KR20140054125A - 안과용 전달을 위한 2부분 제형 시스템 - Google Patents

안과용 전달을 위한 2부분 제형 시스템 Download PDF

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사이 샨카르
수콘 리키틀러수앙
체탄 피. 푸자라
세샤 네르바난
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

본 명세서에서 안과용 제품 및 관련된 방법이 기재된다. 이들 방법은 장벽에 의해 액체 비히클 조성물로부터 분리되는 치료적 활성제를 포함하는 조성물을 안정화하는 단계를 포함한다. 장벽은 두 조성물을 혼합시켜 치료적 활성제를 포함하는 안과적으로 허용가능한 액체를 제공하도록 제거될 수 있다.

Description

안과용 전달을 위한 2부분 제형 시스템{TWO PART FORMULATION SYSTEM FOR OPHTHALMIC DELIVERY}
관련출원에 대한 상호참조
본 출원은 2011년 7월 26일 출원된 미국 가특허출원 제61/511,753호의 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 본 명세서에 전문이 참조로서 포함된다.
기술분야
실시형태는 안과용, 귀 및 비강내 제품 및 방법을 포함한다.
불안정한 치료적 활성제에 대해, 전통적인 제형 개발은 치료적 활성제의 안정성을 최적화하기 위한 pH 범위의 선택 및/또는 안정제의 용도를 포함한다. 그러나, 생리학적 범위 바깥의 제품 pH의 선택 또는 고농도의 안정제는 제품에 대한 안전성 및 순응도의 관심을 유발할 수 있다.
안과용, 귀 및 비강내 전달용으로 의도된 일부 약제학적 제품은 용량 전달 전 재구성에 의해 안과적으로 허용가능한 액체를 제조함으로써 안정화될 수 있다. 이는 안과용 전달에 적합한 제형에서 빠른 분해 속도 때문에 제한된 저장 수명을 가질 수 있는 화학적으로 불안정한 치료적 활성제에 대해 이점이 있을 수 있다.
일부 실시형태는 치료적 활성제를 포함하는 안정화 조성물; 액체 비히클 조성물; 제거가능한 장벽을 포함하는 안과용 약제학적 제품을 포함하되; 장벽은 안정화 조성물과 액체 비히클 조성물 사이의 접촉을 방지하도록 구성되고; 제품은 장벽을 제거하도록 구성되며; 제품은 장벽의 제거가 안정화 조성물과 비히클 조성물을 혼합시켜 멸균의 안과적으로 허용가능한 액체를 제거하도록 구성되고; 안과적으로 허용가능한 액체는 치료적 활성제의 치료적 양을 포함한다.
일부 실시형태는 치료적 활성제를 포함하는 안정화 조성물; 가용화제, 계면활성제, 삼투제, 완충제 및 보존제 중 적어도 하나를 포함하는 비히클 조성물; 및 비히클 조성물로부터 안정화 조성물을 분리시키는 제거가능한 장벽을 포함하는 안정화 시스템을 제공하는 단계를 포함하는, 안과적으로 허용가능한 액체에서 사용을 위한 치료적 활성제를 안정화시키는 방법을 포함하되; 시스템은 장벽의 제거로 안정화 시스템과 비히클 간을 혼합시켜 멸균의 안과적으로 허용가능한 액체를 제공하도록 구성되고; 안과적으로 허용가능한 액체는 약 0.0001중량% 내지 약 5중량%의 치료적 활성제를 포함한다.
일부 실시형태는 2부분을 혼합함으로써 재구성될 수 있는 2부분 제형 제품을 포함할 수 있다. 이 시스템에서, 안정화 조성물은 제형 매트릭스 내 치료적 활성제의 안정성 또는 저장 수명을 개선시킬 수 있는 제형 매트릭스 내 치료적 활성제를 함유한다. 제품은 또한 액체 비히클 조성물을 포함한다. 안정화 조성물은 제거가능한 장벽에 의해 액체 비히클 조성물로부터 분리된다. 장벽의 제거는 두 부분이 혼합되어, 그들이 안과적으로 허용가능한 액체를 형성할 수 있게 할 수 있다. 이는 안과적으로 허용가능한 액체가 충분히 긴 저장 수명을 가지게 할 수 있다.
제거가능한 장벽은, 그것이 액체 비히클 조성물로부터의 안정화 조성물을 분리시킬 수 있고, 두 조성물을 혼합시키도록 제거된다면, 다양한 구조적 특징 중 어떤 것을 가질 수 있다. 예를 들어, 제거가능한 장벽은 캡 또는 뚜껑과 같은 제거가능한 개구부를 갖는 2가지 조성물을 위한 2개의 별개의 용기일 수 있다. 대안적으로, 제거가능한 장벽은 제거가능한 장벽에 의해 분리되는 두 구획을 갖는 단일 용기의 특징일 수 있다. 장벽의 제거는 장벽을 손상시키거나 또는 파괴할 수 있어서, 그것이 다시 사용되지 못할 수도 있다. 대안적으로, 제거가능한 장벽은 재사용가능할 수 있다.
이들 안과용 약제학적 제품의 일부 이점은 더 긴 저장수명 제품, 치료적 활성제의 감소된 분해, 제품 내 분해물의 낮은 수준 및/또는 제품의 개선된 안전성 및/또는 순응도를 포함할 수 있다.
안정화 조성물은 치료적 활성제 및 안정성을 증가시킬 수 있거나 또는 치료적 활성제의 저장과 양립가능한 다른 성분, 예컨대 가용화제 또는 분산제, 삼투제, 완충제, 보존제, 희석제 또는 증량제 등을 포함한다. 대안적으로, 안정화 조성물은 실질적으로 단독으로 치료적 활성제를 함유하는 고체일 수 있다.
고체는 동결건조, 배합, 밀링, 과립화 또는 다른 약제학적 공정에 의해 제조될 수 있다.
안정화 조성물은 또한 적절한 안정화 비히클 중의 용액 또는 현탁액 중에서 치료적 활성제를 함유하는 액체일 수 있다. 적절하게 포함된 적절한 안정제 또는 부형제에 의해 안정화 비히클은 수성 또는 비수성일 수 있다. 일부 실시형태에서, 액체 안정화 조성물은 가용화제 또는 분산제, 안정제, 완충제, 비히클 등을 포함할 수 있다.
임의의 치료적 활성제는 안정화 조성물 중에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료적 활성제는 안과적으로 허용가능한 액체 중에서 충분한 시간 동안, 예컨대 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월 또는 적어도 약 1년 동안 저장될 수 없는 정도로 불안정하다. 치료적 활성제의 일부 비제한적 예는 펜톨라민, 화합물 1, 화합물 2, DHA, EPA, ALA, 사이클로스포린, 케토롤락, 테스토스테론 또는 이들의 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
Figure pct00001
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Figure pct00003
