KR20140042793A - 위장관췌장 신경내분비 신생물 (GEP-NENs)의 예측 방법 - Google Patents

위장관췌장 신경내분비 신생물 (GEP-NENs)의 예측 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따라 위장관 췌장 신경내분비 신생물 (GEP-NEN) 바이오마커 및 이를 검출하기 위한 물질, 시스템 및 키트, 및 관련된 GEP-NEN 진단, 예후판정 및 예측방법과 그의 용도, 예컨대 치료 효능 및 다른 결과를 탐지, 예측, 단계결정, 프로파일링, 분류 및 모니터링하는 용도가 개시된다.

Description

위장관췌장 신경내분비 신생물 (GEP-NENs)의 예측 방법{PREDICTING GASTROENTEROPANCREATIC NEUROENDOCRINE NEOPLASMS (GEP-NENs)}
관련 출원에 대한 교차 참조
[0001] 이 출원은 2011년 3월 1일 출원된 미국 가특허출원 No. 61/448,137에 기초한 우선권 주장 출원으로서, 상기 출원의 개시 내용 전체가 본 발명에 참조 통합된다.
EFS - Web 을 통해 제출된 서열에 관한 참조사항
[0002] MPEP §730 II.B.2(a)(C)에 의해 승인 및 규정된 바와 같이 USPTO EFS-WEB을 통하여 다음과 같이 전자제출된 서열목록의 내용 전체는 어떤 목적으로든 본 발명에 참조 통합된다. 서열목록은 다음과 같이 전자 출원된 텍스트 파일로 확인가능하다.
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기술 분야
[0003] 본 발명은 위장관 췌장 신경내분비 신생물 (GEP-NEN) 바이오마커 이를 검사하기 위한 물질, 시스템 및 키트, 그리고 관련된 GEP-NEN 진단 및 예후 측정 방법, 예컨대 치료 효율 및 기타 결과를 측정, 예측, 단계화, 프로파일링, 분류 및 모니터링하는 방법에 관한 것이다.
[0004] 위장관 췌장 신경내분비 신생물 (GEP-NEN, 위장관 췌장 (GEP) 신경내분비 종양(neuroendocrine 및 neuoroendocrine tumors:NET)이라고도 칭함)은 미국에서 위장(GI)관의 두번째로 흔한 악성 질환으로 위, 식도, 췌장 및 간쓸개 신생물보다 더 빈번하고, 100,000명당 약 2.5-5명의 꼴로 발생하는 질환이다. 발생률과 유병률은 지난 30년간 미국에서 100 내지 600 퍼센트 증가한 반면, 생존률은 증가하지 않았다.
[0005] GEP-NENs의 이질성 및 복잡성으로 인해 그의 진단, 치료 및 분류화는 용이하지 않다. 이 신생물들에는 다른 암과 공통적으로 연관된 몇몇 변이가 결여되어 있다; 즉 대다수에서 현미부수체 불안정성이 존재하지 않는다. 문헌 [Tannapfel A, Vomschloss S, Karhoff D, et al., "BRAF gene mutations are rare events in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors," Am J Clin Pathol 2005;123(2):256-60; Kidd M, Eick G, Shapiro MD, et al. Microsatellite instability and gene mutations in transforming growth factor-beta type II receptor are absent in small bowel carcinoid tumors," Cancer 2005;103(2):229-36] 참조. 개별적인 조직병리학적 서브타입은 뚜렷한 임상 거동과 연관이 있지만, 명확하고도 일반적으로 수용할 수 있을만한 병리학적 분류 또는 예측 기준이 없기 때문에, 치료법 개발에 어려움이 있다.
[0006] 기존의 진단 및 예후 판정법은 조영 (예컨대, CT 및 MRI), 조직학 및 몇몇 유전자 산물의 검사를 포함한다. 그러나 예컨대 낮은 민감도 및/또는 특이도, 및 조기 단계의 질환을 검사하는 능력이 없는 등의 이유로, 이용할 수 있는 방법이 제한적이다. GEP-NENs는 또한 이들이 전이되거나 종종 치료가 불가능한 지경에 이를 때까지도 진단되지 않는 경우가 많다.
[0007] 따라서 GEP-NENs의 검사를 위한 특이적이고도 민감한 방법 및 제제, 예컨대 진단, 예후 판단, 예측, 단계결정, 분류, 치료, 모니터링 및 위험성 평가, 및 이 질환의 병릭, 악성 및 위중도를 분자적 수준에서 조사하고 이해하기 위한 방법 및 제제가 요구되고 있다. 예를 들면, 간단, 신속하고 비교적 저렴한 비용으로 수행할 수 있는 방법 및 제제가 요구되고 있다. 본 발명에 따라 이러한 요구를 충족하는 방법, 조성물 및 조합이 제공된다.
발명의 개요
[0008] 일 측면에서, 본 발명은 위장관 췌장 신경내분비 신생물 (GEP-NEN) 바이오마커에 관한 것으로 이 바이오마커를 검사함으로써 이 질병의 진단, 예후판정 및, 예측이 가능하다. 제공된 물질들로는 GEP-NEN 바이오마커, 바이오마커들의 패널, 바이오마커와의 결합 및 검사를 위한 물질, 이러한 물질을 함유하는 키트 및 시스템, 예컨대 생물학적 샘플에서 바이오마커를 검사하기 위한 방법 및 조성물, 또한 이의 예후판정, 예측, 진단 및 치료 용도를 제공한다.
[0009] 본 발명에 따라 GEP-NEN 예후판정, 검사 및 진단을 위한 물질, 물질들의 세트 및 이러한 물질을 함유하는 시스템이 제공된다. 일반적으로, 이 시스템은 복수개의 물질들 (예컨대, 일군의 물질들)을 함유하며 이들 복수개의 물질은 GEP-NEN 바이오마커 패널 중의 복수개의 GEP-NEN 바이오마커들과 특이적으로 결합 및/또는 검사하는 것이다. 일반적으로 이러한 물질들은 1 이상의 GEP-NEN 바이오마커에 특이적으로 결합하는 분리된 폴리뉴클레오타이드 및 폴리펩타이드이다. 예를 들어, GEP-NEN 바이오마커 패널에 결합하는 분리된 폴리뉴클레오타이드 및 폴리펩타이드 세트, 이들의 이용 방법 및 용도가 제공된다.
[0010] 또한 GEP-NEN 및 관련 병태, 증후군 및 증상의 예후판정, 진단 및 예측법, 그리고 이에 사용되는 물질, 조성물, 시스템 및 키트도 제공된다. 예를 들어, GEP-NEN 또는 결과, 단계, 공격성 또는 위험성, 또는 관련된 병태를 검사, 진단, 분류, 예측, 치료적 모니터링, 예후판정 또는 기타 방식으로 평가하기 위한 방법 및 용도가 제공된다. 몇몇 구체예에서, 이 방법은 GEP-NEN 바이오마커, 더욱 일반적으로는 복수개의 GEP-NEN 바이오마커, 예컨대 바이오마커들의 패널의 존부, 발현 수준 또는 발현 프로파일을 측정하고, 및/또는 이러한 정보를 정상 또는 레퍼런스 발현 수준 또는 프로파일 또는 스탠다드와 비교함으로써 수행된다. 따라서, 몇몇 구체예에서, 본 발명의 방법은 생물학적 테스트 샘플을 수득하고, 본 명세서에 설명된 바와 같은 GEP-NEN 바이오마커, 더욱 일반적으로는 적어도 2개의 제공된 GEP-NEN 바이오마커들의 패널의 존부, 발현 수준 또는 발현 프로파일을 검사함으로써 수행된다. 예컨대, 본 발명의 방법은 본 발명에서 제공되는 여하한 물질들, 예컨대 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드의 시스템을 이용하여 수행할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 방법은 일반적으로 제공된 1 이상의 시스템을 이용하여 수행된다.
[0011] 본 발명에 따라 여러 개의 서로 다른 GEP-NEN 타입 (예컨대 췌장 vs. 소장 GEP-NEN)간의 단계, 및 위치를 검사 및 식별하기 위한 방법, 물질 및 조성물이 제공된다. 일 측면에서, 발현 위치들 간의 차별화를 통해 예후판정을 위한 정보를 얻거나 또는 GEP-NEN을 동정하는데 도움이 될 수 있다. 따라서, 몇몇 구체예에서, 본 발명의 방법은 소장 NENs (SI-NENs)와 췌장 NENs (PI-NENs)를 서로 구별한다. 예시적인 GEP-NEN 타입 및 단계에는 여러가지 치료적 접근법에 반응하거나 반응하지 않는 전이 및 원발 GEP-NEN, 및 다양한 GEP-NENs 서브타입들, 예컨대 잘 분화된 NET (WDNET), 잘 분화된 원발 신경내분비 암종 (WDNEC), 덜 분화된 원발 신경내분비 종양 (PDNET), 덜 분화된 원발 NEC (PDNEC), 전이 WDNET (WDNET MET), 전이 WDNEC (WDNEC MET) 전이 PDNEC (PDNEC MET) 및 전이 PDNET (PDNET MET)가 포함된다.
[0012] 일 측면에서, 제공된 방법과 조성물은 GEP-NENs, 예컨대 조기 단계, 원발 또는 무증상 GEP-NENs를 특이적이고도 민감한 방식으로 검사하는데 이용될 수 있다; 몇몇 측면에서, 본 발명의 방법과 조성물은 질환의 진행, 치료 반응 및 전이를 예측하는데 이용될 수 있다. 본 발명에서 제공되는 방법과 조성물은 GEP-NEN 질환과 연관된 분자 인자들을 진단, 예후판정, 예측 (즉, 조기 단계 및 원발 GEP-NENs에 있어서의 전이 예측), 단계 결정, 분류, 치료, 모니터링, 위험성 평가 및 조사하는데 유용하다.
[0013] 본 발명에 따라 다른 진단 및 예후판정방법에 비해 신속, 간단하고 비교적 저렴하게 수행가능한 방법이 제공된다.
[0014] 본 발명에 따라 예컨대 조기 단계 질환 또는 조직학적으로 음성인 샘플을 이용하는데 있어서, GEP-NENs의 유전자 발현에 기반한 분류를 결정하는데 유용하고 따라서 악성 및 전이를 예측하는데 유용한 방법과 조성물이 제공되며, 정확한 단계 결정, 합리적인 치료법의 용이화, 및 GEP-NEN-특이적 치료를 위한 대형의 검증된 임사아 데이터베이스를 구축하는데 이용될 수 있다.
[0015] GEP-NEN 바이오마커에는 그의 발현이 GEP-NEN의 존재 또는 부재시 달라지거나 또는 존재 또는 부재와 연관이 있거나, 또는 특정 분류, 단계, 공격성, 위중도, 정도, 전이, 증상, 위험성, 치료 반응성 또는 효능 또는 관련 증상에 있어서 차이가 있거나 그와 연관된 바이오마커들이 포함된다. GEP-NEN 바이오마커들의 패널은 일반적으로 적어도 2개의 GEP-NEN 바이오마커, 일반적으로 적어도 3개의 바이오마커를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 바이오마커들의 패널은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100개 이상의 바이오마커, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100개 또는 그 이상의 GEP-NEN 바이오마커를 포함한다.
[0016] 예컨대, 몇몇 측면에서, 바이오마커들의 패널은 적어도 3, 적어도 11, 적어도 21, 또는 적어도 29 바이오마커, 적어도 51 바이오마커, 또는 적어도 75개 또는 그 이상의 바이오마커를 포함한다. 특정 예에서, 패널은 적어도 51개의 바이오마커 또는 약 51개의 바이오마커 또는 51개의 바이오마커를 포함한다. 본 발명의 시스템은 패널 내의 바이오마커들과 특이적으로 결합하거나 혼성화하는 물질(일반적으로 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드)을 복수종 함유하므로, 바이오마커들의 갯수는 일반적으로 특정 시스템 내의 물질의 수와 관련이 있다. 예컨대, 제공된 시스템들 중에는 51개의 GEP-NEN 바이오마커들과 각각 특이적으로 혼성화 또는 결합하는 51종의 물질들을 함유하는 시스템이 포함된다.
[0017] 몇몇 측면에서, 바이오마커들의 패널은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 또는 51, 및/또는 폴리뉴클레오타이드 (예컨대, 전사체) 및 폴리펩타이드를 비롯하여 다음의 유전자 산물 그룹을 포함한다:
[0018] AKAP8L, ATP6V1H, BNIP3L, C21orf7, COMMD9, ENPP4, FAM13A, FLJ10357, GLT8D1, HDAC9, HSF2, LEO1, MORF4L2, NOL3, NUDT3, OAZ2, PANK2, PHF21A, PKD1, PLD3, PQBP1, RNF41, RSF1, RTN2, SMARCD3, SPATA7, SST1, SST3, SST4, SST5, TECPR2, TRMT112, VPS13C, WDFY3, ZFHX3, ZXDC, ZZZ3, APLP2, CD59, ARAF1, BRAF1, KRAS, 및 RAF1 유전자 산물;
[0019] AKAP8L, ATP6V1H, BNIP3L, C21orf7, COMMD9, ENPP4, FAM13A, FLJ10357, GLT8D1, HDAC9, HSF2, LEO1, MORF4L2, NOL3, NUDT3, OAZ2, PANK2, PHF21A, PKD1, PLD3, PQBP1, RNF41, RSF1, RTN2, SMARCD3, SPATA7, SST1, SST3, SST4, SST5, TECPR2, TRMT112, VPS13C, WDFY3, ZFHX3, ZXDC, 및 ZZZ3 유전자 산물; 및
[0020] APLP2, ARAF1, BRAF, CD59, CTGF, FZD7, Ki67, KRAS, NAP1L1, PNMA2, RAF1, TPH1, VMAT1, 및 VMAT2 유전자 산물.
[0021] 몇몇 예에서, 바이오마커들의 패널은 AKAP8L, ATP6V1H, BNIP3L, C21orf7, COMMD9, ENPP4, FAM13A, FLJ10357, GLT8D1, HDAC9, HSF2, LEO1, MORF4L2, NOL3, NUDT3, OAZ2, PANK2, PHF21A, PKD1, PLD3, PQBP1, RNF41, RSF1, RTN2, SMARCD3, SPATA7, SST1, SST3, SST4, SST5, TECPR2, TRMT112, VPS13C, WDFY3, ZFHX3, ZXDC, 및 ZZZ3 유전자 산물을 포함한다.
[0022] 몇몇 예에서, 바이오마커들의 패널은 APLP2, ARAF1, BRAF, CD59, CTGF, FZD7, Ki67, KRAS, NAP1L1, PNMA2, RAF1, TPH1, VMAT1, 및 VMAT2 유전자 산물을 포함한다.
[0023] 몇몇 예에서, 바이오마커들의 패널은 AKAP8L, APLP2, ARAF1, ATP6V1H, BNIP3L, BRAF, C21orf7, CD59, COMMD9, CTGF, ENPP4, FAM13A, FLJ10357, FZD7, GLT8D1, HDAC9, HSF2, Ki67, KRAS, LEO1, MORF4L2, NAP1L1, NOL3, NUDT3, OAZ2, PANK2, PHF21A, PKD1, PLD3, PNMA2, PQBP1, RAF1, RNF41, RSF1, RTN2, SMARCD3, SPATA7, SST1, SST3, SST4, SST5, TECPR2, TPH1, TRMT112, VMAT1, VMAT2, VPS13C, WDFY3, ZFHX3, ZXDC, 및 ZZZ3 유전자 산물을 포함한다.
[0024] 몇몇 예에서, 바이오마커들의 패널은 APLP2 유전자 산물, CD59 유전자 산물, ARAF1 유전자 산물, BRAF1 유전자 산물, KRAS 유전자 산물, 또는 RAF1 유전자 산물을 포함한다.
[0025] 몇몇 예에서, GEP-NEN 바이오마커들의 패널은 APLP2, ARAF1, BRAF, CD59, CTGF, FZD7, Ki67, KRAS, NAP1L1, PNMA2, RAF1, TPH1, 및 VMAT2 유전자 산물을 포함하거나; 또는 GEP-NEN 바이오마커들의 패널은 APLP2, ARAF1, BRAF1, CD59, KRAS, RAF1, CXCL14, GRIA2, HOXC6, NKX2-3, OR51E1, PNMA2, PTPRN2, SCG5, SPOCK1, X2BTB48, CgA, CTGF, FZD7, Ki-67, Kiss1, MAGE-D2, MTA1, NAP1L1, NRP2, Tph1, VMAT1, VMAT2 및 Survivin 유전자 산물을 포함한다.
[0026] 몇몇 예에서, 이것은 MAGE-D2, MTA1, Survivin, Kiss1, HOXC6, NRP2, X2BTB48, CXCL14, GRIA2, NKX2-3, OR51E1, CTGF, PTPRN2, SPOCK1, 및 SCG5 유전자 산물로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 산물을 포함한다.
[0027] 다른 예에서, GEP-NEN 바이오마커들의 패널은 폴리뉴클레오타이드 (예컨대, 전사체) 및 폴리펩타이드를 포함하여 다음의 유전자 산물의 1 이상 또는 모든 그룹들 중의 바이오마커들을 각각 포함하거나 또는 이들 중 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29개의 바이오마커를 포함한다:
[0028] (a) APLP2, ARAF1, BRAF1, CD59, KRAS, RAF1, CXCL14, GRIA2, HOXC6, NKX2-3, OR51E1, PNMA2, PTPRN2, SCG5, SPOCK1, X2BTB48, CgA, CTGF, FZD7, Ki-67, Kiss1, MAGE-D2, MTA1, NAP1L1, NRP2, Tph1, VMAT1, VMAT2, 및 Survivin 유전자 산물; (b) MAGE-D2, MTA1, NAP1L1, Ki67, Survivin, FZD7, Kiss1, NRP2, X2BTB48, CXCL14, GRIA2, NKX2-3, OR51E1, PNMA2, SPOCK1, HOXC6, CTGF, PTPRN2, SCG5, 및 Tph 유전자 산물; (c) ARAF1, BRAF, CTGF, FZD7, Ki67, KRAS, NAP1L1, PNMA2, RAF1, TPH1, 및 VMAT2 유전자 산물; (d) CXCL14, GRIA2, HOXC6, Ki-67, Kiss1, MAGE-D2, MTA1, NAP1L1, NKX2-3, OR51E1, PTPRN2, SCG5, SPOCK1, 및 X2BTB48 유전자 산물; (e) CXCL14, GRIA2, HOXC6, NKX2-3, OR51E1, PNMA2, PTPRN2, SCG5, SPOCK1, 및 X2BTB48 유전자 산물; (f) APLP2, ARAF1, BRAF, CD59, CTGF, FZD7, Ki67, KRAS, NAP1L1, PNMA2, RAF1, TPH1, 및 VMAT2 유전자 산물; (g) APLP2, ARAF1, BRAF1, CD59, KRAS, 및 RAF1 유전자 산물; 및/또는 (h) ARAF1, BRAF1, CD59, KRAS, RAF1, CXCL14, GRIA2, HOXC6, NKX2-3, OR51E1, PNMA2, PTPRN2, SCG5, SPOCK1, X2BTB48, CgA, CTGF, FZD7, Ki-67, Kiss1, MAGE-D2, MTA1, NAP1L1, NRP2, Tph1, VMAT1, VMAT2 및 Survivin 유전자 산물.
[0029] 몇몇 예에서, 바이오마커들은 다음의 유전자 산물 (유전자 산물이라는 용어는 예컨대, 폴리뉴클레오타이드 (예컨대, 전사체) 및 폴리펩타이드를 포함한다) 들 중 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 또는 51개를 포함한다: AKAP8L, APLP2, ARAF1, ATP6V1H, BNIP3L, BRAF, C21orf7, CD59, COMMD9, CTGF, ENPP4, FAM13A, FLJ10357, FZD7, GLT8D1, HDAC9, HSF2, Ki67, KRAS, LEO1, MORF4L2, NAP1L1, NOL3, NUDT3, OAZ2, PANK2, PHF21A, PKD1, PLD3, PNMA2, PQBP1, RAF1, RNF41, RSF1, RTN2, SMARCD3, SPATA7, SST1, SST3, SST4, SST5, TECPR2, TPH1, TRMT112, VMAT1, VMAT2, VPS13C, WDFY3, ZFHX3, ZXDC, 및 ZZZ3 유전자 산물.
[0030] 몇가지 측면에서, 바이오마커는 AKAP8L, APLP2, ARAF1, ATP6V1H, BNIP3L, BRAF, C21orf7, CD59, COMMD9, CTGF, ENPP4, FAM13A, FLJ10357, FZD7, GLT8D1, HDAC9, HSF2, Ki67, KRAS, LEO1, MORF4L2, NAP1L1, NOL3, NUDT3, OAZ2, PANK2, PHF21A, PKD1, PLD3, PNMA2, PQBP1, RAF1, RNF41, RSF1, RTN2, SMARCD3, SPATA7, SST1, SST3, SST4, SST5, TECPR2, TPH1, TRMT112, VMAT1, VMAT2, VPS13C, WDFY3, ZFHX3, ZXDC, 및 ZZZ3 유전자 산물을 포함한다.
[0031] 몇몇 예에서, 바이오마커는 예컨대, 폴리뉴클레오타이드 (예컨대, 전사체) 및 폴리펩타이드)를 포함하여, 다음의 유전자 산물 (유전자 산물이라는 용어는 예컨대, 폴리뉴클레오타이드 (예컨대, 전사체) 및 폴리펩타이드를 포함한다)들 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 또는 38개를 포함한다: AKAP8L, ATP6V1H, BNIP3L, C21orf7, COMMD9, ENPP4, FAM13A, FLJ10357, GLT8D1, HDAC9, HSF2, LEO1, MORF4L2, NOL3, NUDT3, OAZ2, PANK2, PHF21A, PKD1, PLD3, PQBP1, RNF41, RSF1, RTN2, SMARCD3, SPATA7, SST1, SST3, SST4, SST5, TECPR2, TRMT112, VPS13C, WDFY3, ZFHX3, ZXDC, 및 ZZZ3 유전자 산물.
[0032] 몇가지 측면에서, 바이오마커는 AKAP8L, ATP6V1H, BNIP3L, C21orf7, COMMD9, ENPP4, FAM13A, FLJ10357, GLT8D1, HDAC9, HSF2, LEO1, MORF4L2, NOL3, NUDT3, OAZ2, PANK2, PHF21A, PKD1, PLD3, PQBP1, RNF41, RSF1, RTN2, SMARCD3, SPATA7, SST1, SST3, SST4, SST5, TECPR2, TRMT112, VPS13C, WDFY3, ZFHX3, ZXDC, 및 ZZZ3를 포함한다.
[0033] 몇몇 예에서, 바이오마커는 APLP2, ARAF1, BRAF1, CD59, KRAS, RAF1, CXCL14, GRIA2, HOXC6, NKX2-3, OR51E1, PNMA2, PTPRN2, SCG5, SPOCK1, X2BTB48, CgA, CTGF, FZD, Ki-67, Kiss1, MAGE-D2, MTA1, NAP1L1, NRP2, Tph1, VMAT1, VMAT2, 및 Survivin 유전자 산물로부터 선택된 적어도 2개의 GEP-NEN 바이오마커를 포함한다.
[0034] 일 구체예에서, 복수개의 GEP-NEN 바이오마커들은 APLP2 유전자 산물 또는 CD59 유전자 산물을 포함한다. 일 구체예에서, GEP-NEN 바이오마커는 APLP2 유전자 산물을 포함한다. 일 구체예에서, 이들은 CD59 유전자 산물을 포함한다.
[0035] 일 구체예에서, GEP-NEN 바이오마커는 APLP2, CD59, ARAF1, BRAF1, KRAS 또는 RAF1 유전자 산물을 포함한다.
[0036] 몇몇 구체예에서, GEP-NEN 바이오마커들의 패널은 APLP2, ARAF1, BRAF, CD59, KRAS, 또는 RAF1 유전자 산물 또는 GTGF, FZD7, Ki67, NAP1L1, PNMA2, TPH1, 또는 VMAT2 유전자 산물을 포함한다. 몇몇 구체예에서, GEP-NEN 바이오마커들의 패널은 PNMA2 유전자 산물을 포함한다. 몇몇 구체예에서, GEP-NEN 바이오마커들의 패널은 VMAT2 유전자 산물을 포함한다. 몇몇 구체예에서, GEP-NEN 바이오마커들의 패널은 CgA, CXCL14, GRIA2, HOXC6, Kiss1, MAGE-D2, MTA1, NKX2-3, NRP2, OR51E1, PTPRN2, SCG5, SPOCK1, survivin, VMAT1, 또는 X2BTB48 유전자 산물을 포함한다. 다른 구체예에서, 패널은 PNMA2 바이오마커. 몇몇 구체예에서, 패널은 VMAT2 바이오마커를 포함한다.
[0037] 몇몇 구체예에서, 패널은 APLP2, ARAF1, BRAF, CD59, CTGF, FZD7, Ki67, KRAS, NAP1L1, PNMA2, RAF1, TPH1, 및 VMAT2 유전자 산물을 포함하거나; 또는 MAGE-D2, MTA1, NAP1L1, Ki67, Survivin, FZD7, Kiss1, NRP2, X2BTB48, CXCL14, GRIA2, NKX2-3, OR51E1, PNMA2, SPOCK1, HOXC6, CTGF, PTPRN2, SCG5, CgA, 및 Tph 유전자 산물을 포함한다. 일 측면에서, 바이오마커는 다음의 바이오마커들 중 적어도 1개를 또는 다음의 바이오마커들 각각을 포함한다: APLP2, ARAF1, BRAF1, CD59, KRAS, RAF1, CXCL14, GRIA2, HOXC6, NKX2-3, OR51E1, PNMA2, PTPRN2, SCG5, SPOCK1, X2BTB48, CTGF, FZD7, Ki-67, Kiss1, MAGE-D2, MTA1, NAP1L1, NRP2, Tph1, VMAT1, VMAT2, Survivin 및 X2BTB48 유전자 산물. 일 구체예에서, 바이오마커는 CgA 유전자 산물을 추가로 함유한다.
[0038] 일 구체예에서, GEP-NEN 바이오마커는 SEQ ID NO: 1, 또는 SEQ ID NO: 1, 뉴클레오타이드 잔기 158-2449에 대하여; SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 2 뉴클레오타이드 잔기 195-2015에 대하여; SEQ ID NO: 3 또는 SEQ ID NO: 3, 뉴클레오타이드 잔기 62-2362에 대하여; SEQ ID NO: 4 또는 SEQ ID NO: 4, 뉴클레오타이드 잔기 278-664에 대하여; SEQ ID NO: 5, 또는 SEQ ID NO: 5 뉴클레오타이드 잔기 1-1374에 대하여; SEQ ID NO: 6, 또는 SEQ ID NO: 6 뉴클레오타이드 잔기 207-1256에 대하여; SEQ ID NO: 7, 또는 SEQ ID NO: 7 뉴클레오타이드 잔기 466-801에 대하여; SEQ ID NO: 8, 또는 SEQ ID NO: 8 뉴클레오타이드 잔기 62-1786에 대하여; SEQ ID NO: 9, 또는 SEQ ID NO: 9 뉴클레오타이드 잔기 460-3111에 대하여; SEQ ID NO: 10, 또는 SEQ ID NO: 10 뉴클레오타이드 잔기 113-820에 대하여; SEQ ID NO: 11, 또는 SEQ ID NO: 11 뉴클레오타이드 잔기 196-9966에 대하여; SEQ ID NO: 12, 또는 SEQ ID NO: 12 뉴클레오타이드 잔기 155-571에 대하여; SEQ ID NO: 13, 또는 SEQ ID NO: 13 뉴클레오타이드 잔기 182-751에 대하여; SEQ ID NO: 14, 또는 SEQ ID NO: 14 뉴클레오타이드 잔기 100-1920에 대하여; SEQ ID NO: 15, 또는 SEQ ID NO: 15 뉴클레오타이드 잔기 188-2335; S SEQ ID NO: 16, 또는 SEQ ID NO: 16 뉴클레오타이드 잔기 413-1588에 대하여; SEQ ID NO: 17, 또는 SEQ ID NO: 17 뉴클레오타이드 잔기 200-1294에 대하여; SEQ ID NO: 18, 또는 SEQ ID NO: 18 뉴클레오타이드 잔기 792-3587에 대하여; SEQ ID NO: 19, 또는 SEQ ID NO: 19 뉴클레오타이드 잔기 145-1101에 대하여; SEQ ID NO: 20, 또는 SEQ ID NO: 20 뉴클레오타이드 잔기 771-1865에 대하여; SEQ ID NO: 21, 또는 SEQ ID NO: 21 뉴클레오타이드 잔기 122-3169에 대하여; SEQ ID NO: 22, 또는 SEQ ID NO: 22 뉴클레오타이드 잔기 416-2362; 또는 SEQ ID NO: 22 SEQ ID NO: 23, 또는 SEQ ID NO: 23 뉴클레오타이드 잔기 118-756에 대하여; SEQ ID NO: 24, 또는 SEQ ID NO: 24 뉴클레오타이드 잔기 152-1471에 대하여; SEQ ID NO: 25, 또는 SEQ ID NO: 25 뉴클레오타이드 잔기 2811-2921, 3174-3283, 5158-5275, 11955-12044, 또는 SEQ ID NO: 34에 대하여; SEQ ID NO: 26, 또는 SEQ ID NO: 26 뉴클레오타이드 잔기 27-1361에 대하여; SEQ ID NO: 27, 또는 SEQ ID NO: 27 뉴클레오타이드 잔기 472-2049에 대하여; SEQ ID NO: 28, 또는 SEQ ID NO: 28 뉴클레오타이드 잔기 32-1576에 대하여; SEQ ID NO: 29, 또는 SEQ ID NO: 29 뉴클레오타이드 잔기 467-1801에 대하여; SEQ ID NO: 105, 또는 SEQ ID NO: 105 뉴클레오타이드 잔기 122-1456에 대하여; SEQ ID NO: 201, 또는 SEQ ID NO: 201 뉴클레오타이드 잔기 100-2040에 대하여; SEQ ID NO: 204, 또는 SEQ ID NO: 240, 뉴클레오타이드 잔기 293-1744에 대하여; SEQ ID NO: 205, 또는 SEQ ID NO: 205, 뉴클레오타이드 잔기 125-784에 대하여; SEQ ID NO: 206, 또는 SEQ ID NO: 206 뉴클레오타이드 잔기 278-1006에 대하여; SEQ ID NO: 207, 또는 SEQ ID NO: 207 뉴클레오타이드 잔기 38-508에 대하여; SEQ ID NO: 208, 또는 SEQ ID NO: 208 뉴클레오타이드 잔기 260-1621에 대하여; SEQ ID NO: 209, 또는 SEQ ID NO: 209 뉴클레오타이드 잔기 281-1126에 대하여; SEQ ID NO: 210, 또는 SEQ ID NO: 210 뉴클레오타이드 잔기 30-4589에 대하여; SEQ ID NO: 211, 또는 SEQ ID NO: 211 뉴클레오타이드 잔기 852-1967에 대하여; SEQ ID NO: 212, 또는 SEQ ID NO: 212 뉴클레오타이드 잔기 362-2128에 대하여; SEQ ID NO: 213, 또는 SEQ ID NO: 213 뉴클레오타이드 잔기 188-1798에 대하여; SEQ ID NO: 215, 또는 SEQ ID NO: 215 뉴클레오타이드 잔기 17-2017에 대하여; SEQ ID NO: 217, 또는 SEQ ID NO: 217 뉴클레오타이드 잔기 505-1371에 대하여; SEQ ID NO: 218, 또는 SEQ ID NO: 218 뉴클레오타이드 잔기 194-853에 대하여; SEQ ID NO: 219, 또는 SEQ ID NO: 219 뉴클레오타이드 잔기 319-837에 대하여; SEQ ID NO: 220, 또는 SEQ ID NO: 220 뉴클레오타이드 잔기 216-311 및 313-786에 대하여; SEQ ID NO: 221, 또는 SEQ ID NO: 221 뉴클레오타이드 잔기 312-1151에 대하여; SEQ ID NO: 222, 또는 SEQ ID NO: 222 뉴클레오타이드 잔기 625-2667에 대하여; SEQ ID NO: 223, 또는 SEQ ID NO: 223 뉴클레오타이드 잔기 210-13117, 또는 GenBank gi 번호 205360961 참조 서열에 대하여 또는 서열 뉴클레오타이드 잔기 210-13118에 대하여; SEQ ID NO: 224, 또는 SEQ ID NO: 224 뉴클레오타이드 잔기 399-1871에 대하여; SEQ ID NO: 225, 또는 SEQ ID NO: 225 뉴클레오타이드 잔기 122-919에 대하여; SEQ ID NO: 227, 또는 SEQ ID NO: 227 뉴클레오타이드 잔기 320-1273에 대하여; SEQ ID NO: 228, 또는 SEQ ID NO: 228 뉴클레오타이드 잔기 121-4446에 대하여; SEQ ID NO: 229, 또는 SEQ ID NO: 229 뉴클레오타이드 잔기 229-1866에 대하여; SEQ ID NO: 232, 또는 SEQ ID NO: 232 뉴클레오타이드 잔기 102-1553에 대하여; SEQ ID NO: 233, 또는 SEQ ID NO: 233 뉴클레오타이드 잔기 176-1879에 대하여; SEQ ID NO: 234, 또는 SEQ ID NO: 234 뉴클레오타이드 잔기 618-1793에 대하여; SEQ ID NO: 235, 또는 SEQ ID NO: 235 뉴클레오타이드 잔기 526-1782에 대하여; SEQ ID NO: 236, 또는 SEQ ID NO: 236 뉴클레오타이드 잔기 65-1231에 대하여; SEQ ID NO: 237, 또는 SEQ ID NO: 237 뉴클레오타이드 잔기 89-1183에 대하여; SEQ ID NO: 238, 또는 SEQ ID NO: 238 뉴클레오타이드 잔기 227-4030에 대하여; SEQ ID NO: 239, 또는 SEQ ID NO: 239 뉴클레오타이드 잔기 104-1969에 대하여; SEQ ID NO: 240, 또는 SEQ ID NO: 240 뉴클레오타이드 잔기 94-612, SEQ ID NO: 243, 또는 SEQ ID NO: 243 뉴클레오타이드 잔기 409-10988, SEQ ID NO: 244, 또는 SEQ ID NO: 244 뉴클레오타이드 잔기 130-8499, SEQ ID NO: 245, 또는 SEQ ID NO: 245 뉴클레오타이드 잔기 55-2187, 및/또는 SEQ ID NO: 246, 또는 SEQ ID NO: 246 뉴클레오타이드 잔기 477-3188에 대하여 1 이상의 유전자 산물 having a 뉴클레오타이드 서열 with 적어도 또는 약 또는 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 % 동일성을 갖거나 또는 100 % 동일성을 갖는 (즉, 상기한 뉴클레오타이드 서열들을 갖는) 뉴클레오타이드 서열을 갖는 유전자 산물을 1개 이상 포함한다.
[0039] 본 발명에 따라 인간 혈액 샘플에서 GEP-NEN을 분류 또는 검사할 수 있는 방법, 물질 및 시스템이 제공된다.; 몇몇 구체예에서, 본 발명은 GEP-NE위 있는 대상자와 다른 종류의 위장(GI)암 (또는 다른 암)에 걸린 대상자를 구별할 수 있으며 또는 예컨대 소장 NE위 있는 대상자와 췌장 NE위 있는 대상자를 구별함으로써 GEP-NEN의 위치를 결정할 수 있다. 몇몇 예에서, 본 발명의 시스템은 적어도 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 또는 100 %, 예컨대, 적어도 80 %의 특이도, 민감도, 및/또는 정확도로 이러한 정보를 제공할 수 있다.
[0040] 몇몇 구체예에서, 본 발명의 시스템을 이용하여, GEP-NEN 치료, 예컨대 외과수술적 개재 또는 약물 치료 (예컨대 소마토스타틴 유사체 치료)에 대한 치료 응답을 예측하거나 또는 이러한 치료에 이어서 환자가 임상적으로 안정해졌는지를 판단할 수 있으며, 또는 이러한 치료에 반응하는지 또는 반응하지 않는지를 판단할 수 있다. 몇가지 경우에 있어서, 본 발명의 방법과 시스템은 the methods 및 systems do so with a 특이도, 민감도, 및/또는 정확도 of 적어도 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 또는 100 %의 특이도, 민감도 및/또는 정확도로, 예컨대, 적어도 90 % 정확도로 이러한 기능을 수행할 수 있다. 몇가지 경우에 있어서, 본 발명의 시스템은 적어도 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 또는 100 %의 특이도, 민감도, 및/또는 정확도로, 예컨대 적어도 85%의 민감도 및 특이도로 처리 및 미처리 GEP-NEN을 구별할 수 있다.
[0041] 몇가지 경우에 있어서, 본 발명의 시스템을 이용하여, 이전에 GEP-NE위 있는 것으로 진단된 환자에 대한 진단 또는 예후판정 정보를 판단할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 시스템을 이용하여 대상자의 질환이 안정기인지, 진행성인지 또는 완전히 관해되었는지 (임상적으로 안정한 질환, 진행성 질환, 또는 완전 관해로 분류될 수 있음)를 판단할 수 있다.
[0042] 몇몇 구체예에서, 바이오마커 (예컨대, 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드 물질들의 세트)를 검사하기 위한 물질 및 이를 사용함으로써 생물학적 샘플에 있어서 GEP-NEN의 존재 여부를 구별, GEP-NEN과 다른 소장 및 점막 샘플 간의 구별, 예컨대 장크롬친화성 (EC) 및 소장 (SI) 점막 샘플들과 GEP-NEN 샘플들의 구별, 예컨대 전이 또는 공격성 및 원발 GEP-NEN 샘플들, 및/또는 GEP-NENs의 특이한 클래스 또는 서브타입 간의 구별을 수행할 수 있다.
[0043] 몇몇 구체예에서, 본 발명의 방법에 의해 GEP-NEN을 다른 암들, 예컨대 선암종, 예컨대 위장 선암종 또는 유방암, 전립선암, 또는 췌장암, 또는 위암 또는 간암, 예컨대 식도암, 췌장암, 방광암, 결장암 또는 대장암 중 어느 하나와 구별할 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법과 시스템에 의해 다른 위치의 GEP-NENs를 구별할 수 있다. 예컨대 소장의 GEP-NENs와 췌장의 GEP-NENs를 구별할 수 있다.
[0044] 일 구체예에서, 본 발명의 물질 세트에 의해 장크롬친화성 (EC)과 소장 (SI) 점막을 구별할 수 있다. 일 측면에서, GEP-NEN 바이오마커들의 패널은 CTGF, CXCL14, FZD7, Kiss1, FZD, Kiss1, NKX2-3, PNMA2, PTPRN2, SCG5, SPOCK1, 및 X2BTB48 유전자 산물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 시스템 또는 물질들의 세트에 의해 선암종과 GEP-NEN를, 예컨대 선암종과 GEP-NEN 샘플를 구별할 수 있다. 일 측면에서, GEP-NEN 바이오마커들의 패널은 CgA 유전자 산물을 비롯하여 적어도 16개의 GEP-NEN 바이오마커를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 시스템과 물질 세트에 의해 원발 및 전이 GEP-NEN 질환을 구별할 수 있다. 이 구체예의 일 측면에서, GEP-NEN 바이오마커들의 패널은 적어도 18개의 GEP-NEN 바이오마커를 포함한다.
[0045] 몇몇 구체예에서, 본 발명의 시스템 또는 물질 세트 또는 이의 사용에 의해 GEP-NEN의 1 이상의 여러가지 서브타입들 및/또는 그의 발현 프로파일 또는 총계 발현 (예컨대 벡터합 발현)이 다양한 서브타입들 간에 유의적으로 상이한 것인 바이오마커 세트에 결합하는 물질을 구별하거나 이를 검사할 수 있다. 이 구체예의 일 측면에서, 시스템은 원발 PDNEC과 원발 WDNET 간의 차이를 구별할 수 있다; 일례에서, 바이오마커들의 패널은 CXCL14 및 MAGE-D2 유전자 산물을 포함한다. 다른 구체예에서, 시스템은 원발 PDNEC과 원발 WDNEC을 구별할 수 있다; 일례에서, GEP-NEN 바이오마커들의 패널은 PTPRN2 유전자 산물을 포함하여 3종의 바이오마커를 포함한다. 다른 구체예에서, 시스템은 원발 PDNEC과 원발 PDNET을 구별할 수 있다; 일례에서, 바이오마커들의 패널은 MTA1 및 PNMA2 유전자 산물을 포함한다. 다른 구체예에서, 시스템은 원발 PDNET과 원발 WDNET를 구별한다; 일례에서, NE 바이오마커들의 패널은 적어도 4개의 바이오마커를 포함한다. 다른 구체예에서, 시스템은 원발 WDNEC과 원발 WDNET을 구별한다; 일례에서, 물질 세트는 적어도 21개의 바이오마커를 포함한다.
[0046] 다른 구체예에서, 시스템은 GEP-NEN의 전이 서브타입들을 구별한다. 예컨대 시스템은 전이 WDNEC와 전이 WDNET을 구별하며, 여기서 패널은 CXCL14 유전자 산물을 비롯하여 적어도 3개의 바이오마커를 포함하고; 전이 PDNEC와 전이 WDNEC를 구별하되, 여기서 예컨대 바이오마커들의 세트는 NAP1L1 유전자 산물을 포함하여 적어도 4개의 바이오마커를 포함하며; 전이 PDNEC와 전이 WDNET를 구별하되, 예컨대, 여기서 GEP-NEN 바이오마커들의 패널은 적어도 예컨대 NRP2 유전자 산물을 비롯하여 6개의 바이오마커를 포함한다.
[0047] 일 측면에서, 시스템은 인간 혈액 샘플 또는 인간 타액 샘플에서 GEP-NEN을 분류 또는 검사할 수 있다. 일 측면에서, 인간 샘플은 1차 소팅을 거치거나 다른 특정 세포 집단으로 강화시키지 않은 전혈 또는 전혈로부터 제조된 핵산 또는 단백질이다. 일 측면에서, 시스템은 적어도 29개의 GEP-NEN 바이오마커 패널 중의 바이오마커에 결합하는 물질을 포함한다.
[0048] 몇가지 측면에서, 본 발명의 방법과 시스템은 다른 진단 방법, 예컨대 이용가능한 검사법 또는 진단법, 예컨대 순환 CgA 수준의 검사과 같으느 다른 진단법과 비교할 때 더 높은 민감도, 특이도 또는 정확도를 갖는 전술한 진단, 구별, 검사, 예측 또는 예후판정을 위한 정보 또는 결정인자를 제공한다.
[0049] 몇몇 구체예에서, GEP-NEN 바이오마커에 결합하는 물질에 더해, 정규화 또는 대조군으로서 사용되는 유전자 산물, 예컨대 다음 중 1종 이상을 포함하는 하우스키핑 유전자 산물: ACTB, TOX4, TPT1 및 TXNIP 유전자 산물;
[0050] 다음 중 1종 이상을 포함하는 하우스키핑 유전자 산물: 18S, GAPDH, ALG9, SLC25A3, VAPA, TXNIP, ADD3, DAZAP2, ACTG1, ACTB, ACTG4B, ARF1, HUWE1, MORF4L1 RHOA, SERP1, SKP1, TPT1, TOX4, TFCP2, 및 ZNF410, 유전자 산물;
[0051] 다음 중 1종 이상을 포함하는 하우스키핑 유전자: 18S, GAPDH, ALG9, SLC25A3, VAPA, TXNIP, ADD3, DAZAP2, ACTG1, ACTB, ACTG4B, ARF1, HUWE1, MORF4L1 RHOA, SERP1, SKP1, TPT1, 및 TOX4 유전자 산물; 또는
[0052] 다음 중 1종 이상을 포함하는 하우스키핑 유전자:ALG9, TFCP2, ZNF410, 18S, 및 GAPDH 유전자 산물에 결합하는 1 이상의 물질을 함유하는 시스템이 제공된다.
[0053] 몇몇 구체예에서, 시스템은 장크롬친화성 (EC)과 소장 (SI) 점막을 구별하며 GEP-NEN 바이오마커들의 패널은 CTGF, CXCL14, FZD7, Kiss1, FZD, Kiss1, NKX2-3, PNMA2, PTPRN2, SCG5, SPOCK1, 및 X2BTB48 유전자 산물을 추가로 포함한다. 다른 구체예에서, GEP-NEN 바이오마커들의 패널은 MAGE-D2, MTA1, NAP1L1, Ki67, Survivin, FZD7, Kiss1, NRP2, X2BTB48, CXCL14, GRIA2, NKX2-3, OR51E1, PNMA2, SPOCK1, HOXC6, CgA, CTGF, PTPRN2, SCG5, 및 Tph1 유전자 산물을 포함한다. 다른 구체예에서, 시스템은 선암종과 GEP-NEN을 구별하며 CgA 유전자 산물을 비롯하여 16개 이상의 GEP-NEN 바이오마커 패널에 특이적으로 혼성화하는 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드 세트를 포함한다.
[0054] 몇몇 구체예에서, 본 발명의 방법과 시스템은 GEP-NEN의 존재 여부, 분류, 예후판정, 위험성, 치료에 대한 반응성, 공격성, 위중도 또는 전이를 나타내는 발현 수준, 또는 발현 프로파일을 결정한다. 예컨대, 일 측면에서, 테스트 샘플에서 검사되는 존재, 부재, 발현 수준 또는 발현 프로파일은 GEP-NEN 치료의 효능을 나타낸다. 일 측면에서, 검사된 존재, 부재, 발현 수준, 또는 발현 프로파일은 원발 PDNEC과 원발 WDNET를 구별하며 바이오마커들의 패널은 CXCL14 및 MAGE-D2 유전자 산물을 포함한다; 다른 측면에서, 이것은 원발 PDNEC과 원발 WDNEC을 구별하며 바이오마커들의 패널은 PTPRN2 유전자 산물을 비롯하여 3종의 바이오마커를 포함한다; 다른 측면에서, 이것은 원발 PDNEC과 원발 PDNET을 구별하고, 바이오마커들의 패널은 MTA1 및 PNMA2 유전자 산물을 포함한다; 다른 측면에서, 이것은 원발 PDNET과 원발 WDNET 또는 원발 PDNET과 원발 WDNEC을 구별하며, 바이오마커들의 패널은 적어도 4개의 바이오마커를 포함한다; 다른 측면에서, 이것은 원발 WDNEC과 원발 WDNET을 구별하고, 바이오마커들의 패널은 21개의 바이오마커를 포함한다; 다른 측면에서, 이것은 전이 WDNEC와 전이 WDNET를 구별하고 및 바이오마커들의 패널은 CXCL14 유전자 산물을 비롯하여 적어도 3개의 바이오마커를 포함한다; 다른 측면에서, 이것은 전이 PDNEC와 전이 WDNEC를 구별하고 패널은 NAP1L1 유전자 산물을 비롯하여 적어도 4개의 바이오마커를 포함한다; 다른 측면에서, 이것은 전이 PDNEC와 전이 WDNET를 구별하고 패널은 NRP2 유전자 산물을 비롯하여 적어도 6개의 바이오마커를 포함한다.
[0055] 본 발명에서 사용되는 생물학적 테스트 샘플은 조직, 생물학적 체액, 또는 다른 샘플, 예컨대 예컨대 혈장, 혈청, 전혈, 백혈구연층, 또는 다른 혈액 샘플과 같은 혈액 샘플, 조직, 타액, 혈청, 뇨, 또는 정액 샘플을 비롯한 여하한 생물학적 샘플일 수 있다. 종종 테스트 샘플은 GEP-NEN 환자로부터 수득된다.
[0056] 몇몇 구체예에서, 본 발명의 방법은 테스트 샘플에서 검사된 바이오마커들의 발현 수준 또는 발현 프로파일 또는 존재 여부를 레퍼런스 또는 정상 샘플 중의정상 또는 레퍼런스 발현 수준 또는 정상 또는 레퍼런스 발현 프로파일, 또는 발현 수준의 표준값, 발현량, 또는 발현 프로파일 또는 존재 (또는 보다 일반적으로 부재)와 비교하는 것을 추가로 포함한다.
