KR20140063809A - 알츠하이머병 및 관련 병리의 평가를 위한 자기공명 기반 방법 - Google Patents

알츠하이머병 및 관련 병리의 평가를 위한 자기공명 기반 방법 Download PDF

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제이 마이클 브래디
제임스 래퍼티
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Abstract

개시된 발명은 미세한 조직 및 뼈 텍스처의 측정을 위한 자기공명 기반 기술을 이용하여 알츠하이머병(AD), 및 관련되는 치매 유발 동작-제어-관련 병리(dementia-inducing, motor-control-related pathologies), 및 사람 뇌의 다른 질병의 존재의 징후를 검출하는 방법이다. 특히, 본 발명은 종래기술의 자기공명 미세 텍스처 측정에 대한 개선/적응에 초점을 맞추어, 검출 한계를 세포 수준에 근접하게 하는 것을 용이하게 하고, 가능하게 하여, 이러한 질병의 발병에 관련되는 신경퇴행성 과정의 특징으로 알려져 있는 미세 스케일 구조 및 조직 변화를 측정하는 것을 가능하게 한다.

Description

알츠하이머병 및 관련 병리의 평가를 위한 자기공명 기반 방법{MAGNETIC RESONANCE BASED METHOD FOR ASSESSING ALZHEIMER'S DISEASE AND RELATED PATHOLOGIES}
관련 출원의 상호참조
본 출원은 2011년 9월 13일에 출원된 미국 가출원 제61/534,020호, 2012년 2월 8일에 출원된 미국 가출원 제61/596,424호 및 2012년 4월 26일에 출원된 미국 가출원 제61/639,002호의 이익을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 질병 진행 및 치료에 반응하는, 특히 알츠하이머병(Alzheimer's Disease, AD), 및 루이소체 치매(Dementia with Lewy Bodies, DLB) 및 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia, FTD)와 같은 관련 치매 형태, 또한 근위축성 측색 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS), 및 파킨슨병(Parkinson's disease)과 같은 운동 질환(motor diseases)뿐 아니라 CVD(뇌혈관 질환(Cerebrovascular Disease)), 자폐증(autism), MS(다발성 경화증(multiple sclerosis)), 및 간질(epilepsy)과 같은 정상적인 뇌 구조에 변화를 수반하는 모든 다른 병리, 및 건강한 뇌 구조의 변화와 관련된 정신 질환 및 손상에 반응하는 뇌 구조 및 조직에서의 변화의 진단 평가 분야에 관련된다.
알츠하이머병은 치매의 일반적 형태로, 기억 및 인지 기능의 점진적인 손실을 초래하는 일련의 질병이다. AD의 정확한 원인은 알려지지 않고 있으며, AD의 영향을 경감시키는 것을 목적으로 하는 다수의 치료법이 이용가능하지만, 현재 치유는 불가능하다. 노화 인구에 기인하여, 상당한 사회적 및 경제적 영향을 초래하는 AD가 유행병으로 닥칠 것으로 보인다.
일반적으로, 질병 징후가 더 일찍 검출될수록 그 관리에 있어서 더 많은 선택사항을 이용할 수 있다. 현재 AD에 대한 확정적인 진단은 조직학(histology)이며, 이는 검시에서만 수행될 수 있다. 다양한 생체 내 진단이 이용가능하지만, 종적인 이용(longitudinal use)을 위하여 이용가능한 확정적인 진단법은 현재 없다. AD 케이스의 급증에 의해 초래된, 의약에 대한 가장 충족되지 않은 요구 중 하나는 발병(onset)/질병 성향(disease proclivity)을 검출하고, 진행을 모니터링하는 초기의 비침습적(non-invasive) 방법이다. AD 및 다른 치매를 검출하는 정확하고 비침습적인 기술은 새로운 치료법의 개발 및 모니터링에 있어서 필수적인 역할을 수행할 것이다.
AD가 뇌의 많은 화학적 및 형태학적 변화와 연관되어 있으나, 확정적인 병인(etiology)은 발견되지 않았다. 사후 조직학에 의해, AD(및 DLB를 포함하는 다른 형태의 치매(Richard A. Armstrong et al., "Size frequency distribution of the β-amyloid(αβ) deposits in demetia with Lewy bodies with associated Alzheimer's disease pathology", Neurological Sciences, December 2009, Vol. 30, No. 6, pps. 471-477) 참조)는 뇌의 개재 뉴런(interneuron) 공간에 아밀로이드 베타 플라크(amyloid beta plaques)(섬유상 단백질의 무리)의 양 증가(도 7)(Rebekah Richards, "What Are Amyloid Plaques?", www.ehow.com, undated; Catherine E. Myers, "Amyloid Plaques", Memory Loss & the brain, 2006, www.memorylossonline.com; "Alzheimer's Disease", www.about.com, undated; and Richard A. Armstrong et al., "Size frequency distribution of the β-amyloid(αβ) deposits in demetia with Lewy bodies with associated Alzheimer's disease pathology", Neurological Sciences, December 2009, Vol. 30, No. 6, pps. 471-477 참조), 뉴런 내 신경섬유매듭(neurofibrillary tangles)(뒤틀린 타우 단백질 단편의 비정상적인 축적)의 증가(Catherine E. Myers, "Amyloid Plaques", Memory Loss & the brain, 2006, www.memorylossonline.com; and Richard A. Armstrong, "Clustering and periodicity of neurofibrillary tangles in the upper and lower cortical laminae in Alzheimer's Disease", Folia Neuropathologica, 2008, Vol. 46, No. 1, pps. 26-31 참조), 뇌의 해마 및 피질에서 뇌 위축 및 관련된 부피 수축("MRI Shows Brain Atrophy Pattern That Predicts Alzheimer's", February 10, 2009, ScienceDaily, www.sciencedaily.com, 2 pps. total; An-Tao Du, Norbert Schuff, Joel H. Kramer, Howard J. Rosen, Maria Luisa Gorno-Tempini, Katherine Rankin, Bruce L. Miller, Michael Weiner, "Different Regional Patterns of Cortical Thinning in Alzheimer's Disease and Frontotemporal Dementia", Brian. 2007 April; 130 (Pt 4): 1159-1166; "Shrinkage of Hippocampus Predicts Development of Alzheimer"s", MedPage Today, March 16, 2009, http://www.medpagetoday.com/Neurology/AlzheimersDisease/13284; and Giovanni B. Frisoni, Rossana Ganzola, Elisa Canu, Udo Rueb, Francesca B. Pizzini, Franco Alessandrini, Giada Zoccatelli, Alberto Beltramello, Carlo Caltagirone and Paul M. Thompson, "Mapping Local Hippocampal Changes in Alzheimer's Disease and Normal Ageing with MRI at 3 Tesla", Brain (2008), 131, 3266-327 참조), 축방향 수축에 이르는 뇌량(corpus callosum)에서의 미엘린 수축(Evan Godt, "AR: MRI reveals atrophy in early AD patients", April 12, 2012, www.healthimaging.com 참조), 또한 다른 뇌 영역에서의 조직 및 구조 분해(degradation)와 관련되었다. 이러한 위축은 외피 회백질(cortical gray matter)에서 가장 주목되었고, 영상 분할 및 정합(image segmentation and registration)의 이용을 통하여 시간 경과에 따라 관련된 외피 세선화(cortical thinning)의 모니터링을 가능케하는 기술이 개발되었다(An-Tao Du, Norbert Schuff, Joel H. Kramer, Howard J. Rosen, Maria Luisa Gorno-Tempini, Katherine Rankin, Bruce L. Miller, Michael Weiner, "Different Regional Patterns of Cortical Thinning in Alzheimer's Disease and Frontotemporal Dementia", Brian. 2007 April; 130 (Pt 4): 1159-1166 참조). 사후 AD 조직학에서, 또한 자폐증 및 정신분열병과 같은 다른 형태의 치매 및 인지 이상에서(Steven Chance, "Cortical Hierarchy and Ageing of Cortical Minicolumns", undated, 32 pps. total; and Steven A. Chance et al., "Auditory cortex asymmetry, altered minicolumn spacing and absence of ageing effects in schizophrenia", Brain, 2008, Vol. 131, No. 12, pps. 3178-3192 참조) 어느 정도로 발견된 다른 형태학적 변화는 뇌의 피질에서 뉴런, 및 그들의 관련된 축삭 섬유 및 수지상 섬유(axonal and dendritic fibers)의 정상적 조직에서 문제가 된다. 건강한 뇌의 피질에서, 뉴런 세포체는 피질 표면에 대하여 직각으로 서로 적층된 대략 100개 정도의 세포체의 열로 줄을 서는 경향이 있다. 관련된 그의 축삭 돌기 및 수상 돌기는 적층된 뉴런에 평행하게 움직이는 번들(bundle)을 형성한다(Steven A. Chance et al., "Microanatomical Correlates of Cognitive Ability and Decline: Normal Ageing, MCI, and Alzheimer's Disease", Cerebral Cortex, August 2011, Vol. 21, No. 8, pps. 1870-1878; Enrica Di Rosa et al., "Axon bundle spacing in the anterior congulate cortex of the human brain", Journal of Clinical Neuroscience, 2008, Vol. 15, pps. 1389-1392; Daniel P. Buxhoeveden et al., "The minicolumn hypothesis in neuroscience", Brain, 2002, Vol. 125, pps. 935-951; and Grazyna Rajkowska et al., "Cytoarchitectonic Definition of Prefrontal Areas in the Normal Human Cortex: I. Remapping of Areas 9 and 46 using Quantitative Criteria", Cerebral Cortex, July/August 1995, Vol. 5., pps. 307-322 참조). 문헌에서, 이러한 기둥 형태의 번들은 "미니컬럼(minicolumn)"으로 호칭된다. 이러한 그룹핑된 구조의 반복 거리(repeat distance)는 대부분의 피질 영역에서 30-100 마이크론 정도이다(문헌에서 보고된 값은 관례상 뇌 조직의 고정화 및 후속되는 조직 슬라이스의 형성에 있어서 내재하는 상당한 수축이 보정되지 않기 때문에 낮으며, 이는 이용되는 정확한 방법에 따라 달라진다(Enrica Di Rosa et al., "Axon bundle spacing in the anterior congulate cortex of the human brain", Journal of Clinical Neuroscience, 2008, Vol. 15, pps. 1389-1392 참조)). 미니컬럼의 기둥 구조의 조직(컬럼 간격 및 규칙성)의 일부 변화는 정상적인 노화와 관련되는 반면, 빠른 속도의 과장된 발생은 조직학 연구를 통하여 AD 시작 및 진행의 민감한 지표인 것으로 밝혀졌으며; 경도 인지 장애(MCI)의 시작 및 진전을 통하여 컬럼 세선화(column thinning)가 계속적으로 발생하며, 뉴런사와 함께, 기둥 구조(columnar organization)는 후기 AD, 및 DLB(루이소체 치매)와 같은 다른 치매에서 결국 사실상 없어진다(도 3, 4)(Steven A. Chance et al., "Microanatomical Correlates of Cognitive Ability and Decline: Normal Ageing, MCI, and Alzheimer's Disease", Cerebral Cortex, August 2011, Vol. 21, No. 8, pps. 1870-1878; and S. V. Buldyrev et al., "Description of microcolumnar ensembles in association with cortex and their disruption in Alzheimer and Lewy body dementias", Proceedings of the National Academy of Sciences of the Unites States of America, May 9, 2000, Vol. 97, No. 10, pps. 5039-5043 참조). 피질의 상이한 제어 영역(control regions)에서 미니컬럼 조직(minicolumn organization)에 있어서 이러한 문제의 차별적인 시간적 진행(temporal progression)은 치매를 포함하는 특정 병리의 지표인 것으로 생각된다. 예를 들어, AD에서, 이러한 변화는 내측두엽(medial temporal)으로부터 측면 측두엽(lateral temporal lobe)으로, 이어서 전전두엽 피질(prefrontal cortex)로 진행하는 것으로 생각된다.
