JP2014526339A - アルツハイマー病及び関連する病態の特徴を検知するための方法 - Google Patents

Abstract

本明細書で開示する発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）並びに関連する認知症誘発性、運動器制御関連病態及びヒトの脳における他の疾患の存在の指標を、微細組織及び骨組織構造を測定するための磁気共鳴をベースとする技術を用いて検知するための方法である。具体的には本発明は、細胞レベル程度の検知限界を押し上げることを促進／可能にして、上述の疾患の発現に関わる神経変性プロセスを特徴とすることが公知である微細スケール構造及び組織の変化を測定できるようにするための、先行技術の磁気共鳴微細組織構造測定技術に対する改良／改善に焦点を合わせたものである。
【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年９月１３日出願の米国仮特許出願第６１／５３４０２０号、２０１２年２月８日出願の米国仮特許出願第６１／５９６４２４号、２０１２年４月２６日出願の米国仮特許出願第６１／６３９００２号の利益を主張する。

本発明は、疾患の進行及び治療に対する、特にアルツハイマー病（ＡＤ）並びにレビー小体型認知症（ＤＬＢ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）等、関連する形態の認知症、並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及びパーキンソン病等の運動器疾患に対する、また更に、ＣＶＤ（脳血管障害）、自閉症、ＭＳ（多発性硬化症）及びてんかん等の正常な脳構造の変化を伴う他のあらゆる病態、並びに脳の構造の微細な変化に関連する精神疾患及び負傷における、脳の構造及び組織の変化の診断評価の分野に関する。

アルツハイマー病は、認知症、即ち記憶及び認識機能の漸進的な喪失をもたらす一連の疾病の一般的な形態である。ＡＤの正確な原因は不明であり、ＡＤの影響を低下させることを目的とした様々な治療が行われているが、現時点で治療法は存在しない。高齢化により、ＡＤの流行が迫っており、これは相当な社会的及び経済的打撃をもたらす。

一般に、疾患のエビデンスを早期に検知できれば、その疾病に対処するために利用できる選択肢はより多くなる。現時点でのＡＤの確実な診断は組織診であり、これは解剖によってしか実施できない。様々な生体内診断が利用可能ではあるものの、長期的な使用のために利用できる確実な診断は今のところ存在しない。ＡＤの急増によって発生した、医学における未だ対処されていない最も大きな需要の１つは、発病／疾病傾向を検知し進行を監視するための早期かつ非侵襲的な方法である。ＡＤ及びその他の認知症を検知するための正確かつ非侵襲的な技術は、新たな治療の開発及び監視において重要な役割を果たすことになる。

ＡＤは、脳の様々な化学的及び形態的変化と関連しているが、確実な病因はわかっていない。死後の解剖によると、ＡＤ（及びＤＬＢを含むその他の形態の認知症（非特許文献１を参照のこと）は、脳の神経細胞間空間におけるアミロイドβ斑（繊維状タンパク質の凝集）の量の増加（図７）（非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献１を参照のこと）、神経細胞内での神経原線維変化の増加（ねじれたタウタンパク質断片の異常な集積）（非特許文献３、非特許文献５、非特許文献６を参照のこと）、脳の萎縮及びそれに関連する脳の海馬及び大脳皮質の体積の収縮（非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９を参照のこと）、軸索の方向収縮に繋がる脳梁におけるミエリンの喪失（非特許文献１０を参照のこと）、並びに脳の他の領域における組織及び構造の崩壊と関連している。この萎縮は大脳皮質の灰白質において最もよく報告され、画像分割及び画像レジストレーションの使用によって、関連する大脳皮質の菲薄化を経時的に監視できる技術が開発されている（非特許文献７を参照のこと）。死後のＡＤの組織診並びに他の形態の認知症並びに自閉症及び統合失調症等の認知異常である程度見られる別の形態変化（非特許文献１１、非特許文献１２を参照のこと）は、脳の大脳皮質における神経細胞並びにこれに関連する軸索及び樹状線維の正常な組織の混乱である。健康な脳の大脳皮質では、神経細胞体は、大脳皮質表面に対して直交するように概ね上下に積層した数百の細胞体の列として並ぶ傾向がある。これに関連する軸索及び樹状線維は、積層した神経細胞に対して平行に走る束を形成する（非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６を参照のこと）。文献においてこれらの柱状束は「ミニカラム（ｍｉｎｉｃｏｌｕｍｎｓ）」と呼ばれる。これらのグループ化された構造の反復距離は、大脳皮質のほとんどの領域において３０〜１００ミクロンオーダーである。（脳の組織の固定及びそれに続く組織学的切片の形成に由来する有意な収縮は、使用する方法自体に応じて変化するため、補正しないのが慣例となっており、従って文献で報告された値は小さい（非特許文献１４を参照のこと）。）ミニカラムの柱状構造の組織（列の間隔及び規則性）のある程度の変化は正常な老化と関連しているが、組織学的研究により、これらの加速度的かつ過大な発生がＡＤ発病及び進行の高感度指標となることがわかっており；列の菲薄化は、軽度認知障害（ＭＣＩ）の発病及び発現を通して連続的に発生し、進行したＡＤ及びＤＬＢ（レビー小体型認知症）等の他の認知症において、神経細胞の死とともに柱状組織は最終的にほぼ消滅する（図３、４）（非特許文献１３、非特許文献１７を参照のこと）。大脳皮質の異なる対照領域におけるミニカラム組織のこのような混乱の別個の経時的進行は、認知症を誘発する特定の病態の指標であると考えられている。例えばＡＤにおいて、これらの変化は、側頭葉内側から側頭葉外側へ、そして前頭前野へと進行すると考えられる。

大脳皮質のミニカラムの菲薄化及び進行性破壊、血管系を含む神経細胞間空間に集積する斑としてのアミロイドβの堆積、並びに神経原線維変化の形成に繋がる、ＡＤに関連するプロセスの生物物理学的カスケードは、軸索のミエリン喪失及び軸索領域の収縮等の、脳の他の微細な構造的形態変化も示すことがある（非特許文献１０を参照のこと）。ＡＤを含む様々な形態の認知症の原因又は結果として破壊され得る別の構造的特徴は、大脳皮質の微細血管系であり、これは正常な脳では３０〜１００ミクロンのオーダーの特徴的な間隔を有する（図６）。

ＡＤは炎症性疾患の分類の一部であると広く考えられており（非特許文献４を参照のこと）、従って脳の白質領域における変化を含む、様々な組織の微細な変化を有するものと考えられる（非特許文献１８を参照のこと）ため、ＡＤにはこれらの組織変化に加えて、脳組織内の他の変化が付随することがある。

以上で言及した構造、即ちミニカラム、血管系、炎症性不調等は極めて微細な反復構造であるため、これらは生物学および特に放射線医学の語法では「組織構造（ｔｅｘｔｕｒｅ）」と呼ばれることがあり、これは、これらの構造が多数の反復上に累積的なパターンを形成するためである。これ以降、用語「構造（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）」及び「テクスチャ（ｔｅｘｔｕｒｅ）」、又は「構造的な（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ）」及び「組織構造上の（ｔｅｘｔｕｒａｌ）」は、構造／組織構造のどの特定の属性を話題とするかに応じて、相互交換可能に使用する。

ＭＲ（磁気共鳴）及びＰＥＴ撮像様式を用いて、ＡＤの発現に関連する組織の変化を検知し、臨床研究における包含／監視基準として使用した。ＭＲＩを用いて、側頭葉内側、海馬及び脳梁等の脳の領域の解剖学的収縮を大まかに観察できる（非特許文献６、非特許文献１９を参照のこと）。ＰｉＢ、フロルベタベン（ｆｌｏｒｂｅｔａｂｅｎ）、フルオロベタピル（ｆｌｕｏｒｂｅｔａｐｉｒ）を含むいくつかのＰＥＴ撮像剤は、Ａβ集積を有する脳の領域において好ましい取り込みを示したことが報告されている（非特許文献２０、非特許文献２１を参照のこと）。更にＰＥＴを、脳代謝に対する影響を研究するための放射性トレーサタグをつけたグルコースと共に使用する（ＦＤＧ ＰＥＴ）。しかしながら、今のところこれらの様式のいずれも、生体内の神経細胞の柱状組織の構造的サイズのレベルの変化を確認することはできない。

