KR20140103375A - 알엔에이즈 2를 포함하는 아스피린에 의해 악화된 호흡기 질환 진단용 마커 조성물 및 진단용 키트 - Google Patents

알엔에이즈 2를 포함하는 아스피린에 의해 악화된 호흡기 질환 진단용 마커 조성물 및 진단용 키트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 RNase2를 포함하는 아스피린-악화 호흡기 질환 진단용 마커 조성물 및 진단용 키트에 관한 것이다.
본 발명은 ATA 환자와 구별하여, AERD를 진단하기 위한 바이오 마커로서, RNASE2를 포함하는 것을 특징으로 하는 AERD 진단용 바이오 마커 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명의 바람직한 일 실시예에 따르면, 본 발명은 RNASE2 또는 이와 상보적으로 결합할 수 있는 항체를 포함하는 것을 특징으로 하는 AERD 진단용 키트를 제공한다.

Description

알엔에이즈 2를 포함하는 아스피린에 의해 악화된 호흡기 질환 진단용 마커 조성물 및 진단용 키트{RNASE2 as a peripheral blood protein biomarker to predict aspirin exacerbated respiratory disease}
본 발명은 RNase2를 포함하는 아스피린-악화 호흡기 질환 진단용 마커 조성물 및 진단용 키트에 관한 것이다.
아스피린-악화 호흡기 질환(Aspirin-exacerbated respiratory disease, 이하 AERD) 는 아스피린이나, 다른 비스테로이드계 소염제(NSAIDs)를 복용한 후에 천식 환자들에게 기관지 수축 및 코 질환 징후가 발생하는 것을 말한다. 아스피린은 진통, 진통예방 및 관상동맥 질환이나 다른 혈관 질환의 1차 및 2차 예방을 위해 가장 흔하게 사용되는 약이다. 최근, 아스피린 과민성(aspirin hypersensitivity)은 생명을 위협하는 천식 발작 및 다른 상부 및 하부 기도의 가능한 리모델링을 포함하는 천식 민감증의 증가와 관련이 있기 때문에 많은 관심을 받고 있다. 비상 기계 환기를 필요로 하는 환자들에서, 아스피린 과민증 유병율은 24.3%이다. Picado et al.는 아스피린 과민증을 가지는 성인 중 14%에서 기계 환기를 필요로 하는 생명을 위협하는 천식 발작이 발생함을 보고하였다. 중증 천식 발작의 높은 발생율은 아스피린 섭취 및 아스피린 악화 사이의 관계에 대해 충분하지 않은 지식으로 인해, 천식환자로 진단받지 못하는 것에 기인할 수 있다. 보고된 15-30% 환자가 아스피린 과민성으로 그들이 고통받고 있는 것을 전혀 알지 못하며, 유발 테스트로만 최종적으로 그들의 과민성을 밝혀내고 있다는 사실은 매우 놀랍다. 따라서, 아스피린 과민성의 확인은 심각한 아스피린 합병증을 피하기 위해 필수적이다.
정확한 진단은 아스피린의 증가 투여량을 이용한 유발 테스트를 통해서만 가능하다. 라이신-ASA(lysine-ASA)로 비강 또는 기관지 유발이 의미있는 대체 진단툴을 나타낼 수 있음에도 불구하고, 아스피린 경구 유발(oral aspirin challenge , OAC)은 진단을 확정하기 위한 훌륭한 기준이 된다. 그러나, OAC는 시간이 소모되는 절차이며, 일부 경우에서 심각한 합병증이 발생한다. 따라서, 의심 환자에서 아스피린 사용의 예측하지 못하는 합병증을 막기 위한 심플한 진단이 가능하도록 비침습적 방법의 개발이 절실히 필요한 실정이며, ATA와 AERD를 구별하여 진단하기 위한 바이오 마커가 개발이 필요하다.
본 발명은 상기 문제점을 해결하기 위하여 아스피린에 악화된 호흡기 질환 진단용 마커 및 이를 이용한 진단용 키트를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명은 ATA 환자와 구별하여, AERD를 진단하기 위한 바이오 마커로서, RNASE2를 포함하는 것을 특징으로 하는 AERD 진단용 바이오 마커 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 바람직한 일 실시예에 따르면, 본 발명은 RNASE2 또는 이와 상보적으로 결합할 수 있는 항체를 포함하는 것을 특징으로 하는 AERD 진단용 키트를 제공한다.
본 발명에 따른 RNase2를 포함하는 아스피린-악화 호흡기 질환 진단용 마커를 이용하면, ATA와 AERD(아스피린-악화 호흡기 질환)을 간단하고, 빠르게 구별하여 진단할 수 있으며, AERD 예방 및 치료에 유용하다.
도 1은 ATA 그룹(n= 40)과 AERD (n = 40) 환자간 ELISA에 의한 플라즈마 RNASE2 수준을 정량 결과를 나타낸 것이다(135±172 U/mL vs. 78±126 U/mL, p < 0.0003).
