2SO4 에서 건조 및 농축하여, 조산물로 노란색 오일을 수득하였다. 그 후, MeOH (15 mL)를 잔류물에 첨가하고, p-TSA·H2O (100 mg, 0.52 mmol)를 첨가한 다음. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 물 (100 mL)을 혼합물에 첨가하고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 조합하여, NaHCO3 포화 수용액과 브린으로 헹군 다음 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔에서 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트), 80 mg (69% 수율)의 10-(2-하이드록시에틸)-2,2-다이메틸-2,3,5,10-테트라하이드로-[1,2]다이아제피노[3,4,5,6-def]카르바졸-6(1H)-온을 노란색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.47 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.15 (dd, 1H, J=7.2, 8.4 Hz), 4.88 (t, 1H, J=5.4 Hz), 4.21 (t, 2H, J=5.4 Hz), 3.65-3.68 (m, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (s, 2H), 및 1.07 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 298.1.
실시예 35: 화합물 68의 합성
화합물 68: (R)-10a-메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사하이드로-5,6,7a,11-테트라아자사이클로헵타[def]사이클로펜타[a]플루오렌-4(5H)-온
Figure pct00102
공정 1: (R)-메틸 2-(1-(벤질옥시카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00103
54 mL의 톨루엔 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.72 g, 1.5 mmol) 및 CuI (0.29 g, 1.5 mmol) 현탁물에, 메틸 3-아미노-2-브로모벤조에이트 (2.3 g, 10 mmol), (R)-벤질 2-에티닐-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.0 g,12 mmol) 및 TEA (7 mL, 50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 냉각시킨 후, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 조합한 유기 층들을 브린 (20 mL)으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2를 용리액으로 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2.31 g의 (R)-벤질 2-((2-아미노-6-(메톡시카르보닐)페닐)에티닐)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
에탄올 (20 mL) 중에 환류한 (R)-벤질 2-((2-아미노-6-(메톡시카르보닐)페닐)에티닐)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 2.8 mmol) 및 다이브로모에탄 (5.21 g, 2.8 mmol) 용액에, 아연 분말 (1.43 g, 22 mmol)을 한번에 첨가하였다. 8시간 환류한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 3 mL로 농축하여 물 (15 mL)에 부었다. 반응 혼합물을 EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 추출물을 소듐 설페이트 상에서 건조한 다음 여과 및 증발시켜, 옅은 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 용리액으로 헥산: 에틸 아세테이트 (5: 1)를 이용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피를 실시하여 (R)-메틸 2-(1-(벤질옥시카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (307 mg, 0.78 mmol)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3-d) δ 10.3 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.53 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.29-7.35 (m, 5H), 7.16 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.96 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.56-3.59 (m, 2H), 2.83-2.85 (m, 1H), 2.03-2.07 (m, 2H), 및 1.84-1.93 (m, 4H).MS (ESI) m/e [M+1]+ 393.0.
공정 2: (R)-메틸 2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00104