피질 미니컬럼의 세선화 및 점진적 분열, 맥관 구조(vasculature)를 포함하는 뉴런간 공간에 축적되는 플라크로서 아밀로이드 베타의 침착, 신경섬유매듭의 형성에 이르게 되는 AD와 관련된 과정의 생물물리학적 캐스케이드는 축삭 돌기의 탈수 및 축삭 돌기 경로(tracks)의 수축과 같은 뇌 조직의 다른 미세한 구조 형태학적 변화로서 나타날 수 있다(Evan Godt, "AR: MRI reveals atrophy in early AD patients", April 12, 2012, www.healthimaging.com 참조). AD를 포함하는 치매 형태의 원인 또는 결과로서 지장을 줄 수 있는 다른 구조적 특성은 피질 내의 미세맥관 구조(microvasculature)이며, 이는 정상적인 뇌에서 30-100 마이크론 정도의 특징적인 간격을 갖는다(도 6).
이러한 조직 변화 외에도, 뇌 조직 내에서의 다른 변화가 AD를 수반할 수 있으며, 이는 AD가 일종의 염증성 질환의 일부로서 널리 여겨져 있고("Alzheimer's Disease", www.about.com, undated 참조) 따라서 뇌에서 백질 경로의 변화를 포함하는 많은 미세한 조직 변화를 가질 것으로 예측되기 때문이다("Alzheimer's Disease May Originate in the Brain's White Matter", http://www.scienceblog.com/community/older/2002/F/2002261.html 참조).
상기 논의에서 언급된 구조 - 미니컬럼, 맥관구조, 염증성 문제(inflammatory upsets) 등 - 은 매우 미세한 반복 구조를 나타내며, 그들은 다중 반복(multiple repeats) 스케일에서 누적 패턴(cumulative pattern)을 형성하기 때문에 종종 생물학 및 특히 방사선학의 용어에서 "텍스처(texture)"로 나타내어진다. 하기에서, 우리는 구조/텍스처의 어떤 특정 기여가 논의되는지에 따라 용어 "구조" 및 "텍스처", 또는 "구조적" 및 "텍스처적"을 상호교환적으로 사용할 것이다.
MR(자기공명) 및 PET 영상 기법은 AD의 진전과 관련된 조직 변화를 검출하는데 이용되며, 임상 연구에서 포함/모니터링 기준으로서 이용되었다. MRI는 AD와 관련된, 내측 측두엽(medial temporal lobe), 해마 및 뇌량과 같은 뇌의 영역에서의 육안 해부학적(gross anatomical) 수축을 관찰하는데 이용될 수 있다("MRI Shows Brain Atrophy Pattern That Predicts Alzheimer's", February 10, 2009, ScienceDaily, www.sciencedaily.com, 2 pps. total; and "MRI Brain Scans Accurate In Early Diagnosis Of Alzheimer's Disease", December 18, 2008, ScienceDaily, www.sciencedaily.com, 2 pps. Total 참조). PiB, 플로르베타벤(florbetaben) 및 플루오르베타피르(fluorbetapir)를 포함하는 몇몇 PET 조영제는 축적된 Aβ를 갖는 뇌의 영역에서 우선적인 흡수를 나타내는 것으로 보고된다(Clifford R. Jack Jr. et al., "Brain beta-amyloid measures and magnetic resonance imaging atrophy both predict time-to-progression from from mild cognitive impairment to Alzheimer's disease", Brain, 2010, Vol. 133, pps. 3336-3348; and Luiz Kobuti Ferreira et al., "Neuroimaging in Alzheimer's disease: current role in clinical practice and potential future applications", CLINICS, 2011, Vol. 66, No. S1, pps. 19-24 참조). 또한, PET는 뇌 대사작용에 대한 영향을 연구하기 위하여 방사성 트레이서-태그된 글루코오스와 함께 이용된다(FDG PET). 그러나, 이런 현재의 기법은 생체내에서 뉴런의 기둥 구조의 구조적 크기 수준의 변화를 나타낼 수 있는 능력을 갖지 못한다.
현재 AD에 이르게 되는 인지 손상의 임상적인 실제 진단은 행동 변화의 일화적인 보고로부터, 수많은 인지 및 기억 테스트에 의해 일반적으로 이루어진다. 이와 같이, 질병이 환자 행동에 대하여 현저한 변화를 초래할 때까지 진단은 일반적으로 이루어지지 못한다. 더 이른 진단을 위하여, 질병 시작 및 초기 병리 진전, 또는 질병 발달에 대한 성향을 나타내는 신뢰성 있고 특이적인 생체내 바이오마커가 요구된다.
치료 효능을 평가하는 임상 연구에 현재 이용되는 5개의 AD 바이오마커는 하기와 같다(Clifford R Jack, David S. Knopman, William J Jagust, Leslie M. Shaw, Paul S. Aisen, Michael W. Weiner, Ronals C. Petersen, John Q. Trojanowski, "Hypothetical Model of Dynamic Biomarkers of the Alzheimer's Pathological Cascade", Lancet Neurology 2010; 9: 119-28):
1. NFTs(신경섬유매듭)에서 발견되는 단백질인 타우 단백질(tau proteins)의 CSF(뇌척수액(Cerebrospinal Fluid)) 농도 측정. 사후 조직학 연구는 NFT 농도와 AD 병리 사이의 관련성을 입증하였다.
2. 가용성 Aβ42(아밀로이드 베타)의 CSF 농도. 이는 뇌에서의 Aβ 플라크 농도, 및 종종 AD 발달과 역비례하여 변화한다.
3. PiB(피츠버그 화합물 B(Pittsburgh Compound B)) 또는 Aβ 플라크에 결합하는 다른 방사성 트레이서를 이용하는 PET(양전자 방출 단층 촬영(Positron Emission Tomography)).
4. 뇌 전체에서의 뇌 대사작용을 영상화하는데 이용되는 FDG(플루오로데옥시글루코오스) PET; 대사작용은 시냅스 전달 효율의 지표이다.
5. 특히 종적인 측정(longitudinal measure)으로서, MRI 측정된 외피 세선화(cortical thinning)/부피 손실(volumetric loss)은 뇌 위축과 연관성이 있다.
5개의 이러한 바이오마커 중 4개는 일상적이고 종적인 진단(longitudinal diagnostic)으로서 이용되는데 심각한 문제점을 나타낸다.
CSF 바이오마커의 이용은 고통스럽고 침습적인 샘플 회수(sample withdrawal)를 포함하므로, 일상적으로 종적으로 이용될 수 없다. 관련된 위험성은 명확하게 입증가능한 환자 이익 없이는 임상 연구에 있어서 그 사용을 불가능하게 한다. 요추 천자와 유사하게, 이 과정은 척추 주위의 경막외막(epidural lining)을 통한 절개를 포함한다. 또한, 영상화 바이오마커에 의해서는 가능하지만, 이 유체 샘플링 바이오마커는 뇌에서의 해부학적 위치에 의해 신호 수준을 구별할 수 없다. 다양한 형태의 치매의 진행, 및 병리 진행에서의 단계가 종종 상이한 뇌 영역에서의 상이한 효과 및 진행 속도에 의해 구별되기 때문에, 이는 유체 바이오마커의 이용에 있어서 심각한 문제점이다.