[0057] 이러한 몇몇 구체예에서 본 발명의 방법은 비교 단계에 앞서서, 정상 또는 레퍼런스 샘플을 수득하고, 정상 샘플 중의 GEP-NEN 바이오마커들의 패널의 존재, 부재, 발현 수준, 또는 발현 프로파일을 검사하는 단계를 포함한다. 일 측면에서, 이 추가 단계는 생물학적 테스트 샘플에서 검사된 발현 수준 또는 프로파일과 비교될 수 있는 정상 또는 레퍼런스 발현 수준 또는 정상 또는 레퍼런스 발현 프로파일을 측정한다.
[0058] 몇가지 경우에 있어서, 생물학적 테스트 샘플과 정상 또는 레퍼런스 샘플, 또는 다른 스탠다드 또는 레퍼런스 발현 수준에서 검사되는 발현 수준들 간의 차이, 예컨대 유의차가 있는지를 판정하기 위해 통계적 방법이 수행되기도 한다. 예컨대, p 값이 0.05 미만이거나 ±2 표준 편차가 있는 경우라면 그러한 차이가 유의적이라고 간주할 수 있다. 유의성을 판정하기 위한 다른 방법들도 기술 분야에 알려져 있다.
[0059] 정상 또는 레퍼런스 샘플은 건강한 환자 또는 GEP-NEN가 있는 환자로부터 유래할 수 있다. 테스트 샘플이 GEP-NE위 있는 환자로부터 유래하는 경우, 정상 또는 레퍼런스 샘플 또는 수준은 같거나 다른 환자로부터 유래할 수 있다. 예컨대, 정상 또는 레퍼런스 샘플은 GEP-NEN 환자의 GEP-NEN 또는 GEP-NEN 세포가 있을 것으로 기대되지 않는 조직, 체액 또는 세포로부터 유래할 수 있다. 다른 한편, 정상 또는 대조군 샘플은 수술 또는 화학적 개재 후와 같이 치료적 개재 전 후에 GEP-NEN 환자로부터 유래될 수도 있다. 다른 측면에서, 레퍼런스 또는 정상 샘플은 건강한 개체로부터, 예컨대 정상적인 정상 EC 또는 SI 샘플, 또는 정상 간, 폐, 뼈, 혈액, 타액 또는 기타 체액, 조직, 또는 생물학적 샘플과 같은, 테스트 샘플의 GEP-NEN 또는 전이에 대응하는 조직 또는 체액으로부터 유래할 수 있다. 다른 구체예에서, 테스트 샘플은 전이, 혈장 또는 전혈 또는 GEP-NEN 환자의 다른 체액으로부터 유래하고 레퍼런스 샘플은 원발 종양 또는 소팅된 종양 세포로부터 유래한다.
[0060] 일 측면에서, 생물학적 테스트 샘플은 치료 전의 GEP-NEN 환자로부터 유래하고 정상 또는 레퍼런스 샘플은 치료 후의 GEP-NEN 환자로부터 유래한다. 다른 측면에서, 정상 또는 레퍼런스 샘플은 GEP-NEN 환자의 비전이 조직으로부터 유래한다.
[0061] 다른 측면에서, 테스트 샘플은 혈액으로부터 그리고 생물학적 테스트 샘플은 치료 후의 GEP-NEN 환자로부터, 그리고 레퍼런스 샘플은 생물학적 테스트 샘플을 얻은 , 치료 전의 동일한 GEP-NEN 환자로부터 얻는다; 레퍼런스 샘플은 GEP-NEN 세포를 함유하지 않는 조직 또는 체액으로부터 얻는다; 레퍼런스 샘플은 건강한 개체로부터 얻는다; 레퍼런스 샘플은 GEP-NEN 이외의 다른 암으로부터 얻는다; 레퍼런스 샘플은 EC 세포 또는 SI 조직으로부터 얻는다; 생물학적 테스트 샘플은 전이 GEP-NEN로부터, 레퍼런스 샘플은 비전이 GEP-NEN로부터 얻는다; 또는 레퍼런스 샘플은 생물학적 테스트 샘플이 얻어진 GEP-NEN 환자와 비교할 때 다른 분류에 속하는 GEP-NEN으로부터 얻는다.
[0062] 물질은 바이오마커 검사용 물질이면 어느 것이든 무방하고, 일반적으로는 분리된 폴리뉴클레오타이드 또는 분리된 폴리펩타이드 또는 단백질, 예컨대 항체, 예컨대, 적어도 21개의 GEP-NEN 바이오마커를 포함하는 GEP-NEN 바이오마커 패널에 특이적으로 혼성화 또는 결합하는 것들이다.
[0063] 몇몇 구체예에서, 본 발명의 방법은 테스트 샘플을 제공된 물질들 중 하나, 보다 일반적으로는 제공된 복수개의 물질, 예컨대 제공된 시스템 중 하나, 에컨대 GEP-NEN 바이오마커들의 패널에 특이적으로 결합하는 폴리뉴클레오타이드 세트와 접촉시킴으로써 수행된다. 몇몇 구체예에서, 폴리뉴클레오타이드 세트에는 DNA, RNA, cDNA, PNA, genomic DNA, 또는 합성 올리고뉴클레오타이드가 포함된다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 방법은 예컨대 RT-PCR, 예컨대, QPCR에 의해, 검사에 앞서 테스트 샘플로부터 RNA를 분리하는 단계를 포함한다. 따라서, 몇몇 구체예에서, GEP-NEN 바이오마커의 검사, 예컨대 그의 발현 수준의 검사는 RNA의 존부, 또는 그의 양을 검사하는 것을 포함할 수 있다. 일례에서, RNA는 PCR 또는 혼서오하에 의해 검사한다.
[0064] 일 측면에서, 폴리뉴클레오타이드는 바이오마커들의 패널 중 각각의 GEP-NEN 바이오마커에 특이적인 프라이머쌍과 같은 센스 및 안티센스 프라이머들을 포함한다. 이 구체예의 일 측면에서, GEP-NEN 바이오마커의 검출은 PCR, 정량 또는 실시간 PCR에 의해 수행한다. 예컨대, 일 측면에서, 검사는 역전사에 의해 테스트 샘플로부터 cDNA를 생산한 다음; GEP-NEN 바이오마커들의 패널에 특이적으로 혼성화하는 센스 및 안티센스 프라이머쌍을 이용하여 cDNA를 증폭시키고, 증폭 산물을 검출함으로써 수행한다. 몇몇 구체예에서, GEP-NEN 바이오마커는 mRNA, cDNA, 또는 단백질을 포함한다.
[0065] 몇몇 구체예에서, 이 방법으로 소량의 GEP-NENs, 조기 단계 GEP-NENs, 마이크로전이(micrometastes), 순환 GEP-NEN 세포, 및/또는 GEP-NEN과 같은 이용가능한 바이오마커의 조영 또는 검출과 같은 이용가능한 방법에0 의해 검출하기 어려운 경우의 GEP-NEN를 검사할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 구체예에서, 이 샘플은 혈액 샘플, 예컨대 전혈 샘플이고 이 방법에 의해은 전혈 1 밀리리터 (mL) 당 적어도 3개 또는 약 3개의 GEP-NEN 세포가 검출된다.
[0066] 몇가지 측면에서 본 발명의 방법은 통계학적 분석 및 수학적 알고리듬과 같은 예측 방법을 이용하는 분석을 더 포함한다. 일례에서, 본 발명의 방법은 생물학적 테스트 샘플에서 GEP-NEN 바이오마커들의 패널의 평균 발현 수준을 컴퓨팅하는 것을 포함한다. 이 구체예의 일 측면에서, 컴퓨팅은 복수개의 GEP-NEN 바이오마커들 각각에 대하여 검출된 발현 수준을 벡터합함으로써 수행한다. 몇가지 측면에서, 평균 발현 수준을 레퍼런스 또는 정상 샘플에 행한 방법에 의해 얻은 것과 같은 레퍼런스 평균 발현 수준과 비교한다. 종종 비교에 의해 평균 레퍼런스 발현 수준과 테스트 샘플 중의 평균 발현 수준 간에 유의차가 드러나기도 한다. 몇가지 측면에서, 검출된 발현 또는 발현 프로파일은 충분히 예컨대 유의적으로 다르거나 또는 충분히 상향 또는 하향-조절되며, 여기서 p 값은 약 0.05 이하, 또는 + 표준 편차의 차이이거나 또는 S 값은 ±0.4, S < -0.4 또는 S > 0.4이다. 몇가지 측면에서, 생물학적 테스트 샘플에서 검출 및/또는 측정된 발현, 예컨대 평균 발현, 평균 총계 발현 또는 발현 프로파일은 다른 GEP-NEN 샘플의 그것과 상관된다. 예컨대 테스트 샘플이 전혈 또는 다른 생물학적 체액 샘플이면, 그 양은 GEP-NEN 조직 또는 정제된 세포 집단의 그것과 관련이 있다. 예컨대, R2는 적어도 약 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1이다.
[0067] 일 구체예에서, 본 발명의 방법은 GEP-NEN의 존재 또는 부재, 분류 또는 단계를 80 % 내지 100 %, 예컨대 약 또는 적어도 또는 적어도 약 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100 %의 정확도 값, 민감도, 또는 특이도로 동정한다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 방법은 생물학적 테스트 샘플로부터 바이오마커의 검출된 발현 수준을 압축하는 단계를 포함한다. 일반적으로 압축(compression)은 바이오마커들의 패널의 발현 프로파일을 결정하기 위해 수행된다.
[0068] 몇몇 구체예에서, 생물학적 테스트 샘플은 GEP-NEN 환자로부터의 전혈 또타액 샘플이며 생물학적 테스트 샘플에 대하여 검출 또는 측정된 발현 수준 또는 발현 프로파일은 동일 환자로부터 얻은 GEP-NEN 조직 샘플 또는 정제된 GEP-NEN 세포 샘플에 대한 동일한 GEP-NEN 바이오마커의 발현 수준 또는 발현 프로파일과 상관되며, 그의 R2는 적어도 약 0.4이다.
[0069] 몇몇 구체예에서, 본 발명의 방법은 예측 알고리듬, 모델 및/또는 위상학적 분석을 이용하여 데이터를 분석하는 단계를 포함한다. 몇몇 예에서, 예측 알고리듬은 서포트 벡터 머신 (SVM), 선형 판별 분석 (LDA), K-최근접 이웃 (KNN) 또는 나이브 베이즈 (NB)이다. 몇몇 예에서, 예측 알고리듬은 서포트 벡터 머신 (SVM), 선형 판별 분석(LDA), 또는 K-최근접 이웃 (KNN)이다. 다른 예에서, 알고리듬은 결정 나무, SVM, RDA, 또는 퍼셉트론이며 또는 기술분야에 공지이거나 본 발명에 설명된 것이다. 일 측면에서, 모델 또는 알고리듬은 GEP-NEN의 존재, 부재, 전이 또는 비-전이 특성을 결정하거나 또는 0.05 내지 0의 오분류율로, GEP-NEN의 2 이상의 클래스들을 구별한다.
[0070] 또한 본 발명에 따라 혈액 샘플을 수득하고; 혈액 샘플을 적어도 2개의 GEP-NEN 바이오마커를 포함하는 GEP-NEN 바이오마커들의 패널에 특이적으로 결합하는 1 이상의 물질과 접촉시킴으로써 혈액 중의 신경내분비 종양 세포를 검출하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 혈액 1 mL 당 적어도 또는 적어도 약 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 세포를 검출해낸다.
[0071] 또한 혈장, 혈액, 백혈구연층, 세포 배양체, 생물학적 체액, 또는 다른 세포 제제와 같은 체액 및 세포 혼합물로부터 GEP-NEN 세포를 분리하거나 강화하기 위한 방법에 관한 구체예도 제공된다. 이 구체예의 일 측면에서 이 방법은 세포 혼합물을, GEP-NEN 바이오마커 에 특이적으로 결합하는 물질과 접촉시키고 상기 물질과 결합한 세포를 정제함으로써 수행된다. 이 구체예의 일 측면에서, 바이오마커는 CD164이다. 일 측면에서, 바이오마커는 폴리펩타이드 바이오마커이다. 일 구체예에서, 물질은 CD164 항체와 같이, 바이오마커에 특이적으로 결합하는 항체이다. 몇몇 구체예에서, 정제는 FACS 또는 컬럼 정제 또는 친화도에 기반한 공지의 세포 정제법에 의한다. 일 측면에서, 본 발명의 방법은 세포를 다른 GEP-NEN-특이 물질과 접촉시키는 것을 포함한다. 몇가지 측면에서, 본 발명의 방법은 혈액 1 mL 당 적어도 또는 대략 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 세포들을 강화 또는 분리한다.
[0072] 또한, 본 발명은 제공된 바이오마커, 물질, 시스템 및 검출방법을 GEP-NEN 치료 및 치료 모니터링에 사용하는 방법 및 용도도 제공한다. 예컨대, 치료를 받고있는 대상자 또는 이전에 GEP-NEN의 치료를 받은 적이 있는 대상자로부터 수득한 샘플을 분석하는 것과 같이, GEP-NEN 치료와 함께 본 발명에 설명된 진단, 예측 및 검출 방법을 사용하는 방법도 제공된다. 일 구체예에서, 이러한 방법은 이러한 환자로부터 샘플을 수득하고 샘플 내에서 GEP-NEN 바이오마커, 일반적으로 GEP-NEN 바이오마커들의 패널의 발현의 존재 또는 부재, 발현 수준, 또는 발현 프로파일을 검출 또는 측정함으로써 수행된다. 이러한 방법에서, 바이오마커 또는 패널들은 일반적으로 전술한 바와 같거나 본 발명에 설명된 물질 또는 시스템을 이용하여 검출된다. 몇가지 측면에서, 본 발명의 방법은 치료 개시 전, 샘플 중의 바이오마커들의 패널 또는 바이오마커의 예비처리량, 존재 또는 부재, 발현 수준 또는 발현 프로파일을 결정하는 것을 더 포함한다. 따라서, 몇몇 예에서, 예비처리량, 존재, 부재, 발현 수준, 또는 발현 프로파일은 치료 후의 환자로부터 측정 또는 검출된 양, 존재, 부재, 발현 수준, 또는 발현 프로파일과 비교된다.
[0073] 몇가지 경우에 있어서, 이 분석은 환자의 바이오마커 또는 나중에 환자로부터의 샘플의 발현량, 존재, 부재, 수준 또는 프로파일을 알아내는 것을 더 포함한다. 이러한 방법은 또한 최초에 검출되거나 밝혀진 정보와 나중에 얻어진 정보를 비교하는 것을 더 포함할 수 있다. 이 정보, 예컨대, 발현량, 존재, 부재, 수준 또는 프로파일 수준 간의 차이는 그 개체가 치료에 반응성이었는지에 관한 정보를 나타낼 수 있으며, 예컨대 질환의 재발 여부, 치료 응답성의 결여, 안정한 질환인지 또는 진행성 질환인지를 나타낼 수 있다.
[0074] 몇몇 구체예에서, 이러한 방법은 혈청 또는 다른 샘플에서 CgA 수준을 검출하는 것과 같은 현행 진단방법에 비해 보다 민감하고, 특이적이며 또는 정확한 정보를 제공한다는 장점을 제공한다. 따라서, 일례에서, 본 발명의 방법은 CgA 발현 수준이 예컨대 처리 전 및 처리 후 샘플 및/또는 나중에 채취된 샘플 또는 테스트 샘플과 정상 샘플 간과 같이, 분석된 샘플들에서 유의적으로 다르지 않은 경우, 진단, 예후판정, 또는 예측 정보를 제공해준다.
[0075] 몇가지 경우에 있어서, 치료는 이러한 방법의 판정에 기초하여 중단되거나 변경될 수 있다. 이 방법은 발현 수준 또는 프로파일 또는 비교 결과에 따라 치료를 재평가하거나 또는 변경하면서 반복적인 방식으로 수행할 수 있다. 따라서, 몇몇 구체예에서, 이 방법은 예컨대 진단 접근법에 의해 밝혀진 정보에 기초하여 환자에게 제공된 치료법을 중단하거나 변경시키는 것을 더 포함한다. 몇가지 경우에 있어서, 비교 및/또는 발현량, 존재, 부재, 수준, 또는 프로파일에 의해 그 환자에 있어서의 GEP-NEN 마이크로전이의 존재가 표시된다. 일례에서, 환자로부터 채취된 한가지 이상의 샘플들이 다른 진단법, 예컨대 조직학 또는 CgA만을 검출하는 방법에 의해, GEP-NEN, GEP-NEN 전이, 또는 GEP-NEN 재발이 없는 것으로 밝혀졌거나 밝혀지고 있다.
[0076] 다른 구체예에서, 치료법은 GEP-NEN 환자로부터 제1샘플을 채취하고 제1 샘플 내의 GEP-NEN 바이오마커들의 패널의 발현 수준을 검사하고; 환자를 치료하고; GEP-NEN 환자로부터 제2샘플을 채취하고 제2 샘플내의 GEP-NEN 바이오마커들의 패널의 발현 수준을 검사하고; 제1 샘플에서 검출된 발현 수준과 제2 샘플에서 검출된 발현 수준을 비교함으로써 수행된다. 일 측면에서, 이 방법은 재1샘플과 제2샘플들 간의 발현 수준 차이가 있는지를 밝혀내어 예컨대 이러한 차이가 있는지를 밝혀는 것을 추가로 포함한다. 일례에서 이러한 차이는 치료가 효과적임을 나타낸다. 또 다른 구체예에서, 이 방법은 환자로부터 제3샘플을 수득하고, 제3샘플 중의 발현 수준을 구한 다음 이것을 제1 또는 제2 샘플 중의 발현 수준과 비교하는 것을 더 포함한다. 몇몇 예에서, 비교에 의해 전이, 예컨대 마이크로전이의 존재가 나타난다. 몇몇 구체예에서 다른 분석법, 예컨대 CgA 단독, 조형 또는 조직학에 의해 GEP-NEN, GEP-NEN 전이, 또는 GEP-NEN 재발이 없는 것으로 판정된 환자로부터 취해진 1종 이상의 샘플이 본 발명의 방법에 의해 동일 샘플에서 GEP-NEN, GEP-NEN 전이가 있거나, 또는 GEP-NEN 재발이 있는 것으로 밝혀지는 경우도 있다.
[0077] 일례에서, 본 발명의 방법은 제2 및 제3 샘플에서 검출된 발현 수준들 간에 차이가 있는지를 알아내는 것을 더 포함하며, 여기서 차이가 있으면 치료 응답성이 없거나 병이 재발함을 나타낸다. 몇가지 측면에서, 제2샘플 중의 CgA 발현 수준은 제1샘플 또는 제3샘플에서의 그것과 비교할 때 유의적으로 다르지 않다.
발명의 상세한 설명
A. 정의
[00121] 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어, 해설 및 기타 과학 용어들은 본 발명이 속한 기술분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 의미를 갖는 것으로 의도한다. 몇몇 경우, 흔히 이해되는 의미를 갖는 용어들도 명확성과 용이한 참조성을 위해 본 명세서에서 정의하였으나, 그렇다고 이러한 정의의 포함이 기술분야의 일반적인 이해를 넘어 실질적인 차이를 나타내는 것으로 추정될 바는 아니다. 본 명세서에 설명 또는 참조된 기술 및 절차는 일반적으로 공지이며 당업자들이 통상적으로 이용하는 방법론들로서, 예컨대 Sambrook et al ., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 2nd. edition (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.에 설명된 바와 같은 널리 이용되는 분자 클로닝 방법론이 그 예이다. 적절하다면, 흔히 이용되는 키트 및 시약을 사용하는 절차를 달리 언급되지 않는 한 제조자가 규정한 프로토콜 및/또는 변수들에 따라 수행한다.
[00122] 본 발명에서, "GEP-NEN 바이오마커" 및 "NET 바이오마커" 이라는 용어는, 스스로 또는 1종 이상의 다른 바이오마커와 비교할 때 (예컨대 상대적 발현) 그의 발현 또는 존재 (예컨대 발현 수준 또는 발현 프로파일) 가 GEP-NEN 질환의 존재, 부재, 유형, 클래스, 위중도, 전이, 위치결정, 단계, 관련 증상, 결과, 위험성, 치료 응답 가능성, 또는 예후판정에 따라 상이하거나 (즉, 증가 또는 감소함) 이러한 인자 또는 그의 예측값에 대해 양성 또는 음성적으로 연관되는 유전자 산물과 같은 생물학적 분자를 가리키는 동의어이다.
[00123] 본 발명에서, "폴리뉴클레오타이드" 또는 핵산 분자라는 용어는 길이가 적어도 10 염기 또는 염기쌍인 리보뉴클레오타이드 또는 데옥시뉴클레오타이드의 폴리머 형태 또는 이들 뉴클레오타이드들의 변형된 형태를 의미하는 것으로, DNA의 단일가닥 및 이중가닥 형태를 모두 포괄한다. 마이크로어레이 분석에서 프로브로서 기능하는 본 발명의 핵산 분자 또는 핵산 서열은 뉴클레오타이드 사슬, 더욱 좋기로는 DNA 및/또는 RNA를 포함하는 것이다. 다른 구체예에서 본 발명의 핵산 분자 또는 핵산 서열은 예컨대 DNA/RNA 헬릭스, 펩타이드 핵산 (PNA), 잠금 핵산(LNA) 및/또는 리보자임과 같은 다른 종류의 핵산 구조체들도 포함한다. 따라서, 본 발명에서 "핵산 분자"라는 용어는 천연 뉴클레오타이드와 동일한 기능을 나타내는 비천연 뉴클레오타이드, 변형 뉴클레오타이드 및/또는 비뉴클레오타이드 빌딩 블록을 포함하는 사슬도 포괄하는 것이다.
[00124] 본 발명에서, "폴리펩타이드"는 적어도 10개의 아미노산으로 된 폴리머를 의미한다. 본 명세서 전반에 걸쳐, 아미노산을 나타내는 표준 3문자 또는 1문자 기호가 사용된다.
[00125] 본 발명에서, 폴리뉴클레오타이드와 관련하여 "혼성화하다", "혼성화하는" 등의 용어는 통상적인 혼성화 조건을 의미하며, 좋기로는 50% 포름아미드/6XSSC/0.1% SDS/100 ㎍/ml ssDNA에서의 혼성화를 의미하며 (여기서 혼성화 온도는 37℃ 이상이고 0.1XSSC/0.1% SDS에서의 세척 온도는 55℃ 이상임) 가장 좋기로는 스트린젠트 혼성화 조건이 바람직하다.
[00126] 아미노산 서열 비교와 관련하여, "동일성(identity)"이라는 용어는 동일한 상대 위치에서, 아미노산 잔기가 동일한 경우의 백분율을 나타낸다. 이와 관련하여, "상동성(homology)"이라는 용어는 BLAST 분석의 보존된 아미노산 기준을 이용했을 때 기술 분야에서 일반적으로 이해되는 바와 같이 동일한 상대 위치에서 아미노산 잔기가 동일 또는 유사한 경우의 백분율을 나타낸다. 이러한 기준 하에서 보존적으로 간주되는 아미노산 치환에 관한 상세에 관하여는 후술한다.
[00127] 그 밖의 정의를 이하의 서브섹션에서 제공한다.
B. GEP - NEN 질환 및 바이오마커
[00128] GEP-NEN은 진단 및 예후를 판정하기가 어려웠는데, 이는 부분적으로는 이 질환의 증상 및 증후군이 카르시노이드 증후군, 설사, 홍조, 발한, 기관지수축, GI 출혈, 심장병, 간헐적 복부 통증과 같이 평범할 뿐 아니라 종종 이러한 증상이 수년간 잠복해있기 때문이다. 현재 이용가능한 진단방법에는 예컨대 X선과 같은 조영술에 의한 해부학적 위치결정, 위장관 내시경, 복부 컴퓨터 단층촬영(CT), 복합 정위적 방사능 수술(SRS)/CT 및 MRI, 및 몇가지 유전자 산물의 검출법이 포함된다. 공지 방법은 예컨대 특이도 및/또는 민감도 및/또는 조기 단계 질환의 검출능이 낮기 때문에 이용에 제한이 있다. 단일 바이오마커의 검출은 예컨대 인간 혈액 샘플에서 악성 종양을 동정하여 섬유종 및 전이와 같은 복잡한 결과를 예측하는데는 충분히 만족스럽지 않아왔다. 문헌 [Michiels S, Koscielny S, Hill C, "Interpretation of 마이크로어레이 data in cancer," Br J Cancer 2007;96(8):1155-8] 참조. 현재 이용가능한 방법의 제약은 병리학적 분류, 단계 결정 및 예측, 치료법 개발 및 치료 효과의 모니터링에 있어서 어려움이 있다.
[00129] 일 측면에서, 본 발명은 예컨대 생물학적 샘플에 있어서 GEP-NEN 바이오마커 및 이러한 바이오마커들의 패널의 검출 및 동정과 연관이 있다. 본 발명에 따라 생물학적 샘플 (전형적으로 혈액 샘플)에서 바이오마커의 검출, 발현 수준 측정 및 바이오마커에 대한 결합 및 바이오마커들의 패널에 대한 발현 프로파일 (시그너쳐0를 검출 및 분석하기 위한 방법 및 조성물 (예컨대, 물질, 예컨대 폴리뉴클레오타이드)이 제공된다. 또한, 제공된 방법에서 사용되기 위한 물질, 물질의 세트(패널), 시스템 및 키트를 포함하는 조성물 및 조합물도 제공된다.
[00130] 뿐만 아니라 예컨대, 혈액 샘플, 배양체, 세포 혼합물, 체액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 GEP-NEN 세포, 예컨대, 순환 GEP-NEN 세포 (CNCs)를 1 이상의 GEP-NEN 바이오마커에 기초하여 검출, 강화(enrichment), 분리 또는 정제하기 위한 방법 및 조성물도 제공된다.
[00131] 또한, GEP-NEN의 예측, 분류화 및 평가 및 관련된 결과 예컨대 위험도 예측, 치료에 대한 응답성, 전이 또는 공격성 및 GEP-NEN 서브타입 결정등을 위하여 관리학습 알고리듬 및 이를 이용한 방법등과 같은 생물수학적 알고리듬 및 모델도 제공된다.
[00132] 제공된 구체예를 이용하는 바이오마커의 검출은 GEP-NEN 진단학 및 예후 판정법을 개선하는데 유용하다. 몇몇 측면에서, 본 발명의 구체예에 의한 발현 수준 및/또는 바이오마커의 검출은 GEP-NEN, 또는 GEP-NEN 세포, 예컨대 순환 GEP-NEN 세포 (CNC)의 존재, 부재, 단계 결정, 클래스, 위치결정, 서브타입, 공격성, 악성, 전이, 예후판정 또는 기타 결과를 확인하거나 가리키는 것이다. 제공된 방법 및 조성물은 종양 위치 결정, 및 전이, 마이크로전이 및 작은 병변의 예측 및 검출, 및/또는 재발 가능성, 치료 응답성 또는 관해, 및 적절한 치료 경과에 관한 정보를 얻기 위해 이용될 수도 있다. 예컨대, 조기 단계 및 원발 GEP-NEN을 검사하기 위해 예컨대 순환계로부터 해당 바이오마커를 제거하는 방안을 이용할 수 있다 (예컨대, 해부에 의한 위치 결정과 같이 기존의 다른 접근법에서 "음성"으로 간주된 환자에 있어서 GEP-NEN 질환 또는 전이 여부를 동정하는데 이용가능함).
[00133] 제공된 방법 및 조성물은 환자-특이적 치료 전략을 비롯하여, 치료 전략을 설계, 실시 및 모니터링하는데 이용될 수 있다. 일례로, GEP-NEN 바이오마커의 검출된 발현 수준은 작은 마이크로전이 형태에서조차 종양의 관해 또는 재발을 검출함으로써, 예컨대 외과 수술(예컨대 종양 제거)의 효과, 표적화된 치료법 (예컨대 종양 분비/증식 억제) 및 기타 치료적 접근법을 모니터링하는 것과 같은 치료 효능의 대체 마커 기능을 한다. 이 방법은 또한 임상적 증상 및 결과를 평가하고 GEP-NENs을 조직학적으로 등급화하고 분자적으로 특징화하는데 이용될 수도 있다.
C. GEP - NEN 바이오마커
[00134] GEP-NEN 바이오마커, 및 이것의 패널(세트)를 바이오마커들의 패널이 제공된다. 제공된 GEP-NEN 바이오마커들 중에는 GEP-NEN 질환에서 다르게 발현되거나 및/또는 GEP-NEN의 상이한 단계 또는 서브 타입에서 발현되거나 또는 다른 GEP-NEN 종양에서 발현되는 유전자 산물, 예컨대 전이 대 원발 종양에서 달리 발현되거나, 공격성 정도가 다른 종양, 고위험성 대 저위험성 종양, 반응성 대 비반응성 종양, 상이한 병리학적 분류를 나타내는 종양, 및/또는 특정한 치료 경과에 반응할 가능성, 및 GEP-NEN 질환의 특성, 단계, 종류 또는 신경내분비 세포 또는 관련된 세포-유형과 관련하여 달리 발현되는 유전자 산물, 예컨대 DNA, RNA, 예컨대, 전사체, 및 단백질이 제공된다.
[00135] 예컨대, 바이오마커는 그의 발현이 발암성, 전이 또는 호르몬 생산 또는 전이 또는 원발 GEP-NEN의 표현형, 예컨대 유착, 이동, 증식, 세모자멸사, 전이, 호르몬 분비 및 일반적으로 신생물 형성 및 악성 종양과 연관된 유전자 산물이다. 바이오마커에는 또한 신경내분비 세포, 소장 (SI) 점막, 및 장크롬친화성 (EC) 세포와 같이 관련 정상 조직에서 발현되는 유전자 산물도 포함된다.
[00136] 바이오마커에는 호르몬 및 아민, 예컨대, 가스트린, 그렐린, 췌장 폴리펩타이드, 물질 P, 히스타민 및 세로토닌, 및 성장인자 예컨대 종양성장인자-베타 (TGF-β) 및 연결조직 성장인자 (CTGF)를 비롯하여, 순환계에서 검출가능한 GEP-NEN 세포 분비 산물이 포함된다. 분비 산물은 종양의 서브타입과 기원에 따라 달라질 수 있다.
[00137] 일례에서, 바이오마커는 다양한 GEP-NEN 서브타입, 단계, 공격성 정도 또는 치료 반응성의 기저를 이루는, 조절 유전형(즉, 유착, 이동, 증식, 세포자멸사, 전이 및/또는 호르몬 분비)와 관련된 유전자 산물이다.
[00138] 또한 GEP-NEN 바이오마커로는 정상적인 소장 점막과 순수한 EC 세포 제제에 비해 원발 GEP-NEN 및 간 전이에서 달리 발현되는 유전자 산물도 있다. 문헌 [ Modlin et al ., "Genetic differentiation of appendiceal tumor malignancy: a guide for the perplexed," Ann Surg 2006;244(1):52-60; Kidd M, et al ., "The role of genetic 마커s, NAP1L1, MAGE-D2 및 MTA1, in defining small intestinal carcinoid neoplasia," Annals of Surgical Oncology 2006;13:253-62; Kidd M et al ., "Q RT-PCR detection of Chromogranin A: A new standard in the identification of neuroendocrine tumor disease" Annals of Surgery 2006;243:273-80] 참조.
[00139] GEP-NEN 바이오마커에는 다음이 포함된다: AKAP8L (A 키나아제 (PRKA) 앵커 단백질 8-유사), ATP6V1H (ATPase, H+ 전달, 리소좀성 50/57kDa, V1 서브유닛 H), BNIP3L (BCL2/아데노바이러스 E1B 19kDa 상호반응 단백질 3-유사), C21orf7 (염색체 21 오픈 리딩 프레임 7), COMMD9 (9 함유 COMM 도메인), ENPP4 (엑토뉴클레오타이드 파이로포스파타제/포스포디에스터라제 4). FAM13A (서열 유사성 13, 멤버 A를 갖는 패밀리), FLJ10357 (Rho 구아닌 뉴클레오타이드 교환 인자40), GLT8D1 (1 함유 글리코실트랜스퍼라제 8 도메인), HDAC9 (히스톤 데아세틸라제 9), HSF2 (열충격 전사인자 2), LEO1 (Paf1/RNA 폴리머라제 II 복합 성분, 호몰로그 (S. cerevisiae)), MORF4L2 (MORF4L2 치사 인자 4 유사 2), NOL3 (핵소체 단백질 3 (CARD 도메인이 있는 세포자멸사 억제자)), NUDT3 (nudix (뉴클레오사이드 디포스페이트 링크 부분 X)-형모티프 3), OAZ2 (오르니틴 데카르복실라제 안티자임 2), PANK2 (판토테네이트 키나아제 2), PHF21A (PHD 핑거 단백질 21A), PKD1 (다낭성 신장 질환 1 (오토조말 도미넌트))), PLD3 (인지질 D 패밀리, 멤버 3), PQBP1 (폴리글루타민 결합 단백질 1), RNF41 (폴리글루타민 결합 단백질 1), RSF1 (리모델링 및 간격 인자 1), RTN2 (레티쿨론 2), SMARCD3 (크로마틴, 서브패밀리 d, 멤버 3p의 SWI/SNF 관련, 매트릭스 관련, 액틴 의존성 조절자), SPATA7 (정자발생과 연관된 7), SST1 (소마토스타틴 수용체 1), SST3 (소마토스타틴 수용체 3), SST4 (소마토스타틴 수용체 4), SST5 (소마토스타틴 수용체 5), TECPR2 (2 함유 텍토닌 베타-프로펠라 반복체), TRMT112 (tRNA 메틸트랜스퍼라제 11-2 호몰로그 (S. cerevisiae)), VPS13C (공포성 단백질 소팅 13 호몰로그 C (S. cerevisiae)), WDFY3 (3 함유 WD 반복 및 FYVE 도메인), ZFHX3 (아연 핑거 호메오박스3), ZXDC (ZXD 패밀리 아연 핑거 C), ZZZ3 (3 함유 아연 핑거, ZZ-타입), Amyloid beta (A4) 전구체-유사 단백질 2 (APLP2); v-raf 쥐의 육종 3611 바이러스성 발암유전자 호몰로그 (ARAF1); v-raf 쥐의 육종 바이러스성 발암유전자 호몰로그 B1 (BRAF1); CD59; 크로모그라닌 A (CgA, 부갑상선 분비 단백질 1이라고도 칭함, CHGA); 연결조직 성장인자 (CTGF); 케모카인 (C-X-C 모티프) 리간드 14 (CXCL14); 프리즐형 호몰로그 7 (FZD7); 글루타메이트 수용체, 이온지향성, AMPA 2 (GRIA2); 호메오박스 C6 (HOXC6); Ki-67; KiSS-1 전이-억제제 (Kiss1); v-Ki-ras2 Kirsten 래트 육종 바이러스성 발암유전자 호몰로그 (KRAS); 흑색종 항원 패밀리 D, 2 (MAGE-D2); 전이 관련 1 (MTA1); 뉴클레오좀 어셈블리 단백질 1-유사 1 (NAP1L1); NK2 전사 인자 관련됨, locus 3 (예컨대, Homo Sapiens NK2 전사 인자 관련됨, locus 3 (초파리)) (NKX2-3); 뉴로필린 2 (NRP2); 후각 수용체, 패밀리 51, 서브패밀리 E, 멤버 1 (OR51E1); 부수신생물 항원 MA2 (PNMA2); 단백질 티로신 포스파타제, 수용체 타입, N 폴리펩타이드 2 (PTPRN2); v-raf-1 쥐의 백혈병 바이러스성 발암유전자 호몰로그 1 (RAF1); 세크레토그라닌 V (7B2 단백질) (SCG5); 스파크/오스테오넥틴, cwcv 및 kazal-유사 도메인 프로테오글리칸 (testican) 1 (SPOCK1); 세포자멸사 억제제 survivin 유전자 (BIRC5; API4; EPR -1) (Survivin); 트립토판 하이드록실라제 1 (TPH1), 용질 캐리어 패밀리 18 (소낭성 모노아민), 멤버 1 (VMAT1); 용질 캐리어 패밀리 18 (소낭성 모노아민), 멤버 2 (VMAT2); 및 X2BTB48 (세르핀 펩티다제 억제제, clade A (알파-1 항프로테이나제, 항트립신), 멤버 10), 전사체, mRNA, cDNA, 코딩 서열, 단백질 및 폴리펩타이드, 단백질 및 폴리펩타이드을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드(핵산)를 비롯한, 일반적으로 인간 유전자 산물인 유전자 산물, 단백질 및 폴리펩타이드, 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 스플라이스 변이체, 전사체 변이체, 및 단일 뉴클레오타이드 폴리모르피즘 (SNP) 변이체를 포함한다. 예컨대, 바이오마커는 본 발명에 개시된 서열 및 그의 자연발생적인 변이체를 갖는 폴리뉴클레오타이드, 단백질, 및 폴리펩타이드를 포함한다.
[00140] GEP-NEN 바이오마커는 CD164를 추가로 포함한다. 다른 측면에서, 바이오마커는 NALP, 예컨대, 카스파제-3활성화 세포자멸사 유전자 및 세포자멸사 마커, NALP의 산물을 포함한다.
[00141] APLP2 바이오마커는 인간 APLP2 유전자 산물을 포함하며 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, APLP2 바이오마커는 SEQ ID NO: 1 (GenBank gi 번호 214010177 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열 또는 그의 단백질-코딩 부분(예컨대, SEQ ID NO: 1의 뉴클레오타이드 158-2449에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00142] ARAF1 바이오마커는 인간 ARAF1 유전자 산물을 포함하며 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, ARAF1 바이오마커는 SEQ ID NO: 2 (GenBank gi 번호 283484007 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 2의 뉴클레오타이드 195-2015에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00143] BRAF1 바이오마커는 BRAF1 유전자 산물을 포함하며 여기에는, 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, BRAF1 바이오마커는 SEQ ID NO: 3 (GenBank gi 번호 187608632 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 3의 뉴클레오타이드 62-2362에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00144] CD59 바이오마커는 인간 CD59 유전자 산물을 포함하며 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, CD59 바이오마커는 SEQ ID NO: 4 (GenBank gi 번호 187829037 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 4의 뉴클레오타이드 278-664에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00145] CgA 바이오마커는 인간 CGA 또는 CHGA 유전자 산물을 포함하며 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, CgA 바이오마커는 SEQ ID NO: 5 (GenBank gi 번호 33990769 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 5의 뉴클레오타이드 1 내지 1374에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다. 인간 CgA는 신경내분비 세포의 분비 과립에 저장되고 혈장에서 검출가능한 수용성 산성 단단백질이다.
[00146] CTGF 바이오마커는 인간 CTGF 유전자 산물을 포함하며 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, CTGF 바이오마커는 SEQ ID NO: 6 (GenBank gi 번호 98986335 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 6의 뉴클레오타이드 207-1256에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00147] CXCL14 바이오마커는 인간 CXCL14 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, CXCL14 바이오마커는 SEQ ID NO: 7 (GenBank gi 번호 208022628 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 7의 뉴클레오타이드 466-801에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00148] FZD7 바이오마커는 인간 FZD7 유전자 산물, 예컨대, Homo sapiens 프리즐형 호몰로그 7 (초파리) (FDZ7)을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, FZD7 바이오마커는 SEQ ID NO: 8 (GenBank gi 번호 4503832 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 8의 뉴클레오타이드 62-1786에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00149] GRIA2 바이오마커는 인간 GRIA2 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, GRIA2 바이오마커는 SEQ ID NO: 9 (GenBank gi 번호 134304849 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 9의 뉴클레오타이드 460-3111에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00150] 호메오박스 C6 (HOXC6) 바이오마커는 인간 HOXC6 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, HOXC6 바이오마커는 SEQ ID NO: 10 (GenBank gi 번호 93141222 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 10의 뉴클레오타이드 113-820에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00151] Ki67 바이오마커는 인간 Ki67 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, Ki67 바이오마커는 SEQ ID NO: 11 (GenBank gi 번호 225543213 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 11의 뉴클레오타이드 196-9966)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00152] Kiss1 바이오마커는 인간 KISS1 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, Kiss1 바이오마커는 SEQ ID NO: 12 (GenBank gi 번호 116829963 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 12의 뉴클레오타이드 155-571에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00153] KRAS 바이오마커는 인간 KRAS 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, KRAS 바이오마커는 SEQ ID NO: 13 (GenBank gi 번호 34485724 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 13의 뉴클레오타이드 182-751에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00154] MAGE-D2 바이오마커는 인간 MAGE - D2 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, MAGE-D2 바이오마커는 SEQ ID NO: 14 (GenBank gi 번호 29171703 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 14의 뉴클레오타이드 100-1920에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00155] MTA1 바이오마커는 인간 MTA1 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, MTA1 바이오마커는 SEQ ID NO: 15 (GenBank gi 번호 115527079 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 15의 뉴클레오타이드 188-2335에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다. 에스트로겐-길항 유방암 악성 유전자인 MTA를 이용하여 유방, 간세포, 식도, 위암 및 결장암종을 비롯한 다른 종양에서의 진행성(전이) 질환을 동정하였다.
[00156] NAP1L1 바이오마커는 인간 NAP1L1 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, NAP1L1 바이오마커는 SEQ ID NO: 16 (GenBank gi 번호 219842231참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 16의 뉴클레오타이드 413-1588에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다. NAP1L1은 크로마틴 어셈블리 및 DNA 복제에 관여하는 핵 단백질을 코딩하는 유사분열-조절 유전자이다.
[00157] NKX2-3 바이오마커는 인간 NKX2 -3 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, NKX2-3 바이오마커는 SEQ ID NO: 17 (GenBank gi 번호 148746210 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 17의 뉴클레오타이드 200-1294에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00158] NRP2 바이오마커는 인간 NRP2 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, NRP2 바이오마커는 SEQ ID NO: 18 (GenBank gi 번호 41872561 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 18의 뉴클레오타이드 792-3587에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00159] OR51E1 바이오마커는 인간 OR51E1 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, OR51E1 바이오마커는 SEQ ID NO: 19 (GenBank gi 번호 205277377 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 19의 뉴클레오타이드 145-1101에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00160] PNMA2 바이오마커는 인간 PNMA2 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, PNMA2 바이오마커는 SEQ ID NO: 20 (GenBank gi 번호 156766040 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 20의 뉴클레오타이드 771-1865 에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00161] PTPRN2 바이오마커는 인간 PTPRN2 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, PTPRN2 바이오마커는 SEQ ID NO: 21 (GenBank gi 번호 194097439 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 21의 뉴클레오타이드 122-3169에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00162] RAF1 바이오마커는 인간 RAF1 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, RAF1 바이오마커는 SEQ ID NO: 22 (GenBank gi 번호 189458830 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 22의 뉴클레오타이드 416-2362 에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00163] SCG5 바이오마커는 인간 SCG5 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, SCG5 바이오마커는 SEQ ID NO: 23 (GenBank gi 번호 221139784 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 23의 뉴클레오타이드 118-756에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00164] SPOCK1 바이오마커는 인간 SPOCK1 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, SPOCK1 바이오마커는 SEQ ID NO: 24 (GenBank gi 번호 82659117 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 24의 뉴클레오타이드 152-1471에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00165] Survivin 바이오마커는 인간 Survivin 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, Survivin 바이오마커는 SEQ ID NO: 25 (GenBank gi 번호 59859877 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 25의 뉴클레오타이드 122-550에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 GenBank gi 번호 2315862의 뉴클레오타이드 2811-2921, 3174-3283, 5158-5275, 11955-12044의 단백질 코딩 서열 (SEQ ID NO: 34)을 갖는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00166] TPH1 바이오마커는 인간 TPH1 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, TPH1 바이오마커는 SEQ ID NO: 26 (GenBank gi 번호 226342925 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 26의 뉴클레오타이드 27-1361에 있어서의 오픈 리딩 프레임)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다. TPH1은 세로토닌 생산에 중요한 GI관의 장크롬친화성 (EC) 세포에 의해 생산되는 효소를 코딩한다.
[00167] VMAT1 바이오마커는 인간 VMAT1 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, VMAT1 바이오마커는 SEQ ID NO: 27 (GenBank gi 번호 215272388 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 27의 뉴클레오타이드 472-2049)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00168] VMAT2 바이오마커는 인간 VMAT2 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, VMAT2 바이오마커는 SEQ ID NO: 28 (GenBank gi 번호 141803164 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 28의 뉴클레오타이드 32-1576)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00169] X2BTB48 바이오마커는 인간 세르핀 펩티다제 억제제, clade A (알파-1 항프로테이나제, 항트립신), 멤버 10) 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, X2BTB48 바이오마커는 SEQ ID NO: 29 (GenBank gi 번호 154759289 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그의 단백질-코딩 부분, (예컨대, SEQ ID NO: 29의 뉴클레오타이드 467-1801)을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 예컨대 GenBank gi 번호 154759290 (SEQ ID NO: 105) 로 참조되는 뉴클레오타이드 서열 또는 그의 코딩 서열, 예컨대, 뉴클레오타이드 122-1456의 코딩 서열, 또는 이러한 폴리페타이드에 의해 코딩된 단백질, 예컨대 GenBank gi 번호 7705879으로 참조되는 아미노산 서열을 갖는 단백질이다.