(R)-메틸 2-(1-(벤질옥시카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (307 mg, 0.78 mol), 메탄올 (10 mL), 및 10 % 팔라듐 / 탄소 (50 mg)를 교반한 용액에, 수소 벌룬-가압을 실온에서 처리하였다. 2시간 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과물을 농축하여, (R)-메틸 2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (190 mg, 94 %)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3-d1) δ 10.9 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.63 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.24 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.14 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.40-3.43 (m, 1H), 3.12-3.15 (m, 1H), 2.78-2.81 (m, 1H), 2.23-2.26 (m, 3H), 및 1.94 (s, 3H).MS (ESI) m/e [M+1]+ 259.0.
공정 3: (R)-메틸 2-(1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00105
(R)-메틸 2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (190 mg, 0.74 mmol)를 CH3CN (25 ml)과 메틸브로모아세테이트 (250 mg, 1.6mmol)에 용해하였다. 그런 후 DIPEA (350mg, 2.7mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 20시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (15 ml)로 희석하고, 물로 3번 헹구었다. 유기 층을 MgSO4로 건조 및 농축하여, 146 mg의 (R)-메틸 2-(1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3-d) δ 7.85 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.13-7.29 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.56-3.62 (m, 2H), 1.95-2.06 (m, 4H), 및 1.94 (s, 3H).MS (ESI) m/e [M+1]+ 331.0.
공정 4: (R)-메틸 11b-메틸-6-옥소-2,3,5,6,11,11b-헥사하이드로-1H-인돌리지노[8,7-b]인돌-7-카르복실레이트
Figure pct00106
25-mL 플라스크에서, (R)-메틸 2-(1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (146 mg, 0.44 mmol)에 무수 MeSO3H (10 mL)를 처리하였다. 플라스크에 환류 콘덴서를 장착하여, 60℃로 1시간 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 증류수 (2.0 mL)로 희석하였다. 용액의 pH를 NaHCO3 포화 수용액을 첨가하여 pH~10으로 높였다. 그런 후, 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 브린 (1 x 20 mL)으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (20 -> 60% EtOAc/헥산)로 정제하여, (R)-메틸 11b -메틸-6-옥소-2,3,5,6,11,11b-헥사하이드로-1H-인돌리지노[8,7-b]인돌-7-카르복실레이트 (58 mg 44%)를 수득하였다. MS (ESI) m/e [M+1]+ 299.0.
공정 5: (R)-10a-메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사하이드로-5,6,7a,11-테트라아자사이클로헵타[def]사이클로펜타[a]플루오렌-4(5H)-온
Figure pct00107
메탄올 (10 mL) 중의 화합물 (R)-메틸 11b-메틸-6-옥소-2,3,5,6,11,11b-헥사하이드로-1H-인돌리지노[8,7-b]인돌-7-카르복실레이트 (58 mg, 0.19 mmol), 아세트산 (0.4 mL) 및 하이드라진 수화물 (0.2 mL) 용액을 환류 가열하였다. 7시간 후, 반응물을 냉각시키고, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, 조합한 유기 층들을 브린 (10 mL)으로 세척한 다음 MgSO4 상에서 건조하였다. 혼합물을 여과 및 증발시켜 건조한 다음, 잔류물을 Pre-TLC에서 CH2Cl2를 용리제로 이용하여 정제함으로써, 40 mg의 (R)-10a-메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사하이드로-5,6,7a,11-테트라아자사이클로헵타[def]사이클로펜타[a]플루오렌-4(5H)-온을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.9 (s, 1H), 10.6 (s, 1H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.12 (t, 1H, J=7.8 Hz), 3.24-3.26 (m, 1H), 2.91 (d, 1H, J=18.4 Hz), 2.37-2.38 (m, 1H), 2.30-2.32 (m, 1H), 2.20-2.21 (m, 1H), 1.95-1.96 (m, 1H), 1.41-1.43 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 및 1.18-1.19 (m 1H).MS (ESI) m/e [M+1]+ 281.0.