매우 고비용이라는 점과 함께, PET 영상화는 방사성 트레이서의 이용 및 x-ray의 포지셔닝/캘리브레이션(positioning/calibration)을 필요로 한다. 이는 일상적인 진단으로서, 특히 종적인 진단으로서 실행되는 것을 곤란하게 만든다. 또한, 질병의 병인에 있어서 Aβ 플라크의 영향은 잘 이해되어 있지 않다; 이러한 플라크가 질병 과정에 있어서 원인이기보다는 부수적일 수 있는 것으로 생각된다(Mateen C. Moghbel et al., "Amyloid-β imaging with PET in Alzheimer's disease: is it feasible with current radiotracers and technologies?", European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, October 19, 2011 참조). (PiB를 포함하는 몇몇 PET 제제는 실제적인 임상적 이용을 가능하게 하기에는 너무나 짧은 반감기를 갖는다.) 뇌로부터 아밀로이드 베타 플라크를 제거하는 치료법은 인지 향상이나, 인지 손실의 감속을 제공하지 않는 것으로 나타내어졌다. 실제로, 그러한 치료법의 가장 최근 형태의 연구는 무기한으로 중단되었다("Trials for Alzheimer's Drug Halted after Poor Results", New York Times, 6 August 2012; "Alzheimer's Drug Fails Its First Big Clinical Trial", New York Times, 23 July 2012; and "Most Work Stops on Major Alzheimer's Drug", Med Page Today, 06 August, 2012. http://www.medpagetoday.com/Neurology/AlzheimersDisease 참조). Aβ 양을 결정하기 위한 PET 방사성 트레이서의 이용은 문제가 있다: 조직병리학적 및 면역조직화학적 연구에 의해 측정된 것과 비교하여, PET 방사성 트레이서 영상으로부터 뇌의 Aβ 침착물의 측정된 분포에 현저한 차이가 종종 존재하며, 이는 100 마이크론 정도의 구조 측정에 이용되는 경우 부분적 부피 효과를 일으키는 PET 영상화(2-3mm)의 낮은 해상도(resolution )에 부분적으로 기인할 수 있다(Mateen C. Moghbel et al., "Amyloid-β imaging with PET in Alzheimer's disease: is it feasible with current radiotracers and technologies?", European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, October 19, 2011 참조). 또한, 플라크와 AD의 연관성이 문헌에 잘 보고되어 있으나, 플라크 양(load)은 인지 저하에 따라 달라지지 않으며 - 일부 15% 사례에서, 검시에서 높은 아밀로이드 베타 양을 나타내는 나이 많은 환자들은 인지 손상을 나타내지 않았다. 그러나 대체적으로 말하여, 어떠한 인지 저하의 시작 10년 전에 아밀로이드 베타 침착물이 뇌에 형성되며, 실제 증상이 발생할 때까지, 뇌에서의 아밀로이드 플라크의 양은 안정 상태를 유지한다. 일부 경우, 노년층에 잘 지녀진 아밀로이드 부담은 인지에 대하여 거의 영향을 미치지 않거나 전혀 영향을 미치지 않는 것으로 보인다("Alzheimer's memory problems originate with protein clumps floating in the brain, not amyloid plaques", e! Science News, April 27, 2010, www.esciencenews.com; and Sanjay W. Pimplikar, "Reassessing the Amyloid Cascade Hypothesis of Alzheimer's disease", The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, June 2009, Vol. 41, No. 6, pps. 1261-1268 참조). 플라크 축적과 신경퇴행 병리의 시작 사이의 시간은 잘 알려져 있지 않다; 실제, 초기 진단된 많은 양의 플라크를 갖는 일부 환자는 치매 징후를 나타내지 않고 노년에 죽는다. 또한, 아밀로이드 베타 단백질 침착물을 타겟으로 하는 치료법은 인지 손상을 감속시키거나 또는 반전시키는데 효능이 없는 것으로 지금까지 입증되었다("Trials for Alzheimer's Drug Halted after Poor Results", New York Times, 6 August 2012; and "Alzheimer's Drug Fails Its First Big Clinical Trial", New York Times, 23 July 2012 참조).
전술한 5번째 진단 기법인 자기공명(MR)은 이러한 다른 진단 기법의 침습성 문제를 피한다. 종적으로 이용될 수 있으며, 그 비용은 PET 영상화의 약 사분의 일이다. MR 영상화에 의해 측정될 수 있는, 뇌 위축에 반응한 외피 세선화는 최근 연구에서 AD 진행의 비교적 민감한 지표인 것으로 주목되었다(Clifford R Jack, David S. Knopman, William J Jagust, Leslie M. Shaw, Paul S. Aisen, Michael W. Weiner, Ronals C. Petersen, John Q. Trojanowski, "Hypothetical Model of Dynamic Biomarkers of the Alzheimer's Pathological Cascade", Lancet Neurology 2010; 9: 119-28 참조). CSF 타우(tau) 및 MR 영상화 모두 MCI로부터 AD로의 미래 전환을 예측하는 것이며, 구조적 MRI의 예측력이 더 우수한 것으로 알려져 있다.
부피 수축이 뇌 위축과 명확하게 관련되므로, 부피 수축/외피 세선화의 기저를 이루는 뉴런 조직에서의 초기 변화를 태그하기 위하여, 피질 및 해마를 조사하는 것은, 이러한 변화가 확대되기 전에, 질병의 초기의 더욱 민감한 측정에 대한 희망을 제공한다. 또한, 미세한 스케일로 다른 염증성 조직 변화, 플라크 침착물, 미엘린 저하 및 뇌 조직 위축 및 관련된 수축에 의해 초래되는 미세 스케일의 형태학적 변화를 모니터링하는 능력은 MCI 및 AD에 수반되는 뇌 변화에 대한 민감한 마커를 제공한다.
치매를 일으킬 수 있는 다른 질병은 CVD(뇌혈관 질환)이며, 이는 뇌 조직에 이르는 막힌 혈관을 통한 감소된 혈류의 결과로서 인지 손상을 유발한다. 많은 경우 AD와 같은 질병에 의해 야기된 치매와, CVD에 의해 야기된 치매를 구별하는 것은 어렵다. 적합한 치료법이 상이하기 때문에, 원인이 되는 질병을 확인할 수 있는 것은 환자 케어를 관리하는데 극히 유용할 것이다.
정상적인 뇌 및 질병에 걸린 뇌의 뇌 기능을 평가하는데 있어서 다른 어려움은 대뇌 피질의 다양한 제어 영역 또는 이를 구성하는 상이한 브로드만 영역(Brodmann's area)의 경계를 생체내에서 결정하는 능력의 결핍 때문에 야기된다. 그러한 능력은 예를 들어 FMRI(기능적 자기 공명 영상화(Functional Magnetic Resonance Imaging))를 이용하여 수행된 것과 같은 뇌 기능 연구에 있어서의 데이터 해석에 크게 도움이 될 것이다.
미국특허 제7,932,720호는 종래 MR 영상화에 의해 해결되기에는 너무나 미세한 생물학적 텍스처의 측정을 가능하게 하며, 이러한 텍스처의 특징적인 공간 파장(spatial wavelengths)의 정량적 측정을 제공한다. 가장 간단한 형태에서, 이 방법은 대상 조직 영역 내에 위치한 선택적으로 여기된 내부 부피의 축을 따라 미세하게-샘플링된 공간적으로-코딩된(spatially-encoded) MR 에코를 획득하는 것, 및 선택된 조직 부피의 축을 따라 다양한 영역 내에서 텍스처적 파장의 스펙트럼을 수득하기 위하여 신호를 분석하는 것으로 이루어진다.
분석 후에, 데이터는 다양한 형태로 플롯팅될 수 있으며, 이에 의해 샘플링된 부피를 따라 임의의 ROI(대상 영역)으로부터의 스펙트럼의 비교, 또한 상이한 대상으로부터의 스펙트럼의 비교가 가능하게 된다. 데이터를 플롯팅하는 하나의 방법은 컬러를 특정 파장에 할당하고, 프리즘의 길이를 따라 계속적인 간격으로 스펙트럼에서 우세한 구조적 파장의 변화를 맵핑하는 것이다. 이러한 맵핑(mapping) 기술은 "맵으로서 공간-주파수 데이터의 묘사"라는 명칭의 미국특허 제7,309,251호호에 기재되어 있다. 이 기술을 이용하여, 프리즘 길이를 따라 연속적인 영역에서 구조적 스펙트럼(structural spectra)으로부터 유래된 임의의 양을 맵핑할 수 있다. 데이터를 플롯팅하는 2개의 다른 가능한 방법은 도 8 및 9에 나타내어진다. 도 8은 프리즘의 장축을 따라 연속적인 또는 가까운 간격의 지점에 분석창을 중심을 둠으로써 얻어진 스펙트럼의 중첩(overlap)에 의해 스펙트럼을 플롯팅하는 방법을 나타낸다. 이 동일한 데이터는 스펙트럼 사진(spectrogram)으로서 플롯팅될 수 있다: 도 8에 나타낸 예에서, 수평축은 프리즘을 따른 거리이고, 수직축은 파장이다. 이 예에서, 플롯의 왼쪽에 대하여 바로 나타내어진 컬러-코딩 스케일(color-coding scale)은 각 파장에서 신뢰 수준(confidence levels)에 대한 스케일을 설정하는데 이용된다.
자기공명 미세 텍스처 측정 기술에 대한 추가적인 종래기술 개선점은 하기를 포함한다: 신호 크기(magnitude)를 평균하는 것과 비교하여 상당한 노이즈 감소를 제공하기 위하여 컴플렉스 도메인(complex domain)에서 평균내는 것; 다수의 개별적인 에코를 기록하는 것은 얻어진 구조적 파장 스펙트럼(도 10)에 존재하는 다양한 피크의 통계학적 유의성의 결정을 가능하게 하며, 후속적인 컴플렉스 도메인에서의 평균화는 신호 크기의 평균화와 비교하여 상당한 노이즈 감소를 제공한다(David R. Chase et al., "fineSA Statistics and Repeatability Analysis", April 6, 2011, 16 pps. total).
본 발명은 미국특허 제7,932,720호에 대한 응용/개선으로 이루어지며, 이는 이러한 종래기술을 뇌 병리, 특히 AD 및 다른 관련된 치매의 발병 및 진전을 수반하는 병인에 대하여 적용을 촉진시키기 위한 것이며, 개선은 많은 다른 병인 및 외상-유발 조직 효과를 측정하기 위하여 뇌의 영역을 조사하기 위하여 적용될 수 있다.
도 1은 뇌량에서 선택된 영역으로부터의 데이터의 예이며, 본 발명의 실시예에 따라 주파수 스펙트럼의 형태로 프리즘을 따라 3개의 구별된 대상 영역으로부터의 정보를 나타낸다.
