KR101583417B1 - 아스피린-악화 호흡기 질환(aerd)의 진단을 위한 단일염기다형성 및 이를 이용하여 그 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법 - Google Patents

아스피린-악화 호흡기 질환(aerd)의 진단을 위한 단일염기다형성 및 이를 이용하여 그 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아스피린-악화 호흡기 질환(AERD)의 진단을 위한 단일염기다형성 및 이를 이용하여 그 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 아스피린-악화 호흡기 질환(AERD)의 진단에 관련성이 높은 SNPs를 제공하고, 또한, 이를 이용하여 리스크 스코어 합산 식에 따라 그 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.

Description

아스피린-악화 호흡기 질환(AERD)의 진단을 위한 단일염기다형성 및 이를 이용하여 그 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법{SNPS FOR DIAGNOSING ASPRIN-EXACERBATED RESPIRATORY DISEASE AND THE METHOD FOR PROVIDING INFORMATION REQUIRED FOR DIAGNOSING THE SAME USING SNPS}
본 발명은 아스피린-악화 호흡기 질환(AERD)의 진단을 위한 단일염기다형성 및 이를 이용하여 그 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 아스피린-악화 호흡기 질환(AERD)의 진단에 관련성이 높은 SNPs를 제공하고, 또한, 이를 이용하여 리스크 스코어 합산 식에 따라 그 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
아스피린-악화 호흡기 질환(AERD)는 아스피린 또는 다른 비스테오리드 항 염증제(NSAIDs)의 섭취 후, 천식 환자에서 기관지 수축이 진전되는 것을 말하며, 아스피린 과민성, 천식, 부비동염을 갖는 만성 축농증의 특징을 가진다[1]. 천식에서 아스피린 과민성은 천식 악화, 생명을 위협하는 천식 발작, 및 상기도 및 하기도 모두의 가능한 리모델링과 관련이 있다[2]. 천식에서 아스피린 과민성의 유병은 매우 다양하다[3]. 환자 병력만 기초하여, 성인에서 AERD의 발생은 3-8%이나, 이 퍼센트는 구강 또는 기관지 루트를 통해 ASA의 추여 후, 2배 또는 3배에 의해 증가되어 왔다[4-5].
환자의 약 20%는 아스피린 내성으로 고통받는지 전혀 인식하지 못하며[3], 우리는 이전에 AERD 환자의 1/3이 아스피린 민감도의 병력과 관련이 없음을 관찰하였다[4]. 또한, 긴급 기계적 환기를 요하는 대상의 25%은 아스피린 내성이다[6-7]. 그럼에도 불구하고, AERD는 아스피린 섭취와 천식 악화 사이의 관계를 충분히 인식하지 못함으로 인하여 널리 과소 진단되어 왔다[3-4]. 따라서, 아스피린 과민성의 확인은 심각한 합병증을 피하기 위해 필수적이다[2,3,6,5].
여러 게놈 및 유전적 연구는 AERD를 위한 바이오 마커를 개발하기 위해 수행되어 왔다. 그러나, 100 이하의 관련 연구가 과거 30여년 간에 걸쳐 AERD 진전과의 유전적 변이를 확인하기 위해 수행되어 왔다. 여러 개의 초기 연구들은 AERD와 시스테이닐 류코트리엔 수용체2(cysteinyl leukotriene receptor 2)[9], 프로스타글란딘 E2 수용체 서브타입 2(prostaglandin E2 receptor subtype 2)[10], 류코트리엔 C4 합성효소(LTC4S)[11] 및 아라키돈산 5-리포옥시게나아제(ALOX5)[12]를 포함하는 아라키돈산 경로(arachidonate pathways)에서 중요한 조절자의 과대생산 또는 과소생산에 책임이 있는 생물학적 가능성이 있는 유전자 사이의 긍정적인 관련성을 보고해왔다.
최근에, AERD는 FcεR1β[13], HLA[14], TBX21[15], IL-4[16], PPAR-gamma[17] 유전자와 같은 면역 반응 및 염증 경로에서 유전적 변이와 관련이 있음을 보여왔다. SNPs와 관련한 본 발명에서는, 통계적 중요성이 0.5 ~ 2.0의 오차 비율(ORs)로 미미하였다[15].