現在、臨床診療において、ＡＤに繋がる認知障害の診断は、行動の変化の事例報告並びに認知及び記憶の一連の試験によって行われることが多い。従って、疾患が患者の行動に大きな変化をもたらすまでは診断が行われないことが多い。より早期の診断のために、疾患の発病及び早期病態発現又は疾患の進行傾向を示す、信頼性が高く特異的な生体内バイオマーカが必要とされている。

治療の有効性を評価する臨床試験において現在使用されている５つのＡＤバイオマーカは、以下のようなものである（非特許文献２２を参照のこと）：
１．ＮＦＴ（神経原線維変化）において見られるタウタンパク質のＣＳＦ（脳脊髄液）濃度の測定。死後組織診研究により、ＮＦＴ濃度とＡＤ病態との間の関連性が証明されている。
２．脳内のＡβ斑濃度に反比例して変化し、また場合によってはＡＤの進行に反比例して変化する、可溶性Ａβ₄₂（アミロイドβ）のＣＳＦ濃度。
３．ＰｉＢ（ピッツバーグ化合物Ｂ）又はＡβ斑に結合する他の放射性トレーサを用いたＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）。
４．脳全体にわたる脳代謝率の撮像に使用される、ＦＤＧ（フルオロデオキシグルコース）ＰＥＴ；代謝はシナプス伝達効率の指標である。
５．特に長期的な測定としてＭＲＩで測定した大脳皮質の菲薄化／堆積喪失は、脳萎縮と相関する。

これらのバイオマーカ５つのうちの４つには、日常的及び長期的な診断として使用するためには深刻な欠点がある。

ＣＳＦバイオマーカの使用は、痛みを伴う侵襲的な試料採取を伴い、従って日常的及び長期的に使用できない。関連するリスクにより、明確に実証可能な患者の利益がない臨床試験におけるその使用は避けられることになる。脊椎穿刺と同様に、この手順は、脊柱の周りの硬膜外ライニングを通した切開を伴う。更に、これらの流体サンプリングバイオマーカは、撮像バイオマーカで可能であるように、脳内の解剖学的位置によって信号レベルを区別できない。様々な形態の認知症及び病態進行の段階は、異なる脳の領域における特異的な影響及び進行速度によって区別されることが多いため、これは流体バイオマーカの使用にとって深刻な欠点である。

ＰＥＴ撮像は非常に高価であると共に、放射性トレーサ及び位置決め／較正Ｘ線を必要とする。これにより、日常的な診断、特に長期的な診断としての実装には問題がある。更に、疾患の病因におけるＡβ斑の役割は十分に理解されておらず、これらの斑は疾患プロセスにおいて原因となるものではなく偶発的なものであり得ると考えられる（非特許文献２３を参照のこと）。（ＰｉＢを含むいくつかのＰＥＴ作用剤はまた、実際の臨床使用を可能とするには短すぎる半減期を有する。）脳からアミロイドβ斑を除去する治療は、認知の改善又は認知の喪失の緩慢化をもたらすとは示されていない。実際、このような治療の最新の形態の試験は、無期限に停止されている（非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６を参照のこと）。ＰＥＴ放射性トレーサを使用してＡβ量を決定するにも問題がある。即ち、ＰＥＴ放射性トレーサ画像から測定されたＡβ堆積の分布には、病理組織学的及び免疫組織学的研究で測定したものと比較して著しい相違があり、これは部分的にはＰＥＴ撮像の低解像度（２〜３ｍｍ）によるものでありうる。これは１００ミクロンオーダーで構造を測定するために使用する場合、部分体積効果を引き起こす（非特許文献２３を参照のこと）。更に、斑とＡＤとの関連は文献によく記載されているにも関わらず、斑量は認知機能の低下に付随するものではなく、これは全ケースの１５％程度であり、剖検で高いアミロイドβ量を示す高齢患者は認知障害を示さなかった。しかしながら印象的なことに、アミロイドβ堆積は、いずれの認知機能低下の発病の数十年前に脳内に形成され、実際には症状が発生する時点までに、脳内のアミロイド斑量は横ばい状態となっている。いくつかの場合において、高齢者が多く有するアミロイド負荷は認知に対してほとんど又は全く影響しないように思われる（非特許文献２７、非特許文献２８を参照のこと）。斑の集積と神経変性病態の発生との間の期間はよくわかっていない。実際、早期に診断された高い斑量を有する患者が、認知症の兆候を全く示さないまま高齢で死亡することもある。更に、アミロイドβタンパク質堆積を標的とした治療は現在、認知障害の緩慢化又は逆行に何ら効果を持たないことが実証されている（非特許文献２４、非特許文献２５を参照のこと）。

上述の第５の様式、即ち（ＭＲ）磁気共鳴は、これら他も診断様式の侵襲性に関する問題を回避する。これは長期的に使用でき、またそのコストはＰＥＴ撮像の約１／４である。脳萎縮に関連する大脳皮質の菲薄化はＭＲ撮像を用いて測定できるが、これはＡＤの進行の比較的好感度な指標であることが最近の研究文献で発表されている（非特許文献２２を参照のこと）。ＣＳＲタウ及びＭＲ撮像はいずれも、ＭＣＩからＡＤへの将来の変化を予測できるものであるが、構造的ＭＲＩの予測性能のほうが高いことが分かっている。

体積収縮は脳萎縮に明らかに関連しているため、大脳皮質及び海馬を調査して、体積収縮／大脳皮質菲薄化の基礎となる神経細胞組織の早期変化に、これらの変化が拡大する以前にタグ付けすることにより、疾患のより早期かつより高感度の測定を提供できる可能性がある。更に、他の炎症組織の変化、斑の堆積、ミエリンの崩壊並びに脳組織萎縮及び関連する収縮によって起こる微細なスケールでの形態変化を、微細なスケールで監視できることにより、ＭＣＩ及びＡＤに伴う脳の変化に関する高感度なマーカが提供されている。

認知症を引き起こし得る別の疾患はＣＶＤ（脳血管疾患）であり、これは脳組織へ繋がる遮断された血管を通る血流の減少の結果として認知障害を誘発する。ＡＤのような疾患によって引き起こされる認知症と、ＣＶＤによって引き起こされる認知症とを区別することは、多くの場合困難である。適切な治療法が異なるため、基礎となる疾患を特定できるということは、患者の治療を管理する上で非常に有用であろう。

正常な脳の機能及び疾患を有する脳を評価する場合の別の困難は、大脳皮質又の様々な対照領域又はこれらを構成する異なるブロードマン領域の境界を生体内で決定できないことによって発生する。このような能力は、例えばＦＭＲＩ（機能磁気共鳴撮像）を用いて実施されるもの等の脳機能研究におけるデータ解釈を大いに助けることになるだろう。

特許文献１は、生物学的組織構造の測定を、従来のＭＲ撮像では分析できないほど微細なものとすることができ、これらの組織構造の特徴的な空間波長の量的測定を提供する。その最も単純な形態において本方法は、対象となっている組織領域内に位置決めされた選択的に励起された内部体積の軸に沿って、微細にサンプリングされ空間的に符号化されたＭＲエコーを得ること、及び選択した組織体積の軸に沿って、様々な領域内の組織構造の波長のスペクトルを得るための信号分析からなる。

分析後、サンプリングした体積に沿ったいずれのＲＯＩ（関心領域）からのスペクトルの比較を行うことができるようにするために、及び異なる患者からのスペクトルの比較のために、データを様々な形態にプロットできる。データをプロットするための１つの方法は、特定の波長範囲に色を割り当てて、優勢な構造的波長のスペクトルの変動を連続的な間隔でプリズムの長さに沿ってマッピングすることである。このマッピング技術は、「Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｐａｔｉａｌ−Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ Ｄａｔａ ａｓ ａ Ｍａｐ」という名称の特許文献２に記載されている。この技術を用いて、プリズムの長さに沿って連続する領域における構造的スペクトルに由来するいずれの量をもマッピングできる。データをプロットするための他に可能な２つの方法を、図８、９に示す。図８は、プリズムの長軸に沿って連続するか又は近接する点に分析窓をセンタリングすることによって得られたスペクトルを重ねることによってスペクトルをプロットする方法を示す。この同一のデータはスペクトログラムとしてもプロットでき、図８に示す例では、水平軸はプリズムに沿った距離であり、垂直軸は波長である。この例ではプロットの左側のバーとして示すカラーコーディングスケールを用いて、各波長における信頼水準のためにこのスケールを設定する。

