KR20140058446A - 세포 응집물의 분산 및 분리 - Google Patents

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KR1020137034405A
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아미르 즐로킨
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허치슨 바이오필름 메디컬 솔루션스 리미티드
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Abstract

단백질 또는 적출된 펩티드를 포함하는 조성물, 그리고 생물막을 방지하고, 분산시키거나 또는 분리시키기 위해 그것을 사용하는 방법이 개시된다.

Description

세포 응집물의 분산 및 분리{DISPERSION AND DETACHMENT OF CELL AGGREGATES}
관련 특허 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2011년 5월 31일에 출원된 미국 우선권출원 61/491,756에 대한 우선권을 주장하며, 전문 그대로 참고문헌으로 포함된다.
기술분야
본 발명은 특히, 단세포 생물이 생물막이나 생체내에 있는 경우, 이 생물을, 표면으로부터 혹은 다른 세포나 단세포 생물들로부터 분산시키거나 분리시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
미생물은 환경에서 자유롭게 유영하는 개체 세포들로서 생존하고 증식할 수 있으며(예를 들어, 플랑크톤), 또는 이들은 표면 및 계면들과 긴밀하게 연계되는, 자가 생성의 고분자 매트릭스로 둘러싸여진, 고도로 조직화된, 다세포의 공동체로서 성장할 수 있다. 후자의 미생물의 생활방식은 생물막(균막)이라고 부른다. 생물막 형성은 불리한 환경에서 미생물 생존을 가능하게 하고, 미생물로 하여금 새로운 기생부위로 확산하고 정착하여 집락형성을 가능하게 하는 아주 오래된, 성장의 보호 모드를 대표한다[Hall-Stoodley 외, Nat Rev Microbiol. (2004) 2(2):95-108]. 생물막의 조성은 다른 미생물 종들 사이에서 그리고 심지어 다른 환경 조건하에 있는 동일한 종내에서조차도 복잡하고 가변적이다. 그럼에도 불구하고, 생물막 형성은 환경에서의 미생물의 정상적인 생활방식을 대표하며, 모든 미생물은 생물막을 만들 수 있다. 선행 연구는 박테리아의 생물막 형성이 단백질 프로파일이 다른 다중 발달 단계를 거쳐 (표면에 부착으로 시작하여, 이어서 이주 및 분열하여 미소군락을 형성하고 최종적으로 매트릭스 고분자의 발현을 수반하는 성숙에 이름)진행된다는 것을 밝혀냈다. [Sauer 외, J Bacteriol. (2002) 184(4): 1 140-54]. 각각의 생물막 단계내에서 박테리아는 표현형을 나타내고 부유성으로(플랑크톤처럼) 성장하는 동일한 그룹의 그것들과는 현저하에 다른 성질을 갖는다 [Sauer 외, J Bacteriol. (2004) 186(21):7312-26]. 생물막은 사람에게서의 전신 감염(예를 들어, 병원내 감염)의 주요 원인이다.
체내에서, 생물막은 조직들 (예를 들어, 내이, 치아, 잇몸, 폐, 심장 판막 및 비뇨생식로)과 연관될 수 있으며, 전신 감염의 주요 원천이 될 수 있다. 인간에서 박테리아의 감염 중 추산된 65% 는 사실상 생물막이다. 게다가, 생물막을 형성한 후에, 미생물은 그들의 형질을 때때로 대폭적으로 바꾸는 경향이 있어서, 생물이 부착되거나 뭉친 생물막 형태로 있을 경우에는, 보통때에는 부유 배양에서 생물을 죽이는 복용량의 항생제가 그 동일한 미생물에 대해 완전히 효과가 없게 되는 것이다. 미국특허 No. 7,189,351 참조, 전문 그대로 참고문헌으로 포함됨.
체내로 도입되거나(예를 들어, 콘택트 렌즈, 중심 정맥 카테터, 인공 심장 판막 및 박동기) 체내로 경로를 제공하는 제품에 관하여 주된 관심사 중 한가지가 미생물 감염과 예외없이 생물막 형성이다. 이들 감염은 항생제로 치료하기 어렵기 때문에, 종종 장치의 제거가 필요하게 되고, 이는 환자에게 고통스러우며 의료 비용도 증가시킨다. PCT 출원 No. WO 06/006172 는 이미 존재하던 생물막의 형성을 억제하거나 분해시키기 위한, 방향족 화합물과 같은 항-아밀로이드 약제의 사용을 개시한다. 상기 출원은 알츠하이머에서 아밀로이드 원섬유 형성을 방지하는 화합물이 생물막에서 원섬유 형성에 대해 불리하게 작용할 수 있음을 개시하고, 방향족 암(arm)을 갖는 아미노산이 생물막에 대해 효과적이라고 결론내린다. 하지만, 이 분석은 전장 서열에 국한되었다.
생물막은 광범위한 부정적인 효과 중에서, 산업 시스템에서의 가속화된 부식, 기름 산패와 생물부착을 유발할 수 있다. 박테리아의 응집은 농업 [Monier 외, Applied and Environmental Microbiology, 70(1): 346-355 (2004); Biofilms in the food and beverage industries, Edited by P M Fratamico, B A Annous and N W Guenther, USDA ARS, USA, Woodhead Publishing Series in Food Science, Technology and Nutrition No. 181, Chapter 20, pages 517-535] 및 수(water) 시스템 [Carlson 외, Zentralbl Bakteriol Orig B, 161(3): 233-247 (1975)]에서도 일어날 수 있다. 생물부착은 냉각탑, 냉각 또는 탈염 설비에 있는 수도관 및 필터, 관개 및 발전소, 그리고 폐수 및 탈염 시스템에 사용되는 것들과 같은 멤브레인을 포함하여, 해양 또는 담수 환경에 있는 어떠한 표면에 생물의 유착에 의해 유발될 수 있다. 생물부착은 또한 양식어장에서의 양식업 시스템에서도 일어날 수 있다. 뿐만 아니라 전세계의 상업 해운 함대는 매년 거의 3억 톤 가량의 연료를 소비한다. 오염방지 조치없이는, 그러한 연료 소비는 매년 가외로 40% 만큼씩(1억 2천만 톤의 연료에 해당함) 증가할 것이다. 이에 대한 경제적 비용은 2000년에 약 $75억으로 추산되었고; 보다 최근의 추산치는 $300 억이다. 일반적으로, 내에서 자라나는 미생물은 고도로 조직화되어 있고, 고온과 항-미생물 약제들(예를 들어, 항생제)과 같은 불리한 환경을 견딜 수 있기 때문에, 생물막을 제거하기가 매우 어렵다.
해양-수생 식물과 동물이, 생물막의 형태인, 매우 다양하고 풍부한 잠재적으로 유해한 미생물에 계속적으로 노출되며, 해양 생활은 항-미생물 펩티드를 만들어내는 것으로 알려져있기 때문에, 생물막 형성을 방해하는 광범위한 자연적 요인들이 또한 해양 생활에 존재할 수 있음이 가능하다.
미국 공개공보 No. 20070098745 는 암초 어류 미소식물의 사용에 의해 생물막 형성을 방지하는 수단을 개시한다. 상기 발명은 건강한 산호초 어류의 상피 점막 표면으로부터 적출된 박테리아로부터 유래된 항-생물막 물질을 설명한다 (예를 들어, Sparisoma ninidae and Lutjanus purpureus). 박테리아의 적출물은 생물막 형성을 방지하는 신호 또는 독소를 생성한다.
세포 군집화는 미생물 생물막으로만 한정되지 않고, 생체내에 존재할 수 있다. 예를 들면, 알츠하이머 질환은 뇌에서의 뉴런 클러스터(즉, 신경염 플라크(판))를 수반한다 [Tiraboschi 외, J. Neurology, 62(1 1): 1984-1989 (2004)]. 체내에서, 박테리아의 응집은 입에서 [Duffau 외, 2005년 9월 16일 RAI Congress, #0299; Liljemark 외, Infect. Immun., 31(3): 935-941 (1981)]; 패혈증 [Reid 외, Current Microbiology, 20(3): 185-190 (1990)]; 설사 [Bieber 외, Science, 280(5372): 21 14-21 18 (1998)]; 병원내 감염에서 [Bortz 외, Bulletin of Mathematical Biology, Volume 70, Number 3, 745-768]; 약물 효능과 관련해서 [Kraal 외, J Dent Res 58(11): 2125-2131 (1979)]; 복막 투석과 관련하여[Reid 외, Peritoneal Dialysis International, 10: 21-24 (1990)]; 폐질환 [Sanchez 외, PLoS Pathog 6(8)]; 및 크론병 [Isenmann 외, Digestive Diseases and Sciences, 47(2): 462-468 (2002)]에서 일어날 수 있다.
세포 군집화는 또한 생체내 백혈구 사이에서도 일어날 수 있다. 예를 들면, 백혈구는 담배 흡연의 결과로서 전혈에서 응집하여, 미세혈관 폐쇄 및 손상을 야기할 수 있다 [Hill 외, J. R. Soc. Med., 86(3):139-140 (1993)]. 백혈구 응집은 또한 혈관 질환에서도 일어날 수 있다 [Belch 외, Thrombosis(혈전증) Research, 48(6):631-639 (1987)]. 대식세포-림프구 군집화는 류머티즘성 관절염과 연관성이 있다 [Webb 외, Macrophage-lymphocyte clustering in rheumatoid arthritis(류머티즘성 관절염에서의 대식세포-림프구 군집화), Ann. rheum. Dis. (1975), 34, 38] 게다가, Sun 등은, "혈소판 응집과 백혈구 응집 둘다, 혈전증, 죽상경화증 및 만성 염증과 같은 병리학적 과정에 수반된다. 노령 그룹에 속한 사람들은 심장혈관 질환으로 고통받을 가능성이 더 크며, 백혈구와 혈소판 응집이 증가될 수 있는데, 이는 이러한 위험을 증가시키는 원인이 될 수 있다." 라고 언급한다 [Sun 외, A study of whole blood platelet and white cell aggregation using a laser flow aggregometer(레이저 흐름 응집검출계를 사용한, 전혈 혈소판과 백혈구 응집의 연구), Platelets (2003) Mar 14(2): 103-8.] 뿐만 아니라, 백혈구의 유착과 응집은 혈관 질환과 혈전증에 수반된다 [Belch 외, Whole blood white cell aggregation: a novel technique(전혈 백혈구 응집: 신규 기술), Thrombosis Research, 48; 631-639 (1987)].
세포 군집화는 또한 재협착증에서도 일어날 수 있는데, 이는 의료 스텐트의 이식의 결과로서 발전될 수 있다 [Dangas 외, Circulation, 105:2586 (2005)]. 이러한 군집화는 혈관의 폐쇄와, 급격히 감소된 혈류량을 야기할 수 있다. 재협착증의 두번째 단계의 증상 중 하나는, 수술 3-6개월 후에 나타나는 경향을 보이는데, 상해 부위에서의 혈소판 응집과 [Michael Kirchengast*, Klaus Munter. Endothelin and restenosis. Cardiovascular Research 39 (1998) 550-555] 그리고 스텐트 외부에서의 잔여 플라크 부담[Prati 외, In-Stent Neointimal Proliferation Correlates With the Amount of Residual Plaque Burden Outside the Stent. An Intravascular Ultrasound Study, Circulation, (1999) 99:101 1-1014.]인데, 두가지 현상 모두 스텐트내 신생혈관내막 증식의 주요 원인이다. Patri 등은 다음과 같이 결론내렸다: "늦은 스텐트내 신생혈관내막 증식은 관상동맥 스텐트 이식 후의, 잔여 플라크 부담의 양과 직접적인 연관성을 가지며, 스텐트 이식 전에 플라크 제거가 재협착증을 줄여줄 수 있다는 가설을 뒷받침한다."
발명의 개요
본 발명은 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 로 구성되는 펩티드를 제공하며, 상기식에서 X1 는 S, N, I, V, R, K, Q 또는 L이고; X2 는 V, I, A, N, L 또는 Q 이고; X3 는 P 이고; X4 는 Y, F 또는 W이고; X5 는 D, N, Q 또는 E이고; X6 는 Y, F , R, W, V, H, L, K 또는 I이고; X7 는 N, S, G, D, H, E, Q 또는 I 이고; X8 은 W, L, F, M S, T, R, A, G, V, P, Y, I 또는 K 이고; X9 는 Y, N, F, K, L, R, I, V, W 또는 Q이고; X10 는 S, K, N, T, E, R, L, Q, I ,V, D, 또는 K이고; X11 는 N, E, D, Q, S, A 또는 I 이고; X12 는 W, R, V, L, I, K, F 또는 E 이며, 여기에서 펩티드는 SVPYDYNWYSNW 가 아니다. 본 발명은 또한 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 으로 구성되는 펩티드를 제공하며, 상기식에서 X1 는 S, N, T, K, R, H, E, I, Q 또는 D 이고; X2 는 V, I, L, Y, G, F 또는 W이고; X3 는 H, N, Q, E, D 또는 S 이고; X4 는 S, P, A 또는 T 이고; X5 는 F, W 또는 Y 이고; X6 는 D, N, E 또는 Q 이고; X7 는 Y, F 또는 W 이고; X8 는 D, G 또는 E 이고; X9 는 W, F 또는 Y 이고; X10는 Y, F 또는 W 이고; X11 는 N 또는 Q 이고; X12 는 V, I 또는 L이며, 여기에서 펩티드는 SVHSFDYDWYNV 가 아니다.
일부 실시예에서는, 펩티드가 SVPFDYNLYSNW; SAPYNFNFYSNW;
NIPFNFSLNKER; SVPYQYNWYSNW; SVPWEYNFYSNW; RIPYDRGMIVNV;
KVPYDWDSVINL; QLPYDVHTYNDW; LAPYDHNRYTQW; SNPYDLEAYENW;
SVPYDYQGYRNI; SVPYDYNVYLNK; IQPYDKNYFQNF; VVPYDINIKDNW;
SVPYDYNPYSNW; SVPYDYNKLKNW; SVPYDYNWRSSW; SVPYDYNWWSAW; SVPYDYNWQSNW; ELSSFNFDWYNV; RYSSFDYDWYNV; NVHSFDYDWYNV; RVESFNYDWYNV; RVESFDFDWYNI; RTNSFDYDWYNV; TVNSFDYDWYNV;
KVNSFDYDWYNV; TVHSFDYDWYNV; SVHSWDYDWYNV; SVHSYDFDWYNV; TLQAFNYEWYQL; KYETFEYGWYNI; HGDSFQYEWYNL; SVHSFDWDWYNV;
SVHSFDYDYYNV; SVHSFDYDFYNV; SVHSFDYDWFNV; SVHSFDYDWWNV;
IFNPFDYDWYNV; QWHSFDYDWYNV 또는 DVHPFDYDWYNV 이다.
일부 실시예에서는, 펩티드가 고리형 펩티드이다. 다른 실시예에서는, 펩티드가 가용성이다. 일부 실시예에서는, 펩티드가 링커에 부착된다. 일부 실시예에서는, 링커가 폴리에틸렌 글리콜 또는 팔미트산이다. 다른 실시예에서는, 펩티드가 합성이다.
본 발명은 또한 단백질 또는 펩티드를 포함하는 조성물을 제공하며, 이때 상기 조성물은 표면이나 다른 단세포 생물로부터 단세포 생물을 분리시킬 수 있다. 일부 실시예에서는, 펩티드는 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 으로 구성되며, 상기식에서 X1 는 S, N, I, V, R, K, Q 또는 L이고; X2 는 V, I, A, N, L 또는 Q이고; X3 는 P이고; X4 는 Y, F 또는 W이고; X5 는 D, N, Q 또는 E이고; X6 는 Y, F , R, W, V, H, L, K 또는 I 이고; X7 는 N, S, G, D, H, E, Q 또는 I 이고; X8 는 W, L, F, M S, T, R, A, G, V, P, Y, I 또는 K 이고; X9 는 Y, N, F, K, L, R, I, V, W 또는 Q 이고; X10 는 S, K, N, T, E, R, L, Q, I ,V, D, 또는 K 이고; X11 는 N, E, D, Q, S, A 또는 I 이고; X12 는 W, R, V, L, I, K, F 또는 E이며, 이때 펩티드는 SVPYDYNWYSNW 가 아니다. 다른 실시예에서는, 펩티드는 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 으로 구성되며, 상기식에서 X1 는 S, N, T, K, R, H, E, I, Q 또는 D이고; X2 는 V, I, L, Y, G, F 또는 W이고; X3 는 H, N, Q, E, D 또는 S이고; X4 는 S, P, A 또는 T이고; X5 는 F, W 또는 Y이고; X6 는 D, N, E 또는 Q이고; X7 는 Y, F 또는 W이고; X8 는 D, G 또는 E이고; X9 는 W, F 또는 Y이고; X10 는 Y, F 또는 W이고; X11 는 N 또는 Q이고; X12 는 V, I 또는 L이며, 여기에서 펩티드는 SVHSFDYDWYNV가 아니다.
특정 실시예에서는, 펩티드가 SVPFDYNLYSNW; SAPYNFNFYSNW; NIPFNFSLNKER; SVPYQYNWYSNW; SVPWEYNFYSNW; RIPYDRGMIVNV; KVPYDWDSVINL; QLPYDVHTYNDW; LAPYDHNRYTQW; SNPYDLEAYENW; SVPYDYQGYRNI; SVPYDYNVYLNK; IQPYDKNYFQNF; VVPYDINIKDNW; SVPYDYNPYSNW; SVPYDYNKLKNW; SVPYDYNWRSSW; SVPYDYNWWSAW; SVPYDYNWQSNW; ELSSFNFDWYNV; RYSSFDYDWYNV; NVHSFDYDWYNV; RVESFNYDWYNV; RVESFDFDWYNI; RINSFDYDWYNV; TVNSFDYDWYNV; KVNSFDYDWYNV; TVHSFDYDWYNV; SVHSWDYDWYNV; SVHSYDFDWYNV; TLQAFNYEWYQL; KYETFEYGWYNI; HGDSFQYEWYNL; SVHSFDWDWYNV; SVHSFDYDYYNV; SVHSFDYDFYNV; SVHSFDYDWFNV; SVHSFDYDWWNV; IFNPFDYDWYNV; QWHSFDYDWYNV 또는 DVHPFDYDWYNV 이다.
일부 실시예에서는, 펩티드가 고리형 펩티드이다. 일부 실시예에서는, 펩티드가 가용성이다. 다른 실시예에서는, 펩티드가 링커에 부착된다. 일부 실시예에서는, 링커가 폴리에틸렌 글리콜 또는 팔미트산이다. 일부 실시예에서는, 펩티드는 합성이다. 일부 실시예에서는, 생물은 생물막 안에 있다. 일부 실시예에서는, 생물은 수생 미생물이다. 일부 실시예에서는, 생물은 클러스터 또는 응집물 내에 부착된다. 일부 실시예에서는, 조성물은 상기 클러스터 또는 응집물을 파괴시키거나 또는 분산시킬 수 있다. 일부 실시예에서, 분리시키는 것은 상기 생물이 다당류 매트릭스를 생산해내는 능력에 영향을 미친다. 일부 실시예에서는, 표면은 직물, 섬유, 발포체, 필름, 콘크리트, 석조, 유리, 금속 및 플라스틱을 포함하는 그룹 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 단세포 생물을 단백질 또는 펩티드가 포함된 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 표면 또는 다른 단세포 생물들로부터 상기의 단세포 생물을 분리시키는 방법을 제공한다. 일부 실시예에서는, 펩티드는 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 으로 구성되며, 상기식에서 X1 는 S, N, I, V, R, K, Q 또는 L이고; X2 는 V, I, A, N, L 또는 Q이고; X3 는 P이고; X4 는 Y, F 또는 W이고; X5 는 D, N, Q 또는 E이고; X6 는 Y, F , R, W, V, H, L, K 또는 I이고; X7 는 N, S, G, D, H, E, Q 또는 I이고; X8 는 W, L, F, M S, T, R, A, G, V, P, Y, I 또는 K이고; X9 는 Y, N, F, K, L, R, I, V, W 또는 Q이고; X10 는 S, K, N, T, E, R, L, Q, I ,V, D, 또는 K이고; X11 는 N, E, D, Q, S, A 또는 I이고; X12 는 W, R, V, L, I, K, F 또는 E이며, 여기에서 펩티드는 SVPYDYNWYSNW 가 아니다. 다른 실시예에서는, 펩티드는 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 으로 구성되며, 상기식에서 X1 는 S, N, T, K, R, H, E, I, Q 또는 D이고; X2 는 V, I, L, Y, G, F 또는 W이고; X3 는 H, N, Q, E, D 또는 S이고; X4 는 S, P, A 또는 T이고; X5 는 F, W 또는 Y이고; X6 는 D, N, E 또는 Q이고; X7 는 Y, F 또는 W이고; X8 는 D, G 또는 E이고; X9 는 W, F 또는 Y이고; X10 는 Y, F 또는 W이고; X11 는 N 또는 Q이고; X12 는 V, I 또는 L이며, 이때 펩티드는 SVHSFDYDWYNV 가 아니다.