최근 AERD의 위험에 대한 전장 유전체 관련 연구가 더 나은 결과를 보여주었음에도 불구하고, CEP68[19]의 엑손 2에 대한 비유사 rs7275857에 대한 2.63의 OR과, HLA - DPB1[20]의 rs1042151 (Met105Val)에 대한 2.40의 OR로, 각 SNP의 차별적 일률(discriminative power)은 본 연구에서 낮았으며, 임상학적 응용은 실용성이 없었다.
따라서, 우리는 AERD를 예측하기 위한 8개의 SNP 마커의 세트를 개발하였으며, 이는 100 k SNPs를 구성하는 우리의 최초 GWAS 연구에서 AERD와 관련된 유전적 다양성으로 확인되었다[19]. SNP 마커의 이들 결합은 78%의 민감도와 88%의 특이도를 가지며, AERD와 ATA 그룹을 구별하기 위한 높은 차별적 일률(discriminative power)을 갖는다[21].
이들 데이터는 SNP 조합은 AERD를 예측하기 위한 유전적 마커로서 사용될 수 있다. 그러나, SNPs의 더 파워풀한 세트가 AERD를 진단하기 위한 유전적 마커의 임상학적 응용에 필요하다. 따라서, 본 발명에서, 우리는 천식에서 AERD의 차별에 대한 SNP 마커를 개발하기 위해 657,366 유전자 다양성(660W)의 더 밀도있는 BeadChip를 이용하여 2차 GWAS 연구[20]를 확대하였다.
상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 아스피린-악화 호흡기 질환(AERD)의 진단에 관련성이 높은 SNPs를 제공하고, 또한, 이를 이용하여 리스크 스코어 합산 식에 따라 그 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위해 본 발명은 AERD와 현저한 관련성을 나타내는 단일염기다형성(Single nucleotide polymorphisms, SNPs)의 오차비율(odds ratios, ORs)을 하기의 [계산식]과 같이 합산하여, 컷-오프 값 1.01328 초과의 합산된 리스크 스코어 값(Summed risk score)을 나타내는 경우 AERD로 진단하는 것을 특징으로 하는 단일염기다형성을 이용하여 아스피린-악화 호흡기 질환(AERD)의 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
[계산식]
Figure 112015089255751-pat00001

(상기 계산식에서, n allele는 하기 계산식에 적용한 총 SNPs의 수, risk allele는 SNPs의 리스크 스코어 값을, 그리고 odds ratio는 상기 SNPs의 오차비율 값을 의미함)
또한, 본 발명에서 상기 단일염기다형성(SNPs)는 14개의 유전자 즉, HLA-DPB1, MEIS1, NAB1, NRP2, CLDN1, DCDC2, TMEM196, AK8 [C9orf98], TSC1, ZFYVE1-RBM25, PCSK6, ILVBL, GP6, 및 RDH13 에 대한 것임을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 HLA-DPB1, MEIS1, NAB1, NRP2, CLDN1, DCDC2, TMEM196, AK8 [C9orf98], TSC1, ZFYVE1-RBM25, PCSK6, ILVBL, GP6, 및 RDH13 를 포함하는 AERD(Aspirin-exacerbated respiratory disease)와 현저한 관련성을 나타내는 유전자의 단일염기다형성(Single nucleotide polymorphisms, SNPs)을 포함하고, 상기 SNPs의 오차비율(ORs, odds ratios) 값을 하기의 계산식(하기 계산식에서, n allele는 하기 계산식에 적용한 총 SNPs의 수, risk allele는 SNPs의 리스크 스코어 값을, 그리고 odds ratio는 상기 SNPs의 오차비율 값을 의미함)과 같이 합산하여, 컷-오프 값 1.01328 초과의 합산된 리스크 스코어(Summed risk score) 값을 나타내는 경우 AERD로 진단하는, 아스피린-악화 호흡기 질환(AERD)의 진단을 위한 SNP 마커 조성물을 제공한다.