도 2는 심박동에 의한 큰 움직임(high cardiac-induced motion)과 연관된 뇌의 영역에서도 고해상도 데이터를 얻을 수 있는 능력을 나타내기 위하여 뇌간의 상부에서 AP 방향을 따라 얻어진 데이터의 예이다.
도 3은 연령에 따라 사람의 뇌에서 뉴런의 기둥 구조의 변화를 나타내는 조직으로부터의 영상. 문헌에 보고된 바와 같이, 정상적인 노화에서 나타난 변화는 알츠하이머병 및 다른 형태의 치매 및 뇌 병리의 경우에 가속화된다. Buxhoeveden D P, Casanova M F Brain 2002;125:935-951으로부터의 영상.
도 4는 A) 대뇌 피질 내의 기둥에서 뉴런의 조직을 나타내기 위하여 염색된, 및 B) 세포체 기둥(cell body columns)과 연관된 축삭 돌기의 미엘린화 번들의 조직을 나타내기 위하여 염색된, 조직 영상이다. 뉴런 구조의 이 두 가지 구성성분의 조직은 사진으로부터 보여진다.
도 5는 각각 정상, MCI 및 AD 사례에서 미니컬럼 조직의 문제(upset)를 나타내는, Steven A. Chance et al., "Microanatomical Correlates of Cognitive Ability and Decline: Normal Ageing, MCI, and Alzheimer's Disease"(Cerebral Cortex, August 2011, Vol. 21, No. 8, pps. 1870-1878)로부터의 조직 영상이며(왼쪽), 뉴런 미니컬럼 파괴를 통하여 질병의 진행을 나타내는 스펙트럼의 변화에 대한 실례로서 이러한 영상에 대하여 종래기술의 자기공명 미세 텍스처 측정의 데이터 분석 부분을 적용함으로써 얻어진 상응하는 구조적 스펙트럼이다.
도 6은 맥관 구조를 나타내기 위하여 염색된 신피질의 주름을 통하여 취해진 슬라이스로부터의 조직 영상이다. 얇은 검은색 선은 모세혈관망(capillary network)이고, 두꺼운 선은 피더선(feeder vessels)이다(Steven Chance, Nuffield Department of Clinical Neurosciences, University of Oxford로부터).
도 7은 알츠하이머 환자의 해마방회(parahippocampal gyrus)에서 아밀로이드 플라크 침착을 나타내는 조직 박편이다.
도 8은 프리즘의 길이를 따라 2 mm 간격에서 취해진 데이터로부터 생성되고, 프리즘을 따라 스펙트럼의 위치를 나타내기 위하여 컬러-코딩을 갖는 하나의 차트에 덮여진 플롯팅된 뇌 조직으로부터의 한 세트의 스펙트럼의 예이다. 도면 하부로부터 출발하는 점선은 반복 MR 에코의 통계학적 분석으로부터 얻어진 평균 노이즈 수준, +68.3%, +95.4%, 및 +99.7% 신뢰구간이다(David R. Chase et al., "fineSA Statistics and Repeatability Analysis", April 6, 2011, 16 pps. total 참조).
도 9는 선택적으로 여기된 내부 부피 축(internal volume axis)의 대상 선택 영역을 따라, 스펙트럼 대 위치를 나타내는 스펙트럼 사진의 예이다. 수평축은 위치이고, 수직축은 파장이다. 하나의 가능한 실시예에서, 컬러는 상이한 파장에서 스펙트럼 강도를 나타내기 위하여 이용될 것이며, 예를 들어 스펙트럼의 더 긴 파장측에 대하여 차가운 색, 더 짧은 파장측에 대하여 따뜻한 색이 이용된다.
도 10은 상부 도면에서 강도 프로파일을 나타내고, 하부 도면에서 MR 에코의 선형 조합(linear combination)으로부터 유래된 스펙트럼을 나타낸다. 200개의 반복된 에코로부터 얻어진 통계는 하부 도면에서 보여지는 평균 노이즈, +68.3%, 95.4%, 및 99.7% 신뢰구간을 플롯팅하기 위하여 이용되었다.
도 11은 프리즘의 장축이 반복 구조(뉴런 컬럼 및 섬유 번들과 같은)를 함유하는 조직(피질과 같은)의 곡선 박편을 따라 배향되고, 다른 것은 직각의 양쪽면 각도에서 이 구조에 직교하여 배향되도록 위치한 프리즘을 나타내는 개략도이다. 이러한 방식으로, 프리즘 길이를 따라 선택된 연속적인 ROI로부터 얻어진 텍스처적/구조적 스펙트럼을 비교함으로써 차동 측정이 이루어질 수 있으며, 이에 의해 스펙트럼으로부터 측정된 구조적 분리에 대한 확인을 제공하고, 구조적 분리의 변화에 대하여 증가된 민감성을 제공하게 된다.
도 12는 구조적 파장 데이터를 획득하는데 이용된 대상 조직 내에서 프리즘적 부피의 위치를 나타내는 MR 표준 영상(reference images)을 나타낸다. 여기에 주어진 예는 전전두 피질의 주름 상부를 따라 위치한 프리즘을 나타낸다.
도 13은 뉴런 또는 축삭 돌기 번들, 또는 일부 획득 부분을 위한 다른 조직에 대하여 획득 축(acquisition axis)의 최적 정렬을 확실하게 하기 위하여 프리즘을 따라 다수의 경사각(gradient angles)을 이용하는 MR 신호의 획득을 나타낸다. 특정 각도는 나선형 경로, 또는 다른 유사하게 정의된 범위의 값을 따를 것이다.
도 14는 축삭 돌기 주위의 미엘린 코팅과 같이 고지방 함량 물질과 주위의 고 수함량 물질 사이의 콘트라스트를 얻기 위하여, 피질 영역 또는 뇌의 다른 소영역에서 T1 콘트라스트 데이터를 얻기 위한 예시적 MR 펄스 시퀀스(pulse sequence)의 개략도이다. PSSE(Partial symmetric spin echo)는 데이터가 대칭 스핀 에코(symmetric spin echo)의 부분적 퓨리에 획득(partial Fourier acquisition)을 이용하여 얻어지는 사실을 나타낸다. 이는 더 빠른 스핀 에코 시간, 및 이에 따라 대상 고주파수 구조적 데이터의 더 빠른 트레일링 에지 데이터 획득(trailing edge data acquisition)을 가능하게 한다.
도 15는 피질 및 주변 뇌 영역에서 T2* 콘트라스트 데이터의 획득을 위한 예시적 MR 펄스 시퀀스의 개략도이다. FID 누출을 방지하기 위하여 나중에 데이터를 획득함으로써, 혈액 내의 철이 그 MR 신호의 급속한 디케이를 야기하기 때문에, 백관 구조에서의 혈액과 주변 조직 사이에 콘트라스트가 발생된다; 이는 주변 조직으로부터 더 밝은 백그라운드에 대하여 어둡게 보인다. T2 디케이가 현저하게 감소된 신호를 가지기 전에, k0 전에 스핀 에코를 넣음으로써 대상 고주파수 k 값이 기록되는 시간까지 T2* 콘트라스트가 더 많이 발생하게 된다. 이는 PEASE (Partial Early Asymmetric Spin Echo) 파형이다.
도 16은 안정화 크레이들(stabilizing cradle) 내에 위치한 헤드(head)를 갖는 스케너 베드(scanner bed) 상의 대상을 나타내는 영상이다.
도 17은 염증성 조직 반응을 나타내기 위하여 이용되는, T2 콘트라스트 데이터의 획득을 위한 예시적 MR 펄스 시퀀스의 개략도이다. 스핀 에코를 대상 높은 k 값 근처에, T2 콘트라스트가 발생되기에 충분한 시간에 위치시킴으로써, 신호 대 노이즈(signal to noise)는 최대화된다. 이는 PASE (Partial Asymmetric Spin Echo) 파형이다.
도 1 및 2는 뇌에 적용된 자기공명 미세 텍스처 측정 기술(magnetic resonance fine texture measurement technique)을 나타낸다. 구조적 파장 스펙트럼(Structural wavelength spectra)이 선택적으로 여기된 내부 부피(selectively excited inner volume)의 축을 따라 표시된 대상 영역으로부터 생성된다.
종래 기술의 자기공명 미세 텍스처 측정 기술을 참조하여 따라져야 하는 용어를 정의하기 위하여, 대상 구조(anatomy)의 내부 부피는 적합하게 배열된 자기장 경사 및 RF(무선 주파수) 펄스에 의해 여기(excite)된다. 미세하게 샘플링된 1D 데이터의 획득은 이 부피 내에 선택된 방향을 따라 판독 경사(readout gradient)를 적용함으로써 가능하게 된다.
내부 부피는 다수의 형태 및 크기로 정의될 수 있다: 일례로서, 직각의 자기장 경사(orthogonal magnetic gradients)의 적용 및 적절하게 선택된 대역폭의 2개의 RF 펄스의 후속적인 적용에 의해, 직각 프리즘(rectangular prism) 형태의 부피가 여기될 수 있다. 판독 경사의 적용에 의해, 예를 들어 프리즘의 장축을 따라, 미세하게 샘플링된 에코 데이터(echo data)가 축을 따라 획득될 수 있다. 직각 프리즘이 데이터를 획득하기 위한 하나의 가능한 부피이지만, 많은 다른 부피도 가능하다.
판독 경사는 에코 데이터 획득의 방향을 정의한다. 명칭 "판독 경사 방향(readout gradient direction)"은 하기에서 "획득 축(acquisition axis)", 또는 "데이터 획득의 방향(direction of data acquisition)", 또는 "데이터 획득 방향(data acquisition direction)", 또는 "획득 방향(acquisition direction)"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 또한, MR 데이터가 여기되는 조직의 부피를 특정하기 위하여, "선택적으로 여기된 내부 부피(selectively-excited inner volume)", "내부-부피(inner-volume)", 및 "획득 부피(acquisition volume)"가 하기에서 상호교환적으로 사용된다.