실시예 36: 화합물 69의 합성
화합물 69: (R)-2-플루오로-10a-메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사하이드로-5,6,7a,11-테트라아자사이클로헵타[def]사이클로펜타[a]플루오렌-4(5H)-온
Figure pct00108
공정 1: 메틸 2-브로모-5-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)벤조에이트
Figure pct00109
DCM (250 mL) 중의 메틸 3-아미노-2-브로모-5-플루오로벤조에이트 (25.0g, 100 mmol) 및 K2CO3 (42.0g, 302 mmol) 용액에, 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 (249.0g, 1.197 mol)을 5 -10℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, H2O (200 mL x 2) 및 NaHCO3 포화 수용액 (200mL x 2)으로 헹군 다음 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여, 34.0 g (98%)의 메틸 2-브로모-5-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)벤조에이트를 백색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3-d1) δ 8.87 (s, 1H), 8.36 (d, 1H,J=6.4 Hz), 7.43 (d, 1H,J=5.2 Hz), 3.98 (s, 3H).
공정 2: (R)-벤질 2-((4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)-6-(2,2,2트리플루오로아세트아미도)페닐)에티닐)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00110
DMF (200 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)벤조에이트 (27.52g, 80 mmol), (PPh3)2PdCl2 (2.8 g, 4 mmol), (R)-벤질 2-에티닐-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (19.44 g, 80 mmol), 구리(I) 아이오다이드 (764 mg, 4 mmol) 및 테트라메틸구아니딘 (27.6 g, 240 mmol) 혼합물을, 16시간 동안 질소 보호 시스템을 이용하여 80℃로 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 EA (3 x 200 mL)와 물 (800 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하여 물 (2 x 200 mL)로 헹군 다음, 건조 (Na2SO4) 및 농축하였다. 남아있는 잔사를 0-30% EtOAc/헥산의 농도 구배로 용리시켜 실리카 겔에서 크로마토그래피를 수행하여, 산물 (R)-벤질 2-((4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)-6-(2,2,2트리플루오로아세트아미도)페닐)에티닐)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (21 g, 53%)를 백색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d1) δ 11.01 (s, 1H), 7.64-7.77 (m, 1H), 7.36 (m, 5H),7.19-7.31 (m, 1H), 5.04-5.12 (m, 2H), 3.85(s, 3H ), 3.44-3.47 (m, 2H), 2.0-2.29 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H), 및 1.69 (s, 3H).MS (ESI) m/e [M+1]+ 507.0.
공정 3: (R)-메틸 6-플루오로-2-(2-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-2-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00111
톨루엔 중의 (R)-벤질 2-((4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)-6-(2,2,2트리플루오로아세트아미도)페닐)에티닐)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g, 10 mmol) 용액에 아연(II) 브로마이드 (11.25g, 50 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 보호 시스템 하에 80℃로 15시간 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물에 DCM (500 mL)과 물 (800 mL)을 처리하였다. 유기 층을 분리하여, 물 (2 x 200 mL)로 헹군 다음, 건조 (Na2SO4) 및 농축하였다. 