KR20140037822A - 안정화된 활성제를 포함하는 생성물을 제조하는 방법 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents
안정화된 활성제를 포함하는 생성물을 제조하는 방법 및 이를 포함하는 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20140037822A KR20140037822A KR1020137021975A KR20137021975A KR20140037822A KR 20140037822 A KR20140037822 A KR 20140037822A KR 1020137021975 A KR1020137021975 A KR 1020137021975A KR 20137021975 A KR20137021975 A KR 20137021975A KR 20140037822 A KR20140037822 A KR 20140037822A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- gas
- particles
- iii
- active ingredient
- processing chamber
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 119
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 80
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 91
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 89
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 85
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 79
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 68
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 49
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 49
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 18
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 17
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 13
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 13
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 13
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 11
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims description 11
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 claims description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 11
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 10
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 10
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 10
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 9
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 9
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 8
- 239000012620 biological material Substances 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 7
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 7
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 7
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 claims description 7
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 6
- -1 invert sugar Chemical compound 0.000 claims description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 5
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 4
- 239000003219 hemolytic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 3
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 claims description 3
- 102100028471 Eosinophil peroxidase Human genes 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 3
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 3
- 238000007599 discharging Methods 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 48
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 48
- 230000008569 process Effects 0.000 description 22
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 10
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 10
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000005030 aluminium foil Substances 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000005312 bioglass Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 description 1
- 150000005165 hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl nicotinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011112 process operation Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/04—Making microcapsules or microballoons by physical processes, e.g. drying, spraying
- B01J13/043—Drying and spraying
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K40/00—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs
- A23K40/30—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs by encapsulating; by coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23P—SHAPING OR WORKING OF FOODSTUFFS, NOT FULLY COVERED BY A SINGLE OTHER SUBCLASS
- A23P10/00—Shaping or working of foodstuffs characterised by the products
- A23P10/30—Encapsulation of particles, e.g. foodstuff additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
- B05D—PROCESSES FOR APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
- B05D1/00—Processes for applying liquids or other fluent materials
- B05D1/02—Processes for applying liquids or other fluent materials performed by spraying
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 광범위하게는 활성 성분, 및 특히 생물학적 물질을 포함하는 생성물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 활성 성분은 안정화된다. 본 발명은 추가적으로 상기 생성물을 포함하는 조성물, 및 특히 치료학적 생물학적 물질을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 광범위하게는 활성 성분, 및 특히 생물학적 물질을 포함하는 생성물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 활성 성분은 안정화된다. 본 발명은 추가적으로 상기 생성물을 포함하는 조성물, 및 특히 치료학적 생물학적 물질을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
인간 및 동물의 질병의 치료 및 예방에 유용하거나 식품 보충제로서 유용한 많은 생물학적 물질들, 예를 들어 단백질 및 전세포(whole cells)는 한정된 유통 기한(shelf life)을 갖는다. 유통 기한이 제한되는 것은 저장 온도에서 단백질 불안정성의 결과인 것으로 보여진다. 일부 단백질 및 세포 배양의 유통 기한은 저온(즉, 4℃ 내지 8℃)에서 저장하여 연장할 수 있지만, 보통 유통 기한은 18 개월 미만이다.
생물학적 활성 단백질은 일반적으로 각각의 단백질에 고유의 복잡한 3 차원 방식으로 접혀 있다. 단백질은 일반적으로 세 가지 레벨로 구성되며; 공유 결합된 아미노산 잔기의 선형 체인으로 구성된, 1차 구조(펩타이드 체인); 펩타이드 체인이 규칙적 형태로 접혀진, 2차 구조(예를 들어, α 헬릭스 및 β-병풍 구조); 및 접혀진 체인이 또 접혀서 조밀 구조를 형성하는, 3차 구조를 갖는다. 또한, 일부 단백질은 밀집된 배열을 갖는 하나 이상의 폴리펩타이드 체인으로 구성되어 4차 구조라 일컬어지는 것을 형성한다. 3차 및/또는 4차 구조는 단백질의 최종 생물학적 활성에 영향을 준다.
단백질의 최종 구조는 많은 환경적 요소, 예를 들어 온도, pH, 특정 보조 인자 또는 금속의 존부, 산소, 효소, 산화제 또는 환원제의 존재 및 물 또는 수분의 존재에 영향을 받는다. 조건들이 최적이 아닌 경우, 단백질은 적절히 형성되지 않거나 그 생물학적 기능이 손실되거나 적어도 감소될 정도로, 변성될 수 있다.
동물, 식물 및 미생물의 세포는 세포막 및/또는 세포벽으로 둘러싸인 수많은 단백질을 포함하기 때문에 최광의 의미에서 복잡한 단백질 물질로 간주될 수 있고, 이 세포 막 또는 벽은 세포의 표면에서 추가 단백질을 나타낸다. 단백질과 마찬가지로, 세포의 생존력은 그것이 존재하는 환경에 의존하며; 예를 들어, 온도, pH, 특정 보조 인자 또는 금속의 존부, 특정 영양소, 대사 노폐물(metabolic waste), 산소, 효소, 산화제 또는 환원제의 존부 및 물 또는 수분도의 존재는 개별적으로 또는 집합적으로 생존력에 영향을 미친다.
당해 기술 분야에서 알려진 단백질을 안정화시키는 많은 기술이 있으며, 그 중 일부를 아래에서 간단히 설명한다.
진공하에서 동결-건조(동결건조(lyophilisation))는 백신 등에 사용하기 위한 단백질을 제조하는데 흔히 사용된다. 동결-건조는 관습적으로 생물학적 단백질의 용액을 동결시키는 것 및 진공하에서 빙정을 수증기로 변환시켜(승화) 빙정을 제거하는 것을 포함한다. 이 방법은 종종 단백질 기본 구조의 손상을 발생시킨다.
동결-건조에 의해 제조된 생물학적 단백질의 안정성을 증가시키는 것을 돕기 위해, 첨가제, 예를 들어 버퍼 또는 안정화제는 생성물 제제화(product formulation)에 사용될 수 있다. 그러나, 동결-건조 동안, 용액의 온도가 수일에 걸쳐 영하 20℃까지 천천히 낮아지는 경우, 첨가제들은 각각 다른 어는점들에서 고화될 수 있다. 그 결과, 최종 생성물은 각각 개별 성분을 나타내는 상이한 층들을 실제로 구성하는 파인 퍼피 케이크(fine puffy cake)형 물질일 수 있다. 본질적으로, 생물학적 단백질을 보호하기 위해 첨가되는 첨가제를 방부제로서 쓸모없게 만드는 곳으로부터 물리적 및 화학적으로 분리될 수 있다.
식품 및 유가공 산업에서 건조 과일 농출물 및 분유를 만드는 데 흔히 사용되는, 대안의 방법은 예를 들면, 열을 이용한 분무건조(spray-drying-using-heat)이다. 이 방법은 뜨거운 공기의 상승 흐름에 대향하여, 분무탑의 상부에서 아래쪽으로 용액의 미세한 미스트(mist)를 분무하는 것을 포함한다. 뜨거운 공기는 액적이 분무탑의 바닥에 도달하기 전에 액적에서 물을 제거한다. 분무건조는 일반적으로 190℃를 초과하는 흡입(inlet) 공기 온도에서 작동하고 생성물의 온도는 60℃를 확실히 초과할 것 이다. 이러한 작동 조건에서, 생물학적 단백질 또는 세포, 예를 들어 세균 세포의 대부분은 변성된다.
당해 기술 분야에서 알려진 또 하나의 단백질 제조 방법은 초임계 유체 건조이다. 이 방법에서, 생물 작용제, 예를 들어 펩타이드, 단백질 및 핵산은 입자가 형성될 때까지 수용액에 유지된다. 수용액은 제어된 수소-결합 용매, 예를 들어 에탄올, 및 아이소프로판올을 이용하여 입자 형성시에 제거된다.
유동층 분무 건조는 열을 이용한 분무 건조 기술의 변형이다. 이 방법은 제약 및 화학 산업에서 정제 과립 및/또는 열 안정화 물질의 건조를 위해 흔히 사용된다. 방법은 활성제를 포함하는 용액의 미세한 미스트를 분무 헤드의 상부로부터 건조 부형제 덩어리를 향해 아래쪽으로 분무하는 것을 포함한다. 동시에, 뜨거운 공기의 상승 흐름은 부형제 덩어리를 통과하여 유동층을 생성한다: 뜨거운 공기는 유동층의 바닥에서 유동화 습윤 고체로부터 물을 제거한다.
유동층 분무 건조 기술은 약 50℃ 내지 60℃에서 열에 안정한 제약학적 단백질에 적용될 수 있다. 그러나, 단백질의 기본 구조가 손상될 수 있으며, 따라서 단백질은 생물학적 활성의 전부, 또는 적어도 일부를 잃을 수 있다.
추가 문제는 상기에서 설명한 유동층 분무 건조와 관련될 수 있다; 예를 들어, 처리 챔버(processing chamber)의 정상부 근처에 위치한 분무 노즐은 부형제 물질이 분무 노즐을 차단하지 않도록 부형제 물질의 유동층의 표면 위에 상당한 여유 공간(clearance)을 갖는 것이 필요하고; 코팅 물질, 또는 활성 성분을 포함하는 액체의 상당한 양은 노즐의 필터 시스템을 차단하여 처리 손실(processing loss)을 가져올 수 있고; 이러한 정상부 분무 유동층 작동은 분무 코팅 목적보다 과립화에만 더 이상적일 수 있다. 또한 유동층 분무 건조 방법은 전형적으로 상이한 형상과 크기를 갖는 굵고 불규칙한 과립을 제공한다. 과립들 사이의 접촉은 단백질의 변성을 초래할 수 있는 연마 효과(grinding effect)를 초래한다.
생물학적 단백질 및 세포를 제조하기 위한, 본 발명의 개발 이전에 상업적으로 사용되는 기술 중, 미세캡슐화 기술은 가장 유용하다고 간주될 수 있다. 전형적으로, 주요 장비가 필요하지 않고 배치 크기(batch size)는 10 g 내지 20 g 정도로 작을 수 있으며, 따라서 많지 않은 생물학적 단백질을 제조하는데 유용할 수 있다. 이 방법에서는 생물학적 단백질을 용해시킬 수 있는 유기 용매를 사용하며, 이후에 생물학적 단백질은 수중유중수형(w/o/w) 또는 수중유중고형(s/o/w) 에멀젼을 사용하여 고분자 마이크로스피어(polymeric microspheres)내에 캡슐화된다. 물을 단순 여과에 의해 제거하고 용매를 증발시킨 후에 단백질을 고체 마이크로스피어 내로 포획한다.