[00170] AKAP8L (A 키나아제 (PRKA) 앵커 단백질 8-유사) 바이오마커는 인간 AKAP8L 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, AKAP8L 바이오마커는 SEQ ID NO: 201 (GenBank gi 번호 49472840참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 201의 뉴클레오타이드 100-2040의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00171] ATP6V1H (ATPase, H+ 전달, 리소좀 50/57kDa, V1 서브유닛 H) 바이오마커는 인간 ATP6V1H 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, ATP6V1H 바이오마커는 SEQ ID NO: 204 (GenBank gi 번호 47717103 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, 뉴클레오타이드 293-1744의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00172] BNIP3L (BCL2/아데노바이러스 E1B 19kDa 상호반응 단백질 3-유사) 바이오마커는 인간 BNIP3L 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, BNIP3L 바이오마커는 SEQ ID NO: 205 (GenBank gi 번호 47078259 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 205의 뉴클레오타이드 125-784의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00173] C21orf7 (염색체 21 오픈 리딩 프레임 7) 바이오마커는 인간 C21orf7 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, C21orf7 바이오마커는 SEQ ID NO: 206 (GenBank gi 번호 31542267 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 206의 뉴클레오타이드 278-1006의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00174] COMMD9 (9 함유 COMM 도메인) 바이오마커는 인간 ATP6V1H 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, COMMD9 바이오마커는 SEQ ID NO: 207 (GenBank gi 번호 156416006 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 207의 뉴클레오타이드 38-508의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00175] ENPP4 (엑토뉴클레오타이드 파이로포스파타제/포스포디에스터라제 4) 바이오마커는 인간 ENPP4 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, ENPP4 바이오마커는 SEQ ID NO: 208 (GenBank gi 번호 194688140 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 208의 뉴클레오타이드 260-1621의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00176] FAM13A (서열 유사성 13, 멤버 A를 갖는 패밀리) 바이오마커는 인간 FAM13A 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, FAM13A 바이오마커는 SEQ ID NO: 209 (GenBank gi 번호 283806631 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 209의 뉴클레오타이드 281-1126의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00177] FLJ10357 (Rho 구아닌 뉴클레오타이드 교환 인자40) 바이오마커는 인간 ARHGEF40 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, FLJ10357 바이오마커는 SEQ ID NO: 210 (GenBank gi 번호 50843836 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 210의 뉴클레오타이드 30-4589의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00178] GLT8D1 (1 함유 글리코실트랜스퍼라제 8 도메인) 바이오마커는 인간 GLT8D1유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, GLT8D1 바이오마커는 SEQ ID NO: 211 (GenBank gi 번호 58331224 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 211의 뉴클레오타이드 852-1967의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00179] HDAC9 (히스톤 데아세틸라제 9) 바이오마커는 인간 HDAC9 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, HDAC9 바이오마커는 SEQ ID NO: 212 (GenBank gi 번호 323423043 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 212의 뉴클레오타이드 362-2128의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00180] HSF2 (열충격 전사인자 2) 바이오마커는 인간 HSF2 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, HSF2 바이오마커는 SEQ ID NO: 213 (GenBank gi 번호 207113145 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 213의 뉴클레오타이드 188-1798의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00181] LEO1 (Paf1/RNA 폴리머라제 II 복합 성분, 호몰로그 (S. cerevisiae)) 바이오마커는 인간 LEO1 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, LEO1 바이오마커는 SEQ ID NO: 215 (GenBank gi 번호 37059738 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 215의 뉴클레오타이드 17-2017의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00182] MORF4L2 (MORF4L2 치사 인자 4 유사 2) 바이오마커는 인간 MORF4L2 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, MORF4L2 바이오마커는 SEQ ID NO: 217 (GenBank gi 번호 215490020 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 217의 뉴클레오타이드 503-1371의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00183] NOL3 (핵소체 단백질 3 (CARD 도메인이 있는 세포자멸사 억제제)) 바이오마커는 인간 NOL3 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, NOL3 바이오마커는 SEQ ID NO: 218 (GenBank gi 번호 297632351 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 218의 뉴클레오타이드 194-853의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00184] NUDT3 (nudix (뉴클레오사이드 디포스페이트 링크 부분 X)-타입 모티프 3) 바이오마커는 인간 NUDT3 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, NUDT3 바이오마커는 SEQ ID NO: 219 (GenBank gi 번호 322302838 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 219의 뉴클레오타이드 319-837의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00185] OAZ2 (오르니틴 데카르복실라제 안티자임 2) 바이오마커는 인간 OAZ2 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, OAZ2 바이오마커는 SEQ ID NO: 220 (GenBank gi 번호 161377456 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, 뉴클레오타이드 216-311 및 313-786의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00186] PANK2 (판토테네이트 키나아제 2) 바이오마커는 인간 PANK2 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, PANK2 바이오마커는 SEQ ID NO: 221 (GenBank gi 번호 85838514 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, 뉴클레오타이드 312-1151의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00187] PHF21A (PHD 핑거 단백질 21A) 바이오마커는 인간 PHF21A 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, PHF21A 바이오마커는 SEQ ID NO: 222 (GenBank gi 번호 156546893 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, 뉴클레오타이드 625-2667의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00188] PKD1 (다낭성 신장 질환 1 (오토조말 도미넌트)) 바이오마커는 인간 PKD1 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, PKD1 바이오마커는 SEQ ID NO: 223 또는 GenBank gi 번호 205360961로 참조되는 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, GenBank gi 번호 205360961 또는 SEQ ID NO: 223의 뉴클레오타이드 210-13118 또는 뉴클레오타이드 210-13117의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00189] PLD3 (인지질 D 패밀리, 멤버 3) 바이오마커는 인간 PLD3 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, PLD3 바이오마커는 SEQ ID NO: 224 (GenBank gi 번호 166197669 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 224의 뉴클레오타이드 399-1871의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00190] PQBP1 (폴리글루타민 결합 단백질 1) 바이오마커는 인간 PQBP1 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, PQBP1 바이오마커는 SEQ ID NO: 225 (GenBank gi 번호 74027246 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, 뉴클레오타이드 122-919의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00191] RNF41 (폴리글루타민 결합 단백질 1) 바이오마커는 인간 RNF41 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, RNF41 바이오마커는 SEQ ID NO: 227 (GenBank gi 번호 338827617 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 227의 뉴클레오타이드 320-1273의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00192] RSF1 (리모델링 및 간격 인자 1) 바이오마커는 인간 RSF1 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, RSF1 바이오마커는 SEQ ID NO: 228 (GenBank gi 번호 38788332 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 228의 뉴클레오타이드 121-4446의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00193] RTN2 (레티쿨론 2) 바이오마커는 인간 RTN2 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, RTN2 바이오마커는 SEQ ID NO: 229 (GenBank gi 번호 46255010 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 229의 뉴클레오타이드 229-1866의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00194] SMARCD3 (크로마틴, 서브패밀리 d, 멤버 3p의 SWI/SNF 관련, 매트릭스 관련, 액틴 의존성 조절자) 바이오마커는 인간 SMARCD3 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, SMARCD3 바이오마커는 SEQ ID NO: 232 (GenBank gi 번호 51477701 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, 뉴클레오타이드 102-1553의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00195] SPATA7 (정자발생 관련 7) 바이오마커는 인간 SPATA7 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, SPATA7 바이오마커는 SEQ ID NO: 233 (GenBank gi 번호 295789142 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 233의 뉴클레오타이드 176-1879의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00196] SST1 (소마토스타틴 수용체 1) 바이오마커는 인간 SST1 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, SST1 바이오마커는 SEQ ID NO: 234 (GenBank gi 번호 33946330 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 234의 뉴클레오타이드 618-1793의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00197] SST3 (소마토스타틴 수용체 3) 바이오마커는 인간 SST3 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, SST3 바이오마커는 SEQ ID NO: 235 (GenBank gi 번호 44890055 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 235의 뉴클레오타이드 526-1782의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00198] SST4 (소마토스타틴 수용체 4) 바이오마커는 인간 SST3 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, SST4 바이오마커는 SEQ ID NO: 236 (GenBank gi 번호 149944553 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, 뉴클레오타이드 65-1231의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00199] SST5 (소마토스타틴 수용체 5) 바이오마커는 인간 SST3 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, SST5 바이오마커는 SEQ ID NO: 237 (GenBank gi 번호 289547751 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 237의 뉴클레오타이드 89-1183의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00200] TECPR2 (2 함유 테크토닌 베타-프로펠러 반복체) 바이오마커는 인간 TECPR2 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, SST5 바이오마커는 SEQ ID NO: 238 (GenBank gi 번호 289547516 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 238의 뉴클레오타이드 227-4030의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00201] TRMT112 (tRNA 메틸트랜스퍼라제 11-2 호몰로그 (S. cerevisiae)) 바이오마커는 인간 TRMT112 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, TRMT112 바이오마커는 SEQ ID NO: 241 (GenBank gi 번호 7705476 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 241의 뉴클레오타이드 36-413의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00202] VPS13C (공포성 단백질 소팅 13 호몰로그 C (S. cerevisiae)) 바이오마커는 인간 VPS13C 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, VPS13C 바이오마커는 SEQ ID NO: 242 (GenBank gi 번호 308081495 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, 뉴클레오타이드 92-10978의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00203] WDFY3 (3 함유 WD 반복체 및 FYVE 도메인) 바이오마커는 인간 WDFY3 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, VPS13C 바이오마커는 SEQ ID NO: 243 또는 gi 번호 195972885로 참조되는 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 243의 뉴클레오타이드 409-10988 또는 GenBank gi 번호 195972885로 참조되는 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00204] ZFHX3 (아연 핑거 호메오박스 3) 바이오마커는 인간 ZFHX3 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, ZFHX3 바이오마커는 SEQ ID NO: 244 (GenBank gi 번호 258613986 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 244의 뉴클레오타이드 130-8499의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00205] ZXDC (ZXD 패밀리 아연 핑거 C) 바이오마커는 인간 ZXDC 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, ZXDC 바이오마커는 SEQ ID NO: 245 (GenBank gi 번호 217035098 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 245의 뉴클레오타이드 55-2187의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00206] ZZZ3 (3 함유 아연 핑거, ZZ-타입) 바이오마커는 인간 ZZZ3 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, ZZZ3 바이오마커는 SEQ ID NO: 246 (GenBank gi 번호 141803158 참조)에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖거나, 또는 그의 단백질-코딩 부분, 예컨대, SEQ ID NO: 246의 뉴클레오타이드 477-3188의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 그의 천연 변이체, 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00207] 몇가지 측면에서, 본 발명에 따라 제공되는 방법과 조성물은 GEP-NEN 바이오마커를 검출한다; 몇몇 구체예에서, 본 발명에서 제공되는 방법과 조성물은 2개 이상의 GEP-NEN 바이오마커, 예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100개 이상의 바이오마커를 포함하는, GEP-NEN 바이오마커의 패널을 검출한다.
[00208] 예컨대, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 또는 51개를 검출하고 및/또는 다음 바이오마커 세트들을 전부 검출하는 방법과 조성물이 제공된다.
[00209] AKAP8L, ATP6V1H, BNIP3L, C21orf7, COMMD9, ENPP4, FAM13A, FLJ10357, GLT8D1, HDAC9, HSF2, LEO1, MORF4L2, NOL3, NUDT3, OAZ2, PANK2, PHF21A, PKD1, PLD3, PQBP1, RNF41, RSF1, RTN2, SMARCD3, SPATA7, SST1, SST3, SST4, SST5, TECPR2, TRMT112, VPS13C, WDFY3, ZFHX3, ZXDC, ZZZ3, APLP2, CD59, ARAF1, BRAF1, KRAS, 및 RAF1 유전자 산물;
[00210] AKAP8L, ATP6V1H, BNIP3L, C21orf7, COMMD9, ENPP4, FAM13A, FLJ10357, GLT8D1, HDAC9, HSF2, LEO1, MORF4L2, NOL3, NUDT3, OAZ2, PANK2, PHF21A, PKD1, PLD3, PQBP1, RNF41, RSF1, RTN2, SMARCD3, SPATA7, SST1, SST3, SST4, SST5, TECPR2, TRMT112, VPS13C, WDFY3, ZFHX3, ZXDC, 및 ZZZ3 유전자 산물; 및
[00211] APLP2, ARAF1, BRAF, CD59, CTGF, FZD7, Ki67, KRAS, NAP1L1, PNMA2, RAF1, TPH1, VMAT1, 및 VMAT2 유전자 산물.
[00212] 또한 다음의 바이오마커 세트에서 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 또는 29개를 검출하는 방법과 조성물도 제공된다:
[00213] APLP2, ARAF1, BRAF1, CD59, CgA, CTGF, CXCL14, FZD7, GRIA2, HOXC6, Ki-67; Kiss1, KRAS, MAGE-D2, MTA1, NAP1L1, NKX2-3, NRP2, OR51E1, PNMA2, PTPRN2, RAF1, SCG5, SPOCK1, Survivin, TPH1, VMAT1, VMAT2); 및 X2BTB48;
[00214] APLP2, ARAF1, BRAF1, CD59, KRAS, RAF1, CXCL14, GRIA2, HOXC6, NKX2-3, OR51E1, PNMA2, PTPRN2, SCG5, SPOCK1, 및 X2BTB48;
[00215] CXCL14, GRIA2, HOXC6, NKX2-3, OR51E1, PNMA2, PTPRN2, SCG5, SPOCK1, 및 X2BTB48; 또는 CgA (크로모그라닌 A), CTGF, FZD7 (프리즐된 호몰로그 7), Ki-67 (증식 마커), Kiss1 (Kiss1 전이 억제자), MAGE-D2 (흑색종 항원 패밀리 D2), MTA1 (전이-관련 1), NAP1L1, NRP2 (뉴로필린 2), Tph1, VMAT1, VMAT2, 및 Survivin.
[00216] 몇몇 구체예에서, 패널은 CD164을 더 포함한다.
[00217] 몇가지 측면에서, 이들은 NALP 또는 다른 공지의 바이오마커들을 추가로 포함한다.
[00218] 몇몇 구체예에서, 폴리뉴클레오타이드 패널은 "하우스키핑," 또는 레퍼런스 유전자에 특이적으로 혼성화할 수 있는 1 이상의 폴리뉴클레오타이드를 추가로 포함하는데, 여기서 이들 하우스키핑 또는 레퍼런스 유전자란 예컨대 그의 발현상의 차이가 공지이거나 또는, 예컨대 GEP-NEN 또는 다른 신생물 질환의 존재 또는 부재, 다양한 GEP-NEN 서브타입의 분화, 전이, 점막 또는 기타 조직 유형, 예후판정 지시, 및/또는 다른 표현형, 예측 또는 결과와 같은 분석된 변수에서의 차이와 상관성이 있을 것으로 예측되지 않는 유전자를 말한다. 몇가지 측면에서, 이러한 하우스키핑 유전자의 발현 수준이 검출되어 다양한 샘플에서 GEP-NEN 바이오마커에 대하여 얻어진 발현 데이터를 정규화하기 위한 것처럼, 전체적인 발현 수준 스탠다드로서 사용된다.
[00219] 하우스키핑 유전자는 기술 분야에 잘 알려져 있다. 일반적으로 하우스키핑 유전자는 GEP-NEN 샘플, 예컨데 ALG9, TFCP2 및 ZNF410를 분석하는데 특히 적합한 것으로 특징지어지는 1 이상의 유전자를 포함한다. 문헌 [Kidd M, et al., "GeneChip, geNorm and Gastrointestinal tumors: novel reference genes for 실시간 PCR." Physiol Genomics 2007;30:363-70] 참조. 다른 하우스키핑 유전자 및 폴리뉴클레오타이드들도 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 여기에는 글리세랄데하이드-3-포스페이트 데히드로게나제 (GAPDH), 하이포잔틴 포스포리보실트랜스퍼라제 (HPRT) 및 18S RNA가 포함된다.
[00220] ALG9 하우스키핑 유전자는 인간 ALG9 (아스파라긴-결합 글리코실화 9, 알파-1,2-만노실트랜스퍼라제 호몰로그) 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, ALG9 하우스키퍼는 SEQ ID NO: 35에 제시되고 GenBank gi no.: 118026920으로 참조되는 뉴클레오타이드 서열을 갖거나 SEQ ID NO: 35의 뉴클레오타이드 100-1956의 코딩 영역을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 그의 천연 변이체, 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00221] TFCP2 하우스키핑 유전자는 인간 TFCP2 (전사 인자 CP2) 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, TFCP2 하우스키퍼는 SEQ ID NO: 36에 제시되고 GenBank gi no. 291219872으로 참조되는 뉴클레오타이드 서열을 갖거나 SEQ ID NO: 36의 뉴클레오타이드 722-2230의 코딩 영역을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 그의 천연 변이체, 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00222] ZNF410 하우스키핑 유전자는 인간 ZNF410 (아연 핑거 단백질 410) 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, ZNF410 하우스키퍼는 SEQ ID NO: 37에 제시되고 GenBank gi no. 10863994로 참조되는 뉴클레오타이드 서열을 갖거나 SEQ ID NO: 37의 뉴클레오타이드 183-1619의 코딩 영역을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 그의 천연 변이체, 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00223] GAPDH 하우스키핑 유전자는 인간 GAPDH (글리세랄데하이드-3-포스페이트 데히드로게나제) 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, GAPDH 하우스키퍼는 SEQ ID NO: 38에 제시되고 GenBank gi no. 83641890로 참조되는 뉴클레오타이드 서열을 갖거나 SEQ ID NO: 38의 뉴클레오타이드 103-1110의 코딩 영역을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 그의 천연 변이체, 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00224] 18S 하우스키핑 유전자는 인간 18S (진핵생물의 18S rRNA) 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, 18S 하우스키퍼는 SEQ ID NO: 39에 제시되고 GenBank gi no. 36162로 참조되는 뉴클레오타이드 서열 또는 그의 천연 변이체이다.
[00225] HPRT 하우스키핑 유전자는 인간 HPRT 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, HPRT 하우스키퍼는 SEQ ID NO: 40에 제시되고 GenBank gi no. 164518913으로 참조되는 뉴클레오타이드 서열을 갖거나 SEQ ID NO: 40의 뉴클레오타이드 168-824의 코딩 영역을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 그의 천연 변이체, 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00226] SLC25A3 하우스키핑 유전자는 인간 SLC25A3 (용질 캐리어 패밀리 25 (미토콘드리아 캐리어; 포스페이트 캐리어), 멤버 3) 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, SLC25A3 하우스키퍼는 SEQ ID NO: 247에 제시되고 GenBank gi no. 223718119로 참조되는 뉴클레오타이드 서열을 갖거나 그의 코딩 영역, 예컨대 SEQ ID NO: 247의 뉴클레오타이드 121-1209의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 그의 천연 변이체, 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00227] VAPA 하우스키핑 유전자는 인간 VAPA ((수포-관련 막 단백질)-관련 단백질 A) 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, VAPA 하우스키퍼는 SEQ ID NO: 248에 제시되고 GenBank gi no. 94721249로 참조되는 뉴클레오타이드 서열을 갖거나 그의 코딩 영역, 예컨대 SEQ ID NO: 248의 뉴클레오타이드 300-1184의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 그의 천연 변이체, 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00228] TXNIP 하우스키핑 유전자는 인간 TXNIP (티오레독신 상호반응 단백질) 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, TXNIP 하우스키퍼는 SEQ ID NO: 249에 제시되고 GenBank gi no. 171184420으로 참조되는 뉴클레오타이드 서열을 갖거나 그의 코딩 영역, 예컨대 SEQ ID NO: 249의 뉴클레오타이드 342-1517의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 그의 천연 변이체, 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00229] ADD3 하우스키핑 유전자는 인간 ADD3 (아두신 3 (감마)) 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, ADD3 하우스키퍼는 SEQ ID NO: 250에 제시되고 GenBank gi no. 62912451로 참조되는 뉴클레오타이드 서열을 갖거나 그의 코딩 영역, 예컨대 SEQ ID NO: 250의 뉴클레오타이드 377-2497의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 그의 천연 변이체, 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00230] DAZAP2 하우스키핑 유전자는 인간 DAZAP2 (DAZ-관련 단백질 2) 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, DAZAP2 하우스키퍼는 SEQ ID NO: 251에 제시되고 GenBank gi no. 211904132로 참조되는 뉴클레오타이드 서열을 갖거나 그의 코딩 영역, 예컨대 뉴클레오타이드 185-691의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 그의 천연 변이체, 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00231] ACTG1 하우스키핑 유전자는 인간 ACTG1 (액틴, 감마 1) 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, ACTG1 하우스키퍼는 SEQ ID NO: 252에 제시되고 GenBank gi no. 316659408로 참조되는 뉴클레오타이드 서열을 갖거나 그의 코딩 영역, 예컨대 SEQ ID NO: 252 의 뉴클레오타이드 259-1386의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 그의 천연 변이체, 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00232] ACTB 하우스키핑 유전자는 인간 ACTB (액틴, 베타) 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, ACTB 하우스키퍼는 SEQ ID NO: 200에 제시되고 GenBank gi no. 168480144로 참조되는 뉴클레오타이드 서열을 갖거나 그의 코딩 영역, 예컨대 SEQ ID NO: 200의 뉴클레오타이드 85-1212의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 그의 천연 변이체, 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00233] ATG4B 하우스키핑 유전자는 인간 ACG4B (오토파지 관련 4 호몰로그 B (S. cerevisiae)) 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, ATG4B 하우스키퍼는 SEQ ID NO: 203에 제시되고 GenBank gi no. 47132610로 참조되는 뉴클레오타이드 서열을 갖거나 그의 코딩 영역, 예컨대 SEQ ID NO: 203의 뉴클레오타이드 104-1285의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 그의 천연 변이체, 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00234] ARF1 하우스키핑 유전자는 인간 ARF1 (ADP-리보실화 인자 1) 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, ARF1 하우스키퍼는 SEQ ID NO: 202에 제시되고 GenBank gi no. 66879659로 참조되는 뉴클레오타이드 서열을 갖거나 그의 코딩 영역, 예컨대 뉴클레오타이드 229-774의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 그의 천연 변이체, 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00235] HUWE1 하우스키핑 유전자는 인간 HUWE1 (1 함유 HECT, UBA 및 WWE 도메인) 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, HUWE1 하우스키퍼는 SEQ ID NO: 214에 제시되고 GenBank gi no. 195963314로 참조되는 뉴클레오타이드 서열을 갖거나 그의 코딩 영역, 예컨대 뉴클레오타이드 403-13527의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 그의 천연 변이체, 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00236] MORF4L1 하우스키핑 유전자는 인간 MORF4L1 (1 유사 치사 인자 4) 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, MORF4L1 하우스키퍼는 SEQ ID NO: 216에 제시되고 GenBank gi no. 45643136로 참조되는 뉴클레오타이드 서열을 갖거나 그의 코딩 영역, 예컨대 뉴클레오타이드 189-1160의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 그의 천연 변이체, 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00237] RHOA 하우스키핑 유전자는 인간 RHOA (ras 호몰로그 유전자 패밀리, 멤버 A) 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, RHOA 하우스키퍼는 SEQ ID NO: 226에 제시되고 GenBank gi no. 50593005로 참조되는 뉴클레오타이드 서열을 갖거나 그의 코딩 영역, 예컨대 뉴클레오타이드 277-858의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 그의 천연 변이체, 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00238] SERP1 하우스키핑 유전자는 인간 SERP1 (스트레스-관련 세포질세망단백질 1) 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, SERP1 하우스키퍼는 SEQ ID NO: 230에 제시되고 GenBank gi no. 109809760으로 참조되는 뉴클레오타이드 서열을 갖거나 그의 코딩 영역, 예컨대 뉴클레오타이드 507-707의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 그의 천연 변이체, 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00239] SKP1 하우스키핑 유전자는 인간 SKP1 (S-상 키나아제-관련 단백질 1) 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, SKP1 하우스키퍼는 SEQ ID NO: 231에 제시되고 GenBank gi no. 160420325으로 참조되는 뉴클레오타이드 서열을 갖거나 그의 코딩 영역, 예컨대 뉴클레오타이드 180-662의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 그의 천연 변이체, 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00240] TOX4 하우스키핑 유전자는 인간 TOX4 (TOX 고운동성 그룹 박스 패밀리 멤버 4) 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, TOX4 하우스키퍼는 SEQ ID NO: 239에 제시되고 GenBank gi no. 99077116으로 참조되는 뉴클레오타이드 서열을 갖거나 그의 코딩 영역, 예컨대 뉴클레오타이드 104-1969의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 그의 천연 변이체, 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
[00241] TPT1 하우스키핑 유전자는 인간 TPT1 (종양 단백질, 번역-조절된 1) 유전자 산물을 포함하며, 여기에는 그의 천연 변이체, 예컨대, 대립유전자 변이체, 및 동족체 및 유사체가 포함된다. 일례에서, TPT1 하우스키퍼는 SEQ ID NO: 240에 제시되고 GenBank gi no. 141801911로 참조되는 뉴클레오타이드 서열을 갖거나 그의 코딩 영역, 예컨대 뉴클레오타이드 104-1969의 코딩 서열을 함유하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 그의 천연 변이체, 이러한 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 단백질이다.
D. GEP - NEN 바이오마커 , 종양, 및 세포를 검출하기 위한 방법 및 물질
[00242] 또한 ℃ 바이오마커를 검출하고 GEP-NEN 바이오마커를 발현하는 세포와 종양을 동정, 분리 및 강화시키기 위한 방법, 조성물 및 시스템도 제공된다. 예를 들어, GEP-NEN 바이오마커를 검출하기 위한 물질, 물질 세트 및 시스템, 그리고 진단 및 예후판정 용도를 비롯하여 이의 이용방법도 제공된다.
1. 바이오마커 검출을 위한 물질 및 시스템
[00243] 일 구체예에서, 물질은 GEP-NEN 바이오마커에 특이적으로 결합하거나 특이적으로 혼성화하는 단백질, 폴리뉴클레오타이드 또는 기타 분자이다. 물질은 폴리뉴클레오타이드, 예컨대 프로브 및 프라이머, 예컨대 그러한 바이오마커에 특이적으로 결합하는 mRNA 및 항체와 같은 단백질 등의 폴리뉴클레오타이드 바이오마커에 대해 동일성 또는 상보성을 갖는 센스 및 안티센스 PCR 프라이머일 수 있다.
[00244] 따라서, 본 발명에서 제공되는 시스템, 예컨대, 마이크로어레이, 폴리뉴클레오타이드 세트 및 키트는 핵산 분자, 일반적으로 DNA 올리고뉴클레오타이드, 예컨대 프라이머 및 프로브 (길이는 대략 15 base 내지 수 kilobases, 예컨대 20 bases 내지 1 kilobase, 40 내지 100 bases, 및 50 내지 80 뉴클레오타이드 또는 20 내지 80 뉴클레오타이드이다)를 포함한다. 일 측면에서, 뉴클레오타이드 마이크로어레이, 키트 또는 다른 시스템의 대부분의 핵산 분자 (즉, 적어도 60%)는 GEP-NEN 바이오마커에 혼성화할 수 있다.
[00245] 일례에서, 본 발명에 따른 바이오마커의 발현 수준에 있어서의 변화를 검출 및 측정하고 발현 프로파일을 결정하기 위해 바이오마커에 특이적으로 혼성화하는 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 시스템, 예컨대, 핵산 마이크로어레이가 제공된다. 이러한 시스템, 예컨대, 마이크로어레이로는 다음의 바이오마커 세트들 중 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 이상 바이오마커, such as to 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 또는 51개, 및/또는 다음의 바이오마커들 전부와 혼성화할 수 있는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 마이크로어레이를 들 수 있다.
[00246] AKAP8L, ATP6V1H, BNIP3L, C21orf7, COMMD9, ENPP4, FAM13A, FLJ10357, GLT8D1, HDAC9, HSF2, LEO1, MORF4L2, NOL3, NUDT3, OAZ2, PANK2, PHF21A, PKD1, PLD3, PQBP1, RNF41, RSF1, RTN2, SMARCD3, SPATA7, SST1, SST3, SST4, SST5, TECPR2, TRMT112, VPS13C, WDFY3, ZFHX3, ZXDC, ZZZ3, APLP2, CD59, ARAF1, BRAF1, KRAS, 및 RAF1 유전자 산물;
[00247] AKAP8L, ATP6V1H, BNIP3L, C21orf7, COMMD9, ENPP4, FAM13A, FLJ10357, GLT8D1, HDAC9, HSF2, LEO1, MORF4L2, NOL3, NUDT3, OAZ2, PANK2, PHF21A, PKD1, PLD3, PQBP1, RNF41, RSF1, RTN2, SMARCD3, SPATA7, SST1, SST3, SST4, SST5, TECPR2, TRMT112, VPS13C, WDFY3, ZFHX3, ZXDC, 및 ZZZ3 유전자 산물; 및
[00248] APLP2, ARAF1, BRAF, CD59, CTGF, FZD7, Ki67, KRAS, NAP1L1, PNMA2, RAF1, TPH1, VMAT1, 및 VMAT2 유전자 산물; 또는
[00249] APLP2, ARAF1, BRAF1, CD59, CgA, CTGF, CXCL14, FZD7, GRIA2, HOXC6, Ki-67; Kiss1, KRAS, MAGE-D2, MTA1, NAP1L1, NKX2-3, NRP2, OR51E1, PNMA2, PTPRN2, RAF1, SCG5, SPOCK1, Survivin, TPH1, VMAT1, VMAT2); 및 X2BTB48; 또는 바이오마커 APLP2, ARAF1, BRAF1, CD59, KRAS, RAF1, CXCL14, GRIA2, HOXC6, NKX2-3, OR51E1, PNMA2, PTPRN2, SCG5, SPOCK1, 및 X2BTB48; 또는 바이오마커 CXCL14, GRIA2, HOXC6, NKX2-3, OR51E1, PNMA2, PTPRN2, SCG5, SPOCK1, 및 X2BTB48 들 중 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 또는 29개.
[00250] 몇가지 측면에서, 시스템, 예컨대, 마이크로어레이의 핵산 분자의 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 적어도 80% 또는 그 이상은 바이오마커 패널 중의 바이오마커들에 혼성화할 수 있다. 일례에서, 이러한 뉴클레오타이드 마이크로어레이 상에 고정된 프로브들은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100개 이상의 바이오마커, 예컨대 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 또는 51개 이상의 바이오마커에 혼성화할 수 있는, 적어도 2, 및 일반적으로 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100개 이상의 바이오마커, 예컨대 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 또는 51개, 또는 그 이상 핵산 분자를 포함하며, 여기서 핵산 분자 각각은 서로 다르느 바이오마커들에 특이적으로 혼성화할 수 있음으로 해서, 적어도 상이한 많은 바이오마커들이 결합될 수 있다.
[00251] 일례에서, 잔류 핵산 분자, 예컨대 마이크로어레이 상의 또는 폴리뉴클레오타이드 세트 중의 핵산 분자의 예컨대 40% 또는 최대 40%는 예컨대 시스템 편향을 감소시키기 위한 정규화를 위해 레퍼런스 유전자 세트 또는 정규화 유전자(예컨대 하우스키핑 유전자)에 혼성화할 수 있다. 시스템 편향은 전체적인 성능에서 어레이간 차이에 의해 변이를 결과시키는데, 이것은 예컨대 어레이 조립, 염색 및 스캐닝 및 표지된 RNA 샘플들 간의 변이에 있어서의 불일치에 기인할 수 있으며, 이것은 예컨대 순도 변화에 기인한 것일 수 있다. 시스템 편향은 마이크로어레이 실험 중의 샘플 핸들링 동안 도입될 수 있다. 시스템 편향을 감소시키기 위해, 측정된 RNA 수준을 비특이적인 배경 혼성화에 대해 보정하여 정규화시키는 것이 바람직하다.
[00252] 이러한 레퍼런스 프로브의 사용은 유리하기는 하지만 강제적인 것은 아니다. 일 구체예에서 핵산 서열의 적어도 90%가 GEP-NEN 바이오마커에 혼성화할 수 있는 것인, 폴리뉴클레오타이드 또는 시스템, 예컨대 마이크로어레이의 세트가 제공되며; 추가의 구체예는 바이오마커에 대해 폴리뉴클레오타이드의 적어도 95% 또는 심지어 100%가 혼성화할 수 있는 이러한 시스템과 세트들을 포함한다.
[00253] PCR 프라이머와 같은 예시적인 적합한 폴리뉴클레오타이드를 실시예에 개시하였다. 바이오마커의 다른 영역에 혼성화할 수 있는 다른 핵산 프로브와 프라이머 역시도 제공된 시스템, 키트 및 방법과 관련하여 적절히 사용될 수 있음은 물론이다.
2. 바이오마커의 검출
[00254] 예컨대 바이오마커의 발현 수준 또는 발현 프로파일과 같이 존재, 부재, 양 또는 상대량을 검출하는 것을 포함하여 바이오마커를 검출 및 정량화하기 위한 방법 역시도 제공된다. 일반적으로, 이 방법은 핵산에 기초한 방법으로서 예컨대, 바이오마커 mRNA 발현의 존부, 발현량 또는 발현 수준을 측정하는 것이다. 이러한 방법은 예컨대 샘플 중의 핵산 바이오마커 (예컨대, mRNA)의 발현 수준을 정량하기 위해 일반적으로 폴리뉴클레오타이드 물질을 생물학적 샘플, 예컨대 테스트 샘플 및 정상 및 레퍼런스 샘플과 접촉시킴으로써 수행된다.
[00255] 제공된 구체예에 따른 바이오마커의 검출 및 분석은 공지의 적절한 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들어, 바이오마커가 RNA 바이오마커인 경우, RNA 검출 및 정량법이 이용된다.
[00256] 핵산 발현 수준, 예컨대, mRNA 발현을 정량 또는 검출하는 예시적인 방법은 잘 알려져 있으며 여기에는 노던 블라팅 및 인 시투 혼성화 (Parker 및 Barnes, Methods in Molecular Biology 106:247-283, 1999); RNAse 보호 분석 (Hod, Biotechniques 13:852-854, 1992); 및 정량적 또는 반정량적 역전사 폴리머라제 연쇄반응 (RT-PCR) (Weis et al., Trends in genetics 8:263-264, 1992)이 포함되며 서열 기반 유전자 발현 분석법의 대표적인 방법으로는 Serial Analysis of Gene Expression (SAGE), 및 MPSS (massively parallel signature sequencing)에 의한 유전자 발현 분석을 들 수 있다.
[00257] 따라서, 일 구체예에서, 바이오마커 또는 바이오마커 패널의 발현은 RNA 발현을 포함하며; 이 방법은 바이오마커의 RNA, 예컨대 환자의 샘플로부터 얻거나 샘플 중에 존재하는 RNA의 수준을 구하고, 바이오마커 또는 바이오마커의 패널에 대해 결정된 RNA 발현 수준에 기초하여 분석, 진단 또는 예측법을 수행하는 것을 포함한다.
[00258] RNA 샘플들은 기술 분야에 알려진 바와 같이 다양한 방법으로 프로세싱될 수 있다. 몇가지 방법이 샘플로부터 RNA를 분리하는 방법으로서 잘 알려져 있으며, 여기에는 등록 포뮬레이션인 TRIZOL
Figure pct00002
시약을 이용하여 수행가능한, 구아니디늄 티오시아네이트-페놀-클로로포름 추출법이 포함된다 (Chomczynski P, Sacchi N (2006) "The single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction: twenty-something years on". Nat Protoc 1 (2): 581-5) 참조. 이 방법에서는, TRIZOL
Figure pct00003
을 이용하여 RNA 및 DNA을 추출하고; 클로로포름 및 원심분리에 의해 다른 핵산으로부터 RNA를 분리한 다음, RNA 샘플의 클린업을 위해 에탄올로 연속 세척한다.
[00259] RNA 샘플들은 세포 또는 조직으로부터 수확 시기에 새로 준비될 수 있고; 또는 샘플 제조 공정시까지 -70℃에서 저장되었던 샘플로부터 제조될 수 있다. 또는, 조직 또는 세포 샘플은 이 기술 분야에 알려진 RNA의 품질을 보존하는 기타 조건하에서, 예컨대 포르말린 또는 유사 제제를 이용한 고정; 및 RNAsin® (Pharmingen) 또는 RNasecure®(Ambion)과 같은 RNase 억제제로의 처리; RNAlater0® (Assuragen), 히피스-글루탐산 완충액 매개 유기 용매 보호 이펙트 (Hepes-Glutamic acid buffer mediated Organic solvent Protection Effect (HOPE)), 및 RCL2 (Alphelys)와 같은 수성 용액; Universal Molecular Fixative (Sakura Finetek USA Inc.)와 같은 비(非) 수성 용액으로의 처리 및/또는 이러한 조건을 가하여 저장될 수 있다. 캐오트로픽 (chaotropic) 핵산 단리 용해 완충액 (Boom method, Boom et al. J Clin Microbiol. 1990; 28:495-503) 역시 RNA 단리에 사용될 수 있다.
[00260] 한 가지 구체예에 있어서, RNA는 샘플들을 TRIZOL®로 처리하고, RNA 클린-업함으로써 백혈구연층으로부터 단리된다. RNA는 디에틸 피로카보네이트수(水)에 용해되어 분광분석 측정되고, 한 앨리쿼트를 Bioanalyzer (Agilent Technologies, Palo Alto, CA)로 분석하여 RNA의 품질을 평가한다 (Kidd M, et al. "The role of genetic 마커s--NAP1L1, MAGE-D2, and MTA1--in defining small-intestinal carcinoid neoplasia," Ann Surg Oncol 2006;13(2):253-62). 또 다른 구체예에 있어서, RNA는 QIAamp RNA Blood Mini Kit를 이용하여 혈장으로부터 단리되고; 몇 가지 경우에 있어서, 이 방법은 TRIZOL®접근과 비교할 때 혈장으로부터 현저히 더 많은 하우스키핑 유전자를 실시간 PCR에 의하여 검출할 수 있도록 해 준다. 또 다른 구체예에 있어서, RNA는 직접적으로 전혈로부터 단리되는데, 예컨대 유사한 방식으로 QIAamp RNA Blood Mini Kit를 이용한다.
[00261] RNA원으로서 고정된, 파라핀-침지된 조직으로부터 RNA를 단리하는 방법은 잘 알려져 있고, 일반적으로 mRNA 단리, 정제, 프라이머 연장 및 증폭을 포함한다 (예컨대, T. E. Godfrey et al,. J. Molec . Diagnostics 2: 84-91 [2000]; K. Specht et al., Am . J. Pathol . 158: 419-29 [2001]). 일례에서, RNA는 QIAamp RNA Blood Mini Kit RNA를 이용하여 혈액 샘플과 같은 샘플로부터 추출된다. 통상적으로, RNA는 조직으로부터 추출되어, 단백질 및 DNA를 제거한 후 RNA 농도를 분석한다. 예컨대, RT-RCR을 위한 RNA의 역전사 단계와 같은 RNA 복구 및/또는 증폭 단계가 포함될 수 있다.
[00262] RNA 바이오마커의 발현 수준은 이 기술 분야에 공지된 임의의 방법, 예컨대 하우스키핑 유전자에 대한 상대적 RNA 발현 정량 또는 동시에 측정된 다른 유전자들의 RNA 수준에 관한 RNA 발현 정량에 의하여 결정 또는 정량될 수 있다. 유전자의 RNA 수준을 측정하는 방법은 이 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있고, 노던 블로팅, (정량적) PCR, 및 마이크로어레이 분석 등을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
[00263] 노던 블로팅은 RNA와 특이적으로 상호작용하는 표지된 프로브를 혼성화시킨 후, 겔 전기영동으로 RNA를 분리함으로써 특정 바이오마커 유전자 또는 유전자 산물의 RNA 정량을 위하여 수행될 수 있다. 프로브는 예컨대 방사선 동위원소 또는 화학형광 물질로 표지된다. 상기 핵산 발현 산물과 상호작용한 상기 표지된 프로브의 정량은 발현 수준의 결정 척도로서 제공된다. 측정된 발현 수준은 샘플들 간 발현 수준에 있어서 차이가 없다고 알려진 유전자의 발현 수준을 비교하거나 발현 수준의 측정 전 알려진 양의 RNA를 첨가함으로써 예컨대 내삽 또는 외삽 추정으로 2개의 개별적인 샘플들 간 핵산 발현 산물의 총량의 차이에 대하여 정규화될 수 있다.
[00264] RT-PCR에 대하여, 바이오마커 RNA는 cDNA로 역전사된다. 역전사 중합효소 연쇄 반응 (RT-PCR)은, 예컨대 목적하는 RNA 서열에 혼성화하는 특이적인 프라이머와 역전사 효소를 이용하여 수행된다. 게다가, RT-PCR은 무작위 프라이머, 예컨대 RNA를 따라 무작위적으로 혼성화하는 무작위 헥사머 또는 데카머, 또는 mRNA의 폴리(A) 테일에 혼성화하는 올리고 d(T), 및 역전사 효소를 이용하여 수행될 수 있다.
[00265] 몇 가지 구체예에 있어서, 샘플 중, 예컨대 GEP-NEN 또는 관련 증상 또는 신드롬을 앓고 있거나 또는 앓고 있음이 의심되는 환자로부터의 샘플로부터의 바이오마커의 RNA 발현 수준은 예컨대 실시간 rt-PCR (qPCR) 또는 마이크로어레이 분석에 의하여 정량적 방법을 이용하여 측정된다. 몇 가지 구체예에 있어서, 정량적 중합효소 연쇄 반응 (QPCR)은 핵산의 발현 수준을 정량하는 데 사용된다. 한 가지 관점에 있어서, 바이오마커의 검출 및 발현 수준 결정은, 예컨대 바이오마커 RNA, 예컨대 mRNA, 또는 기타 발현 산물, 여러 가지 샘플 집단에서의 수준과 비교, 유전자 발현 패턴 특징화하기 위한, 근접하여 연관된 mRNA들 간의 차등, 및 RNA 구조를 분석하기 위한 RT-PCR, 유전자칩 분석, 정량적 실시간 PCR (Q RT-PCR), 또는 카르시노이드 조직 마이크로어레이 (TMA) 면역염색/정량을 이용하여 수행된다.
[00266] 일례에서, QPCR은 실시간 PCR (RTPCR)을 이용하여 수행되고, 여기서 산물의 양은 증폭 반응 중에 모니터링되거나, 최종 산물의 양이 결정되는 종말점 측정에 의하여 모니터링된다. 이 기술 분야의 숙련자에게 알려진 바와 같이, rtPCR은, 예컨대 핵산 인터칼레이터, 예컨대 브롬화에티디움 또는 SYBR® 그린 I 염료를 이용하여 수행되며, 이들은 모든 생성된 이중 가닥 산물과 반응하여 증폭 과정 중 형광의 증가라는 결과를 나타내고, 또는 예컨대 상기 목적 유전자의 생성된 이중 가닥 산물과 특이적으로 반응하는 표지된 프로브를 사용함으로써 수행된다. 사용될 수 있는 다른 검출 방법들로는 덴드리머 신호 증폭, 혼성화 신호 증폭 및 분자 비콘 (beacon) 중에서 선택될 수 있다.
[00267] 한 가지 구체예에 있어서, 총 RNA에 대한 역전사는 제조자의 권장 프로토콜에 따라 (간략히, 50 마이크로리터의 물에 총 RNA 3 마이크로그램을 이용, 역전사 완충액, 디옥시리보뉴클레오티드삼인산 용액, 무작위 프라이머 및 Multiscribe Reverse Transcriptase를 함유하는 50 μl의 2XRT 믹스를 혼합한다) High Capacity cDNA Archive Kit (Applied Biosystems (ABI), Foster City, CA)를 이용하여 이루어진다. RT 반응 조건은 잘 알려져 있다. 한 가지 구체예에 있어서, 상기 RT 반응은 하기의 써멀 사이클러 조건을 이용하여 수행된다: 10 분, 25℃; 120 분, 37℃ (Kidd M, et al ., "The role of genetic 마커s--NAP1L1, MAGE-D2, and MTA1--in defining small-intestinal carcinoid neoplasia," Ann Surg Oncol 2006;13(2):253-62를 참조).
[00268] 각각의 전사체 수준을 측정하기 위하여, 한 가지 구체예에 있어서, Assays-on-DemandTM 산물이 ABI 7900 Sequence Detection System과 함께 제조자의 권장 사항에 따라 사용된다 (Kidd M, Eick G, Shapiro MD, et al. Microsatellite instability and gene mutations in transforming growth factor-beta type II receptor are absent in small bowel carcinoid tumors. Cancer 2005;103(2):229-36을 참조). 일례에서, 사이클링은 TaqMan® Universal PCR Master Mix 프로토콜을 이용하여 하기의 조건: 50℃, 2분; 95℃; 10분, 95℃에서 15 분간 50 사이클, 1 분간 60℃에서 7.2 μl의 물에 cDNA, 0.8 μl의 20·Assays-on-Demand 프라이머와 프로브 믹스 및 8 μl의 2X TaqMan Universal Master 믹스를 384 웰 광학 반응 플레이트에서 혼합함으로써 표준 조건 하에서 수행된다 (Kidd M, et al ., "The role of genetic 마커s--NAP1L1, MAGE-D2, and MTA1--in defining small-intestinal carcinoid neoplasia,"Ann Surg Oncol 2006;13(2):253-62를 참조).
[00269] 통상적으로, 실시간 PCR 결과는 내부 표준을 이용하거나 및/또는 하우스키핑 유전자들의 발현 수준과 비교함으로써 정규화된다. 예컨대, 한 가지 구체예에 있어서, 전술한 것과 같은 QPCR로부터의 로 데이터 (raw data) ΔT (델타 CT = 증폭의 함수로서 사이클 시간의 변화)는 잘 알려진 방법, 예컨대 geNorm ( Vandesompele J, De Preter K, Pattyn F, et al. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes. Genome Biol 2002;3(7):RESEARCH0034 참조)을 이용하여 정규화된다. 하우스키핑 유전자 발현 수준에 의한 정규화는 잘 알려져 있다. Kidd M, et al., "GeneChip, geNorm, and gastrointestinal tumors: novel reference genes for real-time PCR," Physiol Genomics 2007;30(3):363-70 참조.
[00270] 마이크로어레이 분석은 표면에 고정화된 선택된 핵산 분자를 사용하는 것을 수반한다. 프로브라고 하는 이들 핵산 분자들은 발현 산물과 혼성화할 수 있다. 양호한 구체예에 있어서, 프로브는 표지된 샘플 핵산에 노출되고, 혼성화, 수세되고 프로브에 상보적인 샘플중의 (상대적인) 핵산 발현 산물의 양이 결정된다. 마이크로어레이 분석은 다수 유전자의 핵산 발현 수준을 동시에 결정할 수 있게 해준다. 본 발명에 따른 방법에 있어서, 5개 이상의 본 발명에 따른 유전자가 동시에 측정되는 것이 좋다.
[00271] 백그라운드 보정은, 예컨대 백그라운드를 뺀 후 음의 강도값을 피하는 "오프셋" 방법에 따라 수행될 수 있다. 게다가, 정규화는, 예컨대 로그 비가 어레이를 통하여 동일한 중앙값-절대-편차 (median-absolute-deviation, MAD)을 갖도록 스케일화하게 하는 글로벌 뢰스 정규화 (global loess normalization), 및 스케일 정규화를 이용하여 각 싱글 어레이 상의 2개의 채널을 비교할 수 있게 만들기 위하여 수행될 수 있다.
[00272] 단백질 수준은, 예컨대 항체 기분 결합 시험을 이용하여 측정될 수 있다. 단백질을 검출하기 위하여 효소 표지된, 방사선 표지된 또는 형광 표지된 항체가 사용될 수 있다. 예시적인 시험법으로는 효소 결합 면역 흡착법 (ELISA), 방사선-면역 시험 (RIA), 웨스턴 블롯 시험 및 면역조직화학 염색법을 들 수 있다. 또는 다수의 단백질의 발현 수준을 동시에 측정하기 위하여 항체 어레이와 같은 단백질 어레이가 사용된다.
[00273] 통상적으로, 바이오마커 및 하우스키핑 마커는 생물학적 샘플, 예컨대 조직 또는 액체 샘플, 예컨대 혈액, 예컨대 전혈, 혈장, 혈청, 대변, 소변, 타액, 눈물, 혈청 또는 정액 샘플, 또는 이러한 조직 또는 액체로부터 제조된 샘플, 예컨대 세포 제조물, 혈액, 타액 또는 조직으로부터의 세포 포함물, 예컨대 소장 점막, 종양 조직, 및 GEP-NEN 전이 또는 종양 세포 (shed tumor cell)를 함유하는 조직 및/또는 그 함유가 의심되는 조직, 예컨대 간, 뼈, 및 혈액에서 검출된다. 한 가지 구체예에 있어서, 특정 세포 준비는 세포 현탁액 또는 조직으로부터의 액체 또는 액체, 예컨대 점막, 예컨대 소장 점막, 혈액 또는 백혈구 연층 샘플들의 형광 활성화 세포 분류 (FACS)에 의하여 얻어진다.
[00274] 몇 가지 구체예에 있어서, 샘플은 GEP-NEN 환자, GEP-NEN을 앓는 의심이 되는 환자, 일반적으로 암을 갖고 있고 및/또는 갖고 있는 것으로 의심되는 환자, 하나 이상의 GEP-NEN 증상 또는 신드롬을 나타내는 환자 또는 GEP-NEN 위험으로 결정된 환자 또는 치료를 받고 있거나 치료가 완료된 GEP-NEN 환자, 그 질병이 완화 및/또는 완화되었다고 여기지는 환자를 포함하여 이들로부터 채취된다.
[00275] 다른 구체예에 있어서, 샘플은 GEP-NEN 질병을 앓고 있지 않은 인간, 예컨대 건강한 개체 또는 다른 유형의 암, 예컨대 선암을 앓고 있는 개체, 예컨대, 위장 선암 또는 유방, 전립선 또는 췌장 중 하나, 또는 위장 또는 간장의 암, 예컨대 식도, 췌장, 담낭, 대장 또는 직장 암을 앓고 있는 개체로부터 채취된다.
[00276] 몇 가지 구체예에 있어서, 상기 방법들 및 시스템들은 GEP-NEN과 다른 암, 예컨대 선암, 예컨대 위장 선암 또는 유방, 전립선 또는 췌장, 또는 위장 또는 간장 암, 예컨대 식도, 췌장, 담낭, 대장 또는 직장 암을 구분한다. 다른 구체예에 있어서, 상기 방법들 및 시스템들은 상이한 위치의 GEP-NEN 사이, 예컨대 소장의 GEP-NEN와 췌장의 그것을 구분짓는다. 이러한 구체예들은, 예컨대 알려지지 않은 종양의 1차적 위치를 결정하고, 예후를 결정 (특히, GEP-NEN 종양은 그 시작 위치에 따라 상당히 다른 예후를 나타낼 수 있다)하는 데 유용하다. 몇 가지 구체예에 있어서, 상기 방법들 및 시스템들은 상이한 위치의 GEP-NEN 사이를, 예컨대 췌장과 소장 종양을 80, 85, 90, 91, 92, 또는 그 이상의 정확도로 구분 짓는다. 다른 구체예에 있어서, 상기 방법은 신경내분비 성분의 선암을 진단 또는 검출할 수 있다.
