KR102161305B1

KR102161305B1 - 치매 조기 진단용 복합 텍스처 인덱스의 생성 방법

Info

Publication number: KR102161305B1
Application number: KR1020180081110A
Authority: KR
Inventors: 이수빈; 김기웅
Original assignee: 서울대학교병원
Priority date: 2018-07-12
Filing date: 2018-07-12
Publication date: 2020-09-29
Also published as: KR20200007244A

Abstract

치매 초기 단계인 경도인지장애 환자에 대해서도 높은 정확도로 치매 예측이 가능한 치매 조기 진단용 복합 텍스처 인덱스의 생성 방법이 제공된다. 이 복합 텍스처 인덱스의 생성 방법은, 뇌 MRI 이미지에서 관심 뇌 이미지를 추출한 후, 이로부터 산출된 GLCM에 대한 텍스처 피처 값을 산출하고, 이를 이용하여 정규화된 로지스틱 회귀분석을 수행하여 복합 텍스처 인덱스를 도출한다.

Description

치매 조기 진단용 복합 텍스처 인덱스의 생성 방법{Method for constructing a composite texture index for early diagnosis of Alzheimer's disease}

본 발명은 치매 조기 진단용 복합 텍스처 인덱스의 생성 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 치매 고위험군인 경도인지장애에서 치매로의 전환을 높은 정확도로 예측할 수 있는 치매 조기 진단용 복합 텍스처 인덱스의 생성 방법에 관한 것이다.

알츠하이머성 치매(Alzheimer’s disease)는 전체 치매의 60-80%를 차지하는 가장 대표적인 퇴행성 뇌 질환이다. 특히 대한민국이 고령사회로 진입함에 따라 퇴행성 뇌 질환 환자가 더욱 늘어나게 되면서 알츠하이머성 치매는 심각한 사회문제로 대두되고 있다. 현재 치매에 대한 근원적 치료법은 없으나 치매를 조기에 발견하면 치료제를 투여하여 증세 악화를 예방하거나 지연시킬 수 있다. 따라서 알츠하이머성 치매를 초기에 진단하는 것이 매우 중요하다.

알츠하이머성 치매(이하, '치매'로 약칭함)는 임상증상이 나타나기 수 년 전부터 신경병리적 변화가 나타난다. 예를 들어, 최대 치매 발병 20년전부터 아밀로이드베타(amyloid-beta)나 타우(tau) 등 독성 단백질이 비정상적으로 축적되면서 뇌신경세포 기능의 악영향을 끼치고, 이후 신경세포 사멸로 인한 뇌 용적(volume) 감소 등 뇌의 구조적 변화가 보인다.

이러한 아밀로이드베타, 타우의 축적량과 뇌신경세포의 기능 저하는 요추천자(lumbar puncture: 뇌척수액 내 아밀로이드베타와 타우를 검출하여 양을 측정하는 방법) 또는 양전자 방출 단층 촬영(positron emission tomography: PET)을 통해 확인할 수 있다. 하지만 요추천자는 침습적이어서 환자에게 매우 고통스러운 단점이 있고, PET는 고비용으로 인해 접근성이 용이하지 않고 방사선에 노출되는 단점이 있다.

한편 자기공명화상법(magnetic resonance imaging, MRI)은 비침습적이고 상대적으로 비용이 적게 들고 방사선 노출이 없다는 장점들을 가지고 있어서, 치매 조기진단 지표로 사용하고자 하는 시도들이 있다. 예를 들어, MRI에서 얻은 각종 뇌 영역들의 용적(volume), 위축(atrophy), 위축 형태(shape analysis), 대뇌피질 두께(cortical thickness) 등 뇌의 구조적 정보를 이용하여 정상인과 치매환자를 90% 이상 높은 정확도로 구별하는 방법이 제시되고 있다. 하지만 이러한 방법들은 주로 신경세포 사멸로 인한 뇌 용적 변화, 즉 거시적 뇌 구조 변화를 기반으로 한 것으로 이미 치매가 상당히 진행된 상태에서 사후 검증의 수단으로 활용될 수는 있지만 치매를 조기에 진단하지는 못하는 한계가 있다. 예를 들어, 종래 MRI를 이용한 치매 진단 방법에 따르면, 치매 초기 단계이나 치매 고위험군인 경도인지장애(mild cognitive impairment: MCI) 환자에 대해서는 뇌 용적 변화가 거의 없기 때문에 예측 정확도가 약 60% 수준에 그치고 있다.

한국 공개특허공보 제10-2014-0063809호(2014.05.27.)

본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 치매 초기 단계인 경도인지장애 환자에 대해서도 높은 정확도로 치매 예측이 가능한 치매 조기 진단용 복합 텍스처 인덱스의 생성 방법을 제공하고자 하는 것이다.

본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는, 이러한 복합 텍스처 인덱스를 도출하는 단계를 실행시키기 위한 컴퓨터프로그램을 제공하고자 하는 것이다.

