KR20140067045A - 다양한 기원의 말초 궤양 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 방사선 피부염, 당뇨병성 궤양, 사지 정맥 울혈에 의해 유발된 궤양, 욕창, 및 연관된 피부 감염, 직장염, 외음부질염 및 혈관계 병변의 치질과 같은, 다양한 기원의 말초 궤양 치료에 유용한, 세포 증식 자극제와 항-염증/진통제의 조합물에 관한 것이다. 이러한 조합물은 국소 사용을 위한 제형으로 존재할 수 있다.

Description

다양한 기원의 말초 궤양 치료용 조성물{Compositions for the treatment of peripheral ulcers of various origins}
본 발명은 궤양 및 상처 치료에서 국소 약제로 사용하기 위한 순수한 안토시아노사이드(anthocyanoside) 또는 그를 함유하는 추출물의 중아황산(bisulphite) 부가물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항-염증제/진통제와 관련된 세포-증식-자극제로서 상기 중아황산 부가물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 방사선 피부염, 화상, 다양한 기원의 말초 궤양, 예를 들면 당뇨병성 궤양, 사지 정맥 울혈에 의해 야기된 궤양, 욕창, 및 관련된 피부 감염(associated skin infection)의 치료에 유용하다.
보다 구체적으로, 본 발명은 순수한 안토시아노사이드 또는 그를 함유하는 추출물의 중아황산 부가물, 및 에키나시아 속(Echinacea sp.)의 추출물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 선택적으로 천연 또는 합성 혈관운동제(vasokinetics)와 같은 기타 활성 성분을 또한 포함할 수 있다.
외상성 기원 또는 대사성 기원에 관계없이 말초궤양, 예를 들면 당뇨병성 궤양 또는 사지 정맥 울혈에 의해 유발된 궤양, 욕창 및 관련된 피부 감염은 일부 공통적인 증상이 있지만, 상이한 병인을 갖는다. 일부는 말초 미세 순환 및 말초 순환을 포함하고, 동맥경화증과 주로 연관되어 우발적인 원인 또는 가려움의 결과로 인한 긁음에 의해 중소 동맥의 폐색 및 그 결과로 인한 부종을 야기하고, 뒤이은 박테리아 및/또는 진균 감염에 의해 회복이 더딘 병변으로 이어질 수 있다. 방사선 또는 열 또는 기계적 손상에 의해 야기된 궤양 및 욕창과 같은 기타 궤양은 명확한 기원을 갖는다.
만성 정맥 부전과 연관된 궤양은 상이한, 시너지 작용을 갖는 물질의 조합에 의한 장기간 치료를 필요로 한다. 당뇨병성 궤양은 전자와 유사한 기원을 갖고, 말초 통증 및 자색반증(purpura)를 동반한다. 외상성 기원의 궤양은 강한 진통(antalgic) 요소를 갖는다.
일반적으로 혈관운동제 및 혈관보호제(vasoprotector)는 단독으로 상처를 치유할 수 없지만, 상처 치유, 특히 욕창의 경우에 상처 치유를 향상시킨다. 따라서 상처-치유 및 혈관운동 작용과 진통 및 항균(antiseptic)/항박테리아 작용을 조합한 약물학적 치료의 필요성이 느껴진다.
동맥 미세순환 활성을 유지하고 림프 배농(lymph drainage)에 의한 궤양 부위의 단백질 삼출 제거는 조직 재-상피화를 더 촉진한다.
순수한 형태의 안토시아노사이드 또는 그를 함유하는 추출물의 중아황산 부가물은 최초의 안토시아노사이드보다 더 우수한 생물학적 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
상기 안토시아노사이드의 중아황산 부가물과 에키나시아 속의 친유성 추출물의 조합은, 피브린 생성 및 단백질 삼출의 즉각적인 감소로 인해, 주변부 부종 감소 및 재-상피화로, 놀랍도록 신속한 상처-치유를 유도하여 상처(sore) 제거 및 육아 조직(granulation tissue)의 신속한 증식을 가능하게 한다는 것이 또한 밝혀졌다.
본 발명은 따라서 활성성분으로서 하기를 포함하는 조성물에 관한 것이다:
a) 순수한 형태의 안토시아노사이드 또는 그를 함유하는 추출물의 중아황산 부가물,
b) 에키나시아 속의 친유성 추출물, 및 선택적으로
c) 혈관운동(vasokinetic) 작용을 갖는 물질.