[00277] 몇 가지 구체예에 있어서, 샘플은 GEP-NEN 종양 또는 전이로부터 채취된다. 다른 구체예에 있어서, 상기 샘플은 GEP-NEN 환자로부터 채취되지만 GEP-NEN 또는 GEP-NEN 세포를 함유하고 있지 않을 것으로 예상되는 조직 또는 액체로부터 채취되어; 이러한 샘플들은 레퍼런스 또는 정상 샘플로 사용될 수 있다. 또는, 정상 또는 레퍼런스 샘플은 GEP-NEN 질병을 앓고 있지 않은 환자들로부터의 조직 또는 액체 또는 기타 생물학적 샘플일 수 있는데, 예컨대 해당 조직, 액체 또는 기타 샘플, 예컨대 정상 혈액 샘플, 정상 소장 (SI) 점막 샘플, 정상 장크롬친화성 (EC) 세포 제조일 수 있다.
[00278] 몇 가지 구체예에 있어서, 상기 샘플은 혈액 샘플일 수 있다. 신경내분비 종양이 전이할 때, 이들은 통상적으로 혈액 내로 세포를 떨어뜨린다. 따라서, 본 발명에서 제공되는 혈장 및 혈액 샘플에서의 GEP-NEN 바이오마커들의 패널 검출은 초기 시점에서 GEP-NEN의 동정 및, 예컨대 해부 병소 연구가 음성이라 할지라도 종양 전이의 존재 예측에 사용될 수 있다. 따라서, 제공되는 제제 및 방법들은 조기 진단에 유용하다.
[00279] 그러므로, 몇 가지 구체예에 있어서, 상기 방법들은 전혈 1 mL 또는 약 1 mL에서 GEP-NEN 분자적 특징 또는 발현 프로파일을 확인할 수 있다. 몇 가지 관점에 있어서, 상기 분자적 특징 또는 발현 프로파일은 동결 전 4 시간까지 안정하다 (예컨대, 사혈 (phlebotmy) 전 샘플을 4~8℃에 냉장). 한 가지 관점에 있어서, 종양 조직으로부터 얻어지는 샘플을 이용하여 주어진 GEP-NEN 연관 결과를 진단, 예단 또는 예측할 수 있는 접근법은 혈액 샘플을 이용하여 동일한 진단, 예단 또는 예측을 하게 할 수도 있다.
[00280] 많은 현존하는 검출 및 진단 방법론들은 가능한 긍정적 결과를 도출하는 데 7 내지 10일이 요구되고 고비용일 수 있다. 그러므로, 한 가지 관점에 있어서, 본 발명에서 제공되는 방법들 및 조성물들은 GEP-NEN 진단과 관련된 비용을 절감시키고 간소화를 향상시키는 데 유용하고, 초기 단계 진단을 실현 가능하게 한다.
[00281] 그러므로, 일례로, 바이오마커는, 예컨대 혈액 샘플, 예컨대 혈청, 혈장, 세포, 예컨대 백혈구연층으로부터 얻어진 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMCs), 또는 전혈 샘플에서의 검출에 의하여 순환하여 검출된다.
[00282] 몇 가지 암에서 종양-특이적 전사체가 전혈에서 검출되었다. 문헌 [Sieuwerts AM, et al ., "Molecular characterization of circulating tumor cells in large quantities of contaminating leukocytes by a multiplex real-time PCR," Breast Cancer Res Treat 2009;118(3):455-68] 및 [Mimori K, et al ., "A large-scale study of MT1-MMP as a 마커 for isolated tumor cells in peripheral blood and bone marrow in gastric cancer cases," Ann Surg Oncol 2008;15(10):2934-42] 참조.
[00283] 문헌 [Sieuwerts AM, Kraan J, Bolt-de Vries J, et al., "Molecular characterization of circulating tumor cells in large quantities of contaminating leukocytes by a multiplex real-time PCR," Breast Cancer Res Treat 2009;118(3):455-68]에 의하여 개시된 바와 같이, CellSearchTM CTC Test (Veridex LLC) (문헌 [Kahan L., "Medical devices; immunology and microbiology devices; classification of the immunomagnetic circulating cancer cell selection and enumeration system. Final rule," Fed Regist 2004;69:26036-8]에 개시)는 표피 세포 (CK-8/18/19)와 백혈구 (CD45)를 검출하는 EpCAM-특이적 항체로 코팅된 마그네틱 비드를 이용한다. 이 방법은 순환하는 종양 세포 (CTC)를 검출하는 데 이용되고, 질병 진행의 모니터링 및 전이된 전립선 (Danila DC, Heller G, Gignac GA, et al. Circulating tumor cell number and prognosis in progressive castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res 2007;13(23):7053-8), 직장 (Cohen SJ, Alpaugh RK, Gross S, et al. Isolation and characterization of circulating tumor cells in patients with metastatic colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2006;6(2):125-32) 및 유방 (Cristofanilli M, Budd GT, Ellis MJ, et al., Circulating tumor cells, disease progression, and survival in metastatic breast cancer. N Engl J Med 2004;351(8):781-91)에서의 치료 효능을 모니터링하는데 사용되었다.
[00284] 이것과 다른 현존하는 접금법들은 GEP-NEN 세포 검출에 온전히 만족스럽지는 않으며, 이는 다양한 발현을 나타낼 수 있고 및/또는 사이토케라틴을 발현하지 않을 수 있다 (문헌 [Van Eeden S, et al, Classification of low-grade neuroendocrine tumors of midgut and unknown origin," Hum Pathol 2002;33(11):1126-32; Cai YC, et al., "Cytokeratin 7 and 20 and thyroid transcription factor 1 can help distinguish pulmonary from gastrointestinal carcinoid and pancreatic endocrine tumors," Hum Pathol 2001;32(10):1087-93], 및 본 명세서에 개시된 연구에서 29개의 GEP-NEN 샘플들 중 2개에서 EpCAM 전사체 발현을 검출한 것을 참조).
[00285] 순환하는 종양 세포에 대하여 이용가능한 검출 방법에 있어서 고려할 인자들은 말초 혈액에서 비교적 낮은 수의 세포수, 통상적으로 약 106 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMCs) 당 약 1개 (문헌 [Ross AA, et al. "Detection and viability of tumor cells in peripheral blood stem cell collections from breast cancer patients using immunocytochemical and clonogenic assay techniques," Blood 1993;82(9):2605-10] 참조)와, 백혈구 오염의 가능성 (문헌 [Sieuwerts AM, et al. "Molecular characterization of circulating tumor cells in large quantities of contaminating leukocytes by a multiplex real-time PCR," Breast Cancer Res Treat 2009;118(3):455-68; Mimori K, et al) 과 이용가능한 접근법의 기술적 복잡성이다. 이들 요인들은 이용가능한 방법들을 임상적 실험실에서 사용하기에 온전히 만족스럽지 못하게 할 수 있다.
[00286] 몇 가지 구체예에 있어서, 신경내분비 세포들은 문헌 [Kidd M, et al., "Isolation, Purification and Functional Characterization of the Mastomys EC cell," Am J Physiol 2006;291:G778-91; Modlin IM, et al .,"The functional characterization of normal and neoplastic human enterochromaffin cells," J Clin Endocrinol Metab 2006;91(6):2340-8]에 개시된 바와 같이 공지의 방법을 이용하여 불균질하게 FACS 분류된 후, 아크리딘 오렌지 (AO) 염색 및 흡수된다.
[00287] 몇 가지 구체예에 있어서, 본 발명에서 제공되는 검출 방법들은 2 내지 3 mL의 혈액 또는 그 미만의 혈액에서 GEP-NEN 세포 및/또는 바이오마커를 검출, 단리 또는 강화하는 데 사용된다. 이 방법들은 표준 실험실 기구들을 이용하여 수행되고 따라서 임상적 실험실 세팅에 있어서 쉽게 수행된다. 일례에 있어서, 판독은 샘플당 대략 20~30의 평균 비용으로 12 시간 내에 얻어진다.
E. 진단, 예후 판정 및 예측에 있어서의 용도
[00288] 또한, 예컨대 GEP-NEN의 진단, 예후 판정 및 예측, 그와 연관된 결과 및 치료 응답성과 같은, 여기서 제공되는 제제 및 검출 방법의 진단, 예후 판정 및 예측에 있어서의 용도가 제공된다. 예컨대, 이용가능한 GEP-NEN 분류 방법은, 부분적으로는 부정확한 분류로 인해, 그리고 개별 병소 또는 종양들이 서로 다른 GEP-NEN 서브타입 또는 패턴과 관련될 수 있고, 및/또는 하나 이상의 GEP-NEN 서브타입을 함유할 수 있기 때문에 제한된다. 알려진 분류의 얼개는 예컨대 치료에 대한 응답을 예측하거나 종양과, 임상 과정 및 치료 반응에 따라 유의하게 변화할 수 있는 유사한 조직병리학적 특징들을 정확하게 구별하는 능력 및 치료 응답성을 예측하는 능력으로 한정된다.
[00289] 예를 들면, 2000년에 채택된 세계 보건 기구 (WHO)의 분류 기준은 크기, 증식 속도, 부위, 분화 및 호르몬 생산을 기준으로, 잘 분화된 NET (WDNET) (양성 거동 또는 불확실한 악성 가능성), 잘 분화된 신경내분비 암종 (저급 악성) (WDNEC), 잘 분화되지 않은 신경내분비 종양 (PDNET) (중급 악성), 잘 분화되지 않은 (통상 소세포) NEC (PDNEC) (상급 악성)를 구별한다. 전이 서브타입들은 동일한 명명법 및 분류 전략 (MET-WDNET; MET-WDNEC, MET-PDNET, MET-PDNEC)을 따른다. 분류에 대해 제시된 대안은 주관적일 수 있다. 분자 또는 유전자 기반의 분류 계획에 대한 요구가 존재한다. GEP-NEN-특성화된 예측성 유전자 기반 모델을 포함하는, 제공되는 방법 및 시스템들은 이들 문제를 다루며, 생물학적 거동을 예측할 수 있는 분자 파라미터의 확인과 분석, 그리고 그와 같은 파라미터들에 기반한 예측에 사용될 수 있다.
[00290] 진단, 예후 판정 및 예견 방법 중에서 통계적 분석 및 생물수학 알고리듬과, GEP-NEN 바이오마커와 하우스키핑 유전자와 같은 다른 마커의 발현에 대한 검출된 정보를 분석하는 예측 모델을 채용하는 방법이 제공된다. 몇몇 구체예에서, 발현 수준, 검출된 결합 또는 다른 정보가 정규화되고, 예컨대 통상의 샘플에서의 발현값과 같은 기준값 또는 표준에 대해 평가된다. 제공되는 구체예는, 예컨대, 전이의 예상되는 전개와 같은 GEP-NEN 질환 결과의 분류, 병기 결정 (staging), 예후 판정, 치료 설계, 치료 선택의 평가 및 예측에 있어서, GEP-NEN 바이오마커의 발현에 대해 검출되고 측정된 정보를 이용하여 GEP-NEN의 분류 및 예측을 위한 방법 및 시스템을 포함한다.
GEP - NEN 의 검출 및 진단
[00291] 몇몇 구체예에서, 초기 단계 질환 또는 전이의 진단 또는 검출과 같은 GEP-NEN 진단을 확립하기 위해 사용되는 방법들은 질환의 정도를 정의하거나 또는 예측하고, 초기의 확산 또는 전이를 확인하고, 결과를 예측하거나 또는 예후를 판정하고, 진행을 예측하고, 질환을 분류하고, 치료 반응성을 모니터하고, 재발을 검출 또는 모니터하고, 초기의 치료적 개입을 가능하게 한다. 예컨대, 제공되는 방법 및 알고리듬들은 전이의 예상되는 전개와 같은 GEP-NEN 질환 결과의 분류, 병기 결정, 예후 판정, 치료 설계, 치료 선택의 평가 및 예측에 사용된다.
[00292] 일 구체예에서, 상기 방법, 알고리듬 및 모델들은 정기적 감시와 같은 진단 감시에 유용하다. 몇몇 구체예에서, 상기 방법, 알고리듬 및 모델들은 초기 진단을 제공하고, 일 측면에서, 상기 방법은 예컨대, 혈액 밀리미터 당 3 순환 또는 약 3순환 GEP-NEN 세포 정도로 소량의 검출과 같은, 질환의 초기 단계를 포함하는 소량의 종양 및 순환 종양 세포를 검출할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 초기 검출은 치료가 더욱 효과적이며, 생존율과 질환 결과를 개선할 수 있는 시기에 초기의 치료적 개입을 가능하게 한다.
[00293] 예컨대, 일 구체예에서, 예컨대 수술 후의 치료 또는 화학적 개입과 같은, GEP-NEN 재발 및/또는 전이의 초기 검출에 유용하다. 몇몇 측면에서, 상기 방법은 치료적 개입 후에 예컨대 인간 혈액 샘플에 대해 매주 또는 매달 수행된다. 몇몇 측면에서, 상기 방법은 이미징 방법과 같은 종래의 수단으로 검출하기에는 너무 작은 미세 전이를 검출할 수 있다. 예컨대, 일 측면에서, 상기 방법은 예컨대 간에서, 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 또는 0.1 cm, 또는 약 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 또는 0.1 cm 전이 정도의, 1 센티미터 (cm) 미만의 전이를 검출할 수 있다.
[00294] 예컨대, 제공되는 방법과 시스템들은 56과 92% 사이의 코렉트 콜 비율 (correct call rate), 예컨대 적어도 65, 70, 75, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100 % , 또는 적어도 약 65, 70, 75, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100 %의 코렉트 콜 비율로 대상 또는 샘플 중 GEP-NEN의 존재 또는 부재 (또는 양자)를 확인한다.
[00295] 일 측면에서, 상기 방법은 치료 후 또는, 이용가능한 바이오마커의 이미징과 검출과 같은 다른 진단 방법에 비해 더 빠른 단계에서 최초의 질환 진행 중에 GEP-NEN의 재발, 전이 또는 확산을 검출할 수 있다. 몇몇 측면에서, 바이오마커의 검출된 발현 수준 및/또는 발현의 징후는 질환의 전개, 질환의 정도 또는 심각성, 치료 응답성의 부족, 치료 효율의 감소, GEP-NEN 연관 증상, 위험, 예후 판정, GEP-NEN의 타입 또는 종류, 질환의 단계와 상당히 관련성을 갖는다.
[00296] 예를 들면, 일 구체예에서, 상기 방법은 치료적 개입의 효과를 예측 또는 모니터링할 수 있다. 일 측면에서, 상기 방법은 GgA 와 같은 이용가능한 바이오마커의 이미징 및 검출에 의한 종양 및 전이의 검출과 같은, 검출 및 진단을 위한 이용가능한 방법에 비해 더 빠르고 효과적인 치료의 결과로서 질환의 개선을 검출할 수 있다.
치료의 전개 및 모니터링과 치료적 용도
[00297] 구체예 중에서, 치료에 대한 응답의 평가 및 예상되는 종양의 자연사 및 환자의 일반적 건강을 고려한 환자-특정화된 또는 개별화된 치료 전략을 포함하는, 치료 전개, 전략 및 모니터링에서의 제공된 바이오마커 및 그 검출을 이용하는 방법이 제공된다.
[00298] GEP-NEN 관리 전략은 치유 (드물게 이루어짐) 또는 세포감소를 위한 수술, 예컨대, 화학요법 또는 고주파열치료에 의한 방사선성 개입, 화학요법, 냉동절제술, 방출된 펩타이드 및 뉴로아민에 의해 야기되는 증상을 제어하기 위한 , 소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체 [예컨대 산도스타틴 LAR® (옥트레오타이드 아세테이트 주사)]에 의한 치료, C-PET-CT, 및 메트 절제 (met resection)를 포함한다. 인터페론을 포함하는 생물학적 제제 및 호르몬 요법, 및 소마토스타틴-태그된 방사선 핵종이 연구 중이다.
[00299] 일 실시예에서, 냉동수술은 Mazzaglia PJ 등에 의한 ["Laparoscopic radiofrequency ablation of neuroendocrine liver metastases: a 10-year experience evaluating predictors of survival, " Surgery 2007;142(1):10-9.]에 기재된 바와 같이, 차례로 증상을 유발하는, 혈액 내로 유입되는 GEP-NEN 조직을 제거한다.
[00300] 전신성 세포 독성 화학요법제와 같은 화학요법제는 예컨대 산재성 및 잘 분화되지 않은 질환의 치료를 위해 에토포사이드, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 스트렙토조토신, 독소루비신; 혈관 내피 생장 인자 저해제, 수용체 티로신 키나제 저해제 (예를 들면 서니티닙, 소라페닙 및 바타라닙), 및 포유류 타겟의 라파마이신 (mTOR) 저해제 (예를 들면, 템시롤리무스 및 에베롤리무스) 및 이들의 조합을 포함한다.
[00301] 몇몇 구체예에서, 상기 검출 및 진단 방법은 예컨대 치료 전 및/또는 후에 매주 또는 매월 상기 방법을 수행함으로써 치료와 병행하여 이용된다. 몇몇 측면에서, 발현 수준 및 프로파일은 질환의 진행, 치료의 무효 또는 유효성, 및/또는 질환의 재발 또는 재발의 부재와 연관된다. 몇몇 측면에서, 발현 정보는 다른 치료 전략이 바람직하다는 것을 나타낸다. 따라서 여기서 제공되는 것은 치료 방법으로서, GEP-NEN 바이오마커 검출 방법이 치료 전에 수행되고, 그리고 나서 치료적 효과를 모니터하기 위해 사용된다.
[00302] 치료 개시 또는 재개 후의 다양한 시점에서, 바이오마커의 발현 레벨 또는 발현 프로파일에서의 상당한 변화 (예를 들면, 치료 전 또는 치료 후의 어떤 다른 시점에서의 발현 또는 발현 프로파일 및/또는 정상 또는 기준 샘플에서의 발현 또는 발현 프로파일과 비교해서)는 치료 전략이 성공적이거나 또는 그렇지 못하다는 것, 또는 질병의 재발 또는 다른 치료적 접근이 사용되어야 한다는 것을 의미한다. 몇몇 구체예에서, 치료 전략은 검출 방법의 수행 후에 예컨대 현재의 접근에 부가하여 또는 그 대신에 다른 치료적 개입을 부가함으로써, 또는 현재의 접근의 적극성 또는 빈도를 증가 또는 감소시킴으로써, 또는 치료 양생법을 중단 또는 재구성함으로써 변화된다.
[00303] 다른 측면에서, 바이오마커의 검출된 발현 수준 또는 발현 프로파일은 처음으로 GEP-NEN 질환을 확인하거나, 또는 GEP-NEN 질환의 최초의 명확한 진단 또는 분류를 제공한다. 예를 들면, 몇몇 측면에서, 상기 방법은 WDNEC, WDNET, PDNEC, PDNET와 같은 하나 이상의 GEP-NEN 종류들과, 그 전이형태를 구별하고, 및/또는, GEP-NEN과 다른 장암을 포함하는 다른 암들을 구별한다. 이 구체예의 몇몇 측면에서, 치료 접근은 발현 레벨 또는 발현 프로파일 및/또는 결정된 분류에 따라 설계된다. 상기 방법은 반복적인 접근을 포함하여, 바이오마커 검출방법 후에 치료적 개입의 개시 또는 이동이 뒤따르고, 또한 계속적인 주기적 모니터링, 재평가 및 변화, 중단 또는 선택적으로 계속된 모니터링와 함께 새로운 치료적 접근의 부가가 뒤따른다.
[00304] 몇몇 측면에서, 상기 방법과 시스템은 평가된 대상이 치료에 응답적인지 여부, 예컨대 임상적으로 분류된 대상이 완전히 완화되거나 또는 안정한 질환을 나타내는지를 결정한다. 몇몇 측면에서, 상기 방법과 시스템은 대상이 치료되지 않았는지 (또는 치료경험이 없는, 즉 치료받은 적이 없는), 또는 비응답적인지 (즉, 임상적으로 "진행성"으로 분류)를 결정한다. 예를 들면 상기 방법은 치료 응답적인 화자와 비응답적인 환자를 구별하고, 안정한 질환을 가진 환자와 완전히 완화된 환자를 구별하고, 진행성 질환을 가진 환자를 구별한다. 다양한 측면에서, 상기 방법은 그와 같은 명명 (call)을 적어도 65, 70, 75, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100 %, 또는 약 65, 70, 75, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100 %의 코렉트 콜 레이트 (correct call rate ) (즉, 정확성), 특정성 또는 민감도를 갖고 행한다.
[00305] 몇몇 측면에서, 진단 또는 예측 또는 예후 판정 결과에 대한 민감도 또는 코렉트 콜 레이트는 예컨대 순환 CgA 또는 다른 단일 단백질의 검출 및 측정과 같은 공지된 진단 또는 예후 판정 방법을 사용하여 얻어진 것에 비해 예컨대 훨씬 더 크다.
통계적 분석, 수학적 알고리듬 및 예측 모델
[00306] 전형적으로, 진단, 예후 판정 및 예측 방법은 통계적 분석 및 수학적 모델링을 포함한다. 따라서, 여기서 확인된 GEP-NEN 바이오마커에 기반한 예측 모델의 구축에 유용한 지도 학습 알고리듬과, 방법 및 GEP-NEN의 예측과 분류를 위한 그 용도를 제공한다.
[00307] 유전자 발현에서의 차이를 평가하기 위한 공지의 다수의 방법이 사용된다. 그와 같은 방법은 예컨대 ANOVA를 이용한 각각의 집단에서의 평균 발현 레벨의 단순 비교 (변환의 관련성이 수량화하기에 복잡하기 때문에 제한되는)로부터 지형, 예컨대 지지벡터 기계 (SVM) (Noble WS. What is a support vector machine? Nat Biotechnol. 2006;24(12): 1565-7)와 같으나 프로토콜에 기반한 패턴 인식에 의한 수학적 분석까지 포괄한다. 기계 학습기반 기술은 고차원 및 다중모드 생물 의료 데이터를 분석하기 위한 정교하고, 자동 및/또는 목적성 알고리듬의 개발에 매우 적합하다.
[00308] 몇몇 실시예에서, SVM-지도학습 알고리듭의 변형- 이 제공된 방법 및 시스템과 함께 사용된다. SVM은 >90%의 정확도로 성상세포종의 등급을 예측하고, 74-80%의 정확도로 전립성 암종을 예측하는데 사용되어 왔다 (Glotsos D, Tohka J, Ravazoula P, Cavouras D, Nikiforidis G. Automated diagnosis of brain tumours astrocytomas using probabilistic neural network clustering and support vector machines. Int J Neural Syst 2005;15(1-2): 1-11; Glotsos D, Tohka J, Ravazoula P, Cavouras D, Nikiforidis G. Automated diagnosis of brain tumours astrocytomas using probabilistic neural network clustering and support vector machines. Int J Neural Syst 2005;15(1-2): 1-11).
[00309] 제공된 방법 및 시스템과 함께 이용가능한 기타 알고리듬으로는 선형판별분석(LDA), 나이브 베이즈(NB), 및 K-최근접 이웃 (KNN) 프로토콜을 들 수 있다. 이러한 접근법은 신생물 조건에서 개별적 또는 복수-변동성 변경을 동정하는데 유용하다 (Drozdov I, Tsoka S, Ouzounis CA, Shah AM. Genome-wide expression patterns in physiological cardiac hypertrophy. BMC Genomics. 2010;11: 55; Freeman TC, Goldovsky L, Brosch M, et al. Construction, visualisation, 및 clustering of transcription networks from microarray expression data. PLoS Comput Biol 2007;3(10): 2032-42; Zampetaki A, Kiechl S, Drozdov I, et al. Plasma microRNA profiling reveals loss of endothelial miR-126 and other microRNAs in type 2 diabetes. Circ Res. 2010;107(6): 810-7. Epub 2010 Jul 22; Dhawan M, Selvaraja S, Duan ZH. Application of committee kNN classifiers for gene expression profile classification. Int J Bioinform Res Appl. 2010;6(4): 344-52; Kawarazaki S, Taniguchi K, Shirahata M, et al. Conversion of a molecular classifier obtained by gene expression profiling into a classifier based on 실시간 PCR: a prognosis predictor for gliomas. BMC Med Genomics. 2010;3: 52; Vandebriel RJ, Van Loveren H, Meredith C. Altered cytokine (receptor) mRNA expression as a tool in immunotoxicology. Toxicology. 1998;130(1): 43-67; Urgard E, Vooder T, Vosa U, et al. Metagene associated with survival in non-small세포 lung cancer. Cancer Inform. 2011;10: 175-83. Epub 2011 Jun 2; Pimentel M, Amichai M, Chua K, Braham L. Validating a New Genomic test for Irritable Bowel Syndrome Gastroenterology 2011;140 (Suppl 1): S-798; Lawlor G, Rosenberg L, Ahmed A, et al. Increased Peripheral Blood GATA-3 expression in Asymptomatic Patients With Active Ulcerative Colitis at Colonoscopy. Gastroenterology 2011;140 (Suppl 1)).
[00310] 몇몇 구체예에서, 그룹으로서 GEP-NEN 바이오마커의 발현을 분석하는 방법과 시스템이 제공되며, 출력값은 발현 시그너쳐, 예컨대 "GEP-NEN"이 있는 대상자로부터 얻은 샘플과 정상 또는 레퍼런스 샘플 간에 차이가 나는 발현 시그너쳐 또는 프로파일에 의존한다. 이러한 구체예에서는 일반적으로 패턴 인식 프로토콜이 이용된다. 이러한 접근법은 에컨대 악성 시그너쳐를 동정하고 GEP-NEN 종양 조직에서의 경로를 시그널링하고 (예컨대 문헌 [Drozdov I, Kidd M, Nadler B, et al. Predicting neuroendocrine tumor (carcinoid) neoplasia using gene expression profiling and supervised machine learning. Cancer. 2009;115(8): 1638-50)] 참조) 개별적인 혈장 샘플들이 정상 대조군 또는 GEP-NENs로부터 얻어진 것인지를 확인하는데 유용하다 (예컨대, 문헌 [Modlin IM, Gustafsson BI, Drozdov I, Nadler B, Pfragner R, Kidd M. Principal component analysis, hierarchical clustering, and decision tree assessment of plasma mRNA and hormone levels as an early detection strategy for small intestinal neuroendocrine (carcinoid) tumors. Ann Surg Oncol 2009;16(2): 487-98)] 참조).
[00311] 예측 알고리듬 및 모델을 이용하는 방법은 기술 분야에 잘 알려진 통계적 분석 및 데이터 압축법을 이용한다. 발현 데이터를 예컨대, ln-변환으로 변환시키고 Partek
Figure pct00004
Genomic Suite ("Partek," Partek
Figure pct00005
Genomics SuiteTM, ed. Revision 6.3 St. Louis: Partek Inc, 2008) 또는 이와 유사한 프로그램과 같은 통계분석 프로그램에 도입한다. 데이터를 압축하고 비교를 위해 분석한다.
[00312] 통계 분석은 개별적인 샘플 유형에 대한 유전자 발현 수준의 평균 (M), 예컨대, 기하 평균), 샘플 유형들 간의 표준 편차 (SD), 예컨대 다양한 샘플 및 조직 유형들 간에 상이하게 발현된 바이오마커 유전자를 동정하기 위해, 2-꼬리 피셔 테스트 또는 2-샘플 t-테스트에 의해 발현 수준을 비교하고 2그룹의 샘플 또는 값들에 대한 기하 평균의 비율로서 산출되는, 상이한 샘플 유형 또는 조건들 간의 기하 배수 변화 (FC)를 구하는 것을 포함한다. 분산분석(ANOVA)을 이용하여 서로 다른 샘플들 및/또는 값들에서의 발현의 바이오마커 발현 수준의 차이를 평가한다. 일례에서, 2-클래스 언페어드 알고리듬을, 2 그룹을 정의하는 테스트 및 정상 샘플 또는 레퍼런스 값으로부터의 발현 수준에 의해 실시한다.
[00313] 발현 수준, 양 또는 값의 차이가 유의적인지는 공지의 통계적 접근법에 의해 판정할 수 있고 일반적으로 특정 통계적 변수에 대한 역치, 예컨대 역치 p-값 (예컨대, p < 0.05), 역치 S-값 (예컨대, ± 0.4, S < -0.4 또는 S > 0.4), 또는 다른 값, 즉 그 값에서의 차이가 유의적이라고 여겨지는, 예컨대 2가지 상이한 GEP-NEN 서브타입, 종양, 단계, 위치결정, 공격성, 또는 GEP-NEN의 다른 측면 또는 정상 또는 레퍼런스 샘플을 나타내는 2개의 서로 다른 샘플에서 바이오마커의 발현이 유의적으로 하향 또는 상향 조절되는 값에 대한 역치를 설정함으로써 수행된다.
[00314] 일 측면에서, 알고리듬, 예측 모델 및 방법은 기저의 다양한 GEP-NEN 서브타입의 조절 유전형 (즉, 부착, 이동, 증식, 세포자멸사, 전이 및 호르몬 분비)와 관련된 유전자들로부터 발현된 바이오마커에 기반한다.
[00315] 일 측면에서, 본 발명의 방법에서는 정상 샘플과 GEP-NEN 샘플 간을 구별하고, GEP-NEN 암과 다른 암을 구별하며, 다양한 서브타입들, 단계 및 다른 질환 또는 질환 결과를 구별하는, 특이적 컷오프 점, 예컨대 발현 수준 또는 발현량을 동정하는 수학적 포뮬레이션, 알고리듬 또는 모델을 적용한다. 다른 측면에서, 본 발명의 방법은 예측, 분류, 예후판정 및 치료 모니터링 및 디자인에 이용된다. 일 측면에서, 예측적인 구체예는 생물학적 거동을 예측하는 분자적 변수 및 변수들을 이용하여 다양한 GEP-NEN-관련 결과를 예측하는데 유용하다. 이들 구체예의 일 측면에서, 고차원 및 다봉 바이오의약 데이터의 분석을 위한 정교하고 자동적이며 객관적인 알고리듬을 개발하기 위하여 기계 학습 접근법이 이용된다.
데이터의 압축 및 발현 프로파일 구하기
[00316] 발현 수준 또는 다른 값들을 비교하고 GEP-NEN 바이오마커 발현에 기초하여 발현 프로파일 (발현 시그너쳐) 또는 조절 시그너쳐를 동정하기 위하여 데이터를 압축한다. 압축은 일반적으로 주성분 분석 (PCA) 또는 고차원 데이터의 구조를 설명 및 가시화기 위한 유사한 기술을 이용하여 수행된다. PCA에 의해 GEP-NEN 바이오마커 발현을 가시화 및 비교하고 상이한 샘플들 간, 예컨대 정상 또는 레퍼런스와 테스트 샘플 사이 및 여러가지 종양 유형들 간의 발현 프로파일 (발현 시그너쳐, 발현 패턴)을 측정 및 비교할 수 있다.
[00317] 몇몇 구체예에서, 발현 수준 데이터는 예컨대, 실시간 PCR에 의해 달성되고, 예컨대 주성분으로 축소 또는 압축된다.
[00318] PCA를 이용하여 데이터의 디멘젼성 (에컨대 측정된 발현 값)을 데이터 내의 분산의 대다수, 분산의 약 50, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99 %를 설명 또는 대변하는 비상관성 주성분들(PCs)로 축소시킨다.
[00319] 일례에서, PCA는 3-성분 PCA이며 여기서 이들 3개의 PC는 대부분의 분산, 에컨대 데이터의 분산의 약 75%, 80%, 85%, 90% 이상을 함께 집합적으로 나타내는데 이용된다 (Jolliffe IT, "Principle Component Anlysis," Springer, 1986).
[00320] PCA 지도 작성, 예컨대, 3-성분 PCA 매핑을 이용하여, 예컨대 제1(1st), 제2 (2nd) 및 제3 (3rd) PCs를 각각 x축, y축, 및 z축에 할당함으로써 가시화를 위한 3차원 공간으로 데이터를 매핑한다.
[00321] 다양한 샘플들 중의 바이오마커에 대한 발현 프로파일을 구하기 위해 PCA를 이용할 수 있다. 예를 들어, 개별적인 샘플 타입 (예컨대 각각의 종양 타입, 서브타입 또는 등급 또는 정상 샘플 타입)에 대한 축소된 발현 데이터를 PCA 좌표계에 위치시키고 개별적인 전사체 발현 프로파일 또는 시그너쳐를 구하는데 이용된 데이터를 국소화시킨다.
[00322] 일 측면에서, 바이오마커들의 패널에 대하여 PCA에 의해 측정되는 바와 같이 주성분 벡터로 주어지는, 샘플의 개별적인 전사체 발현 프로파일(조절 시그너쳐)에 상응하거나 이를 나타내는 중심(센트로이드: 무게중심; 평균 발현)을 플로팅 또는 정의함으로써각 샘플에 대한 발현 프로파일을 구한다.
[00323] 일반적으로, 이 좌표계에서의 상대적으로 긴 거리에 의해 분리된 국소화의 2 중심 또는 지점은 2개의 상대적으로 구별되는 전사체 발현 프로파일을 나타낸다. 마찬가지로, 비교적 밀접한 중심은 비교적 유사한 프로파일을 나타낸다. 이와 관련하여, 중심들 간의 거리는 다른 샘플들에 대한 유사성 측정 (길이가 더 길다 = 덜 유사하다)과 역균등한 것으로서, 예컨대 중심들 간의 거리 또는 분리가 크다는 것은 샘플이 독특한 전사체 발현 시그너쳐를 가짐을 가리키는 것이다. 중심들이 근접해있다는 것은 샘플들 간에 유사성이 있음을 의미한다. 예를 들어, 상이한 GEP-NEN 종양 샘플들에 있어서 중심들 간의 상대 거리는 이들의 조절 시그너쳐 또는 전사체 발현 프로파일의 상대적 유사도를 나타낸다.
상관, 선형 관계 및 조절 클러스터
[00324] 일 측면에서, 통계학적 및 비교 분석은 2개의 바이오마커에 대한 ㅂ발현 수준들 또는 발현값 간의 역상관성을 구하는 것을 포함한다. 일례에서, 이 상관성 및 개별적인 발현 벡터들 간의 코사인 각도 (각도가 크다 = 유사도가 낮다)는, 관련 유전자 발현 클러스터를 동정하는데 이용된다 (Gabriel KR, "The biplot graphic display of matrices with application to principal component analysis," Biometrika 1971;58(3):453).
[00325] 몇몇 구체예에서, 2 이상의 바이오마커의 발현 수준 및/또는 GEP-NEN의 존재 또는 부재, 서브타입, 단계, 또는 기타 결과들 간에는 선형 상관성이 있다. 일 측면에서, 제공된 GEP-NEN 바이오마커와 생물학적 샘플들의 특징, 예컨대 바이오마커 (및 그의 발현 수준) 및 다양한 GEP-NEN 서브타입 (원발 또는 전이), 정상 샘플 대 GEP-NEN 샘플, 및/또는 원발 대 전이 또는 공걱성 질환 간에는 경험-의존성 상관성이 존재한다.
[00326] 피어슨 상관 (PC) 계수 (R2)를 이용하여 서로 다른 생물학적 샘플들 (예컨대 종양 서브타입들)에 대한 바이오마커의 발현 수준 간 및 바이오마커 쌍들 간과 같은 어떤 값의 쌍들 간의 선형 관련성(상관성)을 평가할 수 있다. 이 분석을 이용하여 바이오마커의 개별 쌍들에 대한 PC 계수를 구함으로써 발현 패턴들에 있어서의 분포를 선형적으로 분리시킬 수 있다 (개별 유사성 행렬의 x축과 y축 상에 플롯팅함). 역치는 예컨대 고도의 선형 상관성 (R2 > 0.50, 또는 0.40)에 대한 역치와 같이 선형 상관성의 변화도에 대해 설정할 수 있다. 선형 분류자를 데이터에 적용할 수 있다. 일례에서, 상관계수는 1.0이다.
[00327] 일 구체예에서, 예컨대 바이오마커들의 패널의 서브세트로 구성된 조절 클러스터를 동정하기 위해, 통계적 분석법을 이용하여 상관 네트워크를 구축함으로써, 조절 클러스터들을 구한다. 일례에서, PC 상관계수들을 구하여 이러한 상관값의 네트워크를 구축하는데 이용한다. 일례에서, R2가 소정의 역치를 초과하는 전사체 쌍들 간의 모서리를 그림으로써 네트워크를 동정한다. 상관정도는 재현성 및 로부스트성에 대한 정보를 제공할 수 있다.
예측 모델 및 관리학습 알고리듬
[00328] 또한 고차원 및 다봉분포 바이오의약 데이터, 예컨대 GEP-NEN 바이오마커 패널의 발현을 검출하기 위하여 본 발명의 방법을 이용하여 얻은 데이터를 분석하기 위한 객관적 알고리듬, 예측 모델 및 위상학적 분석법, 및 이를 이용하는 방법도 제공된다. 전술한 바와 같이, 객관적 알고리듬, 모델 및 분석법에는 위상학적, 패턴-인식에 기반한 프로토콜, 예컨대 지지체 벡터 머신 (SVM)(SVM) (Noble WS. What is a support vector machine? Nat Biotechnol. 2006;24(12): 1565-7), 선형 판별 분석 (LDA), 나이브 베이즈 (NB), 및 K-최근접 이웃 (KNN) 프로토콜, 및 결정 나무, 퍼셉트론 및 정규화 판별 분석( RDA), 및 이 기술 분야에 잘 알려진 유사한 모델과 알고리듬이 포함된다 (Gallant SI, "Perceptron-based learning algorithms," Perceptron - based learning algorithms 1990;1(2):179-91).
[00329] 몇몇 구체예에서, 피드-포워드 중성 네트워크를 이용하여 바이오마커 발현 데이터를 생물학적 샘플에서 분석한다; 최적의 전사체-예측자를 선택한다.
[00330] 몇몇 구체예에서, 데이터세트, GEP-NEN 바이오마커 발현 데이터세트로부터 가장 풍부한 특성을 제공하기 위하여, Feature Selection (FS)을 적용한다. FS는 일반화능을 향상시켜 학습 프로세스를 가속화시키고 모델 해석능력을 향상시킨다. 일 측면에서, FS는 "그리디 포워드(greedy forward)" 선택 접근법을 이용하여, 로버스트 학습 모델에 대한 특성들의 가장 타당한 서브세트를 선택한다. (Peng H, Long F, Ding C, "Feature selection based on mutual informaion: criteria of max-dependency, max-relevance, and min-redundancy," IEEE Transactions on Pattern Analysis 및 Machine Intelligence, 2005;27(8):1226-38).
[00331] 몇몇 구체예에서, n 데이터 세트들 간의 마진을 증가시킴으로써 데이터를 분류하는데 Support Vector Machines (SVM) 알고리듬을 이용한다 (Cristianini N, Shawe-Taylor J. An Introduction to Support Vector Machines and other kernel-based learning methods. Cambridge: Cambridge University Press, 2000).
[00332] 몇몇 구체예에서, 예측 모델은 결정 나무를 포함하며 이것은 그의 표적값에 대한 결론에 어떤 아이템에 관한 관찰결과를 매핑시키는 것이다 (Zhang H, Singer B. "Recursive Partitioning in the Health Sciences," (Statistics for Biology 및 Health): Springer, 1999.). 나뭇잎은 분류를 나타내고, 나무 가지들은 개별적인 분류로 발달하게 되는 특성들의 접합부들을 나타낸다. 전이 유방암(Yu L et al "TGF-beta receptor-activated p38 MAP kinase mediates Smad-independent TGF-beta responses.," Embo J 2002;21(14):3749-59), 및 결장암 (Zhang H et al "Recursive partitioning for tumor classification with gene expression microarray data.," Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98(12):6730-5.)의 예후를 효과적으로 (70-90%) 예측할 수 있음으로 해서, 성상세포종의 등급화를 (Glotsos D et al "Automated diagnosis of brain tumours astrocytomas using probabilistic neural network clustering 및 support vector machines.," Int J Neural Syst 2005;15(1-2):1-11.) >90% 정확도로, 그리고 전립선 암종을 74-80%의 정확도로 (Mattfeldt T et al . "Classification of prostate carcinoma with artificial neural networks using comparative genomic hybridization 및 quantitative stereological data.," Pathol Res Pract 2003;199(12):773-84.) 예측할 수 있었다. 이 기술의 효율성을 10배 교차 검증법으로 측정하였다 (Pirooznia M et al "A comparative study of different machine learning methods on microarray gene expression data," BMC Genomics 2008;9 Suppl 1:S13.).
[00333] 예측 모델 및 알고리듬은 또한 피드 포워드 신경 네트워크를 형성하고 입력 변수들을 2원 분류자로 매핑하는 선형 분류자인 퍼셉트론(Perceptron)을 추가로 포함한다 (Gallant SI. "Perceptron-based learning algorithms," Perceptron-based learning algorithms 1990;1(2):179-91). 이것을 이용하여 유방암의 악성을 예측하였다 (Markey MK et al. "Perceptron error surface analysis: a case study in breast cancer diagnosis.," Comput Biol Med 2002;32(2):99-109). 이 모델에서, 학습률은 학습 속도를 조절하는 항수이다. 학습 속도가 낮을수록 분류 모델은 개선되고, 한편으로 변수를 가공하는 시간도 증가한다.(Markey MK et al. "Perceptron error surface analysis: a case study in breast cancer diagnosis.," Comput Biol Med 2002;32(2):99-109). 일례에서, 학습 속도 0.05가 이용된다. 일 측면에서, 퍼셉트론 알고리듬을 이용하여 국소화 또는 원발 종양 및 대응하는 전이 종양을 구별한다. 일 측면에서, 3 데이터 스캔을 이용하여 데이터를 클래스들로 분명히 분리하는 결정 바운더리를 만든다.
[00334] 예측 모델 및 알고리듬은 Regularized Discriminant Analysis (RDA)를 더 포함하는데, 이것은 다른 데이터 분석 기술 선형 및 2차 판별 분석법 (LDA, QDA)에 대한 유연한 대안으로서 이용될 수 있다 (Lilien RH, Farid H, Donald BR. "Probabilistic disease classification of expression-dependent proteomic data from mass spectrometry of 인간 serum," J Comput Biol 2003;10(6):925-46.; Cappellen D, Luong-Nguyen NH, Bongiovanni S, et al. "Transcriptional program of mouse osteoclast differentiation governed by the macrophage colony-stimulating factor and the ligand for the receptor activator of NFkappa B.," J Biol Chem 2002;277(24):21971-82.). RDA' 정규화 변수, γ 및 λ를 이용하여 LDA와 QDA 사이의 중간 분류자를 설계한다. QDA는 γ= 0이고 λ=0일 때 수행하는 한편 LDA는 γ= 0이고 λ=1일 때 수행한다 (Picon A, Gold LI, Wang J, Cohen A, Friedman E. A 서브세트 of metastatic 인간 colon cancers expresses elevated levels of transforming growth factor beta1. Cancer Epidemiol Bio마커s Prev 1998;7(6):497-504).
[00335] 오버-피팅을 감소시키기 위해, 교차검증 오차를 최소화하는 한편 0.0001과 동일하지 않도록 선택하며, 따라서 RDA로 하여금 LDA, QDA, 및 L2 간에 분류자를 생산하도록 할 수 있다 (Pima I, Aladjem M., "Regularized discriminant analysis for face recognition," Pattern Recognition 2003;37(9):1945-48). Finally, regularization itself has been used widely to overcome over-fitting in machine learning (Evgeniou T, Pontil M, Poggio T. "Regularization Networks and Support Vector Machines.," Advances in Computational Math 2000;13(1):1-50.; Ji S, Ye J. Kernel "Uncorrelated 및 Regularized Discriminant Analysis: A Theoretical 및 Computational Study.," IEEE Transactions on Knowledge and Data Engineering 2000;20(10):1311-21.).
[00336] 일례에서, 규칙화 변수는 γ=0.002 그리고 λ는 0으로 정의된다. 일례에서, 각 클래스 쌍에 있어서, 모든 전사체에 대해 S값을 부여하고 이어서 S값을 감소시킴으로써 어레인지한다. RDA를 21회 수행하여 N회째 반복이 최고 N 점수 전사체로 이루어지도록 한다. 오차 평가는 RDA 분류자의 10배 교차검증에 의해 수행할 수 있다. 이것은 조직 데이터를 상보적인 서브세트로 파티션시키고, 서브세트 (트레이닝 세트라 칭함)에 대한 분석을 수행하고 다른 서브세트(검증 세트 또는 테스팅 세트라 칭함)에 대한 분석을 검증함으로써 수행할 수 있다.
오분류율 계산
[00337] 일례에서, 전체 예측 평가에서 변동성을 감소시키기 위해 오분류율을 평균내는데, 이에 따라, 붓스트래핑 및 리브-원-아웃-교차검증을 포함하는, 다른 접근법에 비해 보다 정확한 오차 평가를 할 수 있다(Kohavi R. "A study of cross-validation and bootstrap for accuracy estimation 및 model selection.," Proceedings of the Fourteenth International Joint Conference on Artificial Intelligence , 1995;2(12):1137-43.).
[00338] 일례에서, 예컨대 랭크 점수 (들)를 각각의 유전자 및 각각의 클래스쌍에 다음과 같이 컴퓨팅하여 조직 분류를 위한 선택을 수행한다.:
[00339]
Figure pct00006
[00340] 여기서 μc1 및 μc2는 각각 제1 및 제2 클래스를 의미하고 σc1 및 σc2는 클래스간 표준편차를 나타낸다. S값이 크다는 것은실질적인 구별을 의미하고 ("배수 변화") 및 각 클래스 내에서 낮은 표준편차 ("전사체 안정성")를 의미한다. 유전자들을 S값 감소에 의해 소팅하여 정규화 판별 분석 알고리듬 (RDA)을 위한 입력값으로서 사용할 수 있다.
[00341] 알고리듬 및 모델을 평가, 검증 및 교차 검증하여 예컨대 그 모델의 예측 및 분류 능력을 검증하고 특이도와 민감도를 평가할 수 있다. 일례로서, 래디얼 기초 함수를 핵으로서 이용하고 10배 교차검증을 이용하여 분류화 민감도를 측정한다 (Cristianini N, Shawe-Taylor J. "An Introduction to Support Vector Machines and other kernel-based learning methods.," Cambridge: Cambridge University Press, 2000.). 특정 결과를 예측하기 위한 예측 모델의 성능 비교를 위해, 예컨대 본 발명에 제공된 트레이닝 및 교차 검증을 이용하여, 다양한 분류화 모델 및 알고리듬을 제공된 방법에 의해 비교할 수 있다.
[00342] 제공된 방법, 시스템 및 예측 모델의 구체예는 고도의 동적 범위로 재현가능하며 데이터의 적은 변화도 감지할 수 있고 간단한 방법과 저렴한 비용으로, 예컨대 임상 실험실에서 수행가능하다.
F. 키트
[00343] 전술한 바와 같이 설명되거나 제안된 진단, 예후판정, 예측 및 치료적 적용에 사용하기 위해, 키트 및 기타 제조방법이 제공된다. 몇몇 구체예에서, 키트는 캐리어, 패키지 또는 패키징을 포함하고, 바이알, 튜브, 플레이트 및 웰과 같은 1 이상의 용기가 수납될 수 있도록 격실화될 수 있으며, 여기서 각각의 용기에는 본 발명에 제공된 방법에 사용되기 위해 별도 요소들 중 하나가 제공되어 있으며, 몇가지 측면에서 본 발명에 설명된 용도와 같은 용도를 위한 지침과 함께 ㄹ라벨 또는 동봉물을 더 포함할 수 있다. 일례에서, 개별적인 용기들에는 본 발명에서 제공되는 바와 같은 GEP-NEN 바이오마커를 검출하기 위한 개별적인 물질들이 포함되어 있고; 몇몇 예에서, 개별 용기들은 하우스키핑 유전자의 검출 및/또는 정규화를 위한 물질을 포함한다.