본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 과제는, 이러한 복합 텍스처 인덱스를 이용한 치매 조기 진단 방법을 제공하고자 하는 것이다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제들은 이상에서 언급한 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

상기 과제를 달성하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 치매 조기 진단용 복합 텍스처 인덱스의 생성 방법은, 복수의 대상자들로 이루어진 대상군의 각 MRI 이미지를 세부 영역으로 분할하고 각 세부 영역에 대한 마스크를 설정하는 단계; 상기 마스크를 이용하여 상기 MRI 이미지에서 하나 이상의 관심 뇌 이미지를 추출하는 단계; 상기 관심 뇌 이미지에 대한 GLCM(grey-level co-occurrence matrix)을 산출하는 단계; 상기 GLCM에 대해 텍스처 분석을 통해 복수의 텍스처 피처 값을 산출하는 단계; 각 대상자에 대한 상기 텍스처 피처 값 및 치매여부를 포함한 변수를 이용하여, 전체 대상군을 대상으로 정규화된 로지스틱 회귀분석을 수행하는 단계; 및 상기 정규화된 로지스틱 회귀분석을 통해 계수 값이 0이 아닌 텍스처 피처로 구성된 복합 텍스처 인덱스를 도출하는 단계를 포함한다.

상기 MRI 이미지를 세부 영역으로 분할하기 전에 상기 MRI 이미지를 전처리하는 단계를 더 포함하고, 상기 MRI 이미지를 전처리하는 단계는 상기 MRI 이미지의 신호 강도 불균일성을 보정하는 단계; 및 상기 MRI 이미지를 재구성하여 등간격복셀(isovoxel)로 변환하는 단계를 포함할 수 있다.

상기 관심 뇌 이미지를 추출한 후 전처리하는 단계를 더 포함하고, 상기 관심 뇌 이미지를 전처리하는 단계는, 신호 강도를 기준으로 상기 관심 뇌 이미지에 대해 히스토그램 정규화를 수행하는 단계; 및 상기 관심 뇌 이미지의 복셀들이 소정의 그레이 레벨을 가지도록 양자화하는 단계를 포함할 수 있다.

상기 GLCM을 산출하는 단계는, 상기 관심 뇌 이미지에서 제1 그레이 레벨을 가진 복셀을 기준으로 소정의 오프셋 방향으로 떨어진 위치에 제2 그레이 레벨을 가진 복셀의 빈도수를 매트릭스로 나타낸 후, 각 오프셋 방향마다 생성된 상기 매트릭스를 평균하여 산출할 수 있다.

상기 텍스처 분석에 사용된 텍스처 피처는 Energy, Entropy, Dissimilarity, Contrast, Inverse difference, Correlation, Homogeneity, Autocorrelation, Cluster Shade, Cluster Prominence, Maximum probability, Sum of squares, Sum average, Sum variance, Sum entropy, Difference variance, Difference entropy, Information measure of correlation I, Information measure of correlation II, Inverse difference normalized, 및 Inverse difference moment normalized로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.

상기 정규화된 로지스틱 회귀분석을 수행하는 단계는, 10겹 교차 검증을 통해 정규화 파라미터인 α와 λ의 조합을 도출한 후, 상기 도출된 α와 λ를 기준으로 회귀분석을 수행할 수 있다.

상기 정규화된 로지스틱 회귀분석에서, 상기 각 대상자의 연령 및 성별을 변수로 더 포함할 수 있다.

상기 관심 뇌 이미지는 설전부, 후측대상피질 및 해마를 대상으로 하고, 상기 복합 텍스처 인덱스는 설전부에 관한 텍스처 피처, 후측대상피질에 대한 텍스처 피처, 및 해마에 대한 텍스처 피처를 포함할 수 있다.

상기 관심 뇌 이미지는 뇌의 회백질 부분을 대상으로 할 수 있다.

상기 다른 과제를 달성하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 치매 조기 진단용 컴퓨터프로그램은, 컴퓨터에, 복수의 대상자들로 이루어진 대상군의 각 MRI 이미지를 세부 영역으로 분할하고 각 세부 영역에 대한 마스크를 설정하는 단계; 상기 마스크를 이용하여 상기 MRI 이미지에서 하나 이상의 관심 뇌 이미지를 추출하는 단계; 상기 관심 뇌 이미지에 대한 GLCM(grey-level co-occurrence matrix)을 산출하는 단계; 상기 GLCM에 대해 텍스처 분석을 통해 복수의 텍스처 피처 값을 산출하는 단계; 각 대상자에 대한 상기 텍스처 피처 값 및 치매여부를 포함한 변수를 이용하여, 전체 대상군을 대상으로 정규화된 로지스틱 회귀분석을 수행하는 단계; 및 상기 정규화된 로지스틱 회귀분석을 통해 계수 값이 0이 아닌 텍스처 피처로 구성된 복합 텍스처 인덱스를 도출하는 단계를 실행시키기 위하여 매체에 저장된다.

상기 또 다른 과제를 달성하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 치매 조기 진단 방법은, 상기 도출된 상기 복합 텍스처 인덱스를 이용한다.

기타 실시예들의 구체적인 사항들은 구체적인 내용 및 도면들에 포함되어 있다.

상술한 바와 같이 본 발명에 의하면 다음과 같은 우수한 효과를 얻을 수 있다.

첫째, 본 발명은 관심 뇌 영역에 대한 MRI 이미지의 신호 강도를 이용하기 때문에 뇌 용적 변화와 같은 거시적인 뇌 구조 변화 외에도 미세한 뇌 구조의 변화를 감지할 수 있다. 즉, MRI 이미지는 뇌 조직의 속성에 따라 신호 강조가 어둡게 또는 밝게 나타나는데, 뇌 조직 내 병변으로 인한 물 함유량, 아밀로이드베타로 인한 철(iron) 축적량 등에 따라 신호 밝기가 변하게 된다. 따라서, 정상인의 뇌 조직과 신경병리로 인해 손상된 치매 환자의 뇌 조직은 미세하게 다른 신호 강도를 보이게 되는데 본 발명은 이러한 미세한 MRI 신호 강도의 차이를 이용하여 높은 정확도로 치매 조기 진단을 수행할 수 있다.