[계산식]
Figure 112015089255751-pat00011
아스피린-악화 호흡기 질환(AERD)관련 단일염기 다형성(SNPs)이 AERD를 예측하기 위한 바이오마커의 개발에 응용되어왔음에도 불구하고, 이들은 주로 각 SNP의 낮은 예측치로 인해 임상학적 실험에 사용되지 않았다. 우리는 오차비율, P값 및 연관 불균형에 기초한 이전 연구의 660W 게놈 전체 관련 데이터로부터 AERD와 현저한 관련성을 나타내는 14 SNPs의 리스크 스코어를 합산함으로써, SNPs의 유전적 마커 세트를 개발하였다.
합산 스코어는 아스피린-내성 천식(ATA)보다 AERD에서 더 높았으며 (p = 8.58 × 10-37), 아스피린 투여 후, 1초 후에 강제호기 폐활량의 퍼센트 감소와 관련이 있었다(r2=0.150, p = 5.84 × 10-30).
수신자 조작 특성(ROC) 곡선에서 AERD에 대한 스코어의 곡선 아래 영역은 0.821이었다. 합산 리스크 스코어의 최상의 컷-오프 값은 1.01328 (P = 1.38 ×10-32)이었다.
최상의 스코어의 민감도와 특이도는 42.1% 긍정 예측치와 93.4%의 부정 예측치로 각각 64.7% 와 85.0%이었다.
삭제
본 발명은 아스피린-악화 호흡기 질환(AERD)의 진단을 위한 단일염기다형성 및 이를 이용하여 그 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 아스피린-악화 호흡기 질환(AERD)의 진단에 관련성이 높은 SNPs를 제공하고, 또한, 이를 이용하여 리스크 스코어 합산 식에 따라 그 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 자세히 설명하고자 한다.
< 실시예 1 : 재료 및 실험 방법 >
1.1 연구 대상
대상 및 GWAS 데이터는 본 발명자의 이전 논문[20]에 나타내었다. 간략히, AERD가 아닌 전체 685 천식환자 및 AERD를 갖는 117 대상자를 대한민국 부천 천식 게놈 연구센터로부터 선택하였다. 모든 대상자들은 국제천식기구의 가이드라인의 정의에 따른다[22]. 모든 환자들은 한국인이며, 본 발명의 참여에 서면 동의를 제공하였다. AERD의 진단에 대한 범주, 연구 대상자의 임상학적 특징, 전 게놈 SNP 게놈유형 및 GWAS 분석이 이전 연구에 제공되었다.
1.2 합산 유전 리스크 스코어의 계산 및 통계 방식
연관성 분석을 위해, AERD를 갖는 천식환자와 갖지 않는 천식환자들 사이의 유전자형 분포를 이전의 연구에서 기술한 바와 같이, HelixTree®(Golden Helix Inc., USA) 및 SPSS 소프트웨어 version 12.0 (SPSS, USA)를 이용하여 공변(covariates)으로서, 나이, 성별, 아토피 상태, 흡연상태 및 BMI에 따른 로지스틱 회귀 분석을 이용하여 비교하였다.
AERD 분석의 관련성을 수행하기 위해 다중 로지스틱 회귀 모델이 사용되었다. 연관불균형 효과를 배제하기 위하여, OR과 P값에 대한 이전의 연구에서 AERD와의 현저한 관련성을 나타내는 각각의 14 유전자에서 하나의 SNP를 선택하였다. 개인별 유전적 리스크 스코어를 계산하기 위하여, 우리는 다음의 식을 이용하여 다른 유전자 좌표에서의 다양한 변이로부터 ORs을 단일 리스크 값에 합산하였다.