가용화제 또는 분산제는 액체 중에서 치료적 활성제 또는 다른 분산물을 가용화시키거나 또는 분산시킬 수 있는 임의의 화합물 또는 물질일 수 있다. 계면활성제가 사용된다면, 사용되는 계면활성제는 다를 수 있고, 표면 활성이거나 또는 미셀을 형성할 수 있는 임의의 화합물 또는 염을 포함할 수 있다. 계면활성제는 부형제 또는 활성제를 용해시키거나, 고체 또는 액체를 조성물 중에서 분산시키거나, 습윤을 향상시키거나, 점적 크기를 변화시키거나, 에멀전을 안정화시키거나, 다수의 다른 목적을 보조하는데 사용될 수 있다. 유용한 계면활성제는 다음의 분류의 계면활성제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 알코올; 아민 옥사이드; 블록 중합체; 카복실화된 알코올 또는 알킬페놀 에톡실레이트; 카복실산/지방산; 에톡실화된 알코올; 에톡실화된 알킬페놀; 에톡실화된 아릴 페놀; 에톡실화된 지방산; 에톡실화된; 지방 에스터 또는 오일(동물성 및 식물성); 지방 에스터; 지방산 메틸에스터 에톡실레이트; 글라이세롤 에스터; 글라이콜 에스터; 라놀린계 유도체; 레시틴 및 레시틴 유도체; 리그닌 및 리그닌 유도체; 메틸에스터; 모노글라이세라이드 및 유도체; 폴리에틸렌 글라이콜; 중합체 계면활성제; 프로폭실화된 및 에톡실화된 지방산, 알코올 또는 알킬 페놀; 단백질계 계면활성제; 사르코신 유도체; 솔비탄 유도체; 수크로스 및 글루코스 에스터 및 유도체. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 폴리에틸렌 글라이콜 (15)-하이드록시스테아레이트(CAS 번호 70142-34-6, BASF제의 솔루톨(SOLUTOL) HS 15(등록상표)로서 입수가능), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(CAS 번호 9003-11-6, BASF제의 플루로닉(PLURONIC)(등록상표) F-68로서 입수가능), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(POE40 스테아레이트), 폴리솔베이트 80 또는 폴리옥시에틸렌 (80) 솔비탄 모노올레이트(CAS 번호 9005-65-6), 솔비탄 모노스테아레이트(CAS 번호 1338-41-6, 크로다 인터내셔날 PLC(Croda International PLC)제의 SPANTM 60으로서 입수가능), 폴리옥시에틸렌글라이세롤 트라이리시놀레이트 35(CAS 번호 61791-12-6, BASF제의 크레모퍼(CREMOPHOR) EL(등록상표)로서 입수가능)를 포함할 수 있다. 계면활성제의 양은 다를 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 열거한 것과 같은 임의의 계면활성제의 양은 약 0.001% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 2%, 또는 약 0.1% 내지 약 1%일 수 있다.
일부 실시형태에서, 가용화제 또는 분산제는 폴리에틸렌 글라이콜 (15)-하이드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 폴리솔베이트, 솔비탄, 폴리옥시에틸렌글라이세롤트라이리시놀레이트 35 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
표면 활성은 아니지만, 실질적인 표면 활성이 없는 고체를 가용화시키거나 또는 분산시키는데 유용할 수 있는 다른 가용화제 또는 분산제가 사용될 수 있다. 최소 표면 활성을 가질 수 있는 다른 가용화제 또는 분산제의 일부 비제한적 예는 사이클로덱스트린, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴록사머, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 아크릴레이트(예를 들어, 페물렌(PEMULEN)(등록상표)) 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 실질적인 표면 활성이 없는 가용화제 또는 분산제의 양은 약 0.001% 내지 약 20%일 수 있다.
삼투제는 다를 수 있고, 안과용 액체의 삼투압을 조절하는데 유용한 임의의 화합물 또는 물질을 포함할 수 있다. 예는 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 글라이세린 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 삼투제의 양은 등장성, 고삼투성 또는 저삼투압성 액체가 요망되는지 여부에 따라 다를 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 열거된 것과 같은 삼투제의 양은 적어도 약 0.0001% 내지 약 1%, 약 2% 또는 약 5%일 수 있다.
완충제는 다를 수 있고, 바람직한 pH 범위를 유지하는데 적합한 임의의 약한 컨쥬게이트 산-염기 쌍을 포함할 수 있다. 예는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 보레이트 완충제, 락테이트 완충제, NaOH 트롤라민 완충제 또는 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 필요하다면 이들 제형의 pH를 조절하기 위해 산 또는 염기가 사용될 수 있다. 사용되는 완충제의 양은 다를 수 있다. 일부 실시형태에서, 사용되는 완충제의 양은 완충제가 안과적으로 허용가능한 액체 중에서 약 1nM 내지 약 100mM의 범위의 농도를 갖기에 충분할 수 있다.
보존제는 다를 수 있고, 동일 용기로부터의 다회 사용으로 안과용 액체 대상 중의 미생물 오염을 방지하는데 적합한 임의의 화합물 또는 물질을 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물 중에 사용될 수 있는 보존제는 양이온성 보존제, 예컨대 염화벤즈알코늄, 폴리쿼드 등을 포함하는 4급 암모늄 화합물; PHMB, 클로르헥시딘 등을 포함하는 구아니딘계 보존제; 클로로뷰탄올; 수은 보존제, 예컨대 티메로살, 페닐수은 아세테이트 및 페닐수은 나이트레이트; 및 산화 보존제, 예컨대 안정화된 옥시클로로 착화합물(예를 들어, 액체 안정화 조성물에 대해 퓨라이트(PURITE)(등록상표))을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 또한 벤즈알코늄이온 및 옥시-클로라이드 모이어티와 같은 보존제의 조합물이 포함되되, 벤즈알코늄 이온은 염화벤즈알코늄이고, 옥시-클로라이트 모이어티는 퓨라이트(등록상표)이다. 다른 보존제는 폴리헥사메틸렌 비구아나이드를 단독으로, 염화벤즈알코늄 및 퓨라이드(등록상표)와 조합물로 포함된다.