磁気共鳴による微細組織構造測定技術に対する先行技術による更なる改良は：複素領域での平均化によって、信号の大きさを平均する場合に比べて有意なノイズ低減を提供すること；多数の独立したエコーを記録できることにより、得られた構造的波長スペクトルに存在する様々なピークの統計的有意性を決定でき（図１０）、及びそれに続いて複素領域での平均化によって、信号の大きさを平均する場合に比べて有意なノイズ低減を提供することを含む（非特許文献２９を参照のこと）。

米国特許第７９３２７２０号 米国特許第７３０９２５１号

Ｒｉｃｈａｒｄ Ａ．Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，"Ｓｉｚｅ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ β−ａｍｙｌｏｉｄ （ａβ） ｄｅｐｏｓｉｔｓ ｉｎ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ ｂｏｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ"，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００９，Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．６，ｐｐｓ．４７１−４７７） Ｒｅｂｅｋａｈ Ｒｉｃｈａｒｄｓ，"Ｗｈａｔ Ａｒｅ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｐｌａｑｕｅｓ？"，ｗｗｗ．ｅｈｏｗ．ｃｏｍ，日付無し Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ Ｅ．Ｍｙｅｒｓ，"Ａｍｙｌｏｉｄ Ｐｌａｑｕｅｓ"， Ｍｅｍｏｒｙ Ｌｏｓｓ ＆ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ，２００６，ｗｗｗ．ｍｅｍｏｒｙｌｏｓｓｏｎｌｉｎｅ．ｃｏｍ "Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ"，ｗｗｗ．ａｂｏｕｔ．ｃｏｍ，日付無し Ｒｉｃｈａｒｄ Ａ．Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，"Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃｉｔｙ ｏｆ ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｕｐｐｅｒ ａｎｄ ｌｏｗｅｒ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｌａｍｉｎａｅ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ"，Ｆｏｌｉａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，２００８，Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．１，ｐｐｓ．２６−３１ "ＭＲＩ Ｓｈｏｗｓ Ｂｒａｉｎ Ａｔｒｏｐｈｙ Ｐａｔｔｅｒｎ Ｔｈａｔ Ｐｒｅｄｉｃｔｓ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ"，Ｆｅｂｒｕａｒｙ １０，２００９，ＳｃｉｅｎｃｅＤａｉｌｙ，ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅｄａｉｌｙ．ｃｏｍ，２ ｐｐｓ．ｔｏｔａｌ Ａｎ−Ｔａｏ Ｄｕ，Ｎｏｒｂｅｒｔ Ｓｃｈｕｆｆ，Ｊｏｅｌ Ｈ．Ｋｒａｍｅｒ，Ｈｏｗａｒｄ Ｊ．Ｒｏｓｅｎ，Ｍａｒｉａ Ｌｕｉｓａ Ｇｏｒｎｏ−Ｔｅｍｐｉｎｉ，Ｋａｔｈｅｒｉｎｅ Ｒａｎｋｉｎ，Ｂｒｕｃｅ Ｌ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｗｅｉｎｅｒ，"Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ Ｃｏｒｔｉｃａｌ Ｔｈｉｎｎｉｎｇ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ"，Ｂｒｉａｎ．２００７ Ａｐｒｉｌ；１３０（Ｐｔ ４）：１１５９−１１６６ "Ｓｈｒｉｎｋａｇｅ ｏｆ Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ Ｐｒｅｄｉｃｔｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ"，ＭｅｄＰａｇｅ Ｔｏｄａｙ，Ｍａｒｃｈ １６，２００９，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｐａｇｅｔｏｄａｙ．ｃｏｍ／Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ／ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓｅａｓｅ／１３２８４ Ｇｉｏｖａｎｎｉ Ｂ．Ｆｒｉｓｏｎｉ，Ｒｏｓｓａｎａ Ｇａｎｚｏｌａ，Ｅｌｉｓａ Ｃａｎｕ，Ｕｄｏ Ｒuｂ，Ｆｒａｎｃｅｓｃａ Ｂ．Ｐｉｚｚｉｎｉ，Ｆｒａｎｃｏ Ａｌｅｓｓａｎｄｒｉｎｉ，Ｇｉａｄａ Ｚｏｃｃａｔｅｌｌｉ，Ａｌｂｅｒｔｏ Ｂｅｌｔｒａｍｅｌｌｏ，Ｃａｒｌｏ Ｃａｌｔａｇｉｒｏｎｅ ａｎｄ Ｐａｕｌ Ｍ． Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，"Ｍａｐｐｉｎｇ Ｌｏｃａｌ Ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｎｏｒｍａｌ Ａｇｅｉｎｇ ｗｉｔｈ ＭＲＩ ａｔ ３ Ｔｅｓｌａ"，Ｂｒａｉｎ（２００８），１３１， ３２６６−３２７ Ｅｖａｎ Ｇｏｄｔ，"ＡＲ：ＭＲＩ ｒｅｖｅａｌｓ ａｔｒｏｐｈｙ ｉｎ ｅａｒｌｙ ＡＤ ｐａｔｉｅｎｔｓ"，Ａｐｒｉｌ １２，２０１２，ｗｗｗ．ｈｅａｌｔｈｉｍａｇｉｎｇ．ｃｏｍ Ｓｔｅｖｅｎ Ｃｈａｎｃｅ，"Ｃｏｒｔｉｃａｌ Ｈｉｅｒａｒｃｈｙ ａｎｄ Ａｇｅｉｎｇ ｏｆ Ｃｏｒｔｉｃａｌ Ｍｉｎｉｃｏｌｕｍｎｓ"， 日付無し，３２ ｐｐｓ．ｔｏｔａｌ Ｓｔｅｖｅｎ Ａ．Ｃｈａｎｃｅ ｅｔ ａｌ．，"Ａｕｄｉｔｏｒｙ ｃｏｒｔｅｘ ａｓｙｍｍｅｔｒｙ， ａｌｔｅｒｅｄ ｍｉｎｉｃｏｌｕｍｎ ｓｐａｃｉｎｇ ａｎｄ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ａｇｅｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ"，Ｂｒａｉｎ，２００８，Ｖｏｌ．１３１，Ｎｏ．１２，ｐｐｓ．３１７８−３１９２ Ｓｔｅｖｅｎ Ａ．Ｃｈａｎｃｅ ｅｔ ａｌ．，"Ｍｉｃｒｏａｎａｔｏｍｉｃａｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｄｅｃｌｉｎｅ： Ｎｏｒｍａｌ Ａｇｅｉｎｇ， ＭＣＩ， ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ"，Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ，Ａｕｇｕｓｔ ２０１１，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．８，ｐｐｓ．１８７０−１８７８ Ｅｎｒｉｃａ Ｄｉ Ｒｏｓａ ｅｔ ａｌ．， "Ａｘｏｎ ｂｕｎｄｌｅ ｓｐａｃｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ａｎｔｅｒｉｏｒ ｃｏｎｇｕｌａｔｅ ｃｏｒｔｅｘ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ"，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００８，Ｖｏｌ．１５，ｐｐｓ．１３８９−１３９２ Ｄａｎｉｅｌ Ｐ． Ｂｕｘｈｏｅｖｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，"Ｔｈｅ ｍｉｎｉｃｏｌｕｍｎ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ"，Ｂｒａｉｎ，２００２，Ｖｏｌ．１２５，ｐｐｓ．９３５−９５１ Ｇｒａｚｙｎａ Ｒａｊｋｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．， "Ｃｙｔｏａｒｃｈｉｔｅｃｔｏｎｉｃ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ Ａｒｅａｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｏｒｍａｌ Ｈｕｍａｎ Ｃｏｒｔｅｘ： Ｉ． Ｒｅｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ Ａｒｅａｓ ９ ａｎｄ ４６ ｕｓｉｎｇ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ"，Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ，Ｊｕｌｙ／Ａｕｇｕｓｔ １９９５，Ｖｏｌ．５．，ｐｐｓ．３０７−３２２ Ｓ．Ｖ．Ｂｕｌｄｙｒｅｖ ｅｔ ａｌ．，"Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｃｏｌｕｍｎａｒ ｅｎｓｅｍｂｌｅｓ ｉｎ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｏｒｔｅｘ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ａｎｄ Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｄｅｍｅｎｔｉａｓ"，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｓ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｍａｙ ９，２０００，Ｖｏｌ． ９７，Ｎｏ．１０，ｐｐｓ．５０３９−５０４３ "Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍａｙ Ｏｒｉｇｉｎａｔｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｒａｉｎ’ｓ Ｗｈｉｔｅ Ｍａｔｔｅｒ"，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅｂｌｏｇ．ｃｏｍ／ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ／ｏｌｄｅｒ／２００２／Ｆ／２００２２６１．ｈｔｍｌ "ＭＲＩ Ｂｒａｉｎ Ｓｃａｎｓ Ａｃｃｕｒａｔｅ Ｉｎ Ｅａｒｌｙ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ Ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ"， Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １８，２００８，ＳｃｉｅｎｃｅＤａｉｌｙ，ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅｄａｉｌｙ．ｃｏｍ，２ ｐｐｓ．Ｔｏｔａｌ Ｃｌｉｆｆｏｒｄ Ｒ．Ｊａｃｋ Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，"Ｂｒａｉｎ ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ａｎｄ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ａｔｒｏｐｈｙ ｂｏｔｈ ｐｒｅｄｉｃｔ ｔｉｍｅ−ｔｏ−ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｆｒｏｍ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｔｏ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ"，Ｂｒａｉｎ，２０１０，Ｖｏｌ．１３３， ｐｐｓ．３３３６−３３４８ Ｌｕｉｚ Ｋｏｂｕｔｉ Ｆｅｒｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．，"Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ｃｕｒｒｅｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｕｔｕｒｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ"， ＣＬＩＮＩＣＳ， ２０１１， Ｖｏｌ． ６６， Ｎｏ． Ｓ１， ｐｐｓ． １９−２４ Ｃｌｉｆｆｏｒｄ Ｒ Ｊａｃｋ，Ｄａｖｉｄ Ｓ．Ｋｎｏｐｍａｎ， Ｗｉｌｌｉａｍ Ｊ Ｊａｇｕｓｔ，Ｌｅｓｌｉｅ Ｍ． Ｓｈａｗ，Ｐａｕｌ Ｓ．Ａｉｓｅｎ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｗ．Ｗｅｉｎｅｒ，Ｒｏｎａｌｓ Ｃ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｊｏｈｎ Ｑ．Ｔｒｏｊａｎｏｗｓｋｉ，"Ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃａｓｃａｄｅ"，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０１０；９：１１９−２８ Ｍａｔｅｅｎ Ｃ．Ｍｏｇｈｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，"Ａｍｙｌｏｉｄ−β ｉｍａｇｉｎｇ ｗｉｔｈ ＰＥＴ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ｉｓ ｉｔ ｆｅａｓｉｂｌｅ ｗｉｔｈ ｃｕｒｒｅｎｔ ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒｓ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ？"，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ，Ｏｃｔｏｂｅｒ １９，２０１１ "Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｒｕｇ Ｈａｌｔｅｄ ａｆｔｅｒ Ｐｏｏｒ Ｒｅｓｕｌｔｓ"，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｔｉｍｅｓ，６ Ａｕｇｕｓｔ ２０１２ "Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｒｕｇ Ｆａｉｌｓ Ｉｔｓ Ｆｉｒｓｔ Ｂｉｇ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ"， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｔｉｍｅｓ， ２３ Ｊｕｌｙ ２０１２ "Ｍｏｓｔ Ｗｏｒｋ Ｓｔｏｐｓ ｏｎ Ｍａｊｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｒｕｇ"， Ｍｅｄ Ｐａｇｅ Ｔｏｄａｙ， ０６ Ａｕｇｕｓｔ， ２０１２． ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｐａｇｅｔｏｄａｙ．ｃｏｍ／Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ／ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓｅａｓｅ "Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｍｅｍｏｒｙ ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｏｒｉｇｉｎａｔｅ ｗｉｔｈ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｌｕｍｐｓ ｆｌｏａｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ， ｎｏｔ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅｓ"， ｅ！ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｎｅｗｓ， Ａｐｒｉｌ ２７， ２０１０， ｗｗｗ．ｅｓｃｉｅｎｃｅｎｅｗｓ．ｃｏｍ Ｓａｎｊａｙ Ｗ．Ｐｉｍｐｌｉｋａｒ，"Ｒｅａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｃａｓｃａｄｅ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ"， Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｎｅ ２００９ Ｖｏｌ． ４１，Ｎｏ．６，ｐｐｓ．１２６１−１２６８ Ｄａｖｉｄ Ｒ． Ｃｈａｓｅ ｅｔ ａｌ．，"ｆｉｎｅＳＡ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ Ｒｅｐｅａｔａｂｉｌｉｔｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ"，Ａｐｒｉｌ ６，２０１１，１６ ｐｐｓ．ｔｏｔａｌ