둘째, 본 발명은 MRI 이미지를 텍스처(texture) 분석함으로써 육안으로는 감지하기 힘든 미세한 신호 강도의 변화를 측정할 수 있다. 특히, 전체 뇌 중에서 치매 진단에 가장 중요한 영역인 해마(hippocampus), 설전부(precuneus) 및 후측대상피질(posterior cingulate cortex: PCC)에 대해 통합적으로 텍스처 분석을 실시하여 높은 정확도로 치매 조기 진단을 수행할 수 있다. 해마 영역의 경우 치매 병변으로 인해 가장 심한 위축이 발생하지만, 병의 초기 단계에서는 변화가 미미하여 이를 감지하기 어려운 한계가 있다. 이에 본 발명은 해마뿐만 아니라 설전부 및 후측대상피질에 대해서도 통합적으로 텍스처 분석을 수행한다. 경도인지장애(mild cognitive impairment: MCI) 환자는 곧 치매로 전환되는 환자와 그렇지 않은 환자로 구분될 수 있는데, 이들 중 치매로 전환될 경도인지장애 환자의 설전부와 후측대상피질가 상대적으로 더 위축되는 경향이 있기 때문에 이러한 영역은 조기에 치매 전환을 예측하는 데에 매우 중요한 역할을 한다.

셋째, 본 발명은 관심 뇌 이미지에 대해 3차원 분석을 통한 GLCM을 산출함으로써 더욱 정밀한 뇌 정보를 얻을 수 있다. 또한, 이러한 정밀한 GLCM 정보를 기반으로 나온 텍스처 피처들을 조합하여 치매 조기 진단에 활용하기 때문에 진단 정확도가 매우 높다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 치매 조기 진단 장치의 구성을 대략적으로 나타낸 도면이다.
도 2는 도 1의 MRI 이미지 전처리부에 의해 전처리 전후의 MRI 이미지를 나타낸 것이다.
도 3은 도 1의 관심 뇌 영역 추출부에 의해 분할된 뇌 영역 마스크를 나타낸 것이다.
도 4는 도 1의 관심 뇌 영역 추출부에 의해 추출된 관심 뇌 이미지를 나타낸 것이다.
도 5는 도 1의 텍스처 분석 전처리부에 의해 변환된 관심 뇌 이미지와 해마의 히스토그램을 예시적으로 나타낸 것이다.
도 6은 도 1의 텍스처 분석부에 의한 3차원 GLCM 분석을 예시적으로 나타낸 것이다.
도 7은 도 1의 복합 텍스처 인덱스 추출부에 의한 10겹 교차 검증 과정을 예시적으로 나타낸 도면이다.
도 8은 도 1의 복합 텍스처 인덱스 추출부에 의해 도출된 복합 텍스처 인덱스를 예시적으로 나타낸 것이다.
도 9는 도 8의 복합 텍스처 인덱스를 도출하기 위해 사용된 모델 파라미터 및 계수를 예시적으로 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명의 복합 텍스처 인덱스 값과 경도인지장애 환자의 치매 전환의 관계를 나타낸 그래프이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 치매 조기 진단용 복합 텍스처 인덱스의 생성 방법을 순차적으로 나타낸 순서도이다.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 명세서 전체에 걸쳐 동일 참조 부호는 동일 구성 요소를 지칭한다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 치매 조기 진단 장치의 구성을 대략적으로 나타낸 도면이다. 본 발명의 치매 조기 진단 장치(100)는 MRI(magnetic resonance imaging) 이미지를 텍스처 분석하여 초기 경도인지장애 단계에서도 개인별 치매 진행여부를 높은 정확도로 예측할 수 있는 복합 텍스처 인덱스를 제공한다. 치매 조기 진단 장치(100)는 MRI 이미지 전처리부(10), 관심 뇌 영역 추출부(20), 텍스처 분석 전처리부(30), 텍스처 분석부(40), 복합 텍스처 인덱스 추출부(50), 치매 진단부(60) 및 데이터 베이스(70)를 포함한다. 데이터 베이스(70)는 치매 조기 진단을 위해 필요한 각종 프로그램 및 데이터를 저장한다.

먼저 복합 텍스처 인덱스를 생성하기 위해 복수의 대상자들로 이루어진 대상군을 선정한다. 예를 들어, 본 실시예에서는 정상 노인 121명과 치매(Alzheimer’s disease) 환자 145명을 대상군으로 선정할 수 있다. 여기서 치매환자 그룹은 임상 치매 척도(clinical dementia rating: CDR) 점수가 3점 만점 중 0.5 또는 1점으로 경증 치매 환자들이다. 정상인과 치매환자를 명확히 구별하는 인덱스가 추출되도록, 정상인 그룹은 임상 치매 척도보다 더 세밀한 지표인 임상 치매 척도 박스 총점(clinical dementia rating sum of boxes: CDR-SB)이 0점인 대상자들로 구성된다. 또한 정상인 그룹은 2년 후 추적 검사에서 치매 척도 박스 총점이 0점을 유지하는 대상자들로 한정하였다. 이와 같이 복수의 정상인과 치매환자 각각에 대해 촬영된 MRI 이미지는 데이터 베이스(70)에 저장되고 이를 기반으로 치매 조기 진단 장치(100)는 복합 텍스처 인덱스를 생성한다.