종래기술의 자기공명 미세 텍스처 측정 기술은 세포 크기에 근접한 크기(size nearing cellular dimensions)의 텍스처 변화에 대하여 적용가능하기 때문에, 적절하게 적용되는 경우, 피질 미니컬럼 조직(cortical minicolumn organization)의 변화 및 다른 수반되는 조직 변화의 측정에 의해, 치매 및 다른 병리에 있어서 뇌 위축의 전조가 되는 뉴런에 대한 초기 변화를 나타내는데 이용될 수 있다.
적합한 적용에 의하여, 종래기술의 자기공명 미세 텍스처 측정 기술은 광범위한 병리에 걸쳐, MR 영상화에 의해 보여질 수 있는 것보다 더 미세한 조직 변화의 정량적인 정보를 제공하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, AD 및 다른 치매 및 뇌 병리에 있어서 인지 손상의 민감한 지표인 것으로 보여지는 피질 미니컬럼의 조직에서의 변화는 측정 및 정량화될 수 있으며, 구조적 일관성의 손실; 해마 수축 또는 질병에 수반되는 뇌량에서의 백질 경로의 퇴화와 관련된 위축의 기저를 이루는 것과 같은 조직 변화에 의해 명확하게 나타내어지는 이러한 구조의 궁극적인 퇴화 및 무작위화(randomization)도 이러한 동일한 개선을 이용하여 평가 및 모니터링될 수 있으며; 다양한 질병에 반응하는 미세 맥관 구조에서의 변화를 평가하기 위하여 다른 적용이 이루어지며; 다양한 뇌 병리에 수반되는 염증성 영향(inflammatory effects)는 조직 및 맥관 구조의 구조적 조직의 텍스처 변화를 유발하기 때문에 평가될 수 있으며; MS(다발성 경화증) 및 다른 퇴행성 뇌 질환에서 보여지는 백질의 퇴화를 평가하기 위하여 다른 적용이 이루어질 것이며; 뇌의 다양한 영역 및 혈관 내에서 세포간 조직에서의 침착과 관련된 플라크의 간격 및 조직 변화를 평가하기 위하여 다른 적용이 이루어진다. 피질, 해마, 피질에 인접한 백질 경로(white matter tract), 뇌량 또는 해마방회와 같은 크기가 매우 작은 영역 상에서의 획득 프리즘(acquisition prism)은, 예를 들어 적합한 콘트라스트의 이용과 함께, 다양한 추가적인 병리에 수반되는 조직 변화를 밝힐 수 있다. 뇌혈관 질환은 뇌혈관계를 통하여 혈류의 차단에 의해 치매에 이른다. 맥관 구조 조직 및 완전성의 평가는, 인지 손상이 AD 또는 다른 질병과 달리 치매에서 CVD(뇌혈관 질환)에 기인하는 것인지, 또는 다수의 병인의 몇몇 조합인지를 구별할 수 있다. CVD를 모니터링하기 위하여, 본 발명은 T2* 콘트라스트 시퀀스(T2* contrast sequences)와 같은 맥관 구조에 콘트라스트를 제공하도록 설계된 시퀀스와 함께, 또는 맥관 구조에 콘트라스트를 제공하도록 설계된 시퀀스 및 BOLD(혈액 산화 레벨 의존성(Blood Oxygenation Level Dependent)) MR 시퀀스와 같이 혈류의 지표(indication)와 함께 이용될 수 있다.
인지 손실과 MR 영상화를 이용하여 측정된 외피 세선화/부피 측정(volumetric measures) 사이에는 강한 상관관계가 있다(Clifford R Jack, David S. Knopman, William J Jagust, Leslie M. Shaw, Paul S. Aisen, Michael W. Weiner, Ronals C. Petersen, John Q. Trojanowski, "Hypothetical Model of Dynamic Biomarkers of the Alzheimer's Pathological Cascade", Lancet Neurology 2010; 9: 119-28; An-Tao Du, Norbert Schuff, Joel H. Kramer, Howard J. Rosen, Maria Luisa Gorno-Tempini, Katherine Rankin, Bruce L. Miller, Michael Weiner, "Different Regional Patterns of Cortical Thinning in Alzheimer's Disease and Frontotemporal Dementia", Brian. 2007 April; 130 (Pt 4): 1159-1166; "Shrinkage of Hippocampus Predicts Development of Alzheimer's", MedPage Today, March 16, 2009, http://www.medpagetoday.com/Neurology/AlzheimersDisease/13284; and Giovanni B. Frisoni, Rossana Ganzola, Elisa Canu, Udo Rueb, Francesca B. Pizzini, Franco Alessandrini, Giada Zoccatelli, Alberto Beltramello, Carlo Caltagirone and Paul M. Thompson, "Mapping Local Hippocampal Changes in Alzheimer's Disease and Normal Ageing with MRI at 3 Tesla", Brain (2008), 131, 3266-327 참조). 피질 내의 다양한 대상 영역 내에 선택적으로 여기된 내부 부피를 위치시킴으로써, 본 발명은 이러한 위축 측정과 함께 이용되어, 뇌 수축의 기저를 이루는 더 미세한 크기(finer-scale)의 변화에 대한 정보를 제공하고, 초기 진단의 가능성 및 미시적 변화와 거시적 변화 사이의 상관관계의 개발을 제공할 수 있다. 또한, 백질 내에 피질을 위치시킴으로써 뇌 위축 및 병리 진전에 수반되는 백질 변화에 대한 상응하는 정보를 제공할 수 있다. 표준 MR 영상화에 의해 이용가능한 것보다 더 높은 해상도의 구조적 정보를 제공함으로써, 초기 질병 단계에 대한 민감성 및 질병 특이성을 모두 향상시킬 수 있다.
본 기술은 그 자체로 적용될 수도 있으며, 또는 수득되는 진단 정보에 더하여, 위축, 병변, 또는 맥관 구조 변화와 같은 병리-유도 변화에 대한 워크업(workup) 또는 현존하는 스캔의 일부일 수도 있다.
뇌 병리에 수반되는 많은 텍스처적 변화는 매우 작은 크기에서의 변화를 수반하기 때문에, 피질, 해마, 뇌량과 같은 뇌의 잘 정의된 작은 영역에서 조직 변화의 민감한 측정은 높은 콘트라스트와 조합되어, 다양한 형태의 치매 및 다른 병리 또는 외상-유도 손상에서 역할을 하는 병인의 더욱 완전한 이해를 제공하는데 도움이 될 것이며, 질병, 및 치료 효과를 결정하기 위한 진단 및 평가 툴로서 이용될 수 있다.
좁거나 작은 영역에서의 변화를 모니터링하기 위하여, 선택적으로 여기된 내부 부피의 횡단면 크기 및 형태의 적절한 정의, 및 환자 안정화가 필요하다. 선택적으로 여기된 내부 부피가 이용되는 ROI를 따라 타겟 조직 내에 완전하게 위치하고, 데이터 획득 시간 동안 이 조직 내에 위치하여 유지되는 것을 확실하게 하는 것이 필요하다. 예로서, 사람 뇌에서의 피질 두께 범위는 대략 2-4 mm 정도이며, 피질 미니컬럼은 이 두께의 일부를 통하여 확장된다. 따라서, 이 조직 상에서의 측정에 집중하기 위하여, 높이 1 mm 정도 두께 2 mm 정도의 직사각형 단편이 피질 내에 맞춰지기 위하여 이용될 수 있으며, 신호 진폭을 심각하게 훼손하도록 작지는 않다. 대상 조직 영역 내에, 예를 들어 피질 내에, 선택적으로 여기된 내부 부피의 포지셔닝을 유지하기 위하여, 환자 움직임은 최소로 유지되어야 한다. 이러한 목적을 위하여, 우리는 대상 안정화를 위한 시스템을 개발하였으며, 이는 환자를 확고하게 그러나 제자리에서 편안하게 잡는 헤드 크레이들(head cradle)로 이루어진다. 그의 현재 실시예에서, 이 고정물(fixture)은 섬유유리로 만들어진 해부학적으로 성형된 크레이들 및 헤드를 둘러싸는 쿠션으로 이루어지며, 대상이 위치되면, 편안한 안정화를 위하여 대상의 머리에 맞도록 확장된다(도 16).
이 헤드 안정화 고정물에 더하여, 데이터 획득 방법이 개발되었으며, 이에 의하여, 고해상도 3D 포지셔닝 표준 영상(high-resolution 3D positioning reference images)이 각각의 데이터 획득 순서 이전 및 이후에 모두 획득되어, 프리즘이 대상 조직 내에 유지되는 것을 확실하게 한다. 어떠한 이동이 있는 경우, 데이터 획득의 재시작 전에 프리즘이 대상 조직 영역 내에 재위치하게 된다.
피질 내에 맞춰지도록 직사각형 횡단 부피의 횡단 크기를 맞춤으로써, 작은 환자 움직임이 가능하도록 피질 조직의 샘플링이 이루어질 수 있다.
피질 주름(cortical fold) 상부를 따라 이동하도록 내부 부피를 위치시킴으로써, 그를 따라 프리즘 횡단면이 피질 내에 머무는 ROI를 최대화하며, 구조적 신호를 최대화하도록 피질 미니컬럼 구조가 획득 방향에 대하여 직각에 가깝게 정렬되는 기회를 최대화한다.
부피는 그 축이 반복 구조(피질 미니컬럼과 같은)를 함유하는 조직(피질과 같은)의 곡선 단편을 따라 배향되도록 포지셔닝될 수 있고, 또한 직교하여, 및 직교하는 양측면의 각도에서(at angles either side of orthogonal) 이 구조를 교차하도록 위치될 수 있다. 이러한 방식으로, 획득 방향을 따라 상이한 지점에서 선택된 다수의 ROI로부터 얻어진 구조적 스펙트럼을 비교함으로써 차별적인 측정이 이루어질 수 있다. 표준 영상은 스펙트럼 데이터가 유래되는 ROI의 뇌 조직에서의 위치에 의해 얻어진 각각의 스펙트럼의 상관관계를 가능하게 하며; 각각의 ROI에서의 구조적 파장 스펙트럼의 변화(variation)는 획득 방향에 대한 구조의 각도 변화에 크게 기인한다. 이 변화는 구조의 분리 및 그 전체적인 조직화(overall organization)에 대한 정보를 제공하기 위하여 이용될 수 있다(도 11). 후속되는 수학적 분석에 의해 타겟화된 구조의 조직 상태에 대한 개선된 정보를 얻게 된다.