미세캡슐화 기술은 제지 산업에서 탄소 종이 또는 자기-접착지(self-adhesive paper)를 제조하는데 사용되고, 적어도 일본에서 식품, 예를 들어 인공 어란 및 장식물은 어류 또는 육류 맛을 포획하기 위하여 젤라틴 미세캡슐을 이용하여 제조한다.
미세캡슐화는 저장 및 추후 사용을 위한 생물학적 단백질 및 전세포를 제조하는 유리한 방법으로 간주될 수 있지만, 기술은 제약 및 생명 공학 산업에서 여전히 발전 단계에 있다. 이 기술은 단백질이 사용 용매에 의하여 및 필수적인 유화/균질화 방법에 의하여 변성되기 쉽다는 점에서 명백한 어려움을 갖고 있다. 또한, 이 방법에 의해 생산된 생성물의 품질은, 용매의 찌꺼기가 미세캡슐의 코어(core)에 남아있고, 이는 이 기술에 의해 생산된 생성물의 상업화를 방해할 수 있다는 사실 때문에 바람직하지 않다고 간주될 수 있다.
본 발명자는 열을 이용한 분무 건조 및 미세캡슐화 기술을 기반으로 하고, 단백질과 같은 활성 성분을 오랜 기간 동안 안정화할 수 있는 대안적 방법을 개발하였다.
제1 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 생성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이며, 상기 방법은 다음을 포함한다;
(ⅰ) 적어도 하나의 활성 성분, 당류 및 수-혼화성(water-miscible solvent) 용매를 포함하는 코팅액을 준비하는 단계;
(ⅱ) 하나 이상의 수용성 겔-형성 화합물을 포함하는 입자를 준비하는 단계;
(ⅲ) 입자가 챔버 내에서 나선 경로를 따라서 상향으로 이동하는 방식으로 장치의 처리 챔버내에서 입자를 유동화시키는 단계;
(ⅳ) 코팅된 입자를 제공하기 위하여 입자 상에 코팅액을 분사하는 단계;
(ⅴ) 코팅된 입자를 건조시키는 단계.
상기 적어도 하나의 활성 성분은 불안정할 수 있다.
상기 적어도 하나의 활성 성분은 빛, 열, 공기 및/또는 수분의 존재시 불안정할 수 있다.
상기 적어도 하나의 활성 성분은 생물학적 물질, 예를 들어 단백질, 펩타이드, 살아있는 세포(live cell) 또는 미생물일 수 있다.
상기 적어도 하나의 활성 성분은 불안정한 생물학적 물질일 수 있다.
상기 적어도 하나의 활성 성분은 빛, 열, 공기 및/또는 수분-민감성 생물학적 물질일 수 있다.
상기 적어도 하나의 활성 성분은 사이토카인일 수 있다.
상기 적어도 하나의 활성 성분은 인터루킨, 인터페론, EPO, 엑세나타이드 G-CSF, 인간 성장 호르몬 및 티모신으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 적어도 하나의 활성 성분은 항암제, 항염증제, 용혈제(hemolytic agent), 항당뇨제, 항알레르기제 및 항균제로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
처리 챔버는 공정 수행 중에 약 30℃ 내지 45℃의 온도 또는 35℃ 내지 40℃의 온도일 수 있다.
코팅액은 입자와 접촉하기 전에 미세 액적 형태일 수 있다.
코팅액은 처리 챔버에 들어가서 일초 이내에 입자에 붙어서 고체 상태로 변환할 수 있다.
단계 (ⅲ) 이전에, 입자는 처리 챔버에서 유동화되고 열을 가하여 건조될 수 있다.
입자는 약 30℃ 내지 80℃의 온도로 가열하여 건조될 수 있다.
단계 (ⅲ)에서, 입자는 회전될 수 있다.
단계 (ⅲ)은 상향 이동 회전 가스의 흐름을 처리 챔버 내로 도입하여 입자를 나선 경로를 따라서 상향으로 이동시킴으로써, 수행될 수 있다.
단계 (ⅲ)은 처리 챔버의 바닥, 또는 바닥 근처에 위치하는 가이드 부재를 통하여 가스를 유도(draw)함으로써 수행될 수 있고, 여기서 가스가 가이드 부재에서 방출되면 회전 경로를 따라서 상향으로 이동하여, 입자를 나선 경로를 따라서 상향으로 이동시킨다.
가이드 부재는 가스가 인입되는 유입구와 가스가 방출되는 유출구를 포함할 수 있으며, 가이드 부재는 유출구에서 방출된 가스가 회전 경로를 따라 상향으로 이동하도록, 유입구와 유출구 사이를 지나는 가스에 작용하는 가스 유도 요소(gas directing element)을 포함한다.
가이드 부재는 공동축(common axis)을 중심으로 회전하도록 구성된 적어도 두 개의 부재를 포함할 수 있고, 제1 부재는 가스가 인입될 수 있는 유입구를 포함하고, 제2 부재는 제2 부재의 표면으로부터 바깥쪽으로 돌출된 하나 이상의 가스 유도 요소를 포함하고, 제2 부재는 제1 부재 위에 위치하며, 여기서 사용시 유입구로 인입된 가스는 하나 이상의 가스 유도 요소에 작용하여, 가이드 부재로부터 방출된 가스가 회전 경로를 따라서 상향으로 이동하도록, 제2 부재를 회전시킨다.
가스는 공기 또는 불활성 가스, 예를 들어 질소일 수 있다.
가스는 처리 챔버로 유입될 때 약 30℃ 내지 45℃의 온도, 또는 약 35℃ 내지 40℃의 온도일 수 있다.
단계 (ⅲ) 또는 단계 (ⅳ)의 개시 이전에, 처리 챔버의 공기는 불활성 가스, 예를 들어 질소로 대체될 수 있다.
단계 (ⅳ)는 처리 챔버의 바닥으로부터 입자를 향해 코팅액을 분무하는 단계를 포함할 수 있다.
단계 (ⅳ)는 코팅액이 입자의 흐름에 따라 생성된 컬럼(column)을 따라 이동하도록 상향으로 코팅액을 분무하는 단계를 포함할 수 있다.
단계 (ⅳ)는 코팅액을 상향으로 입자를 향해 약 10° 내지 70°의 각도로, 또는 약 20° 내지 60°의 각도로, 또는 약 30° 내지 50°의 각도로, 또는 약 35° 내지 45°의 각도로, 또는 약 40°의 각도로 분무하는 단계를 포함할 수 있다.
단계 (ⅳ)는 코팅액을 처리 챔버 내의 다중 분무 유출구에서 분무하는 단계를 포함할 수 있다.
단계 (ⅳ)에서, 코팅액은 약 0℃ 내지 50℃의 온도, 또는 약 10℃ 내지 50℃의 온도, 또는 약 15℃ 내지 45℃의 온도, 또는 약 30℃ 내지 45℃의 온도, 또는 약 35℃ 내지 40℃의 온도일 수 있다. 일 실시 형태에서, 코팅액은 실온, 예를 들어 약 20℃일 수 있다.
단계 (ⅴ)는 코팅된 입자를 가열 건조하는 것을 포함할 수 있다.
단계 (ⅳ) 및 (ⅴ)는 평형 조건 하에서 수행될 수 있다.
이 방법은 장용성 코팅, 필름 코팅, 방수 코팅(moisture-repellant coating) 및 맛 차폐 코팅(taste-masking coating)으로 이루어진 군에서 선택된 코팅으로 입자를 추가로 코팅하는 하나 이상의 추가 코팅 단계를 추가로 포함할 수 있다.
코팅액은 아미노산, 예를 들어 리신, 아르기닌, 시스테인 및 류신(lucine), 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민(human serum albumine), 난 알부민(egg albumine), 킬레이트제, 예를 들어 EDTA 및 나트륨 EDTA, 버퍼, 예를 들어 인산 나트륨 버퍼, 시트르산/시트레이트 버퍼, 트리스 버퍼, 방부제, 예를 들어 하이드록시벤조산 및 이의 유도체, 안정화제, 산화 방지제, 예를 들어 비타민 E, 아스코르브산, 및 윤활제, 예를 들어 물, 실리콘 및 실리케이트로 이루어진 군에서 선택된 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다.
수-혼화성 용매는 글리콜, 예를 들어 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜일 수 있다.
당류는 당 중합체일 수 있다.
당류는 과당, 글루코오스, 전화당, 락티톨, 젖당, 말티톨, 맥아당, 만니톨,소르비톨, 수크로오스, 트레할로스, 만니톨 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
하나 이상의 수용성 겔-형성 화합물은 아크릴레이트 및 이의 유도체, 알부민, 알기네이트, 카보머, 카라기난, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 덱스트란, 덱스트로오스, 덱스트린, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 녹말, 프리겔 녹말 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
이 방법은 역 유동층 반응기에서 수행될 수 있다.
이 장치의 처리 챔버는 폐쇄형일 수 있다.
이 장치의 처리 챔버는 멸균 조건일 수 있다.
이 장치의 처리 챔버는 불활성 환경일 수 있다.
입자는 미립자(microparticle)일 수 있다.
제2 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 방법으로 제조된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 생성물을 제공한다.
상기 적어도 하나의 활성 성분은 인터루킨, 인터페론, EPO, 엑세나타이드 G-CSF, 인간 성장 호르몬 및 티모신으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 적어도 하나의 활성 성분은 항암제, 항염증제, 용혈제(hemolytic agent), 항당뇨제, 항알레르기제 및 항균제로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
제3 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 활성 성분을 대상에 전달하기 위한 제2 측면의 생성물의 용도를 제공한다.
이 대상은 인간 또는 동물이다.
이 생성물은 주사, 경구 또는 비강 투여, 설하 투여, 국소 투여 또는 질 또는 직장 투여용으로 적합할 수 있다.
이 생성물은 주사를 위한 조성물, 설하 정제, 경구 정제, 서방출 설하 정제, 캡슐에 채우기 위한 미세캡슐, 미세캡슐, 사료 프리믹스(feed premix), 패서리(pessary), 비강 분무기 또는 드롭제를 위한 예비-구성된 고체 제제(solid dose), 수용성 드롭제(aqueous drop), 눈 세정제(eye wash) 또는 드롭제 및 피부 세정액으로 이루어진 군에서 선택된 제형(dosage form)일 수 있다.
이 생성물은 서방출 정제 또는 미세캡슐로 이루어진 군에서 선택된 제형일 수 있다.
제4 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 활성 성분을 안정화하기 위한 제1 측면의 방법의 용도를 제공한다.
제5 측면에서, 본 발명은 서방출 제형을 제조하기 위한 제1 측면의 방법의 용도를 제공한다.
제2, 제3, 제4 및 제5 측면의 목적을 위하여, 상기 적어도 하나의 활성 성분은 제1 측면에서 정의된 활성 성분 및 여기에서 기술된 활성 성분일 수 있다.