[계산식]
Figure 112015089255751-pat00002
(상기 계산식에서, n allele는 하기 계산식에 적용한 총 SNPs의 수, risk allele는 SNPs의 리스크 스코어 값을, 그리고 odds ratio는 상기 SNPs의 오차비율 값을 의미함)
수신자 조작 특성(ROC) 곡선은 모든 모델들로부터 얻어졌고, 곡선 이하 영역(AUC)는 마커 SNPs를 선택하고, AERD를 예측하기 위해 계산되었다[23]. 유덴 인덱스(Youden's index)는 스코어에 대한 컷-오프 값을 정의하는데 이용되었다. AERD와 ATA간의 스코어의 비교 및 식별력은 각각 독립적 t-test와 χ2 분석을 이용하여 수행되었다. 스코어와 경구 아스피린 투여(OAC) 후, FEV1의 퍼센트 감소간의 관계는 피어슨 연관성 테스트를 이용하여 분석되었다.
< 결 과 >
먼저, AERD 개체에 대한 합산 리스크 스코어의 계산을 살펴보면, 다음과 같다. 이전의 연구에서 142 AERD 및 996 ATA 대상을 이용한 연관성 분석에 기초하여, 14 유전자(HLA - DPB1, MEIS1, NAB1, NRP2, CLDN1, DCDC2, TMEM196, AK8 [C9orf98], TSC1, ZFYVE1 - RBM25, PCSK6, ILVBL, GP6, 및 RDH13)가 OR 및 p 값에 기초하여 선택되었다(표 1). 메이저 및 마이너 대립형질은 각각 1과 대응 OR로 코드부여하였다. 본 발명에서 합산 리스크 스코어는 평균 0.973(0.058 표준 편차)로 0.774에서 1.142의 범위에 걸쳐있다.
Figure 112014047954165-pat00003
다음으로, AERD와 ATA 간 합산 리스크 스코어의 비교 및 OAC에 의한 FEV1에서 퍼센트 감소와의 관계를 살펴보면 다음과 같다. 합산 리스크 스코어는 ATA 그룹 보다 AERD에서 현저히 높았다(1.033 ±0.005 vs. 0.963±0.002, P = 8.58×10-37). 각 그룹에서 합산 리스크 스코어는 정규 분포하였다. 스코어는 모든 연구 대상에 걸쳐 OAC 테스트 후, FEV1에서 퍼센트 감소와 현저히 관련이 있었다(r2=0.150, P = 1.76×10-29)
또한, AERD의 예측에 대한 합산 리스크 스코어의 값의 진단을 살펴보면 다음과 같다. 컷-오프 값에 따라 두 그룹으로 연구 대상을 분리한 후, 진단 값은 AERD를 예측하기 위해 사용되었다. 우리는 ATA 대상보다 AERD 개체에서 높은 비율이 컷오프 값 이상의 합산 리스크 스코어를 나타냄을 발견하였다(64.66% vs. 15.04%, P = 1.38×10-32, 표 2).
Figure 112014047954165-pat00004
스코어에 대한 민감도와 특이도는 각각 42.1% 포지티브 및 93.4% 네거티브 예측 값으로 각각 64.7% 및 85.0% 이다. 테스트의 전체 정확도는 82.0%이었다. 포지티브 및 네거티브 개연성 비율 각각 4.300 및 0.416이다.
우리는 이전의 GWAS 데이터로부터 얻어진 14 SNPs에 대한 OR 값의 합산 방식을 테스트하였다. 합산 리스크 스코어는 ATA 대상보다 AERD 대상에서 현저히 높았으며, OAC 테스트 후, FEV1에서 퍼센트 감소와 관련성을 나타내었다. 우리는 64.7% 민감도, 85.0% 특이도 및 82.0% 전체 정확도를 관찰하였다. 포지티브 예측 값은 상대적으로 낮음에도 불구하고(42.1%), 네거티브 예측 값은 93.4%이며, 네거티브 개연성 비율은 0.416이었다.
이러한 결과는 합산 리스크 스코어가 AERD와 ATA 대상자를 구별하는 충분한 힘을 가짐을 나타낸다. 멀티-로커스 관련성 데이터의 통합은 다중인자 차원 축소방법(multifactor dimensionality reduction method)를 이용하여 리스크 대립형질을 세어서 수행되었다[24]. 그러나, 이러한 방식은 표현형에 대한 각 대립형질의 유전적 효과의 정량적 영향을 반영하지 않는다.