図１は、本発明の実施形態による、脳梁の選択領域からのデータの例であり、プリズムに沿った３つの別個の関心領域からの周波数スペクトルの形態の情報を表示したものである。 図２は、脳幹の上部においてＡＰ方向に沿って取得したデータの例であり、高い心臓誘発性運動と関連する脳の領域においてさえ高い解像度のデータを得ることができることを示す。 図３は、ヒトの脳の神経細胞の柱状組織の年齢による変化を示す組織診からの画像である。文献に記載されているように、正常な加齢で見られる変化は、アルツハイマー病並びに他の形態の認知症及び脳の病態によって加速される。これは非特許文献１５からの画像である。 図４は、Ａ）大脳皮質内の神経細胞の列状の組織を示すために染色された組織学的画像、及びＢ） 細胞体の列に関連する軸索の髄束の組織を示すために染色された組織学的画像である。神経構造のこれら２つの構成要素の組織は、これらの写真からわかる。 図５は、左側が正常、ＭＣＩ及びＡＤのそれぞれの場合のミニカラム組織の混乱を示す非特許文献１３からの組織学的画像であり、他方は、先行技術の磁気共鳴微細組織構造測定技術のデータ分析部分をこれらの画像に適用することによって得られた対応する構造スペクトルであり、変化するスペクトルは神経細胞のミニカラムの破壊による疾患の進行の指標となることを示す。 図６は、血管系を示すために染色された新皮質のひだを通るよう採取された薄片からの組織学的画像である。細い黒色の線は毛細血管網であり、より太いものは栄養血管である（Ｓｔｅｖｅｎ Ｃｈａｎｃｅ， Ｎｕｆｆｉｅｌｄ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｏｘｆｏｒｄ．から）。 図７は、アルツハイマー病患者の海馬傍回におけるアミロイド斑堆積を示す組織学的断面図である。 図８は、プリズムの長さに沿って２ｍｍ間隔で採取したデータから生成され、プリズムに沿ったスペクトルの一例を示すためのカラーコードを有する１つのチャート上に重ねてプロットされた、脳組織からの一連のスペクトルの例である。図の下部から始まる点線は反復ＭＲエコーの統計的分析から得られる平均ノイズレベル、＋６８．３％、＋９５．４％、＋９９．７％の信頼区間である（非特許文献２９参照のこと）。 図９は、選択的に励起された内部体積軸の、対象となる選択された領域に沿った、スペクトル対位置を示すスペクトログラムの例である。水平軸は位置、垂直軸は波長である。可能な一実施形態では、異なる波長におけるスペクトル強度を示すために色を用い、例えばスペクトルの、波長が長い端部を寒色、波長が短い端部を暖色とする。 図１０は、ＭＲエコーの線形結合に由来する強度プロファイルを上の図に、及びスペクトルを下の図に示す。２００回反復エコーから得られる統計を用いて下の図に示す、平均ノイズ、＋６８．３％、＋９５．４％、＋９９．７％の信頼区間をプロットしている。 図１１は、プリズムの長軸が、反復構造（例えば神経細胞列及び線維束）を含む組織（例えば大脳皮質）の湾曲部分に沿って配向され、更に、直交方向の両側においてこの構造とある角度で交差するように配向されるような、プリズムの位置決めを示す概略図である。このようにして、プリズムの長さに沿って選択された連続したＲＯＩから得られた組織構造／構造スペクトルを比較して、スペクトルから測定された構造分離の検査を提供し、また構造分離の変化に対するより高い感受性を提供することによって、別個の測定を行うことができる。 図１２は、構造的波長データを取得するために使用される、対象となる組織内のプリズム体積の位置決めを示すＭＲ基準画像を示す。ここに挙げた例は、前頭前野のひだの上部に沿って位置決めされたプリズムを示す。 図１３は、取得の一部に関して、神経細胞及び軸索束又は他の組織構造の柱状組織に対する取得軸の最適な位置合わせを保証するための、プリズムの長さに沿って様々な勾配角度を用いたＭＲ信号の取得を示す。特定の角度は、螺旋状経路又は値の他の同様に定義された範囲に従う。 図１４は、脳の大脳皮質領域内又はその他の小さな領域においてＴ１コントラストデータを取得して、軸索の周りを覆うミエリン等の高脂肪含有材料と、その周りの高水分含有物質との間のコントラストを得るための、例示的なＭＲパルスシーケンスの概略図である。ＰＳＳＥ（部分対称スピンエコー）は、対称なスピンエコーの部分フーリエ取得を用いてデータを取得することを表す。これにより、より速いスピンエコー時間及び対象となる高い周波数の構造的データのより速い立ち下がりエッジデータ取得が可能となる。 図１５は、大脳皮質及びその周りの脳領域における、Ｔ２＊コントラストデータ取得のための例示的なＭＲパルスシーケンスの概略図である。血中の鉄がＭＲ信号の迅速な減衰を引き起こし、これは周囲の組織からの明るい背景に対して暗く見えるため、ＦＩＤ漏れを回避するためにデータを後で取得することによって、血管系の血液と周囲の組織との間でコントラストが発生する。ｋ０の前にスピンエコーを行うことにより、Ｔ２の減衰が信号を有意に低減する前に、対象となっている高周波数のｋ値が記録される時点までに、Ｔ２＊コントラストのより良好な発現が可能となる。これはＰＥＡＳＥ（部分早期非対称スピンエコー）のシーケンスである。 図１６は、頭部が安定クレードル内に位置決めされた状態の、スキャナベッド上の患者を示す画像である。 図１７は、炎症組織応答を見るために使用されるようなＴ２コントラストデータを取得するための、例示的なＭＲパルスシーケンスの概略図である。スピンエコーを対象となっている高いｋ値付近（ただしＴ２コントラストが発現するのに十分な程度に後の時点において）に位置決めすることにより、ＳＮ比は最大化される。これはＰＡＳＥ（部分非対称スピンエコー）のシーケンスである。

