KR20140068079A

KR20140068079A - 신경원성 니코틴 아세틸콜린 수용체 리간드인 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난

Info

Publication number: KR20140068079A
Application number: KR1020147007275A
Authority: KR
Inventors: 아나톨리 에이. 마주로브; 란 미아오; 토드 쇼왈터
Original assignee: 타가셉트 인코포레이티드
Priority date: 2011-08-22
Filing date: 2012-08-20
Publication date: 2014-06-05
Also published as: BR112014004068A2; HK1199251A1; TW201311698A; AU2012299077A1; CO6920290A2; WO2013028587A1; CN103797016A; EP2748170A1; MX2014002005A; PE20141247A1; CL2014000417A1; JP2014524470A; US20140249141A1; AR087602A1; RU2014110971A; CA2844764A1; IL230889A0; UY34281A; SG2014011126A

Abstract

본 발명은 신경원성 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합 및 활성을 조절하는 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 염증성 질병 및 중추신경계(CNS)의 기능장애와 관련된 질병을 포함한, 매우 다양한 상태 및 질환을 치료하기 위한 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

신경원성 니코틴 아세틸콜린 수용체 리간드인 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난 {1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonanes as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands}

본 발명은 신경원성 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합 및 활성을 조절하는 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 염증성 질환 및 중추신경계(CNS)의 기능장애와 연관된 상태 및 질환을 포함한, 매우 다양한 상태 및 질환을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

니코틴 아세틸콜린 수용체 (nicotinic acetylcholine receptors, nAChRs)로 알려진, 신경원성 니코틴 수용체 (NNRs)를 표적으로 하는 화합물의 치료적 잠재성은 여러 연구의 주제가 되어 왔다. 예를 들면, Arneric et al., Biochem . Pharmacol. 74: 1092 (2007), Breining et al., Ann . Rep . Med . Chem . 40: 3 (2005), Hogg and Bertrand, Curr . Drug Targets : CNS Neurol . Disord . 3: 123 (2004), Suto and Zacharias, Expert Opin . Ther . Targets 8: 61 (2004), Dani et al., Bioorg . Med . Chem . Lett . 14: 1837 (2004), Bencherif and Schmitt, Curr . Drug Targets : CNS Neurol . Disord . 1: 349 (2002), Yang et al., Acta Pharmacol . Sin. 30(6): 740-751 (2009)를 참조한다. NNR 리간드가 치료제로 제안된 적응증의 종류 중에 알츠하이머병, 주의력 결핍장애, 및 정신분열증을 포함하는 인지장애 (Biton et al., Neuropsychopharm . 32: 1 (2007), Boess et al., J. Pharmacol . Exp. Ther . 321: 716 (2007), Hajos et al., J. Pharmacol . Exp . Ther . 312: 1213 (2005), Newhouse et al., Curr. Opin. Pharmacol. 4: 36 (2004), Levin and Rezvani, Curr . Drug Targets : CNS Neurol . Disord . 1: 423 (2002), Graham et al., Curr . Drug Targets : CNS Neurol . Disord . 1: 387 (2002), Ripoll et al., Curr. Med . Res . Opin . 20(7): 1057 (2004), and McEvoy and Allen, Curr . Drug Targets: CNS Neurol . Disord . 1: 433 (2002)); 통증 및 염증 (Decker et al., Curr. Top . Med . Chem . 4(3): 369 (2004), Vincler, Expert Opin . Invest . Drugs 14(10): 1191 (2005), Jain, Curr . Opin . Inv . Drugs 5: 76 (2004), Miao et al., Neuroscience 123: 777 (2004)); 우을증 및 불안 (Shytle et al., Mol . Psychiatry 7: 525 (2002), Damaj et al., Mol . Pharmacol . 66: 675 (2004), Shytle et al., Depress. Anxiety 16: 89 (2002)); 신경퇴화 (O'Neill et al., Curr . Drug Targets: CNS Neurol . Disord . 1: 399 (2002), Takata et al., J. Pharmacol . Exp . Ther. 306: 772 (2003), Marrero et al., J. Pharmacol . Exp . Ther . 309: 16 (2004)); 파킨슨병 (Bordia et al., J Pharmacol . Exp . Ther . 327: 239 (2008), Jonnala and Buccafusco, J. Neurosci . Res . 66: 565 (2001)); 중독증 (Dwoskin and Crooks, Biochem . Pharmacol . 63: 89 (2002), Coe et al., Bioorg . Med . Chem . Lett. 15(22): 4889 (2005)); obesity (Li et al., Curr . Top . Med . Chem . 3: 899 (2003)); 및 투렛 증후군 (Sacco et al., J. Psychopharmacol . 18(4): 457 (2004), Young et al., Clin . Ther . 23(4): 532 (2001))이 있다 .

중추 및 말초 신경계 모두에서 nAChR 서브타입들의 불균일 분포가 존재한다. 예를 들면, α4β2, α6 포함, α7, 및 α3β2 서브타입은 척추 동물 뇌에서 우세한 반면, α3β4 서브타입은 자율신경절에서 우세하고, α1β1δγ 및 α1β1δε 서브타입은 신경근접합부에서 우세하다 (Dwoskin et al., Exp . Opin . Ther . Patents 10: 1561 (2000) 및 Holliday et al. J. Med . Chem . 40(26), 4169 (1997) 참조). CNS 우세한 서브타입을 선택적으로 표적으로 하는 화합물은 다양한 CNS 질환을 치료하는데 잠재적 유용성을 갖는다. 그러나, 일부 니코틴 화합물의 한계는 그들이 근육 및 신경절에 위치한 수용체에서 CNS 수용체를 우선적으로 표적화하는데 필요한 선택성이 결여된 것이다. 이와 같은 약물들은 종종 다양한 바람직하지 않은 부작용과 연관된다. 그러므로, 화합물이 예를 들면, 심혈관 및 골격 근육 부위에서 주목할만한 활성을 포함한, 바람직하지 않은 부작용을 유발하는 능력을 갖는 수용체 서브타입에 서브타입에 유의성 있게 영향을 미치지 않으면서, 이로운 효과를 이끌어내기 위해 충분히 높은 정도의 nAChR 서브타입에 대한 특이성을 보여주는 다양한 상태 또는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 가질 필요가 있다.

본 발명은 NNR, 바람직하게는 α7 서브타입의 NNR에 높은 친화도로 결합하는 화합물을 포함한다. 또한 본 발명은 이러한 화합물로부터 제조된 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:

화학식 Ⅰ

상기 식에서:

R¹ 및 R²각각은 개별적으로 H, C_1-6 알킬, 아릴, 또는 아릴으로 치환된 C_1-6 알킬이거나, 또는

R¹ 및 R²는 그들이 결합된 탄소 원자와 조합하여, 방향족 또는 비-방향족인, 5- 또는 6-원 카보시클릭 고리를 형성한다.

본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 매우 다양한 상태 또는 질환, 특히 니코틴 아세틸콜린 수용체에 의해 매개되는 질환, 더욱 특히 α7 서브타입에 의해 매개되는 질환, 더욱 특히 연령 연관 기억 손상 (AAMI), 경도 인지 장애 (MCI), 연령 연관 인지력 감소 (ARCD), 초로성 치매, 조발성 알츠하이머병, 노인성 치매, 알츠하이머형 치매, 알츠하이머병, 치매가 아닌 인지 장애 (cognitive impairment no dementia, CIND), 루이 소체 치매, HIV-치매, AIDS 치매 복합증, 혈관성 치매, 다운 증후군, 두부 외상, 외상성 뇌손상 (TBI), 권투 선수 치매 (dementia pugilistica), 크로이츠펠트-야콥병 및 프리온병, 뇌졸중, 중심 허혈 (central ischemia), 말초 허혈(peripheral ischemia), 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동장애, 난독증, 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열 정동장애, 정신분열증에서의 인지 기능장애 (cognitive dysfunction in schizophrenia), 정신분열증에서의 인지 결함 (cognitive deficits in schizophrenia), 파킨슨증 (Parkinsonism), 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨증, 괌의 파킨슨성-치매 (parkinsonism-dementia of Gaum), 파킨슨형 전두측두엽 치매 (frontotemporal dementia Parkinson's Type, FTDP), 피크병, 니만-피크병, 헌팅턴병, 헌팅턴 무도병, 운동장애 (dyskinesias), L-도파 유도 운동장애, 지연성 운동장애, 경직성 근긴장 이상증(spastic dystonia), 운동이상증 (dyskinesia), 운동과잉증, 수전증, 진행성 핵상마비 (progressive supranuclear palsy), 진행성 핵성 부전마비 (progressive supranuclear paresis), 하지불안증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 다발성 경화증, 루게릭병 (ALS), 운동성 신경원 질환 (motor neuron disease, MND), 다계통위축 (multiple system atrophy, MSA), 피질기저퇴화 (corticobasal degeneration), 귈랑-바레증후군 (GBS), 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증 (CIDP), 간질, 상염색체 우성 야간성 전두엽간질 (autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy), 조증, 불안, 우울장애 (depression), 월경전증후군(premenstrual dysphoria), 공황장애, 폭식증 (bulimia), 식욕 부진 (anorexia), 기면증, 주간과다졸림증 (excessive daytime sleepiness), 양극성장애, 범불안장애, 강박장애, 분노 폭발 (rage outbursts), 품행장애, 반항성장애 (oppositional defiant disorder), 투렛 증후군, 자폐증, 약물 및 알콜 중독증, 담배 중독증, 과식증(compulsive overeating) 및 성기능장애를 치료 또는 예방하기 위해 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유류에서 이와 같은 질환의 치료, 질환의 발생의 지연, 또는 진행을 늦추는 방법을 포함한다. 상기 방법은 그의 염을 포함한, 본 발명의 화합물 또는 그와 같은 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

Ⅰ. 화합물

화학식 Ⅰ

상기 식 중에서:

R¹ 및 R² 각각은 개별적으로 H, C₁ _-6 알킬, 아릴, 또는 아릴으로 치환된 C₁ _-6 알킬이거나, 또는

R¹ 및 R²는 그들이 결합된 탄소 원자와 조합하여, 방향족 또는 비-방향족인, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리를 형성한다.

일 구체예에서, 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다:

5-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)-2-메틸-7H-이속사졸로[2,3-a]피리미딘-7-온,

5-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)-2-에틸-7H-이속사졸로[2,3-a]피리미딘-7-온,

5-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)-2-벤질-7H-이속사졸로[2,3-a]피리미딘-7-온,

5-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-페닐-7H-이속사졸로lo[2,3-a]피리미딘-7-온,

2-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-4H-피리미도[1,2-b][1,2]벤즈옥사졸-4-온,

또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

일 구체예에서, 본 발명은 화합물 5-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)-2-메틸-7H-이속사졸로[2,3-a]피리미딘-7-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 또한 이 화합물은 화합물 A로 지칭될 수 있다.

본 발명의 일 양태는 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.

본 발명의 일 양태는 본 발명의 화합물의 투여를 포함하는, 신경원성 니코틴 수용체에 의해 매개되는 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 신경원성 니코틴 수용체는 α7 서브타입의 수용체이다. 추가 구체예에서, 상기 질병 또는 상태는 연령 연관 기억 손상 (AAMI), 경도 인지 장애 (MCI), 연령 연관 인지력 감소 (ARCD), 초로성 치매, 조발성 알츠하이머병, 노인성 치매, 알츠하이머형 치매, 알츠하이머병, 치매가 아닌 인지 장애 (cognitive impairment no dementia, CIND), 루이 소체 치매, HIV-치매, AIDS 치매 복합증, 혈관성 치매, 다운 증후군, 두부 외상, 외상성 뇌손상 (TBI), 권투 선수 치매 (dementia pugilistica), 크로이츠펠트-야콥병 및 프리온병, 뇌졸중, 중심 허혈 (central ischemia), 말초 허혈(peripheral ischemia), 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동장애, 난독증, 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열 정동장애, 정신분열증에서의 인지 기능장애 (cognitive dysfunction in schizophrenia), 정신분열증에서의 인지 결함 (cognitive deficits in schizophrenia), 파킨슨증 (Parkinsonism), 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨증, 괌의 파킨슨성-치매 (parkinsonism-dementia of Gaum), 파킨슨형 전두측두엽 치매 (frontotemporal dementia Parkinson's Type, FTDP), 피크병, 니만-피크병, 헌팅턴병, 헌팅턴 무도병, 운동장애 (dyskinesias), L-도파 유도 운동장애, 지연성 운동장애, 경직성 근긴장 이상증(spastic dystonia), 운동이상증 (dyskinesia), 운동과잉증, 수전증, 진행성 핵상마비 (progressive supranuclear palsy), 진행성 핵성 부전마비 (progressive supranuclear paresis), 하지불안증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 다발성 경화증, 루게릭병 (ALS), 운동성 신경원 질환 (motor neuron disease, MND), 다계통위축 (multiple system atrophy, MSA), 피질기저퇴화 (corticobasal degeneration), 귈랑-바레증후군 (GBS), 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증 (CIDP), 간질, 상염색체 우성 야간성 전두엽간질 (autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy), 조증, 불안, 우울장애 (depression), 월경전증후군(premenstrual dysphoria), 공황장애, 폭식증 (bulimia), 식욕 부진 (anorexia), 기면증, 주간과다졸림증 (excessive daytime sleepiness), 양극성장애, 범불안장애, 강박장애, 분노 폭발 (rage outbursts), 품행장애, 반항성장애 (oppositional defiant disorder), 투렛 증후군, 자폐증, 약물 및 알콜 중독증, 담배 중독증, 과식증(compulsive overeating) 또는 성기능장애이다.