MRI 이미지 전처리부(10)는 뇌 MRI 이미지의 노이즈를 제거하고 텍스처 분석에 적합하도록 전처리를 수행한다. MRI 이미지는 T1강조영상(T1WI: T1-weighted image), T2강조영상(T2WI: T2-weighted image), 또는 액체 감약 반전 회복(FLAIR: fluid attenuated inversion recovery) 영상으로 이루어질 수 있다. 바람직하게는 해부학적 구조를 높은 분해능력으로 표시하는 T1강조영상을 사용할 수 있다.

MRI 이미지 전처리부(10)는 MRI 촬영 과정에서 MRI 기기의 디자인적 요소로 인해 발생하는 신호 강도 불균일성(intensity non-uniformity)을 먼저 보정한다. 예를 들러, MRI 이미지 전처리부(10)는 'Gradwarp' 또는 'N3' 등의 알고리즘을 이용하여 MRI 이미지의 불균일성을 보정할 수 있다.

또한 MRI 이미지 전처리부(10)는 관심 뇌 이미지 추출이나 텍스처 분석을 원활하게 수행하기 위하여 MRI 이미지를 등간격복셀(isovoxel)로 변환한다. 예를 들어, 원본 MRI 이미지가 1×1×1.2㎣ 크기의 복셀(voxel)들로 구성되어 있는 경우, MRI 이미지 전처리부(10)는 이를 재구성(reconstruction)하여 1×1×1㎣ 크기의 등간격복셀들로 변환한다. 여기서, 복셀(voxel)은 3D 공간의 한 점을 정의한 일단의 그래픽 정보를 의미하며, MRI 이미지를 여러 각도에서 보기 위해 복셀로 된 영상이 사용된다.

이와 같이 MRI 이미지 전처리부(10)가 MRI 이미지의 불균일성을 보정하고 등간격복셀로 변환하면 도 2에 도시된 MRI 이미지를 얻게 된다. 도 2는 도 1의 MRI 이미지 전처리부에 의해 전처리 전후의 MRI 이미지를 나타낸 것이다.

관심 뇌 영역 추출부(20)는 전체 뇌 영상 중 치매와 관련된 관심 뇌 영역들을 추출한다. 구체적으로, 도 3에 도시된 바와 같이 관심 뇌 영역 추출부(20)는 전처리 과정을 거친 MRI 이미지를 'FreeSurfer' 등의 프로그램을 이용하여 세부 영역들로 분할하고 각 세부 영역에 대한 마스크를 설정한다. 도 3은 도 1의 관심 뇌 영역 추출부에 의해 분할된 뇌 영역 마스크를 나타낸 것이다. 이어서 도 4에 도시된 바와 같이 관심 뇌 영역 추출부(20)는 이 마스크를 MRI 이미지 상에 오버레이하여 관심 뇌 영역에 대응하는 MRI 이미지(이를 '관심 뇌 이미지'라 함)를 추출한다. 도 4는 도 1의 관심 뇌 영역 추출부에 의해 추출된 관심 뇌 이미지를 나타낸 것이다.

본 발명에서는 치매의 초기 단계인 경도인지장애(mild cognitive impairment: MCI) 단계에서 치매 예측율을 높이기 위해, 해마(hippocampus), 설전부(precuneus) 및 후측대상피질(posterior cingulate cortex)을 치매와 관심 뇌 영역으로 설정한다. 해마는 치매가 일정 수준으로 진행되었을 때 가장 심한 위축이 발생하는 대표적인 부분이고, 설정부 및 후측대상피질은 경도인지장애 환자 중 치매로 전환되는 경우 그렇지 않은 경우와 비교하여 상대적으로 더 위축하는 경향이 있기 때문에 치매 조기 진단에 매우 중요한 영역이다.

본 발명의 관심 뇌 영역은 뇌의 회백질(gray matter) 부분들이다. 해마는 전체가 피질하 회백질이기 때문에 관심 뇌 영역 추출부(20)는 해마 전체를 추출한다. 설정부 및 후측대상피질의 경우, 관심 뇌 영역 추출부(20)는 이들 중 백질(white matter)이 아닌 회백질 부분만을 추출한다.

텍스처 분석 전처리부(30)는 관심 뇌 이미지를 텍스처 분석에 적합한 이미지로 전처리를 수행한다. 우선 텍스처 분석 전처리부(30)는 신호 강도를 기준으로 관심 뇌 이미지를 대상으로 히스토그램 정규화(histogram normalization)를 수행한다. 예를 들어, 텍스처 분석 전처리부(30)는 관심 뇌 이미지에서 신호 강도 값이 히스토그램의 평균 값(μ)으로부터 3 표준편차(σ)를 초과하는 범위, 즉 μ - 3σ보다 작거나 μ + 3σ보다 큰 범위에 속하는 복셀을 제외시킨다. 이를 통해, 관심 뇌 이미지 내에 분할 오류로 포함된 백질 또는 다른 조직의 복셀들을 제외시키고, 회백질만을 남김으로써 텍스처 분석의 정확도를 높일 수 있다.