[00344] 예컨대, 용기(들)은 식별가능한 라벨이 부착되거나 부착될 수 있는, 프로브 또는 프라이머와 같은 물질을 포함할 수 있다. 이 방법이 검출을 위해 핵산 혼성화를 이용하는 경우, 키트는 표적 핵산 서열의 증폭을 위한 뉴클레오타이드(들)을 함유하는 용기를 가질 수도 있다. 키트는 결합된 효소, 형광 또는 방사능 동위원소 표지와 같이, 리포터 분자에 결합되는 아비딘 또는 스트렙트아비딘과 같은, 바이오틴-결합 단백질과 같은 리포터를 포함하는 용기를 포함할 수 있고; 이러한 리포터는 예컨대 핵산 또는 항체와 함께 이용될 수 있다.
[00345] 키트는 일반적으로 전술한 용기(들) 및 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 물질, 예컨대 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기; 캐리어, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 튜브 사용을 위한 지침서 및/또는 내용물 목록을 수록한 라벨, 및 사용지침이 포함된 패키지 동봉물들이 들어있는 1 이상의 다른 용기를 포함한다.
[00346] 라벨은 용기 위에 또는 용기와 함께 제공되어 그 조성물이 특정 치료 또는 비치료 용도, 예컨대 예후판정, 예방, 진단 또는 실험실용 용도를 가짐을 표시하고 본 발명에 설명된 바와 같이 생체내 또는 시험관내 용임을 표시할 수도 있다. 지침서 및 기타 정보 역시 키트 상에 또는 키트에 포함되는 삽입물(들) 또는 라벨(들)에 포함될 수 있다. 라벨은 용기 위에 부착되거나 또는 용기와 함께 제공될 수 있다. 문자, 숫자 또는 다른 라벨 형성 문자를 용기 자체 내로 성형하거나 엣칭하여 라벨을 용기 상에 제공할 수 있고; 라벨은 예컨대 패키지 삽입물로서, 용기를 지탱할 수도 있는 수기 또는 캐리어 내에 존재하는 용기와 연계될 수도 있다. 라벨은 당해 조성물이 GEP-NEN과 같은 병태를 진단, 치료, 예방 또는 예후판정할 목적으로 사용됨을 표시할 수 있다.
[00347] 다른 구체예에서, 아미노산 서열(들), 소분자(들), 핵산 서열(들), 및/또는 항체(들), 예컨대 GEP-NEN의 진단, 예후판정 또는 치료에 유용한 물질과 같은 조성물을 함유하는 제조품(들)이 제공된다. 제조품은 일반적으로 적어도 1개으 용기와 적어도 1개의 라벨을 포함한다. 적절한 용기는 예컨대 보틀, 바이알, 주사기 및 테스트 튜브를 포함한다. 용기는 유리, 금속 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 만들어질 수 있다. 용기는 아미노산 서열(들), 소분자(들), 핵산 서열(들),세포 집단(들) 및/또는 항체(들)을 보유하라 수 있다. 일 구체예에서, 용기는 세포의 mRNA 발현 프로파일을 시험하는데 사용하기 위한 폴리뉴클레오타이드를, 이 목적을 위해 사용되는 시약과 함께 보유한다. 또 다른 구체예에서, 용기는 항체, 그의 결합 단편 또는 세포 및 조직 또는 다른 타당한 실험실에서 예후판정, 진단, 예방 및 치료 목적으로GEP-NEN 바이오마커의 단백질 발현을 평가하는데 이용하기 위한 특이적인 결합 단백질을 포함한다; 이러한 사용의 교시내용 및/또는 방향은 이러한 용기상에 또는 용기와 함께 포함시킬 수 있고 이는 캔 시약 및 다른 조성물 또는 도구의 경우와 같다.
[00348] 제조품은 예컨대 포스페이트-완충염수, 링거액 및/또는 덱스트로스 용액과 같은 약학적으로 허용가능한 완충제를 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이것은, 다른 완충제, 희석제, 필터, 교반기, 바늘, 주사기 및/또는 패키지 삽입물을 비롯한, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 추가의 물질을 사용에 관한 표시 및/또는 지침서와 함께 추가로 포함할 수도 있다.
[0078] 도 1. 정상, 국소화 및 악성 조직에서의 유전자 발현 분포. 여러 샘플의 개별 유전자(전술한 개별 그래프)의 발현을 정상 장크롬친화성 (EC) 세포에 있어서의 평균 발현과 비교하고 상향조절, 하향조절 또는 베이스라인 클래스로 배정하였다. 각각의 그래프는 좌측으로부터 우측 방향으로 정상, 악성, 및 국소화 조직의 결과를 나타낸다. 타원형은 ±2 표준편차(SD) 역치에 상응한다. 모든 p 값: p < 0.05.
[0079] 도 2. 원발 소장 신경내분비 종양, 전이 및 정상 EC 세포의 주성분 (PC) 분석 . 표시된 바이오마커의 Ln-정규화 실시간 PCR 발현 수준이 원발 종양 서브타입 및 정상 EC 세포 제제에서 75.6% 분산을 나타내고 (2A) 원발 종양 서브타입 및 대응하는 전이에서 73.2% 분산을 나타내는 (2C) 3개의 PC로 감소되었다. 원발 종양 및 정상 EC 세포의 경우, 발현 패턴이 유사한 3가지 유전자 그룹이 관찰되었으며 (2B), 이 중 2개의 그룹은 대응하는 전이가 있는 것으로 동정되었다 (2D).
[0080] 도 3: 원발 소장 신경내분비 종양 및 정상 EC 세포에서 마커 유전자의 피어슨 상관을 이용한 유사성 행렬. X축 및 Y축 상에 그려진 표시된 유전자의 Ln-정규화 실시간 PCR 발현 수준.
[0081] 도 4: 정상 EC 세포와 소장 신경내분비 종양 간의 밀도 분포 지도. X축 및 Y축 상에 그려진 Fs에 의해 동정된 표시된 전사체들의 발현 수준, 각각의 유전자쌍 발현에 따라 정상 및 신생물 샘플이 산점되어 있고 샘플들 간의 평균 유클리드 거리 (발현 차이)가 녹색(정상)과 적색(신생물)으로 색상이 서로 달랐다. 청색 영역은 정상 그룹과 신생물 그룹 간의 전이 영역을 나타낸다.
[0082] 도 5: 원발 소장 신경내분비 종양을 뷴류하는 결정 나무. NAP1L1 및 Ki-67 의 발현 수준이 Feature Selection을 이용하는 결정 나무에서 원리 식별자로서 동정되었다. 이 모델은 NAP1L1 및 Ki -67 값을 원발 종양 서브타입과 상관시킴으로써 구축하였다. 괄호 안의 백분율은 원발 소장 신경내분비 종양 서브타입의 발생 빈도를 나타낸다.
[0083] 도 6: 원발 소장 신경내분비 종양과 이들의 전이 간의 밀도 분포 지. X축 및 Y축 상에 그려진 Fs에 의해 동정된 Kiss1 , NAP1L1 , MAGE - D2 , 및 CgA 전사체들의 발현 수준. 원발 소장 신경내분비 종양 서브타입 (WDNETs, WDNECs, PDNECs) 및 각각의 전이 (METs)가 이들의 대응하는 각 유전자쌍 발현에 따라 산점되어 있다 (6A-C). 평균 유클리드 거리 (발현 차이)에 기초한 샘플들 간의 분포 밀도가 청색(원발 종양) 및 적색(전이)으로 색상 구분되어 있다. 녹색은 원발 종양 서브타입과 각 전이 간의 전이 영역을 나타낸다.
[0084] 도 7: 테스트 및 트레이닝 세트에 있어서 분류자 성능 평가. 그래프는 트레이닝 및 테스트 세트에서 올바르게 검증된 샘플들의 백분율을 나타내는데, 정상 EC 세포의 교차 타당성은 77% 정확도로 나타났고 독립적인 테스트 세트에서 76% 정확도로 예측되었다 (p = 0.84). 국소화 NETs는 78% 정확도로 교차-타당성 입증되었고 테스트 세트에서 63% 정확도로 예측되었다 (p = 0.25). 악성 NETs는 83% 정확도로 교차-타당성 입증되었고 독립 테스트 세트에서 83% 정확도로 예측되었다 (p = 0.80)
[0085] 도 8: NETs , 선암종 및 정상 조직에 있어서 마커 유전자의 주성분 분석 ( PCA ) 및 발현. 8A. 21 마커 유전자 패널의 전사 발현이 데이터세트 내에서 대부분의 분산(83%)을 포획하는 3개의 주성분들로 축소되었다. 각각의 중심 (평균 발현)은 그의 주성분 벡터에 의해 주어진 것과 같은 샘플의 전사체 발현 프로파일에 대응한다. 이 예에서, 중심들 간의 분리 근접성은 유사정도를 나타낸다. 따라서, 마커 유전자 패널은 선암종 (유방, 결장, 췌장), 정상 SI 점막, 정상 EC 세포, 및 원발 및 전이 NET 서브타입을 성공적으로 구별할 수 있다. 특히, 정상 EC 세포는 정상 SI 점막 및 신생물 조직과 실질적으로 다른 유전학적 프로파일을 가지고 있다. 8B. 마커 유전자를 각각 발현하는 샘플들의 비율을 분석하자 선암종(AC)에 비해 마커 유전자들 중 16개에 있어서 훨씬 더 많은 NET 샘플들 (>95%)이 양성인 것으로 입증되었다. 이들 두가지 종양 유형 모두에서 높게 발현된 유전자들에는 CTGF, FZD7, NRP2, PNMA2 및 survivi위 포함된다. NML=정상 SI 점막, NML_EC=정상 EC 세포, MET=전이, WDNET=잘 분화된 NET; WDNEC=잘 분화된 신경내분비 암종; PDNET=덜 분화된 NET; PDNEC=덜 분화된 NEC. *p<0.002 SI NETs 대 선암종 (Fisher's 완전 테스트)
[0086] 도 9: 상관도가 높은 유전자쌍의 상관계수 및 관게 네트워크의 열지도. 9A. 모든 조직 유형에 걸쳐서 각 유전자에 대한 Pearson's 상관계수 (R2)를 구하고 열지도로서 나타내었다. 여기서 최저값 (-0.03)은 검은색으로, 중위값(0.4)은 암회색으로, 최고값(1)은 연회색으로 나타내었다. 9B. R2>0.40인 전사체 쌍들이 하나의 모서리로 연결되도록 공동발현 네트워크를 구축하였다. 실제 R2 값을 모든 모서리 위에 중첩 표시하였다.
[0087] 도 10: 유전자 랭크의 볼케이노 플롯 및 t-테스트에 있어서의 유의성 (p) 값. 10A. 1) EC 세포, 정상 SI 점막, 및 원발 및 전이 조직; 2) 원발 NET 서브타입; 3) 전이 NET 서브타입에 있어서 다르게 발현된 유전자들을 동정하기 위해 2-샘플 t-테스트를 컴퓨팅하였다. 정상 SI 점막에 비해 정상 EC 세포에서는, 전형적인 신경내분비 마커 Tph1의 전사체 발현이 유의적으로 더 높았다 (p<0.001, S=0.7). 10B. 정상 SI 점막에 비해, 신생물 조직은 CgA 및 GRIA -2의 전사체 수준이 더 높게 발현되었으나, CgA 발현은 신생물 조직과 정상 EC 세포 간에 유의적으로 변경되지 않았다 (p=0.07, S=0.39). 10C. 그룹으로서 그리고 그룹으로서 분석시 모든 상이한 원발 NET 서브타입으로서의 모든 전이들 간에는 달리 발현된 유전자가 없었다. 10D. PDNET-PDNEC와 WDNET-PDNEC 간에는 다르게 발현된 전사체들이 없었고, WDNEC-PDNEC에서는, MAGE - D2가 유일하게 유의적인 마커였다 (p=0.009, S=1.03). CgA , Kiss1, NRP2, 및 Tph1는 모든 전이 서브타입들 간에 다르게 발현되었다.
[0088] 도 11: 전혈에 있어서의 전사체 발현. Trizol mRNA 분리 후 혈장에서 동정된 하우스키핑 유전자 (ALG-9, TFCP2, ZNF410) (11A) 및 QIAamp RNA Blood Mini Kit 접근법 (11B), QIAamp RNA Blood Mini Kit 접근에 의한 분리 후에 하우스키핑 유전자가 유의적으로 더 많은 샘플에서 동정된 것으로 나타났다 (8/15 대 2/15, p=0.05), 동일한 3개의 하우스키핑 유전자 및 11개의 NET 바이오마커 유전자의 전사체 발현 수준을, 3명의 건강한 공여자(정상 샘플)로부터 얻은 mRNA에서의 PCR에 의해 평가하자, 샘플들 간에 검출된 유전자 발현 수준 사이에 고도의 상관성이 나타났다. (11C).
[0089] 도 12. 각 유전자의 전사체 발현의 결합 평균 (12A). 전사체들은 낮은 변이성을 나타내었다: 0.04-0.45 (중위값 0.12). 모든 샘플들에 대한 평균 마커 유전자 발현의 주성분 분석 (12B). 수학적 알고리듬들 (SVM, LDA, KNN 및 NB)은 코렉트 콜이 0시, 30분, 1시, 2시 및 4시에 나타났음을 보여준다. 불일치 콜 비율은 8-48 시간 사이에 나타났는데 이는 냉동에 앞서 냉장 보관하는 최적 시간이 0-4시임을 가리키는 것이다.
[0090] 도 13: 최적합 하우스키핑 유전자의 동정 및 전혈에 있어서 ALG -9 전 사체에 미치는 피딩 효과 구하기. 5개의 하우스키핑 유전자의 전사체 발현을 5명의 건강한 대조군에서 평가하였다. ALG-9는 최소 변이를 갖는 것으로 동정되었다(13A). ALG-9 발현을 피딩 후 시간에 대한 함수로서 측정하자, 피딩 후 (최대 4시간까지) 유의적인 변화는 나타나지 않았다 (13B).
[0091] 도 14: 혈액 인터락톰에 대해 매핑된 후보 하우스키핑 유전자의 위상학적 분석(7,000 유전자, 50,000 상호반응): Degree (14A), Betweeness (14B) 및 Clustering (14C). 각 카테고리에서 최저값을 갖는 유전자들은 TXNIP, ACTB, TOX4 및 TPT1를 포함하였다. 혈액- 및 조직-관련 하우스키핑 유전자들을 분석하여 정규화 프로토콜을 위한 잠재적인 후보 유전자들을 동정하였다.
[0092] 도 15: 조직-유래 또는 또는 혈액-유래 후보 하우스키핑 유전자의 함수로서 플로팅된 원CT 값. 최소 변이를 갖는 유전자들에는 ALG9, ARF1, ATG4B, RHDA, 및 SKP1이 포함된다. 평균 및 SD가 포함된다. 유전자 발현이 없는 샘플에 40의 값을 부여하였다 (예컨대 MORF4L1을 이용하여 증폭된 4개의 샘플). 후보 하우스키핑 유전자를 분석하여 낮은 변이값을 나타내는 비교적 소수 (n=6)를 동정하였으며 정규화 프로토콜 개발을 위한 후보로 하였다.
[0093] 도 16: geNorm 프로그램을 이용하여 계산된 후보 하우스키핑 유전자 각각에 대한 M 값. ALG9가 조직-유래 유전자 중 가장 안정하였다. 10rod의 혈액-유래 ㅇ유전자 (SERP1 제외) 중 9개는 로버스트로 고려되었다. 로버스트 마커 (점선표시된 박스).
[0094] 도 17: 각각의 후보 하우스키핑 유전자에 대해 플로팅된 PCR 효율 곡선. 효율적인 증폭은 0.9-1.0 사이에서 일어났다. 0.9 미만의 값은 준최적 프라이머 결합 및 비효율적인 증폭을 의미한다. 1.0을 초과하는 값은 과증폭을 의미하며, 아마도 덜 특이적인 프라이머 바인딩에 기인하는 것으로 추정된다. 적절한 효율을 갖는 유전자로는 18S, ALG9, 및 TPT1을 들 수 있다. 평균±SD, n=3. 소수의 후보들(n=3)만이 하우스키핑 유전자로서 효능을 나타내었다.
[0095] 도 18: 하우스키핑 및 표적 유전자에 대한 증폭 키네틱스에 있어서의 분산. ~0.1의 값은 유사한 PCR 효율을 나타내고 그 하우스키퍼가 비교 CT 방법에 ㅅ사용될 수 있음을 가리킨다. ALG9는 정규화 프로토콜에 수용가능한 효율을 나타내는 유일한 하우스키핑 유전자였다.
[0096] 도 19: geNorm 프로토콜 (하우스키핑 유전자로서 18S, ALG9 및 GAPDH를 이용) 또는 ALG9를 이용한 DDCT 를 이용한 경우 정상 샘플들에서의 표적 유전자 발현의 분산. 후자는 표적 유전자 각각에 대해 유의적으로 더 낮은 분산계수를 나타내었고 유전자의 60% 는 정상 분포를 나타내었다. *p<0.004 (Mann-Whitney 테스트). 정규화를 위한 최적 방법은 DDCT였다.
[0097] 도 20: U133A 및 HUGE 어레이로부터의 조직-관련 유전자의 동정. 다른 신생물형성증 (유방, 결장, 전립선 및 간)과 비교하여 GEP-NENs의 PCA는 트랜스크립톰이 크론씨병과 가장 유사하였다 (20A). 다른 신생물형성증과 연관된 전사체 발현을 제하자 특이적인 GEP-NEN 유전자 시그너쳐가 동정되었다 (인터락톰-20B로서 모델화됨). 조직 어레이에 대하여 백(back)-분석하자 위계적 클러스터 분석 (20C) 및 주성분 분석 (PCA) (20D)의 두가지 모두에 의해 GEP-NENs로부터 대조군을 차별화하는 21개의 새로운 마커들이 동정되었다. SI-NENs는 다른 암들에 대해 상이한 전사체 스펙트럼을 나타내었다. NEN-특이적 유전자 시그너쳐는 대조군 샘플들로부터 이들 종양을 구별할 수 있도록 해준다.
[0098] 도 21: 유전자 발현 profiles in the 혈액 (21A,D), "인하우스" (21B, E), 및 퍼블릭 데이터베이스에서의 유전자 발현 프로파일. 전사체 발현 분석에 의해 GEP-NEN 조직과 혈액 양방 모두로부터 얻은 샘플들이 대조군과 구별될 수 있는 것으로 동정되었다. 이것은 이들 분획 각각이 측정가능하고 대조군으로부터 종양을 식별하는데 이용될 수 있는, 정의가능한 GEP-NEN 분자 핑거프린트를 함유함을 가리키는 것이다.
[0099] 도 22: 혈액 및 조직 샘플들에 있어서의 전사체 변화의 상관 프로파일. 두가지 조직 보두의 데이터베이스는 고도로 상관적이었으나(R=0.59, 22A) 혈액 트랜스크립톰과 "인하우스" 데이터베이스(R=-0.11, 22B) 또는 퍼블릭 데이터세트(R=-0.05, 22C) 간의 상관도는 이보다 낮은 것으로 나타났다. 두가지 조직 모두 및 혈액 샘플에서 동정된 공통 유전자들로부터 후보 마커 전사체 그룹을 제공하고 이들을 혈액에서 시험하였다.
[00100] 도 23: A: 말초혈액 및 종양 조직 샘플로부터의 GEP-NEN 트랜스크립톰에 있어서의 상관(Correlated) 및 반상관(anti-correlated) 생물학적 프로세스. B & C: 종양 기능 (세포 사멸의 세포내 시그널링 및 전사 및 조절)과 연관된 85개 유전자들이 두가지 조직 모두 및 혈액 샘플에서 상향조절되었다. 이 그룹은 평가가능한 후보 순환 마이오마커들을 나타내는 것으로 고려되었다.
[00101] 도 24: 발현 파라로그 넘버가 낮은 (0-3) 22개의 유전자들의 발현은 다른 모든 유전자 (~ 6,000 유전자)들에 비해 혈액 인터락톰에서 ~3배 더 중심적이다. 렐러티브가 거의 없는 이들 특이적 유전자 그룹은 혈액 내에 존재하며 신경내분비 신생물의 잠재적인 마커인 것으로 간주할 수 있다.
[00102] 전이 NETs 를 갖는 환자로부터 AO / APC - CD164 이중 염색된 전혈의 FACS. Flow 전이 NET를 갖는 환자로부터의 전혈을 AO (아크리딘 오렌지)/APC-CD164 이중 염색한 후 유세포 분석하자 NET 세포와 크기 면에서 일치하는 독특한 세포 집단이 나타났는데 (P1, 화살표: 25A) 이는 NET의 특징적인 AO/APC 확실성을 나타내는 것이다 (25B). 이 세포 집단을 수집하고 (25C); 항TPH로 면역염색시키자 이 세포들이 NET 세포인 것으로 확인되었다 (25C- inset ).
[00103] 도 26: 전혈 PCR 마커 수준과 FACS -수집된 순환 NETs 및 조직 간의 관계. 바이오마커 전사체의 발현 수준은 FACS-소팅된 샘플들 (순환 종양 세포를 나타냄 (26A)) 및 조직(26B)과 고도의 상관성을 나타내었으며 (p<0.0001), 이는 전혈이 NET 전사체를 측정하는데 있어서 적합한 객체임을 확인하는 것이다.
[00104] 도 27: ROCs 및 NETs 를 예측에 있어서의 민감도 및 특이도. 선택된유전자에 대한 ROCs 및 AUCs (상부 3개의 패널) 및 적산 전사체 (V1) (좌측 최하부)를 실시예 5D에서 설명된 바와 같이 Yale 샘플들(NETs 및 대조군)에서 구하였다. 예측된 컷오프를 Berlin 및 Uppsala로부터의 NET에서 테스트하여 민감도와 특이도가 제공된다. (우측 최하부)
[00105] 도 28: 혈액 내 표적 유전자의 재현성 연구. 마커 유전자 ALG9 및 표적 유전자, FZD7의 재현성(reproducibility)은 높은 상관도를 나타내는 것으로 입증되었다: R2: 0.92-0.97, p<0.0001 (28A-B). 분석내 및 분석간 재현성은 정규화 FDZ7 에 대해 높았고 (28C-D, CV = 2.28-3.95%); 대조군 샘플과 종양 샘플 내에서의 정규화 FZD7 간에는 차이가 없었는데 (28D), 이는 혈액 측정값의 유의적인 재현성을 입증하는 것이다.
[00106] 도 29: 정상 조직을 GEP-NENs (처리군 및 미터리군) 로부터 구별하는데 있어서의 마커 유전자 패널의 성능. 4종의 모든 수학적 알고리듬들이 ~ 88%의 유사한 성능을 가리켰다.
[00107] 도 30: 4가지 독립 세트 각각에 있어서의 각각의 수학적 알고리듬들 (SVM, LDA, KNN 및 Bayes)에 대한 코렉트 콜 비율. 51개의 51 마커 패널은 25개 또는 13개 패널 서브세트보다 코렉트 콜이 유의적으로 많았다 (20% 더 양호). 마커 유전자의 수를 증가시키면 혈액에서의 GEP-NENs 검출 민감도도 증가하였다. in blood. Mean±SEM. *p<0.008 vs. 13 및 25 패널 (Yates 값 6.8-14.7;#Fishers 2-꼬리 완전 확률 테스트 <0.005).
[00108] 도 31: 외과적 절제 동안 혈액 PCR 마커 수준과 CgA 에 있어서의 변화. 종양 절제 수술 2 주일 후에 측정된 경우 실시예 5H에 설명된 바와 같이 종양의 절제는 바이오마커("PCR")의 패널들의 발현 수준을 유의적으로 감소시켰다 (31A). CgA 수준은 변동적이었다 (31B). 수평선 = 평균. n=9 환자.
[00109] 도 32: 옥테로이드 LAR 치료법 동안 혈액 PCR 마커 수준 및 CgA 의 변화. 옥테로이드 LAR은 실시예 5H에 설명된 바와 같이 바이오마커 패널("PCR")의 혈액 발현 수준을 유의적으로 감소시켰다; 시간 경과 후에도 발현은 억제된 채로 유지되었다(32A). CgA 수준은 6개월까지 감소 전 변동적이었다 (32B). *p<0.02 대 전(BEFORE). #p=0.06 vs. 1 개월. 수형선 = 평균. MON = 개월. n=8 환자.
[00110] 도 33: 동결절제 후 혈액 PCR 마커 수준 및 CgA 에 있어서의 변동. 실시예 5H에 설명된 바와 같이, 동결절제 전 및 동결절제 후 다양한 시점에서의 환자 SK 에 있어서 CgA 및 13- 바이오마커 패널 (PCR+)의 발현 수준, 마이크로전이의 외양과 상관된 바이오마커 발현에 있어서 변화 있음.
[00111] 도 34: 외과적 절제 및 옥테로이드 LAR 치료 후 혈액 PCR 마커 수준 및 CgA 에 있어서의 변동. 실시예 5H에 설명된 바와 같이, 환자 BG에 대하여 수술 2주일 후 및 이어서 옥테로이드 LAR 후, CgA 및 NET 바이오마커 패널의 발현 수준을 측정하였다.
[00112] 도 35: 완전 관해된 환자들(그룹 I: 완전 응답자 [CR], n=12), 수술 후 안정 질환(SD)으로서 임상적으로 고려된 경우 (n=42, 그룹 II-SD-Sx) 또는 서방형 소마토스타틴 유사체 처리 후(LAR: n=78, 그룹 III-SD-LAR)에 있어서의 전체적인 코렉트 콜 백분율. *여기에는 파시레오타이드: n=1 및 에버롤리무스: n=4)가 포함된다. PCR 테스트 결과, 처리된 샘플들에 대한 코렉트 콜 비율은 90-100%인 것으로 나타났다.
[00113] 도 36: SVM, LDA, KNN 및 Bayes를 포함하는 수학적 분석법에 의한 분석 결과 13 마커 패널은 안정 질환과 진행성 질환을 ~ 73%의 민감도로 구별할 수 있는 것으로 입증되었다.
[00114] 도 37: 대조군 및 GEP-NEN (미처리군 및 처리군 양쪽 모두) 혈액 샘플들 (n=130)에 대한 CgA DAKO 수준의 비교. Student's t-테스트 (37A) 또는 비모수적 분석법 (37B)를 이용하자 무처리 샘플과 처리 샘플들 간에 차이가 감지되었다. 적십자 모양은 특이점 (37A)을 나타내고, 가시화 목적을 위해 y스케일을 로그변환시켰다 (37A, B). CgA 수준은 정상군과 미처리군을 일관되게 구별해줄 수 있지만 처리된 샘플에 대하여는 유의적인 중복을 나타내었다.
[00115] 도 38: GEP-NENs을 정확히 검출하고 처리군 샘플과 미처리군 샘플을 구별하기 위한 CgA ELISA의 효용. 컷오프로서 19 U/L (DAKO 기준에 의거함)을 이용하여 GEP-NENs 및 대조군에 대한 전체적인 백분율 코렉트 콜은 70%였고, 성능 계량치는 처리군 환자에 비해 미처리군 환자에서 더 우수하였다 (민감도 63% vs. 45%). CgA 수준은 미처리군 환자와 질병이 없는 개체(대조군)으로부터의 샘플을 가장 잘 동정하였다.
[00116] 도 39: 순환 CgA DAKO에 대한 코렉트 콜 비율의 비교 및 대조군 및 GEP-NEN(미처리군 및 처리군 양쪽 모두) 혈액 샘플(n=130)에 대한 PCR-기반 접근법을 이용한 개별 알고리듬. 콜 비율은 ~ 50%인 CgA에 비해 PCR-기반 테스트 (각 알고리듬에 대해 ~90-95%)의 경우 유의적으로 더 높았다 (도 39A). 알고리듬에 CgA 값을 포함시켜도 코렉트 콜 비율은 증가하지 않았으며, KNN 알고리듬에 대한 코렉트 콜의 감소와 관련되었다 (도 39B).
[00117] 도 40: 정상 대조군으로부터 얻은 혈액 샘플의 PCR 점수 (검은색 점선: PCR 점수 = 15, "정상"이라 칭함) 및 장간막 전이가 나타난 케이스 1으로부터 얻은 혈액 샘플의 PCR 점수 (적색 점선: PCR 점수 68: "종양 미처리군"이라 칭함). 집단 분포는 실선 내에 있다. 이것은 알고리듬 콜과 점수(전사 인덱스) 사이에 관련이 있음을 보여준다.
[00118] 도 41: SI-NENs (n=46) 및 PNENs (n=18)의 PCA로부터 51개의 마커 패널이 췌장 NENs과 소장 NENs를 구별할 수 있는 것을 알 수 있었다 (41A). SVM, LDA, KNN 및 Bayes를 비롯한 다양한 수학적 알고리듬으로부터 이들 2 가지 종양군이 ~92%의 전체적인 민감도로 구별될 수 있는 것으로 입증되었다 (도 41B). SI-NENs의 시그너쳐는 GI 암과는 다르다.
[00119] 도 42: GEP-NENs (n=64) 및 GI 암(n=42)의 PCA로부터 51개의 마커 패널이 2가지 유형의 신생물을 구별할 수 있음을 알 수 있다 (도 42A). SVM, LDA, KNN 및 Bayes를 비롯한 수학적 알고리듬에 의해 이들 2가지 유형의 종양이 ~ 83%의 민감도로 구별될 수 있는 것으로 입증되었다 (도 42B). GEP-NENs의 시그너쳐는 GI 암과는 다르다.
[00120] 도 43: 대조군 및 GEP-NEN (미처리군과 처리군 양쪽 모두) 혈액 샘플 (n=130)에 대한 PCR-기반 접근법 및 CgA DAKO 수준의 비교. GEP-NEN의 동정과 처리군 샘플과 미처리군 샘플간의 구별 모두에서 PCR-기반 테스트에 대한 콜 비율이 유의적으로 더 높았다. *p<0.0005 vs. CgA, #p<0.02 vs. CgA. PCR 혈액 테스트는 종양 검출 및 미처리 환자로부터 처리 환자를 구별하는데 있어서 CgA 수준을 측정하는 것 보다 유의적으로 더 정확하다.
실시예
[00349] 본 발명의 다양한 측면을 이하의 몇가지 실시예를 들어 더욱 구체적으로 설명하나 이들 실시예들로 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: GEP - NEN 및 정상 샘플들에서의 바이오마커의 발현 수준의 검출 및 결정
샘플 제조, RNA 추출, 실시간 PCR
[00350] 실시간 PCR에 의해 GEP-NEN 바이오마커 발현 수준을 검출 및 측정하기 위해 정상 및 신생물 샘플들을 얻었다. 정상 샘플들은 스물일곱개의 (27) 정상 소장 (SI) 점막 샘플들 (NML), 및 열세개의(13) 정상 인간 장크롬친화성 (EC) 세포 제제 (NML_EC; 정상 점막의 형광-활성화 세포 소팅(FACS)을 통해 얻음; >98% 순수한 EC 세포를 포함하였다. (Modlin IM et al ., "The functional characterization of normal and neoplastic 인간 enterochromaffin 세포s," J Clin Endocrinol Metab 2006;91(6):2340-8).
[00351] 신생물 샘플들은 쉰세개의(53) 원발 SI GEP-NENs 및 동결된 바이오뱅크 (모든 조직들은 미세절제됨)로부터 수집된 스물한개의(21) 대응하는 간 전이물을 포함하였다. GEP-NEN 샘플들은 Institutional Review Board of Yale University에 의해 승인된 프로토콜에 따라 등록된 환자로부터 얻었다. 각각은 80% 이상 순수한 신생물 세포 및 TPH1에 대해 양성인 것으로 분류되었고, EC 세포로부터 유래된 것임이 확인되었다 (Modlin IM et al ., "The functional characterization of normal and neoplastic 신생물 인간 enterochromaffin 세포s," J Clin Endocrinol Metab 2006;91(6):2340-8). 환자 샘플들도 유방암 (n=53), 결장암 (n=21), 및 췌장암 (n=16)의 선암종으로부터 얻었다.
[00352] 원발 GEP-NENs을 2000 세계보건기구(WHO) 표준에 따라, 잘 분화된 NETs ((WDNETs) (n=26) (양성 거동 또는 불확실한 악성 잠재성)); 잘 분화된 신경내분비 암종 ((WDNECs) (n=20) (저급 악성)); 덜 분화된 신경내분비 종양 ((PDNETs) (n=5) (중급 악성)); 및 덜 분화된 (일반적으로 소세포) 신경내분비 암종 ((PDNECs) (n=2) (고급 악성))으로서 분류하였다. 전이 GEP-NEN 조직 샘플들 (전이; MET) (대응하는 종양 타입으로부터의 간 절제물로부터 수집함)을 동일한 표준에 따라 다음과 같이 분류하였다: WDNET MET (n=6), WDNEC MET (n=12), 및 PDNEC MET (n=3). 전이 PDNETs (PDNET METs)는 동일한 방법으로 분류한다.
[00353] 실시간 PCR을 위해, RNA를 다양한 정상 및 신생물 샘플들 (정상 SI 점막 샘플 27개, 정상 인간 EC 세포의 제조물 13개, 원발 SI GEP-NENs 53개, 대응하는 간 전이물 21개, 및 선암종 샘플 53개)로부터 TRIzol
Figure pct00007
시약 (즉석사용가능한, 페놀 및 구아니딘 이소티오시아네이트의 모노페이즈 용액; InvitrogenTM Carlsbad, California)을 이용하여 추출하였다.
[00354] 전사체 발현 수준을 제조자 제안에 따라 Assays-on-DemandTM 유전자 발현 산물 및 ABI 7900 Sequence Detection System (두가지 모두 Applied Biosystems 제품)을 이용하여 실시간 PCR에 의해 측정하였다 (Kidd M et al, "Microsatellite instability and gene mutations in transforming growth factor-beta type II receptor are absent in small bowel carcinoid tumors," Cancer 2005;103(2):229-36). TaqMan
Figure pct00008
Universal PCR Master Mix Protocol ( Applied Biosystems)을 이용하여 표준 조건 하에서 사이클링을 수행하였다.
[00355] GEP-NEN 바이오마커를 검출하고 발현 수준을 폴리뉴클레오타이드 프라이머 쌍 세트를 이용하여 실시간 PCR로 측정하였다. 여기서 각각의 세트는 GEP-NEN 바이오마커의 패널에 특이적으로 결합하여 증폭하도록 설계된 프라이머 쌍들을 포함하였다. GEP-NEN 바이오마커 패널은 통상적인 원발 및 전이 GEP-NEN 표현형에서 수행된 유전자 산물(전사체), 예컨대 유착, 이동, 증식, 세포자멸사, 전이 및 호르몬 분비, 및 신경내분비 마커 유전자를 포함하였다. 하우스키핑 유전자 (ALG9, TFCP2 및 ZNF410) 발현 수준도 측정하였다. 바이오마커 발현의 원ΔT 값을 geNorm 알고리듬을 이용하여 정규화하고 (Vandesompele J et al., "Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes" Genome Biol 2002;3(7):RESEARCH0034) 하우스키핑 발현 수준도 정규화하였다.
[00356] 압축을 위해 정규화된 데이터를 자연대수(ln)-변환시키고 Partek
Figure pct00009
Genomic Suite (Partek, "Partek
Figure pct00010
Genomics SuiteTM," ed. Revision 6.3 St. Louis: Partek Inc, 2008)으로 도입하였다. 다양한 바이오마커 전사체의 평균 유전자 발현 수준(M) 및 표준편차(SD)을 계산하였다. 모든 통계학적 컴퓨터화는 통계 컴퓨팅용 R 2.9 언어(R Development Core Team. R, "A language 및 environment for statistical computing," Vienna, Austria: R Foundation for Statistical Computing, 2008)를 이용하여 수행하였다.
9- 바이오마커 패널의 전사체 발현 수준의 검출 및 측정
[00357] 9개의 GEP-NEN 바이오마커 (MAGE - D2, MTA1, NAP1L1, Ki -67, Survivin, FZD7, Kiss1, NRP2, 및 CgA) 전사체의 패널에 특이적인 프라이머 쌍 세트를 이용하여 전술한 바와 같이 실시간 PCRpd 의해 발현 수준을 구하였다. 문헌 [Kidd M et al ., "The role of genetic 마커s--NAP1L1, MAGE-D2, and MTA1--in defining small-intestinal carcinoid neoplasia," Ann Surg Oncol 2006;13(2):253-62; Kidd M et al., "Q RT-PCR detection of chromogranin A: a new standard in the identification of neuroendocrine tumor disease," Ann Surg 2006;243(2):273-80)] 참조. 프라이머 쌍 서열들을 하기 표 1A에 수록하고, 프라이머쌍에 관한 다른 정보들을 표 1B에 수록하였다. 9종의 바이오마커 (전사체)의 발현을 원발 SI GEP-NEN (AKA SI NET) (n = 53), 대응하는 간 전이 (n = 21), 및 정상 EC 세포 제제로부터 얻은 샘플에서 측정하였다. 각각의 바이오마커에 대한 종양 샘플에서의 발현 수준을 정상 장크롬친화성(EC) 세포 제제에서의 대응하는 평균 발현 수준과 비교하였다. 이 비교를 기초로, 종양 샘플에서의 발현 수준을 상향조절됨, 하향조절됨 또는 베이스라인으로서 분류하였다.
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[00358] 결과를 도 1에 나타내었으며, 정상 EC (좌측), 악성/전이 (중앙) 및 국소화 (우측) 샘플에서의 개별적인 바이오마커에 대한 평균 발현 수준을 각각 9개의 패널에 도시하였다. 타원형은 ± 표준 편차(SD) 역치를 나타낸다. 모든 p 값: p < 0.05이었다. 이들 결과는 SI GEP-NEN(AKA SI NETs)에서 MAGE - D2. MTA1, NAP1L1, Ki-67. FZD7, CgA 및 NRP2의 경우 유의적으로 높은 발현 수준, survivin 및 Kiss1은 감소된 수준을 나타냄을 입증하며, GEP-NEN 샘플들에서의 이들 GEP-NEN 바이오마커들이 정상 세포에 비해, 그리고 상이한 GEP-NEN 종양 등급 간에 다르게 발현됨을 확인해준다.
21- 바이오마커 패널의 전사체의 검출 및 발현 수준 측정
[00359] 21-유전자 GEP-NEN 바이오마커 패널 (MAGE-D2, MTA1, NAP1L1, Ki67, Survivin, FZD7, Kiss1, NRP2, X2BTB48, CXCL14, GRIA2, NKX2-3, OR51E1, PNMA2, SPOCK1, HOXC6, CTGF, PTPRN2, SCG5, 및 Tph1을 포함한다)로부터의 전사체의 발현 수준을 측정하기 위해 프라이머쌍 세트를 이용하여 전술한 바와 같이 정량적인 실시간 PCR(QPCR)을 실시하였다. 프라이머 서열 및 정보는 상기 표 1A 및 1B에 제시되어 있다. 이들 21개 바이오마커의 발현을 정상 EC 세포 (n=13) 정상 SI 점막 (n=27), 및 원발 (n=53) 및 전이 (n=21 간 METs) GEP-NEN 서브타입 및 53 선암종 (결장, 유방, 및 췌장) 샘플들을 비롯한 167개의 인간 조직 샘플들에서 측정하였다. 이 연구로부터 21개의 바이오마커들이 각각 GEP-NEN 종양 샘플에서 유의적으로 다르게 발현됨이 입증되었다.
[00360] 21개의 바이오마커 각각에 있어서, GEP-NEN 샘플 대 전사체 수준이 검출된 선암종 샘플의 비율을 구하고 2-꼬리 피셔 테스트를 이용하여 비교하였다 (GraphPad Prizm 4; 도 8B: *p<0.002 SI GEP-NENs 대 선암종 (Fisher' 완전 테스트)). 도 8B에 도시된 바와 같이, 이 연구에서 GEP-NEN 샘플의 유의적으로 더 높은 비율 (>95%)로 21개의 GEP-NEN 바이오마커 유전자 중 16개가 발현되었으며 (즉 양성이었음) (76%), 이것은 선암종과 대비되는 것이다 (p<0.002). 두 가지 종양 타입 모두에서 높게 발현된 유전자들에는 CTGF, FZD7, NRP2, PNMA2 및 survivi위 포함된다.
[00361] 상이한 GEP-NEN 서브타입들과 대조적으로, 다양한 정상 EC 세포 샘플들은 샘플들 간에 낮은 전사체 변이도 (57%)로, 균질한 전사체 발현을 나타내었다. 상이한 신생물 SI GEP-NEN (a.k.a. SI NET) 서브타입들은 전사 수준에서 이질성을 나타내었는데, 이것은 상이한 GEP-NEN 서브타입들이 21개의 바이오마커 패널 중의 전사체의 발현 수준을 검출 및 측정함으로써 구별될 수 있음을 가리키는 것이다.
실시예 2: 주성분 분석 ( PCA )
[00362] 고차원 발현 데이터 구조를 설명하기 위해 자연대수(ln)-변환 및 Partek
Figure pct00026
Genomic Suite로의 도입 후, 주성분 분석 (PCA)을 실시하였다. PCA에 의해 다양한 샘플들 중의 전사체 발현 패턴을 가시화 및 비교할 수 있었다 (예컨대, 정상, 신생물, GEP-NEN vs. 다른 종양, GEP-NEN 서브타입, 원발 vs. 전이/악성). PCA는 발현 데이터 (9개의 바이오마커 각가과 21개의 바이오마커 패널로부터 얻음)의 차원성을 3개의 비상관 주성분(PCs)으로 축소하였으며, 이에 의해 대부분의 변동이 설명되었다 (Jolliffe IT, "Principle Component Anlysis," Springer, 1986.) 제1(1st), 제2 (2nd) 및 제3 (3rd) PCs를 각각 x축, y축, 및 z축에 할당함으로써 가시화를 위한 3차원 공간으로 PCA 지도 작성을 하였다.
[00363] 9개 및 21개 유전자 패널에 있어서, 다양한 샘플들에 대한 평균 발현 데이터를 이 PCA 좌표계에 중첩시켰다. 각 샘플의 중심(무게중심 (평균 발현))은 주성분 벡터에 의해 주어진 그의 개별적인 전사체 발현 프로파일 (조절 시그너쳐)을 나타내었다. 이 데이터에서, 중심들간의 거리는 유사도 측정값과 역균등하다 (거리가 더 길다 = 덜 유사하다). 따라서, 중심들 간의 거리 또는 분리도가 크다는 것은 샘플들이 독특한 전사체 발현 시그너쳐를 가짐을 의미하며; 중심들이 근접해있다는 것은 샘플들이 유사함을 나타내는 것이다. 예컨대, 서로 다른 종양 유형 샘플들에 있어서 중심들 간의 거리는 이들의 조절 시그너쳐 (전사체 발현 수준)의 상대적 유사도를 나타내었다.
9- 바이오마커 패널
[00364] 9개의 유전자 바이오마커 패널 (MAGE - D2, MTA1, NAP1L1, Ki -67, Survivin, FZD7, Kiss1, NRP2, 및 CgA)에 대한 실시간 PCR 발현 데이터를 이용하여 전술한 바와 같이 PCA를 실시하였다. 3개의 PCs (PC#1, PC#2, PC#3)는 원발 SI GEP-NENs, 정상 EC 세포 제제 및 각각의 전이 간의 발현 변동성의 대부분을 반영하였다. 축소된 데이터를 3차원 공간으로 매핑하였다 (도 2). 도 2에 도시된 바와 같이, 원발 SI GEP-NENs 및 정상 EC 세포 제제의 경우, PC#1, PC#2, 및 PC#3은 각각 31.7%, 26.5%, 및 17.4%의 분산을 나타내었고; 전체적으로 3개의 PCs는 75.6%의 분산을 나타내었다.
[00365] 3개의 PCs는 원발 종양 서브타입 및 정상 EC 세포 제제의 경우 75.6%의 분산도 (도 2A), 원발 GEP-NEN 종양 서브타입 및 대응하는 전이의 경우 73.2%의 분산도를 나타내었다 (도 2C). 전이의 경우, PC#1, PC#2, 및 PC#3는 각각40.4%, 19.9%, 및 12.9%의 분산도를 나타내었다; 데이터의 전체적인 73.2% 분산도가 3 PCs 모두에 의해 나타났다 (도 2C).
[00366] 개별적인 발현 벡터들 간의 바이오마커 발현 수준들과 코사인 각도 간 역균등성 (각도가 더 크다 = 덜 유사하다)을 이용하여 관련된 유전자 발현 클러스터를 동정하였다. 원발 SI GEP-NENs ((1) CgA , NRP2 , NAP1L1 , FZD7; (2) MAGE - D2 , MTA1, Kiss1; 및 (3) Ki -67, Survivin))에 대한 클러스터는 도 2B에, 대응하는 전이 ((1) NAP1L1, FZD7 , CgA , Survivin , Ki -67, Kiss1; (2) MTA1 , MAGE - D2 , NRP2)에 대한 클러스터는 도 2D에 도시되어 있다 (Gabriel KR, "The biplot graphic display of matrices with application to component analysis," Biometrika 1971;58(3):453).
21- 바이오마커 패널 PCA
[00367] 전술한 바와 같이 21-바이오마커 패널 (MAGE-D2, MTA1, NAP1L1, Ki67, Survivin, FZD7, Kiss1, NRP2, X2BTB48, CXCL14, GRIA2, NKX2-3, OR51E1, PNMA2, SPOCK1, HOXC6, CTGF, PTPRN2, SCG5, 및 Tph1)에 대한 PCA도 수행하였다. 3성분은 데이터세트 내의 대부분의 분산도(83%)를 캡쳐하였다. 축소된 데이터를 3차원 공간의 지도로 작성하였다.
[00368] 도 8A는 GEP-NENs (다양한 원발 및 전이 서브타입들을 포함), 선암종 (서브타입들), 및 정상 조직 (EC 및 SI)에 대한 발현 프로파일을 비교한 도면이다. 도시된 바와 같이, 3종의 선암종들의 중심은 정상 SI 점막 및 신생물 GEP-NEN 조직 서브타입의 양쪽 모두와는 이격되어 있다. 이러한 관찰은 전술한, Fisher's 완전 테스트를 이용한 경우 나타난, 다른(상피) 종양 타입에서의 발현 수준과 유의적으로 차이가 있음을 확인하는 것이다 (도 8B). 다양한 신생물 (SI GEP-NEN) 서브타입들은 이질적인 발현 프로파일을 나타내었으며, 이들이 이 바이오마커 패널을 이용하여 구별될 수 있음을 보여주는 것이다.
[00369] 모든 정상 EC 제제는 균질한 전사체 발현을 나타내었다 (샘플 내에서 낮은 분산도 (57%)). 또한, 정상 샘플 발현 프로파일은 정상 SI 점막을 비롯한 다른 조직 유형의 것과 비교할 때 실질적으로 상이하였다. 정상 EC 세포의 유전자 프로파일은 정상 SI 점막 및 신생물 조직에 비해 실제로 상이하였다..
[00370] 이 결과들은 GEP-NEN 바이오마커 및 distinct regulatory 발현 signatures for 원발 SI GEP-NEN 종양 서브타입, 정상 EC 세포 제제, 및 SI GEP-NEN 전이의 경우 GEP-NEN 바이오마커에 대한 발현 프로파일이 상이함과 독특한 조절 발현 시그너쳐를 나타냄을 입증한다. 이 연구로부터 21 바이오마커의 발현을 측정함으로써 GEP-NEN 서브타입들, 선암종 타입, 정상 SI 점막, 정상 EC 세포들 간, 그리고 원발 및 전이 GEP-NEN 서브타입 간을 성공적으로 구별할 수 있음이 확인된다.
실시예 3: 종양 프로파일링 및 분석
[00371] 전술한 9개 및 21개 바이오마커 패널들에 대해 얻은 형질전환 발현 데이터에 대해 통계적 분석 및 종양 프로파일링을 실시하였다.