본 발명의 일 양태는 본 발명의 화합물의 투여를 포함하는 신경원성 니코틴 수용체에 의해 매개되는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 신경원성 니코틴 수용체는 α7 서브타입의 수용체이다. 추가 구체예에서, 상기 질병 또는 상태는 연령 연관 기억 손상 (AAMI), 경도 인지 장애 (MCI), 연령 연관 인지력 감소 (ARCD), 초로성 치매, 조발성 알츠하이머병, 노인성 치매, 알츠하이머형 치매, 알츠하이머병, 치매가 아닌 인지 장애 (cognitive impairment no dementia, CIND), 루이 소체 치매, HIV-치매, AIDS 치매 복합증, 혈관성 치매, 다운 증후군, 두부 외상, 외상성 뇌손상 (TBI), 권투 선수 치매 (dementia pugilistica), 크로이츠펠트-야콥병 및 프리온병, 뇌졸중, 중심 허혈 (central ischemia), 말초 허혈(peripheral ischemia), 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동장애, 난독증, 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열 정동장애, 정신분열증에서의 인지 기능장애 (cognitive dysfunction in schizophrenia), 정신분열증에서의 인지 결함 (cognitive deficits in schizophrenia), 파킨슨증 (Parkinsonism), 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨증, 괌의 파킨슨성-치매 (parkinsonism-dementia of Gaum), 파킨슨형 전두측두엽 치매 (frontotemporal dementia Parkinson's Type, FTDP), 피크병, 니만-피크병, 헌팅턴병, 헌팅턴 무도병, 운동장애 (dyskinesias), L-도파 유도 운동장애, 지연성 운동장애, 경직성 근긴장 이상증(spastic dystonia), 운동이상증 (dyskinesia), 운동과잉증, 수전증, 진행성 핵상마비 (progressive supranuclear palsy), 진행성 핵성 부전마비 (progressive supranuclear paresis), 하지불안증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 다발성 경화증, 루게릭병 (ALS), 운동성 신경원 질환 (motor neuron disease, MND), 다계통위축 (multiple system atrophy, MSA), 피질기저퇴화 (corticobasal degeneration), 귈랑-바레증후군 (GBS), 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증 (CIDP), 간질, 상염색체 우성 야간성 전두엽간질 (autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy), 조증, 불안, 우울장애 (depression), 월경전증후군(premenstrual dysphoria), 공황장애, 폭식증 (bulimia), 식욕 부진 (anorexia), 기면증, 주간과다졸림증 (excessive daytime sleepiness), 양극성장애, 범불안장애, 강박장애, 분노 폭발 (rage outbursts), 품행장애, 반항성장애 (oppositional defiant disorder), 투렛 증후군, 자폐증, 약물 및 알콜 중독증, 담배 중독증, 과식증(compulsive overeating) 및 성기능장애이다.

본 발명의 일 양태는 활성 치료 물질로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 그러므로, 일 양태는 본 발명의 화합물의 투여를 포함하는 신경원성 니코틴 수용체에 의해 매개되는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 신경원성 니코틴 수용체는 α7 서브타입의 수용체이다. 추가 구체예에서, 상기 질병 또는 상태는 연령 연관 기억 손상 (AAMI), 경도 인지 장애 (MCI), 연령 연관 인지력 감소 (ARCD), 초로성 치매, 조발성 알츠하이머병, 노인성 치매, 알츠하이머형 치매, 알츠하이머병, 치매가 아닌 인지 장애 (cognitive impairment no dementia, CIND), 루이 소체 치매, HIV-치매, AIDS 치매 복합증, 혈관성 치매, 다운 증후군, 두부 외상, 외상성 뇌손상 (TBI), 권투 선수 치매 (dementia pugilistica), 크로이츠펠트-야콥병 및 프리온병, 뇌졸중, 중심 허혈 (central ischemia), 말초 허혈(peripheral ischemia), 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동장애, 난독증, 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열 정동장애, 정신분열증에서의 인지 기능장애 (cognitive dysfunction in schizophrenia), 정신분열증에서의 인지 결함 (cognitive deficits in schizophrenia), 파킨슨증 (Parkinsonism), 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨증, 괌의 파킨슨성-치매 (parkinsonism-dementia of Gaum), 파킨슨형 전두측두엽 치매 (frontotemporal dementia Parkinson's Type, FTDP), 피크병, 니만-피크병, 헌팅턴병, 헌팅턴 무도병, 운동장애 (dyskinesias), L-도파 유도 운동장애, 지연성 운동장애, 경직성 근긴장 이상증(spastic dystonia), 운동이상증 (dyskinesia), 운동과잉증, 수전증, 진행성 핵상마비 (progressive supranuclear palsy), 진행성 핵성 부전마비 (progressive supranuclear paresis), 하지불안증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 다발성 경화증, 루게릭병 (ALS), 운동성 신경원 질환 (motor neuron disease, MND), 다계통위축 (multiple system atrophy, MSA), 피질기저퇴화 (corticobasal degeneration), 귈랑-바레증후군 (GBS), 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증 (CIDP), 간질, 상염색체 우성 야간성 전두엽간질 (autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy), 조증, 불안, 우울장애 (depression), 월경전증후군(premenstrual dysphoria), 공황장애, 폭식증 (bulimia), 식욕 부진 (anorexia), 기면증, 주간과다졸림증 (excessive daytime sleepiness), 양극성장애, 범불안장애, 강박장애, 분노 폭발 (rage outbursts), 품행장애, 반항성장애 (oppositional defiant disorder), 투렛 증후군, 자폐증, 약물 및 알콜 중독증, 담배 중독증, 과식증(compulsive overeating) 및 성기능장애이다.

본 발명의 범위는 양태들 및 구체예들의 모든 조합을 포함한다.

하기 정의는 용어가 정의하는 바를 명확하게 하는 것을 의미하며, 한정하는 것이 아니다. 본 명세서에서 사용된 특정 용어가 구체적으로 정의되지 않는 경우, 그와 같은 용어는 불분명한 것으로 간주되어서는 안된다. 오히려, 용어들은 그들의 인정된 의미 안에서 사용된다.

본 명세서 전체에서 사용된, 탄소 원자와 같은 원자의 바람직한 개수는, 예를 들면, 본 명세서에서 정의한 바와 같이, 탄소 원자의 특정 개수를 포함하는, 알킬기를 의미하는, 표현 "C_x _-y 알킬," 에 의해 표시될 것이다. 유사한 용어가 다른 바람직한 용어 및 범위에도 적용될 것이다. 따라서, 예를 들면, C₁ _-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알킬(alkyl)"은 다중 치환도가 허용되는, 선택적으로 치환될 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "알킬"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 및 n-펜틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된, 용어 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 다중 치환도가 허용되는, 완전 포화되고 선택적으로 치환된 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 다리결합 탄화수소 고리(bridged hydrocarbon ring)를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 대표적인 "시클로알킬" 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된, 용어 "헤테로사이클(heterocycle)" 또는 "헤테로사이클릴(heterocyclyl)"은 선택적으로 하나 이상의 불포화도(degree of unsaturation)를 포함하고, 또한 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 선택적으로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용되는, 선택적으로 치환된 모노- 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 대표적인 헤테로원자는 N-산화물, 황 산화물, 및 이산화물을 포함한, 질소, 산소, 또는 황 원자를 포함한다. 바람직하게는, 상기 고리는 3 내지 12-원, 바람직하게 3- 내지 8-원이며, 완전하게 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화도를 가진다. 이와 같은 고리는 선택적으로 하나 이상의 다른 헤테로사이클릭 고리(들) 또는 사이클로알킬 고리(들)에 융합될(fused) 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "헤테로사이클릭" 기의 예는, 테트라하이드로퓨란, 피란, 테트라하이드로피란, 1,4-다이옥산, 1,3-다이옥산, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 테트라하이드로티오피란, 및 테트라하이드로티오펜을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된, 용어 "아릴(aryl)"은 다중 치환도가 허용되는, 선택적으로 치환될 수 있는 단일 벤젠 고리 또는 축합(fused) 벤젠 고리 시스템을 의미한다. 사용된 "아릴" 기의 예는 페닐, 2-나프틸, 1-나프틸, 안트라센, 및 페난트렌을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 아릴 고리는 5- 내지 10- 원소를 가진다.

본 명세서에서 사용된, 상기 용어 "아릴" 내에 포함된 축합 벤젠 고리 시스템은 축합 다중고리(polycyclic) 탄화수소, 즉 최대 개수 미만의 비누적(noncumulative) 이중결합을 가지는 고리형 탄화수소, 예를 들면 포화 탄화수소 고리 (시클로펜틸 고리와 같은 시클로알킬)는 방향족 고리 (벤젠 고리와 같은 아릴)와 융합되어, 예를 들면 인다닐 및 아세나프탈레닐과 같은 기를 형성하는 것인 축합 다중고리 탄화수소을 포함하고, 또한, 비-한정적인 예로, 디하이드로나프탈렌 및 테트라나프탈렌과 같은 기를 포함한다.

본 명세서에서 사용된, 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 다중 치환도가 허용되는, 선택적으로 치환될 수 있는 5 내지 7 원소의 방향족 고리, 또는 이와 같은 2개의 방향족 고리를 포함하는 축합된 바이시클릭 방향족 고리 시스템을 의미한다. 바람직하게는, 이와 같은 고리는 5- 내지 10-원소를 포함한다. 이러한 헤테로아릴 고리는 N-옥사이드, 황산화물, 및 이산화물이 허용가능한 헤테로원자 치환인, 하나 이상의 질소, 황, 및/또는 산소 원자를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 "헤테로아릴" 기의 예는 퓨란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조퓨란, 벤즈옥사졸, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 이미다조피리딘, 피라졸로피리딘, 및 피라졸로피리미딘을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된, 다중 치환도(multiple degrees of substitution)는 하나 이상의 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, -NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, -NR^aC(=O)R^b, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OC(=O)R^a, -O(CR^aR^b)_1-6C(=O)R^a, -O(CR^aR^b)_dNR^bC(=O)R^a, -O(CR^aR^b)_1-6NR^bSO₂R^a, -OC(=O)NR^aR^b, -NR^aC(=O)OR^b, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, 또는 -NR²SO₂R³로 치환을 포함한다; 여기서 R^a 및 R^b는 개별적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 아릴알킬이거나, 또는 R^a 및 R^b는 그들이 결합된 원자와 조합할 수 있어, 3- 내지 10-원 고리를 형성한다. 따라서, 일 실시예로, Cy는 일차로 F와 같은, 할로겐에 의해 치환되고, 이차로 -OCH₃와 같은,알콕시에 의해 치환될 수 있는 피리디닐일 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐(halogen)"은 플로오린, 클로린, 브로민, 또는 아이오딘을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "할로알킬(haloalkyl)"은 적어도 하나의 할로겐으로 치환된, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 알킬 기를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 분지쇄 또는 직쇄화된 "할로알킬" 기의 예는 하나 이상의 할로겐, 예를 들면, 플루오르, 클로로, 브로모, 및 요오도로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 및 t-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 용어 "할로알킬"은 -CF₃와 같은 퍼플루오로알킬기와 같은 치환기를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시(alkoxy)"는 -OR^a 기를 의미하며, 여기서 R^a는 본명세서에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 마찬가지로, 용어 "알킬티오(alkylthio)"는 -SR^a 기를 의미하며, 여기서 R^a는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "아릴옥시(aryloxy)"는 -OR^a 기를 의미하며, 여기서 R^a는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴이다. 마찬가지로, 용어 "아릴티오(arylthio)"는 -SR^a 기를 의미하며, 여기서 R^a는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴이다.