本発明は、従来技術を脳の病態、具体的にはＡＤ及び他の関連する認知症の発病及び発現に関連する病因に対して容易に適用できるようにするための、特許文献１に対する改良／改善からなるが、改善はまた、他の多くの病態及び外傷誘発性組織作用を測定するために、脳の調査領域にも適用できる。

図１、２は、脳に適用される磁気共鳴微細組織構造測定技術を示す。構造波長スペクトルは、選択的に励起された内部容積の軸に沿って、示された関心領域から発生する。

これ以降のために用語を定義するために、及び先行技術の磁気共鳴微細組織構造測定技術を参照して、対象となる解剖学的構造の内部体積は、磁場勾配及びＲＦ（無線周波数）パルスの適切なシーケンスによって励起される。微細にサンプリングされた１Ｄデータの取得は、上記体積内における選択された方向に沿った読出し勾配の適用によって可能である。

内部体積は多くの形状及びサイズに定義でき、一例としては、直交磁気勾配の適用及びそれに続く適切に選択された帯域幅の２つのＲＦパルスの適用により、直方体状の体積を励起できる。読み出し勾配の適用により、プリズムの長軸に沿って、例えば、微細にサンプリングされたエコーデータをこの軸に沿って取得できる。直方体は、それを用いてデータを取得するための１つの可能な体積であるが、多くの他の体積も考えられる。

読み出し勾配は、エコーデータ取得の方向を定義する。モニカ「読み出し勾配方向」はこれ以降、「取得軸」又は「データ取得の方向」又は「データ取得方向」又は「取得方向」と相互交換可能に使用される。更に、ＭＲデータが励起される組織の体積を特定するために、「選択的に励起された内部容積」「内側体積」「取得体積」もまた以下で相互交換可能に使用される。

先行技術の磁気共鳴微細組織構造測定技術は、細胞の寸法に近いサイズの組織構造の変化にも適用可能であるため、適切な改良を施せば、大脳皮質ミニカラム組織の変化及び他の付随的な組織変化の測定によって、認知症及び他の病態における脳萎縮の前兆となる神経細胞の早期の変化を確認するために使用できる。

適切な改良によって、先行技術の磁気共鳴微細組織構造測定技術を使用して、広範な病態にわたって、ＭＲ撮像で視認できるものよりもより微細な組織変化の定量的情報を提供できる。例えば、大脳皮質ミニカラムの組織の変化は、ＡＤ並びに他の認知症及び脳の病態における認知機能障害の高感度指標であるようだが、これを測定及び定量化でき、構造一貫性の喪失；並びに疾患に伴う海馬収縮に関連する収縮又は脳幹の白質領域の崩壊の基礎となるような組織変化としてはっきりと見て取れるこれらの構造の最終的な崩壊並びにランダム化もまた、これら同一の改善を用いて評価及び監視できる。別の適用は、広範な疾患に対する微細血管系の変化を評価することであり；広範な脳の病態による炎症効果は、これらが組織の組織構造変化及び血管系の構造変化を誘発するため、評価できる。別の適用は、ＭＳ（多発性硬化症）及び他の変性脳疾患で見られる白質の崩壊を評価することであろう。別の適用は、脳の様々な領域内及び血管内における、斑の間隔及びその体積に関連する組織の変化を評価することである。大脳皮質、海馬、大脳皮質に隣接する白質領域等の、極めて小さい範囲上の取得プリズムに焦点を当てると、脳梁又は海馬傍回を例えば適切なコントラストの使用と組み合わせて、追加的な病態の範囲に付随する組織変化を明らかにすることができる。脳血管疾患は、脳血管系を通る血流の遮断によって認知症をもたらす。血管組織及び整合性の評価により、ＡＤ又は他の疾患又は複数の病因のうちのいくつかの組み合わせではなく、認知症におけるＣＶＤ（脳血管障害）が認知障害の原因であるかどうかを区別できる。ＣＶＤを監視するために、本発明を、Ｔ２＊コントラストシーケンス等、血管系にコントラストをもたらすためのシーケンスと共に使用でき、又はＢＯＬＤ（血液酸素化レベル依存性）ＭＲシーケンス等、血管系のコントラスト及び血流の指標を提供するためのシーケンスと共に使用できる。

認知障害と、ＭＲ撮像を用いて測定される大脳皮質の菲薄化／体積測定との間には強い相関関係が観察される（非特許文献２２、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９を参照のこと）。選択的に励起された内部体積を、大脳皮質内の様々な関心領域内で位置決めすることにより、本発明を、これらの萎縮の測定と合わせて、脳収縮の基礎となるより微細なスケールの変化に関する情報を提供してより早期の診断の可能性を提供するために使用でき、及び微視的変化と巨視的変化との間の相関関係の発現に関する情報を提供するために使用できる。更に、白質内で大脳皮質を位置決めすることにより、脳萎縮及び病態の発現に関連する白質の変化に関する、対応する情報を提供することもできる。更に、白質内で大脳皮質を位置決めすることにより、脳萎縮及び病態の発現に伴う白質の変化に関する対応する情報を提供できる。標準的なＭＲ撮像で得られるものよりも高解像度の構造情報を提供することにより、早期疾患段階及び疾患の特定の両方に対する感受性を向上させることができる。

この技術は単独で適用できるか、又は得られた診断情報に追加される、萎縮、病変若しくは血管系の変化等の病態誘導性変化に関する後処理又は既存のスキャンの一部とすることができる。

脳の病態に関連する組織構造の変化の多くは極めて小さい寸法の変化を伴うため、脳の小さな、正確に定義された領域（例えば大脳皮質、海馬、脳梁）内における組織変化を、高いコントラストと合わせて高い感受性で測定することにより、様々な形態の認知症及び病態又は外傷誘発性負傷における病因の役割のより完全な理解が助けられ、これを疾患のための診断及び評価ツールとして、並びに治療効果を決定するために使用できる。