9- 바이오마커 패널
[00372] 원발 종양 서브타입 및 정상 EC 세포 제제에 대한 평균 (M) 전사체 발현 수준 및 표준편차 (SD)를 9-바이오마커 패널에 대해 계산하였다. CgA의 평균 정상 발현 (M정상 = -9.2, SD = 4.2), Ki -67 (M정상 = -4.5, SD정상 = 1.1), Kiss1 (M정상 = -4.0, SD정상 = 3.2), NAP1L1 (M정상 = -8.3, SD정상 = 1.1), NRP2 (M정상 = -9.3, SD = 3.8), 및 Survivin (M정상 = -6.0, SD정상 = 1.0)는 원발 종양에서 전체적 (모든 종양) 및 개별적 서브타입에 대한 평균 발현에 비해 유의적으로 달랐다. 하기 표 2에 수록된 p 값 및 배수 변화 (FC) 참조. 샘플들의 서브세트 (n=35)에서 전사체 발현 수준을 재평가하였다. 데이터는 고도로 상관적이었으며 (R2=0.93, p=0.001), 이는 이 접근법이 고도로 재현성 있고 로버스트함을 입증하는 것이다.
[00373] 종양 및 정상 샘플들 간, 그리고 정상 샘플들과 개별적인 종양 서브타입 샘플들 간의 바이오마커 발현 수준 차이를 평가하기 위하여 분산분석 (ANOVA)을 실시하였다. 구체적으로, ANOVA에 의해 정상 EC 세포 제제와 원발 종양 조직들 간, 그리고 정상 EC 세포 제제와 개별적인 원발 종양 타입들 간의 발현을 비교하였다 (표 2). 2-클래스 언페어드 알고리듬을 종양 샘플 데이터 (전체 또는 개별적인 서브타입) 및 2개 그룹을 정의하는 정상 샘플 발현 데이터에 대해 실시하였다. 데이터세트에서 놓친 값은 없었으므로, 대치할 필요는 없었다. 각각의 바이오마커 전사체에 있어서, 기하학적 배수 변화 (FC)를 종양 그룹과 정상 그룹 간의 기하학적 평균 비율로서 계산하였다.
[00374] 정상 및 종양 그룹들 간의 발현 차이가 p<0.05로 계산된 바이오마커 유전자들은 유의적으로 변화된 것으로 간주되었다. p<0.05 및 절대 FC=2.0인 전사체들은 그룹들 간에 상이하게 발현된 것으로 간주되었다. CgA , FZD7 , Ki -67, NAP1L1 , NRP2, 및 Survivin은 정상 EC 세포 제제에 비해 WDNETs에서 유의적으로 변경되었다. CgA, Ki -67, MAGE - D2 , 및 NRP2의 전사체 수준은 WDNECs에서 유의적으로 변하였다. PDNETs는 CgA , Ki -67, NAP1L1 , NRP2 , 및 Survivin 의 대립적으로 발현된 수준을 나타내었다. 마지막으로, PDNECs는NAP1L1 및 NRP2의 발현에 있어서만 상이하였다.
Figure pct00027
[00375] 종양 서브타입 분화 및 바이오마커의 발현 간 그리고 바이오마커쌍들 간의 선형 관계를 평가하기 위해 피어슨 상관(PC) 계수 (R2)를 9개의 바이오마커 패널에 대해 계산하였다. 바이오마커의 개별쌍들에 대한 PC 계수를 계산함으로써 원발 GEP-NEN 서브타입 및 정상 EC 샘플들에 있어서의 바이오마커 발현 분포를 선형적으로 분리하였다 (도 3에 도시된 개별적인 유사성 행렬의 x축 및 y축에 플로팅함). 이 연구에 의해 4쌍의 바이오마커 (MTA1 : MAGE - D2 , MTA1 : Kiss1 , FZD7 : NAP1L1, 및 Survivin:Ki-67 (고도로 상관적임 (R2 > 0.50))의 발현에 있어서 고도의 선형 (R2 > 0.50) 상관도가 있는 것으로 나타났다. 이에 더해, WDNETs, WDNEC, 및 PDNETs에 대한 발현 프로파일 분포는 Kiss1 : Survivin , FZD7 : NAP1L1 , Survivin:MTA1, 및 MTA1 : MAGE - D2의 쌍별(pair-wise) 발현과 선형적으로 상관되었으며, 이는 이 데이터세트에 선형 분류자(linear classifier)를 적용할 수 있음을 의미한다. 나아가 이 데이터는 바이오마커들과 원발 종양 서브타입들 간에 발현-의존성 상관성이 있음을 시사한다.
21- 바이오마커 패널
[00376] 21-유전자 패널 중의 바이오마커의 발현 수준들 간의 선형 관계를 동정하기 위해 피어슨 상관(PC) 계수를 이용하였다. 모든 종류의 조직에 대해 21개의 바이오마커에 대한 각각의 쌍에 대해 PC 계수를 구하였다 (도 9A). 도 9는 열지도(heatmap)의 결과를 나타내며, 여기서 최저(-0.03), 중간(0.4), 및 최고(1) 상관도를 갖는 쌍들을 각각 흑색, 암회색 및 연회색으로 나타내었다. 이 21-바이오마커 패널은 고도로 상관적인 (R2>0.40) 27 전사체 쌍을 포함하며, 최고 상관계수 (R2=1.00)는 MTA1, NRP2 , 및 Kiss1간에 얻어졌다.
[00377] 이들 데이터로부터, R2가 소정의 역치 이상인 (R2 >0.40) 전사체쌍 사이에 모서리를 그림으로써 상관도 네트워크를 구축하였다 (도 9B, 실제 R2 값을 각 모서리 상에 중첩 표시하였다). 도 9B에 도시된 바와 같이, 네트워크 내에서 5개의 독특한 조절 클러스터가 동정되었으며, 이들 각각은 다음의 특징적인 바이오마커 세트를 갖는다: (1) MAGE - D2 , NRP2 , Kiss1 , MTA1, 및 CgA (가장 긴밀하게 연결된 클러스터 (모든 R2-값>0.79)); (2) GRIA2 , OR51E1 , SPOCK1 , 및 SCG5; (3), CXCL14, NKX2 -3, HOXC6 , CTGF , PTPRN2; (4) NAP1L1, FZD7 , 및 PNMA2; 및 (5) Survivin 및 Tph1. 도 9B에서, R2 값을 개별적인 모서리 위에 중첩 표시하였다. 각 클러스터 내에서 최저의R2- 값은 0.40이고; 최고값은 1.0이다. 이 결과는 바이오마커 패널의 발현 수준이 GEP-NEN과 생물학적으로 연관이 있음을 입증하는 것이다.
[00378] 1) EC 세포, 정상 SI 점막, 및 원발 및 전이 조직들; 2) 원발 GEP-NEN 서브타입; 및 3) 전이 GEP-NEN 서브타입 간에 상이하게 발현된 바이오마커 유전자들을 동정하기 위하여 2-샘플 t-테스트 계산법을 이용하였다 (도 10).
[00379] 각각의 서브세트에 대하여 계산된 S-값은 -1.4 내지 1.1 범위였다. 유전자 수 (n=21) 및 샘플 크기 (n=114)에 기초하여, S-값에 대한 통계학적 유의도 역치를 ±0.4로 설정하였다 (Nadler B, "Discussion of "On consistency and sparsity for principal component analysis in high dimensions,"" Journal of the American Statistical Association 2009;104:694-97). S < -0.4 또는 S > 0.4, 및 p<0.05인 전사체들은 각각 유의적으로 하향 또는 상향조절된 것으로 간주되었다. 결과를 t-테스트에 대한 유의성(p) 값과 유전자 등급의 볼케이노 플롯으로 도 10에 도시하였다.
[00380] 도 10A는 정상 SI 점막, 정상 EC 세포 및 SI GEP-NENs 간의 비교 결과를 나타낸 도면이다. 정상 점막에 비해, SI GEP-NEN 샘플들에서 클래식한 신경내분비 마커인 Tph1의 전사체 발현이 유의적으로 더 높았다 (p<0.001, S=0.7; 도 10A). 정상 SI 점막에 비해, 신생물 조직은 CgA 및 GRIA2의 높은 전사체를 더 높은 수준으로 발현시켰다 (도 10B); CgA의 발현은 신생물 조직과 정상 EC 세포 간에 유의적으로 변하지 않았다 (p=0.07, S=0.39).
[00381] 도 10B는 모든 GEP-NEN (종양) 샘플들 및 모든 정상 샘플들, 모든 전이 GEP-NEN 샘플들 및 모든 정상 샘플들, 및 모든 전이 GEP-NEN 샘플들 및 모든 원발 GEP-NEN 샘플들 간의 비교를 나타낸 도면이다. 하나의 그룹으로서 분석된, 집합적 원발 GEP-NEN 샘플에 비해, 하나의 전체 그룹으로서 분석될 경우, 집합적 전이 GEP-NEN 샘플에서, 바이오마커 전사체들 중 어느 것도 다르게 발현되지 않았다.
[00382] 도 10C는 하나의 그룹으로서 모든 전이 및 원발 GEP-NEN 서브타입 간의 비교를 나타낸 도면이다. PDNEC 샘플들과 비교할 때 PDNET 샘플들 중 어떠한 바이오마커 전사체도 다르게 발현되지 않았고 (PDNET-PDNEC) 또는 WDNET 샘플들도 PDNEC과 비교할 때 어떠한 바이오마커 전사체들도 다르게 발현되지 않았다 (WDNET-PDNEC) 샘플들. WDNEC와 PDNEC (WDNEC-PDNEC 간에서, MAGE - D2는 유일하게 다르느 마커였다 (p=0.009, S=1.03; 도 10C).
[00383] 도 10D는 원발 종양 및 전이 서브타입 간의 비교 결과를 도시한 도면이다. CgA , Kiss1 , NRP2, 및 Tph1는 모든 전이 서브타입에서 다르게 발현되었다 (도 10D).
실시예 4: GEP - NENs 를 분류하기 위한 예측 모델
[00384] 실시예 1-4의 연구에서 얻어진 GEP-NEN 바이오마커의 발현 수준을 Support Vector Machines (SVM), Decision Tree, Perceptron, 및 정규화 판별 분석을 비롯한 관리학습 알고리듬 및 방법을 이용하여 추가 분석하였다 (Gallant SI, "Perceptron-based learning algorithms," Perceptron - based learning algorithms 1990;1(2):179-91)).
실시예 4A: 9- 바이오마커 패널의 검출된 발현을 이용한 예측 및 모델링
[00385] 9-바이오마커 연구에서 얻어진 발현 데이터를 Feature Selection (FS) 분류화 모델을 이용하여 분석하였다. 이 모델을 "그리디 포워드(greedy forward)" 선택 접근법을 이용하여, 문헌 [Peng H, Long F, Ding C, "Feature selection based on mutual information: criteria of max-dependency, max-relevance, and min-redundancy," IEEE Transactions on Pattern Analysis 및 Machine Intelligence, 2005;27(8):1226-38]에 설명된 바와 같이 로버스트 학습 모델에 대한 특성들의 가장 타당한 서브세트를 선택한다.
[00386] 이 연구에서 FS에 의해 NAP1L1, FZD7, Kiss1 및 MAGE - D2의 발현 수준이 SVM 분류화에 있어서 최적 변수 (9개의 바이오마커들 중)인 것으로 나타났다. 따라서, 정상 EC 세포 제제 (n=13) 및 원발 SI-GEP-NENs (n=36)에서의 이들 바이오마커에 대한 발현 수준을 비교함으로써 SVM를 실시하였다. SVM에서, 래디얼 기초 함수를 핵으로서 이용하고 10배 교차검증을 이용하여 분류화 민감도를 측정하였다. 문헌 [Cristofanilli M et al . "Circulating tumor cells, disease progression, and survival in metastatic breast cancer," N Engl J Med 2004] 참조. 결과를 하기 표 3, 및 도 4에 나타내었다. 도시된 바와 같이, 이 연구에서 SMV에 의해 100% 민감도 및 92% 클래스 특이도로 SI GEP-NEN가 예측되었고; 정상 EC 세포 제제들은 77% 민감도와 100%의 클래스 특이도로 예측되었다.
Figure pct00028
[00387] 도 4의 밀도 지도는 SI GEP-NENs와 정상 EC 세포 간의 분포를 나타내는 것으로, 생성된 샘플들의 밀도는 개별적인 유전자 발현에 의존하는 상이한 영역으로 착색되었다. Feature Selection 알고리듬에 의해 동정된 바와 같은 NRP2 , MAGE - D2 , Kiss1, 및 FZD7 전사체의 발현 수준을 X축 및 Y축에 플로팅하였다. 정상 및 신생물 샘플 데이터는 이들의 각각의 유전자쌍 발현에 따라 산점되었다. 샘플들 간의 평균 유클리드 거리 (발현 차이)에 기초한 분포 밀도를 녹색(정상) 및 적색 (신생물)로 색상 구별시켰다. 청색 영역은 정상 그룹과 신생물 그룹 간의 전이 영역을 나타낸다. 정상 EC 세포와 원발 소장 종양 간의 뚜렷한 분리는 선택된 전사체를 악성 마커로서 사용할 수 있음을 가리킨다.
[00388] Feature Selection에 의해 NAP1L1 및 Ki -67 발현 수준이 결정 나무 분류자에서 주요 결정인자인 것으로 동정되었다. 이 결과에 기초하여, 상기 결정된 바와 같이, NAP1L1 및 Ki -67 발현 수준 값을 원발 종양 서브타입의 발현 수준 값과 상관시킴으로써 개별적인 원발 SI GEP-NEN 서브타입에 대하여 발현 데이터 상에 결정 나무 분류 모델을 구축하였다. 결과를 도 5에 도시하였다. 여기서 나뭇잎은 분류를 나타내고, 나무 가지들은 개별적인 분류로 발달하게 되는 특성들의 접합부들을 나타낸다. 10배 교차 검증을 이용하여 문헌 [Pirooznia M, et al ., "A comparative study of different machine learning methods on microarray gene expression data," BMC Genomics 2008;9 Suppl 1:S13]에 설명된 바와 같이 이 기술의 효과를 측정하였다. 도 5에 도시된 괄호 안의 백분율은 원발 SI GEP-NEN 서브타입의 발생 빈도를 가리킨다. 하기 표 4에 기재된 바와 같이, 결정 나무 분류에 의해 이 연구에서 WDNETs가 78% 민감도 및 82% 특이도;로 예측되고; 이 연구에서 WDNECs는 78% 민감도 및 64% 특이도로 예측되었으며; 이 연구에서 PDNETs는 71% 민감도 및 63% 특이도로 예측되었다. 9개의 바이오마커 패널을 이용하여, PDNECs는 이 연구에서 WDNETs 또는 PDNETs로 오분류되었다. (도 5; 표 4).
Figure pct00029
[00389] ANOVA를 수행하여 원발 SI GEP-NEN 서브타입 및 대응하는 전이에서 다르게 발현된 전사체들을 동정하였다 (표 5). Kiss1 (p<0.005)의 유의적인 증가는 모든 종양 서브타입에서의 전이와 연관되어 있었다.
Figure pct00030
[00390] 분류자 구축을 위해, SVM을 이용하여 원발 및 대응 전이 WDNETs에서 MAGE-D2, NAP1L1, 및 Kiss1 (FS에 의해 동정됨)의 검출된 발현 수준을 분석하였다. 원발 종양의 전이 잠재능에 비해 바이오마커의 발현을 평가하기 위해, 샘플들을 선택된 유전자 발현 수준과 상관시켜 플로팅하고 분패 밀도를 색상 표시하여 원발 및 전이 샘플의 분리를 개략화시켰다 (도 6A).
[00391] WDNETs 및 전이 WDNET 결과는 이들 각각의 유전자쌍 발현에 따라 산점되었고, 샘플들 간의 평균 유클리드 거리 (발현 차이)에 기초한 분포 밀도를 청색 (원발 종양) 및 적색 (전이), 녹색 (원발 종양과 전이 종양 간의 전이 영액을 나타냄) 영역으로 나타내었다. 도시된 바와 같이, WDNETs 및 WDNET METs는 100% 민감도 및 특이도로 예측되었다. WDNET은 전사체 수준이 1) NAP1L1 > -2.71 및 Kiss1 > -2.50; 2) NAP1L1 > -3.82 및 MAGE - D2 > -4.42; 3) MAGE - D2 > -3.21 및 Kiss1 > -2.12인 경우 전이된 것으로 예측할 수 있다.
[00392] 0.05의 퍼셉트론 분류자(Markey MK et al ., "Perceptron error surface analysis: a case study in breast cancer diagnosis," Comput Biol Med 2002;32(2):99-109)"를 이용하여 국소화된 종양 및 대응하는 변이들 간을 구별하였다. 이 방법론은 유방암의 악성을 효과적으로 예측하게 해주는 것으로 나타났다 (Markey MK et al ., "Perceptron error surface analysis: a case study in breast cancer diagnosis" Comput Biol Med 2002;32(2):99-109). 퍼셉트론 분류자 (0.05의 합습률로 데이터를 클래스들로 명확히 분리하는 결정 바운더리 생성을 위해 3회 데이터 스캔을 이용함)를 이용하여 WDNECs 및 PDNECs의 전이를 예측하였다.
[00393] FS 알고리듬은 NAP1L1 및 Kiss1이 WDNEC METs에서 고도로 특이적으로 발현되고 CgA는 PDNEC METs에서 고도로 특이적으로 발현된 것으로 예측하였다. 특징 유전자의 발현을 플로팅하고 원발 종양과 이들의 전이의 분포 밀도를 색상 구별함으로써 원발 종양의 전이 잠재성을 가시화하였다. 각각의 유전자쌍 발현에 따라 산점된 원발 종양 서브타입과 각각의 전이로부터의 데이터를 도 6B 및 도 6C에 나타내었고, 여기서 청색 (원발 종양)과 적색 (전이) 및 원발 종양 서브타입과 각각의 전이 사이의 중간 영역을 나타내는 녹색 영역으로 표시된 샘플들 간의 평균 유클리드 거리 (발현 차이)에 기초하여 분포 밀도를 나타내었다. WDNECs는 NAP1L1 > -5.28 및 Kiss1 > -2.83의 값으로 전이되는 것으로 예측된 반면, PDNECs는 CgA > -3.5일 때 전이하는 것으로 예측될 수 있었다. 이들 결과들은 원발 SI GEP-NEN 서브타입 및 각각의 전이의 뚜렷한 분리를 나타내며, 본 발명에 따라 제공된 바이오마커들의 전이 마커로서의 유용성을 입증하는 것이다.
실시예 4B: 9- 바이오마커 패널의 분류 및 예측능 평가
[00394] 9-바이오마커 패널을 이용한 분류 및 예측능을 평가하기 위해, 정상 EC 세포 제제 (n=17), 국소화된 SI GEP-NENs (n=8), 및 악성 SI GEP-NENs (n=12)를 비롯한 SI GEP-NEN 조직 (n=37)의 독립적인 세트로부터 얻어진 샘플에 대하여 실시간 PCR을 수행하여 마커 유전자 전사체 발현을 측정하였다. 모든 WDNETs는 "국소화"로 간주된 반면 다른 종양 서브타입들은 "악성"으로 간주되었다. 선형적으로 상관된 전사체쌍의 평가에 의해 트레이닝 세트와 유사한 패턴이 동정된 반면 MTA1:MAGE-D2, MTA1:Kiss1, FZD7:NAP1L1, 및 Survivin:Ki-67 전사체 쌍은 고도로 상관적인 것으로 동정되었다 (R2>0.50). 트레인된 SVM 모델을 적용하여 76% 정확도로 신생물로부터 정상 EC 세포 제제를 구별하였다.
[00395] 이 결과 (도 7에 도시됨)는 이 연구에서 (9-바이오마커 패널의 서브세트를 이용), 정상 EC 세포들이 단지 77% 정확도로 교차검증되고 독립적인 테스트 세트에서 76% 정확도로 예측되었음을 가리킨다 (p = 0.84). 국소화된 GEP-NENs는 단지 78% 정확도로 교차 검증되고 테스트 세트에서 63% 정확도로 예측되었다 (p = 0.25). 악성 GEP-NENs은 단지 83%의 정확도로 교차 검증되었고 독립 세트에서 83%의 정확도로 예측되었다 (p = 0.80). 결정 나무 모델은 국소화 및 악성 GEP-NENs을 단지 각각 63% 및 83% 정확도로 예측할 수 있었다 (도 7). F-테스트 통계학으로 계산하여 트레이닝 및 독립 세트의 분류화 결과가 유의적으로 다르지 않음을 확인하였다. 정상, 국소화 및 악서어 서브그룹의 p 값들은 각각 0.84, 0.25, 및 0.80이었다.
실시예 4C: 21- 바이오마커 패널로부터의 발현 수준을 이용한 예측 및 모델링
[00396] 정규화 판별 분석(RDA) 알고리듬을 설계하여 전술한 21-바이오마커 패널 (MAGE-D2, MTA1, NAP1L1, Ki67, Survivin, FZD7, Kiss1, NRP2, X2BTB48, CXCL14, GRIA2, NKX2-3, OR51E1, PNMA2, SPOCK1, HOXC6, CTGF, PTPRN2, SCG5, 및 Tph1)에 대한 발현 데이터에 적용하였다. 각 유전자 및 각 클래스쌍에 대해 등급을 산출함으로써 다음과 같이 조직 분류화를 위한 유전자 선택을 수행하였다:
Figure pct00031
[00397] 여기서 μc1 및 μc2는 각각 제1 및 제2 클래스를 의미하고 σc1 및 σc2는 클래스간 표준편차를 나타낸다. S값이 크다는 것은실질적인 구별을 의미하고 ("배수 변화") 및 각 클래스 내에서 낮은 표준편차 ("전사체 안정성")를 의미한다. 유전자들을 S값 감소에 의해 소팅하여 정규화 판별 분석 알고리듬 (RDA)을 위한 입력값으로서 사용하였다.
[00398] RDA의 정규화 변수, γ 및 λ를 이용하여 LDA (γ=0 이고 λ= 1인 경우 수행됨) 및 QDA (γ = 0 이고 λ = 0 인 경우 수행됨) 사이의 중간 분류자를 설계하였다 (Picon A, Gold LI, Wang J, Cohen A, Friedman E. A 서브세트 of metastatic human colon cancers expresses elevated levels of transforming growth factor beta1. Cancer Epidemiol Bio마커s Prev 1998;7(6):497-504). 오버-피팅을 감소시키기 위해, RDA 변수를 교차검증 오차를 최소화하는 한편 0.0001과 동일하지 않도록 선택하며, 따라서 RDA로 하여금 LDA, QDA, 및 L2 간에 분류자를 생산하도록 할 수 있다 (Pima I, Aladjem M., "Regularized discriminant analysis for face recognition," Pattern Recognition 2003;37(9):1945-48).
[00399] 정규화 변수는 γ=0.002 그리고 λ=0으로서 정의하였다. 각각의 클래스 쌍에 대해 S값을 개별 전사체에 대한 발현 데이터로 할당하고 이어서 S값을 축소시킴으로써 어레인지 하였다. RDA를 21회 수행하여 N회째 반복이 최고 N 점수 전사체로 이루어지도록 한다. 오차 평가는 RDA 분류자의 10배 교차검증에 의해 수행하였다. 이것은 조직 데이터를 상보적인 서브세트로 파티션시키고, 하나의 서브세트 (트레이닝 세트라 칭함)에 대한 분석을 수행하고 다른 서브세트(검증 세트 또는 테스팅 세트라 칭함)에 대한 분석을 검증함으로써 수행할 수 있다. 테스트-트레인 세트의 모든 순열에 대하여 이 작업을 수행하고 오분류율을 평균내어 전체적인 예측 평가에 있어서의 변동성을 감소시켰다.
실시예 4D: 21- 바이오마커 패널로부터 얻은 발현 데이터를 이용한 미지 조직과 GEP - NENs 의 민감하고 정확한 수학적 분류, GEP-NEN 서브타입의 분화 및 GEP-NEN의 단계 결정
[00400] 이 RDA 알고리듬을 21-바이오마커 패널 (MAGE-D2, MTA1, NAP1L1, Ki67, Survivin, FZD7, Kiss1, NRP2, X2BTB48, CXCL14, GRIA2, NKX2-3, OR51E1, PNMA2, SPOCK1, HOXC6, CTGF, PTPRN2, SCG5, 및 Tph1)로부터 얻은 발현 데이터에 대해 전술한 바와 같이 적용하였다. GEP-NEN의 수확적 분류를 위해, 다음과 같이 알고리듬을 이용하여 미지의 조직 유형(ECs (정상 장크롬친화성 세포); "정상" (정상 소장 점막); "종양" (원발 및 전이 GEP-NENs 및 암종 (NET/NEC)); 및 원발 WDNET; WDNEC; PDNET; PDNEC의 집합체)의 샘플들을 구별하였다.
[00401] 각 샘플에 대해, 먼저 조직이 정상인지 신생물인지를 결정하였다. 신생물로 여겨지는 조직은 이들이 원발성인지 전이성인지를 평가하였다. 이어서 GEP-NEN 서브타입 (원발 또는 전이)을 특징화하였다. 매 단계마다 동일한 학습 변수 세트(γ=0.002 및 λ=0)를 이용하여 RDA 알고리듬을 적용하였다. 분류자의 성능을 오 분류율 (2개 클래스들 간의 거짓-양성의 전체적인 비율)을 계산함으로써 측정하였다.
[00402] 결과를 표 6A-C (오분류율 대 검출된 유전자(바이오마커) 전사체의 수, 각 구분 당 최고 등급의 전사체로부터 시작함)에 나타내었다.
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
[00403] 표 6A-C에 나타난 바와 같이, 이 방법과 RDA 알고리듬은 제로의 오분류율로 정상 EC 세포, 정상 소장 점막, 및 GEP-NEN 서브타입을 쌍별 반복시험에서 검출할 수 있었다.
[00404] 표 6A에 나타난 바와 같이, RDA 알고리듬은 신생물 조직으로부터 정상 EC 세포를 구별하였다. 오직 단일의 최고 등급의 바이오마커 전사체 (PNMA2)의 발현 수준의 검출 및 분석에 의해 0.08의 오분류율로 이와 같이 구별할 수 있었고; 각각의 단일 최고 등급 바이오마커 (CgA)lm 검출 및 분석에 의해 신생물 조직으로부터 정상 SI 점막을 0.21의 오분류율로 구별할 수 있었다. (표 6A).
[00405] 이 방법을 복수개의 바이오마커에 대한 데이터 (바이오마커 패널의 발현 수준을 검출하고 데이터에 대하여 RDA 알고리듬을 적용함)에 적용하여 0의 오분류율로 GEP-NENs를 정상 세포로부터 검출 및 구별할 수 있었다. 여덟개(8)의 바이오마커 전사체를 이용하여 오분류율 제로로 EC 세포를 종양 조직으로부터 구별할 수 있었다. 스무개(20)의 바이오마커 전사체를 이용하여 오분류율 제로로 정상 SI 점막을 종양 조직으로부터 구별할 수 있었다. (표 7). 이 연구에서, 오분류율은 전사체가 적을수록 높았다. 이러한 결과는 상이한 조직 그룹에 대한 바이오마커 특이성을 입증하며 본 발명의 방법으로 GEP-NEN 질환을 검사하고 GEP-NEN을 다른 정상 조직으로부터 높은 특이도로 구별할 수 있음을 입증하는 것이다.
[00406] 마찬가지로, RDA 알고리듬을 바이오마커 패널의 발현 수준에 적용하여 100% 정확도로 미지의 조직 샘플이 원발성인지 전이성인지를 결정할 수 있었다. 이러한 판정을 위해, 발현 수준을 열여덟개 (18) 바이오마커 전사체에 대해 검사하고 데이터를 RDA 모델에 포함시켰다 (표 7), 여기서도 전사체 수가 적을수록 오분류율이 높았다. 최고 등급 전사체 (MAGE - D2)에 대해서만 발현 검출하고 알고리듬을 적용하여 0.28의 오분류율로 원발 및 전이 샘플을 구별하였다 (표 6A).
[00407] 원발 GEP-NEN 서브타입은 또한 RDA 알고리듬을 이용하여 100 % 정확도로 구분될 수 있었다. 단일의 최고등급 전사체만을 거출할 경우 오분류율은 0.07 (PTPRN2, PDNEC과 WDNEC를 구별하기 위함) 내지 0.37 (NRP2, WDNEC와 WDNET를 구별하기 위함)이었다. RDA 알고리듬을 모든 21개 바이오마커 전사체의 발현 수준에 적용시키는 경우, 이 방법은 WDNETs와 WDNECs를 오분류율 0으로 구별하으며 (표 6B), 바이오마커의 수가 적을수록 오분류율은 더 높았다.
[00408] 표 6C에 나타난 바와 같이, RDA 알고리듬을 이용하여 100% 정확도로 전이 GEP-NEN 서브타입들을 구별하였다. 단일의 최고 등급 전사체 만에 대한 오분류율은 각각 0.22 (CXCL14, WDNET MET와 WDNEC MET를 구별하기 위함), 0.2 (NAP1L1, PDNEC MET와 WDNEC MET를 구별하기 위함), 및 0.17 (NRP2, PDNEC MET와 WDNET MET를 구별하기 위함) 였다 (표 6C).
[00409]
Figure pct00035
[00410] 표 8에는 이 실시예에서 RDA 알고리듬을 이용하여 표시된 샘플들을 구별할 수 있는 NET 바이오마커의 갯수가 요약되어 있다. 이 실시예에서, 모든 21개 바이오마커들은 WDNEC를 WDNET로부터 0의 오분류율로 구별하였다 (전사체 수가 적을수록 오분류율이 높음). 이와 대조적으로, 단지 2개의 바이오마커만으로도 PDNEC와 WDNET (MAGE - D2 , CXCL14), 그리고 PDNEC와 PDNET (PTPRN2 , MTA1)를 0의 오분류율로 구별할 수 있었다. 이 실시예에서, 11 바이오마커는 0의 오분류율로 정상 SI 점막으로부터 정상 장크롬친화성 (EC) 세포를 구별하였다 (PNMA2 , CXCL14 , PTPRN2 , Tph1, FZD7 , CTGF , X2BTB48 , NKX2 -3, SCG5 , Kiss1 , SPOCK1, 바이오마커를 적게 이용할수록 오분류율이 높음). 이보다 적은 전사체로도 정상 EC 세포를 신생물 조직으로부터 구별할 수 있었다 (n=8, PNMA2 , Tph1 , PTPRN2 , SCG5 , SPOCK1 , X2BTB48 , GRIA2, OR51E1). 20개의 바이오마커의 발현 (CXCL14는 예외로 함)은 0의 오분류율로 정상 SI 점막을 신생물 조직으로부터 구별할 수 있었`다 (바이오마커를 적게 이용할수록 오분류율이 높음).
Figure pct00036
[00411] 마지막으로, RDA와 유사한 방식으로, 21개 바이오마커 패널의 전사체 데이터를 이용하여, 전술한 바와 같이, SVM, 결정 나무 (DT), 및 MLP 분류자를 적용하였다. 21 바이오마커 패널의 발현 검출에 의해 GEP-NEN 서브타입을 분류하는데 있어서의 RDA의 성능을 SVM, 결정 나무, 및 다층 퍼셉트론 (MLP)의 성능과 비교하였다. 모든 분류자들을 실시예 4A에 개략된 바와 같이 트레이닝 및 교차검증하였다. 오분류율을 구하였다 (표 7). SVM은 위한 0으로 PDNET를 WDNEC로부터 구별할 수 있었다. 결정 나무는 0.03 (EC 및 종양 샘플 사이) 내지 0.33 (WDNEC MET와 WDNET MET 사이, 및 PDNEC MET와 WDNET MET 사이)의 위한로 구별하였다. RDA에 어느 정도 필적할 정도로, MLP 분류자는 0의 오분류율로 7/13 반복 실험에서 높은 전체적인 정확도를 나타내었다. RDA 접근법이 21 마커 유전자 패널을 이용하는 이 실시예에서 가장 신뢰도가 높았으며 모든 반복 실험에서 위한 0을 달성하였다.
실시예 5: 혈장으로부터의 순환 GEP - NEN 세포 ( CNC )의 검출 및 바이오마커 전사체 ( mRNA )의 동정
[00412] 본 발명에서 제공된 방법과 바이오마커를 이용하여 인간 혈액에서 GEP-NEN 세포 (CNCs)를 검출하였다. 이 프로세스를 위해, 인간 혈액 샘플들 (혈장, 백혈구연층, 및 전혈) 을 수득하고, 염색, 세포 소팅 및 실시간 PCR 처리하였다 (GEP-NEN 바이오마커 및 하우스키핑 유전자를 검출하기 위함).
실시예 5A: 혈장, 백혈구연층 , 및 전혈로부터의 샘플 제조 및 RNA 분리
[00413] 인간 혈장 및 백혈구연층에서 바이오마커를 검출하기 위한 다음 연구에서, 인간 혈액 샘플들을 혈액은행으로부터 구득하고, 건강한 대조군 (n=85) 또는 Yale New Haven Hospital, Uppsala 또는 Berlin에서 GEP-NEN 질환을 치료받은 적이 있는 환자 (n=195)로부터의 샘플을 얻었다. 문헌 [Kidd M, et al ., "CTGF, intestinal stellate cell and carcinoid fibrogenesis," World J Gastroenterol 2007;13(39):5208-16] 참조. 혈액 5 mL를 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)을 함유하는 튜브에 수집하였다. 혈장을 2 스핀 사이클 (2,000 rpm에서 5분)에 이어 백혈구연층으로부터 분리한 다음 핵산 분리 및/또는 호르몬(CgA) 분석에 앞서서 -80℃에서 보관하였다.
다양한 혈액 샘플들로부터의 분리
[00414] 백혈구연층으로부터 RNA를 분리하기 위해, 샘플들을 TRIZOL
Figure pct00037
와 함께 인큐베이션한 다음 RNA를 클린-업하였다. RNA를 디에틸 파이로카보네이트수에 용해시키고 분광광학적으로 측정하여 Bioanalyzer (Agilent Technologies, Palo Alto, CA) 상에서 분주액을 분석하여 RNA의 품질을 평가하였다 (Kidd M, et al. "The role of genetic 마커s--NAP1L1, MAGE-D2, and MTA1--in defining small-intestinal carcinoid neoplasia," Ann Surg Oncol 2006;13(2):253-62).
[00415] RNA를 GEP-NEN 환자 및 대조군 혈장으로부터 분리하기 위해, QIAamp RNA Blood Mini Kit를 이용하였다 (도 11A), 이 연구에서 이 키트를 이용함으로써 TRIZOL
Figure pct00038
접근법에 비해 유의적으로 더 많은 샘플에서 하우스키핑 유전자의 실시간 PCR 검출이 가능하였다 (도 11B) (8/15 대 2/15, p=0.05). 전혈로부터 RNA를 직접 분리하기 위해, 제조자 지침에 따라 QIAamp RNA Blood Mini Kit를 이용하였다.
샘플의 안정성 및 재현성
[00416] 혈액 테스트는 EDTA-튜브에 수집된 전혈 1mL 중의 GEP-NEN 분자 시그너쳐를 동정하는데 기초한다. 이 유전자 시그너쳐는 동결 전 최대 4 시간 (정맥절제술 후 4-8℃에서 냉장) 동안 안정하다 (도 13). 이것은 단식/급식에 영향을 받지 않는다. 어세이간(inter-assay) 재현성 분석값 (다른 날에 동일 샘플을 프로세싱함)은 98.8-99.6% 범위인 반면 어세이내 (intra-assay) 재현성은 99.1-99.6%였다.
[00417] 이들 연구에 의해 유전자 시그너쳐가 높은 재현성이 있고 (~99%), 냉장상태로 (동결 전) 최대 4 시간까지 안정하며 단식/급식에 영향을 받지 않는 것으로 밝혀졌다.
실시간 PCR
[00418] 전술한 바와 같이 혈장, 백혈구연층, 및 전혈로부터 얻은 총 RNA를 제조자의 권장 프로토콜에 따라 High Capacity cDNA Archive Kit (Applied Biosystems (ABI), Foster City, CA)를 이용하여 역전사 처리하였다. 간단히 설명하면, 물 50 마이크로리터 중 총 RNA 2 마이크로그램을, Reverse Transcription Buffer, 데옥시뉴클레오타이드 트리포스페이트 용액, 랜덤 프라이머 및 Multiscribe Reverse transcriptase를 함유하는 2XRT 믹스 50 ㎕와 혼합하였다. RT 반응을 열 순환기에서 25℃에서 10분간, 이어서 37℃에서 120분간 문헌 [Kidd M, et al., "The role of genetic 마커s--NAP1L1, MAGE-D2, and MTA1--in defining small-intestinal carcinoid neoplasia," Ann Surg Oncol 2006;13(2):253-62]에 설명된 바와 같이 수행하였다. 마커 유전자의 전사 수준을 Assays-on-DemandTM 산물 및 ABI 7900 Sequence Detection System을 이용하여 제조업자의 권고방침에 따라 측정하였다 문헌 [Kidd M, Eick G, Shapiro MD, et al. Microsatellite instability and gene mutations in transforming growth factor-beta type II receptor are abbsent in small bowel carcinoid tumors. Cancer 2005;103(2):229-36)] 참조.
[00419] TaqMan
Figure pct00039
Universal PCR Master Mix Protocol을 이용하여, 표준 조건 하에서 사이클링을 수행하였다. 간단히 설명해서, 384-웰 광학반응 플레이트에서 물 7.2 uL 중의 보체 DNA를 0.8 uL의 20·Assays-on-Demand 프라이머 및 프로브 믹승 및 8 uL의 2X TaqMan Universal Master 믹스와 혼합하였다. 문헌 [Kidd M, et al ., "The role of genetic 마커s--NAP1L1, MAGE-D2, and MTA1--in defining small-intestinal carcinoid neoplasia," Ann Surg Oncol 2006;13(2):253-62]에 설명된 바와 같이 다음의 PCR 조건을 이용하였다: 50℃에서 2분 및 이어서 95℃에서 10분, 이어서 95℃에서 15분 동안 50 사이클 및 60℃에서 1분간 50 사이클. geNorm을 이용하여 원 ΔCT (델타 CT = 증폭 함수로서의 사이클 타임의 변화) 을 정규화하고 (문헌 [Vandesompele J, De Preter K, Pattyn F, et al. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes유전자. Genome Biol 2002;3(7):RESEARCH0034] 참조), 하우스키핑 유전자 ALG9, TFCP2 및 ZNF410를 발현시켰다. 문헌 [Kidd M, et al ., "GeneChip, geNorm, and gastrointestinal tumors: novel reference genes for real-time PCR," Physiol Genomics 2007;30(3):363-70] 참조. 정규화된 데이터를 비교를 위해 자연 대수 (ln) 변환시켰다. ALG -9를 하우스키핑 유전자로 사용하여, 그의 발현을 검출해서 GEP-NEN 바이오마커 발현 데이터를 정규화하였다.
[00420] 통계학적 분석을 위해 모든 계산을 통계 컴퓨팅용 R 2.9 언어를 이
용하여 수행하였다. 문헌 [R Development Core Team. R: A language and environment for statistical computing Vienna, Austria: R Foundation for Statistical Computing, 2008] 참조. 리시버-오퍼레이터 특성(ROC) 곡선, 피셔 완전 테스트 및/또는 ANOVA (2-꼬리 테스트를 이용함) 에 의해 모든 통계적 분석에 GraphPad (Prizm 4) 및 SPSS16.0을 이용하였다 (p<0.05 이면 유의적으로 간주함).
실시예 5B: 전혈에 있어서 하우스키핑 유전자의 검출
[00421] 3개의(3) 하우스키핑 유전자 (ALG9, TFCP2 및 ZNF410)의 전사체 발현 수준을 전술한 TRIZOL
Figure pct00040
접근법을 이용하여 5명의 건강한 공여자의 백혈구연층으로부터 분리한 mRNA에서 구하였다.. 3가지 유전자 모두 ΔCT 수준이 30 내지 35인 것으로 나타났다. 예시적인 프라이머쌍의 서열과 정보를 표 1A 및 1B에 나타내었다.
[00422] 동일한 3종의 하우스키핑 유전자 및 11개의 GEP-NEN 바이오마커 유전자의 전사체 발현 수준을 3명의 건강한 공여자(정상 샘플들)로부터의 전혈에서 얻은 mRNA에서 평가하였다. 이 프로세스를 위해, mRNA를 분리하고, cDNA를 합성한 다음 다른 날, 다른 사람들에 의해, 별도의 플레이트에서, 다른 날에 독립적으로 제조된 시약을 이용하여 PCR을 수행하였다. 샘플에 대하여 검출된 유전자 발현 수준은 고도로 상관적이었다 (도 11C; R>0.99, p<0.0001).
[00423] 5종의 하우스키핑 유전자 (18S, ALG9, GAPDH, TFCP2 및 ZNF410)를 5명의 건강한 공여자의 전혈 샘플로부터 TRIZOL
Figure pct00041
을 이용하여 분리된 mRNA에 대해 실시간 PCR에 의해 검출하였다. 프라이머쌍에 대한 설명은 표s 1A 및 1B에 제시되어 있다. 이 연구에서, ALG9 발현은 샘플들 간에 가장 적게 변동하였다 (변동계수 = 1.6%) (도 13A). 5명의 건강한 대조군 환자의 전혈로부터 분리된 RNA에 대해 실시간 PCR에 의해 ALG9 전사체 수준을 급식전 및 급식 후 30분 간격으로 측정하였다. 그 결과 ALG9의 발현 수준은 식후 최대 4 시간까지 유의적으로 변하지 않았다 (nANOVA 측정시: p>0.05) (도 13B). 이들 결과는 본 발명의 방법에 따른 유전자 산물의 검출이 일치된 결과를 나타내었음과 서로 다른 연구자들에 의해 서로 다른 날에 수집 및 조제된 환자 샘플로부터의 데이터를 비교하는데 유용함을 입증하는 것이다.
하우스키핑 유전자의 상세
[00424] 정규화에 가장 유용한 하우스키핑 유전자를 동정하기 위해, GEP-NEN 조직으로부터 동정된 것들 (n=9), 및 GEP-NEN 혈액 트랜스크립토좀을 스크리닝하여 얻은 것들 (n=10)로 이루어진 후보 마커의 패널(n=19)을 시험하였다. "하우스키퍼" 마커를 선택하기 위해, 다음과 같은 몇몇 기준에 따랐다: 혈액 인터락톰에 대하여 매핑될 때 위상학적 중요성 (7,000 유전자, 50,000 상호반응)_ENREF_3, 실시간 PCR에 이은 안정성 (M-값) 및 혈액 내 전사 효율. 이에 더해, 표적 유전자와 하우스키핑 유전자 간의 효율의 존재를 시험하였다. 이러한 상관성은 계산을 위한 상대적 정량화에 기반한 알고리듬을 뒷받침한다. 분석에 포함된 19개의 유전자들은 조직-유래된 것이었다: 18S, GAPDH, ALG9, SLC25A3, VAPA, TXNIP, ADD3, DAZAP2, ACTG1, 및 blood microarray - derived: ACTB, ACTG4B, ARF1, HUWE1, MORF4L1 RHOA, SERP1, SKP1, TPT1, 및 TOX4. 적절한 하우스키퍼로서 적합하다고 여겨진 표적들은 ≥3 특징을 나타내었다. characteristics.
혈액 마이크로어레이에 있어서 위상학적 중요성
[00425] 3가지 위상학적 특징들을 시험하였다: "Degree" = 각 유전자에 있어서의 연결 개수; "Betweenness" = 시그널 형질도입에서의 유전자의 중요성, 및 "Clustering" = 클러스터링 계수 또는 유전자의 이웃이 상호연결되는 정도. "degree"가 높다는 것은 유전자 당 연결 갯수가 많음을, "betweenness"가 높다는 것은 당해 인터락톰의 정보 플로우에서 보다 긴요한 역할을 한다는 것을, 그리고 "높은" 클러스터링 계수가 의미하는 것은 유전자들의 이웃이 더 많이 상호 연결되었음을 가리키는 것이다. 가장 적합한 유전자는 Degree, Betweeness 및 Clustering 의 값이 적을 것이다. 이들 특징들을 모두 만족하는 유전자로는 ACTB, TOX4, TPT1 및 TXNIP를 들 수 있다 (도 14A-C). 유전자 순서는 다음과 같다:
[00426] TXNIP=ACTB=TOX4=TPT1>ALG9=ARF1>GAPDH>DAZAP2>VAPA=ATG4B=HUWE1=MORF4L1=RHOA=SERP1>ADD3.
변동성 (변동계수 및 M-값)
[00427] 하우스키핑 유전자 발현에 있어서 변동성을 평가하기 위해 2가지 접근법을 이용하였는데, 첫번째는 변동성이고 두번째는 geNorm에 의해 측정되는 로버스트성 ("M"값)이다. 변동에 대해 로(raw) CT 값을 시험하고 (도 15) 발현이 다고스티노 및 피어슨 정규 테스트를 통과하였는지를 검사하였다 (표 9).
Figure pct00042
[00428] 변동성 분석 결과 ALG9, ARF1, ATG4B, RHDA 및 SKP1은 최소 변동성 유전자인 것으로 동정되었다. 샘플들 간에 최소 변동성을 나타내는 (따라서 최대의 안정성 또는 로버스트 발현을 나타내는) 것으로 선택된 유전자들을 도 16에 나타내었다 "M-값"은 유전자 안정성의 척도로서 다른 모든 잠재적인 레퍼런스 유전자에 대하여 특저어 유전자의 평균 쌍별 변동성으로서 정의된다. 가장 안정한 유전자에는: ALG9, ACTB, ARF1, ATG4B, HUWE4, MORF4L1, RHDA, SKP1, TPT1 및 TOX4가 포함된다.
PCR 효율성
[00429] PCR 효율성을 검사하여 어떤 후보 하우스키핑 유전자가 적절한 ㅈ즈증폭 기준을 만족하였는지를 평가하였다. 이것은 표준 곡성 (희석: 2000 0.01ng/ul)을 이용하여 2가지 독립적인 샘플에서 수행하였다. PCR 효율성은 핑크 방정식을 이용하여 다음과 같이 구하였다;
계수 = 10^(-1/기울기) - 1
[00430] 분석 결과 18S 및 ALG9가 가장 효율적으로 전사된 조직-유래 유전자인 반면 TPT1은 가장 효율적으로 전사된 혈액-유래 후보 하우스키핑 유전자인 것으로 동정되었다 (도 17).
표적 유전자와 비교한 증폭 효험
[00431] 마지막으로, 표적 및 레퍼런스 유전자의 증폭 키네틱스를 유사도에 대해 검사하였다. 시험하였다. 이것은 모든 적절한 PCR 증폭 프로토콜에서 필수적인 전제 조건이며 그렇지 않을 경우 과평가된 발현 계산을 다루기 위하여 정량화 알고리듬에 보정 인자가 요구된다. 또한 예컨대, ΔΔCT와 같은 여하한 대조 CT 방법에서든, 표준 곡선으로부터 보다, 미가공(raw) 데이터로부터 더 정확한 평가가 이루어진다는 것 역시도 중요하다.
[00432] 일반적으로, 하우스키핑 유전자는 일련의 희석에 대한 표적-레퍼런스 유전자에서의 CT 차이가 ≤0.1이면 적절한 것으로 간주된다. 표적 유전자와 공유된 유사한 PCR 효율성을 갖는 것으로 동정된 하나의 하우스키핑 유전자는 ALG9였디 (도 18).
[00433] 혈액-마이크로어레이 유래된 후보 하우스키핑 유전자들 중 어느 것도 하우스키핑 유전자로서 작용하는데 필요한 적절한 특성을 나타내지 않았다. 이와 대조적으로, 조직-유래된 후보 하우스키핑 유전자인 ALG9는 낮은 분산성 (M값 및 DP 테스트), 적절한 위상학적 특성을 나타내었으며 효과적으로 전사되고 관심 대상인 표적 유전자와 유사한 증폭 특성을 공유하였다. 이 유전자는 따라서 순환 종양 전사체를 정규화하는데 적절한 하우스키핑 유전자로서 선택되었다.