남아있는 잔사를 헥산 중의 0-50% EtOAc 농도구배로 용리하면서 실리카 겔에서 크로마토그래피를 수행하여, 산물 (R)-메틸 6-플루오로-2-(2-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-2-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (1.9 g, 51%)를 노란색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3-d1) δ 9.97 (s, 1H), 7.62 (d,1H, J=10.2 Hz), 7.27 (d,1H, J=9.6 Hz), 7.05 (d,1H, J=1.2 Hz), 3.98 (s, 3H), 3.86-3.88 (m,2H),2.91-2.96 (m,1H), 2.25-2.28 (m,1H), 2.12-2.16 (m, 2H), 및 1.99 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 507.0.
공정 4: (R)-메틸 6-플루오로-2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00112
MeOH 중의 (R)-메틸 6-플루오로-2-(2-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-2-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (1.0 g, 1.9 mmol) 용액에 NaBH4 (706 mg, 11.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 보호계 하에 4시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (200 mL)에 용해하고, 물 (200 mL)과 브린 (200 mL)으로 헹군 다음 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여, 원하는 산물을 노란색 오일로 수득하였다. (R)-메틸 6-플루오로-2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (727 mg, 98%). 1H NMR (CD3OD-d1) δ 7.50(dd,1H, J=10.2, 2.4 Hz), 7.32 (d,1H, J=9.0, 2.4 Hz), 6.93 (s, 1H),3.97 (s, 3H), 3.03-3.12 (m, 2H), 2.27-2.32 (m, 1H),1.88-1.98 (m, 3H), 및 1.60 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 276.0.
공정 5: (R)-메틸 6-플루오로-2-(1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00113
(R)-메틸 6-플루오로-2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (1.0, 1.27 mol), CH3CN (50 ml) 및 메틸브로모아세테이트 (0.58 g, 3.82mmol)를 교반한 용액에, DIPEA(0.82 g, 6.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 20시간 교반하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (15 ml)로 희석하고, 물로 3번 헹구었다. 유기 층을 MgSO4로 건조하고 농축하여, 0.85 g의 (R)-메틸 6-플루오로-2-(1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD-d4) δ 7.47 (dd, 1H, J=2.4, 12.0 Hz), 7.27 (dd, 1H, J=2.4, 9.0 Hz), 6.89 (s,1H), 3.95 (s, 3H), 3.66-3.68 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.16-3.17 (m, 2H), 2.72-2.75 (m, 1H), 1.88-2.02 (m, 4H), 및 1.44 (s, 3H).MS (ESI) m/e [M+1]+ 349.0.
공정 6: (R)-메틸 9-플루오로-11b-메틸-6-옥소-2,3,5,6,11,11b-헥사하이드로-1H-인돌리지노[8,7-b]인돌-7-카르복실레이트
Figure pct00114
25-mL 플라스크에서, (R)-메틸 6-플루오로-2-(1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (100 mg)에 무수 MeSO3H (6 mL)를 처리하였다. 플라스크에 환류 콘덴서를 장착하고, 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 증류수 (6.0 mL)로 희석하였다. 용액의 pH를 NaHCO3 포화 수용액을 첨가하여 pH~10로 높였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하여 브린으 (1 x 5 mL)으로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 Pre-TLC로 정제하여, (R)-메틸 9-플루오로-11b-메틸-6-옥소-2,3,5,6,11,11b-헥사하이드로-1H-인돌리지노[8,7-b]인돌-7-카르복실레이트(30 mg)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3-d) δ 7.14-7.224 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.81-3.84 (m, 1H), 3.57-3.59 (m, 1H), 3.22-3.24 (m, 1H), 2.92-2.94 (m, 1H), 2.39-2.40 (m,1H), 2.16-2.17 (m,1H),1.93-1.94 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 및 1.56-1.57 (m, 1H).MS (ESI) m/e [M+1]+ 317.0.