狭いか又は小さい領域の変化を監視するために、選択的に励起された内部体積の断面サイズ及び断面形状の適切な定義、並びに患者の安定化が必要である。選択的に励起された内部体積は、使用可能なＲＯＩに沿って、完全に標的組織内となるように位置決めされ、データ取得期間中この組織内に位置決めされたままとなることが保証される必要がある。例として、ヒトの脳の大脳皮質の厚さは約２〜４ｍｍの範囲であり、この厚さの一部を通って大脳皮質のミニカラムが延在する。従って、この組織に対する測定に焦点を当てるために、高さ１ｍｍ、厚さ２ｍｍ程度の長方形の断面を用いて、大脳皮質内に適合させることができ、またその一方で信号振幅を深刻に損なうほどには小さくない。組織の関心領域内における選択的に励起された内部体積の位置決めを維持するために、患者の運動は最小限に保たなければならない。この目的のために、被験者の安定化のためのシステムが開発されており、これは患者を強固に、ただし快適に所定の位置に保持する頭部クレードルからなる。本実施形態では、この固定は、解剖学的に成形されたファイバーガラス製のクレードル、及び頭部を取り囲むクッションからなり、被験者が位置決めされると、快適な安定化のためにこのクッションは膨張して被験者の頭部に適合する（図１６）。

この頭部の安定化固定に加えて、データ取得のための手順が開発されており、この手順では、高解像度３Ｄ位置決め画像を各データ取得シーケンスの前後両方に取得して、プリズムが関心組織内に残っていることを保証する。何らかの変位が存在する場合、データ取得を再開する前に、組織の関心領域内にプリズムを再度位置決めする。

患者の僅かな運動を許容するための割り当て分を若干有しつつ、大脳皮質内に収まるように長方形断面体積の断面寸法を調整することにより、大脳皮質組織のサンプリングを達成できる。

大脳皮質のひだの上部に沿うように内部体積を位置決めすることにより、プリズム断面がそれに沿って大脳皮質内に留まるＲＯＩを最大化でき、また、構造信号を最大化するために、大脳皮質のミニカラム構造を取得方向と略垂直になるよう位置合わせできる可能性を最大化できる。

体積は更に、その長軸が、反復構造（例えば大脳皮質ミニカラム）を含む組織（例えば大脳皮質）の湾曲部分に沿って配向され、更に、この構造と直交するように、かつ直交方向の両側においてある角度でこの構造と交差するように配向されるように、位置決めできる。このようにして、取得方向に沿って複数の地点で選択した複数のＲＯＩから得られた構造スペクトルを比較することによって、別個の測定を行うことができる。基準イメージによって、得られる各スペクトルと、スペクトルデータが由来するＲＯＩの脳組織内の位置との相関が可能になり、各ＲＯＩにおける構造波長スペクトルの変動は、取得方向に対する構造の角度の変動に概ね起因することになる。この変動を用いて、構造の分離及びその全体的な組織に関する情報を提供できる（図１１）。その後の数理解析により、標的構造の組織状態に関するより良好な情報を得る。

他の組織における適用として、本発明の主要な便益は、これが具体的にはＭＲデータを収集及び分析する新規の方法であるため、現行の広範なＭＲ撮像技術及びコントラスト生成技術の両方の上で内因的及び外因的に実行できることである。固有のＴ１、Ｔ２、Ｔ２＊コントラスト、血管におけるＣＶＤ（脳血管障害）病理学及びＡβ体積を強調するために血管系を強調するＢＯＬＤ（血液酸素レベル依存）撮像、ＤＴＩ（拡散テンソル画像法）、ＡＳＬ（動脈スピンラベリング）ガドリニウム及び他の導入造影剤、並びに心位相スペクトル。技術の適用は、信号生成の物理的過程によってのみ制限される。

他の組織タイプと同様に、ＭＲパラメータを選択して、様々な構造又は組織間にコントラストを生成し、例えば、以下に説明するように束状になった軸索を取り囲むミエリン鞘等の高脂肪含有組織に対して血管系等の高水分含有組織から発生する信号の差を強調することにより、脳組織での測定を実行できる。

しかしながら、ＭＲ励起のための極めて小さい領域を定義するにあたって、小さな断面積の体積が、大脳皮質又はその他の脳の小さな領域内に収まる必要がある等の問題が発生する。例えば、長方形プリズムの内側本体の選択的励起は、２つの交差するスライス選択ＲＦパルス励起を、磁場勾配の存在下で適用することにより、ＭＲスキャナ内で達成される。内側体積が十分に小さい断面を有する場合、又は勾配によって選択されたスライスが十分に薄い場合、１８０°のパルススライス選択のプロファイルは、理想的な長方形強度プロファイルから大きく逸れ、これは所望の１８０°のスライス選択体積の無視できない部分が、単に１８０°のパルスを再度集中させる以外の方法によって励起されることに繋がる。この１８０°から逸れた状態の材料は、無視できない横方向の磁化を有することになり、自由誘導減衰信号を生成することになり、これは読出し勾配で符号化される。予備符号化されていない所望の体積外からの信号は、エコーを始める際、エコー読出しの立ち上がりエッジの開始時に大きな信号を生成し、所望の内側体積からの信号を破壊する。（エコーは経時的に読み出される。）この信号からの異物（これはエコーにわたって経時的に迅速に減衰する）を回避するために、データをエコーの立ち下がりエッジから得ることができる。本文書の目的のために（及び一般的な語法において）、エコーの中心はｋ０となり、立ち上がりエッジが時間的に早く発生し、立ち下がりエッジが遅く発生するように定義される。

しかしながら、エコーの立ち下がりエッジが時間的に後であるため、信号振幅は小さくなり、Ｔ２及びＴ２＊の影響により更なる信号の減衰が誘発される。高いＳＮ比をなお維持しつつＴ１、Ｔ２、Ｔ２＊コントラストを有するプリズムデータを得るために、パルスシーケンスを、立ち下がりエッジデータのみを記録することにより、不完全に符号化された１８０°パルスの影響を低減又は排除しながら、所望のコントラスト及び信号を最大化するように設計した。

具体的には、列中の軸索を取り囲むミエリン化を強調するためにコントラストを提供することによって、大脳皮質ミニカラムの構造を評価する（特許文献２９を参照のこと）ために、及び大脳皮質中の白質を取り囲む微細血管系を強調するために、それぞれＴ１、Ｔ２＊コントラストを用いている。

ミエリンを強調するために開発されたシーケンスはＰＳＳＥ取得パルスシーケンス（部分対称スピンエコー）であり、対称スピンエコーの部分フーリエ取得を使用することにより、エコー時間を短縮でき、従って対象となるｋ値における信号をより強くすることができる。これにより、軸索の周りを覆うミエリン等の高脂肪含有物質と、その周りの高水分含有物質との間のコントラストを得るための、大脳皮質領域又は脳のその他の小さな領域におけるＴ１コントラストデータの取得が可能となる。ＰＳＳＥ（部分対称スピンエコー）は、対称スピンエコーの部分フーリエ取得を使用することによりデータを取得していることを表している（図１４）。

Ｔ２＊コントラストを用いて血管系を強調するために開発されたシーケンスは、ＰＥＡＳＥ（部分早期非対称スピンエコー）取得パルスシーケンスであり、対象となるｋ値はスピンエコーに対して後の時点において低下する。血中の鉄がＭＲ信号の迅速な減衰を引き起こし、これは周囲の組織からの明るい背景に対して暗く見えるため、ＦＩＤ漏れを回避するためにエコーの立ち下がりエッジからデータを取得することにより、血管系内の血液と周囲の組織との間でコントラストが発生する。ｋ０の前にスピンエコーを行うことにより、Ｔ２の減衰が信号を有意に低減する前に、対象となっている高周波数のｋ値が記録される時点までに、Ｔ２＊コントラストのより良好な発現が可能となる。これはＰＥＡＳＥ（部分早期非対称スピンエコー）のシーケンスである（図１５）。

第３のシーケンスは、炎症プロセスの発現に関連する構造を強調するために開発されたものであり、上記構造はＴ２コントラストで撮像されることが多い。スピンエコーを対象となっているｋ値付近（ただしＴ２コントラストが発現するために十分な程度に後の時点において）に位置決めすることにより、ＳＮ比は最大化される。これは図１７に示すＰＡＳＥ（部分非対称スピンエコー）のシーケンスである。

これらのシーケンスに加えて、研究対象の大脳皮質領域が頭蓋の近傍にある場合に、信号を取得するために表面コイルを使用し、これを被験者の頭部に対して直接配置して、ＳＮ比を最大化する。このコイル直近の大脳皮質領域の選択により、標準的な複数要素を用いる（非表面）コイルアセンブリで得られるものよりも高い信号が得られる。

