KR20140028790A - 테노포비어 디소프록실의 신규염 및 그의 제조방법 - Google Patents
테노포비어 디소프록실의 신규염 및 그의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규의 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염 화합물에 관한 것이다.
상기 염 화합물은 테노포비어 디소프록실 푸마르산염에 비하여 경시변화에 따른 유연물질의 발생을 극소화 시킬 수 있어 상기 염 화합물을 함유하는 제품의 보관 과정에서 불순물 생성량을 크게 낮추어 제제의 안정성을 높일 수 있으며, 독성학적 영향에 대한 별개의 연구를 수행할 필요성을 제거해 준다. 또한, 본 발명의 염 화합물은 pH 변화에 따른 안정성, 인습성 및 용해도 등을 크게 개선시켜 물리화학적으로 우수한 성질을 가지기 때문에 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 HIV-1 감염 및 만성 B형 간염의 치료에 유용한 약학 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.
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Description
본 발명은 테노포비어 디소프록실의 신규염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
테노포비어 디소프록실 푸마르산염(이하 TDF)은 화학명이 9-[2-(R)-[[비스[[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메톡시]포스피노일]메톡시]프로필]아데닌푸마르산(1:1)인 화합물로서, 흡수시 가수분해 되는 프로드럭이며, HIV-1 감염 및 만성 B형 간염의 치료에 유용한 포스포노메톡시 뉴클레오티드 유사체이다.
TDF는 길리어드에 의해 연구, 개발되어 비리어드(Viread)라는 상품명으로 2001년 에이즈 치료제로 승인받아 사용해오던 약제로, 2008년 4월에 유럽, 11월에 미국 식약청에서 B형 간염 치료제로 승인을 받았다. TDF의 약효성분(active metabolite)인 테노포비어는 아데포비어(헵세라)와 유사한 구조와 효과를 보이나 신장 독성이 적어 사용 용량이 10mg인 아데포비어 보다 훨씬 많은 300mg을 사용하여 라미부딘(제픽스) 내성 환자에서 강력한 B형 간염 바이러스 DNA 억제 능력을 보여준다. 또한 테노포비어는 미국 식약청(FDA)의 약제 태아 위험도 분류 기준 B(동물연구에서 태아 위험도가 없는 약)에 속하는 항바이러스제이다.
이러한 장점들에도 불구하고, 테노포비어는 물리화학적 안정성 확보가 어려워, 원개발사에서는 이를 극복하기 위해 다양한 연구를 진행하였다. 예컨대, 테노포비어 디소프록실(이하 TD)은 수분의 영향으로 인해 안정성에 심각한 문제가 있음이 알려져 있다. 공개된 문헌(Pharmaceutical Research, 2001, 18, 234-237; Pharmaceutical Research, 2000, 17, 1098-1103)에서는 TD가 수분의 존재 하에서 가수분해 되어 포름알데히드를 발생시키고, 생성된 포름알데히드와 TD의 N6-아민기가 축합반응을 일으켜 불순물인 테노포비어 디소프록실 중합체(Tenofovir disoproxil Dimer)를 생성시키는 것이 보고되어 있다.
일반적으로, 의약품은 항상 일정한 효과를 발휘시키기 위해서는 제품의 제조 직후뿐만 아니라 보관 기간 중 활성성분의 함유량 저하를 억제해야 하는 것은 물론, 동일 기간 중에 활성성분의 분해물 즉, 불순물 또는 유연물질의 증가를 최소한으로 억제시켜야만 한다. 따라서 의약품 중 불순물의 혼입을 방지하는 것은 의약품 품질관리에 있어 대단히 중요하다.
순도시험에 대한 각국 공정서의 규정을 살펴보면 대한약전은 순도시험항에 유연물질을 따로 설정하고 있으며, 미국약전은 ‘일반적 불순물’(Ordinary impurities)로 규정하여 따로 규정이 없는 한, 유연물질의 합이 2.0% 이하로 정하고 있거나, 의약품 각조에서 유연화합물(related compounds), 크로마토그래프상의 순도(chromatographic purity)로 각각의 유연물질의 양을 규제하고 있다. 유럽약전, 영국약전에서는 유연물질(related substances)로 규정하고 있으며 일본약전에서는 순도시험 중 유연물질로 규정하여 그 양을 규제하고 있다.