따라서, 우리는 관련 연구들로부터 얻어진 후보 SNPs의 ORs을 이용하여 합산 리스크 스코어를 개발하였다. 여러 연구들은 유전적 및 임상학적 위험 인자의 OR 합산이 질병의 진단과 의약 반응을 예측하는데 유용한지 여부를 조사해왔다. Shigemizu et al.는 타입 2 당뇨를 갖는 7,360 일본 환자에서 GWAS 데이터로부터 9개의 SNP와 임상 요인의 ORs를 이용하여 리스크 예측 모델을 조사하였다[25].
0.8085 AUC를 갖는 가장 좋은 모델이 얻어졌고, 예상 집단에 대한 모델의 적용은 질병 없는 생존을 정확히 예측하였다. OR 합산의 유사한 접근방식은 개체에 대해 와파린(warfarin)과 같은 항응고인자의 최적 용량을 결정하기 위해 적용되어 왔다. CYP2C9 variants 및 VKORC1 -1639G>A를 이용한 약물유전학적 알고리즘(pharmacogenetic algorithm)은 개인화된 치료에서 초기 및 효율적인 와파린 용량을 결정하는데 성공적이었다[26].
또한, 약물유전학적 알고리즘은 대량 소급적 및 유망한 국제 연구 코호트에서 관찰된 약 70%의 다양성을 설명한다[27]. 그러나, 이 알고리즘은 장래의 연구에서 펜프로쿠몬(phenprocoumon) 및 아세노쿠마롤(acenocoumarol)의 로딩 및 유지 용량을 결정하는데 유용하지는 않았다[25].
우리가 아는 한, 이는 AERD의 위험 평가에 대한 여러 후보 SNPs의 ORs의 합산 방식을 적용한 최초의 보고서이다. 천식환자간의 AERD의 유병이 한국 인구의 약 15% 이므로[4, 20], 리스크 스코어의 예측 포스지브 및 네거티브 포스트-테스트 가능성은 각각 0.431 및 0.068이다. 이는 컷-오프 값 1.01328 이하의 리스크 스코어를 나타내는 천식환자의 93.2%는 ATA인 반면, 6.8%은 AERD임을 나타내는 것이다.
이 결과는 1.01328 이하의 합산 리스크 스코어는 천식환자에서 AERD를 배제하는데 유용할 수 있음을 나타낸다. 본 발명에서 우리는 OAC 결과를 예측하기 위해 부비동염, 아스피린 과민성 병력, 만성 축농증 및 PC20 메타콜린 값을 포함하여, AERD와 관련된 임상학적 파라미터을 통합하였다[4].
측정된 리스크 스코어는 ATA 환자에서 보다 AERD 환자에서 현저히 높게 나타났으며, 민감도, 특이도, 정확도가 각각 78.7%, 81.8%, 및 81.4%이었다. 이들 값은 본 발명의 값과 비교할만하다. 그러나, 위양성률(false-positive)은 0.630이고, 이는 본 발명보다 높은 수치이다(0.579).
추가적인 연구에서, 우리는 낮은 밀도의 100K BeadChip을 이용하여 GWAS 데이터에 기초하여 SNPs를 결합하기 위한 다른 방식을 보고하였다[21]. 이 연구에서, 8개의 SNPs가 후보의 파워 세트를 생성함으로써, 각 대상에 대한 전체 유전 위험을 측정하기 위해 선택되고 결합되었다(28-1), 이는 이후에 파워세트에서 구성요소간에다중 로지스틱 회귀분석(multiple logistic regression analysis)이 진행되었다. 8-SNP 모델의 민감도와 특이도는 각각 78% 및 88%이며, 모델의 전체 정확도는 82.01%이다. 결합된 전체 유전 리스크가 AERD와 ATA간에 현저히 다름에도 불구하고, 100 AERD 및 100 ATA 대상이 포함되었다.