희석제 또는 증량제는 다를 수 있고, 조작의 용이함을 위해 또는 그것이 조작을 위한 바람직한 고체 특성을 가지도록 고체 안정화 조성물을 조절하기 위해 안정화 조성물에 벌크를 첨가하기 위한 임의의 화합물 또는 물질을 포함할 수 있다. 비제한적 예는 만니톨, 락토스, 트레할로스 등을 포함할 수 있다.
액체 안정화 조성물에 대해, 비히클이 사용될 수 있다. 비히클은 안정화 조성물 중의 임의의 고체를 용해시키거나 또는 분산시킬 수 있는 임의의 화합물 또는 물질일 수 있고, 따라서 안정화 조성물은 액체 형태로 존재하거나 또는 액체 중에서 분산된 고체를 포함한다. 비히클의 일부 비제한적 예는 실리콘, 오일 또는 물을 포함할 수 있다. 적합한 오일은 아니스 오일, 피마자 오일, 클로브 오일, 카시아 오일, 시나몬 오일, 아몬드 오일, 옥수수 오일, 땅콩 오일, 면실 오일, 새플라워 오일, 마이스 오일, 아마인 오일, 유채씨 오일, 대두 오일, 올리브 오일, 캐러웨이 오일, 로즈마리 오일, 피넛 오일, 페퍼민트 오일, 해바라기씨 오일, 유칼립투스 오일, 참깨 오일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
안정제는 조성물을 안정화시키는데 유용한 임의의 화합물, 예컨대 항산화제 또는 킬레이트제/착화제를 포함할 수 있다
안정제가 항산화제를 포함한다면, 항산화제는 다를 수 있고, 안과적으로 허용가능한 액체 중에 존재하는 임의의 화합물의 산화를 감소시키는데 유용한 임의의 화합물 또는 물질을 포함할 수 있다. 예는 아스코르브산, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 뷰틸화된 하이드록시아니솔 및 뷰틸화된 하이드록시톨루엔을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
안정제가 킬레이트제/착화제를 포함한다면, 킬레이트제/착화제는 다를 수 있고, 금속 또는 다른 화학적 종을 킬레이트 및 착화시킬 수 있는 임의의 화합물 또는 물질을 포함할 수 있다. 예는 에데테이트 2나트륨(EDTA), 시트레이트, 포스페이트, 말로네이트, 말리에이트, 아세테이트, 에데테이트, 에탄올 다이글라이시네이트, 다이에탄올글라이시네이트, 폴리스타이렌 설포네이트 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 폴리에틸렌 글라이콜 (15)-하이드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 폴리솔베이트 80, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌글라이세롤트라이리시놀레이트 35, 사이클로덱스트린 또는 이들의 조합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 염화칼륨, 만니톨, 염화나트륨 또는 이들의 조합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 포스페이트 완충제, 포스페이트 시트레이트 완충제, NaOH 트롤라민, 락테이트 완충제, 보레이트 완충제, 보레이트 시트레이트 완충제 또는 이들의 조합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 BAK, 퓨라이트, 다른 보존제 또는 보존제 조합물, 예컨대 벤즈알코늄 이온 및 옥시-클로라이드 모이어티를 포함하는 보존제의 조합물을 포함하되, 벤즈알코늄 이온은 염화 벤즈알코늄이고, 옥시-클로라이트 모이어티는 퓨라이트(등록상표)이다. 다른 보존제는 폴리헥사메틸렌 비구아나이드를 단독으로 그리고 염화벤즈알코늄 및 퓨라이트(등록상표)와 조합물로 포함된다
일부 실시형태에서, 안정화된 조성물은 비보존된다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 만니톨, 락토스, 트레할로스 또는 이들의 조합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 메타중아황산나트륨, 아스코르브산, EDTA, 착화제 또는 이들의 조합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 약 1 내지 약 13의 pH를 가질 수 있는 수성 액체이다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 약 0.001% wt/wt 내지 약 10% wt/wt의 양으로 펜톨라민 또는 그의 염 및 약 0.001% wt/wt 내지 약 5% wt/wt의 양으로 폴리에틸렌 글라이콜 (15)-하이드록시스테아레이트를 포함하는 고체이다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 약 0.001% wt/wt 내지 약 10% wt/wt의 양으로 펜톨라민 또는 그의 염 및 약 0.001% wt/wt 내지 약 5% wt/wt의 양으로 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함하는 고체이다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 약 0.001% wt/wt 내지 약 10% wt/wt의 양으로 펜톨라민 또는 그의 염 및 약 0.001% wt/wt 내지 약 1% wt/wt의 양으로 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트를 포함하는 고체이다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 약 0.001% wt/wt 내지 약 10% wt/wt의 양으로 펜톨라민 또는 그의 염 및 약 0.001% wt/wt 내지 약 1% wt/wt의 양으로 폴리옥시에틸렌글라이세롤트라이리시놀레이트 35를 포함하는 고체이다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 약 0.001% wt/wt 내지 약 10% wt/wt의 양으로 펜톨라민 또는 그의 염 및 약 0.001% wt/wt 내지 약 20% wt/wt의 양으로 사이클로덱스트린을 포함하는 고체이다.
고체 안정화 조성물의 일부 실시형태는 표 1 및 2에 열거된다.
분말 형태로 단독의 치료적 활성제로서 안정화 조성물의 예
성분 유형 성분 전형적인 농도 범위의 예
% (w/w)
치료적 활성제