도 2는 RNASE2의 능력을 분석하기 위한 ROC 커브 분석의 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 RNase2를 포함하는 아스피린-악화 호흡기 질환(AERD) 진단용 마커 조성물 및 진단용 키트에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하기로 한다.
질병 특이적 유전자의 동정은 초기 질병 탐지, 예방 및 치료를 가능하게 한다. 대용량 마이크로 어레이는 기능 유전체학 연구에 중요한 툴이 되었으며, 다양한 생물학적 의문을 해결하는데 사용되어 왔다. 대규모, 대용량 및 전체 유전체 연구는 천식의 유전학적 기여를 이해하고, 진단을 위한 특이적 바이오 마커를 개발하기 위해 수행되어 왔다. 최근, AERD 및 ATA를 가지는 환자로부터 얻은 말초 혈액 단핵세포(PBMCs)에서의 전사체에 대한 전체 유전체 마이크로 어레이를 수행하였다.
이들 개체로부터의 PBMCs에서의 유전자 발현양상이 확인되었다. 이 분석에 기초하여, 175개 유전자는 ATA와 비교하여, AERD에서 현저하게 변형된 mRNA 발현을 나타내었다. 이들 유전자 산물 중 어느 것이 말초 혈액으로 분비되는지 확인하였으며, 플라즈마 단백질 샘플을 얻는 것이 용이하기 때문에, 바이오마커로서 작용할 수 있을 것으로 예상되었다.
본 발명에서는 AERD의 진단 마커로서 유용할 수 있는 후보 플라즈마 바이오마커을 확인하기 위해, 분비된 단백질 데이터 베이스(http://spd.cbi.pku.edu.cn/)에 유전자칩 데이터 (p-값 < 0.0001)에 기초하여, PBMCs에서의 변화된 mRNA 발현 양상을 나타내는 유전자를 통합하였다. 본 발명자들은 ELISA 분석에 의해 플라즈마 단백질 수준을 정량화하였으며, AERD 및 ATA 그룹사이에 ROCs를 이용한 식별 능력을 분석하였다.
[ 실시예 1 : 피검자 선정]
본 발명의 피검자는 순천향 대학병원의 알러지 및 호흡기 질환 유전자 연구센터로부터 모집하였다. 모든 피검자는 한국인이다. 모든 환자는 세계천식기구(GINA) 가이드라인에 설정된 천식을 기준을 충족한다. 모든 환자는 15% 이상의 1초간 노력성 호기량(FEV1)의 포지티브 기관지 확장제 반응으로 기도 가역성을 측정하였고 10 mg/ml 미만의 메타콜린에 기도 과민반응을 가졌다. 환자들은 24가지 일반 흡입 알러젠(예를 들면, 먼지, 고양이털, 개털, 바퀴벌레, 풀, 나무, 두드러기 쑥 꽃가루와 같은)에 대해 피부 테스트를 수행하였다. 아토피는 히스타민(1mg/ml) 또는 >3mm 직경으로 알러젠 추출물로 휠 반응(wheal reaction)으로 정의하였다. 총 IgE는 UniCAP시스템(Pharmacia Diagnostics, Uppsala, Sweden)에 의해 측정되었다. 본 실험 6주 이전에 발작이나 스테로이드 투여가 없었다.
경구 아스피린 유발(OAC)을 종래 방법을 수정하여 아스피린 투여량을 증가시키면서 수행하였다. 요약하자면, 아스피린 과민성 병력이 있는 환자들에게 10-30mg을 구강 투여하였다. 호흡기, 코증상, 혈압, 외부증상(두드러기 및 맥관부종)과 FEV1을 1.5시간 동안 30분 마다 기록하였다. 1.5시간 후에 역반응을 암시하는 어떠한 증상이나 징후가 없으면 점차 증가하는 아스피린 양(60, 100, 300, 400 mg)을 투여하였고 환자가 반응을 보일 때까지 동일한 처치를 1시간마다 반복하였다. 병력이 없는 환자들은 아스피린 100mg으로부터 시작하였고, 반응을 보일 때까지, 200, 350, 450mg까지 투여량을 점차 증가하였다. 최종 투여 후 4시간이 지나도 반응이 없으면, 테스트는 부정적인 것으로 간주되었다. 아스피린에 의해 유도된 기관지 경련은 FEV1 감소율(%)을 나타낸 것으로서, [투여 전 FEV1]-[투여 후 FEV1]/[투여 전 FEV1]으로 계산하였다. OAC 반응은 다음 두 그룹으로 나누어졌다: (1) FEV1에서 15% 이상 감소 또는 코 반응(nasal reaction)이 발생하면, 아스피린-악화 호흡기 질환(AERD)이거나, (2) 눈코사이(naso-ocular)나 피부의 반응이 일어나지 않고, FEV1에서 15% 미만 감소하면 아스피린 내성 천식(ATA)이다. 플라즈마는 아스피린 투여 전에 채취한 헤파린첨가 혈액샘플로부터 수집되었으며, 병원 바이오뱅크에 보관되었다. 프로토콜이 병원의 로컬 윤리 위원회에 의해 승인된 후, 플라즈마가 제공되었다(IRB number: schbc-biobank-2011-015). ATA 및 AERD 환자에 대한 임상학적 프로파일은 표 1에 요약하였다.
[표 1] ATA 및 AERD 환자에 대한 임상학적 프로파일
Figure pat00001