표적 정규화
[00434] 표적 유전자 발현을 정규화하는데는 2가지 주요 방법이 있다: 절대 정량과 상대 정량이 그것이다. 전자는 표준 곡선 (및 따라서 업 플레이트 공간을 이용한다)을 필요로 하고, 미가공 CT 값에 기초한 ㅍ프프로토콜에 비해 보다 노동집중적이며 덜 정확하다 이 연구는 상대적 정량 접근법에 초점을 두고 있다. 상대 정량화를 위해 몇가지 알고리듬이 개발되었으며 여기에는 Gentle 모델, Pfaffl 모델, 증폭 플롯에 기초한 모델, Q-Gene 및 geNorm이 포함된다. 대다수의 방법은 PCR 효율성의 차이를 평가하기 위한 메카니즘을 포함하고 복수개의 하우스키퍼들, 예컨대, geNorm을 이용하거나 또는 상업적으로만 구득가능하다 (예컨대, Biogazell사의 qBasePLUS). 사용하기 쉽고 평가 인자를 요하지 않는 한가지 방법은ΔΔCT 프로토콜이다. 이것은 실험 샘플 및 칼리브레이터 샘플 간의 상대적 배수 차이로서 유전자 발현의 변화를 산출하는 수학적 모델이다. 이 방법은 하우스키퍼 및 표적 유전자에 대해 유사한 증폭 효율성에 의존하고 (ALG9에 대해 동정된 특성), 작은 PCR 산물의 증폭을 필요로 하며 (<150bprs - Applied Biosystems Taqman의 특성), 최적화된 PCR 방법을 필요로 한다 (예컨대, 표적의 출발 농도가 확립되었음). 말초혈액에서 51개의 후보 유전자들에 대해 ΔΔCT 접근법을 선택하였다. 이 접근법 (ALG9에 대한 ΔΔCT 정규화)을 geNorm (18S, ALG9 및 GAPDH에 대한 정규화)와 비교하자 이 접근법의 유용성이 입증되었다 (도 19).
[00435] 표적 유전자 발현에 있어서의 변동성은 ΔΔCT 프로토콜을 이용한 대조군 샘플에서 유의적으로 더 낮은 반면 (p<0.004 vs. geNorm) 대부분의 표적들은 ALG9을 이용한 정규화 후 정상 분포 (62% versus 0%, 다고스티노 및 피어슨 옴니버스 정규성 테스트)를 나타내었다. ΔΔCT 프로토콜 (ALG9을 이용)은 GEP-NEN 종양 조직에서의 표적 발현을 성공적으로 정규화한 것으로 나타났다. 하우스키핑 유전자로서 ALG9을 이용하는 ΔΔCT 접근법은 51가지 후보 GEP-NEN 마커 유전자들에 있어서 가장 적절한 정규화 프로토콜인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이 접근법을 선택하여 혈액 샘플에서 전사 발현을 프로파일하였다.
후보 종양 마커 유전자의 동정
[00436] 잠재적인 마커 유전자를 동정하기 위해, 원료로서 GEP-NEN 샘플을 이용하여조직- 및 혈액-기반 조직 마이크로어레이를 실시하여 후보 마커 유전자들을 검출하였다. 몇가지 바이오수학적 알고리듬을 적용 및 개발함으로써 유전자 선택을 최적화시켰다.
[00437] 먼저, GEP-NEN (소장으로부터 수득) 트랜스크립톰을 분석하고 이것을 정상 소장 점막 (U133A 칩, n=8 종양 및 n=4 대조군)과 비교하였다. dCHIP (하급 결합 배수 변화 ≥1.2배, 언페어드 t-테스트, 및 피어슨 상관에 기초한 위계적 클러스터링)를 이용하여, 종양 샘플 중 1,451개의 상향조절된 유전자들을 동정하였다. 32개의 후보 마커들을 상향조절 수준(> 3-배, 예컨대, NAP1L1), 공지의 생물학적 프로세스 (증식 예컨대, Ki67; 생존 예컨대, survivin), 및 임상정 유의성 (예컨대, 소마토스타틴 수용체 발현, CgA)에 기초하여 선발하였다. 별도 연구에서, 이들 9개의 후보 마커들의 종양 조직 중의 PCR-기초 발현이 GEP-NEN 흑색종을 예측하는 것으로 확인되었다. 현행 연구에서, 32가지 후보 유전자들을 더 시험하여 17가지를 최종 유전자 패널에 포함시켰다.
[00438] 두번째 전략으로서, 종양 조직의 2가지 마이크로어레이 데이터 세트 (HUGE 및 U133A, 합계 n=30 종양 및 n=10 대조군)를 이용하여, GEP-NENs (소장 부위로부터 수득함)을 공중이용가능한 데이터베이스로부터의 다른 종양 (유방암, 결장암, 전립선암 및 간암)과 비교하였다. 국소적인 신경내분비 세포 활성을 방해하고 SI-NEN 위험성과 연관이 있는 것으로 알려진 크론씨병으로부터 얻은 몇몇 소장 물질도 평가하여 전체적인 GEP-NEN 유전자 랜드스케이프를 묘사하고 후보 마커들을 동정하는데 도움이 되었다. 관련 유전자의 관련성 평가를 위해, 유전자 공동발현 네트워크의 이론적 그래프 분석법을 구축하였다. 이 접근법은 "GEP-NEN" 유전자 네트워크 (2개 플랫폼, 즉 U133A 및 HUGE의 통합에 의해 생성됨)가 6,244개의 유전자 및 46,948개의 결합(links)로 이루어졌음을 밝혀냈다. 이 유전자 네트워크는 고도로 모듈적이며 (동일한 커뮤니티 내에서 발생하므로) 따라서 기능적으로 관련된 유전자를 함유하였다 (즉 유전자들은 상호연결된 커뮤니티로 조직화되는 경향이 있음) . 비편향된 커뮤니티 검출 알고리듬은 각각 ≥20개의 유전자를 갖는 커뮤니티 (관련 유전자의 집합체)를 20개 동정하였다. 생물학적 프로세스를 위한 각 유전자 커뮤니티의 강화에 의해 '산화 환원' (Cluster 1/2), '면역반응'(Cluster 5), 및 '세포 주기'(Cluster 18)를 포함하는 용어들이 동정되었다. 이 중에서도 GEP-NEN 유전자 네트워크가 크론씨병으로부터 다른 흔한 암 (그러나 유사성은 공유함)을 위상학적으로 구별하였다는 것이 특히 중요하다 (도 20A). 후자는 크론씨병에 있어서 신경내분비 세포의 공지의 증식을 반영할 수 있다.
[00439]위상학적 특징은 인터락톰 내 각 rdb전자 주변의 독특한 연결성 패턴을 반영하며 유전자 패널 또는 유전자-상호반응이 종양(GEP-NEN)에 특이적일 수 있음을 나타낸다. 이러한 종양-특이적 시그너쳐는 유방암, 결장암, 전립선암, 및 간암 유전자 네트워크에서 발견되는 유전자=유전자 상호반응을 GEP-NEN 유전자 네트워크로부터 제거함으로써 생성되었다. 결과적인 GEP-NEN-특이적 시그너쳐는 124 유전자 및 150 상호반응을 생성하였다 (도 20B).
[00440] U133A 조직-기반 마이크로어레이에 대한 이들 124 GEP-NEN-특이적 유전자들의 지도작성에 의해 41개 유전자들이 다르게 발현되고, 이들 중 21개는 상향조절되었으며(도 20C) 및 GEP-NENs와 대조군 간에 구별된 것으로 나타났다 (도 20D). 이들 21가지 상향조절된 유전자들을 더 검사하고, 12가지를 최종 유전자 패널에 포함시켰다.
[00441] 제3 전략으로서, 순환 GEP-NEN 트랜스크립톰을 검사하여 부가적인 후보 마커들을 동정하였다. 이들 연구에서, 말초 혈액 트랜스크립톰 (n=7 대조군, n=7 GEP-NENs)들을 "인하우스" 조직 어레이 (n=3 대조군, n=9 GEP-NENs [소장으로부터]) 및 ArrayExpress 데이터베이스 (수탁번호: E-TABM-389: n=6 대조군, n=3 원발 중장 NENs, 및 n=3 GEP-NEN 전이 [METs])로부터의 공개된 하나의 어레이와 비교하였다.
[00442] 종양 샘플들은 대조군과 명백히 구분되었고 (도 21A-C) 다르게 발현된 유전자들을 각 그룹당 동정하였다: 혈액 (n=2,354), "인하우스" (n=1,976) 및 퍼블릭 데이터세트 (n=4,353) (도 21D-F).
[00443] 기대된 바와 같이, "인하우스" 및 퍼블릭 조직 데이터세트의 유전자 발현의 변화에서는 커다란 상관성이 있었다 (R=0.59, 도 22A). 혈액과 "인하우스" 및 퍼블릭 데이터세트 간의 상관성은 낮았으나 (R=-0.11 및 -0.05, 각각) (도 22A,B), 유의적으로 변화된 유전자 483개 중 157개 (33%) ("인하우스"/혈액) 및 유의적으로 변화된 유전자 947개 중 423개 (45%) (퍼블릭/혈액)는 양성적으로 상관성이 있었다.
[00444] 전체적으로, 혈액, "인하우스", 및 퍼블릭 데이터베이스 간에는, 85ㄱ개 유전자들이 혈액과 조직에서 상관성이 있는 반면, 196개는 역으로 또는 반상관(anti-correlated)적이었다 (도 23A). 상관된 유전자들은 세포내 시그널링, 세포 사멸 및 전사 제어와 같은 프로세스를 코딩한 반면 (도 23B) 반상관 유전자들은 텔로미어 유지, 신경관 발달 및 단백질 복합체 어셈블리와 같은 프로세스를 코딩하였다 (도 23C).
[00445] 혈액 및 조직 양방 모두에서 일치되게 발현된 85개 중 39개 (46%)는 상향조절되었고 46개 전사체들은 하향조절된다. 상향조절된 유전자를 분석하자 22개는 0-3개의 파라로그를 나타냈고 > 3-배로 발현된 것으로 동정되었다. 이들 유전자들과 혈액 인터락톰의 통합으로부터 이들이 고도로 상호연결된 것으로 확인되어 (인터락톰에서 보다 중심적), GEP-NEN에 있어서의 이들의 "추정적" 생물학적 타당성을 입증해주었다 (도 24).
[00446] 종양 조직과 순환 말초혈액 전사체의 이러한 분석 및 통합을 비롯한 접근법에 의해 GEP-NEN과 관련이 있는 75개의 후보 마커 유전자 패널을 동정할 수 있었다. 이어서 GEP-NEN을 동정하기 위한 이들 유전자들의 유용성에 관하여 말초혈액 샘플에서 연구하였다.
순환 GEP - NEN 핑거프린트 (51개의 마커 유전자 패널)
[00447] 이용가능한 마커 패널을 개발하기 위해, 77가지 혈액 샘플 (대조군: n=49; GEP-NENs: n=28)로부터 분리된 mRNA 중의 75개 후보 마커들 각각의 전사체 수준을 측정하였다. 2-단계 프로토콜 (RNA 분리, cDNA 생산 및 PCR)을 개발하였는데 이는 이것이 1-단계 프로토콜보다 더 정확하기 때문이다. 2-단계 프로토콜은 재현성이 높다 (2-단계 접근법에서 피어슨 상관계수 > 0.97; 상관도는 0.987-0.996임). 예비 연구에서, 혈액 샘플로부터의 mRNA 분리를 위한 바람직한 방법은 High Capacity Reverse 트랜스크립타제 키트 (Applied Biosystems: cDNA 생산량 2000-2500ng/ul)을 이용하여 제조된 cDNA를 이용하는 미니 혈액 키트 (Qiagen: RNA 품질 >1.8 A260:280 비율, RIN>5.0, PCR applications 37)였다. 384-웰 플레이트 및 16 ul의 시약/웰 (Fast Universal PCR master mix, Applied Biosystems)을 이용하여 HT-7900 머신 상에서 200 ng/ul의 cDNA를 이용하여 실시간 PCR을 지속적으로 수행하였다. PCR의 검출 한계는 40 사이클 (95.3 ±0.2%의 케이스에 있어서 200ng/ul cDNA 포지티브하게 증폭되었음)이었다. 사이클 횟수를 45-50 사이클로 증가시키자 표적 샘플 1%에서 포지티브 발현이 동정되었고; 거짓 음성률은 CT 컷오프값 40을 이용하여 계산하자 0.8%였다. 이 사이클 횟수는 백혈병 검출과 관련하여 승인된 유럽식 접근법보다도 엄격한 것이지만, 다른 PCR-기반 검출 프로토콜과 일치한다. 프라이머들은 게놈 DNA 증폭을 최소화하기 위해 엑손 스패닝이었고 <150bprs였다. 시판되는 Applied Biosystems 프라이머 (5'-뉴클리아제 분석법)을 이용하였다. RNA 분리, cDNA 합성 및 실시간 PCR에 대한 일ㄱ관된 변수들은 표적 및 하우스키핑 유전자 분석을 위한 안정한 플랫폼을 ㅈ제공한다.
[00448] 75개의 후보 마커들 중 51개는 혈액에서 검출가능한 산물 (CT < 40 사이클)을 생산하는 것으로 동정되었다. 이 51개의 유전자 패널은 다음을 포함하였다: AKAP8L, APLP2, ARAF1, ATP6V1H, BNIP3L, BRAF, C21orf7, CD59, COMMD9, CTGF, ENPP4, FAM13A, FLJ10357, FZD7, GLT8D1, HDAC9, HSF2, Ki67, KRAS, LEO1, MORF4L2, NAP1L1, NOL3, NUDT3, OAZ2, PANK2, PHF21A, PKD1, PLD3, PNMA2, PQBP1, RAF1, RNF41, RSF1, RTN2, SMARCD3, SPATA7, SST1, SST3, SST4, SST5, TECPR2, TPH1, TRMT112, VMAT1, VMAT2, VPS13C, WDFY3, ZFHX3, ZXDC, ZZZ3. 이들 51개 마커 유전자들 중 13개는 이전의 연구 또는 다른 연구에서 이전에 GEP-NENs와 연관된 것들이었다.
[00449] 잠재적으로 유용한 마커 유전자 패널로 정의된 것으로서, GEP-NEN 트랜스크립톰 리소스들을 시험하여 바람직한 하우스키핑 유전자를 동정하고 이 데이터의 정규화를 위한 바람직한 방법들을 구하였다. 적절한 하우스키핑 유전자의 동정 및 정규화 프로토콜의 적용은 51 후보 전사체들 각각의 정량화를 용이하게 하고 이들이 GEP-NEN 마커 유전자 패널을 나타내는지를 결정하는 것을 도와준다.
실시예 5C: 전혈에서의 순환 GEP - NEN 세포 및 바이오마커 발현의 검출
[00450] 실시간 PCR, 유세포 분석법 및 형광-활성화된 세포 소팅법 (FACS)-소팅을 이용하자, CD164가 전혈에서 순환 GEP-NEN 세포를 검출할 수 있는 마커로서 동정되었다. 실시간 PCR에 의한 CD164 전사체 발현 수준의 검출 결과 이 바이오마커는 정상 EC GEP-NEN 환자 세포와 백혈구에 비해, GEP-NEN 환자 샘플 (29/29 GEP-NEN 세포 및 4 GEP-NEN 세포주)에서 끊임없이 과발현 (300-10,000 x)되고, 이는 CD164가 인간 샘플들, 예컨대 전혈에서 GEP-NEN 세포를 동정하기 위한 바이오마커로서 유용함을 입증하는 것이다.
[00451] 10 GEP-NEN 환자 및 10 연령-및 성별-맷칭된 대조군으로부터 얻은 전혈 샘플에 대해 다변수 유세포분석법을 수행하였다. 아크리딘 오렌지 (AO)-PE-CY7 및 CD164-APC에 대해 이중-양성인 GEP-NEN 세포-크기의 세포들의 집단 (도 25A)은 GEP-NEN 샘플에서 검출되었으나 정상 대조군 샘플에서는 부재하였다 (도 25B). TPH 발현에 대한 이들 세포들의 수집 및 면역염색 결과 이들은 세로토닌-양성 GEP-NEN 세포 (도 25C, 인셋)인 것으로 확인되었다.
[00452] AO 및 CD164로 이중 표지시킨 후, 혈액 1 mL 당 3-12 GEP-NEN 세포들을 FACS에 의해 소팅 및 수집하였다. 실시간 PCR에 의해 전술한 21 GEP-NEN 바이오마커 (MAGE - D2 , MTA1 , NAP1L1 , Ki67 , Survivin , FZD7 , Kiss1 , NRP2 , X2BTB48 , CXCL14, GRIA2 , NKX2 -3, OR51E1 , PNMA2 , SPOCK1 , HOXC6 , CTGF , PTPRN2 , SCG5 , 및 Tph1)의 발현 수준이 상승된 것으로 밝혀졌고(>2배, p<0.03), 정상 전혈 샘플에 비해 하우스키핑 유전자들로 정규화된 것으로 밝혀져 이들 세포가 GEP-NEN 종양 세포임이 확인되었다. 국소 질환이 있는 4명의 환자에 비해, 전이 질환이 있는 6명의 환자로부터 얻은 샘플에서 유의적으로 더 높은 발현 수준 (3-5배, p<0.05)가 동정되었다.
[00453] 13개 GEP-NEN 바이오마커 패널의 발현을 12명의 환자들의 전혈로부터 직접 제조한 RNA에 대해 실시간 PCR로 검출하였다. 비교를 위해, 동일 연구로부터의 12명 환자로부터의 종양 점막 및 FACS-정제된 순환혈 GEP-NEN 세포 (전술한 바와 같음)로부터 정제된 RNA 상에 PCRdmf 병행 실시하였다. 전혈에서 검출된 바이오마커 전사체들의 발현 수준은 정제된 순환 GEP-NEN 세포 (R2=0.6, p<0.0001) (도 26A) 및 종양 조직 (R2=0.81, p<0.0001) (도 26B)에서 검출된 수준과 고도로 상관성이 있었다..
[00454] 이 결과들은 순환 GEP-NEN 세포 (CNCs)가 혈액 중에 존재하고 본 발명의 방법 및 조성물을 이용하여 검출, 단계결정, 예후판정 및 예측을 위한 다른 혈액 샘플과 전혈로부터 준비된 RNA를 이용한 PCR에 의해 검출될 수 있음을 확인하는 것이다.
실시예 5D: GEP - NEN 바이오마커 발현의 검출 및 전혈 샘플을 이용한 통계학적 분석
[00455] 1) 55명의 GEP-NEN 환자 (질병이 없는 것으로 여겨지는 사람들 뿐 아니라 고수준의 질환을 갖는 환자들을 포함, all comers) 및 47명의 대조군 환자를 포함하는, Yale New Haven Hospital으로부터의 트레이닝 그룹, 2) 베를린으로부터의 독립적 테스트 그룹 (n=144 (n=120 환자, n=24 대조군)) 및 3) 웁살라로부터의 독립적인 테스트 그룹 (n=34 (n=20 환자; n=14 대조군)))으로부터 각각 얻은 3 그룹의 인간 샘플들로부터의 전혈 샘플에 대해, 개별적인 바이오마커 전사체 (VMAT2, NAP1L1, 및 PNMA2)의 발현 수준 뿐 아니라 열세개 (13)의 GEP-NEN 바이오마커 (APLP2 , ARAF1 , BRAF , CD59 , CTGF , FZD7 , Ki67 , KRAS , NAP1L1 , PNMA2, RAF1 , TPH1, VMAT2) 패널의 총합 발현 수준을 전술한 바와 같이, 실시간 PCR에 의해 측정하였다. 프라이머쌍 서열과 이들 프라이머들에 대한 기타 정보는 표 1A 및 1B에 제시되어 있다.
[00456] 보다 나은 레프리젠테이션을 위해, 13 바이오마커 전사체들의 검출된 발현 수준을 벡터합 처리하고 (>+1= Σ 과발현 유전자; > -1 = Σ 발현이 감소된 유전자) 플로팅하였다.
[00457] ROC 곡선 전략을 이용하여 그룹 (1) 샘플들에서 GEP-NENs를 동정하였다. 그 결과, 3개의 개별적인 바이오마커 전사체에 대한 곡선 하 면적(AUCs)은 GEP-NEN 환자 샘플에서 0.66 내지 0.90 범위 (전사체 합계의 경우 0.92 (V1: p<0.0001))인 것으로 입증되었다 (도 27, 각각 ROC를 나타냄). 전사체 발현 수준 합계를 이용하여 GEP-NEN 질환을 판정하기 위한 민감도, 특이도, 양성 예측값 및 음성 예측값은 각각 96.1%; 90.2%; 83.3%, 및 97.9%였다. 예측된 컷오프의 사용을 2개의 독립적 테스트 세트 (2) 및 (3)에서 테스트하였다. V1dp 대한 민감도와 특이도는 95-97% 및 81-87% 범위였다. 성별은 혈액에서 검출된 전사체 발현 수준과 연관성이 없는 것으로 관찰되었다 (Mann Whitney 점수 = 0.11, p=0.19). -80℃에서 보관해도 검출된 13 바이오마커들의 전사체 발현 수준에 유의적인 영향이 없었다 (R=0.987-0.996, p<0.0001).
[00458] 하우스키핑 및 GEP-NEN 바이오마커 전사체 발현 수준의 합산량을 2가지 별도 PCR 수행시 다른 날에 분석된 29 대조군 및 환자 샘플 (Yale 및 Berlin)에서 검출하였다. ALG9 하우스키핑 유전자 및 FZD7 GEP-NEN 마커의 발현은 각각 다른 날에서 분석된 경우 고도로 상관성이 있었다: R2: 2가지 별도 수행시 0.92-0.97, p<0.0001 (도 28A-B) 및 다른 날에 수행된 대조군 및 종양 샘플들에 있어서 정규화된 FZD7 간에 어떠한 유의적 차이도 관찰되지 않았다 (도 28C-D). FDZ7에 대한 인트라- 및 인터-어세이 재현성이 높았는데 (C.V. = 2.28-3.95%) 이는 표적 유전자의 혈액 측정치가 고도로 재현적임을 입증하는 것이다. 이 결과들은 전혈로부터 얻은 RNA에 대하여 실시간 PCR을 이용한 하우스키핑 및 GEP-NEN 바이오마커 검출에 있어서의 인트라- 및 인터-어세이의 재현성을 입증하는 것이다.
[00459] 이들 데이터들은 전혈 중의 GEP-NEN 바이오마커 전사체 발현 수준 검출을 이용하여 순환 GEP-NEN 세포 (CNCs)를 동정하고, 전혈에서 검출된 발현 수준이 조직 발현 수준과 상관성이 있으며, 높은 민감도와 특이도 및 고도의 재현성으로 GEP-NEN 환자를 동정해낼 수 있음을 입증하는 것이다.
실시예 5E: 병변 검사 및 치료 반응
[00460] 이들 병변의 검사하기 위한 순환 GEP-NEN 시그너쳐로서의 기술 및 치료반응으로서의 기술의 51 마커 유전자 패널의 두가지 모두로서의 유용성을 평가하기 위해, 130 샘플로 된 테스트 세트 (대조군: n=67, GEP-NENs: n=63 [미처리군 질환, n=28, 처리군 , n=35])를 확립하였다. 모든 마커들에 대해 PCR을 수행하고, 집단 대조군으로서 대조군을 이용하여 (칼리브레이터 샘플), 값들을 ALG9 (ΔΔCT)로 정규화시켰다. 마커 패널의 유용성을 동정하기 위한 워크-플로우는 정규화 (ANOVA에 의해 51 유전자 중 39개가 모든 3 세트에서 달리 발현된 것으로 동정되었다) 및 유전자 발현의 support-machine 기반 수학적 평가법을 포함하였다.
[00461] 4가지 알고리듬을 이용하여, 평균 88%의 코렉트 콜 비율이 얻어진 반면 (도 29), 성능 측정값은 표 10에 나타내었다. 정상 샘플을 GEP-NEN (처리군 및 미처리군 양쪽 모두)로부터 구별하기 위한 분자 테스트 데이터는 다음과 같다: 종합 민감도 (94.0%), 특이도 (85.7%), 포지티브 예측값 (PPV) (87.5%) 및 네거티브 예측값 (NPV) (93.1%).
Figure pct00043
[00462] 동일한 유전자 패널을 이용하여, 처리군 및 미처리군 GEP-NENs이 다음의 성능 측정치 (표 11)로 구별될 수 있는 것으로 나타났다: 민감도 = 85.7%, 특이도 = 85.7%, PPV = 88.2% 및 NPV = 82.8%.
Figure pct00044
[00463] 대조군으로부터 NENs을 구분하기 위한 테스트로서의 종합 성능으로서, 콜 비율은 94%인 반면, 처리된 샘플을 동정하는 능력은 85%였다.
[00464] 이 결과들은 51 후보 마커 (하나의 그룹으로서)의 발현 분석을 가능케 하는 패턴 인식 프로토콜이 "정상" 또는 "GEP-NENs"를 구분하는데 유용함을 가리킨다. 이것은 종양 조직에서 이용되는 SVM과 같은 접근법을 말초 혈액 전사체 분석에 적용하여 신경내분비 종양 질환을 동정하는데 적용할 수 있음을 확인하는 것이다.
실시예 5F: GEP - NENs 의 예측자로서 분자상 핑거프린터의 평가
[00465] 이 51 마커 유전자 패널의 잠재적인 테스트 물질로서의 효능을 4개의 독립 데이터세트에서 수행하여 이것이 GEP-NENs 대 대조군을 올바르게 동정할 수 있는지를 확립하였다. 4가지 독립적인 세트들을 구축하였다: 독립 세트 1은 35 GEP-NENs 및 36 대조군을 포함하였다; 독립 세트 2는 33 GEP-NENs 및 31 대조군을 포함하였다: 독립 세트 3은 47 GEP-NENs 및 24 대조군을 포함하였고; 독립 세트 4는 89 GEP-NENs을 포함하였고 대조군을 포함하지 않았다.
[00466] 4가지 알고리듬을 평가하였다: 각 독립 세트에서 혈액 샘플이 GEP-NEN인지 대조군인지를 결정하는데 있어서의 유용성을 SVM, LDA, KNN 및 Bayes에 대해 시험하였다. 결과를 아래 표에 정리하였으며 이로부터 전체적인 코렉트 콜 비율 (GEP-NENs 및 대조군의 두가지 모두를 정확하게 동정하는 것)은 독립 세트 1에서는 56-68% 범위, 독립 세트 2에서는 53-78% 범위, 독립 세트 3에서는 82-92% 범위, 그리고 독립 세트 4에서는 48-74%의 범위였다(표 12). 모든 세트에 대한 평균 비율은 SVM, LDA 및 Bayes의 경우 67-69%였고; KNN은 이보다 점수가 더 높았다: 73%.
Figure pct00045
[00467] 콜에 대한 추가 분석을 통해 코렉트 콜 비율이 대조군 또는 종양 샘플을 동정하는데 대응하였는지를 확인하였다 (표 13). 대조군에 대해 가장 일치된 코렉트 콜은 SVM (90% overall) 및 LDA (91%) 알고리듬이었다. GEP-NENs에 대한 최고의 코렉트 콜 비율은 Bayes 알고리듬에서 얻어졌다 (85%).
Figure pct00046
[00468] 3개의 독립 세트에서 각 알고리듬에 대해 산출된 민감도, 특이도, 포지티브 예측값 및 네거티브 예측값을 표 14에 나타내었다.
Figure pct00047
[00469] GEP-NEN를 검출하는데는 Bayes 알고리듬이 최고 성능을 나타낸 반면 (민감도 = 83%), 대조군을 판정하는데는 SVM 알고리듬이 가장 우수하였다 (특이도 = 96%). Bayes법의 약점은 거짓 양성 비율이 높다는 것이고; SVM의 단점은 대부분이 잘 치료된 (완전 관해/안정한 질환) 샘플을 나타내는 샘플 세트에서는 적절히 기능하지 않는다는 것이다.
[00470] 대조군으로부터 NENs을 구별하기 위한 테스트로서의 전체적인 성능에 있어서, 알고리듬 SVM, LDA 및 KNN은 ~90%의 포지티브 예측값과 70%의 네거티브 예측값을 나타내었다.
실시예 5G: GEP - NEN 동정을 위한 51 마커 유전자 패널
[00471] 51 마커 유전자 패널이 효과적인지르르 확인하기 위해, 패널에 대한 코렉트 콜 비율을 독립 세트 각각에서 비교하고 (표 12) 이것을 13 마커 및 25 마커 서브세트와 비교하였다. 13 마커 서브세트는 조직에서 GEP-NEN 악성을 예측하는 것으로 확인된 유전자들로 한정되었고; 25 마커 패널은 이들 유전자뿐 아니라 도 20D 에 동정된 부가적인 12 GEP-NEN 특이적 유전자들도 포함하였다. 4개의 독립 세트 각각에서 코렉트 콜을 시험하자 51 마커 패널이 13 또는 25 마커 패널에 비해 유의적으로 더 우수한 성능을 나타낸 것으로 확인되었다 (도 30).
[00472] 이 결과는 51 후보 마커 유전자에 기초한 패턴 인식 프로토콜의 수가 대조군 샘플과 GEP-NEN을 높은 효율성과 민감도로 구별할 수 있음을 가리키는 것이다.
실시예 5H: 전이의 치료 반응 평가 및 예측을 위한, 전혈에서의 GEP - NEN - 바 이오마커 발현 수준의 검출 ( CgA 와 비교)
[00473] 치료적 개재 (절제 및 옥트레오타이드 LAR) 전 및 후에 전혈에서의 GEP-NEN 바이오마커 전사체 발현 수준 (13-바이오마커 패널)의 합산 검출을 실시하자, 본 발명의 방법과 시스템의 임상적 유용성이 입증되었다. 뿐만 아니라, CgA 발현의 검출과 비교할 때, GEP-NEN 검출시, 제공된 방법의 민감도가 향상되었고, 위험 결정 및 치료반응의 모니터링도 우수한 것으로 입증되었다. CgA는 문헌 [Modlin IM et al ., Chromogranin A-Biological Function and Clinical Utility in Neuro Endocrine Tumor Disease, Ann Surg Oncol . 2010 Sep;17(9):2427-43. Epub 2010 Mar 9]에 설명된 바와 같이, GEP-NENs의 60-80%에 존재하는 SI GEP-NEN 마커이다.
Detection 수술적 개재 후 GEP - NEN 바이오마커의 탐지:
[00474] 9명의 환자들에게 소장 및 간장 절제 (종양 크기가 대략 90% 감소하는 결과가 야기됨)를 실시하였다. 13가지 GEP-NEN 바이오마커 전사체 (APLP2 , ARAF1 , BRAF, CD59 , CTGF , FZD7 , Ki67 , KRAS , NAP1L1 , PNMA2 , RAF1 , TPH1 , VMAT2)의 발현 수준 합산값을, 수술 1일 전 및 이어서 수술로부터 2주일 후에 채취된, 전혈 샘플로부터 제조된 샘플에 대해 실시간 PCR을 이용하여 측정하였다.
[00475] 얻어진 결과를 도 31 (수평 막대는 수술 전 후의 평균 발현 수준을 의미한다)에 도시한다. 수술하고 2주일 후, (전술한 바와 같은) GEP-NEN 바이오마커 발현 수준의 합산값은 유의적으로 감소하였다 (수술 전 평균 84였던 것이 수술 후 19로 줄어들어, 75%가 넘는 감소가 일어났다 p<0.02) (도 31A). 도 31B에 도시된 바와 같이, CgA 발현 수준만을 단독으로 탐지하는 것은 유의적인 감소를 나타내지 않았다 (평균 발현의 20% 감소).
[00476] 이 결과들은 제공된 방법 및 시스템으로 검출된 바이오마커 발현 수준이 종양 제거를 정확히 반영하고 외과 개재의 응답성과 효능을 평가하는데 이용될 수 있음을 입증하는 것이다.
소마토스타틴 유사체 ( 산도스타틴 LAR
Figure pct00048
( 옥트레오타이드 아세테이트 주사제)) 약물 요법 후의 GEP - NEN - 바이오마커의 검출
[00477] 13개의 바이오마커들에 대한 합산된 발현 수준 (전술한 바와 같음)이 소마토스타틴 유사체인 산도스타틴 LAR
Figure pct00049
(옥트레오타이드 아세테이트 주사제)로 치료하기 전, 치료 1개월 후, 및 2개월 후에 실시간 PCR에 의해 8명의 환자 샘플에서도 검출되었다. 결과를 도 32에 나타내었다.
[00478] 결과는 연속 치료 1개월 후 바이오마커 전사체들의 발현이 유의적으로 (p=0.017) 감소하였음을 나타내었다. 연속 치료 6개월 후, 전사체 수준은 추가로 50% (p=0.06 vs. 1 개월) 감소되었고 정상 범위 (도 32A) 내였다. 이와 대조적으로, CgA 발현 수준에서의 유의적인 변화는 단독으로는 LAR
Figure pct00050
처리 1개월 후에도 관찰되지 않았다 (도 32B); CgA 발현 단독의 검출된 수준은 6개월 시점에서 감소하였다. 이러한 결과는 외과적 개재의 경우, 바이오마커 검출시 제공된 시스템과 방법이 LAR
Figure pct00051
치료를 모니터링하는데 이용될 수 있어, 단일 GEP-NEN 바이오마커 단독, 예컨대 CgA.의 검출과 비교할 때 더 높은 민감도를 제공하였다.
개별 환자에서 크기가 작은 마이크로전이의 조기 검출 및 치료 효능의 평가
[00479] 13 GEP-NEN 바이오마커 발현 수준 (전술한 바와 같음)의 합산을 모니터링하여 치료 효율을 평가하고 동결절제 및 간 met 절제로 각각 치료된 2명의 환자에 있어서 위험성을 예측하였다.
[00480] 환자 SK는 63세의 남성으로 전이성 소장 (SI) GEP-NEN을 앓고 있으며 복합 정위적 방사능 수술(SRS)/컴퓨터 단층촬영 (CT)으로는 정상인 것으로 평가되었으며 질병이 없는 것으로 여겨졌었다. 전혈 중 전사체의 합산 발현량을 상기와 같이 실시간 PCR로 평가하였다. 그 결과를 도 33에 나타내었으며, CgA의 정상 발현이 나타나있다. 이와 대조적으로 13개 GEP-NEN 바이오마커 (APLP2 , ARAF1 , BRAF , CD59 , CTGF , FZD7 , Ki67, KRAS , NAP1L1 , PNMA2 , RAF1 , TPH1 , VMAT2) ("PCR(+)") 패널의 합산 발현 수준을 평가하였다 (도 33). 이 정보에 기초하여, 스웨덴에서 환자에게11C-PET-CT 검사하자, 약 0.5 cm의 간 전이가 있는 것으로 판명되었다. 이어서, 문헌 [Mazzaglia PJ, et al ., "Laparoscopic radiofrequency ablation of neuroendocrine liver metastases: a 10-year experience evaluating predictors of survival," Surgery 2007;142(1):10-9]에 설명된 바와 같이 환자에게 동결절제를 수행하여, 증상을 일으키는, 혈액 내로 유입되는 GEP-NEN 조직을 절제하였다.
[00481] 동결절제 후 6개월 간 매월 발현 수준을 전혈로부터 조제된 RNA에 대해 실시간 PCR로 모니터링하였다. 그 결과 동결절제 후, 바이오마커 패널의 발현 수준을 증가한 반면 CgA 단독의 수준은 그렇지 않은 것으로 나타났다. 동결절제한지 4개월 내지 5개월 사이에, 뼈의 마이크로전이가 동정되었다; PCR은 이들 마이크로전이의 외관이 증가된 GEP-NEN 바이오마커 패널 전사체 발현 수준과 상관되었음을 입증하였다; CgA 발현 단독은 정상으로 탐지되었다. LAR
Figure pct00052
치료 (GEP-NEN 세포의 분비와 증식을 차단함) 후, 혈액 중의 바이오마커 패널 발현 수준은 정상화된 것으로 판정되었다 (실시간 PCR).
[00482] 이 연구 결과 제공된 방법에 의한 GEP-NEN 바이오마커 패널의 검출이 급성 GEP-NEN 관련 이벤트를 정확히 반영하고, 예후판정 및 예측 분석과 치료 효능 평가 및 재발 또는 조기 단계 질환의 탐지 (특히 질병이 희귀한 마이크로전이로 한정된 경우)에 있어서, 제공된 방법과 시스템이 더 개선된 민감도 (예컨대 현행의 바이오마커, CgA 단독을 검출하는 것과 비교)를 나타내는 것으로 판명되었다.
[00483] 환자 BG는 전이 소장 GEP-NEN, 등급 T2N1M1을 앓는 69세 여성으로, 외과적 소장 및 간 met 절제 수술을 받고 이어서 9개월간 옥트레오타이드 LAR
Figure pct00053
치료를 받았다. CgA 및 13-GEP-NEN 바이오마커 ("PCR(+)")의 발현 수준을 외과수술 전, 수술한지 2주일 후 및 12개월 동안 매월 마다 전혈 샘플에 대해 실시간 PCR에 의해 모니터링하였다. 모든 증상들은 12개월 치료 후 사라졌다. 도 34에 도시된 바와 같이, CgA 발현 수준 단독은 극적으로 요동치는 것으로 나타났으며 치료 또는 증상의 감소와 무관하였다. 이와 대조적으로, 바이오마커 패널 발현 수준 ("PCR(+)")은 종양의 외과수술적 절제 후, 2주일 후 측정시, 유의적으로 감소되었고, LAR
Figure pct00054
치료 후, 유의적으로 감소한 것으로 탐지되어, 12개월간 계속 감소한 채로 남았다 (이 시점에서 모든 증상은 사라진 채 유지됨).
[00484] 이 연구는 제공된 방법에 의한 GEP-NEN 바이오마커 패널의 검출이 질병 위중도와 치료에 대한 응답성을 민감하게 반영할 수 있음을 증명하며, 현행의 바이오마커 검출법을 더 개선시킬 수 있음을 보여준다. 제공된 본 발명의 방법과 시스템은 질병의 응답성과 재발 여부를 모니터링하는데 유용하고, 높은 신뢰도로 GEP-NEN 질환의 존재(도 33) 및 부재 (도 34)의 두가지 모두를 탐지할 수 있다. 이러한 결과는 혈액 중에 제공된 바이오마커의 탐지가 예컨대 외과수술 (종양 제거) 또는 표적화된 치료법 (종양 분비/증식의 억제)의 효과를 모니터링하기 위한 치료 효능에 대한 대체 마커로서, 진단 및 치료적 가치를 더 상승시켜줌을 입증하는 것이다 문헌 [Arnold R, et al ., "Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study of the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: A report from the PROMID study group," ASCO 2009, Gastrointestinal Cancers Symposium , Abstract #121. 2009] 참조.
실시예 6: 치료 효능의 지시자로서의 분자 핑거프린트의 평가
[00485] 포텐셜 테스트로서 이 51 마커 유전자 패널의 효능을 4가지 독립 데이터세트에서 검사하여 치료-응답성 (완전 관해 또는 안정한 질병을 나타내는 것으로 임상적으로 분류된 것) 및 미치료 (치료-나이브) 종양인지 또는 치료-비응답성 (임상적으로 "진행성"으로 분류됨)종양인지를 구분할 수 있었다. 이에 더해, 51 마커 유전자 패널 중 13개 마커 서브세트를, 이것을 이용하여 치료에 대한 반응과 관련하여 부가적인 정보를 제공할 수 있는지, 특히 안정한 질환에 비해 진행성, 미치료 질환에 있어서 보다 구체적인 정보를 제공할 수 있는지를 평가하였다.
[00486] 독립 세트 1은 35 GEP-NENs를 포함하였다. 모든 환자들에 대해 완전한 임상 상세를 알아낼 수 있었다; 샘플 중 33개는 완전 관해 상태 또는 안정한 질병인 것으로 간주되었다. 샘플의 60 퍼센트는 치료 중이었다 (주로 LAR: 96%).
[00487] 독립 세트 2는 32 GEP-NENs을 포함하였다. 모든 환자들에 대해 완전한 임상 상세를 알아낼 수 있었다; 샘플 중 28개는 완전 관해 상태 또는 안정한 질병인 것으로 간주되었다. 샘플의 84 퍼센트는 치료 중이었다 (LAR: ~40%, 외과수술 ~25%).
[00488] 독립 세트 3은 47 NENs을 포함하였다. 모든 환자들에 대해 완전한 임상 상세를 알아낼 수 있었다; 샘플 중 30개는 완전 관해 상태 또는 안정한 질병인 것으로 간주되었다. 샘플의 56 퍼센트는 치료 중이었다 (LAR: ~75%).
[00489] 독립 세트 4는 89 GEP-NENs를 포함하였다. 모든 환자들에 대해 완전한 임상 상세를 알아낼 수 있었다; 샘플 중 71개는 완전 관해 상태 또는 안정한 질병인 것으로 간주되었다. 샘플의 46 퍼센트는 치료 중이었다 (주로 LAR: 85%).
[00490] 4가지 알고리듬을 평가하였다: 혈액 샘플이 "치료된" 표현형 (임상적으로 응답성/안정한 질병)과 연관이 있는지 또는 미치료/진행성 질환인지를 탐지하는데 있어서의 유용성에 대해 SVM, LDA, KNN 및 Bayes를 평가하였다. "정상" 또는 "치료된"이라 칭해지는 종양 샘플들은 "치료"되거나 또는 임상적으로 응답성인 ("고응답자") 표현형을 나타내는 것으로 간주되었다. "미치료"는 "비-고응답자" 비응답성 (또는 "비-고응답자")로서 분류되었다. 하나의 그룹으로서의 알고리듬 ("보팅( voting) 알고리듬)을 유용성에 대해 검사하였으며 4개 알고리듬 중 베스트 3으로부터 코렉트 콜 비율이 포함된다.
[00491] 아래 표에 제시된 결과들은 합산 코렉트 콜 비율 (적절히 치료된 샘플과 비응답성인 샘플의 두가지를 동정)이 독립 세트 1에서 73-94%, 세트 2에서 81-89%, 세트 3에서 82-94% 및 세트 4에서 72-94% (표 15)임을 가리킨다. 평균 비율은 알고리듬 각각에 있어서 83-88%였다. 베스트 "3 of 4"와의 조합은 유사한 (88%) 코렉트 콜 비율을 결과시켰다.
Figure pct00055
[00492] 콜을 추가 분석하여, 코렉트 콜 비율이 임상적으로 반응성인 환자 또는 치료에 응답하지 않았던 개체들로부터의 샘플에 대응하는지를 알아냈다. (표 16).
Figure pct00056
[00493] "고응답자"에 가장 일치하는 코렉트 콜을 KNN 알고리듬(~97%)으로 동정하였다. "비-고응답자"에 대한 최고의 코렉트 콜은 SVM 및 LDA 알고리듬 (~80%)이었다.
[00494] 민감도, 특이도, 포지티브 예측값 및 네거티브 예측값을 3종의 독립 세트에서 각 알고리듬에 대해 산출하여 표 17에 나타내었다.
Figure pct00057
[00495] SVM, LDA 및 KNN 알고리듬은 완전 관해 상태에 있거나 또는 안정한 질환을 나타내는 것으로 간주되었던 환자들을 검출하는데 있어서 가장 우수한 성능을 나타내었다(민감도 = 93-95%). SVM 알고리듬은 또한 미치료 또는 진행성 질환을 앓는 개체들을 검출하는데 있어서 가장 민감한 알고리듬이기도 했다 (80%). 조합, 베스트 "4 중의 3"은 관해/질병 안정성 측정하는데 있어서 평균 99%의 코렉트 콜 비율 및 미치료 또는 진행성 질환 검출에 대해 75%의 코렉트 콜 비율을 결과시켰다.
[00496] 치료-응답성 샘플을 무응답자로서 분류된 샘플과 구별하기 위한 최고의 알고리듬은 LDA 및 KNN였고 여기서 PPVs는 ~98%, NPVs는 ~92% 였다.
[00497] 그 후, 임상 설명과 PCR-점수 사이의 관련성을 검사하였다. 개별 그룹을 상세히 설명하기 위해, 다음의 기술용어들이 이용되었다:
[00498] "완전 관해" = 모든 조사가 음성;
[00499] "수술 후 안정한 질환" = 비정상 조사 그러나 연속 평가에서 변화 없음; 및
[00500] "수술 후 안정한 질환 + LAR" = 비정상 조사 그러나 연속 평가에서 변화 없음.
[00501] 하나의 그룹으로서 4 독립 세트에서 치료된 모든 샘플들의 임상 기준 (시험, 생화학, 스캐닝)에 의한 분석:
1) 완전 관? 상태에 있다고 간주되는 환자들 (즉, 충수 종양 제거 수술 후 (n=3) 또는 림프절 전이 없이 (n=8) 또는 < 2 림프절 전이를 수반하고 (n=2) <1.5cm 회맹부 NEN에 대해 부분대장절제술 후 알고리듬들에 의해 100%의 케이스에서 올바르게 동정되었다 (도 35). 모든 13 샘플들은 알고리듬에 의해 "정상"인 것으로 칭해졌다.
2) 안정한 질환으로 간주된 환자들 (종양 제거를 위한 외과수술 (부분대장절제술) 후: n=24, 위절제술: n=1, 충수 종양 제거술: n=3, 반결장절제술 및 간 절제술: n=7, 회장/결정 절제술: n=3, 반결장절제술, 간 절제술 및 림프절 절제: n=2, 색전에 의한 폐색: n=2)은 95%의 케이스 (40/42)에서 올바륵 칭해졌다(수학적 알고리듬에 의해 종양 "치료됨"으로 칭함)(도 35).
3) 약물 치료 (서방형 소마토스타틴 유사체) 후 안정한 질환으로 간주된 환자 SI-NENs=72, PNENs=13, 직장 NENs=2, 위장 NENs=2), 파시레오타이드 (SI-NEN=1) 또는 RAD001 (SI-NEN=4)는 90%의 케이스 (70/78)에서 정확하게 칭해졌다 (도 35).
실시예 7: 질환 응답성을 평가하기 위한 13 마커 패널 유전자 패널 서브세트의 사용
[00502] 미처리, 진행성 질환과 고도로 상관성이 있었던 유전자 세트를 평가하여 이들이 환자 그룹을 추가 정의하는데 이용될 수 있는지 그리고 특히 치료를 받고 있으나 "진행성"인 것으로 여겨지는 환자들에서 치료에 대한 응답성과 관련하여 부가적인 정보를 제공하는데 이용될 수 있는지에 대해 결정하였다.
[00503] 테스트 세트 중 임상 샘플들을 분석하자 안정한 질환을 나타낸 것으로 간주된 경우에 비해 미치료, 진행성 그룹에서 선택적으로 과발현된 13 유전자가 동정되었다. 동정된 이 유전자들은 다음과 같았다: AKAP8L, BRAF, CD59, COMMD9, Ki67, MORF4L2, OAZ2, RAF1, SST1, SST3, TECPR2, ZFHX3 및 ZXDC. 알고리듬 중 이들 유전자의 포함은 테스트 세트 중 ~73%의 케이스에서 안정한 질환을 진행성 질환으로부터 구별하는 코렉트 콜 비율을 결과시켰다 (도 36).
[00504] 독립 세트 1-4에서 이 유전자 패널의 분석 (하나의 그룹으로서, 진행성 질환 - 치료와 무관; n=26 [치료 중인 환자의 50%, 치료불능으로 간주되어 50% 치료를 중단시켰음]; 안정환 질환: n=143)에 의해 "진행성" 질환을 나타낸다고 간주된 환자들로부터의 샘플의 코렉트 콜 비율은 65%(KNN)였다. 이 그룹에서 4가지 서로 다른 알고리듬에 있어서 민감도, 특이도, PPV 및 NPV는 각각 34-65%, 96-100%, 64-100%, 및 89-94%였다. "진행성" 질환을 검출하는데 있어서 최고의 알고리듬은 KNN이었고 "안정한" 질환을 검출하는데 최고의 알고리듬은 SVM이었다. 이것은 13 마커 패널 서브세트가 치료에 응답하지 않고 임상적으로 "진행성"인 것으로 간주된 GEP-NENs를 동정하기 위한 51 마커 패널에 부속물로서 유용함을 가리키는 것이다.