更に、この技術はＭＲスキャナのタイプ又は場の強度とは独立して適用可能であり、従って臨床及び前臨床スキャナ両方において機能させることができる。

認知症の予測、診断及び監視に対する応用において、この技術は、異なる脳の領域からの空間的に別個の信号、及び長期的な測定による時間的に別個の信号を得るために、及び病態の空間的及び経時的進行を監視して、現在発症している疾患がＡＤ又は何らかの他の形態の認知症誘発性病態であるのかどうかに関する情報を得るために使用できる。

例えば、萎縮によるＡＤ性体積変化は、まず側頭葉内側に発生し、その後側頭へと進行して、進行したＡＤにおいては最終的には前頭葉に至る。変性の速度は、認知障害にも関係している（非特許文献２２を参照のこと）。従って、ＡＤ病態に冒されていることが分かっている脳の領域を監視し、柱状組織の変性及び他の組織の変化の進行を追跡して、変化の空間的な進行及び速度を監視することにより、疾患の進行及び治療の段階設定に関する重要な情報を得ることができる。診断の検証及び治療に対する応答の監視のために、異なる速度で疾患の進行に冒されている他の大脳皮質領域からの別個の測定結果を比較できる。

脳の分光シグネチャにおける空間的及び経時的な分化のための別の標的は、加齢及び認知障害に関連する、観察された灰白質及び白質組織の信号強度の変化との相関である（ＤＨ Ｓａｌａｔ，ＳＹ Ｌｅｅ，ＡＪ ｖａｎ ｄｅｒ Ｋｏｕｗｅ，ＤＮ Ｇｒｅｖｅ，Ｂ Ｆｉｓｃｈｌ，ＨＤ Ｒｏｓａｓ，“Ａｇｅ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｃｏｒｔｉｃａｌ Ｇｒａｙ ａｎｄ Ｗｈｉｔｅ Ｍａｔｔｅｒ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ａｎｄ Ｇｒａｙ ｔｏ Ｗｈｉｔｅ Ｍａｔｔｅｒ Ｃｏｎｔｒａｓｔ”，Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ．（２００９），４８（１）：２１−２８を参照のこと）。先行技術の磁気共鳴微細組織構造測定技術を脳に適合させることにより、この強度変化の基礎となる構造変化を評価及び追跡できる。

更に、標的の組織に応じて有利となるように、データ取得シーケンスの改善を行うことができる。例えば、大脳皮質ミニカラム又は他の様式で相対的に配列された非等方性組織構造の評価に関して、対象となる微細組織構造の配向に対する、読出し勾配角度（即ちエコーがそれに沿って取得される方向）の好ましい位置合わせが存在する。この好ましい位置合わせ角度は、研究対象の構造に沿った異なる場所において変化し得るものであり、これに対して先行技術の磁気共鳴微細組織構造測定技術を適用すると、組織に対する幅広い勾配角度において連続的なエコーを取得できることになる。このように、研究対象の微細構造との好ましい位置合わせは、データ取得に使用されるある程度の範囲の勾配角度内で行われることになる。使用される角度範囲は、連続的なエコー取得の終了後に渦巻状の軌跡を描く（図１３）が、連続的な勾配角度の範囲を決定するための他の基準を用いることもできる。

大脳皮質ミニカラム組織に対する感受性を向上させる１つの可能な手段は、データ取得に使用されるサンプリング用体積（プリズム又は他の選択的に励起された内部体積）を、データを取得する方向が大脳皮質の湾曲した部分を横断して、その長さに沿って連続的に変化する角度で柱状構造と交差するように位置合わせすることである。位置による波長スペクトルの変化は、ミニカラムの間隔及びその全体としての組織に数学的に関連する様式で、この角度変動を反映することになる。サンプリング対象長さに沿った波長スペクトルのこのような変動のサンプリングによって、間隔を決定し、ミニカラムの規則度に関する情報を得るための手段が提供される、即ち病態の進行の更なる測定が提供される。ミニカラム組織の評価のための最適な位置決めは、取得方向が、ミニカラム等の反復構造と９０°で交差し、かつ９０°の両側のある角度で交差するようなものである。この方法は図１１に示されている。

先行技術の磁気共鳴微細組織構造測定技術を、ミニカラム等の大脳皮質構造の間隔及び規則性の測定のために適用するための、脳組織内でのプリズムの可能な配置の例を、図１２に示す。健康／病態の測定として、健康な被験者及び認知障害を有する被験者に見られる大脳皮質構造の評価及び監視のためにこの技術を適用する際に、同様のプリズムの位置決めを使用できる。図５は、この技術の１つの標的を表すものとして、大脳皮質構造の組織学的画像から生成された構造スペクトルを示す。

先行技術の磁気共鳴微細組織構造測定技術は、取得体積が組織の比較的均質な領域にとどまっている限りは、運動に対する感受性が比較的低いが、極めて小さい領域における測定は、その領域から外に出る運動のために困難となる。先行技術の磁気共鳴微細組織構造測定技術に対する上述の改善のうち特定のものは、データ取得中に関心組織内に取得体積が留まることを保証することに関係している。この技術に対して想定される改善は、例えば加速度計、干渉計、カメラ又は他の検出機器及びソフトウェアを用いて、患者の運動を積極的に追跡すること、並びにこの測定情報を使用して取得体積の位置決めを調整することである。

磁気共鳴微細組織構造測定技術を脳の病態において使用するための上述の適合の別の効用は、脳の機能的研究又はその他の研究の一部（脳の状態）として、大脳皮質の様々な対照領域の境界を生体内でマッピングできることである。これは、これらの境界が存在すると予測される場所の近傍で、隣接する大脳皮質領域においてデータを取得して、空間的変化を、その境界に構造的変化が発生したことの指標となる、上記変化によって発生するスペクトルに求めることによって達成できる。データ分析において小さなＲＯＩを使用することにより、対照領域の境界の高精度な局在化が可能となる。２つの想定可能な方法は、１）大脳皮質に対して平行に、又は２）大脳皮質に対して垂直に位置決めされた読出し方向で、これらの変化を監視し、境界の指標となる分光シグネチャにおける変化を求めることである。

脳の病態におけるその使用を促進するための、先行技術の磁気共鳴微細組織構造測定技術のこのような適用は、単独で使用でき、又は広範な疾患及び病態、外傷性脳損傷に関連する変化に対する、並びに脳機能の研究における、脳のいずれの領域での組織の変化の評価／診断及び監視と組み合わせて使用できる。

基本的なＭＲをベースとした技術の改善により、病態が進行して症状が重篤になるに従って、又は治療によって症状の寛解がもたらされるに従っての経時的な変化を容易に監視できる。

よって、本発明は多数の態様を有し、これらの態様は必要に応じて単独で実施してもよく、又は様々な組み合わせ若しくは部分的組み合わせで実施してよい。限定を意図したのではなく説明を意図して、本明細書では本発明の好ましい実施形態を開示し説明したが、以下の特許請求の範囲全体によって定義される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、形態及び詳細の様々な変更を行ってもよいことは、当業者には理解されるであろう。

Claims (45)