열거한 약물 물질 중 적어도 하나		 이하의 약물 물질 중 어느 하나
펜톨라민 및 그의 염 100%
사이클로스포린 100%
테스토스테론 및 그의 유도체 100%
케토롤락 및 그의 염 100%
DHA 및 그의 염 100%
EPA 및 그의 염 100%
ALA 및 그의 염 100%
다른 부형제 분말 형태를 지니는 치료적 활성제로서 안정화 조성물의 예
성분 유형 성분 전형적인 농도 범위의 예
% (w/w)



치료적 활성제

열거한 약물 물질 중 적어도 하나와 이의 혼합물이 고려된다		 이하의 약물 물질 중 어느 하나
펜톨라민 및 그의 염 약 0.001-10%
사이클로스포린 약 0.001-10%
테스토스테론 및 그의 유도체 약 0.001-10%
케토롤락 및 그의 염 약 0.001-10%
DHA 및 그의 염 약 0.001-10%
EPA 및 그의 염 약 0.001-10%
ALA 및 그의 염 약 0.001-10%
화합물 1 약 0.001-10%
화합물 2 약 0.0002-10%
다음의 성분은 제형 부분 1에 포함될 수 있거나 또는 포함되지 않을 수 있다
가용화제/ 분산제
(필요할 수 있거나 또는 필요하지 않을 수 있음)		 솔루톨 HS 15 약 0.001-5%
플루로닉 F68 약 0-5%
POE40스테아레이트 약 0-1%
사이클로덱스트린 약 0-10%
삼투제(어느 하나 또는 조합물로 2 이상) 염화칼륨 약 0-2%
만니톨 약 0-5%
염화나트륨 약 0-1%


완충제(열거된 완충제 중 어느 하나)		 포스페이트 완충제 *약 1-100mM에 대해 충분량
포스페이트 시트레이트 완충제 *약 1-100mM에 대해 충분량
NaOH/트롤라민 *약 1-100mM에 대해 충분량
락테이트 완충제 *약 1-100mM에 대해 충분량
보레이트 완충제 *약 1-100mM에 대해 충분량
보레이트 시트레이트 *약 1-100mM에 대해 충분량