본 명세서에서 사용된 "아미노(amino)"는 -NR^aR^b 기를 의미하며, 여기서 R^a 및 R^b 각각은 수소이다. 또한, "치환된 아미노(substituted amino)"는 -NR^aR^b 기를 의미하며, 여기서 R^a 및 R^b 는 개별적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, R^a 또는 R^b 가 수소가 아닌 다른 것일 때, 이와 같은 작용기는 "치환된 아미노"로 지칭될 수 있거나, 또는, 예를 들면, R^a는 H이고 R^b가 알킬인 경우, "알킬아미노"로 지칭될수 있다.

본 명세서에서 사용된, 용어 "약학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 제제의 다른 성분들과 조화될 수 있으며, 상기 약학적 조성물의 수용자(recipient)에 유해하지 않은 담체(들), 희석제(들), 부형제(들) 또는 본 발명의 화합물의 염 형태를 의미한다.

본 명세서에서 사용된, 용어 "약학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체들, 희석제들, 또는 부형제들과 선택적으로 혼합되는 본 발명의 화합물을 의미한다. 약학적 조성물은 바람직하게는 제조 및 상업화 목적을 위해 그것을 적합하게 만들 수 있도록 환경 조건에 대해 어느 정도의 안정성을 보여준다.

본 명세서에서 사용된, 용어 "유효량(effective amount)", "치료량(therapeutic amount)", 및 "유효 투여량(effective dose)"은 원하는 약리적 또는 치료적 효과를 유발하고, 이에 의해 질병의 유효한 치료를 가져오기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 질병의 치료는 질병의 발병 또는 진행, 및 질병과 연관된 증상의 발생 또는 진행의 지연 또는 예방에 의해 발현될 수 있다. 질병의 치료는 또한 증상의 경감 또는 제거, 질병의 진행의 역전, 및 환자의 안녕에 대한 기타 기여에 의해 발현될 수 있다.

유효 투여량은 환자의 상태, 질병 증상의 중증도(severity), 및 약학적 조성물이 투여된 방식과 같은 요인에 따라, 변할 수 있다. 통상적으로, 유효 투여량으로 투여되기 위해, 화합물은 5 mg/환자 체중 kg 미만의 양으로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 약 1 mg/환자 체중 kg 미만 내지 약 100 ㎍/환자 체중 kg 미만의 양으로 투여될 수 있고, 또한 약 1 ㎍/kg 내지 100 ㎍/환자 체중 kg 미만의 양으로 투여될 수 있다. 전술한 유효 투여량은 통상적으로 단일 용량으로, 또는 24 시간의 기간에 걸쳐 투여될 수 있는 1회 이상의 투여량으로 투여될 수 있는 양을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 확립된 합성 방법을 포함한, 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예시적인 일반적 합성방법이 하기에 제시되며 본 발명의 특정 화합물이 실시예에서 제조된다.

하기에 기재된 모든 실시예에서, 합성 화학의 일반적 원리에 따라 필요한 경우, 민감하거나 반응성인 작용기에 대한 보호기가 이용된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 다루어진다(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis , 3 ^rd Edition, John Wiley & Sons, 보호기와 관련하여 참조에 의해 본 명세서에 포함됨). 이 보호기들은 당해 기술 분야의 당업자에게 용이하게 자명한 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 공정 및 반응 조건 및 그들의 실행 순서의 선택은 본 발명의 화합물의 제조와 일치할 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법과 함께, 본 발명의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용한 화합물의 합성 방법을 제공한다.

화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질 및 시약을 이용하여 하기에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이 반응들에서, 당해 기술 분야의 당업자에게 그 자체로 공지되어 있으나, 본 명세서에서 보다 상세하게 설명되지 않는 변이가 이용될 수 있다.

달리 명시되지 않으면, 본 명세서에 표시된 구조는 하나 이상의 동위원소 강화 원자(isotopically enriched atom)의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하도록 의도된다. 이중 수소 또는 삼중 수소에 의한 수소 원자의 대체, 또는 ¹³C- 또는 ¹⁴C-강화 탄소에 의한 탄소 원자의 대체를 제외하고는 본 발명의 화합물의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다. 예를 들면, 이중 수소는 생물학적 활성 화합물의 약동학 및 대사를 조사하기 위해 널리 이용된다. 이중 수소가 화학적 관점에서 수소와 유사하게 거동하더라도, 이중수소-탄소 결합과 수소-탄소 결합 간에 결합 에너지 및 결합 길이의 상당한 차이가 있다. 결과적으로, 생물학적 활성 화합물에서 이중수소에 의한 수소의 대체는 전반적으로 그의 생화학적 효능 및 선택성을 유지하나 그의 동위원소-불포함 대응물에 비해 유의성 있게 상이한 흡수, 분포, 대사 및/또는 분비(absorption, distribution, metabolism, and/or excretion: ADME) 특성을 보이는 화합물을 초래할 수 있다. 따라서, 이중수소 치환은 일부 생물학적 활성 화합물에 대해 개선된 약물 효능, 안전성 및/또는 내약성(tolerability)을 초래할 수 있다.

본 발명의 화합물은 다형성(polymorphism)으로 알려진 특성인, 하나 이상의 형태로 결정화될 수 있고, 그와 같은 다형 형태("다형체(polymorph)")는 본 발명의 범위 내에 속한다. 다형성은 일반적으로 온도, 압력, 또는 온도와 압력 모두의 변화에 대한 반응으로 일어날 수 있다. 다형성은 또한 결정화 공정의 변화로부터 초래될 수 있다. 다형체는 x-선 회절 패턴, 용해도, 및 용융점과 같은 당해 기술 분야에서 공지된 다양한 물리적 특성에 의해 구별될 수 있다.

본 명세서에 기재된 화합물 중 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 포함하거나, 또는 복수 개의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명의 범위는 입체이성질체의 혼합물 및 정제된 거울상 이성질체 또는 거울상이성질체/부분입체이성질체 강화 혼합물(enantiomerically/diastereomerically enriched mixture)을 포함한다. 또한, 본 발명의 식에 의해 표시된 화합물의 개별적인 이성질체, 및 이들의 완전한 또는 부분적 평형화(equilibrated) 혼합물이 본 발명의 범위 내에 속한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 키랄 중심이 역전된 것인 이성질체를 포함하는 혼합물로서, 상기 식에 의해 표시된 화합물의 개별적인 이성질체를 포함한다.

화합물이 단일 거울상이성질체로서 필요한 경우, 그와 같은 화합물은 입체특이적(stereospecific) 합성에 의해, 최종 생성물 또는 편리한 중간체의 분해(resolution)에 의해, 또는 당해 기술 분야에서 공지된 키랄 크로마토그래피 방법에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분해는 당해 기술 분야에서 공지된 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 입체 화학과 관련하여 참조에 의해 본 명세서에 포함된, Stereochemistry of Organic Compounds (Wiley-lnterscience, 1994)를 참조한다.

본 발명은 염의 용매화물과 같은 이들의 조합을 포함하는, 본 명세서에 기재된 화합물의 염 또는 용매화물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 용매화된 형태, 예를 들면 수화된 형태, 및 비용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 모든 그와 같은 형태를 포함한다.

절대적인 것은 아니나, 통상적으로, 본 발명의 염은 약학적으로 허용가능한 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salts)" 안에 포함된 염은 본 발명의 화합물의 무독성 염을 의미한다.

적합한 약학적으로 허용가능한 염의 예는 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 및 니트레이트와 같은 무기산 부가염; 아세테이트, 갈락타레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 락테이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 아스코르베이트와 같은 유기산 부가염; 아스파르테이트 및 글루타메이트와 같은 산성 아미노산에 의한 염; 소듐 염 및 포타슘 염과 같은 알칼리 금속 염; 마그네슘 염 및 칼슘 염과 같은 알칼리 토금속 염; 암모늄 염; 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디사이클로헥실아민 염, 및 N,N'디벤질에틸렌디아민 염과 같은 유기 염기성 염; 및 라이신 염 및 아르기닌 염과 같은 염기성 아미노산에 의한 염을 포함한다. 상기 염은 일부 경우에 수화물 또는 에탄올 용매화물일 수 있다.

Ⅱ. 일반적 합성 방법

유기 합성 분야의 당업자들에 의해 이해될 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다양한 방식에 의해 만들어질 수 있다. 본 발명의 일부 화합물은 스킴(scheme) 1에서 나타내고, Roma et al., Bioorg. Med. Chem. 8: 751-768 (2000)에 기재된 변형(transformation)을 사용하여 만들어질 수 있다. 따라서, 적절한 염기의 존재 하에(염산 부산물을 중성화시키기 위함), 3-아미노이속사졸 유도체 (예를 들면, 4 및 5 위치 중 어느 하나 또는 모두가 적당하게 치환된 3-아미노이속사졸)와 알킬 말로닐 클로라이드의 반응은 말론아미드를 제공한다 (화합물 1). 포스포릴 클로라이드 및 폴리인산 (PPA)과 화합물 1의 반응은 5-클로로-7H-이속사졸로[2,3-a]피리미딘-7-온 유도체 (2 및 3 위치 중 어느 하나 또는 모두 치환; 화합물 2)를 제공한다. 그리고나서 화합물 2는 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난과 반응하여 본 발명의 화합물을 제공한다.

스킴 1에서 나타낸 화학은 이속사졸-유도 위치 상에 알킬, 아릴 및 축합(fused) 아릴 치환체를 사용하는 것을 허용한다 (합성 실시예 1 - 3 참조). 또한, 스킴 1에서 나타낸 일부 중간체는 상업적으로 입수가능하다. 예를 들면, 5-클로로-2-메틸-7H-이속사졸로[2,3-a]피리미딘-7-온 (화합물 2, 여기서 R¹ = 메틸, R² = H)는 알드리치(Aldrich), 에나민(Enamine), 및 기타 다른 곳에서 구입할 수 있다.

당해 기술분야의 당업자들에 의해 이해될 바와 같이, 부수적인 반응성 작용기를 함유하는 일부 출발물질의 사용은 커플링 반응의 방해를 방지하기 위해 추가적인 보호/탈보호 단계를 필요로 할 수 있다. 이와 같은 보호/탈보호 단계는 당해 기술분야에서 잘 알려져 있다 (예를 들면, T. W. Green and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Edition, John Wiley & Sons, New York (1999) 참조).

본 명세서 전체에서 당해 기술분야의 당업자들에 의해 이해될 바와 같이, 본 발명의 화합물 중 고리의 치환체의 개수 및 속성은 입체구조적으로 바람직하지 않은 조합을 피하도록 선택될 것이다.

유기 합성 분야의 당업자는 본 발명의 화합물을 제조하는 수단, 및 다양한 용도에 적합한 방사성 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물을 제조하는 수단이 다수 존재하는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, 스킴 1에서 ³H- 또는 ¹⁴C-표지된 알킬 말로닐 클로라이드가 출발물질로 사용될 수 있다 (적절한 3-아미노이속사졸 유도체와 커플링하기 위함). 그 다음 반응은 (스킴 1에서) 이러한 "표지"를 유지할 수 있게 하여, 그 결과 수용체 결합 및 물질대사 연구에 사용하기 위한 적합한 동위원소로 변형된 화합물 또는 대안적인 치료 화합물로서 적합한 동위원소로 변형된 화합물을 형성하게 한다.

Ⅲ. 약학적 조성물

본 발명의 화합물을 벌크 활성 화학물질 형태로 투여할 가능성이 있으나, 약학적 조성물 또는 제제의 형태로 화합물이 투여되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 일 양태는 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 다른 양태는 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물이 투여되는 방식은 다양할 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 경구 투여를 위한 바람직한 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 캐플렛(caplet), 시럽, 용액, 및 현탁액을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 서방형(time-release)의 정제 및 캡슐 제형과 같은 변형된 방출 용량 형태로 제공될 수 있다.

약학적 조성물은 또한 주사를 통해, 즉, 정맥내, 근육내, 피하, 복막내, 동맥내, 경막내 및 뇌실내(intracerebroventricularly)로 투여될 수 있다. 정맥내 투여여는 바람직한 주사 방법이다. 주사를 위한 적절한 담체는 당 기술분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있으며, 5% 덱스트로스 용액, 염분, 및 인산완충용액(phosphate buffered saline)을 포함한다.