이어서 텍스처 분석 전처리부(30)는 관심 뇌 이미지의 신호 강도 값들에 대해 양자화(quantization) 작업을 수행한다. 일반적으로 뇌 MRI 이미지의 신호 강도는 수백 내지 수천 개의 명암 또는 그레이 레벨(grey level)로 이루어져 있는데 이 범위는 개인마다 그리고 MRI 기기마다 다르다. 이러한 신호 강도의 범위를 통일하고 텍스처 분석을 단순화하기 위해, 텍스처 분석 전처리부(30)는 관심 뇌 이미지 내 복셀들이 소정의 그레이 레벨을 가지도록 양자화한다. 예를 들어, 텍스처 분석 전처리부(30)는 관심 뇌 이미지 내 복셀들이 1 내지 64 범위의 그레이 레벨을 가지도록 양자화할 수 있다.

이와 같이 텍스처 분석 전처리부(30)가 관심 뇌 이미지를 히스토그램 정규화하고 양자화하면 도 5에 도시된 관심 뇌 영역의 MRI 이미지를 얻게 된다. 도 5는 도 1의 텍스처 분석 전처리부에 의해 변환된 관심 뇌 이미지와 해마의 히스토그램을 예시적으로 나타낸 것이다.

텍스처 분석부(40)는 관심 뇌 이미지의 GLCM(grey-level co-occurrence matrix)을 이용하여 텍스처 분석을 수행한다.

구체적으로, 텍스처 분석부(40)는 관심 뇌 이미지에 대한 GLCM을 산출한다. GLCM은 분석 대상 이미지에서 소정의 그레이 레벨 차이가 공존하는 빈도수를 나타내며 N×N 매트릭스 형태로 표현될 수 있다. 여기서 N은 분석 대상 이미지의 총 그레이 레벨 개수를 나타내며, 예를 들어 관심 뇌 이미지 내 복셀들이 1 내지 64 범위의 그레이 레벨을 가지도록 양자화되는 경우, N은 64의 값을 가진다. GLCM 메트릭스를 구성하는 각 요소 (i, j)는 i값의 그레이 레벨을 가진 한 복셀과 이를 중심으로 오프셋 방향으로 오프셋 거리(d)만큼 떨어진 위치에 있는 j값의 그레이 레벨을 가진 이웃 복셀이 분석 대상 이미지에서 공존하는 빈도수를 나타낸다. 오프셋 거리(d)는 1 내지 4에서 설정할 수 있다.

이러한 GLCM을 산출하는 과정에서 오프셋 방향에 따라 2차원적 분석과 3차원적 분석이 가능한데, 본 발명의 경우 더욱 정밀한 뇌 정보를 얻기 위해 3차원 분석을 통해 GLCM을 산출한다. 도 6은 도 1의 텍스처 분석부에 의한 3차원 GLCM 분석을 예시적으로 나타낸 것이다. 3차원 GLCM 분석에서 오프셋 방향(θ, Φ)은 총 13가지로 설정할 수 있다. 텍스처 분석부(40)는 하나의 관심 뇌 이미지에 대해 각 오프셋 방향마다 GLCM을 생성하고, 총 13개의 GLCM을 평균하여 상기 관심 뇌 이미지에 대한 하나의 평균 GLCM을 산출한다.

이어서 텍스처 분석부(40)는 평균 GLCM에 대해 텍스처 분석을 통해 텍스처 피처(texture feature) 값을 산출한다. 즉, 텍스처 분석부(40)는 각 관심 뇌 이미지를 3D GLCM으로 변환하고 다음과 같은 텍스처 피처(texture feature)을 이용하여 텍스처 분석을 수행한다. 여기서 텍스처 피처는 Energy, Entropy, Dissimilarity, Contrast, Inverse difference, Correlation, Homogeneity, Autocorrelation, Cluster Shade, Cluster Prominence, Maximum probability, Sum of squares, Sum average, Sum variance, Sum entropy, Difference variance, Difference entropy, Information measure of correlation I, Information measure of correlation II, Inverse difference normalized, 및 Inverse difference moment normalized로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나이다. 바람직하게는, 텍스처 분석부(40)는 3개의 관심 뇌 이미지에 대해 앞서 언급된 21개의 텍스처 피처 값을 각각 산출할 수 있으며, 따라서 각 대상자마다 총 63개의 텍스처 피처 값이 산출될 수 있다.

이어서 복합 텍스처 인덱스 추출부(50)는 텍스처 피처 값에 대해 정규화된 로지스틱 회귀분석을 수행하여 복합 텍스처 인덱스를 도출한다. 구체적으로 복합 텍스처 인덱스 추출부(50)는 각 대상자에 대한 텍스처 피처 값 및 치매여부를 변수로 하여 정규화된 로지스틱 회귀분석(Regularized logistic regression)에 투입한다. 정규화된 로지스틱 회귀분석에 있어서, 각 대상자의 텍스처 피처 값, 연령 및 성별은 독립변수로, 대상자의 치매여부(치매 또는 정상)은 종속변수로 투입될 수 있다. 여기서 치매여부, 성별 등과 같은 범주형 변수들은 0 또는 1의 형식으로 변환하여 투입될 수 있다. 정규화된 로지스틱 회귀분석을 위해 예를 들어 'GLMNET' 패키지가 사용될 수 있다.

정규화된 로지스틱 회귀분석은 일반 로지스틱 회귀분석과는 달리 정규화(regulation)를 통해 독립 변수들의 계수(coefficients)의 크기를 수축(shrink)함으로써 과적합 문제(overfitting problem)을 피하고 일반화 가능성(generalizability)이 높은 파라미터들을 얻을 수 있으며, 머신러닝 기법에 속한다. 여기서 과적합은 회귀분석에서 얻은 모형이 너무 복잡할 때 또는 계수의 크기가 너무 클 때 발생하는 문제로서, 학습한 데이터만을 지나치게 잘 설명하기 위해 나머지 실제 변수들(real world data) 간의 관계를 잘 설명하지 못하는 경우를 말한다. 과적합을 줄일수록 일반화 가능성이 높아진다.