본 발명에 따른 조성물은 다양한 기원의 말초 궤양, 예를 들면 방사선 피부염, 화상, 치질, 울혈성 또는 당뇨병성 궤양, 욕창, 및 관련된 피부 감염의 치료에 유용하다.
안토시아닌 백본(backbone)을 갖는 물질은 섬유아세포 증식에 대한 인 비트로(in vitro) 활성, 결합 조직의 기저 물질(ground substance)에 대한 항프로테아제 활성, 및 정맥 및 림프 수준에서 혈관운동 활성을 갖는다고 잘 알려져 있다. 그러나, 이러한 화합물은 궤양 및 주변 조직에 바람직하지 않은, 용인할 수 없는 착색을 유발하기 때문에 국소 투여에 적합하지 않다. 이산화황 및 중아황산은 옥소늄 염기와 상호작용하여 하기의 부가물을 생성하는 무색의 화합물을 형성하는 것으로는 것으로 알려져 있다:
Figure pct00001
식 중 R은 수소 또는 메틸이다.
약학적 제형에서 상기 부가물의 이용은 이들의 상당한 항박테리아 및 항진균 활성을 설명해주고, 이는 항균 안정화제(antimicrobial stabiliser)의 제거를 가능하게 한다. 중아황산 부가물은 안토시아닌 화합물과 균형을 이루나(balance), 접촉한 조직을 착색하지 않는다.
본 발명에 따르면, 상기 부가물은 안토시아닌/안토시아노사이드와 메타중아황산 나트륨과 같은 아황산을 혼합하는 것에 의해 제형에서 직접 형성될 수 있다. 부가물은 단리된 형태, 또는 그를 함유하는 추출물의 형태로 존재할 수 있다. 추출물의 형태로 존재하는 경우, 하기의 것이 바람직하게는 이용될 것이다: 진달래과(Ericaceae), 바람직하게는 바키늄 속, 예를 들면 바키늄 미르틸루스(Vaccinium myrtillus), 바키늄 에리스로카르폰(Vaccinium erythrocarpon), 바키늄 마크로카르폰(Vaccinium macrocarpon), 바키늄 마이크로카르품(Vaccinium microcarpum) 및 바키늄 옥시콕코스(Vaccinium oxycoccos)의 추출물, 범의귀과(Saxifragaceae) 추출물, 바람직하게는 리베스 니그룸(Ribes nigrum) 추출물, 포도나무과(Vitaceae) 추출물, 바람직하게는 비티스 비니페라(Vitis vinifera) 추출물, 인동과(Caprifoliaceae) 추출물, 바람직하게는 삼부커스 니그라(Sambucus nigra) 추출물, 및 담팔수과(Elaeocarpaceae) 추출물, 바람직하게는 아리스토텔리아 킬렌시스(Aristotelia chilensis) 추출물.
바키늄 미르틸루스, 비티스 비니페라, 리베스 니그룸 또는 삼부커스 니그라의 숙성한(ripe) 과실의 추출물이 바람직하다.
용어 안토시아노사이드(anthocyanoside)는 적절하게 지칭되는 안토시아노사이드 및 그의 아글리콘(안토시아니딘) 모두를 포함한다.
바람직한 양태에 따르면, 안토시아노사이드는 바람직하게는 빌베리(바키늄 미르틸루스) 추출물로부터 유래한다. 빌베리 추출물은 위 및 십이지장 궤양의 치료에 사용된 결과 뚜렷한 상처-치료 활성을 갖고, 모세혈관 투과성 및 취약성(fragility)에 대한 활성으로 인해, 특히 국소 수준에서, 뚜렷한 항-염증 작용을 갖는 것으로 알려져 있다. 빌베리 안토시아노사이드는 또한 정균 및 항바이러스 작용을 갖는다.
안토시아노사이드들 함유하는 빌베리 추출물의 제조는 알려져 있다.
에키나시아의 친유성 추출물은 진통, 항바이러스 및 항-염증 활성을 발휘하여, 상처-치유에서 전반적인 개선을 가져온다; 에키나시아 추출물은 또한 종종 정맥울혈에 의한 상처 형성을 수반하는 질환인 가려움의 모든 형태에 유의한 효과를 갖고, 상처(sore) 치유 및 무엇보다도 상처 예방에 유용하다. 이소부틸아마이드 성분에 의한 진통 효과는 이소부틸아미이드의 칸나비노이드(cannabinoid) 수용체 CB1 및 CB2와의 상호작용 및 바닐로이드(vanilloid) 활성화와 연관된다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 에키나시아 속의 친유성 추출물은 에키나시아 안구스티폴리아(Echinacea angustifolia) 또는 에키나시아 푸르푸레아(Echinacea purpurea)의 친유성 추출물이다.