[ 실시예 2 : AERD 후보 유전자의 통합]
유전자 칩 데이터 분석을 이용하여, AERD와 ATA 그룹간 후보 유전자 (p-값 < 0.0001)를 선택하였다. 선택된 유전자는 분비 단백질 데이터베이스에 통합되었다: SPD (http://spd.cbi.pku.edu.cn/). SPD 데이터베이스는 UniProt Knowledgebase Release 7.0, Reference Sequence Release 15.0, 및 Ensembl Release 39 에 기초한 전체 18256 분비 단백질을 포함한다.
[ 실시예 3 : RNASE 2 수준 측정]
확인된 후보 유전자로부터, 발명자들은 quantitative Human Ribonuclease A2 ELISA Kit (Uscn Life Science Inc.)를 이용하여, 플라즈마 수준을 측정하였다. RNASE2 탐지의 최저 한계는 2.554 U/ml이다. 이 한계값 이하 값은 통계 분석 목적상 0으로 가정한다. 분석간 및 분석내 변동계수는 10% 미만이다.
[ 실시예 4 : 통계 분석]
통계적 분석은 R 소프트웨어(ver. 2.13.1; http://www.r-project.org/)를 이용하여 수행되었다. AERD 및 ATA 피검자 간 플라즈마 단백질 수준을 비교하기 위해, 학생 t-테스트가 수행되었다.
ROC 커브 및 AUCs를 측정하기 위해 다중 로지스틱 회귀 분석(MLR)이 수행되었다. 다른 임상학적 값들과 관련성도 분석되었다. 모든 데이터는 메디안(사분위수, interquartile range)로 나타내었고, 통계적 유의성은 p-값 < 0.05으로 정의한다.
[ 실시예 5: 환자의 특성]
80명의 천식 환자들은 아스피린 투여 테스트에 기초하여 2 그룹(AERD vs. ATA)으로 분류된다. 나이, 성별, 흡연, BMI, 혈액 호산구 1%, FEV1 및 PC20 메타콜린(methacholine)은 AERD 및 ATA 피검자간에 대응된다. 아스피린 투여로 인한 FEV1 값 감소%(p-값= 1.398e-14) 및 BMI(p-값= 0.01235)은 두 그룹간 차이를 나타내었다(표 1).
[ 실시예 6: AERD 에 대한 후보 유전자]
유전자칩 분석을 이용하여 AERD 및 ATA 그룹간 318개의 다르게 발현된 유전자 중, p-값 0.0001 미만인 유전자를 선택하여, 분비 단백질 데이터 베이스(SPD)와 비교해보았다. 175 유전자 중, 전체 11개 유전자가 분비 단백질로 확인되었다(표 2). 배수 변화(fold changes)는 0.71 내지 10.07 범위다. AERD 그룹은 ATA 그룹과 비교해서, RNASE2 유전자 발현의 가장 높은 배수변화를 나타내었다. 이에 RNASE2의 플라즈마 수준을 측정해보았다.
[표 2] 분비단백질 데이터베이스에서 동정한 후보 단백질
Figure pat00002