제6 측면에서, 본 발명은 처리 챔버에 액체를 도입하기 위한 적어도 하나의 유출구, 처리 챔버의 바닥에 있는 유입구 및 유출구가 구비되어 있는 처리 챔버를 포함하는 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 생성물을 제조하는 장치를 제공하며, 처리 챔버를 따라 가스의 이동이 허용되고, 여기서 유입구는 가스가 유입구를 통해 인입되었을 때 가스가 가이드 부재에서 방출되면 회전 경로를 따라서 상향으로 이동되도록, 가이드 부재를 구비하고 있다.
가이드 부재는 본 명세서에서 기술한 가이드 부재일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시 형태는 실시예를 통하여, 명세서에 첨부된 도면을 참조하여, 기술한다:
도 1은 본 발명의 방법에 따라 제조된 메트포민 및 경구(설하) 엑세나타이드 생성물로 치료한 인간의 공복시 혈장 글루코오스 수치를 도시한다.
도 2는 식사 2 시간 후에 본 발명의 방법에 따라 제조된 메트포민 및 경구(설하) 엑세나타이드 생성물로 치료한 인간의 혈장 글루코오스 수치를 도시한다.
도 1은 본 발명의 방법에 따라 제조된 메트포민 및 경구(설하) 엑세나타이드 생성물로 치료한 인간의 공복시 혈장 글루코오스 수치를 도시한다.
도 2는 식사 2 시간 후에 본 발명의 방법에 따라 제조된 메트포민 및 경구(설하) 엑세나타이드 생성물로 치료한 인간의 혈장 글루코오스 수치를 도시한다.
정의들
다음은 본 발명의 기재의 이해를 도울 수 있는 일부 정의들이다. 이것들은 일반적인 정의로 되어 있으며, 전혀 본 발명의 범위를 이런 용어들로만으로 제한하지 않지만, 다음의 기재를 더 잘 이해하기 위하여 제시된다.
상세한 설명 전체에 걸쳐, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함하다(comprise)" 또한 "포함하다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"과 같은 변형은, 명시된 단계 또는 요소 또는 정수(integer) 또는 단계 또는 요소 또는 정수의 그룹의 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해할 수 있으나, 임의의 다른 단계 또는 요소 또는 정수 또는 요소 또는 정수의 그룹의 배제를 의미하는 것은 아니다. 따라서, 상세한 설명의 문맥에서, 용어 "포함하는"은 "주로 포함되지만, 반드시 전적으로는 아닌 것"을 의미한다.
상세한 설명의 문맥에서, 용어 "약"은 당업자가 동일한 기능 또는 결과를 얻는 맥락에서 제시된 값의 균등 범위로 간주될 수 있는 범위의 수를 가리키는 것으로 이해된다.
상세한 설명의 문맥에서, 용어 "부정관사(a 및 an)"는 문서의 문법에 맞는 대상 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 가리키는 것으로 본 명세서에서 사용된다. 예를 들면, "요소(an element)"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다
상세한 설명의 문맥에서, 용어 "미립자(microparticles)"는 약 50 내지 800 미크론 직경을 갖는, 바람직하게는 약 200 내지 400 미크론 직경을 갖는 입자를 포함하는 것으로 이해된다.
상세한 설명의 문맥에서, 용어 "평형 조건(equilibrium conditions)"은 주입된 수분의 양이 열의 주입의 결과로서 증발에 의해 입자로부터 손실되는 수분의 양과 동일한 것을 의미하는 것으로 이해된다.
상세한 설명의 문맥에서, 용어 "활성 성분(active component)"은 그것의 최광의 의미로 이해되고, 예를 들어, 약물, 약물부를 포함하는 살아있는 세포, 단백질, 펩타이드, 핵산, 바이러스, 바이러스 입자, 미생물 등 또는, 치료 목적을 포함하는, 임의의 목적으로 대상, 예를 들어 인간 또는 동물에 투여될 수 있는 임의의 다른 성분 또는 물질을 포함한다.
상세한 설명의 문맥에서, 용어 "불안정(unstable)"은 언급되는 물질이 특정 조건 하에서, 예를 들어 대기 조건 하에서, 물리적 또는 화학적인, 원하지 않는 변화에 민감한 것을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명은 광범위하게는 활성 성분을 포함하는 생성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 방법에 의해 얻어진 생성물은 "미세캡슐"로 지칭될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 본 발명은 불안정 물질, 예를 들어 빛, 열, 공기 및/또는 수분-민감성 물질, 및 특히 생물학적 물질, 예를 들어 단백질, 펩타이드, 살아있는 세포 및 미생물을 안정화/보존하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 인간 또는 동물에 투여하기 위한 단백질 및 펩타이드의 안정화/보존에 특정 적용을 알게 된다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 안정화된 생성물은 대상에 투여하는 경우 구성 성분인 단백질 또는 펩타이드의 개선된 효능을 야기한다. 본 발명의 방법은 오직 30℃ 내지 40℃의 작동 온도에서 수행될 수 있으며, 이는 본 발명이 열에 민감한 많은 활성 성분과 양립할 수 있는 것을 의미한다.
일 측면에서, 발명은 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 생성물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음을 포함한다:
(ⅰ) 적어도 하나의 활성 성분, 당류 및 수-혼화성 용매를 포함하는 코팅액을 제공하는 단계;
(ⅱ) 하나 이상의 수용성 겔-형성 화합물을 포함하는 입자를 제공하는 단계;
(ⅲ) 입자가 챔버 내에서 나선 경로를 따라서 상향으로 이동하는 방식으로 장치의 처리 챔버내의 입자를 유동화시키는 단계;
(ⅳ) 코팅된 입자를 제공하기 위하여 입자에 코팅액을 분사하는 단계;
(ⅴ) 코팅된 입자를 건조시키는 단계.
일반적인 용어에서, 이 방법은, 입자가 코팅될 때, 입자가 나선 경로/궤적을 따라서 챔버를 통해 상향으로 이동하는, 적절한 처리 챔버에서, 적어도 하나의 당류 및 수-혼화성 용매와 결합된 활성 성분을 포함하는 액체를 허용 가능한 미립자 부형제 물질(입자, 바람직하게는 미립자) 상에 분무하는 것을 포함한다. 처리 챔버에서의 입자의 이동은 허리케인에서의 공기의 이동과 비슷하다. 입자의 코팅은 미세-캡슐화를 초래하고, 이런 이유로 활성 성분의 안정화/보존을 가능케 한다. 처리 챔버에서 입자의 나선 궤적은 활성 성분 및 다른 수용성 물질, 예를 들어 당류 및 아미노산을 포함하는 하이드로겔을 형성하는 코팅액의 매끈하고, 균일한 코팅을 제공한다.
코팅액 및 코팅 입자의 특성으로 인해, 이 방법에 의해 생산된 생성물이 서방출 전달 응용, 예를 들어 치료 활성 성분의 점막 및 설하 전달에서 특정 응용을 찾게 된다. 이러한 응용들에서 수용성 물질은 타액과 접촉할 때 용해되어 코팅 표면에 미세 기공이 생성되고, 미세 기공은 미세캡슐이 액상 겔로 분해되는 것을 용이하게 한다. 겔이 점막 표면에 막을 형성하여, 활성 성분을 전달하고 흡수를 최적화한다. 따라서, 본 발명의 방법에 따라 제조된 생성물은 주사에 대한 필요를 대체할 수 있는 치료 활성 성분에 대한 편리한 고체 경구 전달 형태를 나타낸다.
또한 발명의 방법은 그 안에서 균일하게 분포된 활성 성분 10억 분율(parts per billion)을 가지는 제형을 성공적으로 제조할 수 있다. 사이토카인의 생체내(in vivo) 작용은 종종 촉매 작용이고, 따라서 원하는 생물학적 활성을 얻기 위해 단지 나노그램 또는 피코그램의 양이 요구된다. 고체 덩어리에서 이러한 소량을 균일하게 분포시키는 것은 특히 어렵고, 제약 산업에서 전례가 없다.
본 발명의 방법을 이용하여, 활성 성분은 물, 빛, 산소 및 미생물을 배제한 보호된 환경에서 캡슐화될 수 있다. 생물학적 물질, 예를 들어 단백질 및 펩타이드의 경우, 안정성은 냉장하지 않고 최대 4 년의 기간에 걸쳐 얻을 수 있다.
적어도 하나의 활성 성분은 불안정할 수 있다. 일 실시 형태에서, 하나의 활성 성분은 빛, 열, 공기 및/또는 수분-민감성이다. 적어도 하나의 활성 성분은 임의의 생물학적 물질일 수 있지만, 제한되지 않고, 단백질, 펩타이드, 살아있는 세포, 미생물 및 핵산을 포함한다. 생물학적 물질은 불안정할 수 있으며, 예를 들어 빛, 열, 공기 및/또는 수분-민감성이다. 일 실시 형태에서, 적어도 하나의 활성 성분은 사이토카인, 예를 들어 인터루킨 또는 인터페론이다. 대안의 실시 형태에서, 적어도 하나의 활성 성분은 항암제, 항염증제, 용혈제, 항알레르기제, 항당뇨제 또는 항균제이다. 적어도 하나의 활성 성분은 펩타이드, 예를 들어 엑세나타이드일 수 있다. 당업자는 발명의 공정이 또한 상기 언급한 것에 더하여 넓은 범위의 다른 활성 성분, 예를 들어 임의의 어떤 이유로 안정화/보존이 필요한 임의의 물질에도 적용할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 특히, 발명의 방법은 인간 또는 동물에게 투여할 임의의 불안정한 치료 물질에 적용할 수 있다.
코팅액은 적어도 하나의 활성 성분, 당류 및 수-혼화성 용매를 포함한다. 당류는 예를 들어, 만니톨, 트레할로스, 아이소말트, 자이리톨, 덱스트로오스, 덱스트란, 과당, 글루코오스, 전화당, 락티톨, 젖당, 말티톨, 맥아당, 말토덱스트린, 소르비톨, 수크로오스 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 그러나, 대안의 당류가 예를 들어 용액 및 생성물의 용도에 포함된 활성 성분의 특성에 따라 사용될 수 있다는 것이 당업자에 의하여 인식될 것이다. 용어 "당류(a saccharide)"는 "당류 또는 당알콜(sugar alcohol)"과 동의어이기 때문에, 본 명세서에서 사용된 용어 "당류(saccharide)"는 당알콜을 포함한다.
발명의 일부 실시 형태에서, 상이한 성분을 포함하는 다중 코팅이 적용될수 있다. 예를 들어, 인터페론을 포함하는 미세캡슐을 제조하는 경우, 적용된 제1 코팅액은 프로필렌 글리콜 및 물 내 젤라틴 또는 오브알부민(ovalbumin)을 포함할 수 있다. 제2 (또는 활성) 코팅은 인터페론, 글리신, 류신, 덱스트란, 인산염 버퍼, 알부민, 글루코오스, 트레할로스 및 말토덱스트린을 포함한다.