제제(formulation)는 또한 다른 수단, 예를 들면, 직장 투여를 사용하여 투여될 수 있다. 좌약과 같은, 직장 투여에 유용한 제제가 당 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 본 발명의 화합물은 또한 흡입에 의해, 에어로졸의 형태로; 국소로, 예를 들면, 로션 형태로; 경피로, 예를 들면, 경피 패치(예를 들면, Novartis 및 Alza Corporation으로부터 상업적으로 입수가능한 기술을 이용하여)를 이용하여; 분말 주사에 의해; 또는 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 또는 비강내 흡수에 의해 투여될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "비강내 전달(intranasal delivery)" 또는 비강 전달(nasal delivery)"은 코를 통한 및 코 내부에서의 약물 흡수 방법을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "구강 전달(buccal delivery)"은 볼 내부(inner cheek)를 포함한 구강 조직을 통해 흡수될 약물을 제공하는 방법을 의미한다. 용어 "설하 전달(sublingual delivery)"은 혀 아래로 활성제를 전달하는 것을 의미한다. 전체적으로, 이들은 경점막 전달 방법이다.

약물은 비도(nasal passage) 및 구강(oral cavity) 표면과 같은, 점막 표면을 통해 흡수될 수 있다. 점막 표면을 통한 약물 전달은 피부를 통한 흡수에 대한 주요 장벽인, 표피의 각질층이 없기 때문에, 효율적일 수 있다. 점막 표면은 또한, 전형적으로 혈액 공급이 풍부하고, 이는 일차-통과 간 대사(first-pass hepatic metabolism)에 의한 상당한 분해를 피하면서, 약물을 체계적으로 빠르게 수송할 수 있다.

후각 뉴런에 의한 흡수 지지 세포 및 주위 모세혈관상 (capillary bed)에 의한 흡수, 뇌척수액으로의 흡수를 포함한, 후각 점막(olfactory mucosa) 상으로 스프레이된 약물의 세가지 흡수 경로가 있다. 비점막(nasal mucosa)을 통한 약물의 흡수는 신속한 경향이 있다.

비강내 투여처럼, 경구 경점막 흡수는 일반적으로 점막으로의 풍부한 혈관 공급 및 표피내에서의 각질층의 부재 때문에 빠르다. 그와 같은 약물 수송은 통상적으로 혈액 농도의 신속한 상승을 제공하고, 유사하게, 장간 순환(enterohepatic circulation) 및 위산에 의한 즉각적인 파괴, 또는 장관벽 및 간 대사의 부분적 일차-통과(first-pass) 효과를 피한다.

약물은 통상적으로 유의성 있는 약물 흡수가 발생하기 위해 구강 점막 표면에 대해 연장된 노출을 가지는 것이 요구된다. 약물 전달에 영향을 미치는 요인들은 접촉 시간에 영향을 미칠 수 있는 풍미(taste) 및 약물 이온화를 포함한다. 약물 흡수는 일반적으로 혀 및 잇몸으로부터의 흡수에 비해, 구강 점막(buccal or oral mucosa)으로부터의 흡수가 더 크다. 구강 약물 전달과 관련된 하나의 제한은 낮은 흐름(flux)이고, 이는 종종 낮은 약물 생체이용률을 초래한다. 낮은 흐름은 당해 분야에서 알려진 바와 같이, 점막을 통한 약물 흐름을 증가시키기 위한, 구강 투과 증강제(buccal penetration enhancer)를 이용하는 것에 의해 다소 상쇄될 수 있다.

비강내 경로 또는 구강 경로에서, 약물 흡수는 지연 또는 연장될 수 있거나, 또는 흡수는 거의 정맥내 볼루스가 투여되는 것만큼 빠를 수 있다. 풍부한 혈액 공급의 높은 투과성 때문에, 설하 경로는 작용의 신속한 발생을 제공할 수 있다.

비강내, 구강, 및 설하 경로가 정제, 캡슐, 또는 기타 경구용 고체를 삼키는 데 어려움을 갖는 환자 또는 질병-약화 장 흡수(disease-compromised intestinal absorption)를 갖는 환자의 치료에서의 용도를 위해 바람직할 수 있다.

약학적 조성물은 단위 투여량 제형(unit dose form)로 또는 복수 투여량 또는 서브유닛 투여량으로 제제화될 수 있다.

본 명세서에서 기재된 약학적 조성물의 투여는 간헐적일 수 있으며, 또는 점전직, 계속적, 일시적 또는 조절된 속도일 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 항온 동물, 예를 들면, 마우스, 랫트, 고양이, 토끼, 개, 돼지, 소, 또는 원숭이에게 투여될 수 있으나, 유리하게는 인간에게 투여된다. 또한, 약학적 조성물이 투여되는 하루의 시간 및 하루당 횟수는 다양할 수 있다.

본 발명의 화합물은 다양한 질환 및 상태의 치료에 사용될 수 있으며, 따라서, 이러한 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에서 유용한 다양한 다른 적절한 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 일 구체예는 다른 치료적 화합물과 조합된 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 다른 NNR 리간드(예를 들면, 바레니클린(varenicline)), NNR의 알로스테릭 조절제(allosteric modulator), 항산화제(예를 들면, 자유 라디칼 제거제), 항세균제(예를 들면, 페니실린 항생제), 항바이러스제(예를 들면, 지도부딘 및 아사이클로비르와 같은, 뉴클레오시드 유사체), 항응고제(예를 들면, 와파린), 항-염증제(예를 들면, NSAID), 해열제(anti-pyretic), 진통제, 마취제(예를 들면, 외과수술에서 이용되는 것과 같은 마취체), 아세틸콜린에스테라아제 억제제(예를 들면, 도네페질 및 갈란타민), 항정신병약(예를 들면, 할로페리돌, 클로자핀, 올란자핀 및 퀘티아핀), 면역-억제제(예를 들면, 사이클로스포린 및 메토트렉세이트), 신경보호제, 스테로이드(예를 들면, 스테로이드 호르몬), 코르티코스테로이드(예를 들면, 덱사메타손, 프레디손, 및 히드로코르티손), 비타민, 미네랄, 기능성 식품(nutraceutical), 항-우울증제(예를 들면, 이미프라민, 플루옥세틴, 파록세틴, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 벤라팍신 및 둘록세틴), 항불안제(예를 들면, 알프라졸람 및 부스피론), 항경련제(예를 들면, 페니토인 및 가바펜틴), 혈관확장제(예를 들면, 프라조신 및 실데나필), 기분 안정제(예를 들면, 발프로에이트 및 아리피프라졸), 항암제(예를 들면, 항-증식제), 항고혈압제(예를 들면, 아테놀롤, 클로니딘, 암로피딘, 베라파밀 및 올메사르탄), 하제, 변 연화제, 이뇨제(예를 들면, 푸로세미드), 진경제(예를 들면, 디사이클로민), 운동장애-치료제(anti-dyskinetic agent), 및 항-궤양제(예를 들면, 에소메프파졸)와 조합되어 이용될 수 있다. 약학적 활성제의 그와 같은 조합은 함께 또는 별개로 투여될 수 있으며, 별개로 투여될 때, 투여는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 일어날 수 있다. 화합물 또는 작용제의 양 및 투여의 상대적 시기는 원하는 치료적 효과를 달성하도록 선택될 것이다. 본 발명의 화합물과 다른 치료제의 조합의 투여는 (1) 두 화합물을 포함한 단일 약학적 조성물로, 또는 (2) 각각 상기 화합물 중 하나를 포함하는 별개의 약학적 조성물로 동시 투여되는 조합일 수 있다. 대안적으로, 상기 조합은 하나의 치료제가 먼저 투여되고, 나머지 제2 치료제가 투여되는 것인 순차적 방식으로 별개로 투여될 수 있다. 그와 같은 순차적 투여는 투여 간격이 짧거나 또는 길 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태는 개체에게 본 발명의 화합물의 치료적 또는 예방적 유효량 및 화학요법, 방사선 요법, 유전자 요법, 또는 면역요법을 포함한, 하나 이상의 다른 치료법을 개체에게 적용하는 단계를 포함하는 조합 요법(combination therapy)를 포함한다.

Ⅳ. 방법/용도

본 발명의 화합물은 다른 형태의 니코틴 화합물이 치료제로 제안되었거나 또는 유용한 것으로 나타난 다양한 상태 또는 질환, 예를 들면, CNS 질환, 염증, 박테리아성 및/또는 바이러스성 감염과 연관된 염증 반응, 통증, 당뇨, 대사 증후군, 자가면역성 질환(autoimmune disorders), 피부 질환, 중독증, 비만 또는 본 명세서에서 보다 상세하게 기재된 다른 질환들의 예방 또는 치료에 이용될 수 있다. 이러한 화합물은 또한 수용체 결합 연구(인 비트로 및 인 비보)에서 진단 시약으로 사용될 수 있다. 이와 같은 치료제 및 기타 교시는 예를 들면, 하기를 포함한, 본 명세서에서 앞서 열거된 참조 문헌에 기재된다: Williams et al., Drug News Perspec . 7(4): 205 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev . 1(1): 1-26 (1995), Arneric et al., Exp . Opin . Invest . Drugs 5(1): 79-100 (1996), Yang et al., Acta Pharmacol . Sin . 30(6): 740-751 (2009), Bencherif et al., J. Pharmacol . Exp . Ther. 279: 1413 (1996), Lippiello et al., J. Pharmacol . Exp . Ther . 279: 1422 (1996), Damaj et al., J. Pharmacol . Exp . Ther . 291: 390 (1999); Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999), Lavand'homme and Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999), Holladay et al., J. Med . Chem . 40(28): 4169-94 (1997), Bannon et al., Science 279: 77 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, PCT WO 96/40682, 및 U.S. Patent Nos. 5,583,140 to Bencherif et al., 5,597,919 to Dull et al., 5,604,231 to Smith et al. 및 5,852,041 to Cosford et al..

CNS 질환

본 발명의 화합물 및 이의 약학적 조성물은 신경퇴행성 질환, 신경정신 질환, 신경 질환, 및 중독을 포함한, 다양한 CNS 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 상기 화합물 및 이의 약학적 조성물은 연령-관련 및 기타의, 인지 결핍 및 장애(cognitive deficits and dysfunctions), 주의력 장애(attentional disorder) 및 감염원 또는 대사장애에 의한 치매를 포함한 치매를 치료 또는 예방하고; 신경보호(neuroproteciton)를 제공하고; 경련 및 다발성 대뇌 경색증(multiple cerebral infarcts)을 치료하며; 기분 장애(mood disorder), 강박 및 중독성 행동(addictive behavior)을 치료하고; 진통을 제공하며; 염증, 예를 들면, 사이토카인 및 핵 인자 카파 B에 의해 매개되는 염증을 제어하고; 염증성 질환을 치료하며; 통증 완화를 제공하고; 및 박테리아성, 진균성 및 바이러스성 감염을 치료하기 위한 항-감염제로서 감염을 치료하기 위해 이용될 수 있다. 질환들 중, 본 발명의 화합물 및 약학적 조성물이 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있는 질병 및 상태는: 연령 연관 기억 손상 (AAMI), 경도 인지 장애 (MCI), 연령 연관 인지력 감소 (ARCD), 초로성 치매, 조발성 알츠하이머병, 노인성 치매, 알츠하이머형 치매, 알츠하이머병, 치매가 아닌 인지 장애 (cognitive impairment no dementia, CIND), 루이 소체 치매, HIV-치매, AIDS 치매 복합증, 혈관성 치매, 다운 증후군, 두부 외상, 외상성 뇌손상 (TBI), 권투 선수 치매 (dementia pugilistica), 크로이츠펠트-야콥병 및 프리온병, 뇌졸중, 중심 허혈 (central ischemia), 말초 허혈(peripheral ischemia), 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동장애, 난독증, 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열 정동장애, 정신분열증에서의 인지 기능장애 (cognitive dysfunction in schizophrenia), 정신분열증에서의 인지 결함 (cognitive deficits in schizophrenia), 파킨슨증 (Parkinsonism), 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨증, 괌의 파킨슨성-치매 (parkinsonism-dementia of Gaum), 파킨슨형 전두측두엽 치매 (frontotemporal dementia Parkinson's Type, FTDP), 피크병, 니만-피크병, 헌팅턴병, 헌팅턴 무도병, 운동장애 (dyskinesias), L-도파 유도 운동장애, 지연성 운동장애, 경직성 근긴장 이상증(spastic dystonia), 운동이상증 (dyskinesia), 운동과잉증, 수전증, 진행성 핵상마비 (progressive supranuclear palsy), 진행성 핵성 부전마비 (progressive supranuclear paresis), 하지불안증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 다발성 경화증, 루게릭병 (ALS), 운동성 신경원 질환 (motor neuron disease, MND), 다계통위축 (multiple system atrophy, MSA), 피질기저퇴화 (corticobasal degeneration), 귈랑-바레증후군 (GBS), 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증 (CIDP), 간질, 상염색체 우성 야간성 전두엽간질 (autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy), 조증, 불안, 우울장애 (depression), 월경전증후군(premenstrual dysphoria), 공황장애, 폭식증 (bulimia), 식욕 부진 (anorexia), 기면증, 주간과다졸림증 (excessive daytime sleepiness), 양극성장애, 범불안장애, 강박장애, 분노 폭발 (rage outbursts), 품행장애, 반항성장애 (oppositional defiant disorder), 투렛 증후군, 자폐증, 약물 및 알콜 중독증, 담배 중독증, 과식증(compulsive overeating) 및 성기능장애이다.