특정 실시예에서는, 펩티드는 SVPFDYNLYSNW; SAPYNFNFYSNW; NIPFNFSLNKER; SVPYQYNWYSNW; SVPWEYNFYSNW; RIPYDRGMIVNV; KVPYDWDSVINL; QLPYDVHTYNDW; LAPYDHNRYTQW; SNPYDLEAYENW; SVPYDYQGYRNI; SVPYDYNVYLNK; IQPYDKNYFQNF; VVPYDINIKDNW; SVPYDYNPYSNW; SVPYDYNKLKNW; SVPYDYNWRSSW; SVPYDYNWWSAW; SVPYDYNWQSNW; ELSSFNFDWYNV; RYSSFDYDWYNV; NVHSFDYDWYNV; RVESFNYDWYNV; RVESFDFDWYNI; RINSFDYDWYNV; TVNSFDYDWYNV; KVNSFDYDWYNV; TVHSFDYDWYNV; SVHSWDYDWYNV; SVHSYDFDWYNV; TLQAFNYEWYQL; KYETFEYGWYNI; HGDSFQYEWYNL; SVHSFDWDWYNV; SVHSFDYDYYNV; SVHSFDYDFYNV; SVHSFDYDWFNV; SVHSFDYDWWNV; IFNPFDYDWYNV; QWHSFDYDWYNV 또는 DVHPFDYDWYNV 이다.
일부 실시예에서는, 펩티드는 고리형 펩티드이다. 일부 실시예에서는, 펩티드는 가용성이다. 다른 실시예에서는, 펩티드가 링커에 부착된다. 일부 실시예에서는, 링커는 폴리에틸렌 글리콜 또는 팔미트산이다. 일부 실시예에서는, 펩티드 는 합성이다. 일부 실시예에서는, 표면은 직물, 섬유, 발포체, 필름, 콘크리트, 석조, 유리, 금속 및 플라스틱을 포함하는 그룹중에서 선택된다. 일부 실시예에서는, 생물은 생물막 안에 있다. 일부 실시예에서는, 생물은 수생 미생물이다. 일부 실시예에서는, 생물은 클러스터 또는 응집물 내에 부착된다. 일부 실시예에서는, 조성물은 상기 클러스터나 응집물을 파괴하거나 분산시킨다. 일부 실시예에서는, 조성물은 상기 생물이 다당류 매트릭스를 생산하지 못하게 방지한다. 일부 실시예에서는, 표면은 직물, 섬유, 발포체, 필름, 콘크리트, 석조, 유리, 금속 및 플라스틱을 포함하는 그룹 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 단백질 또는 펩티드 그리고 약제학적으로 허용되는 운반체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 이때 조성물은 단세포 생물을 표면이나 또는 다른 단세포 생물로부터 분리시킬 수 있다. 일부 실시예에서는, 약제학적 조성물은 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 으로 구성되는 펩티드를 포함하며, 상기식에서 X1 는 S, N, I, V, R, K, Q 또는 L이고; X2 는 V, I, A, N, L 또는 Q이고; X3 는 P이고; X4 는 Y, F 또는 W이고; X5 는 D, N, Q 또는 E이고; X6 는 Y, F , R, W, V, H, L, K 또는 I이고; X7 는 N, S, G, D, H, E, Q 또는 I이고; X8 는 W, L, F, M S, T, R, A, G, V, P, Y, I 또는 K이고; X9 는 Y, N, F, K, L, R, I, V, W 또는 Q이고; X10 는 S, K, N, T, E, R, L, Q, I ,V, D, 또는 K이고; X11 는 N, E, D, Q, S, A 또는 I이고; X12 는 W, R, V, L, I, K, F 또는 E이고, 이때 펩티드는 SVPYDYNWYSNW 가 아니다. 다른 실시예에서는, 펩티드는 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 으로 구성되며, 상기식에서 X1 는 S, N, T, K, R, H, E, I, Q 또는 D이고; X2 는 V, I, L, Y, G, F 또는 W이고; X3 는 H, N, Q, E, D 또는 S이고; X4 는 S, P, A 또는 T이고; X5 는 F, W 또는 Y이고; X6 는 D, N, E 또는 Q이고; X7 는 Y, F 또는 W이고; X8 는 D, G 또는 E이고; X9 는 W, F 또는 Y이고; X10 는 Y, F 또는 W이고; X11 는 N 또는 Q이고; X12 는 V, I 또는 L이며, 이때 펩티드는 SVHSFDYDWYNV 가 아니다.
특정 실시예에서는, 펩티드는 SVPFDYNLYSNW; SAPYNFNFYSNW; NIPFNFSLNKER; SVPYQYNWYSNW; SVPWEYNFYSNW; RIPYDRGMIVNV; KVPYDWDSVINL; QLPYDVHTYNDW; LAPYDHNRYTQW; SNPYDLEAYENW; SVPYDYQGYRNI; SVPYDYNVYLNK; IQPYDKNYFQNF; VVPYDINIKDNW; SVPYDYNPYSNW; SVPYDYNKLKNW; SVPYDYNWRSSW; SVPYDYNWWSAW; SVPYDYNWQSNW; ELSSFNFDWYNV; RYSSFDYDWYNV; NVHSFDYDWYNV; RVESFNYDWYNV; RVESFDFDWYNI; RINSFDYDWYNV; TVNSFDYDWYNV; KVNSFDYDWYNV; TVHSFDYDWYNV; SVHSWDYDWYNV; SVHSYDFDWYNV; TLQAFNYEWYQL; KYETFEYGWYNI; HGDSFQYEWYNL; SVHSFDWDWYNV; SVHSFDYDYYNV; SVHSFDYDFYNV; SVHSFDYDWFNV; SVHSFDYDWWNV; IFNPFDYDWYNV; QWHSFDYDWYNV 또는 DVHPFDYDWYNV 이다.
본 발명은 또한 그것을 필요로하는 대상에게서 병원체 감염을 예방하거나 또는 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 단백질 또는 펩티드를 포함하는, 치료에 효과적인 양의 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 조성물은 표면 또는 다른 단세포 생물로부터 단세포 생물을 분리시킬 수 있다. 일부 실시예에서는, 약제학적 조성물은 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 으로 구성되는 펩티드를 포함하며, 상기식에서 X1 는 S, N, I, V, R, K, Q 또는 L이고; X2 는 V, I, A, N, L 또는 Q이고; X3 는 P이고; X4 는 Y, F 또는 W이고; X5 는 D, N, Q 또는 E이고; X6 는 Y, F , R, W, V, H, L, K 또는 I이고; X7 는 N, S, G, D, H, E, Q 또는 I이고; X8 는 W, L, F, M S, T, R, A, G, V, P, Y, I 또는 K이고; X9 는 Y, N, F, K, L, R, I, V, W 또는 Q이고; X10 는 S, K, N, T, E, R, L, Q, I ,V, D, 또는 K이고; X11 는 N, E, D, Q, S, A 또는 I이고; X12 는 W, R, V, L, I, K, F 또는 E이고, 이때 펩티드는 SVPYDYNWYSNW 가 아니다. 다른 실시예에서는, 펩티드는 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12으로 구성되며, 상기식에서 X1 는 S, N, T, K, R, H, E, I, Q 또는 D이고; X2 는 V, I, L, Y, G, F 또는 W이고; X3 는 H, N, Q, E, D 또는 S이고; X4 는 S, P, A 또는 T이고; X5 는 F, W 또는 Y이고; X6 는 D, N, E 또는 Q이고; X7 는 Y, F 또는 W이고; X8 는 D, G 또는 E이고; X9 는 W, F 또는 Y이고; X10 는 Y, F 또는 W이고; X11 는 N 또는 Q이고; X12 는 V, I 또는 L이며, 이때 펩티드는 SVHSFDYDWYNV 가 아니다.
특정 실시예에서는, 펩티드는 SVPFDYNLYSNW; SAPYNFNFYSNW; NIPFNFSLNKER; SVPYQYNWYSNW; SVPWEYNFYSNW; RIPYDRGMIVNV; KVPYDWDSVINL; QLPYDVHTYNDW; LAPYDHNRYTQW; SNPYDLEAYENW; SVPYDYQGYRNI; SVPYDYNVYLNK; IQPYDKNYFQNF; VVPYDINIKDNW; SVPYDYNPYSNW; SVPYDYNKLKNW; SVPYDYNWRSSW; SVPYDYNWWSAW; SVPYDYNWQSNW; ELSSFNFDWYNV; RYSSFDYDWYNV; NVHSFDYDWYNV; RVESFNYDWYNV; RVESFDFDWYNI; RINSFDYDWYNV; TVNSFDYDWYNV; KVNSFDYDWYNV; TVHSFDYDWYNV; SVHSWDYDWYNV; SVHSYDFDWYNV; TLQAFNYEWYQL; KYETFEYGWYNI; HGDSFQYEWYNL; SVHSFDWDWYNV; SVHSFDYDYYNV; SVHSFDYDFYNV; SVHSFDYDWFNV; SVHSFDYDWWNV; IFNPFDYDWYNV; QWHSFDYDWYNV 또는 DVHPFDYDWYNV 이다.
본 발명은 또한 약제학적 조성물의 효능을 증가시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 단백질 또는 펩티드를 포함하는 조성물을, 약제학적 조성물을 필요로하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 조성물은 표면이나 또는 다른 미생물로부터 미생물을 분리시킬 수 있다. 일부 실시예에서는, 약제학적 조성물은 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 으로 구성되는 펩티드를 포함하고, 이때 X1 는 S, N, I, V, R, K, Q 또는 L이고; X2 는 V, I, A, N, L 또는 Q이고; X3 는 P이고; X4 는 Y, F 또는 W이고; X5 는 D, N, Q 또는 E이고; X6 는 Y, F , R, W, V, H, L, K 또는 I이고; X7 는 N, S, G, D, H, E, Q 또는 I이고; X8 는 W, L, F, M S, T, R, A, G, V, P, Y, I 또는 K이고; X9 는 Y, N, F, K, L, R, I, V, W 또는 Q이고; X10 는 S, K, N, T, E, R, L, Q, I ,V, D, 또는 K이고; X11 는 N, E, D, Q, S, A 또는 I이고; X12 는 W, R, V, L, I, K, F 또는 E이고, 이때 펩티드는 SVPYDYNWYSNW가 아니다. 다른 실시예에서는, 펩티드는 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12으로 구성되며, 상기식에서 X1 는 S, N, T, K, R, H, E, I, Q 또는 D이고; X2 는 V, I, L, Y, G, F 또는 W이고; X3 는 H, N, Q, E, D 또는 S이고; X4 는 S, P, A 또는 T이고; X5 는 F, W 또는 Y이고; X6 는 D, N, E 또는 Q이고; X7 는 Y, F 또는 W이고; X8 는 D, G 또는 E이고; X9 는 W, F 또는 Y이고; X10 는 Y, F 또는 W이고; X11 는 N 또는 Q이고; X12 는 V, I 또는 L이며, 이때 펩티드는 SVHSFDYDWYNV가 아니다.
특정 실시예에서는, 펩티드가 SVPFDYNLYSNW; SAPYNFNFYSNW; NIPFNFSLNKER; SVPYQYNWYSNW; SVPWEYNFYSNW; RIPYDRGMIVNV; KVPYDWDSVINL; QLPYDVHTYNDW; LAPYDHNRYTQW; SNPYDLEAYENW; SVPYDYQGYRNI; SVPYDYNVYLNK; IQPYDKNYFQNF; VVPYDINIKDNW; SVPYDYNPYSNW; SVPYDYNKLKNW; SVPYDYNWRSSW; SVPYDYNWWSAW; SVPYDYNWQSNW; ELSSFNFDWYNV; RYSSFDYDWYNV; NVHSFDYDWYNV; RVESFNYDWYNV; RVESFDFDWYNI; RINSFDYDWYNV; TVNSFDYDWYNV; KVNSFDYDWYNV; TVHSFDYDWYNV; SVHSWDYDWYNV; SVHSYDFDWYNV; TLQAFNYEWYQL; KYETFEYGWYNI; HGDSFQYEWYNL; SVHSFDWDWYNV; SVHSFDYDYYNV; SVHSFDYDFYNV; SVHSFDYDWFNV; SVHSFDYDWWNV; IFNPFDYDWYNV; QWHSFDYDWYNV 또는 DVHPFDYDWYNV 이다.
일부 실시예에서는, 약제학적 조성물은 항생제이다.
본 발명은 또한 항-생물막 조성물을 감별하는 방법을 제공하며, 이 방법은 : (a) 상기 생물막을, 각각이 단백질 또는 펩티드를 포함하는 복수의 조성물들과 접촉시키는 단계; (b) 상기 생물막이 항-생물막 작용에 저항하는 능력을 검정하는 단계, 이때 상기 항-생물막 작용은 상기 생물막을 표면으로부터 분리시키거나 또는 상기 생물막을 분해시키는 것을 포함하고; 그리고 (c) 상기 복수의 조성물들로부터, 소정의 임계값 이상의 상기 항-생물막 작용을 갖는 최소한 하나의 조성물을 감별함으로써, 항-생물막 조성물을 감별해내는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서는, 조성물은 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12으로 구성되는 펩티드를 포함하고, 상기식에서 X1 는 S, N, I, V, R, K, Q 또는 L이고; X2 는 V, I, A, N, L 또는 Q이고; X3 는 P이고; X4 는 Y, F 또는 W이고; X5 는 D, N, Q 또는 E이고; X6 는 Y, F , R, W, V, H, L, K 또는 I이고; X7 는 N, S, G, D, H, E, Q 또는 I이고; X8 는 W, L, F, M S, T, R, A, G, V, P, Y, I 또는 K이고; X9 는 Y, N, F, K, L, R, I, V, W 또는 Q 이고; X10 는 S, K, N, T, E, R, L, Q, I ,V, D, 또는 K이고; X11 는 N, E, D, Q, S, A 또는 I이고; X12 는 W, R, V, L, I, K, F 또는 E이며, 이때 펩티드는 SVPYDYNWYSNW 가 아니다. 다른 실시예에서는, 펩티드는 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12으로 구성되며, 이때 X1 는 S, N, T, K, R, H, E, I, Q 또는 D이고; X2 는 V, I, L, Y, G, F 또는 W이고; X3 는 H, N, Q, E, D 또는 S이고; X4 는 S, P, A 또는 T이고; X5 는 F, W 또는 Y이고; X6 는 D, N, E 또는 Q이고; X7 는 Y, F 또는 W이고; X8 는 D, G 또는 E; X9 는 W, F 또는 Y이고; X10 는 Y, F 또는 W이고; X11 는 N 또는 Q이고; X12 는 V, I 또는 L이며, 이때 펩티드는 SVHSFDYDWYNV가 아니다.
특정 실시예에서는, 펩티드는 SVPFDYNLYSNW; SAPYNFNFYSNW; NIPFNFSLNKER; SVPYQYNWYSNW; SVPWEYNFYSNW; RIPYDRGMIVNV; KVPYDWDSVINL; QLPYDVHTYNDW; LAPYDHNRYTQW; SNPYDLEAYENW; SVPYDYQGYRNI; SVPYDYNVYLNK; IQPYDKNYFQNF; VVPYDINIKDNW; SVPYDYNPYSNW; SVPYDYNKLKNW; SVPYDYNWRSSW; SVPYDYNWWSAW; SVPYDYNWQSNW; ELSSFNFDWYNV; RYSSFDYDWYNV; NVHSFDYDWYNV; RVESFNYDWYNV; RVESFDFDWYNI; RINSFDYDWYNV; TVNSFDYDWYNV; KVNSFDYDWYNV; TVHSFDYDWYNV; SVHSWDYDWYNV; SVHSYDFDWYNV; TLQAFNYEWYQL; KYETFEYGWYNI; HGDSFQYEWYNL; SVHSFDWDWYNV; SVHSFDYDYYNV; SVHSFDYDFYNV; SVHSFDYDWFNV; SVHSFDYDWWNV; IFNPFDYDWYNV; QWHSFDYDWYNV 또는 DVHPFDYDWYNV 이다.
본 발명은 또한 단백질 또는 펩티드를 포함하는 조성물을 포함하는 의료 기기를 제공하며, 여기에서 조성물은 표면이나 또는 다른 단세포 생물들로부터, 단세포 생물을 분리시킬 수 있다. 일부 실시예에서는, 의료 기기는 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 으로 구성되는 펩티드를 포함하고, 상기식에서 X1 는 S, N, I, V, R, K, Q 또는 L이고; X2 는 V, I, A, N, L 또는 Q이고; X3 는 P이고; X4 는 Y, F 또는 W이고; X5 는 D, N, Q 또는 E이고; X6 는 Y, F , R, W, V, H, L, K 또는 I이고; X7 는 N, S, G, D, H, E, Q 또는 I이고; X8 는 W, L, F, M S, T, R, A, G, V, P, Y, I 또는 K이고; X9 는 Y, N, F, K, L, R, I, V, W 또는 Q이고; X10 는 S, K, N, T, E, R, L, Q, I ,V, D, 또는 K이고; X11 는 N, E, D, Q, S, A 또는 I이고; X12 는 W, R, V, L, I, K, F 또는 E이며, 이때 펩티드는 SVPYDYNWYSNW 가 아니다. 다른 실시예에서는, 펩티드는 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12으로 구성되며, 상기식에서 X1 는 S, N, T, K, R, H, E, I, Q 또는 D이고; X2 는 V, I, L, Y, G, F 또는 W이고; X3 는 H, N, Q, E, D 또는 S이고; X4 는 S, P, A 또는 T이고; X5 는 F, W 또는 Y이고; X6 는 D, N, E 또는 Q이고; X7 는 Y, F 또는 W이고; X8 는 D, G 또는 E이고; X9 는 W, F 또는 Y이고; X10 는 Y, F 또는 W이고; X11 는 N 또는 Q이고; X12 는 V, I 또는 L이며, 이때 펩티드는 SVHSFDYDWYNV가 아니다.
특정 실시예에서는, 펩티드가 SVPFDYNLYSNW; SAPYNFNFYSNW; NIPFNFSLNKER; SVPYQYNWYSNW; SVPWEYNFYSNW; RIPYDRGMIVNV; KVPYDWDSVINL; QLPYDVHTYNDW; LAPYDHNRYTQW; SNPYDLEAYENW; SVPYDYQGYRNI; SVPYDYNVYLNK; IQPYDKNYFQNF; VVPYDINIKDNW; SVPYDYNPYSNW; SVPYDYNKLKNW; SVPYDYNWRSSW; SVPYDYNWWSAW; SVPYDYNWQSNW; ELSSFNFDWYNV; RYSSFDYDWYNV; NVHSFDYDWYNV; RVESFNYDWYNV; RVESFDFDWYNI; RINSFDYDWYNV; TVNSFDYDWYNV; KVNSFDYDWYNV; TVHSFDYDWYNV; SVHSWDYDWYNV; SVHSYDFDWYNV; TLQAFNYEWYQL; KYETFEYGWYNI; HGDSFQYEWYNL; SVHSFDWDWYNV; SVHSFDYDYYNV; SVHSFDYDFYNV; SVHSFDYDWFNV; SVHSFDYDWWNV; IFNPFDYDWYNV; QWHSFDYDWYNV 또는 DVHPFDYDWYNV 이다.