또한, 의약품에 대한 국제적 협의사항인 ICH 가이드라인 Q3A에서는 신약원료에 대해, Q3B에서는 신약제품 중 불순물의 규격설정에 대한 일반적인 사항을 설명하고 있다. 이 가운데 제품 중 불순물 규격은 더욱 세분되어, 보고역치(Reporting Thresholds), 구조규명역치(Identification Thresholds) 및 안전성(safety)검증역치(Qualification Thresholds)로 나뉘어 규정되어 있다. 보고역치는 단순히 검출된 사항 자체를 간략히 보고하기만 하면 되는 것을 말하며, 구조규명역치는 그 물리화학적 구조를 규명하여야 하고, 안전성검증역치는 그 물리화학적 구조 규명뿐만 아니라 독성학적 영향까지 평가하여 인체 투여 시 해당 불순물로 인한 인체 안전성 위해 여부를 판단할 수 있는 기초를 마련하도록 규제하고 있다. 즉, 극미량의 불순물 수치의 상승에 따라 구비해야만 하는 자료의 폭에 큰 차이가 발생할 뿐만 아니라 그 독성학적 위해 가능성이 크게 상승할 수 있음을 반증하는 것이라 할 수 있다.
이처럼, 의약품에 포함된 불순물의 관리는 개별 국가적으로뿐만 아니라 국제적으로도 공통된 협약을 제정할 정도로 매우 중요한 사안으로 다뤄지고 있다.
그러므로 테노포비어 디소프록실 함유 약제를 보관 기간 중 불순물 발생률을 일정 수준 이하로 유지시킬 수 있다는 것은 해당 유연물질에 대한 추가적인 물리화학적 구조규명 및/또는 독성학적 연구 수행을 방지할 수 있어 경제적 효과뿐만 아니라 해당 불순물로 인해 발생할 수 있는 독성학적 위험성을 크게 제거할 수 있다는 점에서 그 의의가 크다고 할 수 있다. 따라서, 테노포비어 디소프록실 함유 약제는 보관 기간 중 불순물 발생률을 일정 수준 이하로 유지시킬 수 있어야 한다.
테노포비어의 원개발사인 길리어드는 경구 투여에 적합하면서, N6-아민기를 비활성화 시켜 중합체 불순물의 생성 및 증가를 억제시키므로서 약물의 안정성을 확보할 수 있는 테노포비어 디소프록실 푸마르산염 화합물을 개발하였으며(미국등록특허 US 5935946), 국제공개특허 제2010/142,761에는 테노포비어 디소프록실 푸마르산염 보다 인습성이 작고 용해도를 개선시켰으며, 안정성 또한 확보하여 정제제형으로써의 가공성을 개선시킨 테노포비어 디소프록실 석신산염이 개시되어 있다.
본 발명자들은 기존의 테노포비어 디소프록실 푸마르산염과 동등 이상의 물리화학적 장점을 가지면서, 유연물질의 발생을 극소화할 수 있는 신규염에 관해 연구 노력한 결과, 아스파르트산을 이용하는 신규한 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염을 개발하게 되었다.
본 발명은 테노포비어 디소프록실 푸마르산염과 동등 이상의 물리화학적 장점을 가지면서 유연물질의 발생을 극소화할 수 있는 신규의 테노포비어 디소프록실 염 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능하며 물리화학적 조건이 개선되어 HIV-1 감염 및 만성 B형 간염 치료용 약제학적 조성물로서 매우 유용하게 사용될 수 있는 하기 화학식 1의 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염 화합물을 제공한다.
<화학식 1>
본 발명의 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염은 아스파르트산과 테노포비어 디소프록실 유리염기가 1:1로 이온 결합하여 생성된 염 물질로 존재한다.
본 발명에 따른 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염은 아스파르트산과 테노포비어 디소프록실 유리염기를 반응시켜 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염을 제조할 수 있다. 이를 도식화하면 하기 반응식 1과 같다.
<반응식 1>
본 발명에 따른 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염의 제조방법을 상세히 설명하면,
1) 테노포비어 디소프록실 유리염기를 물에 넣고 용해시키는 단계;
2) 상기 제1단계에서 테노포비어 디소프록실 유리염기를 용해시킨 용액에 아스파르트산을 넣고 가열 교반하는 단계; 및
3) 상기 제2단계에서 가열 교반시킨 용액을 상온 또는 상온 이하의 온도로 냉각, 교반하여 결정화시켜 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염을 수득하는 단계로부터 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염을 제조할 수 있다.
본 발명에서 테노포비어 디소프록실 유리염기는 공지된 방법으로 직접 제조한 것이거나 구입한 것일 수 있으며, 반응 용매는 물을 사용한다.