발명의 방법의 용도에 적합한 수-혼화성 용매는 합리적인 위험성/수익성 비율로 인체 또는 동물체의 조직과 접촉하지 않는 것으로 간주되는 임의의 및 모든 수-혼화성 용매를 포함한다. 바람직하게는, 수-혼화성 용매는 글리콜, 예를 들어 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜, 또는 이의 혼합물이다. 다른 적절한 수-혼화성 용매는 생성물의 용도를 고려하여 당업자에게 자명할 것이다.
코팅액은 추가 성분을 포함하고, 이 추가 성분은 제한되지 않지만, 추가 단백질, 아미노산, 희석제, 킬레이트제, 버퍼, 방부제, 안정화제, 산화 방지제, 윤활제 및 그 안에 포함된 특정 활성의 기능을 보완하거나, 안정화하도록 작용하는 기타 첨가제를 추가로 포함한다. 당업자는 추가 성분 존재의 특성이 주로 활성 성분 및 생성물의 사용 용도에 의존한다는 것을 인식할 것이다. 특정 추가 성분의 추가적인 예는 제한되지 않지만, 리신, 글리신, 류신, 이소류신, 아르기닌 및 시스테인; 인간 혈청 단백질, 알부민, 난 알부민 및 젤라틴; 인산 나트륨 버퍼, 시트르산/시트레이트 버퍼, 트리스 버퍼, 하이드록시벤조산의 유도체; 비타민 E, 아스코르브산; 수-혼화성 실리콘/실리케이트; 시트르산, EDTA 및 EGTA를 포함한다.
당업자는 다양한 다른 단백질, 아미노산, 희석제, 킬레이트제, 버퍼, 방부제, 안정화제, 산화 방지제 및 윤활제가 또한 활성 성분의 특성 및 생성물의 용도에 따라 다시 본 발명의 용도에 적합하다는 것을 인식할 것이다.
입자는 바람직하게는 상대적으로 높은 수분 함량에서 액체 또는 반-고체가 되지 않는 천연 또는 합성 중합체 또는 단량체일 수 있는 수용성 겔-형성 화합물을 포함한다. 적당한 수용성 겔-형성 화합물은 제한되지 않지만, 아크릴레이트 또는 이의 유도체, 알부민, 알기네이트, 카보머, 카라기난, 셀룰로오스 또는 이의 유도체, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 녹말 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 실시 형태에서, 수용성 겔-형성 화합물은 젤라틴, 프레겔 녹말, 카복시메틸셀룰로오스, 또는 이들의 조합이다. 수용성 겔-형성 화합물은 입자의 코어의 일부를 형성할 수 있다. 이러한 코어는 본 명세서에서 "하이드로겔" 코어로 언급될 수 있다. 입자는 수성 환경에 노출되는 경우, 생성물의 용해 속도에 영향을 미치는 역할을 할 수 있는 하나 이상의 단당류를 추가로 포함할 수 있다. 생성물의 용해 속도는 입자의 코어에 존재하는 단당류(simple sugar) 비율을 증가시킴으로써 증가될 수 있거나, 입자의 코어에 존재하는 단당류 비율을 감소시킴으로서 감소될 수 있다. 또한, 코어에 하나 또는 다수의 수용성 겔-형성 화합물을 포함함으로써, 및/또는 수용성 겔-형성 화합물의 분자량을 증가시킴으로써, 최적화된 서방출 고체 제형을 제조할 수 있다.
발명의 방법에서 사용된 입자는 약 50 내지 800 미크론, 또는 약 100 내지 600 미크론, 또는 약 200 내지 400 미크론 직경을 갖는, 바람직하게는 미립자이지만, 다른 크기를 갖는 입자가 또한 활성 성분 및 생성물의 용도에 따라 활용될 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 작은 입자가 큰 것보다 빨리 용해되며 이는 물이 표면을 통과하여 코어에 더 빨리 침투하여 겔을 형성하기 때문이다. 따라서, 상이한 크기의 입자들의 혼합물의 용도는 지속적 서방출 효과에 최적화일 수 있다.
방법에 사용된 입자의 조성물은 활성 성분을 포함하는 코팅액이 유의적인 응집이나 손실없이 입자의 표면에 효율적으로 결합되는 것을 보장한다.
본 발명의 방법은 입자가 나선 경로를 따라서 챔버 내에서 상향으로 이동하는 방식으로 장치의 처리 챔버 내에서 입자를 유동화시키는 것을 포함한다. 입자는 또한 동시에 회전할 수 있다. 처리 챔버에서 입자의 나선 궤적은 입자에 코팅액의 매끈하고, 균일한 코팅을 얻게 한다. 매끈하고, 균일한 코팅은 거칠고, 균일하지 않게 코팅 입자들 사이에 발생할 수 있는 마모의 상호작용을 최소화하기 때문에 이점이 있다. 이러한 마모 작용은 특히 활성 성분이 단백질 또는 펩타이드인 경우에, 활성 성분에 해로운 효과를 미칠 수 있다.
입자의 나선 이동은 처리 챔버에서 가스(공기 또는 불활성 가스를 포함할 수 있음)를, 나선 경로로 이동하게 하여 얻어질 수 있다. 이것은 상향 이동 회전 가스의 흐름을 처리 챔버 내로 도입하여 얻어질 수 있다. 상향 이동 회전 가스의 흐름은 처리 챔버의 바닥으로부터 입자를 들어 올려서, 입자를 나선 경로를 따라서 상향 이동하게 한다. 일 실시 형태에서, 입자의 나선 이동은 처리 챔버의 바닥, 또는 바닥 근처에 위치한 가이드 부재를 통하여 가스를 유도하여 얻을 수 있다. 처리 챔버를 부압(negative pressure) 조건하에 둠으로써 가스는 가이드 부재를 통하여 인입될 수 있다. 가이드 부재는, 가이드 부재를 거쳐서 챔버에 인입된 가스를 회전 경로를 따라서 상향 이동시켜, 이 가스에 의해 입자가 나선 경로를 따라서 상향 이동되도록, 구성되어 있다.
일 실시 형태에서, 가이드 부재는 가스를 인입하는 유입구와 가스가 방출되는 유출구를 포함하며, 가이드 부재는 유출구에서 방출된 가스가 회전 경로로 상향으로 이동하도록, 유입구와 유출구 사이를 통과하는 가스에 작용하는 가스 유도 요소를 포함한다.
대안의 실시 형태에서, 가이드 부재는 공동축을 중심으로 회전하도록 형성된 적어도 두 개의 부재를 포함하고, 제1 부재는 가스가 인입될 수 있는 유입구를 포함하고, 제2 부재는 제2 부재의 표면으로부터 바깥쪽으로 돌출된 하나 이상의 가스 유도 요소를 포함하고, 제2 부재는 제1 부재 위에 위치하고, 여기서 사용시 유입구에 인입된 가스는 하나 이상의 가스 유도 요소에 작용하여, 제2 부재가 회전시켜, 가이드 부재로부터 방출된 가스를 회전 경로를 따라서 상향으로 이동시킨다. 이 실시 형태에서, 제1 부재는 원판형일 수 있고, 제2 부재는 판상형 또는 원추형일 수 있다. 사용시, 가이드 부재로부터 방출된 가스가 회전 경로를 따라서 상향으로 이동하도록, 제2 부재는 들어올려지고, 제1 부재와 이격되어, 회전될 수 있다. 유입구는 제1 부재의 중심에 위치할 수 있다. 하나 이상의 가스 유도 요소는 제1 부재와 대향하는 제2 부재의 저면에 위치할 수 있다. 가스 유도 요소는 복수의 곡선 블레이드일 수 있다. 제1 부재의 직경은 제2 부재의 직경보다 클 수 있다. 가이드 부재는 제1 부재와 제2 부재 사이에 위치한 제3 부재를 추가로 포함할 수 있고, 제3 부재는 제1 부재의 유입구와 연통된 유입구를 포함하고, 제3 부재의 표면으로부터 바깥쪽으로 돌출된 하나 이상의 가스 유도 요소를 추가로 포함하고, 여기서 사용시 각각의 유입구에 인입된 가스는 하나 이상의 가스 유도 요소에 작용하여, 제2 및 제3 부재를 회전시켜 가이드 부재로부터 방출된 가스를 회전 경로를 따라서 상향으로 이동시킨다. 사용시, 가이드 부재로부터 방출된 가스가 회전 경로를 따라서 상향으로 이동하도록, 제1, 제2 및 제3 부재가 이격되고, 회전하게, 제2 및 제3 부재는 들어올려질 수 있다. 제3 부재의 가스 유도 요소는 복수의 곡선 블레이드일 수 있다. 제3 부재는 원판형일 수 있다. 제3 부재의 직경은 제2 부재의 직경보다 클 수 있고, 제1 부재의 직경보다 작을 수 있다. 하나 이상의 가스 유도 요소는 제1 부재와 대향하는 제3 부재의 저면에 위치할 수 있다.
대안의 실시 형태에서, 가이드 부재는 공동축을 중심으로 회전할 수 있는 적층 구조의 제1 원판, 제2 원판, 제3 원판 및 원추의 형태로 제공되는 적어도 네 개의 부재를 포함하고, 여기서 각각의 제1, 제2 및 제3 원판은 가스가 인입될 수 있는 그의 중앙에 유입구를 포함하고, 각각의 제2 원판, 제3 원판 및 원추의 표면은 그것의 표면으로부터 바깥쪽으로 돌출된 복수의 가스 유도 요소를 포함하고, 여기서 사용시 각각의 유입구에 인입된 가스는 하나 이상의 가스 유도 요소에 작용하여, 제2 원판, 제3 원판 및 원추가 회전시켜 가이드 부재로부터 방출된 가스가 회전 경로를 따라서 상향으로 이동되게 한다. 이 실시 형태에서, 원판들과 원추가 함께 적층되는 경우 가이드 부재는 제1 원판에 의해 제공되는 기저 부분(base)과 원추에 의해 제공되는 팁 부분(tip)을 갖는 전반적으로 원추 형상을 가지도록, 제1 원판은 제2 원판보다 큰 직경을 가질 수 있고, 제2 원판은 제3 원판보다 큰 직경을 가질 수 있고, 제3 원판은 원추의 말단 면(end face)보다 큰 직경을 가질 수 있다. 하나 이상의 가스 유도 요소는 제2 및 제3 원판의 저면에 그리고 제3 원판과 대향하는 원추의 표면에 위치할 수 있다. 가스 유도 요소는 복수의 곡선 블레이드일 수 있다. 사용시, 가이드 부재로부터 방출된 가스가 회전 경로를 따라서 상향으로 이동하도록, 제1 원판, 제2 원판, 제3 원판 및 원추가 이격되고 회전하게, 제2 원판, 제3 원판 및 원추는 들어올릴 수 있다.