본 발명은 또한 생물막을 분산시키거나 또는 표면으로부터 생물막 형성을 분리시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 물로 처리하거나 또는 상기 표면을 단백질 또는 펩티드를 포함하는 조성물로 코팅하는 단계를 포함하며, 이때 조성물은 표면으로부터 또는 다른 단세포 생물들로부터 단세포 생물을 분리시킬 수 있다. 일부 실시예에서는, 방법은 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12로 구성되는 펩티드를 포함하고, 상기식에서 X1 는 S, N, I, V, R, K, Q 또는 L이고; X2 는 V, I, A, N, L 또는 Q이고; X3 는 P이고; X4 는 Y, F 또는 W이고; X5 는 D, N, Q 또는 E이고; X6 는 Y, F , R, W, V, H, L, K 또는 I이고; X7 는 N, S, G, D, H, E, Q 또는 I이고; X8 는 W, L, F, M S, T, R, A, G, V, P, Y, I 또는 K이고; X9 는 Y, N, F, K, L, R, I, V, W 또는 Q이고; X10 는 S, K, N, T, E, R, L, Q, I ,V, D, 또는 K이고; X11 는 N, E, D, Q, S, A 또는 I이고; X12 는 W, R, V, L, I, K, F 또는 E이며, 이때 펩티드는 SVPYDYNWYSNW가 아니다. 다른 실시예에서는, 펩티드는 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12으로 구성되며, 상기식에서 X1 는 S, N, T, K, R, H, E, I, Q 또는 D이고; X2 는 V, I, L, Y, G, F 또는 W이고; X3 는 H, N, Q, E, D 또는 S이고; X4 는 S, P, A 또는 T이고; X5 는 F, W 또는 Y이고; X6 는 D, N, E 또는 Q이고; X7 는 Y, F 또는 W이고; X8 는 D, G 또는 E; X9 는 W, F 또는 Y이고; X10 는 Y, F 또는 W이고; X11 는 N 또는 Q이고; X12 는 V, I 또는 L이며, 이때 펩티드 는 SVHSFDYDWYNV 가 아니다.
특정 실시예에서는, 펩티드가 SVPFDYNLYSNW; SAPYNFNFYSNW; NIPFNFSLNKER; SVPYQYNWYSNW; SVPWEYNFYSNW; RIPYDRGMIVNV; KVPYDWDSVINL; QLPYDVHTYNDW; LAPYDHNRYTQW; SNPYDLEAYENW; SVPYDYQGYRNI; SVPYDYNVYLNK; IQPYDKNYFQNF; VVPYDINIKDNW; SVPYDYNPYSNW; SVPYDYNKLKNW; SVPYDYNWRSSW; SVPYDYNWWSAW; SVPYDYNWQSNW; ELSSFNFDWYNV; RYSSFDYDWYNV; NVHSFDYDWYNV; RVESFNYDWYNV; RVESFDFDWYNI; RINSFDYDWYNV; TVNSFDYDWYNV; KVNSFDYDWYNV; TVHSFDYDWYNV; SVHSWDYDWYNV; SVHSYDFDWYNV; TLQAFNYEWYQL; KYETFEYGWYNI; HGDSFQYEWYNL; SVHSFDWDWYNV; SVHSFDYDYYNV; SVHSFDYDFYNV; SVHSFDYDWFNV; SVHSFDYDWWNV; IFNPFDYDWYNV; QWHSFDYDWYNV 또는 DVHPFDYDWYNV 이다.
본 발명은 또한 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 으로 구성되는 펩티드를 투여하는 단계를 포함하는 질병 치료 방법을 제공하며, 상기식에서 X1 는 S, N, I, V, R, K, Q 또는 L이고; X2 는 V, I, A, N, L 또는 Q이고; X3 는 P이고; X4 는 Y, F 또는 W이고; X5 는 D, N, Q 또는 E이고; X6 는 Y, F , R, W, V, H, L, K 또는 I이고; X7 는 N, S, G, D, H, E, Q 또는 I 이고; X8 는 W, L, F, M S, T, R, A, G, V, P, Y, I 또는 K이고; X9 는 Y, N, F, K, L, R, I, V, W 또는 Q이고; X10 는 S, K, N, T, E, R, L, Q, I ,V, D, 또는 K 이고; X11 는 N, E, D, Q, S, A 또는 I이고; X12 는 W, R, V, L, I, K, F 또는 E이며, 이때 펩티드는 SVPYDYNWYSNW 가 아니다. 다른 실시예에서는, 펩티드는 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12으로 구성되며, 상기식에서 X1 는 S, N, T, K, R, H, E, I, Q 또는 D이고; X2 는 V, I, L, Y, G, F 또는 W이고; X3 는 H, N, Q, E, D 또는 S이고; X4 는 S, P, A 또는 T이고; X5 는 F, W 또는 Y이고; X6 는 D, N, E 또는 Q이고; X7 는 Y, F 또는 W이고; X8 는 D, G 또는 E이고; X9 는 W, F 또는 Y이고; X10 는 Y, F 또는 W이고; X11 는 N 또는 Q이고; X12 는 V, I 또는 L이며, 이때 펩티드는 SVHSFDYDWYNV 가 아니다.
특정 실시예에서는, 펩티드는 SVPFDYNLYSNW; SAPYNFNFYSNW; NIPFNFSLNKER; SVPYQYNWYSNW; SVPWEYNFYSNW; RIPYDRGMIVNV; KVPYDWDSVINL; QLPYDVHTYNDW; LAPYDHNRYTQW; SNPYDLEAYENW; SVPYDYQGYRNI; SVPYDYNVYLNK; IQPYDKNYFQNF; VVPYDINIKDNW; SVPYDYNPYSNW; SVPYDYNKLKNW; SVPYDYNWRSSW; SVPYDYNWWSAW; SVPYDYNWQSNW; ELSSFNFDWYNV; RYSSFDYDWYNV; NVHSFDYDWYNV; RVESFNYDWYNV; RVESFDFDWYNI; RINSFDYDWYNV; TVNSFDYDWYNV; KVNSFDYDWYNV; TVHSFDYDWYNV; SVHSWDYDWYNV; SVHSYDFDWYNV; TLQAFNYEWYQL; KYETFEYGWYNI; HGDSFQYEWYNL; SVHSFDWDWYNV; SVHSFDYDYYNV; SVHSFDYDFYNV; SVHSFDYDWFNV; SVHSFDYDWWNV; IFNPFDYDWYNV; QWHSFDYDWYNV 또는 DVHPFDYDWYNV 이다.
일부 실시예에서는, 질병은 자가면역, 염증성 또는 퇴행성 질환이다. 일부 실시예에서는, 질환은 알츠하이머병이다.
본 발명은 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 로 구성되는 펩티드를 제공하며, 상기식에서 X1 는 S, N, I, V, R, K, Q 또는 L이고; X2 는 V, I, A, N, L 또는 Q 이고; X3 는 P 이고; X4 는 Y, F 또는 W이고; X5 는 D, N, Q 또는 E이고; X6 는 Y, F , R, W, V, H, L, K 또는 I이고; X7 는 N, S, G, D, H, E, Q 또는 I 이고; X8 은 W, L, F, M S, T, R, A, G, V, P, Y, I 또는 K 이고; X9 는 Y, N, F, K, L, R, I, V, W 또는 Q이고; X10 는 S, K, N, T, E, R, L, Q, I ,V, D, 또는 K이고; X11 는 N, E, D, Q, S, A 또는 I 이고; X12 는 W, R, V, L, I, K, F 또는 E 이며, 여기에서 펩티드는 SVPYDYNWYSNW 가 아닌 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의하면, 조성물에 항박테리아의 성질을 제공하여, 제품의 손상을 방지한다.
도면 1 은 미생물을 밤새 배양하여 생물막을 생성하고 그다음 그 생물막을 Eqt2Z-cyc 펩티드와 함께 밤새 배양한 후에, 96-웰 배양 평판의 웰에서부터 Pseudomonas aeruginosa(녹농균) 생물막의 분리를 보여준다.
도면 2A 는 미생물을 2시간동안 배양하여 생물막을 생성시키고, 이어서 다른 농도의 Eqt2Z-cyc 펩티드와 Abac10 음성 대조군과 함께 생물막을 밤새 배양한 후에 웰로부터 Pseudomonas aeruginosa 생물막의 분리를 보여준다.
도면 2B 는 미생물을 2시간동안 배양하여 생물막을 생성시키고, 그다음 그 생물막을 다른 농도의 Eqt2Z-cyc 펩티드와 Abac10 음성 대조군과 함께 24시간 동안 배양한 후에, 웰에서 Pseudomonas aeruginosa 생물막의 분리를 보여준다.
도면 3은 미생물을 2시간동안 배양하여 생물막을 생성시키고 그다음 생물막을 grZ14s-nvcyc 펩티드와 함께 밤새 배양한 후에, 웰에서 Pseudomonas aeruginosa 생물막의 분리를 보여준다.
도면 4 는 미생물을 24시간동안 배양하여 생물막을 생성시키고, 그다음 생물막을 Eqt2-cyc 펩티드와 함께 24시간 동안 배양한 후에, 웰에서 Pseudomonas aeruginosa 생물막의 분리를 보여준다.
도면 5 는 미생물을 24시간동안 배양하여 생물막을 생성시키고, 그다음 생물막을 grZ14s-nvcyc 펩티드와 함께 24시간 동안 배양한 후에, 웰에서 Pseudomonas aeruginosa 생물막의 분리를 보여준다.
도면 6 은 미생물을 24시간동안 배양하여 생물막을 생성시키고, 그다음 그 생물막을 Physco-cyc 펩티드와 함께 밤새 배양한 후에, 웰에서 Pseudomonas aeruginosa 생물막의 분리를 보여준다.
도면 7 은 grZ14s-nvCyc를 이용한 이미페넴(Imipenem) 작용의 증진을 보여준다.
도면 8 은 grZ14s-nvCyc를 이용한 암피실린(Ampicillin) 작용의 증진을 보여준다.
도면 9 는 grZ14s-nvCyc를 이용한 반코마이신(Vancomycin) 작용의 증진을 보여준다.
도면 10 은 grZ14s-nvCyc를 이용한 암포테리신(Amphotericin) 작용의 증진을 보여준다.
도면 11 은 grZ14s-nvCyc를 이용한 플루코나졸(Fluconazole) 작용의 증진을 보여준다.
도면 12 는 grZ14s-nvCyc를 이용한 카나마이신(Kanamycin) 작용의 증진을 보여준다.
도면 13A 는 다양한 펩티드에 의한 Pseudomonas aeruginosa 부착의 방지를 보여준다.
도면 13B 는 다양한 펩티드에 의한 Pseudomonas aeruginosa 부착의 분리를 보여준다.
도면 14A 는 다양한 펩티드에 의한 Staphylococcus aureus(황색포도상구균) 부착의 방지를 보여준다.
도면 14B 는 다양한 펩티드에 의한 Staphylococcus aureus 부착의 분리를 보여준다.
도면 15A 는 다양한 펩티드에 의한 Candida albicans(칸디다 알비칸스) 부착의 방지를 보여준다.
도면 15B 는 다양한 펩티드에 의한 Candida albicans 부착의 분리를 보여준다.
도면 16A 는 다양한 펩티드에 의한 Escherichia coli(대장균) 부착의 방지를 보여준다.
도면 16B 는 다양한 펩티드에 의한 Escherichia coli 부착의 분리를 보여준다.
도면 17 은 Eqt2Z-Cyc의 다양한 변경에 의한 Pseudomonas aeruginosa의 유착의 방지를 보여준다.
도면 18 은 Pseudomonas aeruginosa 와 함께 배양한 Eqt2Z-Cyc의 콩고 레드 염색을 보여준다.
도면 19 는 Pseudomonas aeruginosa 와 함께 배양한 grZ14s-nvCyc의 콩고 레드 염색을 보여준다.
도면 20 은 Pseudomonas aeruginosa 와 함께 배양한 grZ14s-nvCyc 의 트리판 블루 염색을 보여준다.
도면 21 은 Candida albicans 와 함께 배양된 grZ14s-nvCyc의 콩고 레드 염색을 보여준다.
도면 22 는 Candida albicans 와 함께 배양된 Eqt2Z-Cyc의 콩고 레드 염색을 보여준다.
도면 23 은 Staphylococcus aureus 와 함께 배양한 grZ14s-nvCyc의 콩고 레드 염색을 보여준다.
바람직한 실시예의 상세한 설명
본 발명은 표면 또는 다른 단세포 생물로부터 단세포 생물을 분리시키는 것에 관련하여 한가지 이상의 효과를 가지는 단백질 또는 펩티드를 포함하는 조성물과 방법에 관한 것이며, 특히 여기에서 생물은 생물막 안에 있다.
개괄적으로, 본원에서 사용된 명명법과 본 발명에서 이용된 실험 절차는 분자의, 생화학적, 미생물학적이고 재조합의 DNA 기술을 포함한다. 이러한 기술은 문헌에 충분히 설명되어 있다. 예를 들어, 참조, "Molecular Cloning: A laboratory Manual" Sambrook 외, (1989); "Current Protocols in Molecular Biology" Volumes I-III Ausubel, R. M., ed. (1994); Ausubel 외, "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley and Sons, Baltimore, Maryland (1989); Perbal, "A Practical Guide to Molecular Cloning", John Wiley & Sons, New York (1988); Watson 외, "Recombinant DNA", Scientific American Books, New York; Birren 외 (eds) "Genome Analysis: A Laboratory Manual Series", VoIs. 1-4, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1998); 미국 특허 Nos. 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659 및 5,272,057에 설명된 방법론; "Cell Biology: A Laboratory Handbook", Volumes I-III Cellis, J. E., ed. (1994); "Current Protocols in Immunology" Volumes I-III Coligan J. E., ed. (1994); Stites 외 (eds), "Basic and Clinical Immunology" (8th Edition), Appleton & Lange, Norwalk, CT (1994); Mishell and Shiigi (eds), "Selected Methods in Cellular Immunology", W. H. Freeman and Co., New York (1980); 이용가능한 면역검정법은 특허와 과학 문헌에 광범위하게 설명되어 있다, 참조, 예를 들면, 미국 특허 Nos. 3,791,932; 3,839,153; 3,850,752; 3,850,578; 3,853,987; 3,867,517; 3,879,262; 3,901,654; 3,935,074; 3,984,533; 3,996,345; 4,034,074; 4,098,876; 4,879,219; 5,011,771 및 5,281,521; "Oligonucleotide Synthesis" Gait, M. J., ed. (1984); "Nucleic Acid Hybridization" Hames, B. D., and Higgins S. J., eds. (1985); "Transcription and Translation" Hames, B. D., and Higgins S. J., Eds. (1984); "Animal Cell Culture" Freshney, R. I., ed. (1986); "Immobilized Cells and Enzymes" IRL Press, (1986); "A Practical Guide to Molecular Cloning" Perbal, B., (1984) and "Methods in Enzymology" Vol. 1-317, Academic Press; "PCR Protocols: A Guide To Methods And Applications", Academic Press, San Diego, CA (1990); Marshak 외, "Strategies for Protein Purification and Characterization - A Laboratory Course Manual" CSHL Press (1996); 이들 모두는 본원에서 완전히 설명된 것처럼, 참조로 인용된다. 다른 일반적인 참고문헌은 이 문서 전역에서 제공된다. 그안에 있는 절차는 독자의 편의를 위해 제공된다. 그 안에 포함된 모든 정보는 참고로 본원에서 인용된다.
정의
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "적출된" 는 그것의 생체내 위치로부터 제거된 조성물을 말한다. 바람직하게는 본 발명의 적출된 조성물에는 그들의 생체내 위치에 존재하는 다른 물질(예를 들어, 항-접착 효과를 포함하지 않는 다른 단백질)은 실질적으로 없다(즉, 정제된 또는 반-정제된). 적출된 단백질과 펩티드는 선택적으로 유전공학 기술을 이용하여 생체내에서 발현되는 것을 포함하여, 합성되거나 또는 천연 공급원으로부터 선택적으로 얻을 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 문구 "단세포 생물" 은 또한 미생물(microorganism 또는 microbe)이라고도 불리는, 단세포의 생물을 언급한다. 본 발명의 단세포 생물은 진핵 단세포 생물 (예를 들어, 원생동물 또는 진균류 예를 들면 효모균) 또는 원핵 단세포 생물 (예를 들어, 박테리아 또는 고세균류)이 될 수 있다. 본 발명의 단세포 생물은 어떠한 세포의 환경에 이를테면 예를 들어, 생물막 안에, 적출된 세포로서 또는 세포 현탁액으로서 존재할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "그램-양성 박테리아" 는 그들의 세포 벽 구조의 일부로서 다당류 및/또는 테이코산은 물론이고, 펩티도글리칸을 갖는 것을 특징으로 하는 박테리아를 말하고, 그램-염색 절차에서 그들의 남보라 색상 반응을 특징으로 한다. 대표적인 그램-양성 박테리아에는 다음이 포함된다: Actinomyces spp., Bacillus anthracis, Bifidobacterium spp., Clostridium botulinum, Clostridium perfringens, Clostridium spp., Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Erysipelothrix rhusiopathiae, Eubacterium spp., Gardnerella vaginalis, Gemella morbillorum, Leuconostoc spp., Mycobacterium abscessus, Mycobacterium avium complex, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium haemophilium, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium leprae, Mycobacterium marinum, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium terrae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium ulcerans, Nocardia spp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus spp., Proprionibacterium spp., Sarcina lutea, Staphylococcus aureus, Staphylococcus auricularis, Staphylococcus capitis, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus lugdanensis, Staphylococcus saccharolyticus, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus schleiferi, Staphylococcus similans, Staphylococcus warneri, Staphylococcus xylosus, Streptococcus agalactiae (그룹 B streptococcus), Streptococcus anginosus, Streptococcus bovis, Streptococcus canis, Streptococcus equi, Streptococcus milleri, Streptococcus mitior, Streptococcus mutans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (그룹 A streptococcus), Streptococcus salivarius, Streptococcus sanguis.
본원에서 사용된 용어 "그램-음성 박테리아" 는, 각각의 박테리아의 세포를 둘러싸는 이중 막의 존재를 특징으로 하는 박테리아를 말한다. 대표적인 그램-음성 박테리아에는 Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter baumannii, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes xylosoxidans, Bacteroides, Bacteroides fragilis, Bartonella bacilliformis, Bordetella spp., Borrelia burgdorferi, Branhamella catarrhalis, Brucella spp., Campylobacter spp., Chalmydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Chromobacterium violaceum, Citrobacter spp., Eikenella corrodens, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Flavobacterium meningosepticum, Fusobacterium spp., Haemophilus influenzae, Haemophilus spp., Helicobacter pylori, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella spp., Legionella spp., Leptospira spp., Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Mycoplasma pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Prevotella spp., Proteus spp., Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas spp., Rickettsia prowazekii, Rickettsia rickettsii, Rochalimaea spp., Salmonella spp., Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella spp., Shigella sonnei, Treponema carateum, Treponema pallidum, Treponema pallidum endemicum, Treponema pertenue, Veillonella spp., Vibrio cholerae, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis 가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "진균류" 는, 키틴질 세포벽의 존재와, 종의 대부분에서, 다세포 균사로서 사상성 생육을 특징으로 하는 종속영양성 생물을 말한다. 본 발명의 방법에 따라 유착이 예방될 수 있는 대표적인 진균류 에는 Candida albicans, Saccharomyces cerevisiae, Candida glabrata, Candida parapsilosis 및 Candida dubliniensis가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생물막"은 단세포 생물이 분산되고 및/또는 콜로니를 형성할 수 있는 세포외 매트릭스를 말한다. 생물막은 전형적으로 다당류와 다른 거대분자로 만들어진다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "분리(떼어냄)" 은 생체외 또는 생체내에서, 세포가 부착되어 있는 표면으로부터 단세포 생물을 제거하는 것 (예를 들어, 표면상의 성장 속도를 감소시킴으로써) 또는 그들이 부착되어 있는 다른 단세포 생물로부터 세포를 제거하는 것을 말한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 유착 검정법에 의해 측정할때, 10 %만큼, 보다 바람직하게는 20 % 만큼, 보다 바람직하게는 30 % 만큼, 보다 바람직하게는 40 % 만큼, 보다 바람직하게는 50 %, 보다 바람직하게는 60 %, 보다 바람직하게는 70 %, 보다 바람직하게는 80 %, 보다 바람직하게는 90 % 만큼 그리고 가장 바람직하게는 100%만큼 부착으로부터 세포를 떼어낸다. 전형적인 분리 검정법은 본원에서 아래에 그리고 이어지는 실시예 부분에 설명되어 있다.