공정 7: (R)-2-플루오로-10a-메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사하이드로-5,6,7a,11-테트라아자사이클로헵타[def]사이클로펜타[a]플루오렌-4(5H)-온
Figure pct00115
메탄올 (30 mL) 중의 화합물 (R)-메틸 9-플루오로-11b-메틸-6-옥소-2,3,5,6,11,11b-헥사하이드로-1H-인돌리지노[8,7-b]인돌-7-카르복실레이트 (90 mg), 아세트산 (0.54 g) 및 하이드라진 수화물 (0.28g) 용액을 환류 가열하였다. 5시간 후, 반응물을 냉각하고, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층들을 브린 (10 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 건조한 다음 잔류물을 용리제로서 CH2Cl2를 이용하여 Pre-TLC로 정제하여, 80 mg의 (R)-2-플루오로-10a-메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사하이드로-5,6,7a,11-테트라아자사이클로헵타[def]사이클로펜타[a]플루오렌-4(5H)-온을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.20 (d, 1H, J=10.2 Hz), 3.76 (d, 1H, J=16.4 Hz), 3.34 (d, 1H, J=16.4 Hz), 2.99-3.02 (m, 1H), 2.54-2.58 (m, 1H), 2.35-2.40 (m, 1H), 1.90-1.94 (m, 1H), 1.73-1.75 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 및 1.43-1.45(m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 299.
생물 활성
PARP-1 효소 분석
PARP-1 효소학적 분석은 HT F 호모게네스 PARP 저해 분석 키트 (Trevigen)에서 변형시킨 방법을 이용하여 수행하였다. 8.8 nM PARP-1을 100 mM Tris-HCl pH 8.0, 100 mM NaCl, 20 mM MgCl2 및 1% DMSO가 포함된 완충제에 용해시킨 여러가지 농도의 화합물과 실온에서 30분간 예비 인큐베이션하였다. 자가-PAR화 (PARylation) 반응은, 500 nM NAD와 20 ng/㎕ 활성화된 DNA (Sigma)를 첨가하여 개시하였으며, RT에서 40분간 인큐베이션하였다. 남아있는 NAD는 1% 에탄올, 0.30 U/ml 알코올 데하이드로게나제, 25 μM 레사주린 (resazurin) 및 0.25 U/ml 디아포라제 (diaphorase)가 포함된 사이클링 분석 용액과 함께 RT에서 50분 인큐베이션하여 검출하였다. NAD의 농도는 Ex 540nm/Em 590nm에서의 형광 신호와 비례한다. IC50은 화합물 농도를 증가시켜 첨가한 조건에서 잔류 효소 활성 (NAD 감소율)을 토대로 계산하였다.
PARP-2 및 PARP-3 효소 분석
PARP-2 및 PARP-3의 효소학적 분석은 시판 PARP-2/PARP-3 화학발광 분석 키트 (BPS Biosciences)와 키트에 구비된 프로토콜을 이용하여 수행하였다. 간략하게는, 먼저 고 결합성 플레이트에 히스톤을 코팅하고, PARP-2 또는 PARP-3 및 화합물 농도를 증가시키면서 0.5 시간 인큐베이션하였다. 그런 후, 바이오틴화된 NAD와 활성화된 DNA를 각 웰에 투입하였다. 바이오틴화된 PAR화 산물은 스트렙타비딘-HRP와 화학발광을 발생시키는 HRP 기질을 첨가함으로써 측정하였다. IC50은 화합물 농도를 증가시켜 첨가한 조건에서 잔류 효소 활성을 토대로 계산하였다.
Tankyrase-2 효소 분석
Tankyrase-2 효소 분석은 시판 Tankyrase-2 화학발광 분석 키트 (BPS Biosciences)와 키트에 구비된 프로토콜을 이용하여 수행하였다. GST가 융합된 tankyrase-2 (베큘로바이러스에서 발현 및 정제한 재조합 단백질)를 GSH-사전 코팅된 플레이트에 먼저 코팅하고, 화합물을 농도를 증가시키면서 0.5시간 인큐베이션하였다. 그런 후, 바이오틴화된 NAD를 웰에 첨가하였다. 바이오틴화된 자가-PAR화 산물은 스트렙타비딘-HRP와 화학발광을 발생시키는 HRP 기질을 첨가함으로써 측정하였다. IC50은 화합물 농도를 증가시켜 첨가한 조건에서 잔류 효소 활성을 토대로 계산하였다.
PAR화 분석