인지 손상 또는 인지 기능장애는 하기와 같은 정신 질환 또는 상태와 연관될 수 있다: 정신증병, 정신분열형 장애, 정신분열 정동 장애, 망상 장애(delusional disorder), 단기 정신병적 장애(brief psychotic disorder), 공유 정신병적 장애(shared psychotic disorder), 및 전신 의학 상태(general medical condition)에 의한 정신증병을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 정신분열증 및 기타 정신증병(psychotic disorder); 경증 인지 장애, 초로성 치매, 알쯔하이머병, 노인성 치매, 알쯔하이머형 치매, 연령-관련 기억력 손상, 루이 소체 치매, 혈관성 치매, AIDS 치매 복합증, 난독증, 파킨슨병을 포함한 파킨슨증, 파킨슨병의 인지 손상 및 치매, 다발성 경화증의 인지 손상, 외상성 뇌 손상에 의해 유발된 인지 손상, 기타 전신 의학 상태에 의한 치매를 포함하나, 이에 한정되지 않는 치매 및 기타 인지 장애; 광장공포증 비수반 공황장애(panic disorder without agoraphobia), 광장공포증 수반 공황 장애, 공황장애의 병력이 없는 광장공포증, 특정한 공포증, 사회 공포증, 강박성 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애 및 전신 의학적 상태에 의한 범불안 장애(generalized anxiety disorder due to a general medical condition)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 불안 장애; 주요 우울 장애(major depressive disorder), 기분저하 장애(dysthymic disorder), 양극성 우울증, 양극성 조증, 양극성 I 장애, 조증성, 우울성 또는 혼재성 삽화 연관 우울증(depression associated with manic, depressive or mixed episode), 양극성 II 장애, 순환성 기분 장애(cyclothymic disorder), 및 전신 의학적 상태에 의한 기분 장애(mood disorders due to general medical condition)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 기분 장애; 수면이상 장애, 일차성 불면증, 일차성 수면과다증, 기면증, 사건수면 장애(parasomnia disorder), 악몽 장애, 야경 장애 및 몽유병(sleepwalking disorder)을 포함하나, 이에 한정되지 않는 수면 장애; 정신지체, 학습 장애, 운동 능력 장애, 의사소통 장애, 전반적 발달 장애(pervasive developmental disorder), 주의력 결핍 및 파괴적 행동 장애(attention-deficit and disruptive behavior disorder), 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 영아기, 유아기 또는 성인기의 섭식 및 식사 장애(feeding and eating disorders of infancy, childhood or adults), 틱 장애, 배설 장애(elimination disorder), 물질 의존, 물질 남용, 물질 중독, 물질 금단(substance withdrawal), 알코올-관련 장애, 암페타민(amphetamine) 또는 암페타민-유사-관련 장애, 카페인-관련 장애, 칸나비스-관련 장애, 코카인-관련 장애, 환각제(hallucinogen)-관련 장애, 흡입제-관련 장애, 니코틴-관련 장애, 아편-관련 장애, 펜시클리딘(phencyclidine) 또는 펜시클리딘-유사-관련 장애, 및 진정제-, 최면제(hypnotic)- 또는 항불안제-관련 장애를 포함하나, 이에 한정되지 않는 물질-관련 장애, 강박성 인격 장애 및 충동 조절 장애를 포함하나, 이에 한정되지 않는 인격 장애. 인지 수행(cognitive performance)은 예를 들면, ADAS-cog(cognitive subscale of the Alzheimer's Disease Assessment Scale)와 같은 검증된 인지 척도(cognitive scale)로 평가될 수 있다. 본 발명의 화합물의 인지 개선에서의 유효성의 한가지 측정은 그와 같은 척도에 따른 환자의 변화 정도를 측정하는 것을 포함할 수 있다.

강박 및 중독 행동과 관련하여, 본 발명의 화합물은 니코틴 중독용 및 알코올 중독, 불법 처방 약물(illicit and prescription drug) 중독을 포함한 물질 남용, 비만증을 포함한 섭식 장애, 및 도박과 같은 행동성 중독(behavioral addiction), 또는 중독의 기타 유사한 행동적 표시와 같은 다른 뇌-보상 장애(rain-reward disorder)용 치료제로서 사용될 수 있다.

전술된 상태 및 질환은 예를 들면, 미국 정신의학회(American Psychiatric Association): Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000 에서 더 자세하게 논의된다. 이러한 매뉴얼은 또한 물질 이용, 남용 및 의존과 연관된 증상 및 진단 특성들에 대해 보다 상세한 사항을 위해 참조될 수 있다.

바람직하게는, 질병, 질환 및 상태의 치료 또는 예방은 예를 들면, 혈압 및 심장박동수의 유의성 있는 증가, 위장관에 대한 유의성 있는 부정적 효과, 및 골격근에 대한 유의성 있는 효과를 포함한, 감지가능한 유해한 부작용 없이 일어난다.

유효량으로 이용될 때, 본 발명의 화합물은 부신 크롬친화 조직(adrenal chromaffin tissue), 또는 골격근에서 니코틴 기능을 유도하는 능력의 부재에 의해 입증되고, 근육-형 니코틴 수용체를 발현하는 세포 제제(cell preparation)에서 니코틴 기능을 유도하는 능력의 부재에 의해 더 입증된 바와 같이, 인간 신경절을 특징짓는 니코틴 서브타입과의 감지가능한 상호작용 없이 α7-포함 NNR의 활성을 조절하는 것으로 사료된다. 따라서, 이 화합물들은 신경절 및 신경근육 부위에서 연관된 유의성 있는 부작용을 유발하지 않으면서 질병, 질환 및 상태를 치료 또는 예방할 수 있다. 따라서, 상기 화합물들의 투여는 특정 질병, 질환 및 상태의 치료가 제공되고, 특정 부작용이 회피되는 것인 치료 범위를 제공하는 것으로 사료된다. 즉, 상기 화합물의 유효 투여량은 대상 질병, 질환 또는 상태에 대해 원하는 효과를 제공하기에 충분한 것으로 사료되나, 원치않는 부작용을 제공하기에는 불충한 것으로, 즉, 충분히 높지 않은 것으로 사료된다.

따라서, 본 발명은 전술된 치료와 같은, 치료에서 이용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 전술된 질환, 질병 또는 상태와 같은 CNS 질환의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

염증

주로 미주 신경을 통한, 신경계는 대식세포 종양 괴사 인자(TNF)의 방출을 방해하는 것에 의해 선천적 면역 반응의 양을 조절하는 것으로 알려져 있다. 이 생리적 메카니즘은 "콜린성 항-염증 경로(cholinergic anti-inflammatory pathway)"로 알려져 있다(예를 들면, Tracey, "The inflammatory reflex," Nature 420: 853-9 (2002) 참조). 과다한 염증 및 종양 괴사 인자 합성은 다양한 질환에서 이환율 및 심지어 사망율을 유발한다.

본 명세서에 기재된 화합물의 투여에 의해 치료되거나 또는 예방될 수 있는 염증성 상태는 제2형 당뇨, 류마티스 관절염, 천식, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 염증성 질환 또는 만성 및 급성 염증, 궤양성 대장염, 루푸스, 크론씨병(Crohn's disease), 아토피 피부염, 염증성 장 질환, 퇴행성 관절염, 자가면역병, 통풍, 강직성 척추염, 이식거부(transplant rejection), 건선성 관절염, 죽상동맥경화증, 수술후장폐색증(postoperative ileus), 맹낭염(pouchitis), 유육종증, 과민성 폐렴, 섬유근육통, 다발성 경화증, 신경퇴화, 뇌졸증, 췌장염, 패혈증, 루게릭병, 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 애디슨 병(Addison's disease), 제1형 당뇨, 피부근염(dermatomyositis), 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 중증 근무력증, 그레이브스병(Graves disease), 셀리악병 또는 스프루(sprue), 포도막염, 내독소혈증, 통풍, 가성통풍(acute pseudogout), 급성통풍성관절염(acute gouty arthritis), 관절염, 동종이식편 거부반응, 만성 이식 거부반응, 단핵성-식세포 의존성 폐 손상(mononuclear-phagocyte dependent lung injury), 특발성 폐섬유화증, 성인 호흡곤란 증후군, 겸상 적혈구병증의 급성 흉부 증후군(acute chest syndrome in sickle cell disease), 과민성 대장 증후군, 궤양(ulcers), 급성 담관염(acute cholangitis), 아프타성 구내염, 악액질(cachexia), 사구체신염, 루푸스신염, 혈전증(thrombosis), 및 이식편대 숙주 반응(graft vs. host reaction)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

박테리아 및/또는 바이러스 감염과 연관된 염증 반응

다수의 박테리아 및/또는 바이러스 감염은 독소의 형성에 의해 발생된 부작용, 및 박테리아 또는 바이러스 및/또는 독소에 대한 신체의 자연적인 반응과 연관된다. 앞서 검토된 바와 같이, 감염에 대한 신체의 반응은 종종 TNF 및/또는 다른 사이토카인의 상당한 양을 생성하는 것을 포함한다. 이 사이토카인의 과다-발현은 패혈성 쇼크(박테리아가 패혈증인 경우), 내독성 쇼크, 요로성 패혈증, 바이러스성 폐렴, 및 독성 쇼크 증후군과 같은 상당한 손상을 초래할 수 있다.

사이토카인 발현은 NNR에 의해 매개되고, 이 수용체의 효능제(agonist) 또는 부분적 효능제를 투여하는 것에 의해 저해될 수 있다. 따라서, 이 수용체의 효능제 또는 부분적 효능제인 본 명세서에 기재된 화합물이 박테리아 감염, 및 바이러스 및 진균 감염과 연관된 염증 반응을 최소화하기 위해 이용될 수 있다. 그와 같은 박테리아 감염의 예는 탄저병, 보툴리눔 독소증, 및 패혈증을 포함한다. 이 화합물들 중 일부는 또한 항미생물 특성을 가질 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 항생제, 항바이러스제 및 항진균제와 같은, 박테리아, 바이러스 및 진균 감염을 관리하기 위한 기존의 치료법과 조합되어 부가 요법(adjunct therapy)으로 이용될 수 있다. 항독소는 또한 감염제에 의해 생성된 독소에 결합하고 결합된 독소가 염증성 반응의 생성 없이 신체를 통과할 수 있게 하기 위해 이용될 수 있다. 항독소의 예는 예를 들면, Bundle 등에 의한 미국특허 제6,310,043호에 개시된다. 박테리아성 독소 및 기타 독소에 대해 효과적인 기타 작용제가 효과적일 수 있고, 그들의 치료 효과는 본 명세서에 기재된 화합물과의 병용-투여에 의해 보완될 수 있다.

혈관신생( Neovascularization )

α7 NNR은 혈관신생과 연관된다. 혈관신생의 억제, 예를 들면 α7 NNR의 길항제를 투여(또는 임의의 용량, 부분 작용제(partial agonist)) 것에 의해, 바람직하지 않은 혈관신생 또는 맥관형성(angiogenesis)의 특징을 가진 상태를 치료 또는 예방할 수 있다. 그와 같은 상태는 염증 맥관형성 및/또는 허혈-유도 맥관형성을 특징으로 가지는 것들을 포함할 수 있다. 종양 성장과 연관된 혈관신생은 또한 α7 NNR의 길항제 또는 부분 작용제로서 기능을 하는 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 것에 의해 억제될 수 있다.