[ 실시예 7: ATA vs . AERD 피검자에서 RNASE2 플라즈마 수준 및 아스피린 유도 기관지 경련과의 관계]
ELISA로 플라즈마 RNASE2 수준을 정량한 결과, ATA 그룹(n= 40)에 비해, AERD (n = 40) 환자에서 상당히 높은 수준으로 관찰되었다(135±172 U/mL vs. 78±126 U/mL, p < 0.0003, 도 1). RNASE2의 플라즈마 수준은 모든 객체에서 아스피린 투여에 의해 FEV1 값 감소%와 상당히 관련이 있었다(p-값 = 0.024, r = 0.252, ㅍ표 2). 그러나, 나이, 천식 발작, 기초 FEV1, BMI, 호산구(eosinophil) % 및 PC20 메타콜린과는 관련성이 없었다( 표 3).
[표 3] 다른 임상값과 RNASE 수준과의 관계
Figure pat00003

[ 실시예 8: RNASE2 및 ROC 커브 분석 이용한 AERD 예측을 위한 로지스틱 회귀분석]
AERD 예측을 위한 바이오마커로서, RNASE2의 능력을 확인하기 위해, 측정된 플라즈마 RNASE2 수준을 이용하여, 다중 선형 회귀(MLR)분석을 적용하였다. 도 2는 진단 정확성을 측정하기 위해, RNASE2의 능력을 분석하기 위한 ROC 커브 분석의 결과를 나타낸 것이다. 플라즈마 RNASE2 ROC의 AUC는 (p-값= 0.0001, 점근 95% 신뢰도 간격[하한값: 0.62, 상한값: 0.83], 컷-오프 값: 27.15 U/mL, 민감도: 95%, 특이도: 60%)이다.
분비 단백질 데이터베이스로부터, 발명자들은 유전자칩 데이터 분석에 기초하여, AERD 및 ATA 환자간에 다른 발현양상을 나타내는 mRNA를 가지는 11개 유전자를 동정하였다. 그들 중에서 RNASE2의 플라즈마 수준을 측정하였고, 이는 AERD를 예측하기 위한 바이오 마커로서 확인하였다. 호산구(Eosinophils)는 4개의 주요 양이온 단백질을 포함한다: 주요 기초 단백질(MBP), 호산구-유도 뉴로톡신(eosinophil-derived neurotoxin, EDN: RNASE2), 호산구 양이온 단백질(eosinophil cationic protein, ECP) 및 호산구 퍼옥시다아제(eosinophil peroxidase, EPO). 호산구는 심한 천식과 관련이 있을 수 있으므로, 호산구 관련 마커는 AERD 및 ATA 환자간 매치되는 아스피린 민감도, FEV1 및 PC20 메타콜린, 혈액 호산구 %, 나이, 성별, 흡연, BMI 보다는 심각도(severity)와 관련이 있을 것이다.
또한, RNASE2의 플라즈마 수준은 혈액에서 호산구 %와 관련이 없으며, 이는 AERD 환자에서 플라즈마 RNASE2의 증가가 ATA 환자에 비해 강화된 호산구 활성으로 인한 것일 수 있음을 나타낸다.
다른 호산구 활성 수준은 기도와 말초 혈액 사이에 관찰되었다. 천식 환자에서 저밀도 호산구의 비율은 일반 기증자와 비교해 현저히 높았다. 플라즈마 호산구 입자 MBPs 의 농도는 말초 혈액 호산구 수 및 저밀도 호산구의 수와 관련이 있었다. 천식 환자에서 체액 ECP 농도는 COPD 환자 및 건강한 사람보다 상당히 높았다. 또한, 체액 ECP 농도와 % FEV1간의 현저히 반비례 관계가 있음이 보고되었다.
RNASE2는 다양한 기능을 가진다. 토끼 및 기니피그에서 강력한 뉴로톡신(neurotoxin)이며, 체내 주사를 맞게 되면, 실험동물에서 마비를 야기한다. RNASE2는 또한, 잠재적인 리보뉴클레아제(ribonuclease)이며, 약한 헬민소톡신(helminthotoxic) 활성을 가진다. 또한, RNASE2는 세포 손상 및 신경세포 독성(neurotoxicity) 과 관련이 있다.