활성 성분의 퍼센트는 카테킨 폴리페놀 또는 안토시아노사이드, 또는 이들을 함유하는 추출물의 경우 0.05 내지 2%의 범위이고, 에키나시아 속의 친유성 추출물의 경우 0.01 내지 1%의 범위일 수 있다.
비스나딘(visnadine) 또는 에스쿨로시드(esculoside)로부터 선택된 혈관운동 작용제는 바람직하게는 욕창 치료를 위해 첨가된다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 하기의 퍼센트 구간으로 활성성분을 함유할 것이다:
a) 안토시아노사이드 또는 그를 함유하는 추출물의 중아황산 부가물: 0.05 내지 2%, 바람직하게는 0.5 내지 1%;
b) 에키나시아 속의 친유성 추출물: 0.01 내지 1%, 바람직하게는 0.05 내지 0.3%; 및 선택적으로
c) 0.2 내지 1%의 비스나딘 또는 에스쿨로시드, 바람직하게는 0.5%의 비스나딘.
중아황산 부가물은 안토시아닌 또는 그를 함유하는 추출물에 안토시아노사이드의 중량의 약 절반 또는 36 ± 5%의 안토시아노사이드 함량을 갖는 안토시아닌 추출물 중량의 약 절반의 양의 중아황산을 부가하는 것에 의해 형성된다.
본 발명에 따른 조성물은 국소적으로, 예를 들면 유중수형 에멀젼(water/oil emulsion), 무균 살포제(aseptic dusting powder) 또는 차단 제형(occlusive formulations)으로 투여될 수 있다. 바람직한 양태에 따르면, 차단 제형은 적용시 수화되도록 설계된 고체 형태일 것이고, 겔화(gelling) 폴리사카라이드로서 알긴산을 함유할 것이다.
제형에서 사용하기에 바람직한 부형제는 상처 치유를 촉진하는 보호 필름을 형성하는데 도움을 주는 폴리사카라이드, 예를 들면 히알루론 산, 황산 콘드로이틴 또는 알긴산이다.
제형은 상처에 적용되고, 흡수되도록 방치된다. 특히 감염된 상처는 반창고로 덮여야 한다. 기계적 외상에 대한 상처(wound 또는 sore)를 보호하도록 주의하면서, 치료는 1일 1 내지 3회 반복된다.
본 발명에 따른 조성물은 적합한 부형제와 함께, "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA에 기술된 것과 같은 잘 알려져 있는 통상적인 방법에 따라 제조될 것이다.
하기의 실시예는 본 발명을 상세하게 설명한다.
실시예 1 - 수성 겔
바키늄 미르틸루스(36% 안토시아노사이드) 0.50 g
에키나시아 안구스티폴리아(뿌리 추출물) 0.25 g
폴리에틸렌 글리콜400 5,00 g
글리세린 5,00 g
카보머 1,00 g
수산화 나트륨 10% 용액 2,00 g
중아황산 나트륨 0.20 g
프로필파라벤 0.05 g
소르베이트 칼륨 0.15 g
정제수 총 100 g을 위한 적당량(q.s. for 100g)
실시예 2 - 크림(수중유형 에멀젼 , O/W emulsion )
바키늄 미르틸루스 건조 추출물 1.00 g
에키나시아 안구스티폴리아(뿌리 추출물) 0.25 g
액상 파라핀 8.000 g
스테아르 산 10.000 g
황산 나트륨 0.5 g
폴리소르베이트 80 2.000 g
글리세린 12.000 g
정제수 총100.000 g을 위한 적당량
실시예 3 - 하지 정맥 울혈에 의해 야기된 궤양에 대한 효과
기타 혈관 질환의 합병증이 없는, 정맥 울혈에 의해 유발된 하지 궤양 환자 50명(각 그룹당 10명)이 연구에 참여했다.
실시예 1에 기술된 제제(preparation)로 환자를 치료하였고, 1일 2회 2 cm의 양(1g에 상응)을 병변에 적용하였다. 겔이 제거되지 않도록 하고, 외부 요인(external agent) 및/또는 기계적 외상으로부터 보호하기 위하여 치료된 병변을 붕대로 덮었다. 병변을 21일간 모니터링 하였고, 두 직경을 측정하여 재-상피화를 평가하였다.