α7 NNR-특이적 활성의 특정 길항작용은 염증, 허혈, 및 종양형성 (neoplasia)에 대한 혈관생성성 반응을 감소시킨다. 본 명세서에 기재된 화합물을 펴가하기 위한 적절한 동물 모델 시스템에 관한 안내가, 예를 들면 Heeschen, C. et al ., "A novel angiogenic pathway mediated by non-neuronal nicotinic acetylcholine receptors," J. Clin . Invest . 110(4):527-36 (2002)에서 발견될 수 있다.

본 명세서에 기재된 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 대표적인 종양 형태는 NSCLC, 난소암, 췌장암, 유방암, 결장암, 직장암, 폐암, 구두인두암, 하인두암, 식도암, 위암, 이자암, 간암, 당남암, 담관암, 소장암, 요로암, 신장암, 방광암, 요로상피암, 여성 생식기암, 자궁경부암, 자궁암, 난소암종(ovarian carcinoma), 융모막암, 임신융모질환, 남성 생식기암, 전립선암, 정낭암, 정소암, 생식세포암, 내분비선암, 갑상선암, 부신 종양, 뇌하수체 종양, 피부암, 혈관종, 악성 흑색종, 육종, 골조직 및 연조직 육종, 카포시 육종, 뇌암, 신경암, 눈암, 뇌막암, 성상세포증(astrocytomas), 신경교종, 교아세포종, 망막아종, 신경종, 신경아세포종, 신경초종, 수막종, 조혈악성종양으로부터 발생한 고형암 (백혈병, 녹색증, 형질세포종 및 균상식육종 및 만성 T-세포 림프종/백혈병의 플라크(plaque) 및 암과 같은), 및 림프종으로부터 발생한 고형암을 포함한다.

상기 화합물들은 또한 당해 기술분야에서 알려진 바와 같은, 시스-플라스틴, 아드리아마이신, 다우노마이신 등과 같은 항종양성의 항암제, 및/또는 항-VEGF (혈관 내피 성장 인자) 제제와 동시 투여를 포함하는, 다른 형태의 항-암 치료제와 함께 투여될 수 있다.

상기 화합물은 그들이 암 부위를 표적으로 하는 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 종양으로 마이크로파티클을 직접적으로 전달하는 다양한 항체와 연결된 미소구체(microsphere), 마이크로파티클 또는 리포좀 내에서 투여될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 동맥 및 정맥을 통해 통과하는데 적절한 크기를 가지나, 종양 주위의 모세혈관상에 박혀서 종양에 국부적으로 화합물을 투여하는, 미소구체, 마이크로파티클, 또는 리포좀 안에 존재할 수 있다. 그와 같은 약물 전달 장치는 당 기술 분야에서 알려져 있다.

대안적으로, α7 NNR 작용제로의 치료는 오래된 맥관구조가 질병 (혈관성 질병)에 의해 위태로워지는 것들을 포함하는, 새로운 혈관 성장이 유익한 상태에서의 혈관신생을 촉진할 수 있다.

통증

본 발명의 화합물은 급성 통증, 신경 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증 및 만성 통증을 치료 및/또는 예방하기 위해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 아편제 중독의 가능성을 최소화하기 위해 아편제와 함께 이용될 수 있다(예를 들면, 모르핀 보전 치료법(morphine sparing therapy)). 본 명세서에 기재된 화합물의 진통 활성은 미국 공개 특허출원 제20010056084 A1호 (Allgeier et al .)에 기재된 바와 같이 수행된, 지속적인 염증성 통증 및 신경병증성 통증의 모델에서 입증될 수 있다(예를 들면, 염증성 통증의 완전 프로인트 아쥬반트(complete Freund's adjuvant) 랫트 모델의 기계적 통각과민(mechanical hyperalgesia) 및 신경병증성 통증의 마우스 부분적 좌골 신경 결찰 모델의 기계적 통각 과민).

진통 효과는 다양한 기원 또는 병인의 통증의 치료, 특히, 염증성 통증 및 연관된 통각과민, 신경병증성 통증 및 연관된 통각과민, 만성 통증(예를 들면, 중증 만성 통증, 수술-후 통증, 및 암, 협심증, 신장 통증 또는 담도산통, 월경, 편두통 및 통풍과 연관된 통증)의 치료를 위해 적합하다. 염증성 통증은 관절염 및 류마티스 질환, 건초염 및 혈관염을 포함한, 다양한 기원일 수 있다. 신경병증성 통증(neuropathic pain)은 삼차 신경통 또는 대상포진 신경통, 당뇨병성 신경병증성 통증, 작열통, 요통 및 상완 신경총 통증과 같은 구심로 차단 증후군(deafferentation syndrome)을 포함한다.

기타 질환

CNS 질환, 염증 및 혈관신생, 및 통증을 치료하는 것 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 NNR이 요인이 되는 어떤 다른 상태, 질병, 및 질환을 예방하거나 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 예는 루푸스와 같은 자가면역 질환, 사이토카인 분비와 연관된 질환, 감염에 수반된 종말증(cachexia secondary to infection)(예를 들면, AIDS, AIDS 관련 복합증(AIDS related complex) 및 종양형성에서 일어나는 종말증), 비만, 천포창(pemphitis), 요실금, 과민성 방광, 설사, 변비, 망막 질환, 감염성 질환, 근무력증, 이튼-람베르트 증후군(Eaton-Lambert syndrome), 고혈압, 자간전증, 골다공증, 혈관수축, 혈관확장, 심장성 부정맥, 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 폭식증, 식욕부진, 및 성기능 장애, 및 PCT 출원 공개 WO 98/25619에 개시된 적응증을 포함한다. 본 발명의 화합물은 간질 증상을 갖는 경련을 치료하고, 매독 및 크로이츠펠트-야콥병과 같은 상태를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 마지막으로, 본 발명의 화합물은 건선, 피부염, 여드름, 농포증, 백반증(vitilago), 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 다양한 피부과 질환을 치료하기 위해 이용될 수 있다.

진단 용도

본 발명의 화합물은 특히, 그들이 적합한 표지를 포함하도록 변형되는 경우, 프로브와 같은 진단용 조성물(diagnostic composition)에서 이용될 수 있다. 프로브는 예를 들면, 특정한 수용체, 특히, α7-포함 수용체 서브타입의 상대적인 갯수 및/또는 기능을 결정하기 위해 이용될 수 있다. 이 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 가장 바람직하게는 ¹¹C, ¹⁸F, ⁷⁶Br, ¹²³I 또는 ¹²⁵I와 같은 방사성 동위원소 모이어티로 표지된다.

투여된 화합물은 사용된 표지에 적합한 공지된 검출 방법을 이용하여 검출될 수 있다. 검출 방법의 예는 양전자 방출 단층촬영법(position emission topography: PET) 및 단일광자 방출 컴퓨터 단층촬영법(single-photon emission computed tomography: SPECT)을 포함한다. 전술된 방사성표지는 PET (예를 들면, ¹¹C, ¹⁸F 또는 ⁷⁶Br) 및 SPECT (예를 들면, ¹²³I) 이미징에서 유용하며, ¹¹C는 약 20.4분의 반감기를 가지며, ¹⁸F은 약 109분, ¹²³I은 약 13시간, 및 ⁷⁶Br은 약 16시간의 반감기를 갖는다. 비-포화(non-saturating) 농도에서 선택된 수용체 서브타입을 가시화하기 위해서 높은 비활성(specific activity)이 바람직하다. 투여되는 용량은 일반적으로 독성 범위 미만이고 높은 콘트라스트 이미지(contrast image)를 제공한다. 본 발명의 화합물은 무독성 수준으로 투여될 수 있을 것으로 예상된다. 투여량의 결정은 방사성표지 이미징 분야에서 당업자에게 알려진 방식으로 수행된다. 예를 들면, London 등에 의한 미국특허 제5,969,144호를 참조한다.

본 발명의 화합물은 공지된 기법을 이용하여 투여될 수 있다. 예를 들면, London 등에 의한 미국특허 제5,969,144호를 참조한다. 본 발명의 화합물은 진단용 조성물을 제제화하는데 유용한 종류의 성분들과 같은, 다른 성분들을 내포하는 제제 조성물(formulation composition)로 투여될 수 있다. 본 발명의 실행에 따라 유용한 화합물은 가장 바람직하게는 고 순도의 형태로 이용된다. Elmalch 등에 의한 미국특허 제5,853,696호를 참조한다.

본 발명의 화합물이 개체(예를 들면, 인간 개체)에게 투여된 후, 상기 개체 내에서 그 화합물의 존재는 선택된 NNR 서브타입의 존재, 양, 및 기능성(funcationality)을 표시하기 위해 적합한 기법에 의해 이미지화되고 정량될 수 있다. 인간 외에, 본 발명의 화합물은 또한 마우스, 랫트, 개, 및 원숭이와 같은 동물에 투여될 수 있다. 적합한 기법 및 장치를 이용하여 SPECT 및 PET 이미징이 수행될 있다. Villemagne et al., In: Arneric et al. (Eds.) Neuronal Nicotinic Receptors: Pharmacology and Therapeutic Opportunities, 235-250 (1998) 및 Elmalch 등에 의한 미국특허 제5,853,696호를 참조한다. 각각은 대표적인 이미징 기술의 기재를 위해, 본 명세서에 참조로 포함된다.

방사성 표지된 화합물은 높은 친화도로 선택적인 NNR 서브타입(예를 들면, α7-포함)에 결합하고 바람직하게는 다른 니코틴 콜린성 수용체 서브타입(예를 들면, 근육 및 신경절과 연관된 수용체 서브타입)에 대해 무시할 수 있는 수준의 비-특이적 결합을 보인다. 따라서, 본 발명의 화합물은 다양한 CNS 질환 및 기능장애와 연관된 진단을 위해, 개체의 신체 내에서, 특히, 뇌 내에서 니코틴 콜린성 수용체 서브타입의 비침습적 이미징(noninvasive imaging)을 위한 물질로 이용될 수 있다.

일 양태에서, 진단용 조성물은 인간 환자와 같은, 개체 내의 질병을 진단하는 방법에서 사용될 수 있다. 상기 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 검출가능하게 표지된 화합물을 환자에게 투여하는 단계, 및 상기 화합물의 선택된 NNR 서브타입 (예를 들면, α7-포함 수용체 서브타입)으로의 결합을 검출하는 단계를 포함한다. PET 및 SPECT와 같은, 진단 도구를 사용하는 기술 분야의 당업자는 중추신경계 및 자율신경계의 기능장애와 연관된 상태 및 질환을 포함한, 다양한 상태 및 질환을 진단하기 위해 본 명세서에 기재된 방사성표지된 화합물을 이용할 수 있다. 그와 같은 질환은 알쯔하이머병, 파킨슨병, 및 정신분열증을 포함한, 다양한 CNS 질환 및 질병을 포함한다. 치료될 수 있는 이 질병들 및 다른 대표적인 질환 및 질병은 Bencherif 등에 의한 미국특허 제5,952,339호에 개시된 것들을 포함한다.

다른 양태에서, 진단용 조성물은 인간 환자와 같은, 개체의 선택적 니코틴 수용체 서브타입을 모니터하는 방법에서 사용될 수 있다. 상기 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같이 환자에게 검출할 수 있도록 표지된 화합물을 투여하는 것 및 선택된 니코틴 수용체 서브타입 즉,α7-포함하는 수용체 서브타입에 대한 화합물의 결합을 검출하는 것을 포함한다.

수용체 결합

본 발명의 화합물은 NNR 서브타입, 특히 α7-포함 수용체 서브타입에 결합하는 화합물에 대한 결합 분석법에서 기준 리간드로 이용될 수 있다. 이러한 목적을 위해 본 발명의 화합물은 바람직하게는 ³H, 또는 ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소 모이어티에 의해 표지된다. 이러한 결합 분석법의 예가 하기에 자세하게 상세하게 설명된다.

도 1 및 2는 오브알부민-유발된 알러지 천식 모델, 천식에서 발견되는 기도 호산구 증가증, 폐 염증, 및 IgE 수치 증가를 재현하는 데 널리 사용되는 모델 및 COPD, 비염 등과 같은 유사 상태 및 질환을 통해 보여주는 바와 같이, 기도 과민반응성에서 상당한 감소를 제공하는 본 발명의 화합물의 효과를 나타낸다.
도 1은 화합물 A가 ova-challenged mice에서 메타콜린(MCh)-유발 기관지수축을 감소하는 것을 나타낸다. Penh는 기도저항의 지표이다. 별표(*)는 대조군과 비교해서 P>0.05 를 가리킨다.
도 2는 Penh에서의 변화율(percentage change)에 의한 그림을 제공한다. 다시 한번, 별표(*)는 대조군과 비교해서 P>0.05 를 가리킨다.