발명의 추가 실시 형태에서, 가이드 부재는 통과하는 경로를 규정하는 중앙 구멍들을 갖는 세 개의 원형 부재를 포함한다. 원형 부재는 공동축을 중심으로 회전하도록 구성되고, 처리 챔버의 최저 지점에 위치한 부재로부터 시작하여, 직경이 감소한다. 원형 부재의 직경의 비는 대략 2:1.5:1이다. 원형 부재의 꼭대기(atop)는 원형 부재로서 동일한 축을 중심으로 회전하도록 구성된 고체 원추형 부재이다. 원추형 부재는 바로 아래의 원형 부재의 직경보다 작은 직경을 갖는다. 두 개의 원형 부재 및 원추형 부재가 함께 배치되는 경우 세 부분이 연속적으로 평평한 표면을 갖는 더 큰 원추형을 형성하도록 원추형 부재의 바로 아래 위치한 두 개의 원형 부재의 가장자리는 경사진다. 처리 챔버의 최저 지점에 위치한 원형 부재를 제외하고, 원형 부재의 낮은 쪽은 바깥 가장자리로부터 중앙 구멍을 향해 연장된 복수의 대략 곡선형의 블레이드를 포함한다. 블레이드는 구멍쪽으로 공기의 흐름을 유도하는 기능을 한다. 사용시, 부압이 처리 챔버에 적용되어 가스가 원형 부분을 통하여 상향으로 유도된다. 연속 가스 흐름이 존재하는 경우, 원형 부분 및 원추 부분은 들어올려지고, 서로 이격되어, 회전한다. 회전 부분 및 곡선 블레이드가 결합된 효과는 가이드 부재에서 방출된 가스를, 회전 경로를 따라서, 즉 허리케인의 공기 이동과 비슷한 경로를 따라서 상향 이동시킨다. 상향 이동 회전 가스 흐름은 처리 챔버의 바닥으로부터 입자를 들어올려서, 입자를 나선 경로를 따라서 상향으로 이동하게 한다.
앞 단락에서 기술된 가이드 부재는 본 명세서에서 "로켓 드라이브(Rocket Drive)"로 지칭될 수 있다.
코팅액을 분무하는 단계는 전형적으로 처리 챔버의 바닥으로부터 상향으로 발생한다. 따라서, 코팅액은 처리 챔버를 통과하는 입자의 방향과 일반적으로 동일한 이동 방향으로 분무된다. 일 실시 형태에서, 코팅액이 처리 챔버 내의 입자의 흐름에 따라 생성된 컬럼을 따라 이동하도록, 코팅액은 상향으로 분무된다. 처리 챔버 내의 나선 경로를 따른 입자의 이동은 바깥 표면을 갖는 컬럼 형상을 생성한다. 이 실시 형태에서, 액체가 입자 컬럼의 바깥 표면을 따라 이동하기 위해, 코팅액은 상향으로 분무된다. 대안의 실시 형태에서, 코팅액은 상향으로 입자를 향해(처리 챔버의 바닥에 대해) 약 20° 내지 60°의 각도로, 또는 약 30° 내지 50°의 각도로, 또는 약 35° 내지 45°의 각도로 분무될 수 있다. 코팅액이 분무되는 정확한 각도는 처리 챔버의 크기에 따를 것이다. 예를 들어, 길고 폭이 작은 처리 챔버를 사용하는 경우에는, 필요한 각도가 40° 내지 50°정도인 경향이 있다. 대안으로, 폭이 더 크고 더 짧은 처리 챔버를 사용하는 경우에는, 필요한 각도가 40° 미만인 경향이 있다. 당업자는 처리 챔버의 크기에 따른 일상적 시험 및 실험에 따라 코팅액을 분무하는 가장 적절한 각도를 결정할 수 있다.
코팅액은 약 0℃ 내지 50℃의 온도, 또는 약 10℃ 내지 50℃의 온도, 또는 약 15℃ 내지 45℃의 온도, 또는 약 30℃ 내지 45℃의 온도, 또는 약 35℃ 내지 40℃의 온도일 수 있다. 대안으로, 코팅액은 처리 챔버에 들어갈 때, 실온일 수 있다.
사용된 배치(batch) 사이즈에 따라, 처리 챔버는 코팅액을 배출하는 하나 또는 복수의 분무 건(spray gun)을 포함할 수 있다. 다수의 분무 건을 사용하는 경우, 상이한 분무 건은 상이한 코팅들로 채워질 수 있다. 분무 건은 조합하여, 연속하여, 또는 순서대로 방법 수행 동안 언제라도 활성화될 수 있다. 이것은 다수의 코팅층 및 상이한 활성 성분을 갖는 생성물을 제조할 때 상당한 융통성(flexibility)을 제공한다. 바이알에서 동결 건조된 분말과는 대조적으로, 본 발명의 방법은 단일 고체 제제에 많은 활성 성분을 갖는 생성물을 제조하는 것이 가능하다. 한 번에 하나의 활성 성분을 캡슐화하고 얻어진 미세캡슐을 혼합함으로써, 발명의 방법은 단일 제제로 화학적 및/또는 물리적으로 양립할 수 없는 성분들을 결합하는 것을 가능하게 하다.
발명의 방법에 사용된 분무 건은 코팅액이 입자와 접촉하기 전에 미세 액적으로 변환되도록 구성될 수 있다. 미세 액적의 크기는 분무 속도 및 처리 챔버에 도입되는 가스의 부피를 조절함으로써 변경될 수 있다.
분무 후, 코팅액은 입자를 둘러싸는 연속 유리 필름("생체 유리")으로 변환될 수 있다. 액체로부터 유리 고체로의 변환은 활성 성분의 안정성을 손상하지 않도록 빠르다(1초 미만). 활성 성분은 손상되지 않을 것이고, 이는 열이 물의 증발 잠열에 의해 발산되기 때문이다.
추가 코팅 단계는 특정 특성을 갖는 생성물을 얻기 위하여 원하는 대로 수행할 수 있다. 예를 들어, 건조 단계 전이나 후에, 최종 생성물은 추가 코팅으로 코팅될 수 있다. 당업자는 이것이 유리할 수 있는 상황을 인식할 수 있을 것이고, 예를 들어 생성물이 경구 투여하는 것이 바람직한 경우 장내 코팅은 위(stomach)에서의 분해로부터 생성물을 보호하기 위하여 사용할 수 있을 것이다. 일반적으로, 이러한 추가 코팅은 초기 코팅액으로 입자를 코팅하기 위해 사용되는 것과 유사한 코팅 속도로 수행될 것이다.
바람직하게는 발명의 방법은 밀폐된 무균 환경이거나, 즉 오염물질이 없거나, 대체로 없는 환경에서 수행된다. 일반적으로 오염물질은 미생물 등을 포함하나, 당업자는 발명의 방법을 수행하는 경우 임의의 다른 해로운 오염물질을 또한 배제하는 것이 바람직하다는 것을 쉽게 인식할 것이다.
방법이 수행되는 환경은 바람직하게는 활성 성분의 산화 가능성을 최소화하기 위해 산소가 없거나, 실질적으로 없는 것이 바람직하다. 산소가 없는 환경 또는 실질적으로 산소가 없는 환경은 처리 챔버 내에 포함된 공기를 불활성 가스, 예를 들어 질소로 대체하여 얻을 수 있다. 그러나, 다른 불활성 가스, 예를 들어 이산화 탄소 또는 아르곤이 사용될 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다.
본 발명의 방법은 처리 챔버에서 입자의 초과 중량과 관련될 수 있다. 일반적 유동층 작동에서, 처리 챔버 용량의 50% w/v를 초과하지 않는 것이 장비 제조업체에 의해 권장된다. 예를 들어, 만약 처리 챔버가 100 L라면, 처리 물질의 중량은 50 kg 이하이어야 한다. 그러나, 본 발명의 방법은 챔버 부피에 대한 처리 중량이 100% w/v 이상인 것도 허용한다. 따라서, 임의의 배치에서 입자의 처리 중량은 적어도 두 배 또는 심지어 세 배일 수 있고, 일반적 유동층 분무 코팅 시스템과 비교하는 경우 상당한 생산 효율의 개선, 및 상당한 비용 절감을 야기한다.
활성 성분의 손상을 최소화하기 위해, 본 방법은 평형 조건 하에서 수행할 수 있다. 이 점에서, 수분 주입 양은 주입된 열에 의한 증발에 의해 입자로부터 손실된 수분의 양은 동일하다. 따라서, 본 방법은 수분 및 열 중립 환경에서 수행될 수 있다. "수분 및 열 중립 환경"에서, 조건들은 미립자의 표면에 수분이 없는 정도이다. 수분이 없는 환경은 일정한 온도에서 증발 속도와 동일한 분무 속도를 설정하여 달성할 수 있다.
본 방법의 발명은 임의의 적절한 유동층 분무 장치에서 수행할 수 있다. 이어지는 실시예에서는 BWI 허틀린(huttlin)(다임러스트라세(Daimlerstrasse) 7, D-79585, 스타이넨, 독일)에 의해 제조된 CPU 드리븐 터보젯™ 유동층 코터(Fluid Bed Coater) 내에 놓여지는, 힌지 엔지니어링에 의해 제조되고 중국, 베이징, BDA의 비타팜 테크놀로지 디벨럽먼트사에 의해 설계된 "로켓 드라이브"가 사용된다. 당업자는 BWI 허틀린 장치에 친숙할 것이다.
효과적이고 효율적인 미세캡슐화를 용이하게 하기 위하여 장치에 대하여 변형들이 이루어질 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 여기에서 기술된 실시예에 사용된 장치는 다음과 같이 사용자 지정으로 변형될 수 있다:
·분무 노즐은, 노즐의 중앙 부분(코팅액을 처리 챔버에 제공하는 노즐의 중앙 부분)이 세척 또는 막힘 방지(unblocking)을 위한 장치의 작동 동안에 제거될 수 있도록 재설계되었다. 이 변형은 장치의 연속 작동을 가능케한다.
·모든 접촉 면은 표준 제자리 세정 주기(Cleaning-In-Place cycle) 후에 열 멸균을 용이하게 하기 위해 철저하게 경면 연마되었다.
·처리 챔버 내로 도입된 공기를, 공기와는 대조적으로 유동화에 사용될 수 있는 재순환된 불활성 가스, 예를 들어 질소로 대체하는 것. 이러한 변형은 민감한 활성 성분의 산화를 최소화하고 혐기성 박테리아의 안정성을 증가시킬 수 있다.
·표준 장치에 존재하는 중앙 공기 회복 컬럼(central air return column)은 상기 기술한 로켓 드라이브 가이드 부재로 대체된다.