수용성 항산화제 		EDTA 0-1%
파이루베이트 0-1%
트레할로스 0-10%

지용성 항산화제 		알파-토코페롤
0-1%
아스코빌 팔미테이트
BHA
BHT
보존제(어느 하나 또는 조합물로) 없음-비보존 NA
BAK *약 10-200ppm에 대해 충분량
퓨라이트 20-150ppm
BAK+퓨라이트 조합물 0.1 내지 2000ppm 퓨라이트 및 1 내지 100ppm 벤즈알코늄 이온
PHMB+BAK 조합물 0.1 내지 10ppm PHMB 및 0.1 내지 30ppm 벤즈알코늄 이온
희석제/ 증량제 /케이크 형성제
만니톨 충분량 내지 100%
락토스 충분량 내지 100%
트레할로스 충분량 내지 100%
*재구성 후 최종 제형에서 열거된 농도를 달성하기 위한 충분량
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제 및 표 2에 열거된 가용화제/분산제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제 및 표 2에 열거된 삼투제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제 및 표 2에 열거된 완충제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제 및 표 2에 열거된 보존제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제 및 표 2에 열거된 희석제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제, 표 2에 열거된 가용화제/분산제 및 표 2에 열거된 삼투제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제, 표 2에 열거된 가용화제/분산제 및 표 2에 열거된 완충제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제, 표 2에 열거된 가용화제/분산제 및 표 2에 열거된 보존제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제, 표 2에 열거된 가용화제/분산제, 및 표 2에 열거된 희석제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제, 표 2에 열거된 삼투제 및 표 2에 열거된 완충제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제, 표 2에 열거된 삼투제 및 표 2에 열거된 보존제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제, 표 2에 열거된 삼투제 및 표 2에 열거된 희석제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제, 표 2에 열거된 완충제 및 표 2에 열거된 보존제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제, 표 2에 열거된 완충제 및 표 2에 열거된 희석제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제, 표 2에 열거된 보존제 및 표 2에 열거된 희석제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제, 표 2에 열거된 가용화제/분산제, 표 2에 열거된 삼투제 및 표 2에 열거된 완충제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제, 표 2에 열거된 가용화제/분산제, 표 2에 열거된 삼투제 및 표 2에 열거된 보존제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제, 표 2에 열거된 가용화제/분산제, 표 2에 열거된 삼투제, 및 표 2에 열거된 희석제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제, 표 2에 열거된 가용화제/분산제, 표 2에 열거된 완충제 및 표 2에 열거된 보존제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제, 표 2에 열거된 가용화제/분산제, 표 2에 열거된 완충제 및 표 2에 열거된 희석제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제, 표 2에 열거된 가용화제/분산제, 표 2에 열거된 보존제 및 표 2에 열거된 희석제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제, 표 2에 열거된 삼투제, 표 2에 열거된 완충제 및 표 2에 열거된 보존제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제, 표 2에 열거된 삼투제, 표 2에 열거된 완충제 및 표 2에 열거된 희석제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제, 표 2에 열거된 삼투제, 표 2에 열거된 보존제 및 표 2에 열거된 희석제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 2에 열거된 치료적 활성제, 표 2에 열거된 완충제, 표 2에 열거된 보존제 및 표 2에 열거된 희석제를 포함한다.
액체 안정화 조성물의 일부 실시형태는 표 3에 열거된다.
치료적 활성제를 함유하는 액체로서 안정화 조성물의 예
성분 유형 성분 전형적인 농도 범위의 예
% (w/w)