본 발명의 제조방법에서 사용하는 아스파르트산은 테노포비어 디소프록실 유리염기에 대하여 1당량 내지 3당량 사용하는 것이 바람직하며, 1.1 당량 내지 1.5 당량 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 또한, 본 발명에서 반응 용매인 물은 테노포비어 디소프록실 유리염기의 1g 에 대하여 5 내지 100ml 사용하는 것이 바람직하며, 테노포비어 디소프록실 유리염기 1g에 대하여 10 내지 50ml 사용하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서 가열 및 교반시에 반응 온도는 실온 내지 반응 용매의 비등점 이하의 온도인 100℃ 이하에서 가열하며, 바람직하게는 40 내지 60 ℃이다.
본 발명의 제조방법에서, 가열 및 교반시의 반응시간은 반응온도에 따라 달라질 수 있으나, 10시간 내지 15시간이 바람직하다.
본 발명에서, 결정화 방법은 공지된 결정화 방법을 의미한다. 예를 들어, 상온(20 내지 30℃) 또는 상온 이하의 온도로 냉각시킨 후, 교반하거나 그대로 방치하여 결정화시킨다.
본 발명에 따른 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염은 테노포비어 디소프록실 푸마르산염에 비하여 경시변화에 따른 유연물질의 발생을 극소화 시킬 수 있어 상기 염 화합물을 함유하는 제품의 보관 과정에서 불순물 생성량을 크게 낮추어 제제의 안정성을 높일 수 있으며, 독성학적 영향에 대한 별개의 연구를 수행할 필요를 제거해 준다. 또한, 본 발명의 염 화합물은 pH 변화에 따른 안정성, 인습성 및 용해도 등을 크게 개선시켜 물리화학적으로 우수한 성질을 가지기 때문에 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 HIV-1 감염 및 만성 B형 간염의 치료에 유용한 약학 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.
아울러, 본 발명은 단순한 제조공정에 의해 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염을 제조하더라도 산부가염을 합성하는 과정에서 더욱 순수한 테노포비어 디소프록실을 얻을 수 있다.
도 1은 대조군인 테노포비어 디소프록실 푸마르산염의 pH 별 안정성 결과를 나타낸 그래프이며,
도 2는 본 발명의 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염의 pH 별 안정성 결과를 나타낸 그래프이고,
도 3은 테노포비어 디소프록실 푸마르산염의 X선 회절 기록도이고,
도 4는 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염의 X선 회절 기록도이고,
도 5는 테노포비어 디소프록실 푸마르산염의 시차 주사 열량 스펙트럼이고,
도 6은 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염의 시차 주사 열량 스펙트럼이고,
도 7은 테노포비어 디소프록실 푸마르산염의 1H 핵자기 공명 스펙트럼이고,
도 8은 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염의 1H 핵 자기 공명 스펙트럼이다.
도 2는 본 발명의 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염의 pH 별 안정성 결과를 나타낸 그래프이고,
도 3은 테노포비어 디소프록실 푸마르산염의 X선 회절 기록도이고,
도 4는 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염의 X선 회절 기록도이고,
도 5는 테노포비어 디소프록실 푸마르산염의 시차 주사 열량 스펙트럼이고,
도 6은 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염의 시차 주사 열량 스펙트럼이고,
도 7은 테노포비어 디소프록실 푸마르산염의 1H 핵자기 공명 스펙트럼이고,
도 8은 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염의 1H 핵 자기 공명 스펙트럼이다.
이하에서는 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 보다 상세히 설명하겠는 바, 하기 실시 예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
이하, 실시예에서 1H NMR은 Bruker UltraShield™ 400 (400㎒)을 사용하였으며, HPLC는 Agilent 1200series를 사용하였고, 융점은 Electrothermal IA9000과 Mettler Toledo DSC 823를 사용하였다. 특별히 제조사의 언급이 없는 시약 및 용매는 Aldrich, Sigma와 Acros로부터 구입한 것을 사용하였다.