일 실시 형태에서, 발명의 방법(2 내지 3 kg 배치)은 다음과 같이 수행될 수 있다:
1. 적절한 조성물을 갖는 고체 하이드로겔 입자(미립자)는 진공에 의해 로켓 드라이브 장착 허틀린 터보젯™ 유동층 코터 내로 장입되고 유동화된다. 유동화는 공기의 500 내지 1000 ㎥/hr의 속도로 발생한다.
2. 미립자를 슬로우 모션으로 유동화 하기 위해, 로켓 드라이브를 통해 처리 챔버로 들어가는 저속 처리 공기와 함께 대략 1 시간 동안, 약 30℃ 내지 80℃의 온도, 더 바람직하게는 약 60℃의 온도로 가열된다. 슬로우 모션 유동화는 미립자의 내부 부분이 건조 및 입자간 마찰을 최소화하는 것을 보장한다.
3. 그 다음 미립자의 온도는 약 35℃ 내지 45℃로 감소되고 처리 챔버에 들어가는 처리 공기 속도(processing air velocity)는 미립자가 나선 궤적에서 상향으로 이동할 때까지 증가한다.
4. 미립자의 온도가 약 35℃ 내지 45℃에 도달하는 경우, 처리 공기는 불활성 가스, 예를 들어 질소로 대체된다. 이 단계는 처리 챔버에 존재하는 모든 공기가 불활성 가스로 대체되는 것을 보장하기 위해 적어도 약 5 분 동안 수행될 것이다.
5. 활성 성분은 적절한 코팅액에 고정된다. 기본 용액(base solution)은 완전히 고체를 용해하기 위해 약 38℃까지 가열된다. 코팅을 분무하기 직전에, 활성 성분은 기본 용액에 첨가되고(대략 60 rpm으로 혼합) 잘 혼합된다.
6. 그 다음 미립자가 나선 궤적에서 상향으로 이동하는 동안 코팅액의 원하는 양은 유동화된 미립자에, 바람직하게는 가능한 최고 속도로 분사된다. 코팅은 분 당 코팅액의 약 20 g 내지 40 g의 속도로 일어난다. 코팅액은 처리 챔버의 바닥으로부터(처리 챔버의 바닥에 대하여) 약 40° 내지 50°의 각도로 이동하는 미립자를 향해 분사된다.
7. 미립자가 초과 수분이 없는 경우 코팅 속도는 분 당 코팅액의 약 25 그램 내지 35 그램이 바람직하며, 이에 따라 미립자는 연속적으로 나선 방식으로 이동하는 것이 보장된다. 따라서, 코팅액(활성 성분, 예를 들어 단백질 또는 펩타이드를 포함함)은 수분이 없는 질소 환경에서 지속적으로 탈수된다. 생성물은 전형적으로 0.25 미만의 수분 활성까지 건조된다.
상기 처리 단계 및 매개 변수는 다양한 생성물 또는 상이한 활성제를 포함하는 생성물의 제조를 수용하기 위해 변경될 수 있다는 것을 인식할 수 있다. 예를 들어 유입 공정 공기 온도, 생성물 온도, 유동화된 공기 부피, 액체 분무 속도, 코팅액 온도, 코팅액 속도, 코팅액 고형분 함량, 미립자의 총 코어 표면 면적, 미립자 코어의 수용해도, 유입 공기의 습도, 압축 공기 분무 압력, 장치 필터의 기공 크기(apparatus filter pore size) 및 자동 탈진의 빈도가 변경될 수 있다. 변경이 하나의 매개 변수에 대해 이루어지는 경우, 당업자는 초기 변경을 보상하기 위해 또 다른 매개 변수에서 요구될수 있는 임의의 상응하는 조정을 쉽게 확인할 수 있을 것이다.
발명의 방법에서, 배치 크기는 처리 챔버의 부피에 따라 그리고 과적(overloading)이 필요한지에 따라 다양할 수 있다. 본 명세서에서 기술한 실시예에서, 배치 크기는 전형적으로 3 kg이다. 문맥에서, "배치 크기(batch size)"는 방법에 사용된 총 고형분을 일컬으며, 미립자, 코팅액, 및 적용된 추가 코팅액 모두를 포함하는 고체를 포함한다. 따라서, 여기에서 사용된 특정 성분의 퍼센트는 총 배치 크기의 퍼센트에 관하여 표현된다.
또한, 본 발명은 발명의 방법에 의해 제조되는 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 생성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 생성물은 생물학적 물질을 포함하나, 당업자는 생성물이 잠재적으로 빛, 열, 수분 또는 공기 민감성이거나, 임의의 어떤 이유로 안정화/보호를 필요로 하는 임의의 물질을 포함할 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 또한, 본 발명은 적어도 하나의 활성 성분에서 안정화하기 위한 발명의 방법의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 인간 또는 동물에 적어도 하나의 활성 성분을 전달하기 위한 제2 측면의 생성물의 용도에 관한 것이다. 발명의 방법에 따라 제조된 생성물은 인간 및 동물에 활성 성분, 바람직하게는 생물학적 활성 성분의 전달에서 특정 응용을 발견한다. 생성물은 주사, 경구 또는 비강 투여, 설하 투여, 국소 투여, 질 투여 또는 투여용으로 적합할 수 있다. 생성물은 주사를 위한 조성물, 설하 정제, 경구 정제, 서방출 설하 정제, 캡슐에 채우기 위한 미세캡슐, 미세캡슐, 사료 프리믹스, 패서리, 비강 분무기 또는 드롭제를 위한 예비-구성된 고체 제제, 수용성 드롭제, 눈 세정제 또는 드롭제 및 피부 세정액으로 이루어진 군에서 선택된 제형일 수 있다. 수용성 겔-형성 화합물의 사용 덕분에, 발명에 따라 제조된 생성물은 설하 및 점막 경로를 통해 활성 성분의 서방출 전달에 매우 효과적이다. 따라서, 본 발명의 추가 측면은 서방출 제형을 제조하기 위한 발명의 방법의 용도를 포함한다. 일 실시 형태에서, 발명에 따른 전달 제제(delivery formulation)는 단백질 및 펩타이드, 바람직하게는 치료적 적용에 사용되는 단백질 및 펩타이드, 예를 들어 인터루킨 및 인터페론과 같은 사이토카인을 포함한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 생성물을 제조하는 장치에 관한 것이고, 장치는 처리 챔버에 액체를 도입하기 위한 적어도 하나 이상의 유출구가 있는 처리 챔버, 처리 챔버의 바닥에 있는 유입구 및 유출구를 포함하고, 이에 따라 처리 챔버를 통하여 가스의 이동을 허용하고, 가이드 부재에서 가스가 방출되면 가스가 회전 경로를 따라서 상향으로 이동하도록, 가스가 유입구를 통해 인입되는 경우 유입구에는 가이드 부재가 제공된다. 장치는 발명의 방법을 수행하기 위해 사용될 수 있다. 발명의 장치에 사용된 가이드 부재는 제1 측면과 관련된 상기에서 기술한 가이드 부재일 수 있다. 유출구는 처리 챔버의 상부에 위치할 수 있다.
실시예
실시예
1 - 200
mg
정제 당 350
ng
의 인간 재조합 인터루킨 2(
IL2
)를 포함하는 서방형 인터루킨 2 정제
배치 크기: 3 kg
용기 크기: 1.5 L
코팅 온도: 38℃ ± 2℃
분무 속도: 30 그램/분
전형적 미립자 코어 크기: 700 ㎛ - 25 ㎛(30%), 425 ㎛ - 180 ㎛(55%), < 180 ㎛(15%)
하이드로겔 미립자 코어: 만니톨(70%), CMC 나트륨(2%), 폴리비닐피롤리돈(2%), 젤라틴(13%) 및 녹말(13%).
코팅액: 만니톨(10%), 프로필렌 글리콜(3.5%), 숙시닐 젤라틴(0.6%), 글리신(0.3%), 아스코르브산(0.3%), 알부민(0.05%), pH 7 표준 인산 나트륨 버퍼 및 100%까지 주사용 수(water for injection).
방법은 다음과 같이 수행된다:
1. 글리신, 만니톨, 숙시닐 젤라틴, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산 및 버퍼는 주사용 수에 용해되고, 그 다음 0.2 미크론 막 필터를 통해 여과된다. 알부민은 중량을 채우기 위해 주사용 수의 다음에 첨가된다.
2. 로켓 드라이브에 장착된 허틀린 터보젯™ 유동층 코터의 처리 챔버는 제조사의 지침에 따라 한 시간 동안 열 처리에 의해 멸균된다.
3. 그 다음 장치는 회전 여과된 질소 모드로 전환된다.
4. 미립자는 진공에 의해 처리 챔버 내로 적재되고, 유동화되고, 그 다음 한 시간 동안 약 60℃의 온도로 가열된다.
5. 그 다음 미립자의 온도는 40℃까지 감소된다.
6. 그 다음 처리 챔버의 내용물은 공기의 300 ㎥/hr의 속도로 유동화되고, 필요에 따라 공기의 900 ㎥/hr까지 천천히 증가된다. 이는 나선 경로를 따라서 미립자가 상향으로 이동하게 한다.
7. 그 다음 멸균 IL2(재조합 인간 IL2 (2.25mg))은 코팅액에 첨가되고, 이후 코팅액은 처리 챔버의 바닥으로부터 상향으로 평형 조건 하에서 미립자를 향해 30 g/분의 속도로 분무된다.
8. 최종 생성물은 0.25% 미만의 수분 활성 함량까지 건조된다.
9. 그 다음, 생성물은 기술 분야의 표준 절차에 따라 200 mg 정제로 압축된다.
10. 그 다음, 정제는 질소로 플러싱된 알루미늄/알루미늄 호일 팩(nitrogen flushed aluminium/aluminium foil pack)으로 포장되고 25℃를 초과하지 않는 온도에서 저장된다.
방법 검증 결과
IL2 350 ng 정제의 두 개의 배치는 동일한 장치, 작동 매개 변수 및 활성 및 부형제 물질의 동일한 배치를 사용하여 동일한 날에 처리되었다. 아침 및 오후에 제조된 배치는 각각 BX20100831-1 및 BX20100831-2의 배치 코드로 지정된다. 정제는 또한 IL2 미세캡슐의 두 개의 배치를 이용하여 만들어진다. 각각의 정제는 200 mg의 질량을 갖는다. 정제 규격 = 350 ng IL2 ± 30%
ELISA
및 생물학적 분석 검증 결과
IL2 250 ng 정제의 두 개의 배치는 동일한 장치, 작동 매개 변수 및 활성 및 부형제 물질의 동일한 배치를 사용하여 두 개의 다른 날에 처리되었다. 1일 및 2일에 제조된 배치는 각각 BX20100414-1 및 BX20100422-1의 배치 코드로 지정되었다. 정제는 또한 IL2 미세캡슐의 두 개의 배치를 이용하여 만들어졌다. 각각의 정제는 200 mg 의 질량을 갖는다. 정제 규격 = 250 ng IL2 ± 30%.