HeLa 세포를 투명 바닥 및 블랙 벽의 96웰 플레이트에 초기 농도 5000 세포/웰로 배양 배지 (10%FBS, 0.1 mg/mL 페니실린-스트렙토마이신 및 2 mML-글루타민이 포함된 DMEM 100 ㎕)에 접종하였다. 플레이트를 5 % 이산화탄소 분위기 하 37℃에서 4시간 인큐베이션한 다음, 화합물을 0.1% DMSO/배양 배지 중에 0.01 nM - 10 μM 범위의 최종 농도로 8포인트 이상으로 연속 희석한 희석물로 첨가하였다. 그런 다음, 플레이트를 5% 이산화탄소 분위기 하 37℃에서 18시간 인큐베이션하였다. 그 후, PBS 중의 H2O2 용액 (최종 농도 200 μM) 60 ㎕를 첨가하여 DNA 손상을 일으켰다. 음성 대조군으로서, H2O2를 처리하지 않은 세포를 사용하였다. 플레이트는 5분간 37℃에 두었다. 그 후, 플레이트를 뒤집어 배지를 조심스럼게 제거하고, 빙랭한 MeOH (100 ㎕/웰)를 첨가하여 세포를 고정한 다음 20분간 -20℃에 두었다. 플레이트를 뒤집어 고정제를 제거한 다음 PBS (120 ㎕)로 10회 헹군 다음, 검출 완충제 (50 ㎕/웰, PBS, Tween (0.1%) 및 BSA (1 mg/mL)가 포함됨)와 일차 PAR mAb (Alexis ALX-804-220, 1:2000)를 첨가하고, 2차 항-마우스 Alexa Fluor 488 항체 (MolecularProbes A11029, 1:2000)와 핵 염료 DAPI (Molecular Probes D3571, 150nM)를 첨가하였다. 암조건에서 4℃에서 밤새 인큐베이션한 다음, 용액을 제거하고, PBS (120 ㎕)로 6회 헹군 후, ArrayScan VTI (ThermoFisher)에서 플레이트를 판독하였다. XF100_485_20, 노출 시간 0.05 s에서 Alexa488를 검출함으로써 PAR 폴리머를 모니터링하고, XF100_386_23, 노출 시간 0.01 s으로 DAPI를 추적함으로써 핵을 식별하였다. DAPI-표지된 핵 총 수에 대한 핵의 총 강도 평균을 측정하여, 세포의 총 강도 평균을 구하였다. EC50은 PARPi 농도를 증가시킨 조건에서 잔류 효소 활성을 토대로 측정하였다.
본원에 기술된 화합물 1-69를 검사하였으며, PARP-1, PARP -2, PARP-3 및 Tankyrase-2 등의 PARP를 저해할 수 있는 것으로 확인되었으며, IC50 값들은 나노몰 내지 10 마이크로몰 수준이었다.
IC50 및 EC50 (nM)
화합물 PARP-1 IC50 PARP-2 IC50 PARP-3 IC50 Tankyrase-2
IC50		 PARP PAR화
EC50
Figure pct00116
 10 1.9 199 140 3.6
2
Figure pct00117
 6.7 1.1 154 3.1
3
Figure pct00118
 7.6 1.7 143 4.6
4
Figure pct00119
 18.6 1050 46.7
5
Figure pct00120
 6.3 1.6 164 10.1
6
Figure pct00121
 6 1.1 80 3.9
7
Figure pct00122
 6 0.8 102 5.5
8
Figure pct00123
 6.5 3.5
9
Figure pct00124
 5.2 136 203 1.7
10
Figure pct00125
 5.8 12.4
11
Figure pct00126
 3.3 29 2.4
12
Figure pct00127
 25.6 26.6
13
Figure pct00128
 19.8 77.6
14
Figure pct00129
 5.2 0.7
15
Figure pct00130
 6.3 0.6 832 2.9
16
Figure pct00131
 9.1 0.7 4.8
17
Figure pct00132
 24 15
18
Figure pct00133
 6.0
19
Figure pct00134
 5.2 0.7
20
Figure pct00135
 8.9 0.5 7.3
21
Figure pct00136
 7.0 0.3 14
22
Figure pct00137
 15.8 75
23
Figure pct00138
 15.2
 207
24
Figure pct00139
 >1000
25
Figure pct00140
 >1000 >1000
26
Figure pct00141
 11.4 0.9 4.5
27
Figure pct00142
 11 4.4
28
Figure pct00143
 5.5 1300 4.9
29
Figure pct00144
 >1000 630
30
Figure pct00145
 6.6 1500 8.1
31
Figure pct00146
 2.9 0.2 >20000 700 3.2
32
Figure pct00147
 190 1590
33
Figure pct00148
 3.3 0.3 11000 2400 12
34
Figure pct00149
 11 150 33
35
Figure pct00150
 10 130 23
36
Figure pct00151
 350 1510
37
Figure pct00152
 15 22
38
Figure pct00153
 16 30
39
Figure pct00154
 800 2010
40
Figure pct00155
 6.5 480 2.4
41
Figure pct00156
 27 21 1000 2.3
42
Figure pct00157
 16 6.9
43
Figure pct00158
 8.5 8.0
44
Figure pct00159
 16 24
45
Figure pct00160
 7.1 0.8 760 1200 3.8
46
Figure pct00161
 5.1 1.4
47
Figure pct00162
 3.3 0.3 180 6.9
48
Figure pct00163
 11 6.0
49
Figure pct00164
 2.3 1.4
50
Figure pct00165
 18 21
51
Figure pct00166
 11 1.3 660 9.6
52
Figure pct00167
 7.3 13.5
53
Figure pct00168
 9.2 20
54
Figure pct00169
 14 23
55
Figure pct00170
 5.7 4.3
56
Figure pct00171
 8.3 6.4
57
Figure pct00172
 4.5 3.4
58
Figure pct00173
 4.8 1.5
59
Figure pct00174
 3.8 2.0
60
Figure pct00175
 27 68.5
61
Figure pct00176
 38 42
62