다른 조직 적용에서와 같이, 본 발명의 주된 이점은, 본 발명이 특히 MR 데이터를 수집하고 분석하는 새로운 방식이기 때문에, 내재적(endogenous) 및 외생적(exogenous) 양 측면 모두, 광범위한 현재의 MR 영상화 및 콘트라스트-생성 기술의 상위에서(top) 이루어질 수 있다는 것이다. 네이티브(Native) T1, T2, T2* 콘트라스트, BOLD(혈액 산화 레벨 의존성) 영상화는 CVD(뇌혈관 질환) 병리 및 혈관에서의 Aβ 침착, DTI(확산 텐서 영상(Diffusion Tensor Imaging)), ASL(동맥 스핀 라벨링(Arterial Spin Labeling)), 가돌리늄 및 다른 도입된 콘트라스트 제제를 강조(highlighting)하기 위하여, 백관 구조를 강조한다.
다른 조직 형태에 의해서와 같이, 뇌 조직에서의 측정은 상이한 구조 또는 조직 사이에 콘트라스트를 생성하기 위하여 MR 파라미터를 선택하고, 예를 들어 후술되는 방식에 의해 번들을 이루는 축삭 돌기를 둘러싸는 미엘린초(myelin sheaths)와 같이 고 지방 함량(high fat content) 조직에 대하여 맥관 구조와 같이 고 수 함량(high water content) 조직으로부터 야기되는 신호 차이를 강조함으로써 이루어질 수 있다.
그러나, 피질 또는 뇌의 다른 작은 영역 내에 맞춰지도록 요구되는 작은 횡단면 부피와 같이, MR 여기를 위하여 매우 작은 영역을 정의하는데 있어서 문제가 발생된다. 예를 들어, 데이터 획득을 위한 직각 프리즘의 선택적 여기는 자기장 경사의 존재 하에 2개의 교차 슬라이스-선택적 RF 펄스 여기(two intersecting slice-selective RF pulse excitations)를 적용함으로써 MR 스캐너에서 이루어진다. 내부 부피가 충분히 작은 횡단면의 것이거나, 또는 경사에 의해 선택된 슬라이스가 충분히 얇은 경우, 180°펄스 슬라이스 셀렉트(180°pulse slice select)의 프로파일은 이상적인 직각 강도 프로파일(rectangular intensity profile)로부터 상당히 벗어나게 되어, 심플 리포커싱 180°펄스(simple refocusing 180°pulse) 이외의 다른 것에 의해 여기된 의도된 180°슬라이스 셀렉션 부피(180°slice selection volume)의 중대한 부분(non-trivial portion)에 이르게 된다. 이 오프 180°조건(off-180°condition)에서 물질은 중대한 가로 방향 자화(transverse magnetization)를 갖게 되고, 프리 인덕션 디케이(free induction decay) 신호를 생성하고, 이는 판독 경사에서 코딩된다. 미리 코딩되지 않은, 원하는 부피 외부로부터의 신호는 에코 판독(echo readout)의 리딩 에지(leading edge) 시작에서, 에코의 시작 시에 큰 신호를 생성하고, 의도된 내부 부피로부터 신호를 변질(corrupting)시킨다(에코는 시간에 따라 판독된다). 에코를 가로질러 시간에 따라 급속하게 디케이(decay)하는 이 신호로부터의 오염을 방지하기 위하여, 데이터는 에코의 트레일링 에지(trailing edge)로부터 취해질 수 있다. 이 문헌(및 일반적으로 용어)의 목적을 위하여, 에코의 중심(ceter)은 k0에 있는 것으로 정의되며, 리딩 에지는 시간상 그 이전에, 트레일링 에지는 그 후에 발생한다.
그러나, 에코의 트레일링 에지가 시간 상 후이기 때문에, 신호 진폭(signal amplitudes)은 더 낮고, T2 및 T2* 효과는 더 많은 신호 디케이를 유도한다. 높은 신호 대 노이즈를 여전히 유지하면서 T1, T2, 및 T2* 콘트라스트에 의해 프리즘 데이터를 획득하기 위하여, 우리는 트레일링 에지 데이터만을 기록함으로써 부적절하게 코딩된(improperly-encoded) 180°펄스의 효과를 감소 또는 제거하면서 필요한 콘트라스트 및 신호를 최대화하는 펄스 시퀀스(pulse sequences)를 설계하였다.
특히, 우리는 각각 컬럼에서 축삭 돌기를 둘러싸는 수초 형성(myelination)을 강조하기 위하여(David R. Chase et al., "fineSA Statistics and Repeatability Analysis", April 6, 2011, 16 pps. total), 및 대뇌 피질 및 주위의 백질의 미세 맥관 구조를 강조하기 위하여, 콘트라스트를 제공함으로써 피질 미니컬럼의 구조를 평가하는데, T1 및 T2* 콘트라스트를 이용한다.
미엘린을 강조하기 위하여 개발된 시퀀스는 PSSE(부분적 대칭 스핀 에코(Partial Symmetric Spin Echo)) 획득 펄스 시퀀스(acquisition pulse sequence)이며, 이에 있어서 대칭 스핀 에코의 부분적 퓨리에 획득(partial Fourier acquisition)이 이용되어 더 짧은 에코 시간(echo time) 및 이에 따라 대상 k 값에서 더 강한 신호를 가능하게 한다. 이에 의하여, 축삭 돌기 주위의 미엘린 코팅(myelin coating )과 같이 고 지방 함량 물질과 주변 고 수 함량 물질 사이의 콘트라스트를 얻기 위하여, 피질 영역에서 또는 뇌의 다른 소영역에서 T1 콘트라스트 데이터의 획득이 가능해진다. PSSE(부분적 대칭 스핀 에코)는 데이터가 대칭 스핀 에코의 부분적 퓨리에 획득을 이용하여 얻어지는 것을 나타낸다(도 14).
T2* 콘트라스트를 이용하여 맥관 구조를 강조하기 위하여 개발된 시퀀스는 PEASE(부분적 초기 비대칭 스핀 에코(Partial Early Asymmetric Spin Echo)) 획득 펄스 시퀀스이며, 이에 있어서 대상 k 값은 스핀 에코에 비하여 늦은 시간에(a late time) 있게 된다. FID 누출(FID leakage)을 방지하기 위하여 에코의 트레일링 에지로부터 데이터를 획득함으로써, 혈액 내의 철이 그 MR 신호의 급속한 디케이를 야기하기 때문에 콘트라스트는 맥관 구조 및 주변 조직의 혈액 사이에 발생된다; 이는 주변 조직으로부터 더 밝은 배경에 대하여 어둡게 보인다. k0 전에 스핀 에코를 넣음으로써, T2 디케이가 현저하게 감소된 신호를 가지기 전에, 대상 고주파수 k 값이 기록될 때까지 T2* 콘트라스트의 더 많은 발생이 가능하게 된다. 이것이 PEASE(부분적 초기 비대칭 스핀 에코) 시퀀스이다(도 15).
세 번째 시퀀스는 T2 콘트라스트에 의해 종종 영상화되는, 염증성 과정의 진전과 관련되는 구조를 강조하기 위하여 개발되었다. 스핀 에코를 대상 k 값이 근접하게, 그러나 T2 콘트라스트가 발생되기에는 시간 상 충분히 느리게 위치시킴으로써, 신호 대 노이즈는 최대화된다. 이것이 도 17에 나타내어진 PASE(부분적 비대칭 스핀 에코(Partial Asymmetric Spin Echo)) 펄스 시퀀스이다.
이러한 시퀀스에 더하여, 연구 중인 피질 영역이 두개골 근처에 있는 경우 표면 코일(surface coil)이 신호 획득을 위하여 이용되었으며, 신호 대 노이즈를 최대화하도록 대상의 머리에 대하여 직접적으로 놓여졌다. 이 코일에 매우 가까운 피질 영역의 선택은 표준 다중 요소(비-표면) 코팅 어셈블리(standard multi-element (non-surface) coil assembly)로부터 이용가능한 것에 비하여 더 높은 신호에 이르게 된다.
또한, 이 기술은 MR 스캐너 형태 또는 전계 강도에 무관하게 적용가능하며, 임상 및 임상전 스캐너에서 모두 수행될 수 있다.
치매 예측, 진단 및 모니터링에 대한 적용에서, 본 기술은 상이한 뇌 영역으로부터 공간적으로, 및 종적 측정(longitudinal measure)에 의하여 차이 있는 신호를 얻는데 이용될 수 있으며, 병리의 공간적 및 시간적 진행을 모니터링하고, 이에 따라 진행 중인 질병이 AD인지 또는 일부 다른 형태의 치매-유도 병리인지에 대한 정보를 얻는다.
예를 들어, AD에서 위축에 수반되는 부피 변화(volumetric changes)는 먼저 내측 측두엽(medial temporal lobe)에서 나타나고, 이어서 측면으로 시간적으로(lateral temporal) 진행되어 결국 발달된 AD, 전두엽(frontal lobe)에서 나타난다. 퇴화 속도는 인지 손상과도 관련된다(Clifford R Jack, David S. Knopman, William J Jagust, Leslie M. Shaw, Paul S. Aisen, Michael W. Weiner, Ronals C. Petersen, John Q. Trojanowski, "Hypothetical Model of Dynamic Biomarkers of the Alzheimer's Pathological Cascade", Lancet Neurology 2010; 9: 119-28 참조). 공간적인 진행 및 변화 속도를 모니터링하기 위하여 기둥 퇴화(columnar degradation) 및 다른 조직 변화의 발달 후에, AD 병리에 영향을 미치는 것으로 알려진 뇌의 영역을 모니터링함으로써, 질병 진행 및 치료 단계와 관련 있는 중요한 정보를 얻을 수 있다. 질병 진행에 의해 상이한 속도로 영향받는 다른 피질 영역으로부터 차이 있는 측정값들은 진단 또는 치료에 대한 반응의 모니터링의 확인(verification)을 위하여 비교될 수 있다.