중요하게도, 리스크 스코어를 측정하는데 사용된 후보 SNPs는 본 연구에 사용된 것들과 다르다. PARK2, WDR21, VRK2, CHST11, LINC00314, PDZK3, SGSM1, 및 CENPF 에 관한 SNPs가 이전의 연구에 사용되었고, 이는 본 연구에는 포함되지 않았다. 이러한 차이점은 100K BeadChip과 660W Chip간에 다른 SNP 함량에 원인일 수 있다. 전체 게놈에 대한 109,365 SNPs만 커버하는 100K BeadChip에 대해, 660W BeadChip은 6,000 copy number 이형을 포함하는 657,366 이형을 갖는다. 이는 높은 파워의 GWAS를 가능하게 한다.
그러나, 660W Chip은 100K chip (3,178 SNPs)의 SNP 함량의 단지 1/30th 만 포함하고, 그 두 결과의 결합이 AERD 진단에 대한 더 정확한 툴을 제공할 것이다.
AERD 진단에 대한 여러 비침해적 방식은 말초 혈액에서의 바소필(basophil) 활성의 유세포 분류기 결정[29], 갈렉틴-10 mRNA 수준[30], 플라즈마 에오탁신 2[31] 및 플라즈마 아포리포프로테인 H 농도[32]를 포함한 말초 혈액에서 제안되어 왔다. 호기 응축액(exhaled breath condensate)에서 유린 류코트리엔 E4(Urine leukotriene E4), 9알파 및 11베타가 AERD와 ATA간을 구별하기 위한 높은 민감도와 특이도를 나타낸다[33].
최근, 34,560 유전자의 마이크로어레이 분석을 이용하여, 우리는 두 유전자, CNKSR3 및 SPTBN의 mRNA 발현 수준이 AERD 마커가 될 수 있음을 보고하였다[34]. 그러나, 이들은 평가 문제와 AERD 위험에 대한 생물학적 효과가 미미하여 실제 진단 바이오마커로서 적용되지 못하였다.
합산 리스크 스코어를 정의하기 위해, 우리는 14 SNPs를 선택하였고, 이들 각각은 LD의 영향을 배제하기 위해 다른 유전자에 위치하였다. 이들 중, HLA-DBP1 및 AERD간의 유전학적 관련성이 보고되어 왔다[14]. 본 연구에서 선택된 어떤 유전자도 AERD와 직접 관련이 있거나, 아라키도네이트 경로(arachidonate pathway)와 직접 관련이 있지 않음에도 불구하고, 이들 일부는 아스피린과 기도 기능의 메커니즘과 관련이 있었다. 또한, 15-에피-리폭신(epi-lipoxin) A4는 쥐 폐의 평활근과 인간의 호중구(neutrophils)에서 전사 공동억제자를 인코딩하는 글루코코르티코이드-반응 유전자인 NAB1 를 상승조절한다[35].
15-에피-리폭신 A4가 아스피린에 의해 생성되기 때문에[36], NAB1은 AERD의 병리생리학에 중요한 역할을 한다. 또한, CLDN1은 밀착 연결 스트랜드의 구성요소인 클라우딘(claudin) 패밀리 단백질을 인코딩한다[37]. 상피 단일층의 아스피린 처리는 삼투성을 감소시키는 클라우딘-7 단백질을 감소조절한다[35]. TSC1은 기도에서 평활근의 리모델링에 관여하는 PI3K-mOR/S6K1 pathway를 중개하는 하마틴(hamartin)으로 알려져 있는 성장 저해 단백질을 인코딩한다[39].
마지막으로, GP6는 혈소판에서 콜라겐에 대한 수용체로서 작용하는 멤브레인 당단백질을 인코딩한다[40]. AERD에 대한 마커로서 이러한 유전자의 이용에 대한 근거를 얻기 위해, 유전자와 AERD 병적 요인간의 관계가 측정되어야 한다.