생물막의 "분리"는 생물막에 있는 세포 생물의 단일개체 또는 클러스터가 표면으로부터 분리될 때 일어나고, 생물막의 "분산"은 생물막에 있는 단세포 생물이 서로 분리될 때 일어난다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "접촉"은 본 발명의 조성물이, 그 안에 포함된 활성 약제가 거기로부터 세포를 분리시킬 수 있도록 하는 방식으로, 접착력있는 단세포 생물과 직접적으로 또는 간접적으로 접촉하도록 해주는 본 발명의 조성물의 위치잡이를 말한다. 이와같이, 본 발명은 원하는 표면에 그리고/또는 접착력있는 세포에 직접 본 발명의 조성물을 적용(도포)하는 것을 고려한다. 조성물을 표면과 접촉시키는 것은 분무, 확산, 습윤, 침지, 담금, 페인팅, 초음파 용접, 용접, 본딩 또는 접착을 포함하여, 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 조성물은 단층 또는 다층으로서 부착될 수 있다.
"펩티드모방(peptidomimetic) 유기 부분" 은 보존적으로 그리고 비-보존적 치환으로서 모두, 본 발명에 따르는 펩티드에서 아미노산 잔기를 선택적으로 대체할 수 있다. 이들 부분은 또한 "비-천연 아미노산" 이라고도 부르며, 선택적으로는 아미노산 잔기, 아미노산을 대신할 수 있고 또는 삭제된 아미노산을 대신하여 펩티드 내에서 스페이서 기로서 작용한다. 펩티드모방 유기 부분은 선택적으로 그리고 바람직하게는 대체된 아미노산과 유사한 입체적(스테릭), 전자의 또는 배열 성질을 가지며, 이러한 펩티드모방체는 필수적인 위치에서 아미노산을 대신하는데 사용되며, 보존적 치환으로 간주된다. 하지만 그러한 유사성이 반드시 요구되는 것은 아니다. 펩티드모방체의 사용에 대한 유일한 제한은 그 조성물이 본 발명에 따르는 음성(네거티브) 펩티드와 비교할 때, 적어도 실질적으로 그것의 생리학적인 활동을 보유한다는 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "화학적 변경"은, 본 발명에 따르는 펩티드를 언급할 때, 그것의 아미노산 잔기들 중 최소한 하나가 자연적인 과정에 의해서나 (예컨대 프로세싱이나 다른 후-번역 변경에 의해), 또는 당업계에 널리 공지되어있는 화학적 변경 기술에 의해서 변경되는 펩티드를 말한다. 다수의 공지된 변경의 예는 일반적으로 다음을 포함하지만, 이것들로 한정되지는 않는다: 아세틸화, 아실화, 아미드화, ADP-리보실화, 글리코실화, GPI 앵커 형성, 지질 또는 지질 유도체의 공유 결합, 메틸화, 미리스틸화, 페길화, 프레닐화, 인산화, 유비퀴틴화, 또는 임의의 유사 과정.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "의료 기기" 는 질환 또는 다른 상태의 진단, 치료, 치유 또는 예방에 사용하기 위한, 임의의 임플란트, 기구, 장치, 도구, 기계, 디바이스 또는 어떠한 다른 유사한 또는 관련 개체 (어떠한 부품 또는 액세서리를 포함)를 말한다. 이러한 의료 기기는 사람 또는 다른 동물에 사용하기 위한 것이고 신체의 구조 또는 어떠한 기능에 영향을 줄 것으로 예상된다. 그러한 의료 기기는 화학적 작용을 통해 그것의 주된 의도된 목적을 달성하지 않으며, 그것의 주요한 의도된 목적을 달성하기 위해 대사작용되는데에 의존하지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "임플란트" 는 살아있는 조직이 아닌, 인체내에 위치하기 위한 목적의 임의의 물체를 뜻한다. 임플란트는 일시적 또는 영구적이 될 수 있다. 임플란트는 예컨대 카테터 또는 박동기와 같이 인공 부품을 포함하는 물품이 될 수 있다. 임플란트는 또한 그들의 살아있는 조직에서 활력을 약화시키도록 처리된, 자연적으로 유도된 개체를 포함할 수 있다. 예로서, 그들의 살아있는 세포가 제거(무세포화)되도록 하지만, 그들의 형태는 유지되어 주인으로부터 뼈의 내방성장을 위한 템플릿으로서의 역할을 하도록 가공처리된 골(뼈) 이식편. 또다른 예로서, 자연적으로 발생하는 산호를 가공처리하여 수산화인회석 약품을 얻을 수 있는데 이것은 특정한 정형외과와 치과 치료를 위해 몸에 적용될 수 있다. 따라서 본 발명은 이식 후에 일어나는 것으로 알려져있는 어떠한 가능한 세포 응집과 세포막 형성을 줄이고/제거하고자, 본 발명의 조성물로 의료 기기를 코팅함으로써 의료 기기에 미생물 부착을 방지하는 것을 구상한다. 디바이스-관련 감염은 보통 디바이스 삽입 또는 이식 절차 중에 미생물, 주로 박테리아의 도입, 또는 혈액 매개성 생물이 새로 삽입된 디바이스에 부착되고 그것의 표면상에 그들의 뒤이은 번식으로부터 기인한다. 그러므로 본 발명의 조성물로 의료 기기를 코팅하면 한가지 이상의 미생물 종의 생물막 형성을 억제할 것이고, 의료 기기 관련 감염을 예방하고, 그 결과 항생제 치료를 하거나 또는 대상으로부터 의료 기기를 제거할 필요가 줄어들 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항-생물부착 약제"는 단세포 생물이 부착하는 것으로부터 수중의 표면들을 보호하기 위해 사용된 화합물을 말한다. 이들 단세포 생물은 박테리아와 진균류와 같은 미생물을 포함한다.
이하에, 문구 "생리학적으로 허용되는 운반체" 와 "약제학적으로 허용되는 운반체" 는 상호교환가능하여 사용될 수 있는데, 생물에게 유의한 자극을 유발하지 않으며, 투여된 화합물의 생물학적 활동과 성질을 없애지 않는 운반체 또는 희석제를 말한다. 애주번트가 이들 문구 안에 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "부형제" 는 활성 성분의 투여를 좀더 촉진시키기 위해 약제학적 조성물에 첨가된 불활성 물질을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 문구 "고착 수생 생물"은 그것의 수명 주기의 적어도 일부동안에는 자유롭게 이동하지 않는 수생 생물을 말한다. 수생 고착 생물은 보통 예컨대 바위 또는 선박의 선체와 같은 어떤 종류의 고체 기판에, 기판에의 물리적인 정박으로 인해, 또는 어떠한 다른 이유 (예를 들어, 스톤 피쉬) 때문에 영구적으로 부착된다. 전형적인 고착 생물은 이것으로 한정되지는 않지만, 산호, 말미잘 (예를 들어, Actinia equine 및 Aiptasia pulchella), 바다조름속, 수생 고착 애벌레 (예를 들어, 해파리 애벌레), 실꽃말미잘 및 히드로충 (예를 들어, Chlorohydra viridissima 및 Hydra vulgaris)과 같은 고착 자포동물을 포함한다. 본 발명의 이러한 양태에 따라 사용될 수 있는 전형적인 어류는 바람직하게는 얕은 바다에서 사는 것들 또는 해양의 바닥층에, 때때로 구멍속이나 또는 동굴속에 숨어있는 것들이다. 이러한 어류에는 장어와 메기가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "그것을 필요로하는 대상"은 포유류, 바람직하게는 사람 대상을 뜻한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 병원체 감염의 해로운 영향의 치유, 반전, 약화, 완화시킴, 최소화, 억제 또는 중단을 뜻한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 문구 "병원체 감염" 은 병원체 생물에 의해 야기되는 어떠한 의학적 상태를 뜻한다. 병원체 감염의 예는 이것으로 한정되는 것은 아니지만, 만성 전염성 질환, 아급성 전염성 질환, 급성 전염성 질환, 바이러스 질환, 박테리아의 질환, 원생동물 질환, 기생충에 의한 질환, 진균성 질환, 마이코플라스마 질환, 고세균류 질환 및 프리온 질환을 포함한다. 병원체 감염은 생물막 안이나 또는 그 위에서 생육할 수 있는 생물이 원인이 될 수 있다. 미생물 생물막에 의한 병원체 감염의 예에는 자연 판막 심내막염 (NVE), 중이염 (OM), 만성 박테리아의 전립선염, 낭포성 섬유증 (CF) 및 치주염이 포함된다. 명확하게 생물막에 기인되지는 않는 추가의 병원체 감염에는 이것으로 한정되지는 않지만, 비뇨기 감염, 여성 생식기 감염과 폐렴이 포함된다. 의료 기기의 이식으로 인한 감염은 혈관 카테터 감염, 동맥 인공기관 감염, 인공기관 심장 판막의 감염, 인공 관절 감염, 중추 신경계 단락의 감염, 정형외과 임플란트 감염, 심박조율기 및 제세동기 감염, 혈액투석 및 복막 투석 감염, 안구 감염, 요로 감염, 여성 생식기의 감염, 기관내 삽관과 기관 절개와 연관된 감염 및 치아 감염을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 문구 "병원체 생물"은 질환을 유발할 수 있는 어떠한 단세포 생물, 특히 박테리아 또는 진균류와 같이 살아있는 미생물을 뜻한다. 바람직하게는 병원체 생물은 생물막 안이나 위에서 생육할 수 있다. 일반적으로 많은 병원체 생물은 포유동물 (예를 들어, 인간)에 생물막으로서 존재하고 질환을 유발한다. 이들에는 이것으로 한정되지는 않지만, Mannheimia haemolytica 및 Pasteurella multocida (폐렴의 원인), Fusobacterium necrophorum (간농양), Staphylococcus aureus 및 Pseudomonas aeruginosa (상처 감염을 일으킴), Escherichia coli 및 Salmonella spp (장염의 원인), Staphylococcus aureus 및 Staphylococcus epidermidis (OM의 원인), 및 Streptococci sp., Staphylococci sp., Candida, 및 Aspergillus sp. (NVE의 원인)이 포함된다.
용도
본 발명은 많은 용도를 갖는다. 한가지 용도는 생물막을 분산시키거나 또는 생물막을 표면으로부터 분리시키기 위해 단백질 또는 펩티드를 포함하는 조성물을 사용하는 것이다. 또다른 용도는 생체내 미생물 생물막에 의해 야기된 환자에서의 전신 감염(예를 들어, 병원내 감염)을 방지하기 위한 조성물의 사용이다. 또다른 용도는 식품, 농업, 제약, 페인트, 물, 해운 및 엔지니어링 산업을 포함하여, 다른 분야에 존재하는 생물막을 분산시키거나 또는 분리시키기 위해 조성물을 사용하는 것이다. 또다른 용도는 공동응집-즉, 단일 클러스터를 생성하는 한가지 이상의 종들의 응집 -이 일어나는 생물막을 분산시키거나 분리시키기 위해 조성물을 사용하는 것이다. 앞서말한 용도들은 제한적이지 않으며, 조성물이 표면 또는 다른 미생물로부터 미생물을 분리시키는데 사용될 수 있는 곳에서는 다른 용도가 적절하다. 또다른 용도는 자가면역, 염증성 질환 및 알츠하이머병과 같은 퇴행성 질환을 포함하는 질병을 치료하는데 조성물을 사용하는 것이다. 이들 질환은 세포 응집 또는 군집화가 원인이 되며, 세포 응집물을 예방하거나 해리시키기 위한 본 발명의 펩티드의 사용은 질환의 경감을 가져다줄 수 있다. 또다른 용도는 이식된 의료 스텐트가 원인이 된 재협착증을 포함하여, 재협착증을 치료하는데 조성물을 사용하는 것이다. 또다른 용도는 백혈구를 포함하는 혈구 세포 군집화를 치료하기 위해 조성물을 사용하는 것이다.
본 발명의 방법에 따라 표면들로부터 그리고 서로를 분리시킬 수 있는 전형적인 박테리아의 세포에는 그램 양성 박테리아와 그램 음성 박테리아가 포함된다.
단세포 생물이 그 위에 부착될 수 있고 본 발명에 의해 고려되는 전형적인 표면에는 직물, 섬유, 발포체, 필름, 콘크리트, 석조, 유리, 금속, 플라스틱, 고분자 등이 포함된다.
그것의 표면이 생물막 형성에 민감하고 본 발명에 의해 고려되는 전형적인 디바이스에는 이들로 한정되지는 않지만, 선박의 선체, 자동차 표면들, 비행기 표면들, 막, 필터, 및 산업 장비가 포함된다. 표면은 또한 의료 기기, 기구 및 임플란트에 포함될 수 있다.
이러한 의료 기기, 기구, 및 임플란트의 예는 포유류 생물, 예컨대 사람 안으로 일시적으로 또는 영구적으로 이식될 수 있는 어떠한 물체를 포함한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 대표적인 의료 기기, 기구, 및 임플란트에는 예를 들면, 중심 정맥 카테터, 비뇨기 카테터, 기관내 튜브, 인공 심장 판막, 박동기, 혈관 이식편, 스텐트 및 인공관절이 포함된다.
본 발명의 교시에 따라 코팅될 수 있는 의료 기기에는, 이것들로 한정되는 것은 아니지만, 인공 혈관, 카테터 및 환자에게 유동체를 제거 또는 전달하기 위한 다른 디바이스, 인공 심장, 인공 신장, 정형외과 핀, 인공관절, 플레이트 및 임플란트; 카테터 및 다른 튜브(비뇨기과 및 담즙관, 기관내 튜브, 말초적으로 삽입가능한 중심 정맥 카테터, 투석 카테터, 장기간 터널드 중심 정맥 카테터, 말초 정맥 카테터, 단기간 중심 정맥 카테터, 동맥 카테터, 폐 카테터, Swan-Ganz 카테터, 비뇨기 카테터, 복막 카테터를 포함), 비뇨기 디바이스 (장기간 비뇨기 디바이스, 조직 본딩 비뇨기 디바이스, 인공 비뇨기 괄약근, 비뇨기 확장기를 포함), 션트 (심실 또는 동정맥 션트를 포함); 보철 (유방 임플란트, 음경 보철, 혈관 이식 보철, 동맥류 복구 디바이스, 인공 심장 판막, 인공 관절, 인공 후두, 이과학 임플란트를 포함), 문합(연결) 디바이스, 혈관 카테터 포트, 혈관 스텐트, 클램프, 색전성 디바이스, 상처 배수관, 안구 렌즈, 치아 임플란트, 뇌수종 션트, 박동기 및 이식가능한 제세동기, 무바늘 커넥터, 음성 보철 등이 포함된다. 본 발명의 조성물의 또다른 가능한 용도는 의료 및 치과 환경에서 발견되는 표면들의 코팅이다. 이러한 표면들은 일회용이거나 또는 반복적 사용을 위한 것이든지 간에, 다양한 기구와 디바이스들의 내측 및 외측 측면을 포함한다. 이러한 표면들에는 제한없이, 외과용 매스, 주사바늘, 가위 및 생체내 침입적 외과수술, 치료상 또는 진단상의 절차에 사용되는 다른 디바이스들; 혈액 필터를 포함하여, 의료용으로 적합화된 전 영역의 물품들을 포함한다. 다른 예들은 이 분야의 실무자들에게 명백할 것이다.
의료 환경에서 발견되는 표면들은 또한 의료 현장에서 직원들에 의해 착용되거나 휴대되는 여러개의 의료 기기, 의료 장비의 내측과 외측 측면들을 포함한다. 이러한 표면들은 예컨대 장갑, 앞치마와 안면 가리개와 같이, 의료용 세팅에서 전염성 생물에 대한 생물학적 장벽으로 의도된 표면들을 포함할 수 있다. 생물학적 장벽으로 일반적으로 사용되는 재료는 열가소성 또는 고분자 재료 이를테면 폴리에틸렌, 데이크론, 나일론, 폴리에스터, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 라텍스, 실리콘 및 비닐이다. 다른 표면들에는 의료 절차에 사용되거나 의료 장치를 준비하는데 사용되는 구역에 있는 카운터탑과 기구, 산소, 네뷸라이저의 가용화 약물과 마취제의 투여를 포함하여, 호흡기 치료에 사용되는 튜브와 금속통이 포함될 수 있다. 이러한 다른 표면들은 살균소독되지 않은, 의료 또는 치과 장비용 핸들과 케이블을 포함할 수 있다. 게다가, 이러한 표면들은 혈액 또는 체액 또는 다른 위험한 생체물질이 일반적으로 만나는 구역에서 발견되는 튜브와 다른 장치의 그것들의 비-살균소독 외부의 표면들을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 단세포 생물에 의한 집락형성에 대한 장기간 보호를 제공하고 디바이스-관련 감염의 발생을 줄이기 위해 이들 의료 기기의 표면 위 또는 그 안에 사용될 수 있다. 이들조성물은 또한 항-미생물 약제 (예를 들어, 항생제)와 함께 의료 기기용 코팅 안으로 혼입될 수 있다. 그 물질이 억제하는 농도로 디바이스-미생물 경계면에서 제공되기만 한다면, 그러한 배합은 초기에 집락형성하는 박테리아를 충분히 죽이거나 억제할 것이고 디바이스-관련 감염을 예방할 것이다.
본 발명의 조성물은 고분자 합성 단계 또는 디바이스 제조 단계에서 의료 기기의 고분자 매트릭스 안으로 직접 혼입될 수 있다. 조성물은 또한 의료 기기 고분자에 공유결합으로 부착될 수 있다. 의료 기기를 코팅하는 이들 및 많은 다른 방법은 당업자들에게 분명하다.
본 발명의 교시에 따라 처리될 수 있는 추가적인 표면들은 물 정화, 물 저장 및 물 배송에 관련된 그러한 물품들과, 식품 가공에 수반된 그러한 물품들의 내측 및 외측 측면들을 포함한다. 따라서 본 발명은 식품 또는 음료 용기의 고체 표면을 코팅하여, 그것의 내용물의 유통기한을 연장하는 것을 구상한다.
건강에 관련된 표면들은 영양, 위생 또는 질환 예방에 대한 대비에 수반되는 가정 용품들의 내측 및 외측 측면들을 포함할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 조성물은 질병을 일으키는 미생물을 외부의 표면들로부터 제거하기 위해 사용될 수 있다. 이것들에는 예를 들면, 가정에서 사용하기 위한 식품 가공 장비, 육아용 재료들, 탐폰, 비누, 세제, 건강 및 스킨케어 제품, 가정용 클리너 및 화장실 변기가 포함될 수 있다.
표면은 또한 이것으로 한정되는 것은 아니지만, 현미경 슬라이드, 배양 후드, 페트리 접시 또는 당업계에 공지된 어떠한 다른 적합한 타입의 조직 배양 용기 또는 통을 포함하는 실험실 물품들이 될 수 있다.
본 출원의 발명자들은 또한 항-생물부착 약제로서 본 발명의 조성물의 사용을 구상한다.
수중의 표면들은 선박/보트의 선체 (즉, 선박 또는 보트의 선체나 프레임), 잠수정, 항해 보조장비들, 스크린, 네트, 구조물, 부유 또는 설치된 해양(연안) 플랫폼 (예를 들어, 선창), 부표, 신호 장비 및 해수 또는 염수와 접촉하게 되는 물품들을 포함하여, 물에 잠긴 임의의 표면을 포함한다. 다른 수중의 표면들에는 말뚝감, 해양 마커, 케이블류와 파이프와 같은 해저 수송기관들, 그물어구, 칸막이벽, 냉각탑, 및 수중에서 작동하는 임의의 디바이스 또는 구조물을 포함하여, 해수에 노출되는 구조물들이 포함된다.
본 발명의 조성물은 원치않는 해양 생물부착을 제한하기 위해 해양 코팅 안에 혼입될 수 있다. 따라서, 본 발명의 항-생물부착 약제는 독성 물질들(예컨대 중금속)을 함유하지 않으며, 여전히 그들의 효능을 유지하도록 조제될 수 있다. 본 발명의 항-생물부착 페인트는 바인더(들), 안료(들), 용제(들) 및 첨가제(들)을 더 함유할 수 있다.
사용될 수 있는 용제의 예는 자일렌 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 ; 헥세인과 헵테인과 같은 지방족 탄화수소, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 에스테르; N-메틸피롤리돈 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드; 아이소프로필 알코올 및 부틸 알코올과 같은 알코올; 다이옥세인, THF 및 디에틸 에테르와 같은 에테르; 메틸 에틸 케톤, 메틸 아이소부틸 케톤 및 메틸 아이소아밀 케톤과 같은 케톤이 포함된다. 용제는 단독으로 또는 그것들을 배합하여 사용될 수 있다.