뇌에서의 스펙트럼 시그니처(spectral signatures)의 공간적 및 시간적 차별에 대한 다른 타겟은 노화 및 인지 손상에 수반되는 회백질 및 백질 조직 신호 강도(signal intensity)의 관찰된 변화(alterations)와의 상관관계이다(DH Salat, SY Lee, AJ van der Kouwe, DN Greve, B Fischl, HD Rosas, "Age-Associated Alterations in Cortical Gray and White Matter Signal Intensity and Gray to White Matter Contrast", Neuroimage. (2009), 48(1): 21-28 참조). 종래기술의 자기공명 미세 텍스처 측정 기술의 뇌에 대한 적응은 이러한 강도 변화(variation)의 기저를 이루는 구조적 변화의 평가 및 추적을 가능하게 한다.
또한, 타겟 조직에 따라 유리하도록 데이터 획득 시퀀스에 대한 개선이 이용될 수 있다. 예를 들어, 피질 미니컬럼, 또는 다른 비교적 정렬된 비등방성(relatively ordered, non-isotropic) 텍스처의 평가를 위하여, 대상 미세 텍스처의 배향에 대한, 판독 경사 각(readout gradient angle)의 바람직한 정렬(alignment)이 있다 - 그를 따라 에코가 획득되는 방향 -. 이 바람직한 정렬 각(alignment angle)은 연구 중인 구조에 따라 상이한 위치에서 달라질 수 있으므로, 조직에 대한 다양한 경사각에서 연속적인 에코를 얻기 위하여 이러한 상황에 대한 종래기술의 자기공명 미세 텍스처 측정 기술의 적응이 있게 된다. 이러한 방식으로, 연구 중인 미세 구조에 의한 바람직한 정렬은 데이터 획득에 이용되는 범위의 경사각의 일부 밴드(band) 내에서 발생된다. 연속적인 경사각의 범위를 결정하기 위한 다른 기준이 이용될 수 있으나, 이용된 각도 범위는 예를 들어, 연속적인 에코 획득에 걸쳐, 나사선 흔적(spiraled trajectory)으로 맵핑된다(도 13).
피질 미니컬럼 조직에 대한 민감성을 향상시키는 하나의 가능한 수단은 데이터가 취해지는 방향이 피질의 곡선 부분을 횡단하여 그 길이를 따라 계속해서 달라지는 각도(continually varying angle)로 기둥 구조를 가로지르도록 데이터 획득에 이용되는 샘플링 부피를 위치시키는 것이다(프리즘 또는 다른 선택적으로 여기된 내부 부피). 위치에 따른 파장 스펙트럼의 변화는 미니컬럼의 간격(spacing of the minicolumns) 및 그의 전체적인 조직(overall organization)에 관련되는 수학적 방식으로 이 각도 변화(angular variation)를 반영하여야 한다. 따라서, 이 샘플링된 길이를 따라 파자 스펙트럼의 변화를 샘플링하는 것은 미니컬럼의 간격을 결정하고, 미니컬럼의 크기 정도에 대한 정보를 얻기 위한 수단 - 즉 병리학적 진보의 추가적인 수단 - 을 제공한다. 미니컬럼 조직 평가(minicolumn organization assessment)를 위한 최적의 포지셔닝(positioning)은 획득 방향(acquisition direction)이 90° 및 90°의 양쪽에서의 각도에서의 미니컬럼과 같은 반복 구조를 가로지르도록 될 것이다. 이 방법은 도 11에 도시된다.
미니컬럼과 같은 피질 조직의 간격 및 규칙성(regularity)의 측정에 대한 종래기술의 자기공명 미세 텍스처 기술의 적용에 있어서 뇌 조직 내에서 가능한 프리즘 배치의 예를 도 12에 나타낸다. 유사한 프리즘 포지셔닝이 건강/병리의 측정으로서 건강한 대상 및 인지 손상된 대상에서 보여지는 피질 구조의 평가 및 모니터링에 대한 이러한 기술의 적용에 있어서 이용될 수 있다. 도 5는 기술의 하나의 타겟의 묘사로서 피질 구조의 조직 영상으로부터 생성된 구조적 스펙트럼을 나타낸다.
획득 부피가 조직의 비교적 균질한 영역 내에 유지되는 동안 종래기술 자기공명 미세 텍스처 측정은 움직임에 대하여 비교적 민감하지 않지만, 매우 작은 영역 내에서의 측정은 영역에서의 움직임에 기인하여 문제가 발생될 수 있다. 상기 논의된 종래기술 자기공명 미세 텍스처 측정의 일부 개선은 데이터 획득 중에 획득 부피가 대상 조직 내에 유지되는 것을 보증하는 것과 관련된다. 이 기술에 대한 예상되는 개선은 예를 들어 가속도계(accelerometer), 간섭계(interferometer), 카메라 또는 다른 센싱 장비 및 소프트웨어를 이용하여 환자 움직임을 적극적으로 추적하고, 이 측정된 정보를 이용하여 획득 부피의 포지셔닝을 적극적으로 조절할 것이다.
뇌 병리에 이용되는 자기공명 미세 텍스처 측정의 상기 언급된 적응의 다른 용도는 기능적인 또는 다른 뇌 연구(뇌 상태)의 일부로서, 생체내에서 피질의 다양한 제어 영역의 경계를 결정하는 것이다. 이는 이러한 경계가 있을 것으로 예측되는 일반적으로 부근인 피질의 인접한 영역에서 데이터를 획득함으로써 이루어질 수 있으며, 경계에서 발생되는 구조적 변화를 나타내는 얻어진 스펙트럼에 있어서의 공간적 변화를 찾는다. 데이터 분석에 있어서 소형 ROI의 이용은 제어 영역 경계(control region boundaries)의 매우 정확한 국부화(high precision localization)를 가능하게 할 것이다. 예상되는 2개의 가능한 방법이 1) 피질에 평행하게 또는 2) 피질에 대하여 직각으로 위치한 판독 방향(readout direction)에 의한 이러한 변화를 모니터링할 것이며, 경계를 나타내는 스펙트럼 신호의 변화를 찾을 것이다.
뇌 병리에 있어서의 이용을 용이하게 하기 위한, 종래기술의 자기공명 미세 텍스처 측정 기술의 이러한 적응은 단독으로, 또는 다양한 질병 및 병리에 대한 반응으로 뇌에서의 임의의 영역에서의 조직 변화, 외상적인 뇌 손상과 관련된 변화, 및 뇌 기능 연구에서 조직 변화를 평가/진단 및 모니터링하는 것과 조합되어 이용될 수 있다.
기본적인 MR-기반 기술에서 이러한 개선은 병리가 진전되고 증상이 강화되는 동안, 또는 치료가 증상의 완화를 제공하는 동안 시간에 따른 변화를 모니터링하는 것을 용이하게 한다.
따라서, 본 발명은 전술한 바와 같이 단독으로 또는 다양한 조합 또는 서브-조합으로 실시될 수 있는 다양한 측면을 갖는다. 본 발명의 바람직한 실시예가 설명 목적을 위하여 본 명세서에 개시되고 기술되었으나, 당해 기술분야의 통상의 기술자는 첨부된 청구항의 완전한 폭에 의해 정의되는 정신 및 범위로부터 벗어나지 않고 다양한 형태 및 세부적인 변화가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (45)

  1. 환자의 뇌의 상태 또는 질병을 평가하는 방법으로서,
    자기장 경사(magnetic field gradient)를 적용하면서, 환자의 뇌에서 타겟 영역 내에 위치하는 선택적으로 여기된 내부 부피(selectively-excited internal volume)의 획득 축(acquisition axis)을 따라 공간적으로 코딩된(spatially-encoded) MR 에코(echoes)를 획득하는 단계;
    상기 선택적으로 여기된 내부 부피에서 획득 축을 따라 공간적으로 코딩된 MR 에코를 분석하여, 상기 내부 부피의 공간적으로 코딩된 축(spatially-encoded axis)을 따라 대상 영역에서 텍스처 파장(textural wavelengths)의 스펙트럼을 수득하는 단계; 및
    대상 영역으로부터의 상태 또는 질병, 및 대상 영역에서의 텍스처 파장의 스펙트럼을, 동일하거나 또는 상이한 환자로부터 얻어진 상응하는 대상 영역에서의 텍스처 파장의 알려진 스펙트럼과 비교하여 특성화하고 평가하는 단계를 포함하는
    방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 선택적으로 여기된 내부 부피는 환자의 피질(cortex) 내에 위치하는
    방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 방법은 뇌 질병의 공간적 및 시간적 진행을 평가하기 위하여, 환자의 대상 다중 영역에서 다수회 반복되는
    방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 선택적으로 여기된 내부 부피는 피질 주름(cortical fold)의 상부를 따라 놓이도록 위치하는
    방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 선택적으로 여기된 내부 부피는 피질 주름의 측면을 따라 놓이도록 위치하는
    방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 선택적으로 여기된 내부 부피는 피질 주름의 하부를 따라 놓이도록 위치하는
    방법.
  7. 제1항에 있어서,
    비등방성 반복 구조(non-isotropic repeating structures)를 함유하고, 직교하는 양측면의 각도에서(at angles either side of orthogonal) 이 구조를 가로지르도록 배향된 획득축을 갖는 대상 영역에서, 환자의 피질에서 곡선을 따라 상기 선택적으로 여기된 내부 부피를 위치시켜, 상기 선택적으로 여기된 내부 부피에서 획득축을 따라 상이한 대상 영역이 자기장 경사에 대하여 상이한 각도를 갖도록 하는 단계; 및
    상기 선택적으로 여기된 내부 부피를 따라 상이한 대상 영역으로부터 텍스처 파장을 비교하는 단계를 더 포함하며,
    이에 의하여 구조적 스펙트럼(structural spectrum)의 어떤 부분이 기둥 구조(columnar organization)로부터 발생하는지에 대한 확인을 제공하는
    방법.