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참고예
1>
테노포비어
디소프록실
유리염기의
제조
1,000 mL 반응부에 테노포비어 디소프록실 푸마르산염(순도 98.60%, Luna chemicals; china) 50.0 g과 에틸아세테이트 250 mL, 정제수 250 mL을 넣고 상온에서 10분간 현탁 교반시켰다. 포화된 중탄산나트륨 수용액을 반응부에 적가하여 pH를 7.0으로 맞춘 후, 30분 교반 후 10분 정치한다. 수층은 폐기한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하여 농축한다. 농축액의 부피가 125 mL가 되면 고체가 석출되기 시작하고, 농축을 멈춘 후, 상온 교반시킨다(2시간). 반응부의 온도를 5℃로 냉각하여 2시간 교반시킨다. 여과한 후, 45℃에서 2시간 건조하여, 백색의 표제화합물인 테노포비어 디소프록실 유리염기 35.0 g 을 얻었다.
HPLC 순도 : 99.61%
1H NMR (400㎒, D2O): 8.16(s, 1H), 8.05(s, 1H), 5.52-5.39(m, 3H), 5.33-5.28(m, 1H), 4.89-4.77(m, 2H), 4.34-4.30(m, 1H), 4.16-4.05(m, 2H), 3.93-3.90(m, 1H), 3.80-3.74(m, 1H), 1.27-1.21(m, 15H) ppm
융점 : 101.5℃
<실시예 1>
테노포비어 디소프록실 아스파르트산염의 제조
2,000 mL 반응용기에 테노포비어 디소프록실 유리염기 50.0 g과 정제수 750 mL, 아스파르트산(L-aspartic acid; Aldrich) 15.4 g을 넣고 46-51℃로 승온하여 2시간 교반시켰다. 상온으로 냉각한 후, 15시간 교반시켰다. 여과한 후, 정제수 50 mL를 이용하여 세척하고, 45℃에서 2시간 건조하여 백색의 표제화합물인 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염 50.6 g 을 얻었다.
HPLC 순도 : 99.68%
1H NMR (400㎒, D2O): 8.30(s, 1H), 8.18(s, 1H), 5.54-5.42(m, 3H), 5.39-5.34(m, 1H), 4.91-4.83(m, 2H), 4.42-4.38(m, 1H), 4.23-4.18(m, 1H), 4.12-4.06(m, 1H), 3.95-3.92(m, 2H), 3.84-3.78(m, 1H), 2.92-2.86(m, 1H), 2.82-2.75(m, 1H), 1.28-1.24(m, 15H) ppm
융점 : 109℃
<
실험예
1>
유연물질
발생 정도에 따른 안정성 평가(가속, 가혹)
의약품의 안정성 시험이라 함은 의약품등의 저장방법 및 사용기간 등을 설정하기 위하여, 경시변화에 따른 품질의 안정성을 평가하는 시험을 말한다. 적절한 규격을 설정한 후, 정해진 시험법에 근거하여 의약품을 분석한 후, 유의적인 변화를 평가하여 규격 적합 여부를 판단하여 유효기간을 설정하게 된다. 따라서 약물의 적정한 안정성 확보는 약물의 제품화에 있어 가장 중요한 요소중의 하나라 할 수 있다.
따라서, 본 발명의 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염(실시예 1)의 유연물질 발생 정도에 따른 안정성(가속, 가혹)을 평가하기 위해, 테노포비어 디소프록실 푸마르산염(Luna chemicals; china)을 대조군으로 하여 ICH 가이드라인에 따라 가속 및 가혹 안정성 실험을 실시하고 미국 약전(USP)에 기재되어 있는 고속액체크로마토그래피(HPLC) 분석법을 이용하여 분석한 후, 그 결과를 표 1 및 표 2에 나타내었다.
상기 표 1 및 표 2에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염은 가속 및 가혹 조건에서 테노포비어 디소프록실 푸마르산염에 비해 매우 안정한 물질임을 알 수 있다. 특히, 테노포비어 디소프록실 푸마르산염에서 발생되는 유연물질이 본 발명의 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염에서는 거의 발생되지 않아 높은 순도를 유지할 수 있으며, 발생된 유연물질 또한 증가하는 폭이 작아 보관 시 발생할 수 있는 분해 산물로 인한 문제점이 없다. 더구나, 주 분해 산물인 Tenofovir isoproxil monoester의 경우에는, 테노포비어 디소프록실 푸마르산염이 60℃ 가혹 조건에서 1.54%(30일)까지 증가하는데 반해, 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염은 0.271%까지 증가하는데 그쳐, 물리화학적으로 안정성이 크게 개선되었다.
따라서, 본 발명에 따른 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염은 유연물질의 발생을 극소화하여 높은 순도를 장기간 유지할 수 있으며, 보관이 용이하여 보관안정성이 뛰어난 약물임을 알 수 있다.