본 발명의 정규화된 로지스틱 회귀분석은 모델 파라미터(model parameter)와 정규화 파라미터(regularization parameter)를 포함한다. 모델 파라미터는 궁극적으로 구하고자 하는 종속변수와 독립변수들 간의 관계를 나타내는 절편값과 독립변수들의 계수를 의미한다. 정규화 파라미터는 계수의 크기를 수축하는 강도를 결정하는 λ와, L1 정규화와 L2 정규화에 주어지는 가중치를 결정하는 α를 포함한다. 여기서, L1 정규화는 '최소 절대 편차'라고 하며 예를 들어 계수의 절대값 합이 1이 되게 값을 조정하는 방법을 말하고, L2 정규화는 '최소 제곱 편차'라고 하며 예를 들어 계수의 제곱 합이 1이 되게 값을 조정하는 방법을 말한다.

복합 텍스처 인덱스 추출부(50)는 10겹 교차 검증(10-fold cross-validation)을 통해 최적의 α와 λ의 조합을 도출한다. α와 λ의 조합은 전체 대상자들에 대한 정규화된 로지스틱 회귀분석 또는 머신러닝을 수행하기 전에 미리 설정하는 것이 바람직하다. 도 7은 도 1의 복합 텍스처 인덱스 추출부에 의한 10겹 교차 검증 과정을 예시적으로 나타낸 도면이다. 10겹 교차 검증이란, 데이터 셋을 훈련용 데이터와 테스트용 데이터로 나누고 모델링을 수 차례 반복 수행하여 최적의 파라미터를 구하는 방법이다. 우선 전체 데이터 셋을 10개의 집단으로 나눈 후, 이 중 9개의 집단을 훈련집합(training set)으로 사용하고 나머지 1개의 집단을 테스트집합(test set)으로 사용한다. 훈련집합에서 학습 후 얻은 모델 파라미터를 테스트집합에 적용해서 이 모형의 정확도 및 성능을 측정한다. 이 과정을 서로 다른 집단을 테스트집합으로 사용하면서 총 10번 수행하고, 10번의 정확도를 평균하여(mean cross-validated performance) 그 분류기의 성능으로 정의한다. 복합 텍스처 인덱스 추출부(50)는 정규화 파라미터를 최적화하기 위해 여러 임의의 λ와 α값의 조합으로 10겹 교차검증을 수행하여 가장 높은 평균 정확도를 주는 λ와 α값의 조합을 도출한다.

복합 텍스처 인덱스 추출부(50)는 앞서 도출한 정규화 파라미터를 기준으로 전체 데이터 셋을 대상으로 정규화된 로지스틱 회귀분석을 수행하여 복합 텍스처 인덱스(Composite Texture Index, CTI)를 도출한다. 도 8은 도 1의 복합 텍스처 인덱스 추출부에 의해 도출된 복합 텍스처 인덱스를 예시적으로 나타낸 것이고, 도 9는 도 8의 복합 텍스처 인덱스를 도출하기 위해 사용된 모델 파라미터 및 계수를 예시적으로 나타낸 것이다. 복합 텍스처 인덱스는 계수 값이 0이 아닌 모델 파라미터(또는 텍스처 피처)로 구성되며, 텍스처 피처가 얻어지는 관심 뇌 영역은 prc (설전부), pcc (후측대상피질), hpc (해마)로 표시되어 있다.

치매 진단부(60)는 복합 텍스처 인덱스를 치매 조기 진단 지표로 사용하여, 경도인지장애 환자의 치매 전환 여부를 예측한다. 구체적으로, 치매 진단부(60)는 진단대상자의 MRI 이미지에 대하여 MRI 이미지 전처리, 관심 뇌 영역 추출, 텍스처분석 전처리, 및 텍스처 분석을 거치게 하여 진단대상자의 관심 뇌 이미지에 대한 텍스처 피처 값들을 추출한다. 이어서 치매 진단부(60)는 진단대상자의 텍스처 피처 값을 복합 텍스처 인덱스에 투입하여 해당 개인의 복합 텍스처 인덱스 수치를 연산하고 이를 바탕으로 치매 전환 여부를 예측한다.

도 10은 본 발명의 복합 텍스처 인덱스 값과 경도인지장애 환자의 치매 전환의 관계를 나타낸 그래프이다. 도 10에서 MCI-NC(MCI non-converters)는 3년 후 치매가 발병하지 않은 경도인지장애 환자를 나타내고, MCI-LC(MCI late converters)는 1년 내지 3년 후에 치매가 발병한 경도인지장애 환자를 나타내고, MCI-EC(MCI early converters)는 1년 내에 치매가 발병한 경도인지장애 환자를 나타낸다.

도 10에 도시된 바와 같이, 3년 내에 치매가 발병한 경도인지장애 환자(MCI-LC 및 MCI-EC)의 경우 복합 텍스처 인덱스 값(CTI)이 0보다 큰 값을 가지고, 3년 후에도 치매로 전환되지 않는 경도인지장애 환자(MCI-NC)의 경우 0보다 작은 값을 가지는 것으로 나타났다. 1년 내에 치매가 발병한 경도인지장애 환자(MCI-EC)는 1년 내지 3년 후에 치매가 발병한 경도인지장애 환자(MCI-LC)보다 복합 텍스처 인덱스 값(CTI)이 더 큰 것으로 확인되었다. 또한, 치매환자의 경우에도 복합 텍스처 인덱스 값이 0보다 큰 값을 가지고, 정상인의 경우 0이하의 값을 가지는 것으로 확인되었다.