사용될 수 있는 바인더의 예에는 알키드 수지, 아크릴 또는 비닐 에멀젼, 폴리우레탄 수지, 에폭시 수지, 실리콘계 수지, 아크릴 수지, 무기 실리케이트계 수지, 비닐 수지, 특별히 염화비닐/비닐 아세테이트 공중합체, 및 로진이 포함된다. 사용될 수 있는 안료의 예로는 이산화티탄, 산화제일구리, 산화철, 활석, 알루미늄 조각들, 운모 조각들, 산화제2철, 티오시안산 제1구리, 산화아연, 제2구리 아세테이트 메타-비산염, 징크 크로메이트, 징크 디메틸 디티오카바메이트, 징크 에틸렌 비스(디티오카바메이트) 및 징크 디에틸 디티오카바메이트가 포함된다.
코팅 조성물 안에 혼입될 수 있는 첨가제의 예는 제습제, 습윤/분산제, 항-침전제, 스키닝방지제, 건조/치유 약제, 손상방지제(anti-marring) 및 안정제와 소포제로서 통상적으로 코팅 조성물에 채용되는 첨가제들을 포함한다. 추가적으로, 해수에 상대적으로 불용성인 임의의 항생제가 항-생물부착 해양 페인트와 함께 사용될 수 있다.
해양 항-생물부착 페인트를 제조하는 방법은 미국 특허 No. 4,678,512; 미국 특허 No. 4,286,988; 미국 특허 No. 4,675,051; 미국 특허 No. 4,865,909; 및 미국 특허 No. 5,143,545 에 상세하게 설명되어 있다.
본 발명의 조성물은 또한 화장품에 항박테리아의 성질을 제공하여, 제품의 손상을 방지하기 위해 사용될 수 있다.
조성물은 입, 치아 및 잇몸에 항박테리아의 효과를 제공하기 위해, 예컨대 치약, 구강청결제, 또는 츄잉껌에 혼입됨으로써 더 사용될 수 있다. 모두 종합하면, 본 발명의 교시는 수생 생물과 이끼와 같은 생물들로부터 적출된 광범위한 신규 항-접착제를 보여준다. 이들 항-접착제의 광범위한 분리 효과는 (예를 들어, 그램 양성 및 그램 음성 박테리아의 유착을 제거함) 미생물 생물막 형성의 초기의, 취약한 단계에 영향을 주는 그들의 능력과 함께, 이들 약제를 항-생물막 약제로서의 제일의 후보자로서 만들어준다. 더욱이, 본원에서 기술된 항-접착제는 복제가능하여 그들의 변경과 대량 생산을 가능하게 한다. 게다가 그들의 안정성은 (즉, 환경 조건에 대한 저항력) 이들 약제를 다양한 모음의 용도에 적합하게 만들어준다.
본 발명에 따르는 전염성 질환의 치료는 당업계에 공지된 다른 치료 방법들과 함께 병용될 수 있음을 이해할 것이다(즉, 병용 요법). 이들에는 이것들로 한정되지는 않지만, 이를테면 페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴, 아미노글리코사이드, 매크로라이드, 링코마이신, 테트라시클린, 클로람페니콜, 및 그리세오풀빈과 같은 항미생물 약제가 포함된다. 투여에 적합한 경로는 예를 들면, 척추강내, 직접적인 심실내, 정맥내, 복막내, 비강내, 또는 안구내 주사는 물론이고, 경구, 직장, 경점막, 특히 경비, 창자로, 또는 근육내, 피하, 및 골수내 주사를 포함하는 비경구(장관외) 전달이 될 수 있다.
대안으로는, 약제학적 조성물을 전신 방식보다는 오히려 국소로 (예를 들면, 약제학적 조성물을 환자의 조직 부위 안으로 직접적으로 주사를 통해서) 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당업계에 잘 알려져있는 프로세스에 의해, 예를 들어, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 가루화, 에멀션화, 캡슐화, 포괄(entrapping), 또는 동결건조 프로세스에 의해 제조될 수 있다. 이와같이, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 활성 성분들이 제약으로 사용될 수 있는 제제로 가공처리될 수 있게 촉진시켜주는 부형제와 보조제를 포함하는, 한가지 이상의 생리학적으로 허용되는 운반체를 사용하여 종래의 방식으로 조제될 수 있다. 적절한 조제는 선택된 투여의 경로에 의존한다.
주사용으로는, 약제학적 조성물의 활성 성분은 수용액으로, 바람직하게는 Hank액, 링거액, 또는 생리 염 완충액과 같이, 생리학적으로 양용(화합)되는 완충제로 조제될 수 있다. 경점막 투여를 위해서는, 침투될 장벽에 적합한 침투제가 조제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
국소 투여용으로는, 본 발명의 조성물은 겔, 크림, 워시, 린스 또는 스프레이로 조제될 수 있다.
경구 투여용으로는, 약제학적 조성물은 활성 화합물을 당업계에 잘 알려진 약제학적으로 허용되는 운반체와 함께 결합시킴으로써 쉽게 조제될 수 있다. 그러한 운반체는 약제학적 조성물을 환자에 의한 경구 섭취를 위해, 정제, 알약, 당의정, 캡슐약, 액상, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액, 기타 같은 종류의 것으로서 조제할 수 있게 해준다. 경구 사용을 위한 약리학적 제제는 고체 부형제를 사용하여, 필요에 따라 적절한 보조제를 첨가한 후에, 선택적으로는 그 결과로 얻어진 혼합물을 분쇄하고, 그 과립들의 혼합물을 가공처리하여, 정제 또는 당의정 코어를 얻는것으로써 만들 수 있다. 적절한 부형제는 특히, 락토오스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당류와 같은 충전제; 예를 들면, 옥수수전분, 밀전분, 쌀 전분, 감자전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 및 소듐 카보메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 제제; 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)과 같은 생리학적으로 허용되는 고분자이다. 원하는 경우, 붕해제, 예컨대 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 소듐 알기네이트와 같은 그것의 염을 첨가할 수 있다.
당의정 코어에는 적절한 코팅을 해준다. 이러한 목적을 위해, 농축된 당액을 사용할 수 있는데, 이것은 선택적으로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화티탄, 래커(광택제) 용액, 및 적절한 유기 용제 또는 용제 혼합물을 함유할 수 있다. 다른 조합의 활성 화합물 복용량을 감별 또는 특징짓기 위해, 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다. 경구로 사용될 수 있는 약제학적 조성물은 젤라틴으로 만들어진 연질의 밀봉된 캡슐약과 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제는 물론이고, 젤라틴으로 만든 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐약을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐약은 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 바인더, 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 그리고 선택적으로는 안정제와의 혼합물로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질의 캡슐약 안에는, 활성 성분이 지방유, 액상 파라핀, 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액상에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 게다가, 안정제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 조제물은 투여의 선택된 경로에 적합한 복용량이 되어야 한다.
입안 볼측 투여를 위해서, 조성물은 종래의 방식으로 조제된 정제 또는 로렌지의 형태를 취할 수 있다.
비강 흡입에 의한 투여를 위해서는, 본 발명에 따른 사용을 위한 활성 성분은 적절한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소를 사용하는 압축(가압형) 팩 또는 네뷸라이저로부터의, 에어로졸 스프레이 제공의 형태로 편리하게 전달된다. 가압형 에어로졸의 경우에, 복용량은 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들면, 디스펜서에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐약과 카트리지는 화합물과, 락토오스 또는 전분과 같은 적절한 분말 베이스의 분말 믹스를 함유하여 조제될 수 있다.
본원에서 설명한 약제학적 조성물은 예를 들어, 1회분 주사 또는 지속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 조제될 수 있다. 주사용 조제물은 단위 투여량 형태로, 예를 들어, 앰플에 또는 다회투약 용기에, 선택적으로는, 보존제가 첨가되어 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 운반체 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼이 될 수 있으며, 현탁제, 안정화제, 및/또는 분산제와 같은 제형 약제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 조성물은 수용성 형태의 활성 제제의 수용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 성분의 현탁액은 적당한 유성 또는 수성의 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용제 또는 운반체에는 참기름과 같은 지방유, 또는 에틸 올리에이트, 트리글리세리드, 또는 리포좀과 같은 합성 지방산 에스테르가 포함된다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다.
선택적으로, 현탁액은 또한 활성 성분의 용해도를 증가시켜, 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 해주는데 적합한 안정제 또는 약제를 함유한다. 양자택일로, 활성 성분은 사용하기 전에, 적절한 운반체, 예를 들어, 살균소독되고, 발열물질-없는 수성의 용액과 함께 구성되기 위한 분말 형태가 될 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 예를 들면, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 종래의 좌약 기제를 사용하여, 좌약 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 조제될 수 있다. 본 발명의 맥락에서 사용하기에 적합한 약제학적 조성물에는 활성 성분이 의도된 목적을 달성하기 위해 효과적인 양으로 함유되어 있는 조성물이 포함된다. 좀더 구체적으로는, "치료에 효과적인 양" 이란 병원체 감염 (예를 들어, 열병)의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나 또는 치료받는 대상의 생존을 연장시키는데 효과적인 활성 성분(예를 들어, 수생 생물 조성물)의 양을 의미한다. 치료에 효과적인 양의 결정은 특히 본원에 제공된 상세한 개시내용에 비추어, 당업자의 능력으로 당연히 가능하다.
본 발명의 방법에서 사용된 어떠한 제제에 대해서, 복용량 또는 치료에 효과적인 양은 생체외 및 세포 배양 검정법으로부터 처음에 추산될 수 있다. 예를 들면, 복용량은 원하는 농도 또는 역가(적정농도)를 달성하기 위해 동물 모델에서 공식화될 수 있다. 이러한 정보는 사람에서의 유용한 복용량을 보다 정확하게 결정하기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 설명한 활성 성분의 독성 및 치료상 효능은 생체외, 세포 배양 또는 실험용 동물에서 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. 이들 생체외 및 세포 배양 검정법 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 사람에서 사용하기 위한 투여량의 범위를 공식화하는데 사용될 수 있다. 투여량은 채택된 투약 형태와 이용되는 투여의 경로에 따라 변할 수 있다. 정확한 조제, 투여의 경로, 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 의료진 개개인에 의해 선택될 수 있다. (참조, 예를 들어, Fingl, E. 외 (1975), "The Pharmacological Basis of Therapeutics," Ch. 1, p.l .) 투여량과 투여 간격은 생물학적 효과를 유도하거나 또는 억제하기 위해 충분한 혈장 또는 뇌 수준의 활성 성분 (즉, 최소로 유효한 농도, MEC)를 제공하도록 개별적으로 조절될 수 있다. MEC 는 각각의 제제에 대해 변하겠지만, 생체외 데이터로부터 추산될 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 각각의 특성과 투여의 경로에 의존할 것이다. 검출 분석법을 사용하여 혈장 농도를 결정할 수 있다.
치료될 상태의 중증도와 반응성에 의존하여, 투약은 몇일에서 몇주까지 지속되는 치료의 과정을 가지거나, 또는 치유가 되거나 혹은 질환 상태의 약화가 달성될 때까지, 한번의 투여 또는 복수의 투여가 될 수 있다.
투여될 조성물의 양은 물론, 치료받는 대상, 고통의 중증도, 투여의 방식, 처방하는 의사의 판단 등에 의존할 것이다.
본 발명의 조성물은 원하는 경우, 이를테면 FDA-승인 키트와 같은 팩 또는 디스펜서 디바이스에 제공될 수 있는데, 이것은 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투약 형태를 함유할 수 있다. 팩은 예를 들면, 블리스터 팩과 같이, 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 디바이스는 투여를 위한 지시사항을 동반할 수 있다. 팩이나 디스펜서 디바이스는 또한 제약의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 소정의 양식의 통지를 동반할 수 있으며, 이 통지는 사람 또는 동물용 투여용 조성물의 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 통지는, 예를 들면, 의사의 처방전이 필요한 의약품에 대한 또는 승인된 제품 삽입의, 미국 식품 의약국에 의해 승인된 표시를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 운반체 내에 제형화된 본 발명의 제제를 포함하는 조성물은 또한 위에서 보다더 상세하게 설명된 바와 같이, 적당한 용기 안에 제조되고, 넣어지며, 지정된 상태의 치료를 위해 표시가 될 수 있다.
본 발명의 추가적인 목적, 이점과 신규한 특징들은 아래의 실시예를 검토하면 당업자들 누가 봐도 알 수 있도록 명백해질 것이며, 실시예는 제한하려는 의도가 아니다. 게다가, 위에서 상세하게 설명하였고, 아래 청구항 부분에서 청구한 바와 같은, 각각의 다양한 실시예와 본 발명의 양태들은 아래의 실시예에서 실험적인 지지를 얻는다.
단백질과 펩티드
조성물 내의 단백질 또는 펩티드는 다른 공급원들로부터 얻을 수 있다. 천연 단백질과 펩티드는 인간을 포함한 동물에서 발견할 수 있다. 또한, 부드러운 몸의 수생 무척추동물, 어류와 이끼를 포함하는, 해양 및 민물 식물과 생물들은 특이적 면역이 부족하고 광범위한 종들의 미생물 생물에 의해 둘러쌓이기 때문에, 그들의 몸체 표면 위에서 미생물 집락형성을 방지할 수 있는 몇가지 인자들을 생산한다. 가장 "민감한" 생물은 자포동물문에 속하는 무척추동물이며, 말미잘, 산호, 해파리, 히드로충, 메두사(해파리), 및 부채꼴 산호(산호충의 일종)가 포함된다. 이러한 부드러운 몸의 생물은 비들이나 껍데기와 같은 물리적 보안책이 부족한데, 단백질과 2차 대사산물을 사용하여 그들을 둘러싸고 있는 미생물 환경으로부터 그들자신을 보호한다.
게다가, 해양 생물 (예를 들어, 해면동물)은 항박테리아 및 항진균제 활동을 나타내는 2차 대사산물을 생산한다는 것이 이전에 보고되어있다 [Amade 외, 상기]. 더욱이, 말미잘(예를 들어, Actinia equina)은 독성의, 기공을 형성하는 펩티드(즉, 에퀴나톡신)을 만들어내는 것으로 밝혀졌는데, 이것은 다른 작은 항미생물 펩티드와 유사하게, 진핵 세포를 용해하고 죽인다 [Anderluh 외, 상기].
다양한 단백질의 전장 서열이 그들의 세포용해 기능에 관련된다는 것이 업계에 공지되어 있지만, 세포용해 효과에 원인이 되는 특정 펩티드는 이전에 확인되지는 않았다.
본 발명을 실시하도록 축소하는 동안에, 본원의 발명자들은 사람 단백질과 수생 고착 생물이 항-생물막 성질을 포함한다는 사실을 발견하였다. 아래에 나오는 실시예 섹션에서 보여주는 바와 같이, 본 발명자들은 사람과 고착 자포동물 (예를 들어, 말미잘)에서 발견된 단백질과 펩티드가 표면들로부터 그리고 서로로부터 미생물을 분리시킬 수 있다는 것을 보여주었다(도면 1-6). 이 단백질과 펩티드는 살균하지 않았으며, 박테리아의 성장에 영향을 주지 않았다.
종합하면 본 발명의 교시는 사람과 수생 고착 생물, 특히 고착 자포동물로부터 유래된 광범위한 신규 항-접착제를 보여준다. 이들 약제의 광범위한 항-생물막 효과 때문에 이 약제는 항-생물막 약제로서 제일의 후보가 된다. 더욱이, 본원에서 설명한 항-접착제는 복제가능하여 그것의 변경과 대량 생산이 가능하다. 게다가, 그들의 안정성 (즉, 환경 조건에 대한 저항력)은 이들 약제를 다양한 모음의 용도에 적합하게 만들어준다.
본 발명자들은 액상 크로마토그래피 분리를 사용하여, 말미잘로부터 얻은 몇가지 활성 부분들이 무생물체 표면들에 대한 미생물 부착의 높은 수준의 예방을 나타낸다는 것을 증명하였다. 말미잘은 전세계의 수원에서 발견될 수 있는 46개 군을 포함한다. 대부분의 말미잘은 고착성인데, 그들을 부드러운 기판에 고착시키거나, 그들 자신을 바위와 산호에 부착시키는데 전문화된 발을 갖는다. 항-접착 활동성은 다른 속에 속하는 몇가지 종의 말미잘 : Actinia equine, Aiptasia 및 Ammonia로 증명되었다. 아네모네 세포독소의 N 말단 부위는 세포독성 효과에 수반되는 것으로 나타났다 [Ref: Kristan K, Podlesek Z, Hojnik V, Gutierrez-Aguirre I5 Guncar G, Turk D, Gonzalez-Manas JM, Lakey JH, Macek P, Anderluh G (2004): Pore formation by equinatoxin, an eukaryotic pore-forming toxin, requires a flexible N-terminal region and a stable beta sandwich (에퀴나톡신, 진핵 기공 형성 독소에 의한 기공 형성은 가요성 N-종말 부위와 안정적인 베타 샌드위치를 필요로한다). J Biol Chem. 279(45):46509-46517]. 아네모네 세포독소 상과(슈퍼패밀리)의 C 말단 부위와 몇가지 유사점을 갖는 단백질 (pfam06369) (상과 클러스터는 한가지 이상의 공급원 데이터베이스로부터의, 한 세트의 보존 도메인 모델이며, 이것은 동일한 단백질 서열 위에 중첩되는 주해를 생성한다. 이들 모델은 진화론적으로 관련된 도메인을 나타내는 것으로 간주되고, 서로 중복되어 불필요할 수 있다), 이 부위는 세포독성에 수반되지 않는데, 본 발명자들에 의해 어류에서 확인(감별)되었다. 이 단백질은 알려지지 않는 기능을 갖는 고도로 보존된 부위를 갖는데, 이것은 또한 Trp-풍부 도메인이고, 단백질이 지질 막에 결합하기 위해 중요할 수 있다. 본 발명자들은 또한 이끼 Physcomitrella patens에서 이 부위를 발견하였다. 따라서 본 발명자들은 이 부위가 세포독성 활동은 없으면서, 생물막을 분산시키거나 또는 생물막을 표면들로부터 분리시키는데 고도로 효과적인 펩티드를 제공한다고 가정하였다.
생물정보학 분석을 바탕으로, 단백질은 상부 생물에서(사람에서를 포함함), 고도로 보존된 부위에서, FDYDWY로 변화하였고, 이것은 GenBank에서 GPCR 137b 유사한 것으로 표시되고, 128aa- 400aa의 크기 범위를 갖는 단백질에서 발견될 수 있다고 여겨진다. 사람에 있어서, 이 펩티드는 269-274에 위치한 G 단백질-결합된 수용체 137B (GENE ID: 7107 GPR137B) 의 일부이다. UniProtKB/Swiss-Prot entry 060478를 기반으로, 259에서 시작하여 292에서 끝나는 이 부위는 세포외 부위이고, 이것은 이 펩티드가 단백질의 활성 부분이라는 이론을 지지해준다. 고대 바다 생물 Ciona intestinalis의 생물정보학 분석은 G 단백질-결합된 수용체 137ba와 유사한 368 아미노산 단백질을 확인하였다. [GeneBank Accesion 번호 XP_002125109]. 항-접착 펩티드와 유사한 부위는 SPLRCSELSSFNFDWYNVSDQADLVN 이다. 이러한 정보와, Ciona intestinalis가 또한 매우 다양한 미생물에 노출된다는 사실을 바탕으로, 펩티드 FNFDWY 는 또한 세포독성 활동은 없으면서, 생물막을 분산시키거나 또는 생물막을 표면들로부터 분리시키는데 매우 효과적이다.
단백질 또는 펩티드는 천연이며, 임의의 동물로부터 적출될 수 있다. 바람직하게는, 동물은 척추동물, 예를 들면, 어류, 양서류 (개구리, 두꺼비, 영원 또는 도롱뇽을 포함), 조류, 파충류 (이를테면 악어, 도마뱀, 뱀, 바다거북, 거북 또는 테라핀거북 등) 또는 포유류 (사람 포함)이다.
일부 실시예에 따르면, 펩티드는 약 30 개까지, 약 40 개까지, 또는 약 50 개까지의 아미노산을 포함하는 서열의 일부를 포함한다.
본 발명의 펩티드는 선택적으로 첫번째 펩티드 서열의 N-종말은 링커의 C-종말에 연결되고, 두번째 펩티드 서열의 C-종말은 링커의 N-종말에 연결되도록, 어떤 타입의 링커에 의해 연결된 최소한 2개의 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 펩티드는 고리화(즉, 고리 형태)될 수 있으며 용어 "사이크(cyc)"와 같이 본원에서 표시되어 있다.