1. 患者の脳の状態又は疾患を評価する方法であって：
   空間的に符号化されたＭＲエコーを、患者の脳の標的領域内に位置決めされた、選択的に励起された内部体積の取得軸に沿って、磁場勾配を印加しながら取得すること；
   前記選択的に励起された内部体積の前記取得軸に沿った、前記空間的に符号化されたＭＲエコーを分析して、前記内部体積の空間的に符号化された軸に沿った関心領域における組織構造波長のスペクトルを得ること；
   同一又は異なる患者から取った対応する関心領域における既知の組織構造波長のスペクトルとの比較によって、前記関心領域及び前記関心領域における前記組織構造波長の前記スペクトルから、前記状態又は前記疾患を特性決定及び評価すること
   を含む、方法。
2. 前記選択的に励起された内部体積は、前記患者の大脳皮質内に位置決めされる、請求項１に記載の方法。
3. 前記方法を、複数回、前記患者の複数の関心領域に関して繰り返して、前記脳疾患の空間的及び経時的進行を評価する、請求項１に記載の方法。
4. 前記選択的に励起された内部体積は、大脳皮質のひだの上部に沿って走るように位置決めされる、請求項１に記載の方法。
5. 前記選択的に励起された内部体積は、大脳皮質のひだの側部に沿って走るように位置決めされる、請求項１に記載の方法。
6. 前記選択的に励起された内部体積は、大脳皮質のひだの底部に沿って走るように位置決めされる、請求項１に記載の方法。
7. 前記選択的に励起された内部体積を、非等方性の反復構造を含む前記患者の前記大脳皮質の湾曲に沿って位置決めし、前記取得軸を、直交方向の両側においてある角度で前記構造と交差するように配向し、これによって前記選択的に励起された内部体積の前記取得軸に沿った異なる関心領域が、前記磁場勾配に対して異なる角度を有するようにすること；
   前記選択的に励起された内部体積に沿った前記異なる関心領域からの前記組織構造波長を比較すること；並びに
   以上によって、構造スペクトルのどの部分が柱状組織から発生しているかの確証を提供すること
   を更に含む、請求項１に記載の方法。
8. 連続した前記空間的に符号化されるＭＲエコーを、前記選択的に励起された内部体積の前記取得軸に対する広範な読出し勾配角度において取得することを更に含む、順列になった非等方性の組織構造の評価のための、請求項１に記載の方法。
9. 前記選択的に励起された内部体積の前記空間的に符号化された軸に沿って前記空間的に符号化されたＭＲエコーを取得することは、対称なスピンエコーの部分フーリエ取得を用いて、より短いスピンエコー時間及びそれに伴って対象となるｋ値におけるより強い信号を実現することを含み；
   これによって、高脂肪含有材料と高水分含有材料との間の、脳の領域におけるコントラストデータを取得する、請求項１に記載の方法。
10. 前記空間的に符号化されたＭＲエコーの立ち上がり部分に存在するアーティファクトは、前記エコーの立ち下がり部分を使用することにより回避される、請求項９に記載の方法。
11. 前記選択的に励起された内部体積の前記空間的に符号化された軸に沿って前記空間的に符号化されたＭＲエコーを取得することは、スピンエコーを使用することを含み、ここで対象となるｋ値は、スピンエコー時間から外れると低下し；
    これによって、血管系内の血液と周囲の組織との間のコントラストを発生させる、前記血管系を強調するための、請求項１に記載の方法。
12. 前記空間的に符号化されたＭＲエコーの立ち上がり部分に存在するアーティファクトは、前記エコーの立ち下がり部分を使用することにより回避する、請求項１１に記載の方法。
13. 前記エコーの前記立ち下がり部分における対象となるｋ値は、ミエリン化軸索と周囲の組織との間のコントラストを強調するためにより良好なＳＮ比を得ることができるように早期に生成され；
    これによって、部分フーリエエコーを使用することによってより高い信号を提供する、請求項１１に記載の方法。
14. 対象となる高周波のｋ値が記録されるまでに、前記血管系と前記周囲の組織との間のコントラストがｋ０によって更に発生する前、かつＴ２の減衰によって前記エコー信号が有意に減衰する前に、前記スピンエコーを実行する、請求項１１に記載の方法。
15. 前記スピンエコーは、炎症構造と周辺の組織との間のコントラストを強調するために、対象となる前記ｋ値の可能な限り近くに位置決めされる、請求項１１に記載の方法。
16. 前記空間的に符号化されたＭＲエコーを取得する際、前記選択的に励起された内部体積が患者の頭蓋の近傍にある場合に、前記患者の頭部に近接する表面コイルを用いて前記空間的に符号化されたＭＲエコーを取得することを更に含む、請求項１に記載の方法。
17. 前記取得軸が前記患者の前記大脳皮質の前記湾曲した部分を横断することにより、前記取得軸が前記患者の前記大脳皮質のミニカラム構造と、前記大脳皮質を通る前記取得軸に沿って様々な角度で位置合わせされることが保証されるように、前記選択的に励起された内部体積を位置決めすること；
    スペクトルにおいて観察される角度に応じた変化を用いて、前記柱状組織の間隔及び幅を算出し、並びに前記ミニカラム構造の規則度に関する情報を疾患の進行の更なる測定として得ること
    を更に含む、請求項１に記載の方法。
18. 前記磁場勾配角度は、前記反復構造と９０°で交差し、かつ９０°の両側のある角度で交差する、請求項１に記載の方法。
19. 前記反復構造は、大脳皮質ミニカラムである、請求項１８に記載の方法。
20. 前記脳の疾患を評価することは、前記大脳皮質ミニカラムの組織の変化を評価することを含む、請求項１９に記載の方法。
21. 前記脳の疾患を評価することは、自閉症及び統合失調症の評価の一部として、前記大脳皮質ミニカラムの組織の変化を評価することを含む、請求項１９に記載の方法。
22. 前記脳の疾患を評価することは、ＡＤの発病及び進行における前記大脳皮質ミニカラムの組織の変化を評価することを含む、請求項１９に記載の方法。
23. 認知症の原因となる脳の疾患を診断及び評価するために使用される、請求項１に記載の方法。
24. 前記疾患を特定し決定することは、前記認知症の原因となる脳の疾患を区別することを含む、請求項１に記載の方法。
25. 前記脳の疾患を評価することは、前記疾患の進行を評価することを含む、請求項１に記載の方法。
26. 前記脳の疾患を評価することは、前記疾患の経時的及び空間的進行を評価することを含む、請求項１に記載の方法。
27. 前記脳の疾患を評価することは、アミロイドβ斑の堆積並びにこれに関連する脳組織及び血管系内の組織の変化を評価することを含む、請求項１に記載の方法。
28. 前記脳の疾患を評価することは、前記患者の前記大脳皮質内の微細血管系及びその基礎となる白質の、認知症の発病に対する変化を評価することを含む、請求項１に記載の方法。
29. 前記脳の疾患を評価することは、前記白質の変化を評価することを含む、請求項１に記載の方法。
30. 前記脳の疾患を評価することは、多発性硬化症に伴う前記白質の変化を評価することを含む、請求項１に記載の方法。
31. 前記脳の疾患を評価することは、脳血管疾患の発現に対する前記血管系及び前記周囲の組織の変化を評価することを含む、請求項１に記載の方法。
32. 前記脳の疾患を評価することは、疾患の発現に伴う組織における炎症効果を評価することを含む、請求項１に記載の方法。
33. 前記脳の疾患を評価することは、脳の疾患の発現及び進行に伴う組織の組織構造／構造変化を評価することを含む、請求項１に記載の方法。
34. 前記脳の状態を評価することは、疾患を有する脳及び健康な脳の両方における脳の機能の測定に使用するために、前記患者の前記大脳皮質の対照領域の境界を生体内で決定することを含む、請求項１に記載の方法。
35. 患者の安定化のために頭部クレードルを使用することを更に含む、請求項１に記載の方法。
36. 高い利得のために表面コイルを使用することを更に含む、請求項１に記載の方法。
37. 患者の運動のリアルタイム測定及び前記患者の運動の補正を使用することを更に含む、請求項１に記載の方法。
38. 患者の脳の標的領域内に位置決めされた、前記選択的に励起された内部体積の前記空間的に符号化された軸に沿った、前記空間的に符号化されたＭＲエコーの、前記磁場勾配を印加しながらの取得中に、前記患者の運動に関しおよび補正するために３Ｄ基準画像を繰り返し取得することを更に含む、請求項１に記載の方法。
39. 前記選択的に励起された内部体積の断面を、選択された組織領域内に収まるように調整することを更に含む、請求項１に記載の方法。
40. ＰＡＳＥ、ＰＥＡＳＥ又はＰＳＳＥ取得シーケンスを使用することを更に含む、請求項１に記載の方法。
41. 外因性又は内因性のコントラストを使用することを更に含む、請求項１に記載の方法。
42. 脳内における前記疾患の影響の前記空間的及び経時的進行を監視して、前記疾患を識別し、前記疾患の進行を決定することを更に含む、請求項１に記載の方法。
43. 加齢及び疾患による脳萎縮の発現及び組織のＭＲ信号強度の変動に伴う、灰白質及び白質の両方における組織変化を監視することを更に含む、請求項１に記載の方法。
44. 一連の測定中に、連続するエコーの取得のために前記磁場勾配の角度を変更することを更に含む、請求項１に記載の方法。
45. 前記選択的に励起された内部体積を、組織化された構造が湾曲している関心領域に沿って位置決めすること；及び
    前記組織化された構造の湾曲に沿った構造スペクトルの変動を測定すること
    を更に含む、請求項１に記載の方法。