활성 성분

열거한 약물 물질 중 어느 하나		 이하의 약물 물질 중 어느 하나
펜톨라민 및 그의 염 약 0.001-10%
사이클로스포린 약 0.001-10%
테스토스테론 및 그의 유도체 약 0.001-10%
케토롤락 및 그의 염 약 0.001-10%
화합물 1 약 0.001-10%
화합물 2 약 0.0002-10%
다음의 성분은 제형 부분 1에 포함될 수 있거나 포함되지 않을 수 있다
가용화제/
공가용화제 / 분산제
(필요할 수도 있거나 또는 필요하지 않을 수도 있음)		 솔루톨 HS 15 약 0-10%
폴리솔베이트 80 약 0-10%
스판(Span) 60 약 0-10%
플루로닉 F68 약 0-10%
POE40스테아레이트 약 0-10%
크레모퍼 EL 약 0-10%
사이클로덱스트린 약 0-20%
안정제
(필요할 수도 있거나 또는 필요하지 않을 수도 있음)		 메타중황산나트륨 약 0-1%
아스코브산 약 0-1%
EDTA 약 0-1%
착화제 약 0-40%
완충제(필요할 수도 있거나 또는 필요하지 않을 수도 있음) 포스페이트 완충제 약 0-100mM
포스페이트 시트레이트 완충제 약 0-100mM
NaOH/트롤라민 약 0-100mM
락테이트 완충제 약 0-100mM
보레이트 완충제 약 0-100mM
보레이트 시트레이트 약 0-100mM
pH 조절을 위해 NaOH 또는 HCl 충분량
pH 범위 (수성 제형에 대해) pH 1 내지 13
비히클 실리콘 충분량
오일 충분량
물 충분량
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 3에 열거된 치료적 활성제 및 표 3에 열거된 가용화제/분산제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 3에 열거된 치료적 활성제 및 표 3에 열거된 안정제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 3에 열거된 치료적 활성제 및 표 3에 열거된 완충제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 3에 열거된 치료적 활성제, 표 3에 열거된 가용화제/분산제 및 표 3에 열거된 안정제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 3에 열거된 치료적 활성제, 표 3에 열거된 가용화제/분산제 및 표 3에 열거된 완충제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 3에 열거된 치료적 활성제, 표 3에 열거된 안정제, 및 표 3에 열거된 완충제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정화 조성물은 표 3에 열거된 치료적 활성제, 표 3에 열거된 가용화제/분산제, 표 3에 열거된 안정제 및 표 3에 열거된 완충제를 포함한다.
액체 비히클 조성물은 멸균의 안과적으로 허용가능한 액체를 제공하기 위해 안정화 조성물과 혼합될 수 있는 실리콘 또는 물을 포함하는 임의의 액체일 수 있다. 안과적으로 허용가능한 액체는 국소 안과적 사용을 위해 환자에게 용인될 수 있는 액체를 포함한다. 액체 비히클 조성물은 또한 상기 기재한 바와 같은 가용화제 또는 분산제, 안정제, 완충제 및/또는 보존제 중 어떤 것을 포함할 수 있다. 더 나아가, 액체 비히클 조성물은 약 5 내지 약 8의 범위에서 pH를 가질 수 있다.
안정화 조성물 및 액체 비히클 조성물의 상대적 양은 다를 수 있다. 일부 실시형태에서 안정화 조성물은 약 0.001% 내지 약 10%, 또는 약 0.01% 내지 약 10%의 안과적으로 허용가능한 액체일 수 있다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클 조성물은 폴리에틸렌 글라이콜 (15)-하이드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 폴리솔베이트 80, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌글라이세롤트라이리시놀레이트 35, 사이클로덱스트린 또는 이들의 조합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클 조성물은 메타중아황산나트륨, 아스코르브산, EDTA, 착화제 또는 이들의 조합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클 조성물은 포스페이트 완충제, 포스페이트 시트레이트 완충제, NaOH/트롤라민 완충제, 락테이트 완충제, 보레이트 완충제, 보레이트 시트레이트 완충제 또는 이들의 조합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클 조성물은 비보존이거나 또는 염화벤즈알코늄 또는 안정화된 옥시클로로 착물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클 조성물은 약 5 내지 약 8의 pH를 지니는 수성 액체이다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클 조성물은 실리콘을 포함한다.
액체 비히클 조성물의 예
성분 유형 성분 전형적인 농도 범위의 예
% (w/w)
다음의 성분은 제형 부분 2에 포함될 수 있거나 또는 포함되지 않을 수 있다
가용화제/
공가용화제 / 분산제
(필요할 수 있거나 또는 필요하지 않을 수 있음)		 솔루톨 HS 15 약 0-10%
폴리솔베이트 80 약 0-10%
스판 60 약 0-10%
플루로닉 F68 약 0-10%
POE40스테아레이트 약 0-10%
크레모퍼 EL 약 0-10%
사이클로덱스트린 약 0-20%
안정제
(필요할 수 있거나 또는 필요하지 않을 수 있음)		 메타중황산나트륨 약 0-1%
아스코브산 약 0-1%
EDTA 약 0-1%
착화제 약 0-40%