이하 도 11을 참조하여 본 발명의 치매 조기 진단용 복합 텍스처 인덱스의 생성방법에 대하여 자세히 설명한다. 도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 치매 조기 진단용 복합 텍스처 인덱스의 생성 방법을 순차적으로 나타낸 순서도이다.

복합 텍스처 인덱스를 생성하기 위해 복수의 대상자들의 뇌 MRI 이미지를 이용하여, MRI 이미지 전처리부(10)는 MRI 기기의 디자인적 요소로 인해 발생하는 신호 강도 불균일성을 보정하고(S10), 이어서 텍스처 분석에 적합하도록 MRI 이미지를 재구성하여 등간격복셀로 변환한다(S20).

관심 뇌 영역 추출부(20)는 전체 뇌 MRI 이미지를 세부 영역들로 분할하고 각 세부 영역에 대한 마스크를 설정한다(S30). 또한 관심 뇌 영역 추출부(20)는 마스크를 MRI 이미지 상에 오버레이하여 관심 뇌 영역에 대응하는 MRI 이미지, 즉 관심 뇌 이미지를 추출한다(S40). 관심 뇌 이미지는 설전부, 후측대상피질 및 해마를 대상으로 할 수 있다.

텍스처 분석 전처리부(30)는 관심 뇌 영역 중 회백질 부분만을 추출하기 위해 신호 강도를 기준으로 관심 뇌 이미지에 대해 히스토그램 정규화를 수행하고, 텍스처 분석을 위해 관심 뇌 이미지의 복셀들의 그레이 레벨을 양자화한다(S50).

텍스처 분석부(40)는 관심 뇌 이미지에 대한 GLCM을 산출한다(S60). 구체적으로 텍스처 분석부(40)는 관심 뇌 이미지에서 제1 그레이 레벨을 가진 복셀을 기준으로 소정의 오프셋 방향으로 떨어진 위치에 제2 그레이 레벨을 가진 복셀의 빈도수를 매트릭스 형태로 나타내고, 각 오프셋 방향마다 생성된 매트릭스를 평균하여 GLCM을 산출한다. 텍스처 분석부(40)는 GLCM을 이용하여 텍스처 분석을 수행하여 텍스처 피처 값을 산출한다(S70).

이어서 복합 텍스처 인덱스 추출부(50)는 각 대상자의 텍스처 피처 값, 연령 및 성별을 독립변수로 하고, 치매여부를 종속변수로 하여 정규화된 로지스틱 회귀분석을 수행한다(S80). 이 과정에서 복합 텍스처 인덱스 추출부(50)는 10겹 교차 검증을 통해 최적의 정규화 파라미터(α와 λ의 조합)를 도출하고, 이를 기반으로 전체 대상군의 데이터 셋에 대하여 정규화된 로지스틱 회귀분석을 수행하여 복합 텍스처 인덱스를 도출한다(S90). 관심 뇌 이미지가 설전부, 후측대상피질 및 해마를 대상으로 하는 경우, 복합 텍스처 인덱스는 설전부에 관한 텍스처 피처, 후측대상피질에 대한 텍스처 피처, 및 해마에 대한 텍스처 피처를 포함하여 구성될 수 있다.

이하 본 발명의 일 실시에에 따른 복합 텍스처 인덱스를 이용한 치매 조기 진단 방법을 설명한다.

앞서 설명한 과정을 통해 복수의 대상자들의 뇌 MRI 이미지를 기반으로 복합 텍스처 인덱스를 생성하면, 치매 진단부(60)는 이 복합 텍스처 인덱스를 이용하여 피진단자에 대한 치매 조기 진단을 수행한다.

구체적으로, 피진단자의 뇌 MRI 이미지에 대하여 MRI 이미지 전처리부(10)가 MRI 이미지의 신호 강도 불균일성을 보정하고 MRI 이미지를 재구성하여 등간격복셀로 변환한다.

이어서 관심 뇌 영역 추출부(20)는 피진단자의 뇌 전체 MRI 이미지를 세부 영역들로 분할하고 각 세부 영역에 대한 마스크를 설정하고, 이 마스크를 이용해 관심 뇌 이미지를 추출한다.

텍스처 분석 전처리부(30)는 피진단자의 관심 뇌 이미지에 대해 히스토그램 정규화를 수행하고 관심 뇌 이미지의 복셀들의 그레이 레벨을 양자화한다.

텍스처 분석부(40)는 피진단자의 관심 뇌 이미지에 대한 GLCM을 산출하고, GLCM에 대해 텍스처 분석을 통해 복수의 텍스처 피처 값을 산출한다.

이어서, 치매 진단부(60)는 이미 도출된 복합 텍스처 인덱스에 피진단자의 텍스처 피처 값을 적용하여 피진단자에 대한 복합 텍스처 인덱스 수치를 연산하고 이를 바탕으로 치매 전환 여부를 예측한다.