측정된 두 직경의 평균으로 결과를 표시하였다.
하기 표에 결과가 기재된다.
치료 재상피화
7 일 14 일 28 일
플라시보 0.02 ± 0.01 0.01 ± 0.01 0.03 ± 0.02
실시예 1의 제제 2.14 ±0.73** 4.9 ± 1,01** 8.30 ± 1.10**
플라시보 + 바키늄 미르틸루스 0.3% 0.10 ± 0.03 0.23 ± 0.13* 0.50 ± 0.23*
플라시보 + 에키나시아 안구스티폴리아 0.3% 0.01 ± 0.01 0.20 ± 0.02* 0.35 ± 0.02*
* P<0.05; **p<0.001 스튜던트 "t"검정
방사선 피부염의 치료에서, 인 시투(in situ) 방사선에 의해 야기된 손상의 회복 시간을 평가한다: 방사선 피부염의 가장 빈번한 유형은 머리, 목, 가슴, 자궁 및 전립선 종양의 치료에서 발생하는 것이다. 마지막 경우에서, 방사선 치료는 넓은 부위에 궤양을 유발하고, 신속한 재-상피화가 불가능한 경우 치료 사이클을 중단해야 한다.
예를 들면, 침샘 종양의 경우, 외측 경-안면부(external cervico-facial zone)에서 주요 병변의 완전 관해(complete remisson)가 48시간 안에 일어났고, 일반적인 종양 임상에서 일주일 이상인 것과 대비된다.
또한 놀랍게도 본 발명에 따른 제형은 치료받지 않은 대조군 및 통상적인 치료를 받은 환자와 비교하여 방사선치료에 의해 유발된 직장염의 수복 시간(regression time)을 500%까지 감소시킨다는 것이 밝혀졌다.

Claims (10)

  1. 하기를 포함하는 조성물:
    a) 안토시아노사이드(anthocyanoside) 또는 그를 함유하는 추출물의 중아황산(bisulphite) 부가물,
    b) 에키나시아 속(Echinacea sp.)의 친유성 추출물, 및 선택적으로
    c) 비스나딘(visnadine) 및/또는 에스쿨로시드(esculoside).
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 안토시아노사이드를 함유하는 추출물은 바키늄 미르틸루스(Vaccinium myrtillus), 비티스 비니페라(Vitis vinifera), 삼부커스 니그라(Sambucus nigra), 또는 리베스 니그룸(Ribes nigrum)의 추출물인 것인 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 안토시아노사이드를 함유하는 추출물은 진달래과(Ericaceae), 바람직하게는 바키늄 종(Vaccinium sp .)의 추출물인 것인 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 진달래과의 추출물은 바키늄 미르틸루스, 바키늄 에리스로카르폰(Vaccinium erythrocarpon), 바키늄 마크로카르폰(Vaccinium macrocarpon), 바키늄 마이크로카르품(Vaccinium microcarpum), 또는 바키늄 옥시콕코스(Vaccinium oxycoccos)의 추출물인 것인 조성물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 에키나시아 속의 친유성 추출물은 에키나시아 안구스티폴리아(Echinacea angustifolia) 또는 에키나시아 푸르푸레아(Echinacea purpurea)의 친유성 추출물인 것인 조성물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 하나 이상의 항에 있어서, 0.05 내지 2%의 안토시아노사이드 또는 그를 함유하는 추출물의 중아황산 부가물, 0.01 내지 1%의 에키나시아 속의 친유성 추출물 및 선택적으로 0.1 내지 1%의 비스나딘 및/또는 에스쿨로시드를 포함하는 것인 조성물.
  7. 선행 청구항에 있어서, 국소 투여에 적절한 것인 조성물.
  8. 선행 청구항에 있어서, 임의의 기원의 말초궤양, 연결된 피부 감염(connected skin infection), 방사선치료 및 화학치료에 의해 유발된 방사선 피부염, 궤양성 치질, 다양한 속성(nature) 및 기원의 직장염, 및 외음부질염 치료를 위한 것인 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 궤양은 당뇨병성 궤양, 정맥 울혈에 의한 사지 궤양, 방사선 또는 기계적 또는 열 손상에 의한 궤양 및 욕창인 것인 조성물.
  10. 궤양 및 상처 치료를 위한 국소 약제로 사용하기 위한, 순수한 안토시아노사이드 또는 그를 함유하는 추출물의 중아황산 부가물.
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