일 실시예에서는, 각각의 펩티드가 C-종말에서 시스테인으로, 그리고 N-종말에서 시스테인으로 변경되며, 이때 C- 과 N-종말은 S-S 브릿지이다. 특정 실시예에서는, 하나 이상의 펩티드가 C-종말에서 시스테인으로 그리고 N-종말에서 시스테인으로 변경되며, 이때 C- 및 N-종말은 S-S 브릿지이다.
전형적인 펩티드는 도메인을 함유하는데, 이것은 최소한 하나의 펩티드를 포함하며, 표면에 또는 다른 단세포 생물에 대한 단세포 생물의 유착을 막는데 효과적이다. 보다 바람직하게는, 도메인은 단백질의 일부분으로서 포함되어 있다. 선택적으로 그리고 가장 바람직하게는, 도메인은 예를 들면 생물막의 분리 및/또는 치료를 위한 항-접착 거동을 나타내지만, 세포독성 거동을 나타내지는 않는다.
펩티드는 선택적으로, 이것으로 제한되지는 않지만, 한가지 이상의 결합을 덜 불안정한 결합으로 교체, 고리화 등을 포함하여, 비-펩티드 유사체를 형성하도록 변경될 수 있다. 추가적으로 또는 양자택일로, 펩티드는 선택적으로 예를 들면, PCT 출원 No. WO/2007/147098에서 설명된 바와 같이, 컴퓨터 모델링을 통해 작은 분자로 전환될 수 있으며, 이로써 본원에서 완전히 설명된 것처럼, 참조로 인용된다.
펩티드모방체는 선택적으로 효소의 또는 다른 분해 과정에 의해 펩티드의 분해를 나타내는데 사용될 수 있다. 펩티드모방체는 선택적으로 그리고 바람직하게는 유기 합성 기술에 의해 제조될 수 있다. 적합한 펩티드모방체의 비-제한적 예에는 상응하는 L 아미노산의 D 아미노산, 테트라졸 (Zabrocki 외, J. Am. Chem. Soc. 110:5875 5880 (1988)); 아미드 결합의 아이소스테르(등배전자체) (Jones 외, Tetrahedron Lett. 29: 3853 3856 (1988)); LL 3 아미노 2 프로페니돈 6 카복실산 (LL Acp) (Kemp 외, J. Org. Chem. 50:5834 5838 (1985))가 포함된다. 유사한 유사체는 Kemp 외, Tetrahedron Lett. 29:5057 5060 (1988), Kemp 외, Tetrahedron Lett. 29:4935 4938 (1988) 및 Kemp 외, J. Org. Chem. 54:109 115 (1987)는 물론이고, Kemp 외, Tetrahedron Lett. 29:5081 5082 (1988)에 나와있다. 적절하지만 본보기인 다른 펩티드모방체는 Nagai and Sato, Tetrahedron Lett. 26:647 650 (1985); Di Maio 외, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1687 (1985); Kahn 외, Tetrahedron Lett. 30:2317 (1989); Olson 외, J. Am. Chem. Soc. 112:323 333 (1990); Garvey 외, J. Org. Chem. 56:436 (1990)에 나와있다. 추가의 적절한 본보기 펩티드모방체는 하이드록시 1,2,3,4 테트라하이드로아이소퀴놀린 3 카복실레이트 (Miyake 외, J. Takeda Res. Labs 43:53 76 (1989)); 1,2,3,4 테트라하이드로- 아이소퀴놀린 3 카복실레이트 (Kazmierski 외, J. Am. Chem. Soc. 133:2275 2283 (1991)); 히스티딘 아이소퀴놀론 카복실산 (HIC) (Zechel 외, Int. J. Pep. Protein Res. 43 (1991)); (2S, 3S) 메틸 페닐알라닌, (2S, 3R) 메틸 페닐알라닌, (2R, 3S) 메틸 페닐알라닌 및 (2R, 3R) 메틸 페닐알라닌 (Kazmierski and Hruby, Tetrahedron Lett. (1991))을 포함한다.
대표적인 예시의 비-제한적 비-천연 아미노산은 베타-아미노산 (베타3 및 베타2), 호모-아미노산, 고리형 아미노산, 방향족 아미노산, Pro 및 Pyr 유도체, 3-치환 알라닌 유도체, Glycine 유도체, 고리-치환된 Phe 및 Tyr 유도체, 선형 코어 아미노산 또는 디아미노산을 포함한다. 이들은 예를 들면 Sigma-Aldrich (미국)와 같은 다양한 공급업체로부터 구할 수 있다. 본 발명에서 펩티드의 어떠한 부분은 선택적으로, 화학적으로 변경, 즉, 작용기의 추가에 의해 변화될 수 있다. 만약 예를 들면 화학적으로 변경된 아미노산을 첨가함으로써, 화학적 합성 과정이 뒤따른다면, 변경은 선택적으로 분자를 합성하는 동안 수행될 수 있다. 그러나, 아미노산의 화학적 변경은 그것이 이미 분자내에 존재하는 경우에("인 사이투" 변경), 또한 가능하다.
분자의 서열 부위 중 어느 것의 아미노산은 다음의 대표적인 타입의 변경 중 어느 한가지에 따라 선택적으로 변경될 수 있다. (펩티드에서 개념적으로 "화학적으로 변경된" 것으로 간주함). 비-제한적 대표적인 타입의 변경에는 카르복시메틸화, 아실화, 인산화, 글리코실화 또는 지방 아실화가 포함된다. 에테르 결합은 세린 또는 트레오닌 하이드록실을 당류의 하이드록실에 결합시키는데 선택적으로 사용될 수 있다. 아미드 결합은 글루타메이트 또는 아스파르테이트 카르복실기를 당류 위의 아미노기에 결합시키는데 선택적으로 사용될 수 있다 (Garg and Jeanloz, Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, Vol. 43, Academic Press (1985); Kunz, Ang. Chem. Int. Ed. English 26:294-308 (1987)). 아세탈 및 케탈 결합은 또한 선택적으로 아미노산과 탄수화물 사이에서 형성될 수 있다. 지방산 아실 유도체는 예를 들면, 유리 아미노기 (예를 들어, 리신)의 아실화에 의해 선택적으로 만들어질 수 있다 (Toth 외, Peptides: Chemistry, Structure and Biology, Rivier and Marshal, eds., ESCOM Publ., Leiden, 1078-1079 (1990)).
본 발명의 조성물은 또한 유전공학 기술을 사용하여 (예를 들어, 형질전환 수생 고착 생물을 사용) 생체내 발현될 수 있다.
본 발명의 조성물은 세포독성 또는 세포분열억제 활동은 없는 상태일 수 있다 - 예를 들어, 그들은 살균 또는 정세균성이 아니다.
본 발명자들은 효과적인 항-세포 응집물 (예를 들어, 항-생물막) 성질을 갖는, YDYNWY, YDYNLY, FDYNFY, FDYNLY, WDYNLY, FDYNWY, YDWNLY, YDWHLY 및 YDYSFY 으로 구성되는 그룹 중에서 선택된 서열을 포함하는 천연 펩티드를 밝혀내고 적출하였다. 예를 들면, 펩티드는 다음의 서열중 최소한 하나를 포함할 수 있다: LFSVPYDYNWYSNWW, LFSVPYDYNWYSNWW, FSVPYDYNLYSNWW, MFSVPYDYNLYSNWV, MFSVPFDYNFYSNWW, LFSVPFDYNFYSNWW , MFSVPFDYNLYSNWW, MFSVPFDYNLYTNWW, MWSVPFDYNLYSNWW, MFSVPFDYNLYKNWL, LFSVPFDYNLYSNWW, LFSIPFDYNLYSNWW, MFSVPWDYNLYKNWL, MFSVPWDYNLYKNWF, MFSVPFFDYNWYSNWW, MASIPYDWNLYQSWA, MASIPYDWNLYSAWA 또는 MASIPYDWHLYNAWA, 또는 이들의 조합.
본 발명자들은 효과적인 항-세포 응집물 (예를 들어, 항-생물막) 성질을 가지며, FDYDWY, FNFDWY 및 FDFDWY 으로 구성되는 그룹중에서 선택된 서열을 포함하는 천연 펩티드를 특징짓고 적출하였다. 예를 들면, 펩티드는 다음의 서열 중 최소한 하나를 포함할 수 있다: SFDYDWY, SFDYDWYN, HSFDYDWYN, HSFDYDWYNV, VHSFDYDWYNV, VHSFDYDWYNVS, SVHSFDYDWYNVS, SVHSFDYDWYNVSD, KSVHSFDYDWYNVSD, KSVHSFDYDWYNVSDQ, NKSVHSFDYDWYNVSDQ, NKSVHSFDYDWYNVSDQA, QNKSVHSFDYDWYNVSDQA, QNKSVHSFDYDWYNVSDQAD, SQNKSVHSFDYDWYNVSDQAD, SQNKSVHSFDYDWYNVSDQADL, FSQNKSVHSFDYDWYNVSDQADL, FSQNKSVHSFDYDWYNVSDQADLK, SFSQNKSVHSFDYDWYNVSDQADLK, SFSQNKSVHSFDYDWYNVSDQADLKN, CSFSQNKSVHSFDYDWYNVSDQADLKN 또는 CSFSQNKSVHSFDYDWYNVSDQADLKNC, 또는 이들의 조합.
본 발명자들은 SVPYDYNWYSNW, SFSQNKSVHSFDYDWYNVSDQADLKN 및 SVHSFDYDWYNV 으로 구성되는 그룹중에서 선택된 서열을 포함하는 천연 펩티드를 특징짓고 적출해냈다.
표면으로부터 또는 다른 단세포 생물들로부터 단세포 생물을 분리시키는데 사용될 수 있는, 수생 생물로부터 유래된 전형적인 단백질 또는 펩티드 약제는 에퀴나톡신이다. 에퀴나톡신 (즉, 에퀴나톡신 1, 2 및 3)은 말미잘에서 발견된 기공 형성 독소를 갖는다(예를 들어, Actinia(말미잘) 에퀴나). 에퀴나톡신은 말미잘 세포에 포함될 수 있거나 또는 거기로부터 적출될 수 있다. 미생물을 표면으로부터 또는 서로로부터 분리시키기 위해 본 발명의 교시에 따라 임의의 에퀴나톡신이 사용될 수 있다. 한가지 예는 에퀴나톡신-2 전구체이다 (GenBank 가입 식별자 >gi|48428895|sp|P61914.1|ACTP2_ACTEQ (에퀴나톡신 II) (EqT II) (EqTII)):
MSRLIIVFIVVTMICSATALPSKKIIDEDEEDEKRSADVAGAVIDGASLSFDILKTVLEALGNVKRKIAVGVDNESGKTWTALNTYFRSGTSDIVLPHKVPHGKALLYNGQKDRGPVATGAVGVLAYLMSDGNTLAVLFSVPYDYNWYSNWWNVRIYKGKRRADQRMYEELYYNLSPFRGDNGWHTRNLGYGLKSRGFMNSSGHAILEIHVSKA
말미잘로부터 유래된 또다른 예시적인 단백질은 Stichodactyla helianthus 이다 ( (GenBank 가입 식별자 >gi|2815496|sp|P07845.2|ACTP2_STOHE (Sticholysin II) (StnII) (Cytolysin St II) (Cytolysin III) (세포독소)):
ALAGTIIAGASLTFQVLDKVLEELGKVSRKIAVGIDNESGGTWTALNAYFRSGTTDVILPEFVPNTKALLYSGRKDTGPVATGAVAAFAYYMSSGNTLGVMFSVPFDYNWYSNWWDVKIYSGKRRADQGMYEDLYYGNPYRGDNGWHEKNLGYGLRMKGIMTSAGEAKMQIKISR
경골어로부터 유래된 예시적인 단백질은 Danio rerio 이다 ( (GenBank 가입 식별자 >gi|125821212|ref|XP_001342650.1|예측 (Danio rerio)):
MTESAEAVAANVSSRRHATVEITNLTNNYCFLNPKVYLENGETSNPPQPTVRPLKTEVCTFSKSAAHATGSVGVLTYDLFERRRNDYTETLAIMFSVPWDYNLYKNWFAVGIYPKGKECDQALYKEMYYQKNQHGFVREEANGSGINFEGKNLDIRATMCPMGRAIVKVEVWDKLLSPMAQMDC
경골어로부터 유래된 또다른 예시적인 단백질은 Tetradodon nigroviridis 이다( (GenBank 가입 식별자 >gi|47218822|emb|CAG02807.1|익명의 단백질 생성물 (Teraodon nigroviridis)):
MESAEAVAADVSRSRSVTIEISNLTKNYCLINPRVYLESGETYNPPQPTVRPLMTEVCTFSKSSGIPTGSVGVLTYELLERRSTMLPETLAIMFSVPYDYSFYNNWFAVGIYETGTKCNEGLYKQMYNEKKQAEHGFVREKANGSGINYVGGNLDIRATMNPLGKAIMKVEVWDAFFPFSE
이끼로부터 유래된 예시적인 단백질은 Physcomitrella patens 이다 ( (GenBank 가입 식별자 >gi|16806023|ref|XP_001782104.1|예측 단백질 (Physcomitrella patens subsp. patens)):
MVVHLIAMGLRYSETIMKTARMAEAIIPAAELSIKTLQNIVEGITGVDRKIAIGFKNLTDYTLENLGVYFNSGSSDRSIAYKINAQEALLFSARKSDHTARGTVGTFSYYIQDEDKTVHVMWSVPFDYNLYSNWWNIAVVDGRQPPDSNVHDNLYNGSGGMPYPNKPDQYINNEQKGFHLFGSMTNNGQATIEVELKKA
조류로부터 유래된 예시적인 단백질은 Gallus gallus 이다(GenBank 가입 식별자 >gi|118129726|ref|XP_001231839.1|예측: 가상 단백질 동형 (Gallus gallus)):
MPPKEKKENDKPCNDNCQPKPQGKGVESLMKNIDVCRSVGLEIINRTRTVTLTDFRSYCFSGKIVTTLPFEIGPDSKGICIFAKTPYSLRGSVGTVVCKADTFFLAITFSNPYDYILYKIEFALEIFTEPNHLGNLGDVFSKMMKSKPYCGSSLFQRAVLESEHETLEVSKGSIRVQAKMSNNRKAILKVQVEDMDPPPYSKGM
오리너구리로부터 유래된 예시적인 단백질은 Ornithorhynchus anatinus 이다 (GenBank 가입 식별자 >gi|149638239|ref|XP_001512702.1|예측: 통합 막 단백질 GPR137B-like (Ornithorhynchus anatinus)):
MEGSPPGRPPGNDSLPPTLSPAVPPYVKLGLTSVYTAFYSLLFVFVYAQLWLVLHHRHRRLSYQTVFLFLCLLWAALRTVLFSFYFRDFLAANKLGPFGFWLLYCCPVCLQFFTLTLMNLYFSQVIFKAKSKFSPELLKYRLALYLASLVVSLVFLLVNLTCAVLVKTGTWERKVVVSVRVAINDTLFVLCAVSLSVCLYKISKMSLANIYLESKGSSVCQVTAIGVTVILLYASRACYNLFTLSFSRHGSSFDYDWYNVSDQADLKSQLGDAGYVVFGVVLFVWELLPTSLVVYFFRVRNPTKDPTNPRGVPSHAFSPRSYFFDNPRRYDSDDDLAWNVAPQGFQGSFAPDYYDWGQPSSSFTGHIGSLQQDSDLDNGKPSHA
에퀴나톡신으로부터 유래된 적용가능한 펩티드의 예는 가용성 형태이거나 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 팔미트산에 짝결합되고, 표면에 접착할 수 있는 SVPYDYNWYSNW 이다. 고리 형태이고 N- 및 C-종말 말단부의 각각에 시스테인을 갖는, 가용성이고 짝결합 형태인 펩티드는 다음과 같다:
Eqt2ZCyc (가용성 수생 펩티드): CSVPYDYNWYSNWC
Eqt2ZCyc -3 PEG - Pal (접착성 수생 펩티드): Pal--(miniPEG)3-CSVPYDYNWYSNWC
에퀴나톡신 서열의 부분하위집합을 기초로하는 펩티드와 그것의 변종도 적용가능하다. 아래의 표는 12 위치의 각각에 대해 적용가능한 아미노산과 함께, 구체적인 12-mer 펩티드 실시예를 보여준다. 굵게 표시된 아미노산은 상응하는 위치에서 자연적으로 발생하지 않는 아미노산에 해당하지만, 이것은 본 발명의 범위안에 속하는 펩티드를 제공한다. 일부 실시예에서는, 펩티드가 SVPYDYNWYSNW 가 아니다.
Figure pct00001
예시적인 펩티드 약제는 사람으로부터 유래될 수 있다. 예를 들면, GPCR137b로부터 유래된 펩티드 (GPR137B (TM7SF1))는 표면으로부터 또는 다른 단세포 생물들로부터 단세포 생물을 분리시키는데 사용될 수 있다. GPCR137b 는 인간의 신장, 심장, 뇌, 및 태반 조직에서 발견될 수 있다. [Spangenberg 외, Genomics. 1998 Mar 1;48(2):178-85; Bjarnadottir 외, Genomics, 88(3): 263-273 (2006)]. 펩티드 SFSQNKSVHSFDYDWYNVSDQADLKN 와 SVHSFDYDWYNV 는, 가용성 형태이거나 또는 폴리에틸렌 글리콜과 팔미트산에 짝결합되어있고, 표면에 접착할 수 있는, 펩티드의 C- 와 N-종말 둘다에 시스테인이 부착된 고리형 펩티드로서, 사람 GPCR137b 로부터 유래된 적용가능한 펩티드의 2가지 예이다:
grZ28Cyc (가용성의 길이가 긴 사람 펩티드): CSFSQNKSVHSFDYDWYNVSDQADLKNC
grZ28Cyc -3 PEG - Pal (접착성의 길이가 긴 사람 펩티드): 팔미토일-(miniPEG)3-CSFSQNKSVHSFDYDWYNVSDQADLKNC
grZ14s - nvCyc (가용성의 짧은 사람 펩티드): CSVHSFDYDWYNVC
grZ14s - nvCyc -3 PEG - Pal (접착성의 짧은 사람 펩티드): Pal--(miniPEG)3-CSVHSFDYDWYNVC
GPCR137b 서열의 부분하위집합을 기초로 하는 펩티드와 그것의 변종들 또한 적용가능하다. 하기 표는 12 위치의 각각에 대해 적용가능한 아미노산과 함께, 특정한 12-mer 펩티드 실시예를 보여준다. 굵게 표시된 아미노산은 상응하는 위치에서 자연적으로 발생하지 않는 아미노산에 해당하지만, 이것은 본 발명의 범위안에 속하는 펩티드를 제공한다. 일부 실시예에서는, 펩티드가 SVHSFDYDWYNV 가 아니다.
Figure pct00002
Physcomitrella patens (이끼)로부터 유래된 예시적인 펩티드는 SVPFDYNLYSNW 이다. 이 동일한 서열은 또한 식물의 한 유형인, Selaginella moellendorffii (Genbank Accession No: XP_002963283)와, 다음의 말미잘에서 발견될 수 있다: Phyllodiscus semoni (Genbank Accession No: BAI70365); Heteractis crispa (Genbank Accession No: AAW47930); 및 Actineria villosa (Genbank Accession No: BAD74019). 펩티드의 고리화 형태는 다음과 같다:
Physco - Cyc: CSVPFDYNLYSNWC
실시예
실시예 1: 밤샌 Eqt2Z-cyc 배양으로 하룻밤동안의 생물막을 떼어냄
밤새 37℃의 웰에서 Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853)를 배양하고, 웰 표면에 미생물을 부착시킴으로써 생물막을 생성시켰다. 그다음 Eqt2Z-cyc 펩티드 [관례적 펩티드 합성; Peptron, Korea]를 다른 농도로 웰에 첨가하고 밤새 배양시켰다. P.a. 대조는 Pseudomonas aeruginosa 단독이었다. 도면 1 은 Eqt2Z-cyc 펩티드가 P.a. 대조에서보다 훨씬 더 많은 미생물 분리를 유발했다는 것을 보여준다.
실시예 2: 밤샌 Eqt2Z-cyc 배양으로 2- 시간 생물막을 분리
Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853)를 2시간동안 37℃의 웰에서 배양함으로써 생물막이 생성되었다. 그다음 Eqt2Z-cyc 펩티드를 다른 농도로 웰에 추가하고 밤새 배양시켰다. Abac10-cyc 펩티드는 음성 대조군으로서의 역할을 하였다. P.a. 대조는 Pseudomonas aeruginosa 단독이었다. 도면 2A는 Eqt2Z-cyc 펩티드가 P.a. 대조 또는 음성 대조군에서보다 더 많은 미생물 분리를 일으켰다는 것을 증명한다.