이상 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

10: MRI 이미지 전처리부
20: 관심 뇌 영역 추출부
30: 텍스처 분석 전처리부
40: 텍스처 분석부
50: 복합 텍스처 인덱스 추출부
60: 치매 진단부
70: 데이터 베이스
80: 치매 조기 진단 장치

Claims

치매 조기 진단 장치가:
복수의 대상자들로 이루어진 대상군의 각 MRI 이미지를 세부 영역으로 분할하고 각 세부 영역에 대한 마스크를 설정하는 단계;
상기 마스크를 이용하여 상기 MRI 이미지에서 하나 이상의 관심 뇌 이미지를 추출하는 단계;
상기 관심 뇌 이미지에 대한 GLCM(grey-level co-occurrence matrix)을 산출하는 단계;
상기 GLCM에 대해 텍스처 분석을 통해 복수의 텍스처 피처 값을 산출하는 단계;
각 대상자에 대한 상기 텍스처 피처 값 및 치매여부를 포함한 변수를 이용하여, 전체 대상군을 대상으로 정규화된 로지스틱 회귀분석을 수행하는 단계; 및
상기 정규화된 로지스틱 회귀분석을 통해 계수 값이 0이 아닌 텍스처 피처로 구성된 복합 텍스처 인덱스를 도출하는 단계를 포함하는, 치매 조기 진단용 복합 텍스처 인덱스의 생성 방법.
제1항에 있어서,
상기 MRI 이미지를 세부 영역으로 분할하기 전에 상기 MRI 이미지를 전처리하는 단계를 더 포함하고,
상기 MRI 이미지를 전처리하는 단계는 상기 MRI 이미지의 신호 강도 불균일성을 보정하는 단계; 및 상기 MRI 이미지를 재구성하여 등간격복셀(isovoxel)로 변환하는 단계를 포함하는 치매 조기 진단용 복합 텍스처 인덱스의 생성 방법.
제1항에 있어서,
상기 관심 뇌 이미지를 추출한 후 전처리하는 단계를 더 포함하고,
상기 관심 뇌 이미지를 전처리하는 단계는, 신호 강도를 기준으로 상기 관심 뇌 이미지에 대해 히스토그램 정규화를 수행하는 단계; 및 상기 관심 뇌 이미지의 복셀들이 소정의 그레이 레벨을 가지도록 양자화하는 단계를 포함하는 치매 조기 진단용 복합 텍스처 인덱스의 생성 방법.
제1항에 있어서,
상기 GLCM을 산출하는 단계는, 상기 관심 뇌 이미지에서 제1 그레이 레벨을 가진 복셀을 기준으로 소정의 오프셋 방향으로 떨어진 위치에 제2 그레이 레벨을 가진 복셀의 빈도수를 매트릭스로 나타낸 후, 각 오프셋 방향마다 생성된 상기 매트릭스를 평균하여 산출하는 것을 특징으로 하는 치매 조기 진단용 복합 텍스처 인덱스의 생성 방법.
제1항에 있어서,
상기 텍스처 분석에 사용된 텍스처 피처는 Energy, Entropy, Dissimilarity, Contrast, Inverse difference, Correlation, Homogeneity, Autocorrelation, Cluster Shade, Cluster Prominence, Maximum probability, Sum of squares, Sum average, Sum variance, Sum entropy, Difference variance, Difference entropy, Information measure of correlation I, Information measure of correlation II, Inverse difference normalized, 및 Inverse difference moment normalized로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 치매 조기 진단용 복합 텍스처 인덱스의 생성 방법.
제1항에 있어서,
상기 정규화된 로지스틱 회귀분석을 수행하는 단계는, 10겹 교차 검증을 통해 정규화 파라미터인 α와 λ의 조합을 도출한 후, 상기 도출된 α와 λ를 기준으로 회귀분석을 수행하는 것을 특징으로 하는 치매 조기 진단용 복합 텍스처 인덱스의 생성 방법.
제1항에 있어서,
상기 정규화된 로지스틱 회귀분석에서, 상기 각 대상자의 연령 및 성별을 변수로 더 포함하는 치매 조기 진단용 복합 텍스처 인덱스의 생성 방법.
제1항에 있어서,
상기 관심 뇌 이미지는 설전부, 후측대상피질 및 해마를 대상으로 하고,
상기 복합 텍스처 인덱스는 설전부에 관한 텍스처 피처, 후측대상피질에 대한 텍스처 피처, 및 해마에 대한 텍스처 피처를 포함하는 치매 조기 진단용 복합 텍스처 인덱스의 생성 방법.
제1항에 있어서,
상기 관심 뇌 이미지는 뇌의 회백질 부분을 대상으로 하는 치매 조기 진단용 복합 텍스처 인덱스의 생성 방법.
컴퓨터에,
치매 조기 진단 장치가:
복수의 대상자들로 이루어진 대상군의 각 MRI 이미지를 세부 영역으로 분할하고 각 세부 영역에 대한 마스크를 설정하는 단계;
상기 마스크를 이용하여 상기 MRI 이미지에서 하나 이상의 관심 뇌 이미지를 추출하는 단계;
상기 관심 뇌 이미지에 대한 GLCM(grey-level co-occurrence matrix)을 산출하는 단계;
상기 GLCM에 대해 텍스처 분석을 통해 복수의 텍스처 피처 값을 산출하는 단계;
각 대상자에 대한 상기 텍스처 피처 값 및 치매여부를 포함한 변수를 이용하여, 전체 대상군을 대상으로 정규화된 로지스틱 회귀분석을 수행하는 단계; 및
상기 정규화된 로지스틱 회귀분석을 통해 계수 값이 0이 아닌 텍스처 피처로 구성된 복합 텍스처 인덱스를 도출하는 단계를 실행시키기 위하여 매체에 저장된 컴퓨터프로그램.
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