Figure pct00177
 7.2(2.6) 1.0 18 3800 4.0
63
Figure pct00178
 100 235
64
Figure pct00179
 33 48
65
Figure pct00180
 12 2.9
66
Figure pct00181
 1900
67
Figure pct00182
 23 247
68
Figure pct00183
 1.1 0.4 1220 0.6
69
Figure pct00184
 0.9 0.5 185 766 0.6

Claims (9)

  1. 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물:
    Figure pct00185

    상기 식 I에서,
    RN은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
    X는 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m 및 n은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
    t는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
    R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, CN, NO2, OR9, NR9R10, NR9COR10, NR9SO2R10, CONR9R10, COOR9, SO2R9, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
    R2는 수소, COR9, CONR9R10, CO2R9, SO2R9, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NR9R10, -OR9, 옥소, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9CONR10R11, -NR9CO2R10, -NR9SO2R10, -SO2R9, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알키닐 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되거나,
    또는 (R3 및 R4), 및/또는 (R4 및 R5), 및/또는 (R5 및 R6), 및/또는 (R6 및 R7), 및/또는 (R7 및 R8)은, 이들이 결합된 원자(들)와 함께, -NR13-, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 이종원자를 0, 1 또는 2개 가진, 3-8원성의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하나 이상의 치환기 R12으로 치환되며,
    단,
    X가 O이면, R5 및 R6는 생략되고,
    X가 N이면, R6는 생략되고,
    X가 S이면, R5 및 R6는 생략되거나, R5 및 R6 중 하나 이상은 옥소이고,
    R3 및 R4 중 하나가 옥소이면, 나머지는 생략되고,
    R7 및 R8 중 하나가 옥소이면, 나머지는 생략되고,
    X가 C이고 R5 및 R6 중 하나가 옥소이면, 나머지는 생략되고;
    R9, R10, 및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
    R12은 CN, 할로겐, 할로알킬, NO2, -NR'R", -OR', 옥소, -COR', -CO2R', -CONR'R", -NR'CONR"R"', -NR'CO2R", -NR'SO2R", -SO2R', 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 R', R", 및 R"'은 독립적으로 수소, 할로알킬, 알킬, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 (R' 및 R"), 및/또는 (R" 및 R"')은, 이들에 부착된 원자와 함께, -NR13-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자를 0, 1 또는 2개 가진, 3-8원성의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 고리를 형성하며;
    R13은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서, 식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 하나 이상의 화합물:
    Figure pct00186