Ⅴ. 합성 예

실시예 1: 5-(1,4-디아자비시클 로[3.2.2]노난 -4-일)-2- 메틸 -7H- 이속사졸로[2,3-a]피리미딘 -7-온 헤미갈락타레이트

1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난 (1.32 g, 10.5 mmol) 및 5-클로로-2-메틸-7H-이속사졸로[2,3-a]피리미딘-7-온 (1.93 g, 10.5 mmol)을 무수 아세토니트릴에 (52 mL) 용해하였다. 포타슘 카르보네이트 (2.92 g, 20.9 mmol) 및 18-크라운-6 (277 mg, 1.05 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 16시간 동안 환류시키면서 교반하고 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다.　잔여물을 메탄올로 (50 mL) 슬러리화시켰고 여과하였다. 여과 케이크 (filter cake)를 메탄올로 세척하였고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 상기 잔여물을　물/TFA (10:1)로 용해시키고 분취용 HPLC (preparative HPLC)로 아세토니트릴/물 구배(gradient) (0.05% TFA)을 사용하여, 정제하였다. 옅은 노란색 오일로서, 5-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)-2-메틸-7H-이속사졸로[2,3-a]피리미딘-7-온 트리플루오로아세테이트 이 생성된 (1.0 g, 25% 생산율), 선택된 분획을 농축하였다. 이 물질을 물 (10 mL)에 용해시키고 아이스 배스(ice bath)에서 0℃로 냉각시켰다. 5M 소듐 하이드록사이드 용액을 pH 14에 도달할 때까지 드롭 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였고 (3 x 30 mL), 상기 결합된 유기 추출물을 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 상기 건조 시약은 여과에 의해 제거하였으며, 여과물을 진공 농축시켜 백색 고체로서, 염기가 없는 5-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)-2-메틸-7H-이속사졸로[2,3-a]피리미딘-7-온 514 mg (1.87 mmol)을 수득하였다 (73% 회수). 상기 프리 염기를 메탄올 (2 mL)에 용해시킨 다음 점액산 (갈락타릭 산) (197 mg, 0.938 mmol) 및 물 (3 mL)과 혼합시켰다. 상기 혼합물을 10분 동안 초음파처리한(sonicated) 다음 여과하였다. 여과물을 농축시켜 백색고체로서 5-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)-2-메틸-7H-이속사졸로[2,3-a]피리미딘-7-온 헤미갈락타레이트 582mg을 생성하였다 (82% yield). ¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 2.06 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.40 (m, 6H), 3.84 (s, 1H, 갈락타릭 산), 4.06 (t, 2H), 4.18 (s, 1H, 갈락타릭 산), 4.45 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.26 (s, 1H); LCMS (m/z): 275.3 (M+1).

실시예 2: 5-(1,4-디아자비시클 로[3.2.2]노난 -4-일)-2- 메틸 -7H- 이속사졸로[2,3-a]피리미딘 -7-온

5-페닐이속사졸-3-아민 (957 mg, 5.98 mmol)을 무수 디클로로메탄 (4 mL) 및 무수 피리딘 (1.5 mL, 19 mmol)의 혼합물에 용해시켰다. 그 혼합물에 무수 디클로로메탄 (4 mL)의 에틸 말로닐 클로라이드의 용액(1.00 g, 6.64 mmol)을 드롭 방식으로 첨가하였다.　그 결과로 생기는 따뜻한 혼합물 (약간의 발연물질(exotherm)으로부터)을 30분 동안 외부온도에서 교반한 다음 차가운 물 (20ml)의 첨가로 켄칭시켰다(quenched). 고체 소듐 카르보네이트를 pH 10에 도달할 때까지 첨가하였고, 그 혼합물을 1시간 동안 외부온도에서 교반하였다. 유기 층을 분리시킨 다음 수성 층을 디클로로메탄 (4 x 30 mL)으로 다시 추출하였다.　혼합한 유기 추출물을 상 분리 컬럼 (phase separator column)에 통과시킨 다음 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 헥산 내의 0 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여, 정제시켜, 에틸-3-옥소-3-[(5-페닐이속사졸-3-yl)아미노]프로파노에이트를 제공하였다.　전체 시료를 포스포릴 클로라이드 (1.85 mL, 30.7 mmol) 및 폴리포르포릭 산 (1.00 mL, 24.6 mmol)에서 용해시킨 다음 110℃에서 3시간 동안 교반하면서 가열하였다. 냉각 후에, 무수 에탄올 (5 mL)을 상기 반응물에 첨가한 다음 상기 반응물을 80℃에서 30분 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 차가운 물 (75 mL)에 부었다. 침전된 고체를 여과에 의해 회수하였고 고압에서 건조시켜 갈색 고체로서 5-클로로-2-페닐이속사졸로[2,3-a]피리미딘-7-온을 생산하였다 (28% 수율).

1,4-디아자-비시클로[3.2.2]노난 (100 mg, 0.792 mmol) 및 5-클로로-2-페닐이속사졸로[2,3-a]피리미딘-7-온 (454 mg, 1.84 mmol)을 무수 아세토니트릴 (4 mL)에 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트 (221 mg, 1.58 mmol) 및 18-크라운-6 (21 mg, 79 μmol)을 첨가한 후, 혼합물을 16시간 동안 환류 조건에서 교반하고 가열하였다. 잔여물을 메탄올에서 잔여물을 메탄올로 (50 mL) 슬러리화시킨 다음 여과하였다. 여과 케이크 (filter cake)를 메탄올로 세척하였고, 여과물을 진공 농축하였다. 상기 잔여물을　물/TFA (10:1)로 용해시키고 분취용 HPLC (preparative HPLC)로 아세토니트릴/물 구배(gradient) (0.05% TFA)을 사용하여, 정제하였다.　선택된 분획을 통축하여, 오렌지 오일로서 5-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]-4-일)-2-페닐-7H-이속사졸로[2,3-a]피리미딘-7-온 트리플루오로아세테이트 69.8 mg 을 생성하였다 (20% 수율). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 2.19 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 3.56 (m, 7H), 4.27 (t, 2H), 4.60 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.97 (d, 2H); LCMS (m/z): 337.5 (M+1).

실시예 3: 2-(1,4-디아자비시클 로[3.2.2]논 -4-일)-4H-피리미도[ 1,2-b][1,2]벤즈옥사졸 -4-온

1,2-벤즈옥사졸-3-아민 (802 mg, 5.98 mmol)을 무수 디클로로메탄 무수 디클로로메탄 (4 mL) 및 무수 피리딘 (1.5 mL, 19 mmol)의 혼합물에 용해시켰다. 그 혼합물에 무수 디클로로메탄 (4 mL)에 용해된 에틸 말로닐 클로라이드의 용액(1.00 g, 6.64 mmol)을 드롭 방식으로 첨가하였다.　그 결과로 생기는 따뜻한 혼합물 (약간의 발연물질(exotherm)으로부터)을 30분 동안 외부온도에서 교반한 다음 차가운 물 (20ml)의 첨가로 켄칭시켰다(quenched). 고체 소듐 카르보네이트를 pH 10에 도달할 때까지 첨가하였고, 그 혼합물을 1시간 동안 외부온도에서 교반하였다. 유기 층을 분리시킨 다음 수용성 층을 디클로로메탄으로 다시 추출하였다 (4 x 30 mL).　　혼합한 유기층을 상 분리 컬럼 (phase separator column)에 통과시킨 다음 감압 하에 농축시켜 조(crude) 에틸 3-(1,2-벤즈옥사졸-3-일아미노)-3-옥소프로파노에이트를 생산하였다. 전체 시료를 포스포릴 클로라이드 (1.85 mL, 30.7 mmol) 및 폴리포르포릭 산 (1.00 mL, 24.6 mmol)에서 용해시킨 다음 110℃에서 4시간 동안 교반하면서 가열하였다. 냉각 후에, 무수 에탄올 (5 mL)을 첨가하였다. 그리고 그 혼합물을 80℃에서 30분 동안 환류시켰다.　냉각 후, 그 용액을 디클로로메탄으로 희석한 다음 유기층을 분리시켰다. 그리고 나서 수성 층을 디클로로메탄 (4 x 30 mL)으로 다시 추출하였다. 혼합된 유기층은 상 분리 컬럼에 통과시킨 다음 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 헥산 내의 0 내지 75% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여, 백색 고체의 2-클로로피리미도[1,2-b][1,2]벤즈옥사졸-4-온을 생성하였다 (489 mg, 33% 수율).

1,4-디아자-비시클로[3.2.2]노난 (100 mg, 0.792 mmol) 및 2-클로로피리미도[1,2-b][1,2]벤즈옥사졸-4-온 (489 mg, 1.84 mmol)을 무수 아세토니트릴 (4 mL)에 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트 (221 mg, 1.58 mmol) 및 18-크라운-6 (21 mg, 79 μmol)을 첨가한 후, 혼합물을 16시간 동안 환류 조건에서 교반하고 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거한 다음, 잔여물을 메탄올 (30ml)에서 교반하였다. 그 혼합물을 여과한 다음, 회수된 고체를 메탄올로 세척하였다. 여과물은 진공 농축시켰다. 수득된 조 물질(crude material)을 에탄올에 용해시키고 분취용 HPLC로 아세토니트릴/물 구배(gradient) (0.05% TFA)를 사용하여, 정제하였다. 선택한 분획을 농축하여, 고체로서 2-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-4H-피리미도[1,2-b][1,2]벤즈옥사졸-4-온 트리플루오로아세테이트 염 56.9mg을 생성하였다 (17% 수율). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 2.22 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 3.62 (m, 7H), 4.36 (t, 2H), 4.64 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.00 (d, 1H); LCMS (m/z): 311.5 (M+1).

실시예 4: 염 형성

스킴 ( Scheme ) Ⅱ

1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난 디하이드로클로라이드 (0.81 g; 4.1 mmol)를 물에 용해시켰다 (4 mL; 222 mmol). 상기 용액을 17℃로 냉각시켰다. 다음으로 소듐 하이드록사이드를 첨가하였으며 (50 질량% in H₂O; 10 mmol) pH는 13 이상으로 측정되었다. 상기 용액을 2-메틸테트라하이드로퓨란 (총 15ml)으로 세번 추출하였으며 상기 혼합된 추출 용액을 진공에서 제거하여 무색 오일의 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난 (391 mg; 3.0983 mmol; 76% 수율)을 생산하였다.

5-클로로-2-메틸-이속사졸로[2,3-a]피리미딘-7-온을 에탄올에 용해시킨 다음 (8 mL/g) 이 용액을 60℃ 로 가온시켰다. 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난 (1.0 내지 2.0 당량); 이 물질에 출발 피리미돈이 소모될 때까지 (UPLC/UV에 의해 모니터됨) 0.1 당량/시간 용량으로 첨가하였다. 반응물을 외부 온도로 냉각시켰으며 여과하였다. 백색 고체를 외부 온도에서 24시간 동안 메탄올에 현탁시킨 다음, 여과시켜 산물을 생산하였다 (40-60% 수율). ¹H NMR (D₂O) δ 6.22 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.41 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.12 (m, 2H); MS MH⁺ (C₁₄H₁₉N₄O₂) 275.2.

염산을 예로 들었으나, 다른 염도 유사 공정을 사용하여 형성될 수 있다.