[00505] 이들 접근법은 치료 응답성이 90-100%에서 51 마커 패널에 의해 정확하게 정의될 수 있음을 입증한다. 임상적으로 진행성인 것으로 간주되는 샘플들은 따라서 치료법 (예컨대 LAR 또는 에베롤리무스)에 반응하지않고 16-80%인 것으로 동정되었다.
실시예 8: 질병 예측을 위한 51 마커 유전자 패널과 혈장 크로모그라닌 A 수준의 비교
[00506] PCR-기반 접근법의 우용성을 GEP-NENs 동정 및 치료 및 미치료 샘플 간의 구분을 위해, 혈장에서 측정된 크로모그라닌 A 수준과 비교하였다.
[00507] CgA는 널리 이용되는 일반화된 NEN 마커로서 상승된 수준은 일반적으로 GEP-NENs에 대한 마커로서 ~70-90%의 정확도로 민감한 것으로 간주된다. 그러나, 이 펩타이드의 측정은 비특이적(10-35% 특이도)인데 이는 이것이 다른 신생물, 예컨대 췌장 및 소세포 폐신생물 및 전립선 암종 및 다양한 심장 및 염증성 질환에서도 상승되기 때문이다. CgA는 신경내분비 세포 분비 (증식이 아님) 성분이며, 따라서, 그의 종양성장 대체제로서의 용도는 명백히 유의적인 제한이 있다. 일반적으로, GEP-NENs를 예측하는데 있어서 이 바이오마커의 민감도는 종양의 분화도, 종양의 위치 및 이것이 전이성인지 아닌지에 좌우된다. CgA 수준과 간 종양 부담 간의 높지 않은 상관성에도 불구하고 전이 검출 민감도가 낮고 (<60%), 미국에서 측정기준이 부재할 뿐만 아니라, FDA가 CgA를 지지가능한 바이오마커로서 승인하지 않기 때문에, 현재 이것은 치료 효능 (외과수술, 간 이식, 생화학/화학요법, 화학/조영법, 방사능 절제술)을 평가하는데 "일상적으로" 사용되는 유일한 마커이다. CgA 수준은 따라서 PCR-기반 테스트를 평가하는데 대하여 이용가능한 "금본위(gold-standard)"의 최고의 등가물로서 사용되어왔다.
[00508] 51 마커 유전자 패널을 개발하는데 사용된 130개 샘플 (대조군: n=67, GEP-NENs: n=63 [미치료 질환, n=28, 치료됨, n=35])의 초기 테스트 세트에서 DAKO ELISA 키트를 이용하여 CgA 값이 측정되었다. DAKO 키트는 GEP-NENs로부터 혈장 샘플에서 Cgㅁ를 검출하는 것으로 인정되고 있다.
[00509] CgA 수준은 Student' t-테스트 (도 37A) 또는 비모수 테스트(도 37B)을 이용하여 미치료 (63%) 및 치료된 GEP-NENs (32%) 양방 모두에서 상승되었다. (p<0.05).
[00510] 대조군에 비해 GEP-NENs를 동정하는 CgA의 효능은 74%의 코렉트 콜 비율인 것으로 나타났다 (표 18). 치료 여부와 관계없이 GEP-NEN을 정확하게 동정하는 효율은 ~45%로 더 낮았다.
Figure pct00058
[00511] DAKO는 정상 상한치로서 19 Units/L의 컷오프를 이용한다. 이 값을 이용하여, 56 GEP-NEN 중 25개 (45%)가 대조군의 67개 중 1개 (1.4%)에 비해 양성인 것으로 간주되었다 민감도 = 45%, 특이도 = 98%, PPV = 96% 및 NPV = 68% (도 38). 이 컷오프의 코렉트 콜 비율은 70%였다.
[00512] 다음으로 예측에 부가가치를 제공하는 능력 평가를 위해 CgA 수준을 이용하여 PCR 전사체 발현 (51 마커 패널)을 이용하였다. CgA 수준을 포함시켜도 마커 유전자의 예측 능력이 증가되지는 않았으며, 효능, 특히 KNN 분류자의 효과가 감소하였다 (도 39A-B). CgA 수준의 산입은 후보 마커 유전자 패널의 품질을 향상시키지 않는 것으로 결론지어졌다.
[00513] 이 결과들은 순환 복수 전사체 분자 시그너쳐 (종양 전사체)의 정량화가 단일의 순환 단백질 (CgA)의 측정보다 더 민감하다는 것을 입증하는 것이다. CgA 측정치를 분자 핑거프린트에 포함시켜도 예측의 "부가" 가치는 제공되지 않았다.
실시예 9: 질환 효능 평가를 위한 혈장 크로모그라닌 A 수준과 51- 마커 유전자 패널의 비교
[00514] GEP-NENs를 동정하고 치료 및 미치료 샘플를 구분하기 위해 PCR-기반 접근법의 유용성을 혈장내에서 측정된 CgA 수준과 직접 비교하였다. 치료 및 미치료 GEP-NENs를 구별하는 CgA의 효능 분석 결과, 코렉트 콜 비율은 66% (표 19)인 것으로 밝혀졌다. 성능 측정치는 다음과 같았다 민감도 = 69%, 특이도 = 63%, PPV = 67% 및 NPV = 65%.
Figure pct00059
예시 케이스
[00515] 임상적 사용을 용이하게 하기 위해, 스코어링 시스템을 수학적 알고리듬으로부터 콜에 기초하여 개발하였다. 이것은 미지의 샘플과 상이한 콜의 유전자 발현 프로파일 간의 유클리드 거리를 측정하는 "거리" 점수로서, "정상" 대 "종양", 그리고 "처리(치료)" 대 "미처리(미치료)"에 대한 것이다. 낮은 점수: 0-25가 "정상"으로 변환되고, 26-50은 "종양 - 치료된" 것이다 (또는 안정한 질환) 및 51-100은 "치료되지 않은 종양"이다. 이것은 임상의 편의적인 가시화를 제공하는데 이는 개별 환자값이 질환 스펙트럼에 해당하는 개소가 투명하기 때문이다 ("정상" 대 "종양"의 진단 및 "치료된" 대 "미치료"에 대한 임상의의 해석). 이것은 또한 치료가 어떻게 질병의 전사체 인덱스에 영향을 미치는지를 그래프화할 기회를 제공한다. 도 40에 한가지 예를 제공하였다. 이들 용어 및 점수는 이하에 제공된 개별적이고 예시적인 케이스에 사용되었다.
인덱스 케이스 1: 의도치 않게 동정된 충수 NEN , 후속적인 장간막 전이
[00516] JPP (고혈압과 이전에 비장절제술 [1998]을 받은 경험이 있는 45세 남성)에게 종기 및 천공 치료를 위해 좌반결장절제술을 실시하였다 [12/2009]. 외과수술시, 잘 분화된 0.8cm NEN이 림프구 침윤과 함께 동정되었고 메조-충수까지 뻗은 것으로 나타났다 [T?N1M1]. 이 종양은 낮은 증식능을 나타냈다: Ki67<2% 및 유사분열 카운트 <1/10HPF). 이어서 MRI 스캔 (1/2010) 결과 잔류 장간막 이식물이 동정되었고 외과수술(4/2010)을 결장절제 봉합을 위해 반복하였다. 이 시점에서 장간막 림프절 전이(<1cm)를 제거하였다 (Ki67<2%).
Figure pct00060
[00517] PCR 테스트는 잔류(미치료) 질환을 동정하는데 있어서 CgA보다 더 민감하며 (진단 = "종양", 해석 = "미치료", PCR 점수 68) 및 전이의 외과적 제거를 입증하는데도 더 민감하였다 (진단 = "종양", 해석 = "치료됨", PCR 점수 40). 혈액 PCR 테스트는 외과 절제술 후 "정상" 콜로 되돌아가지 않았다는 관찰은 잔류 전이성 질환이 존재함을 가리키는 것이다 (PCR 점수는 정상치보다 높게 유지됨: ~40). PCR 값은 2010과 2011년 "미처리" 표현형으로 변하지 않았으므로 이 질환은 임상적으로 "안정"한 것으로 여겨진다.
인덱스 케이스 2: SI - NEN , 외과수술적 절제.
[00518] BA (관상동맥질환, II형 당뇨병 및 녹내장 이력이 있고 빈혈을 1996년 및 2006년에 빈혈 증상이 있었던 65세 여성. 결장경 및 CT 스캔 결과 말단 회장 NEN으로 동정되었다 [5/2009]. 림프 침윤을 나타냈으나 어떤 결절도 양성은 아닌 1cm SI-NEN의 제거를 위해 이 여성에게 우반부 결장절제술을 수행하였다 [T1N0M0]. 종양은 낮은 증식 인덱스를 나타냈다: Ki67=2% 및 유사분열 카운트 <2/10HPF).
Figure pct00061
[00519] PCR 테스트는 작은 크기의 (small mass), 저증식 소장 NEN (진단 = "종양", 해석 = "미처리", PCR 점수 61)을 확인한다. 혈액 PCR 테스트가 외과적 절제 후 "정상" 콜로 복귀하지 않았다는 확인은 불완전 절제 (non-R0)를 시사하는 잔류하는 질환의 존재를 나타낸다 (PCR 점수 26-30).
인덱스 케이스 3: 전이 직장 NEN (내시경 제거), 팬-분절 간 전이, LAR 로 치료
[00520] AJ (우연히 직장 NEN이 발견된 47세 남성 (내시경 - 5/2010)). 추적시 심각한 팬-분절 간 전이가 발견 (CT/MRI 스캔 6/2010). 산도스타틴을 개시하였다 [7/2011]. 2 가지 간 전이 제거를 위시한 잔류 질환의 외과 절제 (원발 및 직장 림프절 전이)가 이루어졌다 [10/2010]. Ki67<15%인 1.5cm 직장 림프절 전이가 확인되었다. 간 전이는 Ki67~3% (T2N1M1)였다. 회장루 봉합 및 추가적인 간 전이를 제거하기 위한 후속 외과술이 이루어졌다 [2/2011]. 순차적인 MRI 스캔은 간의 부담에 있어서 아무런 변화가 없음을 보여주었다. 산도스타틴을 계속 투여하였다.
Figure pct00062
[00521] PCR 테스트는 비기능 (비분비) 병변 (진단 = "종양", 해석 = "미처리", PCR 점수 78)으로부터 간 전이와 잔류 질환을 확인한다. PCR 테스트는 질병의 확인 및 치료 반응의 모니터링 양자 모두에 있어서 CgA보다 더 효율적이다. "정상" 콜로 복귀하는 PCR 테스트의 실패는 간 전이의 존재와 부합한다. 수치는 2010년과 2011년 사이에 질환이 "안정적"이라는 것을 시사하며 "미처리" 표현형까지 변화하지는 않았다. 이러한 발견 (PCR 점수: 26-44)는 안정한 비진행 질환을 입증하는 현재의 이미징 프로토콜과 부합한다.
인덱스 케이스 4: 전이 SI - NEN , 팬-분절 간 전이, 결장반절제술 치료, 림프절 절개 및 간 절제 및 LAR
[00522] BG (71세 여성, 최초 간 노듈 및 ~4cm 장간막 매스로 확인 (옥트레오스캔 양성) 잘 분화된 신경내분비 암종으로 검증 (간 생검) [9/2008]. 회장 및 간 웨지 절제 수행 [12/2008]. 1.5cm NEN인 때, 8cm 장간막 노듈을 제거하였으나, 6/9 림프절이 전이 양성이었다. 종양은 증식력이 낮았고, 유사분열 수 = 2/10hpf, Ki67<2% (T2N1M1)였다. 옥트레오타이드를 2/2009에 증상 제어를 동반하여 개시하였으나, 1사분면의 불편이 나타났다. 옥트레오스캔 [4/2010]은 2/2011에 검증된 추가적인 병변을 갖는 몇 가지 작은 간 병변을 확인하였다 (옥트레오스캔). ERCP 및 괄약근절개술 [4/2011] 및 담낭적출술 [6/2011]이 수행되었다.
Figure pct00063
[00523] PCR 테스트는 심각한 질환 (진단 = "종양", 해석 = "미처리", PCR 점수 70)을 확인한다. 혈액 PCR 테스트 (PCR 점수 27-35)가 수술 후 "정상"으로 복귀하지 않았으므로, 그 결과는 잔류하는 전이와 부합한다. CgA 결과는 질환을 확인하고 치료 반응을 모니터링하는 양자 모두에 있어서 PCR 테스트보다는 덜 효과적으로 기능한다.
인덱스 케이스 5: 간 전이 재발 (간 절제술 이후), LAR 및 색전술 치료
[00524] SK (심방세동, 고지혈증 및 신장결석력이 있는 64세 남성). 플러슁 발생 후 SI-NEN 진단 [12/2001]. 환자는 회장 종양 절제 및 간 전이 (hepatic mets)를 경험하였다. 후속 수술은 장간막 림프절 매스 [3/2005] 및 림프절 [9/2006]의 재절제를 포함하였다. [12/2008]에 간 전이에 대한 동결절제술. PET 스캔 [4/2009]은 소규모 간 결절 및 뼈 병변을 확인하였다. 산도스타틴을 시작하였고 [6/2009], 반복적 스캔 [PET 및 MRI]은 어떠한 새로운 병변을 확인하지 않았다.
Figure pct00064
[00525] PCR 테스트는 질환의 재발을 확인하였고 (진단 = "종양", 해석 = "미처리", PCR 점수 63), 동결절제술의 효능 확인 및 잔류하는 질환을 검출하였다. 혈액 PCR 테스트가 "정상" 콜로 복귀하지 않았기 때문에, 이 결과는 13C-PET (PCR 점수 49)로 확인되는 전이의 증거로 여겨졌다. CgA 결과는 질환의 확인 및 치료 반응의 모니터링 양자 모두에 대하여 PCR 테스트보다 덜 효과적이었다.
실시예 10: GEP - NEN 서브타입을 구분하는 분자적 특징의 이용 (소장 대 췌장 NENs )
[00526] 51개의 마커 유전자 패널을 사용하여 대조군들로부터 GEP-NENs를 식별하는 능력과, 샘플이 비반응 환자 또는 미처리 개체와 비교하여 치료에 반응하는 환자로부터 유래하는 것인지를 구분하는 능력을 시험하였다. 마커 패널은 소장 NEN 조직 및 혈액 마이크로어레이로부터 유래하는 정보에 기반하여 개발되었다. 성능 지표는 CgA ELISA에 관하여 훨씬 더 좋았지만, 이 테스트가 GEP-NENs을 두 가지 상이한 위치, 즉 소장과 췌장으로부터 구분할 수 있는지를 구축하는 것이 이 연구의 목적이었다. 이것은 미지의 1차 위치를 갖는 종양의 경우에도 관련이 있고, 또한 종양은 그들의 원발 위치에 따라 상이한 예후를 나타내기 때문에 관련이 있다. SI-NEN의 5년 생존은 ~80%이고, ~50%의 사망률은 질환 특이적인 것이 아니다. 반대로, PNEN의 5년 생존은 ~40%이고, 환자의 ~95%가 그 질환으로 사망한다. 그러므로, 미지의 원발 위치를 결정하는 것은 치료법을 결정하는 데 중요한 변수가 될 수 있다; 소마토스타틴 유사체는 SI-NENs 9에서 유용성을 증명하였지만 서니티니브 (sunitinib) 및 에베롤리무스 (everolimus)는 PNENs_ENREF_10에 효과가 있었다.
[00527] 51개 마커 유전자 패널의 시험은 상기 패널에서 선택된 유전자들이 SI-NENs에서만큼 PNEN에 대하여 특이적이지 않았다는 것을 보여주며 이것이 훨씬 큰 발현 차이를 나타내었음을 확인하였다 (SI-NENs에서 0.54±0.4 대 0.38±0.14). 발현 맵핑은 종양이 공간적으로 분리되었음을 확인시켰다 (도 41A).
[00528] 게다가, 패널에서의 발현은 두 종양 위치 간 92%의 정확도로 구분될 수 있었다 (도 41B). 그러므로, 테스트는 정확히 췌장 및 소장 종양 (small bowel tumor)를 구분할 수 있었다.
실시예 11: Ability of the 51- 마커 유전자 패널이 GEP - NENs 과 GI 암을 구별 하는 능력
[00529] 이 PCR-기반 접근법의 유용성을 더 평가하기 위하여, 위장 선암종, 예컨대 위장 및 간 암 (식도: n=2, 췌장: n=11, 담낭: n=3, 대장: n=10, 직장: n=7)에 대한 분자적 핑거프린트가 평가되었다. 이것은 GI 선암종에서 과발현되고 이 패널에 포함되는 몇몇 유전자들, KRAS, BRAF, Ki67가 정확도를 교란할 수 있을 것인지를 시험하기 위하여 수행되었다.
[00530] 51개 마커 유전자 패널의 시험은 이 패널에서 선택된 NEN-특이적 유전자들이 GEP-NEN에서 보다 GI 암에 대하여 덜 특이적이라는 것을 나타내며 이것이 더 큰 발현 차이를 보여주었다는 것을 확인시켰다 (GEP-NENs에서 0.5±0.25 대 0.44±0.17). PCA는 종양들이 공간적으로 분리되어 있음을 확인시켰고 (도 42A), NEN 패널은 83%의 정확도로 GEP-NENs와 GI 암을 구분할 수 있었다 (도 42B).
[00531] 그러므로, 이 테스트는 GEP-NENs과 GI 암을 구별하는 능력을 가지고 있고, NEN의 순환하는 분자적 특징은 GI 선암종의 그것과는 다르다. 마이너하게 중첩되는 것은 ~ 40%의 GI 선암종이 신경내분비 요소를 나타낸다는 관찰과 부합한다.
[00532] 분자 테스트와 CgA ELISA의 직접적인 비교는 PCR-기반 방법이 CgA 수준 측정과 비교하여 훨씬 더 정확한 콜 비율를 갖는다는 것을 확인시켰다 (χ2=12.3, p<0.0005) (도 43).
[00533] GEP-NEN을 검출하는 민감도는 유사하였지만 (94% 대 97%) PCR 테스트의 특이성이 CgA보다 높았다 (85% 대 46%). 처리된 샘플 대 미처리된 샘플을 구분하는 데 있어서, PCR-기반의 테스트는 더 높은 성능 지표를 나타내었다 (85% 대 ~65%).
[00534] CgA는 GEP-NENs에서 "치료"를 정의하기 위한 순환하는 분자 핑거프린트보다 유용하지 않다. 이것은 단백질 (CgA)이 모든 신경내분비 세포의 지속적인 분비 산물이고 신경내분비 종양, 그들의 증식률 또는 그들의 전이와 어떠한 특이적인 생물학적 관계도 갖고 있지 않다는 사실을 반영하는 것이다.
[00535] 본 출원에 걸쳐, 다양한 웹사이트 데이터 정보, 간행물, 특허 ㅊ추출원들 및 특허가 참조된다. (웹사이트는 그 Uniform Resource Locator, 또는 URL, World Wide Web 상의 주소로 참조된다.) 이들 각각의 참조 내용은 그 전체가 본 명세서에 참조로서 포함된다.
[00536] 본 발명은 본 명세서에 개시된 구체예들에 의하여 범위가 제한되지 아니하며, 이들은 본 발명의 각각의 관점들을 하나의 구현으로서 목적한 것이고, 기능적으로 균등한 임의의 것들이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 명세서에 기술된 것들 외에 본 발명의 모델들 및 방법들에 대한 다양한 변형이 전술한 설명 및 교시로부터 이 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이며 유사하게 본 발명의 범위 내에 포함되는 것을 목적한다. 이러한 변형 또는 기타 구체예들은 본 발명의 진정한 범위 및 본질로부터 동떨어짐이 없이 실시될 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> YALE UNIVERSITY MODLIN, Irvin M. <120> PREDICTING GASTROENTEROPANCREATIC NEUROENDOCRINE NEOPLASMS (GEP-NENs) <130> 669102000140 <140> Not Yet Assigned <141> Concurrently Herewith <150> US 61/448,137 <151> 2011-03-01 <160> 252 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 3827 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 agaaggaggg cgtggtaata tgaagtcagt tccggttggt gtaaaacccc cggggcggcg 60 gcgaactggc tttagatgct tctgggtcgc ggtgtgctaa gcgaggagtc cgagtgtgtg 120 agcttgagag ccgcgcgcta gagcgacccg gcgagggatg gcggccaccg ggaccgcggc 180 cgccgcagcc acgggcaggc tcctgcttct gctgctggtg gggctcacgg cgcctgcctt 240 ggcgctggcc ggctacatcg aggctcttgc agccaatgcc ggaacaggat ttgctgttgc 300 tgagcctcaa atcgcaatgt tttgtgggaa gttaaatatg catgtgaaca ttcagactgg 360 gaaatgggaa cctgatccaa caggcaccaa gagctgcttt gaaacaaaag aagaagttct 420 tcagtactgt caggagatgt atccagagct acagatcaca aatgtgatgg aggcaaacca 480 gcgggttagt attgacaact ggtgccggag ggacaaaaag caatgcaaga gtcgctttgt 540 tacacctttc aagtgtctcg 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gcttggtcac ttcgtggcta aggtaagaac 1680 gtgcttgtgg aagacaagtc tgtggcttgg tgagtctgtg tggccagcag cctctgatct 1740 gtgcagggta ttaacgtgtc agggctgagt gttctgggat ttctctagag gctggcaaga 1800 accagttgtt ttgtcttgcg ggtctgtcag ggttggaaag tccaagccgt aggacccagt 1860 ttcctttctt agctgatgtc tttggccaga acaccgtggg ctgttacttg ctttgagttg 1920 gaagcggttt gcatttacgc ctgtaaatgt attcattctt aatttatgta aggttttttt 1980 tgtacgcaat tctcgattct ttgaagagat gacaacaaat tttggttttc tactgttatg 2040 tgagaacatt aggccccagc aacacgtcat tgtgtaagga aaaataaaag tgctgccgta 2100 accaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 2123

Claims (76)

  1. GEP-NEN 바이오마커들의 패널에 특이적으로 혼성화 또는 결합하는 분리된 폴리뉴클레오타이드 또는 분리된 폴리펩타이드을 포함하는 위장관 췌장 신경내분비 신생물 (GEP-NEN)의 진단 또는 예후판정을 위한 시스템으로서: 여기서 상기 패널은 다음, 즉: AKAP8L, ATP6V1H, BNIP3L, C21orf7, COMMD9, ENPP4, FAM13A, FLJ10357, GLT8D1, HDAC9, HSF2, LEO1, MORF4L2, NOL3, NUDT3, OAZ2, PANK2, PHF21A, PKD1, PLD3, PQBP1, RNF41, RSF1, RTN2, SMARCD3, SPATA7, SST1, SST3, SST4, SST5, TECPR2, TRMT112, VPS13C, WDFY3, ZFHX3, ZXDC, ZZZ3, APLP2, CD59, ARAF1, BRAF1, KRAS, 및 RAF1 유전자 산물로부터 선택되는 유전자 산물을 포함하여 복수개의 GEP-NEN 바이오마커들을 포함하는 것인 시스템.
  2. 제1항에 있어서, GEP-NEN 바이오마커의 패널은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 산물을 포함하는 것인 시스템: AKAP8L, ATP6V1H, BNIP3L, C21orf7, COMMD9, ENPP4, FAM13A, FLJ10357, GLT8D1, HDAC9, HSF2, LEO1, MORF4L2, NOL3, NUDT3, OAZ2, PANK2, PHF21A, PKD1, PLD3, PQBP1, RNF41, RSF1, RTN2, SMARCD3, SPATA7, SST1, SST3, SST4, SST5, TECPR2, TRMT112, VPS13C, WDFY3, ZFHX3, ZXDC, 및 ZZZ3 유전자 산물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, GEP-NEN 바이오마커는 다음의 바이오마커들 중 적어도 3개를 포함하는 것인 시스템; APLP2, ARAF1, BRAF, CD59, CTGF, FZD7, Ki67, KRAS, NAP1L1, PNMA2, RAF1, TPH1, VMAT1, 및 VMAT2 유전자 산물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, GEP-NEN 바이오마커는 적어도 3, 적어도 11, 적어도 13, 적어도 20, 적어도 21, 적어도 29, 적어도 37, 적어도 51, 또는 적어도 75개의 바이오마커를 포함하는 것인 시스템.
  5. 제4항에 있어서, GEP-NEN 바이오마커의 패널은 적어도 51개의 바이오마커를 포함하는 것인 시스템.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, GEP-NEN 바이오마커의 패널은 AKAP8L, ATP6V1H, BNIP3L, C21orf7, COMMD9, ENPP4, FAM13A, FLJ10357, GLT8D1, HDAC9, HSF2, LEO1, MORF4L2, NOL3, NUDT3, OAZ2, PANK2, PHF21A, PKD1, PLD3, PQBP1, RNF41, RSF1, RTN2, SMARCD3, SPATA7, SST1, SST3, SST4, SST5, TECPR2, TRMT112, VPS13C, WDFY3, ZFHX3, ZXDC, 및 ZZZ3 유전자 산물을 포함하는 것인 시스템.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, GEP-NEN 바이오마커들의 패널은 APLP2, ARAF1, BRAF, CD59, CTGF, FZD7, Ki67, KRAS, NAP1L1, PNMA2, RAF1, TPH1, VMAT1, 및 VMAT2 유전자 산물을 포함하는 것인 시스템.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, GEP-NEN 바이오마커들의 패널은 AKAP8L, APLP2, ARAF1, ATP6V1H, BNIP3L, BRAF, C21orf7, CD59, COMMD9, CTGF, ENPP4, FAM13A, FLJ10357, FZD7, GLT8D1, HDAC9, HSF2, Ki67, KRAS, LEO1, MORF4L2, NAP1L1, NOL3, NUDT3, OAZ2, PANK2, PHF21A, PKD1, PLD3, PNMA2, PQBP1, RAF1, RNF41, RSF1, RTN2, SMARCD3, SPATA7, SST1, SST3, SST4, SST5, TECPR2, TPH1, TRMT112, VMAT1, VMAT2, VPS13C, WDFY3, ZFHX3, ZXDC, 및 ZZZ3 유전자 산물을 포함하는 것인 시스템.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, GEP-NEN 바이오마커들의 패널은 APLP2 유전자 산물, CD59 유전자 산물, ARAF1 유전자 산물, BRAF1 유전자 산물, KRAS 유전자 산물, 또는 RAF1 유전자 산물을 포함하는 것인 시스템.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서:
    GEP-NEN 바이오마커들의 패널은 APLP2, ARAF1, BRAF, CD59, CTGF, FZD7, Ki67, KRAS, NAP1L1, PNMA2, RAF1, TPH1, 및 VMAT2 유전자 산물을 포함하고; 또는
    GEP-NEN 바이오마커들의 패널은 APLP2, ARAF1, BRAF1, CD59, KRAS, RAF1, CXCL14, GRIA2, HOXC6, NKX2-3, OR51E1, PNMA2, PTPRN2, SCG5, SPOCK1, X2BTB48, CgA, CTGF, FZD7, Ki-67, Kiss1, MAGE-D2, MTA1, NAP1L1, NRP2, Tph1, VMAT1, VMAT2 및 Survivin 유전자 산물을 포함하는 것인 시스템.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서:
    GEP-NEN 바이오마커들의 패널은 유전자 산물 MAGE-D2, MTA1, Survivin, Kiss1, HOXC6, NRP2, X2BTB48, CXCL14, GRIA2, NKX2-3, OR51E1, CTGF, PTPRN2, SPOCK1, 및 SCG5 유전자 산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자 산물을 더 포함하는 것인 시스템..
  12. GEP-NEN 바이오마커들의 패널에 특이적으로 혼성화 또는 결합하는 분리된 폴리뉴클레오타이드 또는 분리된 폴리펩타이드을 포함하는 GEP-NEN의 진단 또는 예후판정을 위한 시스템으로서: 여기서 상기 패널은 적어도 21종의 GEP-NEN 바이오마커를 포함하고, 상기 시스템을 인간 혈액 샘플 중의 GEP-NEN을 분류 또는 검출할 수 있는 것인 시스템.
  13. 제12항에 있어서, 패널은 적어도 51종의 GEP-NEN 바이오마커를 포함하는 것인 시스템.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 시스템은 적어도 80%의 특이도 및 민감도로 인간 혈액 샘플 중의 GEP-NEN을 동정할 수 있는 것인 시스템.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 시스템은 GEP-NEN이 있는 대상자와 다른 종류의 위장(GI)암이 있는 대상자 사이 또는 소장 NEN이 있는 대상자와 췌장 NEN이 있는 대상자 사이를 구별할 수 있는 것인 시스템.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 시스템은 외과적 개재 또는 소마토스타틴 유사체 치료에 대한 치료 응답성, 또는 상기 개재 또는 치료 후 환자가 임상적으로 안정한지, 또는 응답성인지 아니면 비응답성인지를 적어도 90%의 정확도로 예측할 수 있는 것인 시스템.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 시스템은 치료된 GEP-NEN와 미치료 GEP-NEN 사이를 적어도 85%의 민감도와 특이도로 구별할 수 있는 것인 시스템.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 시스템은 이전에 GEP-NEN가 있는 것으로 진단되었던 대상자가 완전 관해되었는지 아닌지를 판정할 수 있는 것인 시스템.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 시스템은 순환 CgA 수준을 검출하는 것과 비교할 때 더 큰 민감도, 특이도, 또는 정확도로 동정, 분화 EH는 예측이 가능한 것인 시스템.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하우스키핑 유전자 산물에 특이적으로 결합하는 분리된 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드를 더 포함하는 것인 시스템.
  21. 제20항에 있어서, 하우스키핑 유전자 산물은: ACTB, TOX4, TPT1 및 TXNIP 유전자 산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 시스템.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 하우스키핑 유전자 산물은: 18S, GAPDH, ALG9, SLC25A3, VAPA, TXNIP, ADD3, DAZAP2, ACTG1, ACTB, ACTG4B, ARF1, HUWE1, MORF4L1 RHOA, SERP1, SKP1, TPT1, TOX4, TFCP2, 및 ZNF410, 유전자 산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 시스템.
  23. 제22항에 있어서, 하우스키핑 유전자 산물은: 18S, GAPDH, ALG9, SLC25A3, VAPA, TXNIP, ADD3, DAZAP2, ACTG1, ACTB, ACTG4B, ARF1, HUWE1, MORF4L1 RHOA, SERP1, SKP1, TPT1, 및 TOX4 유전자 산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 시스템.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, GEP-NEN 바이오마커들의 패널은 SEQ ID NOs: 1-29, 105, 201, 204-213, 215, 217-225, 227-229, 232-240, 및 243-246으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 갖는 유전자 산물을 포함하는 것인 시스템.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 시스템은 GEP-NEN의 서브타입과 바이오마커의 세트를 포함하는 바이오마커 패널을 구별하며, 여기서
    (i) 바이오마커들의 세트의 발현 프로파일은 원발 PDNEC 및 원발 WDNET에서 유의적으로 상이하고 상기 세트는 CXCL14 및 MAGE-D2 유전자 산물을 포함하고;
    (ii) 바이오마커들의 세트의 발현 프로파일은 원발 PDNEC 및 원발 WDNEC에서 유의적으로 상이하고 상기 세트는 PTPRN2 유전자 산물을 비롯하여 3종의 바이오마커를 포함하며;
    (iii) 바이오마커들의 세트의 발현 프로파일은 원발 PDNEC 및 원발 PDNET에서 유의적으로 상이하고 상기 세트는 MTA1 및 PNMA2 유전자 산물을 포함하고;
    (iv) 바이오마커들의 세트의 발현 프로파일은 원발 PDNET 및 원발 WDNET 또는 원발 PDNET 및 원발 WDNEC에서 유의적으로 상이하고 상기 세트는 적어도 4종의 바이오마커를 포함하며;
    (v) 바이오마커들의 세트의 발현 프로파일은 원발 WDNEC 및 원발 WDNET에서 유의적으로 상이하고 상기 세트는 21종의 바이오마커를 포함하며;
    (vi) 바이오마커들의 세트의 발현 프로파일은 전이 WDNEC 및 전이 WDNET에서 유의적으로 상이하고, 상기 세트는 CXCL14 유전자 산물을 포함하여 적어도 3종의 바이오마커를 포함하고;
    (vii) 바이오마커들의 세트의 발현 프로파일은 전이 PDNEC 및 전이 WDNEC에서 유의적으로 상이하고, 상기 세트는 NAP1L1 유전자 산물을 포함하여 적어도 4종의 바이오마커를 포함하며; 또는
    (viii) 바이오마커들의 세트의 발현 프로파일은 전이 PDNEC 및 전이 WDNET에서 유의적으로 상이하고 상기 세트는 NRP2 유전자 산물를 비롯하여 적어도 6종의 바이오마커를 포함
    하는 것인 시스템
  26. 위장관 췌장 신경내분비 신생물 (GEP-NEN), GEP-NEN 세포, 또는 관련 병태의 결과를 탐지, 진단, 분류 또는 예측하기 위한 방법으로서:
    (a) 생물학적 테스트 샘플을 함유하고; 및
    (b) 적어도 2종의 GEP-NEN 바이오마커의 존재, 부재, 발현 수준, 또는 발현 프로파일을 검출하고, 여기서 상기 패널은: AKAP8L, ATP6V1H, BNIP3L, C21orf7, COMMD9, ENPP4, FAM13A, FLJ10357, GLT8D1, HDAC9, HSF2, LEO1, MORF4L2, NOL3, NUDT3, OAZ2, PANK2, PHF21A, PKD1, PLD3, PQBP1, RNF41, RSF1, RTN2, SMARCD3, SPATA7, SST1, SST3, SST4, SST5, TECPR2, TRMT112, VPS13C, WDFY3, ZFHX3, ZXDC, ZZZ3, APLP2, CD59, ARAF1, BRAF1, KRAS, 및 RAF1 유전자 산물로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 산물을 포함하는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 패널은 AKAP8L, ATP6V1H, BNIP3L, C21orf7, COMMD9, ENPP4, FAM13A, FLJ10357, GLT8D1, HDAC9, HSF2, LEO1, MORF4L2, NOL3, NUDT3, OAZ2, PANK2, PHF21A, PKD1, PLD3, PQBP1, RNF41, RSF1, RTN2, SMARCD3, SPATA7, SST1, SST3, SST4, SST5, TECPR2, TRMT112, VPS13C, WDFY3, ZFHX3, ZXDC, 및 ZZZ3 유전자 산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  28. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 패널은 APLP2, ARAF1, BRAF, CD59, CTGF, FZD7, Ki67, KRAS, NAP1L1, PNMA2, RAF1, TPH1, VMAT1, 및 VMAT2 유전자 산물을 포함하는 것인 방법.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 패널은 적어도 3, 적어도 11, 적어도 13, 적어도 20, 적어도 21, 적어도 29, 적어도 37, 적어도 51, 또는 적어도 75개의 바이오마커를 포함하는 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 패널은 적어도 51개의 바이오마커를 포함하는 것인 방법.
  31. 제26항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 패널은 AKAP8L, ATP6V1H, BNIP3L, C21orf7, COMMD9, ENPP4, FAM13A, FLJ10357, GLT8D1, HDAC9, HSF2, LEO1, MORF4L2, NOL3, NUDT3, OAZ2, PANK2, PHF21A, PKD1, PLD3, PQBP1, RNF41, RSF1, RTN2, SMARCD3, SPATA7, SST1, SST3, SST4, SST5, TECPR2, TRMT112, VPS13C, WDFY3, ZFHX3, ZXDC, 및 ZZZ3 유전자 산물을 포함하는 것인 방법.
  32. 제26항 내지 제31항에 있어서, 상기 패널은 APLP2, ARAF1, BRAF, CD59, CTGF, FZD7, Ki67, KRAS, NAP1L1, PNMA2, RAF1, TPH1, VMAT1, 및 VMAT2 유전자 산물을 포함하는 것인 방법.
  33. 제26항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 패널은 AKAP8L, APLP2, ARAF1, ATP6V1H, BNIP3L, BRAF, C21orf7, CD59, COMMD9, CTGF, ENPP4, FAM13A, FLJ10357, FZD7, GLT8D1, HDAC9, HSF2, Ki67, KRAS, LEO1, MORF4L2, NAP1L1, NOL3, NUDT3, OAZ2, PANK2, PHF21A, PKD1, PLD3, PNMA2, PQBP1, RAF1, RNF41, RSF1, RTN2, SMARCD3, SPATA7, SST1, SST3, SST4, SST5, TECPR2, TPH1, TRMT112, VMAT1, VMAT2, VPS13C, WDFY3, ZFHX3, ZXDC, 및 ZZZ3 유전자 산물을 포함하는 것인 방법.
  34. 제26항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 패널은 APLP2 유전자 산물, CD59 유전자 산물, ARAF1 유전자 산물, BRAF1 유전자 산물, KRAS 유전자 산물, 또는 RAF1 유전자 산물을 포함하는 것인 방법.
  35. 제26항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서:
    GEP-NEN 바이오마커는 APLP2, ARAF1, BRAF, CD59, CTGF, FZD7, Ki67, KRAS, NAP1L1, PNMA2, RAF1, TPH1, 및 VMAT2 유전자 산물을 포함하고; 또는
    GEP-NEN 바이오마커들의 패널은 APLP2, ARAF1, BRAF1, CD59, KRAS, RAF1, CXCL14, GRIA2, HOXC6, NKX2-3, OR51E1, PNMA2, PTPRN2, SCG5, SPOCK1, X2BTB48, CgA, CTGF, FZD7, Ki-67, Kiss1, MAGE-D2, MTA1, NAP1L1, NRP2, Tph1, VMAT1, VMAT2 및 Survivin 유전자 산물을 포함하는 것인 방법.
  36. 제26항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 있어서, 생물학적 테스트 샘플은 혈액, 혈장, 혈청, 조직, 타액, 혈청, 뇨 또는 정액 샘플인 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 생물학적 테스트 샘플은 혈액인 것인 방법.
  38. 제26항 내지 제37항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단계 (b)의 검출은 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 기재된 시스템을 이용하여 수행되는 것인 방법.
  39. 제26항 내지 제38항 중 어느 하나의 항에 있어서, 테스트 샘플은 GEP-NEN 환자로부터 채취되는 것인 방법.
  40. 제26항 내지 제39항 중 어느 하나의 항에 있어서, 생물학적 테스트 샘플에서 검출된 바이오마커의 발현 수준 또는 발현 프로파일을 정상 또는 레퍼런스 발현 수준 또는 정상 또는 레퍼런스 발현 프로파일과 비교하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 방법은 비교에 앞서서, 정상 또는 레퍼런스 샘플을 수득하고; 및 정상 샘플 중 GEP-NEN 바이오마커들의 패널의 존재, 부재, 발현 수준 또는 발현 프로파일을 검출함으로써, 비교에 사용된 발현 또는 발현 프로파일의 정상 또는 레퍼런스 수준을 결정하는 것인 방법.
  42. 제26항 내지 제41항 중 어느 하나의 항에 있어서:
    단계 (b)에서 검출은 테스트 샘플을 GEP-NEN 바이오마커들의 패널에 특이적으로 결합하는 폴리뉴클레오타이드들의 세트와 접촉시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 폴리뉴클레오타이드들의 세트는 DNA, RNA, cDNA, PNA, 게놈 DNA, 또는 합성 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 것인 방법.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 폴리뉴클레오타이드는 센스 및 안티센스 프라이머를 포함하고 단계 (b)에서 검출은 (i) 테스트 샘플로부터 역전사에 의해 cDNA를 생산하고; (ii) 이렇게 생성된 cDNA를 GEP-NEN 바이오마커들의 패널에 특이적으로 결합하는 센스 및 안티센스 프라이머들의 쌍으로 증폭시키고; 및 (iii) 증폭 산물을 검출함으로써 수행되는 것인 방법.
  45. 제26항 내지 제44항 중 어느 하나의 항에 있어서, 존재, 부재, 발현 수준 또는 발현 프로파일은 GEP-NEN의 존재, 부재, 분류, 예후판정, 위험성, 치료에 대한 응답성, 공격성, 위중도, 또는 전이를 가리키는 것이고, 또는 GEP-NEN 대상자가 치료 또는 치료되지 않고, 완전 관해 또는 임상적으로 안정한지는 GEP-NEN 치료의 효능을 가리키는 것인 방법.
  46. 제26항 내지 제45항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방법은 인간 혈액 샘플 중 GEP-NEN을 적어도 80%의 특이도 또는 민감도로 분류 또는 검출하는 것인 방법.
  47. 제26항 내지 제46항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방법은 GEP-NEN이 있는 대상와 다른 종류의 위장(GI)암이 있는 대상자 사이 또는 소장 NEN이 있는 대상자와 췌장 NEN이 있는 대상자 사이를 구별하는 것인 방법.
  48. 제26항 내지 제47항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방법은 치료 응답성을 예측하거나 환자가 외과적 개재 또는 소마토스타틴 유사체 치료 후에 임상적으로 안정해졌는지 또는 이러한 개재 또는 치료에 응답성이거나 비응답성인지를 적어도 90%의 정확도로 결정하는 것인 방법.
  49. 제26항 내지 제48항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방법은 치료 및 치료되지 않은 GEP-NEN 사이를 적어도 85%의 민감도와 특이도로 구별하는 것인 방법.
  50. 제26항 내지 제49항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방법은 GEP-NEN이 있는 것으로 진단된 대상자가 완전한 관해 상태인지 아닌지를 결정하는 것인 방법.
  51. 제26항 내지 제50항 중 어느 하나의 항에 이어서, 테스트 샘플은 혈액 샘플이고 상기 방법은 전혈 1 밀리리터(mL) 당 적어도 3개 또는 약 3개의 GEP-NEN 세포를 검출하는 것인 방법.
  52. 제26항 내지 제51항 중 어느 하나의 항에 있어서, 생물학적 테스트 샘플 중의 GEP-NEN 바이오마커들의 패널에 대한 평균 발현 수준을 컴퓨팅하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 컴퓨팅은 복수개의 GEP-NEN 바이오마커들 각각에 대하여 검출된 발현 수준들을 벡터합하여 수행하는 것인 방법.
  54. 제41항에 있어서:
    생물학적 테스트 샘플은 치료 후의 GEP-NEN 환자로부터 수득되고 레퍼런스 샘플은 치료 전의 동일한 GEP-NEN 환자로부터 수득되며;
    레퍼런스 샘플은 GEP-NEN 세포를 함유하지 않는 조직 또는 체액으로부터 얻고;
    레퍼런스 샘플은 건강한 개체로부터 얻으며;
    레퍼런스 샘플은 GEP-NEN 이외의 다른 암으로부터 얻고;
    레퍼런스 샘플은 EC 세포 또는 SI 조직으로부터 얻으며;
    생물학적 테스트 샘플은 전이 GEP-NEN으로부터 얻고 레퍼런스 샘플은 전이되지 않은 GEP-NEN으로부터 얻으며; 또는
    레퍼런스 샘플은 생물학적 테스트 샘플을 얻은 GEP-NEN 환자와 비교할 때 다른 분류의 GEP-NEN로부터 얻는 것인 방법.
  55. 제26항 내지 제54항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방법은 GEP-NEN의 존재 또는 부재, 분류 또는 단게를 80% 내지 100%의 예측값으로 동정하는 것인 방법.
  56. 제26항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 있어서, 생물학적 테스트 샘플로부터 검출된 발현 수준을 압축함으로써 발현 프로파일을 결정하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  57. 제26항 내지 제56항 중 어느 하나의 항에 있어서, 생물학적 테스트 샘플은 GEP-NEN 환자로부터의 전혈 또는 타액 샘플이고 생물학적 테스트 샘플에서 검출 또는 결정된 발현 수준 또는 발현 프로파일은 동일한 환자로부터 얻은 GEP-NEN 조직 샘플 또는 정제된 GEP-NEN 세포 샘플에 대한 동일한 GEP-NEN 바이오마커들에 대한 발현 수준 또는 발현 프로파일과 상관성(들)이 있는 것인 방법.
  58. 제26항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 있어서, 예측 알고리듬을 이용하여 데이터를 분석하는 것을 더 포함하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 예측 알고리듬은 서포트 벡터 머신 (SVM), 선형 판별 분석 (LDA), K-최근접 이웃 (KNN) 또는 나이브 베이즈 (NB)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  60. 제58항에 있어서, 예측 알고리듬은 결정 나무, SVM, RDA 및 퍼셉트론으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  61. 혈액 샘플을 얻고; 상기 혈액 샘플을 GEP-NEN 바이오마커들의 패널에 특이적으로 결합하고, 적어도 2개의 GEP-NEN 바이오마커들을 포함하는 1 이상의 물질과 접촉시키는 것을 포함하는, 혈액 중 신경내분비 종양 세포를 검출하기 위한 방법으로서, 여기서 상기 방법은 혈액 1 mL 당 적어도 또는 약 1, 2 또는 3개의 GEP-NEN 세포를 검출하는 것인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 물질은 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 기재된 시스템을 포함하는 것인 방법.
  63. 세포 혼합물로부터 신경내분비 종양 세포를 강화 또는 분리하기 위한 방법으로서: 세포 혼합물을 CD164에 특이적으로 결합하는 물질과 접촉시키고; 상기 물질에 의해 결합된 세포들을 정제하는 것을 포함하는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 접촉은 세포를 GEP-NEN-특이 시약인 다른 물질과 접촉시키는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 세포 혼합물은 세포 배양체 또는 혈액 샘플 또는 다른 생물학적 체액인 것인 방법.
  66. 제63항 내지 제65항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방법은 혈액 1 mL 당 적어도 또는 약 3개의 세포를 강화 또는 분리하는 것인 방법.
  67. (a) GEP-NEN 환자에게 치료를 제공하는 단계;
    (b) GEP-NEN 환자로부터 샘플을 수득하고 상기 샘플 중 GEP-NEN 바이오마커들의 패널의 발현 수준을 검출하는 단계
    를 포함하는 치료 방법.
  68. 제67항에 있어서, 단계 (a)는 치료를 제공하기 전에, 환자로부터 얻은 샘플 중 GEP-NEN 바이오마커들의 패널의 치료 전 발현 수준을 측정하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 치료 전 발현 수준을 단계 (b)에서 검출된 발현 수준과 비교하는 단계 (c)를 추가로 포함하는 것인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 치료 전 발현 수준과 단계 (b)에서의 발현 수준 사이에 발현 수준의 차이가 있는지를 결정하는 것을 더 포함하고, 상기 차이가 있는 경우 치료 효능이 있음을 나타내는 것인 방법.
  71. 제67항 내지 제70항 중 어느 하나의 항에 있어서, GEP-NEN 환자에 있어서 바이오마커들의 발현 수준을 나중에 측정하고 이들을 단계 (b)에서의 발현 수준과 비교하는 것을 더 포함하되, 여기서 발현 수준들 사이에 차이가 있다는 것은 재발 또는 치료 응답성의 결여를 나타내는 것인 방법.
  72. 제67항 내지 제71항 중 어느 하나의 항에 있어서, 발현 수준을 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 기재된 시스템을 이용하여 검출하는 것인 방법.
  73. 제67항 내지 제72항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단계 (b)의 환자 샘플 중의 CgA 발현 수준은 치료 전 CgA 발현 수준 또는 나중에 측정된 CgA 발현 수준과 비교할 때 유의적으로 차이가 없는 것인 방법.
  74. 제67항 내지 제73항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료를 중단하거나 또는 환자에게 제공된 치료를 변경하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  75. 제67항 내지 제74항 중 어느 하나의 항에 있어서, 검출은 환자에 있어서 GEP-NEN 마이크로전이의 존재를 가리키는 것인 방법.
  76. 제75항에 있어서, 단계 (b)의 샘플, 치료 전 샘플 또는 나중에 채취된 샘플은 조직학 또는 CgA 단독을 검출하는 방법에 의해 GEP-NEN, GEP-NEN 전이 또는 GEP-NEN 재발이 없는 것으로 결정되거나 결정되었던 것인 방법.
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