본 발명은 여러 한계를 가진다. 첫째, 본 발명은 소급적이며, 한국 천식환자에서 수행되었다. 따라서, 뒤이은 장래의 국제적인 대량의 환자와의 협동 연구가 수행되어야 한다. 둘째, 본 발명에 사용된 14 SNPs는 5% 미만의 마이너 대립형질 빈도를 갖는다. 따라서, 1% 미만의 희귀한 대립형질 빈도가 AERD와 관련성에서 확인되었고, 진단 마커의 개발에 포함되어 있다.
결론적으로, 14 SNPs는 천식환자에서 AERD를 구별하기 위해, SNP 마커를 개발하기 위해 이전의 GWAS 데이터로부터 얻은 p-값과 ORs에 따라 선택되었다.
리스크 스코어는 SNPs의 ORs을 합산하여 측정되었다. 합산된 리스크 스코어는 ATA 환자에서 보다 AERD 환자에서 현저하게 높았다. 천식환자에 대한 1.01328의 컷-오프 값은 82.0%의 정확도로 64.7% 민감도와 85.0%의 특이도를 나타내었다. 따라서, 합산된 리스크 스코어는 AERD의 진단에 대한 유용한 유전자 마커가 될 수 있을 것이다.
상기에 제시된 실시예는 예시적인 것으로 이 분야에서 통상의 지식을 가지는 자는 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위에서 제시된 실시예에 대한 다양한 변형 및 수정 고안을 만들 수 있을 것이다. 이러한 변형 및 수정 고안에 의하여 본 발명의 범위는 제한되지 않는다.

Claims (3)

  1. AERD(Aspirin-exacerbated respiratory disease)와 현저한 관련성을 나타내는 유전자의 단일염기다형성(Single nucleotide polymorphisms, SNPs)의 오차비율(ORs, odds ratios) 값을 하기의 계산식(하기 계산식에서, n allele는 하기 계산식에 적용한 총 SNPs의 수, risk allele는 SNPs의 리스크 스코어 값을, 그리고 odds ratio는 상기 SNPs의 오차비율 값을 의미함)과 같이 합산하여, 컷-오프 값 1.01328 초과의 합산된 리스크 스코어(Summed risk score) 값을 나타내는 경우 AERD로 진단하는 것을 특징으로 하는 단일염기다형성을 이용하여 아스피린-악화 호흡기 질환(AERD)의 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.
    [계산식]
    Figure 112015089255751-pat00005
  2. 제1항에 있어서, 상기 단일염기다형성(SNPs)는 14개의 유전자 즉, HLA-DPB1, MEIS1, NAB1, NRP2, CLDN1, DCDC2, TMEM196, AK8 [C9orf98], TSC1, ZFYVE1-RBM25, PCSK6, ILVBL, GP6, 및 RDH13 을 포함하는 것임을 특징으로 하는 단일염기다형성을 이용하여 아스피린-악화 호흡기 질환(AERD)의 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.
  3. HLA-DPB1, MEIS1, NAB1, NRP2, CLDN1, DCDC2, TMEM196, AK8 [C9orf98], TSC1, ZFYVE1-RBM25, PCSK6, ILVBL, GP6, 및 RDH13 를 포함하는 AERD(Aspirin-exacerbated respiratory disease)와 현저한 관련성을 나타내는 유전자의 단일염기다형성(Single nucleotide polymorphisms, SNPs)을 포함하고,
    상기 SNPs의 오차비율(ORs, odds ratios) 값을 하기의 계산식(하기 계산식에서, n allele는 하기 계산식에 적용한 총 SNPs의 수, risk allele는 SNPs의 리스크 스코어 값을, 그리고 odds ratio는 상기 SNPs의 오차비율 값을 의미함)과 같이 합산하여, 컷-오프 값 1.01328 초과의 합산된 리스크 스코어(Summed risk score) 값을 나타내는 경우 AERD로 진단하는, 아스피린-악화 호흡기 질환(AERD)의 진단을 위한 SNPs 마커 조성물.
    [계산식]
    Figure 112015089255751-pat00012
KR1020140061187A 2014-05-21 2014-05-21 아스피린-악화 호흡기 질환(aerd)의 진단을 위한 단일염기다형성 및 이를 이용하여 그 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법 KR101583417B1 (ko)

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