완충제(필요할 수 있거나 또는 필요하지 않을 수 있음)		 포스페이트 완충제 약 0-100mM
포스페이트 시트레이트 완충제 약 0-100mM
NaOH/트롤라민 약 0-100mM
락테이트 완충제 약 0-100mM
보레이트 완충제 약 0-100mM
보레이트 시트레이트 약 0-100mM
pH 조절을 위한 NaOH 또는 HCl 충분량
보존제 및 조합물 없음 - 비보존 NA
BAK 약 10-200 ppm
퓨라이트 약 10-300 ppm
비히클(필요한 이들 중 하나) 실리콘(비수성 제형) 충분량
물(수성 제형) 충분량
pH 범위 (수성 제형에 대해) pH 약 5 내지 8
일부 실시형태에서, 액체 비히클 조성물은 표 4에 열거된 가용화제/분산제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클 조성물은 표 4에 열거된 안정제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클 조성물은 표 4에 열거된 완충제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클 조성물은 표 4에 열거된 보존제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클 조성물은 표 4에 열거된 가용화제/분산제 및 표 4에 열거된 안정제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클 조성물은 표 4에 열거된 가용화제/분산제 및 표 4에 열거된 완충제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클 조성물은 표 4에 열거된 가용화제/분산제 및 표 4에 열거된 보존제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클 조성물은 표 4에 열거된 안정제 및 표 4에 열거된 완충제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클 조성물은 표 4에 열거된 안정제 및 표 4에 열거된 보존제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클 조성물은 표 4에 열거된 완충제 및 표 4에 열거된 보존제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클 조성물은 표 4에 열거된 가용화제/분산제, 표 4에 열거된 안정제, 및 표 4에 열거된 완충제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클 조성물은 표 4에 열거된 가용화제/분산제, 표 4에 열거된 안정제 및 표 4에 열거된 보존제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클 조성물은 표 4에 열거된 가용화제/분산제, 표 4에 열거된 완충제, 및 표 4에 열거된 보존제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클 조성물은 표 4에 열거된 안정제, 표 4에 열거된 완충제 및 표 4에 열거된 보존제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 액체 비히클 조성물은 표 4에 열거된 가용화제/분산제, 표 4에 열거된 안정제, 표 4에 열거된 완충제 및 표 4에 열거된 보존제를 포함한다.
실시예 1
달리 표시되지 않는다면, 본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 성분, 특성, 예컨대 분자량, 반응 조건 등의 양을 표현하는 모든 수는 용어 "약"에 의해 모든 예에서 변형되는 것과 같이 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 표시되지 않는다면, 본 명세서 및 첨부되는 특허청구범위에 제시된 수치적 변수는 획득되도록 추구되는 요망되는 특성에 따라서 다를 수 있는 근삿값이다. 적어도 특허청구범위의 범주에 대한 균등론의 적용을 제한하는 시도로서가 아니라, 각각의 수치적 변수는 적어도 보고되는 유효 숫자의 수에 비추어 그리고 보통의 반올림 기법을 적용하는 것에 의해 해석되어야 한다.
본 발명을 설명하는 문맥에서(특히 다음의 특허청구범위의 문맥에서) 사용되는 단수의 용어 및 유사한 관련어는 본 명세서에서 달리 표시되지 않거나 또는 문맥에 의해 명확하게 모순되지 않는다면, 단수와 복수를 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서의 수치 범위의 인용은 단지 범위 내에 속하는 각각의 별개 수치에 대해 개별적으로 언급하는 약칭된 방법으로서 작용하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 달리 표시되지 않는다면, 각각의 개개 값은 그것이 본 명세서에서 개별적으로 인용되는 것과 같이 본 명세서 내에 포함된다. 본 명세서에 기재된 모든 방법은 본 명세서에서 달리 표시되지 않거나 또는 문맥에 의해 달리 명확하게 모순되지 않는다면, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 임의의 및 모든 실시예 또는 대표적인 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 양호하게 밝히기 위한 의도이며, 어떤 특허청구범위의 범주에 대한 제한을 제기하지는 않는다. 본 명세서의 어떤 언어도 본 발명의 실행에 필수적인 어떤 청구되지 않은 구성요소를 나타내는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에 개시된 대안적인 구성요소 또는 실시형태의 그룹은 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 각 그룹 구성원은 본 명세서에서 개별적으로 또는 발견된 그룹 또는 다른 구성요소의 다른 구성원과 임의의 조합으로 지칭되고, 특허청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원이 편리함 및/또는 특허가능성의 이유로 그룹에 포함되거나 또는 그룹으로부터 삭제될 수 있다는 것이 예상된다. 임의의 이러한 포함 또는 결실이 생길 때, 본 명세서는 변형된 그룹을 포함하는 것으로 여겨지며, 따라서 첨부되는 특허청구범위에서 사용되는 모든 마쿠쉬 그룹의 기재를 충족시킨다.
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자에게 공지된 최상의 방식을 포함하는 특정 실시형태가 본 명세서에서 기재된다. 물론, 이들 기재된 실시형태에 대한 변형은 앞서 언급한 설명을 읽을 때 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명자들은 당업자가 적절하다면 이러한 변형을 사용할 것으로 예상하며, 본 발명자들은 본 명세서에 구체적으로 기재된 것 이외의 것으로 본 발명이 실행되는 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 범에 의해 허용된다면, 본 명세서에 첨부된 특허청구범위에서 인용된 대상의 모든 변형 및 동등물을 포함한다. 게다가, 이들의 모든 가능한 변형에서 상기 기재된 구성요소의 임의의 조합은 본 명세서에서 달리 표시되지 않거나 또는 문맥에 의해 달리 명확하게 모순되지 않는다면 본 발명에 의해 포함된다.
마지막으로, 본 명세서에 개시된 실시형태는 특허청구범위의 원칙을 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 사용될 수 있는 다른 변형은 특허청구범위의 범주 내에 있다. 따라서, 예로서, 제한 없이, 대안적인 실시형태는 본 명세서의 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 특허청구범위는 나타내고 기재된 바와 같이 명확하게 실시형태를 제한하지 않는다.

Claims (25)