실시예
2 - 200
mg
정제 당 20 마이크로그램의
엑세나타이드를
포함하는 서방형
엑세나타이드
정제
배치 크기: 3 kg
용기 크기: 1.5 L
코팅 온도: 38℃ ± 2℃
분무 속도: 30 그램/분
전형적 미립자 코어 크기: 700 ㎛ - 25 ㎛(30%), 425 ㎛ - 180 ㎛(55%), < 180 ㎛(15%)
하이드로겔 미립자 코어: 만니톨(66%), CMC 나트륨(4%), 폴리비닐피롤리딘(2%), 젤라틴(13%) 및 녹말(15%).
코팅액: 만니톨(10%), 프로필렌 글리콜(3.5%), 숙시닐 젤라틴(0.6%), 글리신(0.3%), 덱스트란(0.3%), 알부민(0.05%), pH 7 표준 인산 나트륨 버퍼 및 100%까지 주사용 수.
방법은 다음과 같이 수행된다:
1. 글리신, 만니톨, 숙시닐 젤라틴, 프로필렌 글리콜, 덱스트란 및 버퍼는 주사용 수에 용해되고, 그 다음 0.2 미크론 막 필터를 통해 여과된다. 알부민은 중량을 채우기 위해 주사용 수의 다음에 첨가된다.
2. 로켓 드라이브 장착 허틀린 터보젯™ 유동층 코터의 처리 챔버는 제조사의 지침에 따라 한 시간 동안 열 처리에 의해 멸균된다.
3. 그 다음 장치는 회전 여과된 질소 모드로 전환된다.
4. 미립자는 진공에 의해 처리 챔버 내로 적재되고, 유동화되고, 그 다음 한 시간 동안 약 60℃의 온도로 가열된다.
5. 그 다음 미립자의 온도는 40℃까지 감소된다.
6. 그 다음 처리 챔버의 내용물은 공기의 300 ㎥/hr의 속도로 유동화되고, 필요에 따라 공기의 900 ㎥/hr까지 천천히 증가된다. 이는 나선 경로를 따라서 상향으로 미립자가 이동하게 한다.
7. 그 다음 멸균 엑세나타이드(300 mg)는 코팅액에 첨가되고, 이후 코팅액은 처리 챔버의 바닥으로부터 상향으로 평형 조건 하에서 미립자를 향해 30 g/분의 속도로 분무된다.
8. 최종 생성물은 0.25% 미만의 수분 활성 함량까지 건조된다.
9. 그 다음, 생성물은 기술 분야의 표준 절차에 따라 200 mg 정제로 압축된다.
10. 그 다음, 정제는 질소로 플러싱된 알루미늄/알루미늄 호일 팩에 포장되고 25℃를 초과하지 않는 온도에서 저장된다.
인간 데이터
메트포민 치료를 받고 있는 당뇨병 환자는 실시예 2에 따라 제조된 서방형 20 ㎍ 엑세나타이드 설하 정제로 하루에 한번 치료로 전환하였다. 공복시 글루코오스 및 혈장 글루코오스 수치를 측정하였고 도 1 및 도 2에 묘사되었다. 환자가 메트포민을 투여받는 경우, 그의 혈당 수치는 불규칙하였고 조절하기 어려웠다. 그 다음 환자는 설하 엑세나타이드 정제 치료를(의사의 감독 하에) 시작하였고, 매우 안정적인 혈당 프로파일을 나타내었다.
당업자는 여기에서 기술된 발명이 구체적으로 설명한 것 외에 변화 및 변형에 영향을 받기 쉽다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 발명은 이러한 모든 변화 및 변형을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
Claims (36)
- 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 생성물을 제조하는 방법으로, 상기 방법은
(ⅰ) 적어도 하나의 활성 성분, 당류 및 수-혼화성 용매를 포함하는 코팅액을 제공하는 단계;
(ⅱ) 하나 이상의 수용성 겔-형성 화합물을 포함하는 입자를 제공하는 단계;
(ⅲ) 챔버 내에서 입자가 나선 경로를 따라서 상향으로 이동하는 방식으로 장치의 처리 챔버내에서 입자를 유동화시키는 단계;
(ⅳ) 코팅된 입자를 제공하기 위하여 입자 상에 코팅액을 분사하는 단계;
(ⅴ) 코팅된 입자를 건조시키는 단계를 포함하는 방법. - 제1항에 있어서,
상기 적어도 하나의 활성 성분은 불안정한, 방법. - 제2항에 있어서,
상기 적어도 하나의 활성 성분은 빛, 열, 공기 및/또는 수분의 존재시 불안정한, 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 활성 물질은 생물학적 물질인, 방법. - 제4항에 있어서,
상기 생물학적 물질은 단백질, 펩타이드, 살아있는 세포 및 미생물로 이루어진 군에서 선택되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 적어도 하나의 활성 성분은 항암제, 항염증제, 용혈제, 항당뇨제, 항알레르기제 및 항균제로 이루어진 군에서 선택되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 적어도 하나의 활성 성분은 사이토카인인, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 적어도 하나의 활성 성분은 인터루킨, 인터페론, EPO, 엑세나타이드 G-CSF, 인간 성장 호르몬 및 티모신으로 이루어진 군에서 선택되는, 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서,
상기 당류는 과당, 글루코오스, 전화당, 락티톨, 젖당, 말티톨, 맥아당, 만니톨, 소르비톨, 수크로오스, 트레할로스, 만니톨 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서,
상기 하나 이상의 수용성 겔-형성 화합물은 아크릴레이트 및 이의 유도체, 알부민, 알기네이트, 카보머, 카라기난, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 덱스트란, 덱스트로오스, 덱스트린, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 녹말, 프리겔 녹말 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 방법. - 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서,
단계 (ⅲ) 이전에, 상기 입자는 처리 챔버에서 유동화되고 열을 가하여 건조하는, 방법. - 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서,
단계 (ⅲ)에서, 상기 입자는 회전되는, 방법. - 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서,
단계 (ⅲ)은 상향 이동 회전 가스의 흐름을 처리 챔버 내에 도입하여 입자를 나선 경로를 따라서 상향으로 이동시킴으로써 수행되는, 방법. - 제13항에 있어서,
단계 (ⅲ)은 처리 챔버의 바닥, 또는 바닥 근처에 위치하는 가이드 부재를 통하여 가스를 유도함으로써 수행되고, 상기 가스는 가이드 부재에서 방출되면 가스가 회전 경로를 따라서 상향 이동하여, 입자가 나선 경로를 따라서 상향으로 이동하게 되는, 방법. - 제14항에 있어서,
상기 가이드 부재는 가스를 인입하는 유입구와 가스를 방출하는 유출구를 포함하고, 상기 가이드 부재는 유출구에서 방출된 가스가 회전 경로를 따라서 상향 이동하도록, 유입구와 유출구 사이를 지나는 가스에 작용하는 가스 유도 요소를 포함하는, 방법. - 제14항에 있어서,
상기 가이드 부재는 공동축을 중심으로 회전하도록 형성된 적어도 두 개의 부재를 포함하고, 제1 부재는 가스가 인입될 수 있는 유입구를 포함하고, 제2 부재는 제2 부재의 표면으로부터 바깥쪽으로 돌출된 하나 이상의 가스 유도 요소를 포함하고, 제2 부재는 제1 부재 위에 위치하며, 여기서 사용시 유입구로 인입된 가스는 하나 이상의 가스 유도 요소에 작용하여, 가이드 부재로부터 방출된 가스가 회전 경로를 따라서 상향으로 이동하도록, 제2 부재를 회전시키는, 방법. - 제13항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서,
상기 가스는 처리 챔버로 유입될 때 약 30℃ 내지 45℃의 온도인, 방법. - 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서,
상기 단계 (ⅲ) 또는 단계 (ⅳ)의 개시 이전에, 처리 챔버의 공기는 불활성 가스로 대체되는, 방법. - 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서,
단계 (ⅳ)는 처리 챔버의 바닥으로부터 입자를 향해 코팅액을 분무하는 것을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서,
상기 단계 (ⅳ)는 코팅액이 입자의 흐름에 따라 생성된 컬럼을 따라 이동하도록 상향으로 코팅액을 분무하는 것을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서,
상기 단계 (ⅳ)는 코팅액을 상향으로 입자를 향해 약 10 내지 70 각도로 분무하는 것을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서,
상기 단계 (ⅳ)에서, 코팅액은 약 15℃ 내지 45℃ 온도인, 방법. - 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서,
상기 코팅액은 입자와 접촉하기 전에 미세 액적 형태인, 방법. - 제1항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서,
상기 코팅액은 처리 챔버에 들어가서 일초 이내에 입자에 붙어서 고체 상태로 변환되는, 방법. - 제1항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서,
상기 단계 (ⅳ) 및 (ⅴ)는 평형 조건 하에서 수행되는, 방법. - 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서,
상기 입자는 미립자인, 방법. - 제1항 내지 제26항 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는, 생성물.
- 적어도 하나의 활성 성분을 대상에 전달하기 위한 제27항의 생성물의 용도.
- 제28항에 있어서,
상기 생성물은 주사, 경구 또는 비강 투여, 설하 투여, 국소 투여 또는 질 또는 직장 투여용으로 적합한, 용도. - 제29항에 있어서,
상기 생성물은 주사를 위한 조성물, 설하 정제, 경구 정제, 서방출 설하 정제, 캡슐에 채우기 위한 미세캡슐, 미세캡슐, 사료 프리믹스, 패서리, 비강 분무기 또는 드롭제를 위한 예비-구성된 고체 제제, 수용성 드롭제, 눈 세정제 또는 드롭제 및 피부 세정액으로 이루어진 군에서 선택된 제형인, 용도. - 제28항에 있어서,
상기 생성물은 서방출 정제 또는 미세캡슐로 이루어진 군에서 선택된 제형인, 용도. - 적어도 하나의 활성 성분을 안정화 하기 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 하나의 방법의 용도.
- 서방출 제형을 제조하기 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 하나의 방법의 용도.