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실험예
2>
pH
변화에 따른 안정성 평가
약물을 경구로 투여했을 때, 약물은 위, 십이지장, 소장 등을 거쳐 체내에 흡수되게 된다. 그러므로, 체내에서 약물이 흡수될 때까지 pH 변화에 따른 적절한 안정성의 확보는 약물의 용출량에 많은 영향을 미치게 되고, 이는 결국 약물의 약효를 결정하게 되는 중요한 요소라 할 수 있다.
따라서, 체내에서 약물의 거동에 따른 pH 별 안정성을 평가하기 위하여 pH 별 완충용액(pH 1.2, pH 3.2, pH 5.2, pH 7.2, pH 9.2)을 제조하였다. 그리고 본 발명의 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염과 대조군으로 테노포비어 디소프록실 푸마르산염을 고농도(5mg/mL)로 하여 아세토니트릴과 물 혼합(1/19) 용액에 각각 넣고 완전히 용해시킨 후 위에서 제조한 pH 별 완충용액으로 희석하여 pH 완충용액에 최대한 노출이 많이 되게 하였다. 제조한 샘플들은 각각 40℃ 챔버에 넣고 시간경과에 따른 함량 변화를 측정하기 위해서 시간대별로 취하여 아세토니트릴과 물 혼합(1/19) 용액으로 pH 내에서의 반응을 정지시킨 후, 그 각각의 샘플들을 0.2um 필터로 여과하여 고속액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 정량하였다.
테노포비어 디소프록실 아스파르트산염과 테노포비어 디소프록실 푸마르산염의 pH 별 안정성 결과를 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다.
도 1 및 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염은 다양한 pH에서, 기존 제품화된 테노포비어 디소프록실 푸마르산염과 동등한 안정성을 가지고 있다. 염기성 환경에서는 약물의 특성상(가수분해되는 프로드럭) 두개의 물질 모두 급격히 분해되는 양상을 보여준다.
<
실험예
3>
인습성 평가
낮은 인습성은 화합물이 의약품 원료로 사용되기 위하여 요구되는 물성 중 실제 의약품의 가공 및 보관을 위한 매우 중요한 요소이기 때문에, 본 발명의 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염에 대하여 인습성 정도를 평가하였다.
테노포비어 디소프록실 아스파르트산염 500mg을 인습성 측정용 유리관에 넣고 25℃에서 12시간 동안 질소로 건조시켰다. 12시간 후 인습성 측정기기(모델명: Hydrosorb 1000, 제조사: Quantachrome Instruments)를 이용하여, 상대습도 15, 35, 55, 75, 95%에서 시료의 질량 변화율을 자동 측정하여 표 3에 기재하였다. 대조군으로는 테노포비어 디소프록실 푸마르산염을 사용하였다.
식약청의 원료의약품 기준에 의하면 테노포비어 디소프록실 푸마르산염은1.0% 이하의 수분을 가지도록 관리 및 규제되고 있다. 표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 대조군인 테노포비어 디소프록실 푸마르산염은 상대습도가 증가할수록 급격하게 공기 중 수분을 인습하여 비교적 불량한 인습성의 특성을 가지고 있었다.
그런데, 본 발명에 따른 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염은 실험을 실시한 전범위 상대 습도에서 약 0.2%의 매우 낮은 인습성을 나타내어 공기 중 수분에 원료가 노출되더라도 안정하게 보관될 수 있음을 알 수 있다.
따라서 본 발명의 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염은 테노포비어 디소프록실 푸마르산염보다 우수한 비인습성 특성을 나타냄으로서 보관안정성이 매우 뛰어나 장기간 보존이 가능하며, 더욱 용이하게 제품화할 수 있다.
<
실험예
4>
용해도 평가
용해도는 약물의 매우 중요한 특성으로서, 약효가 매우 우수하더라도 극히 낮은 용해도로 인해 제품개발이 실패하는 경우가 많다. 즉 용해도가 떨어지면 석출되어 침전상태로 존재하게 되고, 이는 경구 흡수를 감소시키는 큰 요인이 된다. 따라서 적절한 용해도의 확보는 약물의 제품화에 있어서 필수적인 요소라 할 수 있다.
본 발명의 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염에 대한 용해도 정도를 평가하여 하기 표 4에 나타내었다. 대조군으로는 테노포비어 디소프록실 푸마르산염을 사용하였다.