실시예 3: 24-시간 Eqt2Z-cyc 배양으로 2- 시간 생물막을 분리
생물막은 2시간동안 37℃의 웰에서 Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853) 를 배양함으로써 생성되었다. 그다음 Eqt2Z-cyc 펩티드를 다른 농도에서 웰에 추가하고 24시간 동안 배양시켰다. Abac10-cyc 펩티드가 음성 대조군으로서의 역할을 하였다. P.a. 대조는 Pseudomonas aeruginosa 단독이었다. 도면 2B 는 Eqt2Z-cyc 펩티드가 P.a. 대조 또는 음성 대조군에서보다 훨씬 더 많은 미생물 분리를 일으켰다는 것을 증명한다. 염색은 크리스털 바이올렛으로 OD 595 nm에서 수행하였다.
실시예 4: 24-시간 grZ14s-nvCyc 배양으로 2- 시간 생물막을 떼어냄
생물막은 Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853)를 2시간동안 37℃의 웰에서 배양함으로써 생성되었다. 뒤이어 grZ14s-nvCyc 펩티드 [관례적 펩티드 합성; Peptron, Korea]를 다른 농도에서 웰에 추가하고 24시간 동안 배양시켰다. Abac10-cyc 펩티드는 음성 대조군으로서의 역할을 하였다. P.a. 대조는 Pseudomonas aeruginosa 단독이었다. 도면 3 은 grZ14s-nvCyc 펩티드가 P.a. 대조 또는 음성 대조군에서보다 훨씬 더 많은 미생물 분리를 유발했다는 것을 증명한다. 염색은 크리스털 바이올렛으로 OD 595 nm에서 수행하였다.
실시예 5: 24-시간 Eqt2Z-cyc 배양으로 24- 시간 생물막을 분리
Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853)를 24시간 동안 37℃의 웰에서 배양함으로써 생물막이 생성되었다. 뒤이어 Eqt2Z-cyc 펩티드를 다른 농도에서 웰에 추가하고 24시간 동안 배양시켰다. Abac10-cyc 펩티드는 음성 대조군으로서의 역할을 하였다. P.a. 대조는 Pseudomonas aeruginosa 단독이었다. 도면 4 는 Eqt2Z-cyc 펩티드가 P.a. 대조 또는 음성 대조군에서보다 훨씬 더 많은 미생물 분리를 유발하였다는 것을 증명한다. 염색은 OD 595 nm에서 크리스털 바이올렛으로 수행하였다.
실시예 6: 24-시간 grZ14s-nvCyc으로 24- 시간 생물막 분리
Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853)를 24시간 동안 37℃의 웰에서 배양함으로써 생물막이 생성되었다. 뒤이어 grZ14s-nvCyc 펩티드를 다른 농도로 웰에 추가하고 24시간 동안 배양시켰다. Abac10-cyc 펩티드는 음성 대조군으로서의 역할을 하였다. P.a. 대조는 Pseudomonas aeruginosa 단독이었다. 도면 5는 grZ14s-nvCyc 펩티드가 P.a. 대조 또는 음성 대조군에서보다 훨씬 더 많은 미생물 분리를 유발했다는 것을 보여준다. 염색은 OD 595 nm에서 크리스털 바이올렛으로 수행하였다.
실시예 7: 밤새 PhyscoZ-Cyc으로 24- 시간 생물막 분리
Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853)를 24시간 동안 37℃의 웰에서 배양함으로써 생물막을 생성하였다. 그다음 PhyscoZ-Cyc 펩티드 [관례적 펩티드 합성; Peptron, Korea]를 다른 농도로 웰에 추가하고 24시간 동안 배양시켰다. P.a. 대조는 Pseudomonas aeruginosa 단독이었다. 도면 6 은 PhyscoZ-Cyc 펩티드가 P.a. 대조에서보다 훨씬 더 많은 미생물 분리를 일으켰다는 것을 증명한다. 염색은 OD 595 nm에서 크리스털 바이올렛으로 수행하였다.
실시예 8: grZ14s - nvCyc가 Imipenem 및 암피실린의 항생제 활동을 증대시킴
grZ14s-nvCyc가 Imipenem 또는 암피실린의 활동을 증대시키는 능력은 Pseudomonas aeruginosa 와 함께 96-웰 플레이트의 웰을 37℃ 및 50 rpm 진탕에서 24시간동안 먼저 배양함으로써 수행되었다. 플레이트는 인산염 완충액으로 2회 세척하였다. 그다음 웰은 항생제 단독으로 채우거나 또는 항생제와 grZ14s-nvCyc (100 ng/ml)함께 채워졌다. 그다음 웰은 48시간동안 (암피실린의 경우 24 시간) 37℃와 50 rpm 진탕에서 배양시켰다. 0.3% 트리톤 X-100 과 0.45% EDTA 을 그다음 웰에 추가하여, 웰은 0.075% 트리톤 X-100 및 0.1125% EDTA의 최종 농도가 되었다. 그다음 플레이트는 배스-초음파발생기에서 12분동안 초음파처리하였다. 그다음 웰은 PBS에서 순차적으로 희석시켰다. 뒤이어 용액을 혈액판 한천 위에 씨딩하고 37℃에서 24시간동안 배양시켰다.
결과는 도면 7 과 8에 나와있다. 도면 7에서 보여주는 바와 같이, 살아있는 박테리아의 숫자가 Imipenem 단독만을 갖는 웰에서보다, grZ14s-nvCyc 와 Imipenem를 갖는 웰에서 훨씬 더 작았고, 이로써 grZ14s-nvCyc 가 항생제의 활동을 증대시킨다는 것을 증명하고 있다. 도면 8 은 살아있는 박테리아의 숫자가 암피실린 단독만 있는 웰에서보다, grZ14s-nvCyc 와 암피실린을 갖는 웰에서 훨씬 더 낮고, 이로써 grZ14s-nvCyc 가 항생제의 활동을 증대시킨다는 것을 증명해준다.
실시예 9: grZ14s - nvCyc 가 반코마이신의 항생제 활동을 증대시킴
grZ14s-nvCyc가 반코마이신의 활동을 증대시키는 능력은 Staphylococcus aureus(황색포도상구균)를 갖는 96-웰 플레이트의 웰을 24시간 동안 37℃와 50 rpm 진탕에서 먼저 배양함으로써 수행되었다. 플레이트는 인산염 완충액으로 2회 세척하였다. 그다음 웰을 항생제 단독으로나 채우거나 또는 항생제와 grZ14s-nvCyc (100 ng/ml)으로 함께 채웠다. 그다음 웰을 24시간 동안 37℃와 50 rpm 진탕에서 배양시켰다. 그다음 0.3% 트리톤 X-100 과 0.45% EDTA을 웰에 추가하고, 웰은 0.075% 트리톤 X-100 와 0.1125% EDTA의 최종 농도가 되었다. 그다음 플레이트는 배스-초음파발생기에서 12분동안 초음파처리하였다. 그다음 웰은 PBS에서 순차적으로 희석시켰다. 그다음 용액을 혈액판 한천 위에 씨딩하고 37℃에서 24시간동안 배양시켰다.
결과가 도면 9에 제시되어 있다. 보이는 바와 같이, 살아있는 박테리아의 숫자가 반코마이신 단독만 있는 웰에서보다, grZ14s-nvCyc 와 반코마이신이 있는 웰에서 훨씬 더 작았고, 이로써 grZ14s-nvCyc 가 항생제의 활동을 증대시킨다 것을 증명한다.
실시예 10: grZ14s - nvCyc 가 암포테리신의 항진균제 활 동을 증대시킴
grZ14s-nvCyc가 암포테리신의 활동을 증대시키는 능력은 Candida albicans 를 갖는 96-웰 플레이트의 웰을 24시간 동안 37℃와 50 rpm 진탕에서 먼저 배양함으로써 수행되었다. 플레이트는 인산염 완충액으로 2회 세척하였다. 그다음 웰을 항진균제 단독으로 채우거나 또는 항진균제와 grZ14s-nvCyc (100 ng/ml)로 함께 채웠다. 그다음 웰을 24시간 동안 37℃와 50 rpm 진탕에서 배양시켰다. 플레이트를 PBS으로 2회 다시 세척하였다. 제조업체 프로토콜에 따라 BacTiter-Glo Microbial Cell Viability Assay (Promega, USA)를 사용하였고 발광 판독하였다.
결과는 도면 10에 제시되어 있다. 보이는 바와 같이,살아있는 균류의 숫자는 암포테리신 단독만 있는 웰에서보다, grZ14s-nvCyc 와 암포테리신이 있는 웰에서 훨씬 더 작았고, 이로써 grZ14s-nvCyc가 암포테리신의 활동을 증대시킨다는 것을 증명해준다.
실시예 11: grZ14s - nvCyc 가 플루코나졸의 항진균제 활동을 증대 시킴
grZ14s-nvCyc 가 플루코나졸의 활동을 증대시키는 능력은 Candida albicans를 갖는 96-웰 플레이트의 웰을 24시간 동안 37℃와 50 rpm 진탕에서 먼저 배양함으로써 수행되었다. 플레이트는 인산염 완충액으로 2회 세척하였다. 그다음 웰은 항진균제 단독으로 채우거나 또는 항진균제와 grZ14s-nvCyc (100 ng/ml)로 함께 채웠다. 그다음 웰은 24시간 동안 37℃와 50 rpm 진탕에서 배양시켰다. 플레이트를 PBS로 다시 2회 세척하였다. 제조업체 프로토콜에 따라 BacTiter-Glo Microbial Cell Viability Assay (Promega, USA)를 사용하였고 발광 판독하였다.
결과는 도면 11에 제시되어 있다. 보이는 바와 같이, 살아있는 균류의 숫자는 플루코나졸 단독만 있는 웰에서보다, grZ14s-nvCyc와 플루코나졸을 갖는 웰에서 훨씬 더 작았고, 이로써 grZ14s-nvCyc가 플루코나졸의 활동을 증대시킨다는 것을 증명해준다.
실시예 12: grZ14s - nvCyc가 카나마이신의 항생제 활동을 증대시킴
grZ14s-nvCyc가 카나마이신의 활동을 증대시키는 능력은 Pseudomonas aeruginosa 을 갖는 96-웰 플레이트의 웰을 24시간 동안 37℃와 50 rpm 진탕에서먼저 배양함으로써 수행되었다. 플레이트는 인산염 완충액으로 2회 세척하였다. 그런다음 웰을 카나마이신 단독으로 채우거나 또는 카나마이신과 grZ14s-nvCyc (100 ng/ml)로 함께 채웠다. 그다음 웰을 24시간 동안 37℃와 50 rpm 진탕에서 배양시켰다. 플레이트를 PBS로 다시 2회 세척하였다. 제조업체 프로토콜에 따라 BacTiter-Glo Microbial Cell Viability Assay (Promega, USA)를 사용하여 발광 판독하였다.
결과는 도면 12에 제시되어있다. 보이는 바와 같이, 살아있는 박테리아의 숫자가 카나마이신 단독만 있는 웰에서보다, grZ14s-nvCyc와 카나마이신을 갖는 웰에서 훨씬 더 작았고, 이로써 grZ14s-nvCyc가 카나마이신의 활동을 증대시킨다는 것을 증명한다.
실시예 13: 다양한 펩티드로 미생물의 유착 방지와 분리
표 1에 나와있는 펩티드 (각각은 펩티드의 N- 및 C-말단에 시스테인이 부착됨 )들은 고상법을 사용하여 합성되었고 90% (Peptron, Inc.; Taejeon, South Korea)로 정제되었다. 펩티드를 20㎕ 디메틸 설폭사이드에 용해시키고 두배 증류수에 10 mg/ml의 농도까지 희석시켰다. 추가적인 희석은 인산염 완충 염류용액 (PBS)에서 수행하였다.
이들 펩티드가 표면에 대한 미생물 유착을 방지하거나 또는 표면으로부터 미생물 유착을 분리시키는 능력은 다음의 미생물 균주에 대해 측정되었다: Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853), Staphylococcus aureus (ATCC25923), Candida albicans (ATCC14053) 및 Acinetobacter baumannii (임상적 적출). 특별히, 100 ng/ml 의 농도로 희석된 펩티드를 앞서말한 미생물로 24시간 동안 배양시켰다.
앞서말한 미생물의 생물막은 96-웰 둥근바닥 폴리스티렌 플레이트에서 성장시켰다. 특별히, 180 ㎕의 밤새 배양물을 PBS에 희석시킨 20 ㎕의 각각의 펩티드가 있는 웰에 추가하였고, 방지를 동시에 측정하거나 또는 일정 시간 후에 배양 후에 4 시간에서 24 시간까지 분리를 측정하였다. 37℃에서 배양의 24시간 후에, 각각의 웰을 물로 세척하고 250㎕의 크리스털 바이올렛 용액으로 염색시켰다. 그다음 웰을 물로 철저하게 세척함으로써 크리스털 바이올렛 용액을 제거하였다. 웰에 부착된 박테리아 세포의 숫자를 정량화하기 위해, 크리스털 바이올렛을 250 ㎕의 1% 소듐 도데실 설페이트에 용해시키고 595 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 표 1에서 보여주는 바와 같이, 펩티드는 웰에 미생물 부착의 양을 줄여주었고 (표 1: "생물막 방지") 미생물 분리를 촉진시켰다 (표 1: "분리"), 이로써 미생물에 의한 생물막의 형성을 방지하고 표면에 이미 유착되어 있는 경우에 그들을 분리시킨다.
[표 1] 다양한 펩티드에 의한 생물막 방지 및 분리
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005

상기 표 1에 대해 설명된 동일한 방식으로 합성된, 표 2에 열거된 펩티드는 펩티드의 양쪽 말단부에 "C"로 나타낸 바와 같이, 펩티드의 N- 및 C-종말 말단부에 시스테인이 추가되어 있다. 이들 펩티드는 또한 고리화되어있고, 각각의 펩티드의 말단부에서 "(C-C)" 용어로 표시되어 있다. EqSyn-Neg- 및 GRSyn-Neg는 음성 대조군으로서 추가되었다.
[표 2] 다양한 펩티드
Figure pct00006

이들 펩티드가 (1) 표면에의 미생물 유착을 방지하고 (2)이미 표면에 유착된 미생물을 분리시키는 능력은 아래의 미생물 균주에 대해서 측정되었다: Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853), Staphylococcus aureus (ATCC25923), Candida albicans (ATCC14053) 및/또는 Escherichia coli. 그 결과로 얻어진 방지 또는 분리의 백분율은, 미생물을 펩티드의 부재하에서 배양시킨 대조 웰과 비교하여, 도면 13 내지 16에 표시되어 있다. 도면은 이들 펩티드가 표면에 대한 미생물 유착을 방지하고 이미 표면에 유착된 미생물을 분리시킬 수 있다는 것을 증명한다.
실시예 14: Eqt2Z-cyc로부터 변경된 펩티드로 Pseudomonas aeruginosa 의 유착을 방지함
Eqt2Z-cyc 펩티드를 자연 서열에 있는 다른 위치에 합성 아미노산 유사체를 삽입함으로써 변경시켰다. 표 3 은 Eqt2Z-cyc 상에서 수행된 변경을 나타낸다. 변경된 펩티드는 Pseudomonas aeruginosa과 함께 배양시켰다. 미생물을 웰에서 24시간 동안 37℃에서 배양시킴으로써 생물막을 생성하고, 그다음 변경된 Eqt2Z-cyc-mod 펩티드를 웰에 추가하고 24시간 동안 배양시켰다. 도면 17은 배양의 결과를 보여주며, 여기에서 어떠한 펩티드도 갖지 않는 미생물의 배양과 비교할때, 펩티드가 미생물의 유착을 방지하였다.
[표 3] Eqt2Z - cyc 의 변경
Figure pct00007

실시예 15: 펩티드가 다당류 매트릭스 생산에 영향을 미침으로써 미생물의 분리에 기여한다
일 실시예에서는, 펩티드가 미생물의 다당류 매트릭스의 생산에 영향을 미침으로써 표면으로부터 미생물을 분리시킬 수 있다. Pseudomonas aureginosa, Candida albicans 및 Staphylococcus aureus 의 다당류 매트릭스 생산에 대한 Eqt2Z-Cyc 와 grZ14s-nvCYC 의 영향은 펩티드를 미생물과 함께 배양시킨 후에 콩고 레드 및/또는 트리판 블루를 측정함으로써 평가되었다. 콩고 레드와 트리판 블루 는 엑소폴리사카라이드 원섬유를 통해서 다당류 매트릭스에 결합하는 염료이다. 이들 염료의 흡광도의 감소는 다당류 매트릭스 생산의 감소와 부합한다.
구체적으로는, 콩고 레드와 트리판 블루 결합 검정법은 Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus 및 Candida albicans를 특정 증식 배지 (LB, TSB+0.25% 글루코오스, RPMI 1640, 각각)에서 펩티드와 동시에, 이들이 OD600nm = 0.25의 밀도에 도달할때까지 생육시킴으로써 수행하였다. 그다음 세포들을 펫릿화하고, 상청액을 제거하고, 세포들을 TMP 완충제 (10.0 mM Tris/HCl (pH 8.0), 1 mMKH2PO4 및 8.0 MM MgSO4 를 함유함)에 OD600nm = 0.25의 밀도까지 재현탁시켰다. 세포 현탁액의 알리콧(부분표본)을 콩고 레드(150 ㎍ ml-1)와 트리판 블루 (100 ㎍ ml-1)의 모액과 혼합하였다. TPM 완충제를 세포/염료 혼합물에 추가하여 2.5x108 세포 ml-1 그리고 15 ㎍ 콩고 레드 ml-1 또는 10 ㎍ 트리판 블루 ml-1 중의 어느 한쪽의 최종 농도를 얻었다. TPM 완충제와 15 ㎍ 콩고 레드 ml-1 또는 10 ㎍ 트리판 블루 ml- 1 를 함유하는 무세포 샘플을 대조로서 사용하였다. 모든 샘플은 잠시 와동시키고 25 ℃ 암실에서 30분 동안 배양하였다. 배양 후에, 세포들을 펠릿화하고, 상청액을 큐벳으로 이동시켰다. 각각의 상청액의 흡광도를 490 nm 에서 측정하여 콩고 레드를 검출하고 또는 585 nm에서 측정하여 트리판 블루를 검출하였고, 이들 값은 적당한 대조 샘플의 흡광도와 비교하였다. 각각의 테스트 샘플과 대조 샘플은 3회 분석하였다.
결과가 도면 18-23에 도시되어 있다. 도면에서 보이는 바와 같이, 두가지 펩티드 모두가, 각각의 미생물에서 다당류 매트릭스 생산을 감소시키는데 기여하였으며, 펩티드와 함께 배양되지 않은 세포들과 비교할 때, 펩티드와 함께 배양된 세포로부터 나온 콩고 레드와 트리판 블루 흡광도가 감소된 것에 의해 분명한 증거가 된다.