  8. 제1항에 있어서,
    정렬된 비등방성 텍스처의 평가를 위한 것이며,
    상기 선택적으로 여기된 내부 부피의 획득축에 대하여 다양한 판독 경사각(a range of readout gradient angles)에서 연속적인 공간적으로 코딩된 MR 에코를 획득하는 단계를 더 포함하는
    방법.
  9. 제1항에 있어서,
    선택적으로 여기된 내부 부피의 공간적으로 코딩된 축을 따라 공간적으로 코딩된 MR 에코를 획득하는 단계는, 대칭 스핀 에코(symmetric spin echo)의 부분적 퓨리에 획득(partial Fourier acquisition)을 이용하여, 더 짧은 에코 시간(echo time) 및 대상 k 값에서 더 강한 신호를 가능하게 하는 것을 포함하며,
    이에 의하여 고지방 함량 물질과 고수분 함량 물질 사이에서 뇌의 영역에서 콘트라스 데이터(contrast data)를 획득하는
    방법.
  10. 제9항에 있어서,
    공간적으로 코딩된 MR 에코의 리딩 부분(leading portion)에 존재하는 인공음영(artifacts)은 에코의 트레일링 부분(trailing portion)를 이용함으로써 방지되는
    방법.
  11. 제1항에 있어서,
    맥관 구조를 강조(highlight)하기 위한 것이며,
    선택적으로 여기된 내부 부피의 공간적으로 코딩된 축을 따라 공간적으로 코딩된 MR 에코를 획득하는 단계는, 대상 k 값이 스핀 에코 시간(spin echo time)으로부터 벗어난 시간에 있는 스핀 에코를 이용하는 것을 포함하며;
    이에 의하여 맥관 구조의 혈액과 주변 조직 사이에 콘트라스트가 발생되는
    방법.
  12. 제1항에 있어서,
    공간적으로 코딩된 MR 에코의 리딩 부분에 존재하는 인공음영은 에코의 트레일링 부분을 이용함으로써 방지되는
    방법.
  13. 제1항에 있어서,
    에코의 트레일링 부분의 대상 k 값은 유수(myelinated) 축삭 돌기와 주변 조직 사이의 콘트라스트를 강조하기 위하여 더 우수한 신호 대 노이즈를 가능하게 하도록 더 빠른 시간에 생성되며;
    이에 의하여 부분적 퓨리에 에코(partial Fourier echo)를 이용함으로써 더 높은 신호를 제공하는
    방법.
  14. 제11항에 있어서,
    k0 전에 스핀 에코를 놓음으로써 대상 고주파수 k 값이 기록되는 시간까지 맥관 구조와 주변 조직 사이의 콘트라스트가 더 크게 발생되고, T2 디케이(decay) 전에 스핀 에코를 놓음으로써 에코 신호를 현저하게 감소시키는
    방법.
  15. 제11항에 있어서,
    염증 구조와 주변 조직 사이의 콘트라스트를 강조하기 위하여, 스핀 에코는 대상 k 값에 가능한 한 가깝게 위치하는
    방법.
  16. 제1항에 있어서,
    공간적으로 코딩된 MR 에코 및 선택적으로 여기된 내부 부피가 환자의 두개골 근처인 경우, 공간적으로 코딩된 MR 에코를 획득하기 위하여 환자 머리에 가까이 있는 표면 코일(surface coil)을 이용하는 것을 더 포함하는
    방법.
  17. 제1항에 있어서,
    선택적으로 여기된 내부 부피를 그 획득축이 환자의 피질의 곡선 부분(curved section)을 가로지르도록 위치시킴으로써, 피질을 통하여 획득축을 따라 상이한 각도에서 획득축이 환자의 피질의 미니컬럼(minicolumn) 구조와 나란하게 되는 것을 확실하게 하는 단계; 및
    각도에 따른 스펙트럼의 관찰된 변화(observed variation)를 이용하여, 컬럼 간격 및 폭을 계산하고, 질병 발달의 추가적인 측정으로서 미니컬럼 구조의 크기 정도에 대한 정보를 수득하는 단계를 더 포함하는
    방법.
  18. 제1항에 있어서,
    자기장 경사 방향(magnetic field gradient direction)은 90°에서 및 90°의 양측면에서의 각도에서(at angles on either side of 90°) 반복 구조를 가로지르는
    방법.
  19. 제18항에 있어서,
    반복 구조는 피질 미니컬럼(cortical minicolumns)인
    방법.
  20. 제19항에 있어서,
    뇌의 질병을 평가하는 것은 피질 미니컬럼의 조직(organization)의 변화를 평가하는 것을 포함하는
    방법.
  21. 제19항에 있어서,
    뇌의 질병을 평가하는 것은 자폐증(autism) 및 정신분열증(schizophrenia) 평가의 일부로서 피질 미니컬럼의 조직에서의 변화를 평가하는 것을 포함하는
    방법.
  22. 제19항에 있어서,
    뇌의 질병을 평가하는 것은 AD 발병 및 진행에서 피질 미니컬럼의 조직에서의 변화를 평가하는 것을 포함하는
    방법.
  23. 제1항에 있어서,
    상기 방법은 치매 유발 뇌 질병을 진단하고 평가하는데 이용되는
    방법.
  24. 제1항에 있어서,
    질병의 특성화는 치매 유발 뇌 질병 사이의 구별(distinguishing)을 포함하는
    방법.
  25. 제1항에 있어서,
    뇌의 질병을 평가하는 것은 질병의 진행을 평가하는 것을 포함하는
    방법.
  26. 제1항에 있어서,
    뇌의 질병을 평가하는 것은 질병의 시간적 및 공간적 진행을 평가하는 것을 포함하는
    방법.
  27. 제1항에 있어서,
    뇌의 질병을 평가하는 것은 뇌 조직 및 맥관 구조에서의 아밀로이드 베타 플라크 침착(amyloid beta plaque deposition) 및 수반되는 조직 변화를 평가하는 것을 포함하는
    방법.
  28. 제1항에 있어서,
    뇌의 질병을 평가하는 것은 치매 발병에 반응하여 환자의 피질 및 밑에 있는 백질 내에서의 미세 맥관 구조에서의 변화를 평가하는 것을 포함하는
    방법.
  29. 제1항에 있어서,
    뇌의 질병을 평가하는 것은 백질에서의 변화를 평가하는 것을 포함하는
    방법.
  30. 제1항에 있어서,
    뇌의 질병을 평가하는 것은 다발성 경화증에 수반되는 백질에서의 변화를 평가하는 것을 포함하는
    방법.
  31. 제1항에 있어서,
    뇌의 질병을 평가하는 것은 뇌혈관 질환의 발병에 반응하여 맥관 구조 및 주변 조직에서의 변화를 평가하는 것을 포함하는
    방법.
  32. 제1항에 있어서,
    뇌의 질병을 평가하는 것은 질병 발병에 수반되는 조직에서의 염증 효과(inflammatory effects)를 평가하는 것을 포함하는
    방법.
  33. 제1항에 있어서,
    뇌의 질병을 평가하는 것은, 뇌 질병의 발병 및 진행에 수반되는 조직 텍스처적/구조적(textural/structural) 변화를 평가하는 것을 포함하는
    방법.
  34. 제1항에 있어서,
    뇌의 상태를 평가하는 것은, 질병에 걸린 뇌 및 건강한 뇌에서 뇌 기능의 측정에 이용되는 환자의 피질에서 제어 영역(control regions)의 경계를 생체내에서 결정하는 것을 포함하는
    방법.
  35. 제1항에 있어서,
    환자 안정화(patient stabilization.)를 위하여 헤드 크레이들(head cradle)을 이용하는 것을 더 포함하는
    방법.
  36. 제1항에 있어서,
    고이득(high gain)을 위하여 표면 코일(surface coil)을 이용하는 것을 더 포함하는
    방법.
  37. 제1항에 있어서,
    환자 움직임의 실시간 측정 및 환자 움직임에 대한 보정을 이용하는 것을 더 포함하는
    방법.
  38. 제1항에 있어서,
    환자 움직임을 모니터링하고 보정하기 위하여, 자기장 경사를 적용하면서, 환자의 뇌에서 타겟 영역 내에 위치한 선택적으로 여기된 내부 부피의 공간적으로 코딩된 축을 따라 공간적으로 코딩된 MR 에코를 획득하는 동안 3D 표준 영상(3D reference images)의 반복된 획득을 이용하는 것을 더 포함하는
    방법.
  39. 제1항에 있어서,
    선택된 조직 영역 내에 맞도록 선택적으로 여기된 내부 부피의 횡단면을 맞추는 것(tailorin)을 더 포함하는
    방법.
  40. 제1항에 있어서,
    PASE, PEASE, 또는 PSSE 획득 시퀀스(acquisition sequences)를 이용하는 것을 더 포함하는
    방법.
  41. 제1항에 있어서,
    외인성(exogenous) 콘트라스트 또는 내생성(endogenous) 콘트라스트를 이용하는 것을 더 포함하는
    방법.
  42. 제1항에 있어서,
    질병을 확인하고 그 진행을 결정하기 위하여 뇌에서의 질병 효과(disease effects)의 공간적 및 시간적 진행을 모니터링하는 것을 더 포함하는
    방법.
  43. 제1항에 있어서,
    뇌 위축 진전에 수반하는 회백질 및 백질에서의 조직 변화, 및 노화 및 질병에 기인하는 조직 MR 신호 강도의 변화를 모니터링하는 것을 더 포함하는
    방법.
  44. 제1항에 있어서,
    측정 시리즈(measurement series) 동안 연속적인 에코의 획득을 위하여 자기장 경사의 변화하는 각도(varying angles of the magnetic field gradient)를 적용하는 것을 더 포함하는
    방법.
  45. 제1항에 있어서.
    조직화된 구조가 곡선을 이루는 대상 영역을 따라 선택적으로 여기된 내부 부피의 축을 위치시키는 단계; 및
    조직화된 구조의 곡선을 따라 구조적 스펙트럼의 변화(variations)를 측정하는 단계를 더 포함하는
    방법.
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