본 발명에서, MLR 분석을 이용하여, ARED 예측을 위해 플라즈마 RNASE2 수준의 민감도와 특이도가 각각 95%와 60%임을 증명하였다. 상기 결과는 높은 특이도를 나타내지는 않았으나, 매우 높은 민감도를 나타내었다. ROC 커브의 AUC는 0.74이었으며, 이는 높은 진단 정확도를 나타낸다. 따라서, 본 발명자들은 ELISA에 의해 확인된 RNASE2 수준이 AERD와 ATA 환자를 구별하기 위한 바이오 마커로서 사용될 수 있음을 알게 되었다.
단순한 AERD 진단을 위한 비침습적 방법의 개발을 위한 다른 여러 연구들이 시도되어 왔다. 말초 혈액에서, 호염기성세포 활성(basophil activation)의 유세포 분류기 결정(flow cytometric determination)은 NSAID 과민성 증후군의 in vitro 진단에 제안되어 왔다.
갈렉틴-10(Galectin-10) mRNA 및 플라즈마 에오탁신 2(plasma eotaxin 2)도 ATA와 비교하여 AERD 환자에서 증가되는 것으로 밝혀졌다. 다른 여러 단백질체 후보가 AERD의 증가 위험과 관련된 것으로 밝혀졌다.
호기 농축시료(exhaled breath condensate)에서 유린 류코트리엔 E4(Urine leukotriene E4)과, 플라즈마 9 알파 11 베타 PGF(2)는 2 그룹간을 구별하는 높은 민감도와 특이도를 나타내었다. 아라키돈산 경로(arachidonate pathways)와 면역 및 염증 경로에서 많은 유전자 변이가 또한 AERD 증상 발현과 관련이 있는 것으로 보인다.
발명자들은 천식에서 아스피린 과민성의 예측에 아스피린 과민성 병력, 부비동염 및 만성 축농증의 잘 알려진 징후를 포함한 임상학적 파라미터의 진단값을 평가하였다. 그들 중, 아스피린 과민성 병력은 전체 88.2% 정확도로 포지티브 아스피린 투여 테스트에 대해 가장 포지티브 및 네거티브 예측값을 나타내었다. 그러나, 잘못된 포지티브 및 네거티브 비율이 높았다. 따라서, 이러한 임상학적 파라미터에 대한 더 우수한 결과를 나타내는 바이오 마커를 밝히기 위해 더 많은 연구가 필요하다.
결론적으로, ARED 및 ATA 간 다른 mRNA 발현 수준을 나타내는 11개 유전자의 분비단백질을 이용하여, 발명자들은 높은 식별력으로 ARED 및 ATA 간을 구별하는 바이오 마커로서, RNASE2를 동정하였다. RNASE2의 ROC 커브의 AUC는 0.74이다(p-값: 0.0003, 점근 95% 신뢰도 간격 [하한값: 0.62, 상한값: 0.85]). 민감도와 특이도는 각각 90%와 60%이다. 따라서, RNASE2는 AERD의 예측에 진단학적으로 유용할 수 있는 PBMCs로부터의 유전자 마커를 나타낸다.
상기에 제시된 실시예는 예시적인 것으로 이 분야에서 통상의 지식을 가지는 자는 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위에서 제시된 실시예에 대한 다양한 변형 및 수정 발명을 만들 수 있을 것이다. 이러한 변형 및 수정 발명에 의하여 본 발명의 범위는 제한되지 않는다.

Claims (2)

  1. ATA 환자와 구별하여, AERD를 진단하기 위한 바이오 마커로서, RNASE2를 포함하는 것을 특징으로 하는 AERD 진단용 바이오 마커 조성물.
  2. RNASE2 또는 이와 상보적으로 결합할 수 있는 항체를 포함하는 것을 특징으로 하는 AERD 진단용 키트.

KR1020130016281A 2013-02-15 2013-02-15 알엔에이즈 2를 포함하는 아스피린에 의해 악화된 호흡기 질환 진단용 마커 조성물 및 진단용 키트 KR101470125B1 (ko)

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