Ⅵ. 생물학적 분석

실시예 5: 니코틴 아세틸콜린 수용체에서의 상호 작용의 특성 규명

세포주

SH-EP1/인간 α4β2 (Eaton et al., 2003), SH-EP1/인간 α4β4 (Gentry et al., 2003), SH-EP1/α6β3β4α5 (Grinevich et al., 2005), TE671/RD 및 SH-SY5Y 세포주 (Dr. Ron Lukas, Barrow Neurological Institute, St. Joseph’s Hospital and Medical Center, Phoenix, Arizona로부터 수득)를 10% 말혈청 (Gibco BRL), 5% 우태아혈청 (HyClone, Logan UT), 1mM 소듐 피루베이트, 4 mM L-글루타민을 함유한 둘벡코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium) (Gibco/BRL)에서 증식 성장기(proliferative growth phase)에서 유지시켰다. 안정한 감염체(transfectant)의 유지를 위하여, α4β2 및 α4β4 세포 배지를 0.25 mg/mL 제오신(zeocin) 및 0.13 mg/mL 하이그로마이신 B에 의해 보충하였다. α6β3β4α5 세포에 대하여 0.25 mg/mL의 제오신, 0.13 mg/mL의 하이그로마이신 B, 0.4 mg/mL의 게네티신(geneticin), 및 0.2 mg/mL의 블라스티시딘(blasticidin)에 의해 선택(selection)을 유지하였다. HEK/인간 α7/RIC3 세포 (J. Lindstrom, U. Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania로부터 수득)를 10% 우태아혈청 (HyClone, Logan UT), 1mM 소듐 피루베이트, 4 mM L-글루타민, 0.4 mg/mL 게네티신; 0.2 mg/ml 하이그로마이신 B를 함유한 둘벡코 변형 이글 배지 (Gibco/BRL)에서 증식 성장기에서 유지시켰다.

수용체 결합 분석

랫트 조직으로부터 막의 제조. 랫트의 피질을 Analytical Biological Services, Incorporated (ABS, Wilmington, Delaware)로부터 수득하였다. 암컷 Sprague-Dawley 랫트로부터 조직을 해부하고, 동결시키고 드라이아이스 상에서 운송하였다. 조직을 막 제조에 요구될 때까지 -20℃에서 저장하였다. 10 마리의 쥐로부터 얻은 피질을 풀링하고 10 부피 (중량:부피)의 얼음처럼 차가운(ice-cold) 제조 완충액(preparative buffer) (KCl, 11 mM; KH₂PO₄, 6mM; NaCl 137 mM; Na₂HPO₄ 8 mM; HEPES (유리 산), 20 mM; 아이오도아세트아미드, 5 mM; EDTA, 1.5 mM; 0.1 mM PMSF pH 7.4)에서 폴리트론 (Polytron) (Kinematica GmbH, Switzerland)에 의해 균질화시켰다. 결과로 얻은 균질액(homogenate)을 4℃에서 40,000 g로 20분 동안 원심분리시키고, 결과로 얻은 펠릿을 20 부피의 얼음처럼 차가운 물에 재현탁시켰다. 4℃에서 60분의 인큐베이션 후, 4℃에서 40,000 g로 20분 동안 원심분리하여 새로운 펠릿을 수집하였다. 최종 펠릿을 제조 완충액에 재현탁시키고 -20℃에서 보관하였다. 분석 당일, 조직을 해동시키고, 20분 동안 40,000 g로 원심분리한 후 최종 농도 2 내지 3 mg 단백질/mL까지 PBS (Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline, Life Technologies, pH 7.4) 중에 재현탁시켰다. Pierce BCA Protein Assay kit (Pierce Biotechnology, Rockford, IL)를 이용하여 우혈청 알부민을 표준 시료로, 단백질 농도를 결정하였다.

클론 세포주로부터 막의 제조. 세포를 pH 7.4인 얼음처럼 차가운 PBS 중에 수집한 후, 폴리트론 (Brinkmann Instruments, Westbury, NY)에 의해 균질화시켰다. 균질액을 40,000g로 20분 동안 (4℃) 원심분리하였다. 펠릿을 PBS 중에 재현탁시키고 단백질 농도를 Pierce BCA Protein Assay kit (Pierce Biotechnology, Rockford, IL)를 이용하여 결정하였다.

막 제조에서 수용체에 대한 경쟁적 결합. 공개된 과정 (Lippiello and Fernandes, 1986; Davies et al., 1999)으로부터 개조된 표준 방법을 이용하여 니코틴성 수용체에 대한 결합을 막 상에서 분석하였다. 요약하면, 막을 동결 스톡 (frozen stock)으로부터 복원시키고, 경쟁자 화합물 (0.001 nM 내지 100 mM) 및 방사성리간드의 존재하에서 150 ml 분석 완충액 (PBS) 중 얼음 상에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. [³H]-니코틴 (L-(-)-[N-메틸-3H]-니코틴, 69.5 Ci/mmol, Perkin-Elmer Life Sciences)를 인간 α4β2 결합 연구를 위해 이용하였다. [³H]-에피바티딘 (52 Ci/mmol, Perkin-Elmer Life Sciences)을 기타 수용체 서브타입에서 결합 연구를 위해 이용하였다. 비-특이적 결합을 감소시키기 위하여 0.33% 폴리에틸렌이민 (w/v)에 미리 담근(presoaked) GF/B를 이용한 멀티매니폴드 조직 수집장치(multimanifold tissue harvester (Brandel, Gaithersburg, MD)에서 급속 여과에 의해 인큐베이션을 종료시켰다. 필터를 3회 세척하고 보유한 방사성을 액체 섬광계수기에 의해 결정하였다.

결합 데이터 분석. 결합 데이터를 퍼센트 총 대조 결합(percent total control binding)으로 표시하였다. 각 지점에 대한 반복을 평균하고 약물 농도의 로그 값에 대해 그래프로 나타내었다. IC₅₀ (50% 결합 저해를 생성하는 화합물의 농도)를 GraphPad Prism software (GraphPAD, San Diego, CA)를 이용하여 최소 제곱 비-선형 회귀에 의해 결정하였다. Cheng-Prusoff 식 (Cheng and Prusoff, 1973)를 이용하여 K_i 값을 계산하였다.

실시예 6: 표로 나타낸 수용체 결합 데이터

본 발명을 대표하는, 표 1의 화합물은 42 nM 내지 280 nM의 범위에서 인간 α7 서브타입에 대한 억제 상수 (Ki 값)를 보이는데, 이는 α7 서브타입에 대한 높은 친화도를 나타낸다. α4β2 서브타입에서의 Ki 값은 1000nM 보다 크며, 이는 α4β2 서브타입에 대해 더 낮은 친화도를 나타낸다.

구조	인간 α4β2 Ki ( nM )	인간 α7 Ki ( nM )
	3200	42
	1200	280
	1200	55

실시예 7: 오브알부민 -유도 폐 염증 모델

오브알부민-유도 알레르기 천식(Ovalbumin-induced allergic asthma)은 천식에서 발견되는 기도내 호산구 증가증 (airway eosinophilia), 폐 염증, 및 IgE 수치 상승을 재현하기 위해 널리 사용되는 모델이다. 연구는 기도-과민반응성 (airway hyper-responsiveness, AHR) 측정을 가지고 또는 측정 없이 이루어질 수 있다. 알레르기 천식은 전형적으로 꽃가루, 곰팡이, 집먼지 진드기 등과 같은 공기 내의 알레르겐에 의해 유발되며, 통상적으로 되돌릴 수 있는 기도 폐쇄(reversible airway destruction), 비만 세포 활성화를 일으키는 IgE 수치의 증가, 만성 기도 염증 및 기도 과민반응성 (AHR)를 특징으로 한다. 상기 포함된 면역 작용은 알레르기 캐스케이드 (cascade)를 유발하는, Th2 백혈구의 증식 및 활성화를 특징으로 한다.

도 1 및 2는 오브알부민-유도 폐 염증 모델에서의 화합물 A 및 대조군 화합물을 나타낸다. 상세한 공정에 대해, 참고문헌으로 본 명세서에 인용된 Hamelmann E, Schwarze J, Takeda K, Oshiba A, Larsen GL, Irvin CG, and Gelfand EW. Noninvasive measurement of airway responsiveness in allergic mice using barometric plethysmography. Am. J. Respir. Crit. Care Med 156: 766-775, 1997 을 참조한다.

도 1 및 2에서 보여주는 바와 같이, 본 연구에서 화합물 A는 통계적으로 중요한 결과를 나타내는데, 그로 인해 다른 적응증들 중, 천식, COPD, 비염 (특히 알레르기성 비염), 과민성 폐렴 (농부폐증 (Farmer's lung), 및 육유종증의 치료에 유용한 본 발명의 화합물의 능력을 뒷받침한다.

관찰된 특이적 약리적 반응은 선택된 특정한 활성 화합물에 따라 또는 약제학적 담체의 존재 여부, 및 사용된 제제의 타입 및 투여 방식에 따라 변할 수 있고, 그와 같은 결과에서 예상되는 변화 또는 차이가 본 발명의 실시에 따라 고려된다.

본 발명의 특정한 구체예가 본 명세서에서 예시되고 상세하게 설명되나, 본 발명은 그에 한정되지 않는다. 전술된 상세한 설명은 본 발명의 예시로서 제공되고 본 발명의 한정을 구성하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 변형은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이고, 본 발명의 원리로부터 벗어나지 않는 모든 변형은 첨부된 청구항의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

화학식 Ⅰ
상기 식 중에서:
R¹ 및 R² 각각은 개별적으로 H, C₁ _-6 알킬, 아릴, 또는 아릴로 치환된 C₁ _-6 알킬이거나, 또는
R¹ 및 R²는 그들이 결합된 탄소 원자와 조합하여, 방향족 또는 비-방향족인, 5- 또는 6-원 카보시클릭 고리를 형성한다.
하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
5-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)-2-메틸-7H-이속사졸로[2,3-a]피리미딘-7-온,
5-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)-2-에틸-7H-이속사졸로[2,3-a]피리미딘-7-온,
5-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)-2-벤질-7H-이속사졸로[2,3-a]피리미딘-7-온,
5-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-페닐-7H-이속사졸로lo[2,3-a]피리미딘-7-온, 및
2-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-4H-피리미도[1,2-b][1,2]벤즈옥사졸-4-온.
5-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)-2-메틸-7H-이속사졸로[2,3-a]피리미딘-7-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 3의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
청구항 4에 있어서, 하나 이상의 부가적인 활성 치료제를 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
청구항 1 내지 3의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 α7 매개 질환의 치료 방법.
α7 매개 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 청구항 1 내지 3의 화합물의 용도.
α7 매개 질환 치료에 사용하기 위한 청구항 1 내지 3의 화합물.
청구항 6 내지 8에 있어서, 상기 α7 매개 질환은 연령 연관 기억 손상 (AAMI), 경도 인지 장애 (MCI), 연령 연관 인지력 감소 (ARCD), 초로성 치매, 조발성 알츠하이머병, 노인성 치매, 알츠하이머형 치매, 알츠하이머병, 치매가 아닌 인지 장애 (cognitive impairment no dementia, CIND), 루이 소체 치매, HIV-치매, AIDS 치매 복합증, 혈관성 치매, 다운 증후군, 두부 외상, 외상성 뇌손상 (TBI), 권투 선수 치매 (dementia pugilistica), 크로이츠펠트-야콥병 및 프리온병, 뇌졸중, 중심 허혈 (central ischemia), 말초 허혈(peripheral ischemia), 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동장애, 난독증, 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열 정동장애, 정신분열증에서의 인지 기능장애 (cognitive dysfunction in schizophrenia), 정신분열증에서의 인지 결함 (cognitive deficits in schizophrenia), 파킨슨증 (Parkinsonism), 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨증, 괌의 파킨슨성-치매 (parkinsonism-dementia of Gaum), 파킨슨형 전두측두엽 치매 (frontotemporal dementia Parkinson's Type, FTDP), 피크병, 니만-피크병, 헌팅턴병, 헌팅턴 무도병, 운동장애 (dyskinesias), L-도파 유도 운동장애, 지연성 운동장애, 경직성 근긴장 이상증(spastic dystonia), 운동이상증 (dyskinesia), 운동과잉증, 수전증, 진행성 핵상마비 (progressive supranuclear palsy), 진행성 핵성 부전마비 (progressive supranuclear paresis), 하지불안증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 다발성 경화증, 루게릭병 (ALS), 운동성 신경원 질환 (motor neuron disease, MND), 다계통위축 (multiple system atrophy, MSA), 피질기저퇴화 (corticobasal degeneration), 귈랑-바레증후군 (GBS), 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증 (CIDP), 간질, 상염색체 우성 야간성 전두엽간질 (autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy), 조증, 불안, 우울장애 (depression), 월경전증후군(premenstrual dysphoria), 공황장애, 폭식증 (bulimia), 식욕 부진 (anorexia), 기면증, 주간과다졸림증 (excessive daytime sleepiness), 양극성장애, 범불안장애, 강박장애, 분노 폭발 (rage outbursts), 품행장애, 반항성장애 (oppositional defiant disorder), 투렛 증후군, 자폐증, 약물 및 알콜 중독증, 담배 중독증, 과식증(compulsive overeating) 및 성기능장애인 것인 방법, 용도 또는 화합물.