    상기 식 II에서,
    RN은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
    m 및 n은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
    t는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
    R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, CN, NO2, OR9, NR9R10, NR9COR10, NR9SO2R10, CONR9R10, COOR9, SO2R9, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
    R2는 수소, COR9, CONR9R10, CO2R9, SO2R9, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NR9R10, -OR9, 옥소, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9CONR10R11, -NR9CO2R10, -NR9SO2R10, -SO2R9, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알키닐 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되거나, 또는 (R3 및 R4), 및/또는 (R4 및 R5), 및/또는 (R5 및 R6), 및/또는 (R6 및 R7), 및/또는 (R7 및 R8)은, 이들에 결합된 원자(들)와 함께, -NR13-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 이종원자를 0, 1 또는 2개 가진, 3-8원성의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하나 이상의 치환기 R12으로 치환되며,
    단,
    R3 및 R4 중 하나가 옥소이면, 나머지는 생략되고,
    R7 및 R8 중 하나가 옥소이면, 나머지는 생략되고,
    R5 및 R6 중 하나가 옥소이면, 나머지는 생략되고;
    R9, R10, 및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
    R12은 CN, 할로겐, 할로알킬, NO2, -NR'R", -OR', 옥소, -COR', -CO2R', -CONR'R", -NR'CONR"R"', -NR'CO2R", -NR'SO2R", -SO2R', 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 R', R", 및 R"'은 독립적으로 수소, 할로알킬, 알킬, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 (R' 및 R"), 및/또는 (R" 및 R"')은, 이들에 부착된 원자와 함께, -NR13-, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자를 0, 1 또는 2개 가진, 3-8원성의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 고리를 형성하며;
    R13은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택됨.
  3. 제1항에 있어서, 식 (III)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 하나 이상의 화합물:
    Figure pct00187

    식 III에 있어서,
    RN은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
    m 및 n은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
    t는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
    R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, CN, NO2, OR9, NR9R10, NR9COR10, NR9SO2R10, CONR9R10, COOR9, SO2R9, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
    R2는 수소, COR9, CONR9R10, CO2R9, SO2R9, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
    R3, R4, R5, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NR9R10, -OR9, 옥소, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9CONR10R11, -NR9CO2R10, -NR9SO2R10, -SO2R9, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알키닐 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되거나, 또는 (R3 및 R4), 및/또는 (R4 및 R5), 및/또는 (R5 및 R7), 및/또는 (R7 및 R8)은, 이들이 결합된 원자(들)와 함께, -NR13-, -O-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 이종원자를 0, 1 또는 2개 가진, 3-8원성의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하나 이상의 치환기 R12으로 치환되며,
    단,
    R3 및 R4 중 하나가 옥소이면, 나머지는 생략되고,
    R7 및 R8 중 하나가 옥소이면, 나머지는 생략되고;
    R9, R10, 및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 치환기 R12으로부터 선택적으로 치환되며;
    R12은 CN, 할로겐, 할로알킬, NO2, -NR'R", -OR', 옥소, -COR', -CO2R', -CONR'R", -NR'CONR"R"', -NR'CO2R", -NR'SO2R", -SO2R', 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 R', R", 및 R"'은 독립적으로 수소, 할로알킬, 알킬, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 (R' 및 R"), 및/또는 (R" 및 R"')은, 이들에 부착된 원자와 함께, -NR13-, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자를 0, 1 또는 2개 가진, 3-8원성의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 고리를 형성하며;
    R13은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택됨.
  4. 아래 화합물들, 이들의 입체이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물:
    Figure pct00188

    Figure pct00189

    Figure pct00190

    Figure pct00191

    Figure pct00192

    Figure pct00193

    Figure pct00194

    Figure pct00195

    Figure pct00196

    Figure pct00197

    Figure pct00198

    Figure pct00199

    Figure pct00200

    Figure pct00201

    Figure pct00202

    Figure pct00203

    Figure pct00204
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서, PARP 효소 분석에서 IC50 10 μM 이하에 해당되는 PARP-저해 활성을 가지는 것을 특징으로 하는 하나 이상의 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서, PARP 효소 분석에서 EC50 10 μM 이하에 해당되는 PARP-PAR화 (PARylation) 활성을 가지는 것을 특징으로 하는 하나 이상의 화합물.
  7. 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와, 활성 성분으로서 제1항 내지제4항 중 어느 한항에 따른 하나 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는, 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 따른 하나 이상의 화합물을, 필요성이 인지된 개체에게, PARP를 저해하는데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는,
    PARP의 저해에 반응하는 암을 치료하는 방법.
  9. PARP의 저해에 반응하는 한가지 이상의 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 따른 화합물의 용도.
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