50 mg의 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염을 물과 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 용액에 가하고 25℃, 150 rpm 조건으로 3일 동안 shaking 하였다. 3일 후 각각의 샘플을 0.45 ㎛ 필터로 여과하고 아세토니트릴과 물(1/19) 혼합 용액으로 희석하여 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 정량하였다.
상기 표 4의 결과에서 보듯이, 본 발명의 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염은 기존 제품화된 테노포비어 디소프록실 푸마르산염에 비해 동등하거나, 그 이상의 용해도를 나타내었으며, 특히 주 흡수 부위인 pH 4.0(십이지장)에서는 테노포비어 디소프록실 푸마르산염보다 약 2배에 가까운 용해도를 나타내어 약물의 물리화학적 성질을 크게 개선시킴으로서 약물의 흡수 및 용출에 매우 유리함을 알 수 있다.
<
실험예
5>
결정다형(
XRD
)
X선 분말 회절 패턴은 약물의 고유한 특성으로서 결정형 및 수화물의 구별에 널리 이용된다. 따라서 본 발명의 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염과 기존 제품화된 테노포비어 디소프록실 푸마르산염의 X선 분말 회절 패턴을 측정하였다.
상기 두 물질의 X선 분말 회절 패턴은 브루커 AXS GmbH사 모델 D8 Advance X선 회절기와 Evaluation 소프트웨어 시스템 인터페이스를 사용하여 분당 0.020°2-세타(2θ)의 스캔 속도로 측정되었다. 실리콘 스트립을 이용한 1차원 반도체 X선 검출기를 갖추고 있는 표준 라인 초점 구리 X선관(지멘스)을 사용하여 40KV 및 40mA에서 작동되는 X선 발생기에 노출시킴으로써, 3 및 40°2θ 사이에서 스캔하였다. 계산에 사용한 X선 파장의 가중 평균 값은 Cu-Ka1.541838Å이었다.
측정 결과, 테노포비어 디소프록실 푸마르산염은 기존 공지 특허(미국등록특허 US 5935946)에 기재된 바와 거의 유사하게 4.9°, 10.2°, 10.8°, 18.2°, 21.9°, 24.0°, 25.0°, 25.4°, 27.9°, 30.1° 및 30.5°에 특성도인 X선 분말 회절 피크를 나타내었다. 이와는 달리, 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염은 7.4°, 13.0°, 14.5°, 18.2°, 19.2°, 19.4°, 19.9°, 20.9°, 22.9°, 26.7°, 27.1° 및 28.1°에 특성도인 X선 분말 회절 피크를 나타내어 상기 두 물질이 서로 상이함을 확인할 수 있었다.
<
실험예
6>
시차 주사 열량(
DSC
)
시차 주사 열량법 또한 약물의 특성을 확인할 수 있는 수단으로 많이 이용된다. 따라서 본 발명의 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염과 테노포비어 디소프록실 푸마르산염의 열분석을 진행하였다. 상기 열분석은 질소 분위기하에서 분당 5℃의 스캔 속도를 사용하여 얻었다. 열량 스캔은 시차 주입 열량계(메틀러 톨레도; DSC 823e)를 사용하여 얻었고, 사용된 시료의 양은 3.0mg 이었다. 예상했던 바와 같이, 상기 두 물질의 개시 피크와 특성 피크가 서로 상이함을 표 5와 같이 확인하였다.
Claims (6)
- 하기 화학식 1의 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염.
<화학식 1>
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1 화합물은 결정형 고체인 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1 화합물은 Cu-Ka복사선의 사용시 각(角)2θ로 표현되는 7.4°, 13.0°, 14.5°, 18.2°, 19.2°, 19.4°, 19.9°, 20.9°, 22.9°, 26.7°, 27.1° 및 28.1°에서 X선 분말 회절 스펙트럼 피크를 나타내는 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염.
- 1) 테노포비어 디소프록실 유리염기를 물에 넣고 용해시키는 단계;
2) 상기 제1단계에서 테노포비어 디소프록실 유리염기를 용해시킨 용액에 아스파르트산을 넣고 가열 교반하는 단계; 및
3) 상기 제2단계에서 가열 교반시킨 용액을 상온 또는 상온 이하의 온도로 냉각, 교반하여 결정화시켜 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염을 수득하는 단계로부터 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염의 제조방법.
- 제 4 항에 있어서, 아스파르트산은 테노포비어 디소프록실 유리염기에 대하여 1당량 내지 3당량 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 5 항에 있어서, 아스파르트산은 테노포비어 디소프록실 유리염기에 대하여 1.1 당량 내지 1.5 당량 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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