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Asn Lys Leu Gly 85 90 95 Pro Phe Gly Phe Trp Leu Leu Tyr Cys Cys Pro Val Cys Leu Gln Phe 100 105 110 Phe Thr Leu Thr Leu Met Asn Leu Tyr Phe Ser Gln Val Ile Phe Lys 115 120 125 Ala Lys Ser Lys Phe Ser Pro Glu Leu Leu Lys Tyr Arg Leu Ala Leu 130 135 140 Tyr Leu Ala Ser Leu Val Val Ser Leu Val Phe Leu Leu Val Asn Leu 145 150 155 160 Thr Cys Ala Val Leu Val Lys Thr Gly Thr Trp Glu Arg Lys Val Val 165 170 175 Val Ser Val Arg Val Ala Ile Asn Asp Thr Leu Phe Val Leu Cys Ala 180 185 190 Val Ser Leu Ser Val Cys Leu Tyr Lys Ile Ser Lys Met Ser Leu Ala 195 200 205 Asn Ile Tyr Leu Glu Ser Lys Gly Ser Ser Val Cys Gln Val Thr Ala 210 215 220 Ile Gly Val Thr Val Ile Leu Leu Tyr Ala Ser Arg Ala Cys Tyr Asn 225 230 235 240 Leu Phe Thr Leu Ser Phe Ser Arg His Gly Ser Ser Phe Asp Tyr Asp 245 250 255 Trp Tyr Asn Val Ser Asp Gln Ala Asp Leu Lys Ser Gln Leu Gly Asp 260 265 270 Ala Gly Tyr Val Val Phe Gly Val Val Leu Phe Val Trp Glu Leu Leu 275 280 285 Pro Thr Ser Leu Val Val Tyr Phe Phe Arg Val Arg Asn Pro 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Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 135 Cys Ser Val Pro Tyr Asp Tyr Asn Pro Tyr Ser Asn Trp Cys 1 5 10 <210> 136 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 136 Cys Ser Val Pro Tyr Asp Tyr Asn Lys Leu Lys Asn Trp Cys 1 5 10 <210> 137 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 137 Cys Ser Val Pro Tyr Asp Tyr Asn Trp Arg Ser Ser Trp Cys 1 5 10 <210> 138 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 138 Cys Ser Val Pro Tyr Asp Tyr Asn Trp Trp Ser Ala Trp Cys 1 5 10 <210> 139 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 139 Cys Ser Val Pro Tyr Asp Tyr Asn Trp Gln Ser Asn Trp Cys 1 5 10 <210> 140 <211> 14 <212> 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Claims (57)

  1. 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 로 구성되는 펩티드로서, 상기식에서 X1 는 S, N, I, V, R, K, Q 또는 L이고; X2 는 V, I, A, N, L 또는 Q이고; X3 는 P이고; X4 는 Y, F 또는 W이고; X5 는 D, N, Q 또는 E이고; X6 는 Y, F , R, W, V, H, L, K 또는 I이고; X7 는 N, S, G, D, H, E, Q 또는 I이고; X8 는 W, L, F, M S, T, R, A, G, V, P, Y, I 또는 K이고; X9 는 Y, N, F, K, L, R, I, V, W 또는 Q이고; X10 는 S, K, N, T, E, R, L, Q, I ,V, D, 또는 K이고; X11 는 N, E, D, Q, S, A 또는 I이고; X12 는 W, R, V, L, I, K, F 또는 E이며, 이때 펩티드는 SVPYDYNWYSNW가 아닌 것을 특징으로 하는 펩티드.
  2. 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 으로 구성되는 펩티드로서, 상기식에서 X1 는 S, N, T, K, R, H, E, I, Q 또는 D이고; X2 는 V, I, L, Y, G, F 또는 W이고; X3 는 H, N, Q, E, D 또는 S이고; X4 는 S, P, A 또는 T이고; X5 는 F, W 또는 Y이고; X6 는 D, N, E 또는 Q이고; X7 는 Y, F 또는 W이고; X8 는 D, G 또는 E이고; X9 는 W, F 또는 Y이고; X10 는 Y, F 또는 W이고; X11 는 N 또는 Q이고; X12 는 V, I 또는 L이며, 이때 펩티드는 SVHSFDYDWYNV 가 아닌 것을 특징으로 하는 펩티드.
  3. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드가 SVPFDYNLYSNW; SAPYNFNFYSNW; NIPFNFSLNKER; SVPYQYNWYSNW; SVPWEYNFYSNW; RIPYDRGMIVNV; KVPYDWDSVINL; QLPYDVHTYNDW; LAPYDHNRYTQW; SNPYDLEAYENW; SVPYDYQGYRNI; SVPYDYNVYLNK; IQPYDKNYFQNF; VVPYDINIKDNW; SVPYDYNPYSNW; SVPYDYNKLKNW; SVPYDYNWRSSW; SVPYDYNWWSAW; SVPYDYNWQSNW; ELSSFNFDWYNV; RYSSFDYDWYNV; NVHSFDYDWYNV; RVESFNYDWYNV; RVESFDFDWYNI; RINSFDYDWYNV; TVNSFDYDWYNV; KVNSFDYDWYNV; TVHSFDYDWYNV; SVHSWDYDWYNV; SVHSYDFDWYNV; TLQAFNYEWYQL; KYETFEYGWYNI; HGDSFQYEWYNL; SVHSFDWDWYNV; SVHSFDYDYYNV; SVHSFDYDFYNV; SVHSFDYDWFNV; SVHSFDYDWWNV; IFNPFDYDWYNV; QWHSFDYDWYNV 또는 DVHPFDYDWYNV 인 것을 특징으로 하는 펩티드.
  4. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드는 고리형 펩티드인 것을 특징으로 하는 펩티드.
  5. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드는 가용성인 것을 특징으로 하는 펩티드.
  6. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드는 링커에 부착되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 링커는 폴리에틸렌 글리콜 또는 팔미트산인 것을 특징으로 하는 펩티드.
  8. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드가 합성인 것을 특징으로 하는 펩티드.
  9. 단백질 또는 펩티드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 표면으로부터 또는 다른 단세포 생물들로부터 단세포 생물을 분리시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 단백질 또는 펩티드는 사람 또는 수생 생물로부터 유래되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 9항에 있어서, 상기 펩티드는 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 로 구성되며, 상기식에서 X1 는 S, N, I, V, R, K, Q 또는 L이고; X2 는 V, I, A, N, L 또는 Q이고; X3 는 P이고; X4 는 Y, F 또는 W이고; X5 는 D, N, Q 또는 E이고; X6 는 Y, F , R, W, V, H, L, K 또는 I이고; X7 는 N, S, G, D, H, E, Q 또는 I이고; X8 는 W, L, F, M S, T, R, A, G, V, P, Y, I 또는 K이고; X9 는 Y, N, F, K, L, R, I, V, W 또는 Q이고; X10 는 S, K, N, T, E, R, L, Q, I ,V, D, 또는 K이고; X11 는 N, E, D, Q, S, A 또는 I이고; X12 는 W, R, V, L, I, K, F 또는 E이고, 이때 펩티드는 SVPYDYNWYSNW 가 아닌 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 9항에 있어서, 상기 펩티드는 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 로 구성되며, 상기식에서 X1 는 S, N, T, K, R, H, E, I, Q 또는 D이고; X2 는 V, I, L, Y, G, F 또는 W이고; X3 는 H, N, Q, E, D 또는 S이고; X4 는 S, P, A 또는 T이고; X5 는 F, W 또는 Y이고; X6 는 D, N, E 또는 Q이고; X7 는 Y, F 또는 W이고; X8 는 D, G 또는 E이고; X9 는 W, F 또는 Y이고; X10 는 Y, F 또는 W이고; X11 는 N 또는 Q이고; X12 는 V, I 또는 L이며, 이때 펩티드는 SVHSFDYDWYNV 가 아닌 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 11항 또는 제 12항에 있어서, 펩티드는 SVPFDYNLYSNW; SAPYNFNFYSNW; NIPFNFSLNKER; SVPYQYNWYSNW; SVPWEYNFYSNW; RIPYDRGMIVNV; KVPYDWDSVINL; QLPYDVHTYNDW; LAPYDHNRYTQW; SNPYDLEAYENW; SVPYDYQGYRNI; SVPYDYNVYLNK; IQPYDKNYFQNF; VVPYDINIKDNW; SVPYDYNPYSNW; SVPYDYNKLKNW; SVPYDYNWRSSW; SVPYDYNWWSAW; SVPYDYNWQSNW; ELSSFNFDWYNV; RYSSFDYDWYNV; NVHSFDYDWYNV; RVESFNYDWYNV; RVESFDFDWYNI; RINSFDYDWYNV; TVNSFDYDWYNV; KVNSFDYDWYNV; TVHSFDYDWYNV; SVHSWDYDWYNV; SVHSYDFDWYNV; TLQAFNYEWYQL; KYETFEYGWYNI; HGDSFQYEWYNL; SVHSFDWDWYNV; SVHSFDYDYYNV; SVHSFDYDFYNV; SVHSFDYDWFNV; SVHSFDYDWWNV; IFNPFDYDWYNV; QWHSFDYDWYNV 또는 DVHPFDYDWYNV 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 9항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드는 고리형 펩티드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 9항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드는 가용성인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 9항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드는 링커에 부착되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 링커는 폴리에틸렌 글리콜 또는 팔미트산인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 9항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드가 합성인 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 9항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물은 생물막 내에 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 9항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물은 수생 생물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 9항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물은 클러스터 또는 응집물 내에 부착되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 9항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 클러스터 또는 응집물을 파괴시키거나 분산시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 9항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분리는 상기 생물이 다당류 매트릭스를 생산하는 능력에 영향을 미치는 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 9항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면은 직물, 섬유, 발포체, 필름, 콘크리트, 석조, 유리, 금속 및 플라스틱을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 표면으로부터 또는 다른 단세포 생물로부터 단세포 생물을 분리시키는 방법으로서, 상기 생물을 단백질 또는 펩티드를 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 단백질 또는 펩티드는 사람 또는 수생 생물로부터 유래되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 25항에 있어서, 상기 펩티드는 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 로 구성되며, 상기식에서 X1 는 S, N, I, V, R, K, Q 또는 L이고; X2 는 V, I, A, N, L 또는 Q이고; X3 는 P이고; X4 는 Y, F 또는 W이고; X5 는 D, N, Q 또는 E이고; X6 는 Y, F , R, W, V, H, L, K 또는 I이고; X7 는 N, S, G, D, H, E, Q 또는 I이고; X8 는 W, L, F, M S, T, R, A, G, V, P, Y, I 또는 K이고; X9 는 Y, N, F, K, L, R, I, V, W 또는 Q이고; X10 는 S, K, N, T, E, R, L, Q, I ,V, D, 또는 K이고; X11 는 N, E, D, Q, S, A 또는 I이고; X12 는 W, R, V, L, I, K, F 또는 E이며, 이때 펩티드는 SVPYDYNWYSNW 가 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 25항에 있어서, 상기 펩티드는 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 으로 구성되며, 상기식에서 X1 는 S, N, T, K, R, H, E, I, Q 또는 D이고; X2 는 V, I, L, Y, G, F 또는 W이고; X3 는 H, N, Q, E, D 또는 S이고; X4 는 S, P, A 또는 T이고; X5 는 F, W 또는 Y이고; X6 는 D, N, E 또는 Q이고; X7 는 Y, F 또는 W이고; X8 는 D, G 또는 E이고; X9 는 W, F 또는 Y이고; X10 는 Y, F 또는 W이고; X11 는 N 또는 Q이고; X12 는 V, I 또는 L이며, 이때 펩티드는 SVHSFDYDWYNV 가 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 27항 또는 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드는 SVPFDYNLYSNW; SAPYNFNFYSNW; NIPFNFSLNKER; SVPYQYNWYSNW; SVPWEYNFYSNW; RIPYDRGMIVNV; KVPYDWDSVINL; QLPYDVHTYNDW; LAPYDHNRYTQW; SNPYDLEAYENW; SVPYDYQGYRNI; SVPYDYNVYLNK; IQPYDKNYFQNF; VVPYDINIKDNW; SVPYDYNPYSNW; SVPYDYNKLKNW; SVPYDYNWRSSW; SVPYDYNWWSAW; SVPYDYNWQSNW; ELSSFNFDWYNV; RYSSFDYDWYNV; NVHSFDYDWYNV; RVESFNYDWYNV; RVESFDFDWYNI; RINSFDYDWYNV; TVNSFDYDWYNV; KVNSFDYDWYNV; TVHSFDYDWYNV; SVHSWDYDWYNV; SVHSYDFDWYNV; TLQAFNYEWYQL; KYETFEYGWYNI; HGDSFQYEWYNL; SVHSFDWDWYNV; SVHSFDYDYYNV; SVHSFDYDFYNV; SVHSFDYDWFNV; SVHSFDYDWWNV; IFNPFDYDWYNV; QWHSFDYDWYNV 또는 DVHPFDYDWYNV 인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 24항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드는 고리형 펩티드인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 24항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드는 가용성인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 24항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드는 링커에 부착되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 링커는 폴리에틸렌 글리콜 또는 팔미트산인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 24항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드는 합성인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 24항 내지 제 34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면은 직물, 섬유, 발포체, 필름, 콘크리트, 석조, 유리, 금속 및 플라스틱을 포함하는 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 24항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물은 생물막 내에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 24항 내지 제 36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물은 수생 생물인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 24항 내지 제 37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물은 클러스터 또는 응집물 내에 부착되는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 24항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 클러스터 또는 응집물을 파괴 또는 분산시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 24항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 생물이 다당류 매트릭스를 생산하는 것을 방지하는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 24항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면은 직물, 섬유, 발포체, 필름, 콘크리트, 석조, 유리, 금속 및 플라스틱을 포함하는 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 청구항 제 9항 내지 제 24항 중 어느 한 항의 조성물과, 약제학적으로 허용되는 운반체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  43. 치료에 효과적인 양의 청구항 제 42항의 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 그것을 필요로하는 대상에서의 병원체 감염을 예방하거나 치료하는 방법.
  44. 청구항 제 9항 내지 제 24항 중 어느 한 항의 조성물을 약제학적 조성물을 필요로하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물의 효능을 증가시키는 방법.
  45. 제 44항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 항생제인 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 항-생물막 조성물을 감별하는 방법으로서, 이 방법은
    (a) 상기 생물막을 복수의 조성물과 접촉시키는 단계(각각의 조성물은 단백질 또는 펩티드를 포함함);
    (b) 상기 생물막이 항-생물막 작용에 저항하는 능력을 검정하는 단계, (이때 상기 항-생물막 작용은 상기 생물막을 표면으로부터 분리시키거나 또는 상기 생물막을 분해시키는 것을 포함하고);
    (c) 상기 복수의 조성물들로부터, 소정의 임계값 이상의 상기 항-생물막 작용을 갖는 최소한 하나의 조성물을 감별함으로써, 항-생물막 조성물을 감별해내는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 46항에 있어서, 펩티드는 SVPFDYNLYSNW; SAPYNFNFYSNW; NIPFNFSLNKER; SVPYQYNWYSNW; SVPWEYNFYSNW; RIPYDRGMIVNV; KVPYDWDSVINL; QLPYDVHTYNDW; LAPYDHNRYTQW; SNPYDLEAYENW; SVPYDYQGYRNI; SVPYDYNVYLNK; IQPYDKNYFQNF; VVPYDINIKDNW; SVPYDYNPYSNW; SVPYDYNKLKNW; SVPYDYNWRSSW; SVPYDYNWWSAW; SVPYDYNWQSNW; ELSSFNFDWYNV; RYSSFDYDWYNV; NVHSFDYDWYNV; RVESFNYDWYNV; RVESFDFDWYNI; RINSFDYDWYNV; TVNSFDYDWYNV; KVNSFDYDWYNV; TVHSFDYDWYNV; SVHSWDYDWYNV; SVHSYDFDWYNV; TLQAFNYEWYQL; KYETFEYGWYNI; HGDSFQYEWYNL; SVHSFDWDWYNV; SVHSFDYDYYNV; SVHSFDYDFYNV; SVHSFDYDWFNV; SVHSFDYDWWNV; IFNPFDYDWYNV; QWHSFDYDWYNV 또는 DVHPFDYDWYNV 인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 청구항 제 9항 내지 제 24항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 의료 기기.
  49. 생물막을 분산시키거나 또는 표면으로부터 생물막 형성을 분리시키는 방법으로서, 이 방법은 물로 처리하거나, 청구항 제 9항 내지 제 24항 중 어느 한 항의 조성물로 상기 표면을 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 으로 구성되는 펩티드를 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 치료 방법으로서, 상기식에서 X1 는 S, N, I, V, R, K, Q 또는 L이고; X2 는 V, I, A, N, L 또는 Q이고; X3 는 P이고; X4 는 Y, F 또는 W이고; X5 는 D, N, Q 또는 E; X6 는 Y, F , R, W, V, H, L, K 또는 I이고; X7 는 N, S, G, D, H, E, Q 또는 I 이고; X8 는 W, L, F, M S, T, R, A, G, V, P, Y, I 또는 K 이고; X9 는 Y, N, F, K, L, R, I, V, W 또는 Q이고; X10 는 S, K, N, T, E, R, L, Q, I ,V, D, 또는 K 이고; X11 는 N, E, D, Q, S, A 또는 I 이고; X12 는 W, R, V, L, I, K, F 또는 E이고, 이때 펩티드는 SVPYDYNWYSNW 가 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 으로 구성되는 펩티드를 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 치료 방법으로서, 상기식에서 X1 는 S, N, T, K, R, H, E, I, Q 또는 D 이고; X2 는 V, I, L, Y, G, F 또는 W이고; X3 는 H, N, Q, E, D 또는 S이고; X4 는 S, P, A 또는 T이고; X5 는 F, W 또는 Y이고; X6 는 D, N, E 또는 Q이고; X7 는 Y, F 또는 W이고; X8 는 D, G 또는 E이고; X9 는 W, F 또는 Y이고; X10 는 Y, F 또는 W이고; X11 는 N 또는 Q이고; X12 는 V, I 또는 L이며, 이때 펩티드는 SVHSFDYDWYNV 가 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 50항 또는 제 51항 중 어느 한 항에 있어서, 질환은 자가면역, 염증성 또는 퇴행성 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 52항에 있어서, 질환은 알츠하이머병인 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 으로 구성되는 펩티드를 투여하는 단계를 포함하는, 재협착증을 줄이는 방법으로서, 상기식에서 X1 는 S, N, I, V, R, K, Q 또는 L이고; X2 는 V, I, A, N, L 또는 Q이고; X3 는 P이고; X4 는 Y, F 또는 W이고; X5 는 D, N, Q 또는 E이고; X6 는 Y, F , R, W, V, H, L, K 또는 I이고; X7 는 N, S, G, D, H, E, Q 또는 I이고; X8 는 W, L, F, M S, T, R, A, G, V, P, Y, I 또는 K이고; X9 는 Y, N, F, K, L, R, I, V, W 또는 Q이고; X10 는 S, K, N, T, E, R, L, Q, I ,V, D, 또는 K이고; X11 는 N, E, D, Q, S, A 또는 I이고; X12 는 W, R, V, L, I, K, F 또는 E이며, 이때 펩티드는 SVPYDYNWYSNW 가 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 으로 구성되는 펩티드를 투여하는 단계를 포함하는, 재협착증을 줄이는 방법으로서, 상기식에서 X1 는 S, N, T, K, R, H, E, I, Q 또는 D이고; X2 는 V, I, L, Y, G, F 또는 W이고; X3 는 H, N, Q, E, D 또는 S이고; X4 는 S, P, A 또는 T이고; X5 는 F, W 또는 Y이고; X6 는 D, N, E 또는 Q이고; X7 는 Y, F 또는 W이고; X8 는 D, G 또는 E; X9 는 W, F 또는 Y이고; X10 는 Y, F 또는 W이고; X11 는 N 또는 Q이고; X12 는 V, I 또는 L이며, 이때 펩티드는 SVHSFDYDWYNV 가 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 으로 구성되는 펩티드를 투여하는 단계를 포함하는, 백혈구 세포 군집화를 줄이는 방법으로서, 상기식에서 X1 는 S, N, I, V, R, K, Q 또는 L이고; X2 는 V, I, A, N, L 또는 Q이고; X3 는 P이고; X4 는 Y, F 또는 W이고; X5 는 D, N, Q 또는 E이고; X6 는 Y, F , R, W, V, H, L, K 또는 I이고; X7 는 N, S, G, D, H, E, Q 또는 I이고; X8 는 W, L, F, M S, T, R, A, G, V, P, Y, I 또는 K이고; X9 는 Y, N, F, K, L, R, I, V, W 또는 Q이고; X10 는 S, K, N, T, E, R, L, Q, I ,V, D, 또는 K이고; X11 는 N, E, D, Q, S, A 또는 I이고; X12 는 W, R, V, L, I, K, F 또는 E이며, 이때 펩티드는 SVPYDYNWYSNW 가 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 아미노산 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 로 구성되는 펩티드를 투여하는 단계를 포함하는, 백혈구 세포 군집화를 줄이는 방법으로서, 상기식에서 X1 는 S, N, T, K, R, H, E, I, Q 또는 D이고; X2 는 V, I, L, Y, G, F 또는 W이고; X3 는 H, N, Q, E, D 또는 S이고; X4 는 S, P, A 또는 T이고; X5 는 F, W 또는 Y이고; X6 는 D, N, E 또는 Q이고; X7 는 Y, F 또는 W이고; X8 는 D, G 또는 E이고; X9 는 W, F 또는 Y이고; X10 는 Y, F 또는 W이고; X11 는 N 또는 Q이고; X12 는 V, I 또는 L이며, 이때 펩티드는 SVHSFDYDWYNV 가 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
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