  1. 안과용 약제학적 제품으로서,
    치료적 활성제를 포함하는 안정화 조성물;
    액체 비히클 조성물; 및
    제거가능한 장벽을 포함하되;
    상기 장벽은 상기 안정화 조성물과 상기 액체 비히클 조성물 사이의 접촉을 방지하도록 구성되고;
    상기 제품은 상기 장벽을 제거하도록 구성되며;
    상기 제품은 상기 장벽의 제거가 상기 안정화 조성물과 상기 비히클 조성물을 혼합시켜 멸균의 안과적으로 허용가능한 액체를 제거하도록 구성되고;
    상기 안과적으로 허용가능한 액체는 상기 치료적 활성제의 치료적 양을 포함하는, 안과용 약제학적 제품.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치료적 활성제는 펜톨라민 또는 그의 염을 포함하는 것인 안과용 약제학적 제품.
  3. 제1항에 있어서, 상기 치료적 활성제는 사이클로스포린을 포함하는 것인 안과용 약제학적 제품.
  4. 제1항에 있어서, 상기 치료적 활성제는 테스토스테론 또는 그의 유도체인 것인 안과용 약제학적 제품.
  5. 제1항에 있어서, 상기 치료적 활성제는
    Figure pct00004
    를 포함하는 것인 안과용 약제학적 제품.
  6. 제1항에 있어서, 상기 치료적 활성제는
    Figure pct00005
    를 포함하는 것인 안과용 약제학적 제품.
  7. 제1항에 있어서, 상기 안정화 조성물은 폴리에틸렌 글라이콜 (15)-하이드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 폴리솔베이트 80, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌글라이세롤트라이리시놀레이트 35, 사이클로덱스트린 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인 안과용 약제학적 제품.
  8. 제1항에 있어서, 상기 안정화 조성물은 염화칼륨, 만니톨, 염화나트륨 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인 안과용 약제학적 제품.
  9. 제1항에 있어서, 상기 안정화 조성물은 포스페이트 완충제, 포스페이트 시트레이트 완충제, NaOH 트롤라민, 락테이트 완충제, 보레이트 완충제, 보레이트 시트레이트 완충제 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인 안과용 약제학적 제품.
  10. 제1항에 있어서, 상기 안정화 조성물은 BAK를 포함하거나 또는 비보존된 것인 안과용 약제학적 제품.
  11. 제1항에 있어서, 상기 안정화 조성물은 만니톨, 락토스, 트레할로스, 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인 안과용 약제학적 제품.
  12. 제1항에 있어서, 상기 액체 비히클 조성물은 폴리에틸렌 글라이콜 (15)-하이드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 폴리솔베이트 80, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌글라이세롤트라이리시놀레이트 35, 사이클로덱스트린, 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인 안과용 약제학적 제품.
  13. 제1항에 있어서, 상기 안정화 조성물은 메타중아황산나트륨, 아스코르브산, EDTA, 착화제, 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인 안과용 약제학적 제품.
  14. 제1항에 있어서, 상기 액체 비히클은 폴리에틸렌 글라이콜 (15)-하이드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 폴리솔베이트 80, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌글라이세롤트라이리시놀레이트 35, 사이클로덱스트린, 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인 안과용 약제학적 제품.
  15. 제1항에 있어서, 상기 액체 비히클 조성물은 메타중아황산나트륨, 아스코르브산, EDTA, 착화제, 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인 안과용 약제학적 제품.
  16. 제1항에 있어서, 상기 액체 비히클 조성물은 포스페이트 완충제, 포스페이트 시트레이트 완충제, NaOH/트롤라민, 락테이트 완충제, 보레이트 완충제, 보레이트 시트레이트 완충제, 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인 안과용 약제학적 제품.
  17. 제1항에 있어서, 상기 액체 비히클 조성물은 비보존되거나 또는 염화벤즈알코늄 또는 안정화된 옥시클로로 착물을 포함하는 것인 안과용 약제학적 제품.
  18. 제1항에 있어서, 상기 액체 비히클 조성물은 약 5 내지 약 8의 pH를 지니는 수성 액체인 것인 안과용 약제학적 제품.
  19. 제1항에 있어서, 상기 액체 비히클 조성물은 실리콘을 포함하는 것인 안과용 약제학적 제품.
  20. 안과적으로 허용가능한 액체에서 사용하기 위한 치료적 활성제를 안정화시키는 방법으로서,
    치료적 활성제를 포함하는 안정화 조성물;
    가용화제, 계면활성제, 삼투제, 완충제 및 보존제 중 적어도 하나를 포함하는 비히클 조성물; 및
    상기 비히클 조성물로부터 상기 안정화 조성물을 분리시키는 제거가능한 장벽을 포함하는 안정화 시스템을 제공하는 단계를 포함하되;
    상기 시스템은 상기 장벽의 제거로 상기 안정화 시스템과 상기 비히클 간을 혼합시켜 멸균의 안과적으로 허용가능한 액체를 제공하도록 구성되고;
    상기 안과적으로 허용가능한 액체는 약 0.0001중량% 내지 약 5중량%의 치료적 활성제를 포함하는 것인, 안과적으로 허용가능한 액체에서 사용하기 위한 치료적 활성제를 안정화시키는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 치료적 활성제는 펜톨라민 또는 그의 염을 포함하는 것인, 안과적으로 허용가능한 액체에서 사용하기 위한 치료적 활성제를 안정화시키는 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 치료적 활성제는 사이클로스포린을 포함하는 것인, 안과적으로 허용가능한 액체에서 사용하기 위한 치료적 활성제를 안정화시키는 방법.
  23. 제20항에 있어서, 상기 치료적 활성제는 테스토스테론 또는 그의 유도체를 포함하는 것인, 치료적 활성제를 안정화시키는 방법.
  24. 제20항에 있어서, 상기 치료적 활성제는
    Figure pct00006
    를 포함하는 것인, 안과적으로 허용가능한 액체에서 사용하기 위한 치료적 활성제를 안정화시키는 방법.
  25. 제20항에 있어서, 상기 치료적 활성제는
    Figure pct00007
    를 포함하는 것인, 안과적으로 허용가능한 액체에서 사용하기 위한 치료적 활성제를 안정화시키는 방법.
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