- 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 생성물을 제조하기 위한 장치로서,
상기 장치는 처리 챔버에 액체를 도입하기 위한 적어도 하나의 유출구, 처리 챔버의 바닥에 있는 유입구 및 유출구가 구비되어 있는 처리 챔버를 포함하고, 처리 챔버를 따라 가스의 이동이 허용되고, 여기서 유입구는 가스가 유입구를 통해 인입되었을 때 가스가 가이드 부재에서 방출되면 회전 경로를 따라서 상향으로 이동되도록 가이드 부재를 구비한, 장치. - 제34항에 있어서,
상기 가이드 부재는 가스가 인입되는 유입구와 가스가 방출되는 유출구를 포함하고, 가이드 부재는 유출구에서 방출된 가스가 회전 경로를 따라서 상향 이동하도록, 유입구와 유출구 사이를 지나는 가스에 작용하는 가스 유도 요소를 포함하는, 장치. - 제34항에 있어서,
상기 가이드 부재는 공동축을 중심으로 회전하도록 구성된 적어도 두 개의 부재를 포함하고, 제1 부재는 가스가 인입될 수 있는 유입구를 포함하고, 제2 부재는 제2 부재의 표면으로부터 바깥쪽으로 돌출된 하나 이상의 가스 유도 요소를 포함하고, 제2 부재는 제1 부재 위에 위치하며, 여기서 사용시 유입구로 인입된 가스는 하나 이상의 가스 유도 요소에 작용하여, 가이드 부재로부터 방출된 가스가 회전 경로를 따라서 상향으로 이동하도록, 제2 부재를 회전시키는, 장치.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/AU2011/000173 WO2012109694A1 (en) | 2011-02-18 | 2011-02-18 | Process for preparing products comprising stabilised actives and compositions comprising same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20140037822A true KR20140037822A (ko) | 2014-03-27 |
| KR101796340B1 KR101796340B1 (ko) | 2017-11-10 |
Family
ID=46671860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020137021975A KR101796340B1 (ko) | 2011-02-18 | 2011-02-18 | 안정화된 활성제를 포함하는 생성물을 제조하는 방법 및 이를 포함하는 조성물 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8951566B2 (ko) |
| EP (2) | EP3381299B1 (ko) |
| JP (1) | JP5793578B2 (ko) |
| KR (1) | KR101796340B1 (ko) |
| CN (1) | CN102791151B (ko) |
| AU (1) | AU2011323059B2 (ko) |
| BR (1) | BR112013020841B8 (ko) |
| CA (1) | CA2827432C (ko) |
| DK (1) | DK2675301T3 (ko) |
| ES (1) | ES2832973T3 (ko) |
| MX (2) | MX359670B (ko) |
| RU (1) | RU2563685C2 (ko) |
| WO (1) | WO2012109694A1 (ko) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112013020841B8 (pt) * | 2011-02-18 | 2021-11-30 | Ying Ko Sai | Processo para preparar produtos que compreendem ativos estabilizados e composições que compreendem os mesmos |
| PT2919777T (pt) | 2012-11-13 | 2020-03-30 | Invictus Biotechnology Pty Ltd | Distribuição transmucosa de tocotrienol |
| WO2015170286A2 (en) | 2014-05-08 | 2015-11-12 | Biolingus Ip Llc | Modulation of blood glucose levels |
| CN104920339B (zh) * | 2015-06-04 | 2017-11-03 | 天津大学 | 利用生物相容性颗粒保存细胞的方法 |
| JP6169137B2 (ja) * | 2015-08-07 | 2017-07-26 | バイオリンガス アイピー エルエルシー | 安定化された活性物質含有の生成物の調製方法、および同生成物含有の組成物 |
| EP3368010A4 (en) * | 2015-10-26 | 2019-04-10 | Blaesi, Aron H. | SOLID DOSAGE FOR IMMEDIATE ACTIVE COMPOSITION AND DEVICE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| BR112022023307A2 (pt) | 2020-05-18 | 2022-12-20 | Orexo Ab | Composição farmacêutica para entrega de fármacos |
| EP4236921A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-09-06 | Orexo AB | Pharmaceutical composition comprising adrenaline |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4949299B1 (ko) * | 1968-09-09 | 1974-12-26 | ||
| DK125813B (da) * | 1971-04-16 | 1973-05-07 | Niro Atomizer As | Apparat til tørring af fugtige pulvere. |
| DE3690101C2 (de) * | 1985-03-01 | 1995-06-08 | Freunt Ind Co Ltd | Verfahren und Vorrichtung zum Überziehen von fluidisierten Körnern durch Besprühen |
| GB2177616B (en) * | 1985-07-09 | 1988-07-06 | Smidth & Co As F L | Gas suspension reactor |
| SU1720678A1 (ru) * | 1990-05-17 | 1992-03-23 | Рубежанский филиал Днепропетровского химико-технологического института им.Ф.Э.Дзержинского | Массотеплообменный аппарат |
| US5601760A (en) * | 1994-09-01 | 1997-02-11 | The Regents Of The University Of California, A California Corporation | Milk derived whey protein-based microencapsulating agents and a method of use |
| US6209479B1 (en) * | 1998-12-30 | 2001-04-03 | Aeromatic-Fielder Ag | Apparatus for coating tablets |
| AR021347A1 (es) * | 1999-10-20 | 2002-07-17 | Cipla Ltd | Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma |
| AUPR272901A0 (en) * | 2001-01-25 | 2001-02-22 | Gainful Plan Limited | Method of preparing biological materials and preparations produced using same |
| ES2235642B2 (es) | 2003-12-18 | 2006-03-01 | Gat Formulation Gmbh | Proceso de multi-microencapsulacion continuo para la mejora de la estabilidad y almacenamiento de ingredientes biologicamente activos. |
| US20060210614A1 (en) * | 2003-12-26 | 2006-09-21 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide |
| GB2418382A (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-29 | Mortimer Tech Holdings | Particle treatment in an expanded toroidal bed reactor |
| EP2024076A1 (en) * | 2006-05-22 | 2009-02-18 | Nizo Food Research B.V. | Protein encapsulated partocles |
| WO2009070011A1 (en) | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Nizo Food Research B.V. | Method for making protein-based encapsulates |
| WO2009080032A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Fertin Pharma A/S | Compressed chewing gum comprising a systemically active small peptide |
| WO2009080024A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Fertin Pharma A/S | Compressed chewing gum comprising an incretin mimetic |
| CN101844053B (zh) * | 2010-05-10 | 2013-06-12 | 重庆佳玛机械制造有限公司 | 一种旋流式流化床包衣机 |
| US9795576B2 (en) * | 2010-09-27 | 2017-10-24 | Basf Se | Protective coatings for acidic active ingredients |
| BR112013020841B8 (pt) * | 2011-02-18 | 2021-11-30 | Ying Ko Sai | Processo para preparar produtos que compreendem ativos estabilizados e composições que compreendem os mesmos |
-
2011
- 2011-02-18 BR BR112013020841A patent/BR112013020841B8/pt active IP Right Grant
- 2011-02-18 EP EP18173435.1A patent/EP3381299B1/en active Active
- 2011-02-18 JP JP2013553741A patent/JP5793578B2/ja active Active
- 2011-02-18 MX MX2013009531A patent/MX359670B/es active IP Right Grant
- 2011-02-18 AU AU2011323059A patent/AU2011323059B2/en active Active
- 2011-02-18 RU RU2013140974/13A patent/RU2563685C2/ru active
- 2011-02-18 EP EP11858923.3A patent/EP2675301B1/en active Active
- 2011-02-18 CA CA2827432A patent/CA2827432C/en active Active
- 2011-02-18 WO PCT/AU2011/000173 patent/WO2012109694A1/en active Application Filing
- 2011-02-18 CN CN201180002271.5A patent/CN102791151B/zh active Active
- 2011-02-18 MX MX2018007514A patent/MX2018007514A/es unknown
- 2011-02-18 KR KR1020137021975A patent/KR101796340B1/ko active IP Right Grant
- 2011-02-18 ES ES18173435T patent/ES2832973T3/es active Active
- 2011-02-18 US US13/320,520 patent/US8951566B2/en active Active
- 2011-02-18 DK DK11858923.3T patent/DK2675301T3/en active
-
2014
- 2014-12-30 US US14/586,548 patent/US10369539B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX359670B (es) | 2018-10-05 |
| EP2675301B1 (en) | 2018-12-12 |
| WO2012109694A1 (en) | 2012-08-23 |
| JP2014508750A (ja) | 2014-04-10 |
| CN102791151B (zh) | 2016-01-20 |
| CA2827432C (en) | 2020-02-18 |
| DK2675301T3 (en) | 2019-03-25 |
| EP3381299A1 (en) | 2018-10-03 |
| JP5793578B2 (ja) | 2015-10-14 |
| BR112013020841A2 (pt) | 2016-08-02 |
| US20120219624A1 (en) | 2012-08-30 |
| BR112013020841B1 (pt) | 2021-10-26 |
| CN102791151A (zh) | 2012-11-21 |
| CA2827432A1 (en) | 2012-08-23 |
| KR101796340B1 (ko) | 2017-11-10 |
| AU2011323059B2 (en) | 2013-02-21 |
| RU2013140974A (ru) | 2015-03-27 |
| EP3381299B1 (en) | 2020-08-19 |
| EP2675301A1 (en) | 2013-12-25 |
| MX2013009531A (es) | 2014-03-26 |
| MX2018007514A (es) | 2022-10-21 |
| US20150342886A1 (en) | 2015-12-03 |
| US8951566B2 (en) | 2015-02-10 |
| RU2563685C2 (ru) | 2015-09-20 |
| ES2832973T3 (es) | 2021-06-11 |
| AU2011323059A1 (en) | 2012-09-06 |
| BR112013020841B8 (pt) | 2021-11-30 |
| US10369539B2 (en) | 2019-08-06 |
| EP2675301A4 (en) | 2015-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101796340B1 (ko) | 안정화된 활성제를 포함하는 생성물을 제조하는 방법 및 이를 포함하는 조성물 | |
| US6974594B2 (en) | Method of preparing biological materials and preparations produced using same | |
| JP5193262B2 (ja) | ポリマーマトリックスから生物学的環境中へのタンパク質制御放出のための難溶性生体適合性粒子上被着タンパク質 | |
| EP1335706B1 (en) | Process fo r the production of microspheres of pancreatic enzymes with high stability | |
| RO118523B1 (ro) | Procedeu de obtinere a pulberilor uscate, dispersibile, de macromolecule biologice | |
| KR20120080243A (ko) | 아미노산 및/또는 인지질로 부분 또는 완전 코팅된 수불용성 활성제 미립자의 제조를 위한 알코올성 수용액의 분무 건조법 | |
| JP6169137B2 (ja) | 安定化された活性物質含有の生成物の調製方法、および同生成物含有の組成物 | |
| RU2702690C2 (ru) | Способ получения продуктов, содержащих стабилизированные активные вещества, и композиций, содержащих таковые | |
| CN105640896B (zh) | 制备包含稳定活性物的产品和包含相同活性物的组合物的方法 | |
| AU2002226193B2 (en) | Method of preparing biological materials and preparation produced using same | |
| AU2002226193A1 (en) | Method of preparing biological materials and preparation produced using same | |
| RU2457857C2 (ru) | Противовирусная и антимикробная композиция |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |