KR20140019848A - 면역원성 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 클로스트리듐 디피실레의 독소 A 및/또는 독소 B로부터의 단편을 포함하는 융합 단백질에 관한 것이며, 특히, 본 발명은 제1 단편 및 제2 단편을 포함하는 단백질에 관한 것이며, 여기서,
(v) 제1 단편이 독소 A 반복 도메인 단편이고;
(vi) 제2 단편이 독소 B 반복 도메인 단편이며;
(vii) 제1 단편이 제1 근위단을 갖고;
(viii) 제2 단편이 제2 근위단을 가지며;
제1 단편 및 제2 단편은 서로 인접하고, 폴리펩티드는 독소 A 또는 독소 B 또는 둘 모두를 중화시키는 항체를 유도한다. 본 발명은 추가로 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33 또는 서열 번호 34 또는 서열 번호 35의 단편 또는 변이체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
(v) 제1 단편이 독소 A 반복 도메인 단편이고;
(vi) 제2 단편이 독소 B 반복 도메인 단편이며;
(vii) 제1 단편이 제1 근위단을 갖고;
(viii) 제2 단편이 제2 근위단을 가지며;
제1 단편 및 제2 단편은 서로 인접하고, 폴리펩티드는 독소 A 또는 독소 B 또는 둘 모두를 중화시키는 항체를 유도한다. 본 발명은 추가로 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33 또는 서열 번호 34 또는 서열 번호 35의 단편 또는 변이체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
Description
기술 분야
본 발명은 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile) 유래의 항원에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 독소 A 및/또는 독소 B의 단편을 포함하는 재조합 단백질 항원에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 항원을 포함하는 면역원성 조성물 또는 백신, 및 예방 또는 치료에서의 본 발명의 백신 및 면역원성 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 조성물을 사용한 면역화 방법 및 약제의 제조에서의 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다.
배경
클로스트리듐 디피실레는 병원내 장 감염의 가장 중요한 원인이며, 인간의 가막성 대장염의 주요 원인이다(문헌[Bartlett et al Am . J. Clin . Nutr . 11 suppl:2521-6 (1980)]). 클로스트리듐 디피실레에 감염된 개체에 대한 전체 관련 사망률은 진단 3개월 내에 5.99%이며, 보다 높은 사망률이 고령과 관련이 있고, 80세 초과의 환자에서 13.5%인 것으로 계산되었다(문헌[karas et al Journal of Infection 561:1-9 (2010)]). 클로스트리듐 디피실레 감염에 대한 현행의 치료는 항생제(메트로니다졸 및 반코마이신)의 투여이나, 이들 항생제에 내성인 균주의 증거가 존재한다(문헌[Shah et al., Expert Rev. Anti Infect. Ther. 8(5), 555-564 (2010)]). 따라서, 클로스트리듐 디피실레에 대한 항체 및/또는 이에 대한 보호 면역 반응을 유도할 수 있는 면역원성 조성물이 필요하다.
간단한 요약
클로스트리듐 디피실레의 장독성(enterotoxicity)은 주로 2가지 독소, 독소 A 및 독소 B의 작용 때문이다. 이들은 둘 모두 강력한 세포독소이다(문헌[Lyerly et al Current Microbiology 21:29-32 (1990)]). 독소 A 및 독소 B의 C-말단 도메인은 반복 단위를 포함하며, 예를 들어, 독소 A의 C-말단 도메인은 연속 반복 단위로 구성되며(문헌[Dove et al Infect. Immun. 58:480-499 (1990)]), 이러한 이유로, C-말단 도메인은 '반복 도메인'으로 지칭될 수 있다. 이들 반복 부분은 문헌[Ho et al (PNAS 102:18373-18378 (2005))]에 기재된 바와 같이 짧은 반복부(short repeat, SR) 및 긴 반복부(long repeat, LR)로 분리될 수 있다.
독소 A 반복 도메인의 C 말단으로부터의 127-아미노산 단편의 구조가 결정되어 있다(문헌[Ho et al PNAS 102:18373-18378 (2005)]). 이러한 단편은 낮은 비율의 α-나선와 함께 주로 β-가닥으로 이루어진 β-솔레노이드-유사 폴드를 형성하였다.
독소 A의 단편, 특히, C-말단 도메인의 단편이 햄스터에서 보호 면역 반응을 야기할 수 있는 것이 입증되었다(문헌[Lyerly et al Current Microbiology 21:29-32 (1990)], WO96/12802호 및 WO00/61762호).
발현 동안 정확하게 폴딩되는 융합 단백질의 설계에 수반되는 어려움이 존재하는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 폴리펩티드는 고유(native) β-솔레노이드-유사 구조가 유지되고, 마우스에서 독소 A 및 독소 B 둘 모두에 대한 면역 반응을 제공하는 것으로 보이는 융합 단백질이다.
본 발명의 제1 태양에서, 제1 단편 및 제2 단편을 포함하는 폴리펩티드가 제공되며, 여기서,
(i) 제1 단편은 독소 A 반복 도메인 단편이고;
(ii) 제2 단편은 독소 B 반복 도메인 단편이며;
(iii) 제1 단편은 제1 근위단을 갖고;
(iv) 제2 단편은 제2 근위단을 가지며;
폴리펩티드는 독소 A 또는 독소 B 또는 둘 모두를 중화시키는 항체를 유도한다.
본 발명의 제2 태양에서,
(i) 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33 또는 서열 번호 34 또는 서열 번호 35;
(ii) 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33 또는 서열 번호 34 또는 서열 번호 35에 대하여 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 유사성을 갖는 변이체; 또는
(iii) 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33 또는 서열 번호 34 또는 서열 번호 35의 적어도 250, 280, 300, 350, 380, 400, 430, 450, 480, 500, 530, 550, 580 또는 600개 아미노산의 단편을 포함하는 폴리펩티드가 제공된다.
본 발명의 제3 태양에서, 본 발명의 폴리펩티드를 엔코딩(encoding)하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
본 발명의 제4 태양에서, 유도성 프로모터에 연결된 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 제공된다.
본 발명의 제5 태양에서, 본 발명의 벡터 또는 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포가 제공된다.
본 발명의 제6 태양에서, 본 발명의 폴리펩티드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 면역원성 조성물이 제공된다.
본 발명의 제7 태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물을 포함하는 백신이 제공된다.
본 발명의 제8 태양에서, 클로스트리듐 디피실레 질환의 치료 또는 예방에서의 본 발명의 면역원성 조성물 또는 본 발명의 백신의 용도가 제공된다.
본 발명의 제9 태양에서, 클로스트리듐 디피실레 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에서의 본 발명의 면역원성 조성물 또는 본 발명의 백신의 용도가 제공된다.
본 발명의 제10 태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 본 발명의 백신을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 클로스트리듐 디피실레 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
도면의 간단한 설명
도 1 - 본 발명의 폴리펩티드의 서열 목록.
도 2 - SR 반복부가 백색 사각형으로 나타나 있고, LR 박스가 흑색 사각형으로 나타나 있는 ToxA 및 ToxB의 C-말단 도메인의 그림 표현.
도 3 - 융합체 1에 사용되는 ToxA의 제3 SR VIII과 ToxB의 제4 SR II 사이의 접합부(junction)의 그림 표현.
도 4 - 융합체 2에 사용되는 ToxA의 제2 SR VIII과 ToxB의 제3 SR II 사이의 접합부의 그림 표현.
도 5 - 융합체 3에 사용되는 ToxA의 LRVII과 ToxB의 LRII 사이의 접합부의 그림 표면(오직 ToxA의 LRVII 일부 및 ToxB의 LRII의 일부만을 함유).
도 6 - 융합체 4에 사용되는 ToxA의 제2 SR VIII과 ToxB의 제3 SR I 사이의 접합부의 그림 표현.
도 7 - 융합체 5에 사용되는 ToxA 단백질 서열의 마지막 잔기와 ToxB의 제4 SR II의 시작 사이의 글리신 링커를 포함하는 접합부의 그림 표현.
도 8 - 침강 속도 분석 초원심분리에 의해 결정시 클로스트리듐 디피실레 ToxA-ToxB 융합체 1 내지 5의 분포를 나타내는 그래프. 패널 a)는 융합체 1의 분포를 나타내고, 패널 b)는 융합체 2의 분포를 나타내며, 패널 c)는 융합체 3의 분포를 나타내고, 패널 d)는 융합체 4의 분포를 나타내며, 패널 e)는 융합체 5의 분포를 나타낸다.
도 9 - 원편광 이색성을 사용하여 측정된 융합체 2, 3, 4 및 5의 원자외선 스펙트럼을 나타내는 그래프. 융합체 2에 대한 스펙트럼은 작은 사각형으로 도시된 점이 있는 선으로 나타나 있고, 융합체 3에 대한 스펙트럼은 작은 마름모꼴 형상으로 도시된 점이 있는 선으로 나타나 있으며, 융합체 4에 대한 스펙트럼은 원형으로 도시된 점이 있는 선으로 나타나 있고, 융합체 5에 대한 스펙트럼은 십자형으로 도시된 점이 있는 선으로 나타나 있다.
도 10 - 원편광 이색성을 사용하여 측정된 융합체 2, 3, 4 및 5의 근자외선 스펙트럼을 나타내는 그래프. 융합체 2에 대한 스펙트럼은 십자형으로 도시된 점이 있는 선으로 나타나 있고, 융합체 3에 대한 스펙트럼은 원형으로 도시된 점이 있는 선으로 나타나 있으며, 융합체 4에 대한 스펙트럼은 삼각형으로 도시된 점이 있는 선으로 나타나 있고, 융합체 5에 대한 스펙트럼은 작은 마름모꼴 형상으로 도시된 점이 있는 선으로 나타나 있다.
도 11 - 독소 A의 C-말단의 단편(아미노산 2387 내지 2706), 독소 B의 C-말단의 단편(아미노산 1750 내지 2360), 또는 융합체 1, 2, 3, 4 또는 5로 면역화된 마우스에서의 항-ToxA 면역원성을 보여주는 그래프.
도 12 - 독소 A의 C-말단의 단편(아미노산 2387 내지 2706), 독소 B의 C-말단의 단편(아미노산 1750 내지 2360), 또는 융합체 1, 2, 3, 4 또는 5로 면역화된 마우스에서의 적혈구 응집반응 저해를 보여주는 그래프.
도 13 - 독소 A의 C-말단의 단편(아미노산 2387 내지 2706), 독소 B의 C-말단의 단편(아미노산 1750 내지 2360), 또는 융합체 1, 2, 3, 4 또는 5로 면역화된 마우스에서의 항-ToxB 면역원성을 보여주는 그래프.
도 14 - 독소 A의 C-말단의 단편(아미노산 2387 내지 2706), 독소 B의 C-말단의 단편(아미노산 1750 내지 2360), 또는 융합체 1, 2, 3, 4 또는 5로 면역화된 마우스로부터의 세포독성 저해 역가.
도 15 - 침강 속도 분석 초원심분리에 의해 결정시 클로스트리듐 디피실레 ToxA-ToxB 융합체 F52New, F54Gly, F54New 및 F5ToxB의 분포를 나타내는 그래프. 패널 a)는 F52New의 분포를 나타내고, 패널 b)는 F54Gly의 분포를 나타내며, 패널 c)는 F54New의 분포를 나타내고, 패널 d)는 F5ToxB의 분포를 나타낸다.
도 16 - 원편광 이색성을 사용하여 측정된 융합체 F52New, F54Gly, F54New 및 F5ToxB의 원자외선 스펙트럼을 나타내는 그래프. F52New에 대한 스펙트럼은 이중 십자형으로 도시된 점이 있는 선으로 나타나 있고, F54Gly에 대한 스펙트럼은 삼각형으로 도시된 점이 있는 선으로 나타나 있으며, F54New는 사각형으로 도시된 점이 있는 선으로 나타나 있고, F5ToxB는 십자 형상으로 도시된 점이 있는 선으로 나타나 있다.
도 17 - 원편광 이색성을 사용하여 측정된 융합체 F52New, F54Gly, F54New 및 F5ToxB의 근자외선 스펙트럼을 나타내는 그래프. F52New에 대한 스펙트럼은 이중 십자형으로 도시된 점이 있는 선으로 나타나 있고, F54Gly에 대한 스펙트럼은 삼각형으로 도시된 점이 있는 선으로 나타나 있으며, F54New는 사각형으로 도시된 점이 있는 선으로 나타나 있고, F5ToxB는 십자 형상으로 도시된 점이 있는 선으로 나타나 있다.
도 18 - F2, F52New, F54Gly, G54New 또는 F5ToxB 융합체로 면역화된 마우스에 대한 항-ToxA ELISA 결과를 보여주는 그래프.
도 19 - F2, F52New, F54Gly, F54New 또는 F5ToxB 융합체로 면역화된 마우스에 대한 항-ToxB ELISA 결과를 보여주는 그래프.
도 20 - F2, F52New, F54Gly, F54New 또는 F5ToxB 융합체로 면역화된 마우스에서의 적혈구 응집반응 저해를 보여주는 그래프.
도 21 - F2, F52New, F54Gly, F54New 또는 F5ToxB 융합체로 면역화된 마우스 유래의 HT29 세포에서의 세포독성 역가를 보여주는 그래프.
도 22 - F2, F52New, F54Gly, F54New 또는 F5ToxB 융합체로 면역화된 마우스 유래의 IMR90 세포에서의 세포독성 역가를 보여주는 그래프.
상세한 설명
폴리펩티드
본 발명은 제1 단편 및 제2 단편을 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이며, 여기서,
(i) 제1 단편은 독소 A 반복 도메인 단편이고;
(ii) 제2 단편은 독소 B 반복 도메인 단편이며;
(iii) 제1 단편은 제1 근위단을 갖고;
(iv) 제2 단편은 제2 근위단을 가지며;
제1 단편과 제2 단편은 서로 인접하고, 폴리펩티드는 독소 A 또는 독소 B 또는 둘 모두를 중화시키는 항체를 유도한다.
용어 폴리펩티드는 아미노산의 연속 서열을 말한다.
용어 '독소 A 반복 도메인'은 반복 서열을 포함하는 클로스트리듐 디피실레 유래의 독소 A 단백질의 C-말단 도메인을 말한다. 이러한 도메인은 균주 VPI10463(ATCC43255) 유래의 독소 A의 아미노산 1832 내지 2710 및 상이한 균주에서의 이들의 등가물을 말하며, 균주 VPI10463(ATCC43255) 유래의 아미노산 1832 내지 2710의 서열은 서열 번호 1의 아미노산 1832 내지 2710에 상응한다.
용어 '독소 B 반복 도메인'은 클로스트리듐 디피실레 유래의 독소 B 단백질의 C-말단 도메인을 말한다. 이러한 도메인은 균주 VPI10463(ATCC43255) 유래의 아미노산 1834 내지 2366 및 상이한 균주에서의 이들의 등가물을 말하며, 균주 VPI10463(ATCC43255) 유래의 아미노산 1834 내지 2366의 서열은 서열 번호 2의 아미노산 1834 내지 2366에 상응한다.
클로스트리듐 디피실레 독소 A 및 B는 보존된 단백질이지만, 서열은 균주 간에 약간 상이하며, 더욱이 상이한 균주에서 독소 A 및 B에 대한 아미노산 서열은 아미노산의 개수가 상이할 수 있다.
따라서, 본 발명에서 용어 독소 A 반복 도메인 및/또는 독소 B 반복 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 1832 내지 2710에 대하여 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 변이체, 또는 서열 번호 2의 아미노산 1834 내지 2366에 대하여 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 변이체인 서열을 말한다. 일 실시형태에서, '변이체'는 소정의 잔기가 동일한 물리화학적 특성을 갖는 다른 잔기로 치환되는 보존적 아미노산 치환에 의해 참조 폴리펩티드와 달라지는 폴리펩티드이다. 전형적으로, 이러한 치환은 Ala, Val, Leu 및 Ile 간에; Ser 및 Thr 간에; 산성 잔기 Asp 및 Glu 간에; Asn 및 Gln 간에, 그리고 염기성 잔기 Lys 및 Arg 간에; 또는 방향족 잔기 Phe 및 Tyr 간에 행해진다. 일 실시형태에서, '단편'은 폴리펩티드의 적어도 250개 아미노산의 연속 부분을 포함하는 폴리펩티드이다.
더욱이, 하나의 균주 유래의 독소 A(또는 독소 B)와 다른 균주 유래의 독소 A(또는 독소 B)의 C-말단 도메인 간에 아미노산 넘버링이 달라질 수 있다. 이러한 이유로, 용어 '상이한 균주에서의 등가물'은 참조 균주(예를 들어, 클로스트리듐 디피실레 VPI10463)의 아미노산에 상응하나, 상이한 균주 유래의 독소에서 관찰되며, 이에 따라 상이하게 넘버링될 수 있는 아미노산을 말한다. '등가' 아미노산의 영역은 상이한 균주 유래의 독소의 서열을 정렬함으로써 결정될 수 있다. 도처에 제공되는 아미노산 번호는 균주 VPI10463의 아미노산 번호를 말한다.
폴리펩티드 또는 단백질의 '단편'이라는 용어는 상기 폴리펩티드 또는 단백질로부터의 적어도 100, 200, 230, 250, 300, 350, 380, 400, 450, 480, 500, 530, 550, 580 또는 600개 아미노산의 연속 부분을 말한다. 용어 '제1 단편'은 독소 A 반복 도메인의 적어도 100, 250, 300, 350, 380, 400, 450, 480, 500, 530, 550, 580 또는 600개 아미노산의 연속 부분을 말한다. 용어 '제2 단편'은 독소 B 반복 도메인의 적어도 100, 200, 230, 250, 280, 300, 350, 400, 450 또는 500개 아미노산의 연속 부분을 말한다.
용어 '제1 근위단'은 제2 단편(ToxB 단편)에 공유 결합되거나, 또는 제1 및 제2 단편 사이의 링커 서열에 공유 결합되며, 일차 구조에서 제2 단편에 가장 가까운 제1 단편(ToxA 단편)의 말단을 말한다. 용어 '제2 근위단'은 제1 단편(ToxA 단편)에 공유 결합되거나, 또는 제1 및 제2 단편 사이의 링커 서열에 공유 결합되며, 일차 구조에서 제1 단편에 가장 가까운 제2 단편의 말단을 말한다.
폴리펩티드는 더 큰 단백질, 예를 들어, 전구체 또는 융합 단백질의 일부일 수 있다. 정제를 보조하는 서열, 예를 들어, 다중 히스티딘 잔기를 함유하는 추가의 아미노산 서열, 또는 재조합 생성 동안의 안정성을 위한 추가의 서열을 포함하는 것이 종종 유리하다. 추가로, 최종 분자의 면역원성 잠재력을 증가시키기 위한 외인성 폴리펩티드 또는 지질 테일(tail) 또는 폴리뉴클레오티드 서열의 부가도 또한 고려된다.
제1 서열의 N-말단이 제2 단편의 C-말단에 인접하도록, 대안적으로, 제1 단편의 C-말단이 제2 단편의 N-말단에 인접할 수 있도록, 또는 제1 단편의 C-말단이 제2 단편의 C-말단에 인접할 수 있도록, 또는 제1 단편의 N-말단이 제2 단편의 N-말단에 인접할 수 있도록 단편이 배치될 수 있다.
단어 '인접한'은 일차 구조에서 정확히 20, 15, 10, 8, 5, 2, 1 또는 0개 또는 그 미만의 아미노산에 의해 분리된 것을 의미한다.
본 발명의 폴리펩티드는 독소 A 또는 독소 B 또는 둘 모두를 중화시키는 항체를 유도한다. 일 실시형태에서, 폴리펩티드는 독소 A를 중화시키는 항체를 유도한다. 추가의 실시형태에서, 폴리펩티드는 독소 B를 중화시키는 항체를 유도한다. 추가의 실시형태에서, 폴리펩티드는 독소 A 및 독소 B를 중화시키는 항체를 유도한다.
폴리펩티드가 독소에 대한 항체를 유도하는지의 여부는 폴리펩티드를 포함하는 면역원성 조성물로 마우스를 면역화시키고, 혈청을 수집하고, ELISA를 사용하여 혈청의 항-독소 역가를 분석함으로써 측정할 수 있다. 혈청은 면역화된 적이 없는 마우스로부터 수득되는 참조 시료와 비교하여야 한다. 이러한 기술의 일 예는 실시예 6에서 찾을 수 있다. 본 발명의 폴리펩티드는 혈청이 폴리펩티드에 대하여 참조 시료보다 10%, 20%, 30%, 50%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 넘게 더 큰 ELISA 판독치를 제공한다면, 독소 A를 중화시키는 항체를 유도하는 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명의 폴리펩티드는 포유류 숙주에서 클로스트리듐 디피실레의 균주에 대하여 보호 면역 반응을 유도한다. 일 실시형태에서, 포유류 숙주는 마우스, 토끼, 기니피그(guinea pig), 비-인간 영장류, 원숭이 및 인간으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 포유류 숙주는 마우스이다. 추가의 실시형태에서, 포유류 숙주는 인간이다.
폴리펩티드가 포유류 숙주에서 클로스트리듐 디피실레의 균주에 대하여 보호 면역 반응을 유도하는지의 여부는 시험감염(challenge) 검정을 사용하여 결정할 수 있다. 이러한 검정에서, 포유류 숙주는 폴리펩티드로 백신접종되고, 클로스트리듐 디피실레에 대한 노출에 의해 시험감염되며, 시험감염 후에 포유류가 생존하는 기간을 폴리펩티드로 면역화된 적이 없는 참조 포유류가 생존하는 기간과 비교한다. 폴리펩티드로 면역화된 포유류가 클로스트리듐 디피실레로의 시험감염 후에, 면역화된 적이 없는 참조 포유류보다 적어도 10%, 20%, 30%, 50%, 80%, 80%, 90% 또는 100% 더 길게 생존한다면, 폴리펩티드는 보호 면역 반응을 유도한다.
독소 A 및 B로부터의 C-말단 도메인의 고유 구조는 연장된 β 솔레노이드-유사 구조로 이루어진다. 이러한 구조는 문헌[Ho et al (PNAS 102:18373-18378 (2005))]에서 나타낸 바와 같이, 소수의 α 나선 구조와 함께, 주로 β 시트 구조로 이루어진다. 존재하는 2차 구조는 원편광 이색성을 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 원자외선 영역(190 내지 250nm)에서 CD 스펙트럼의 형상과 세기를 측정하고, 결과를 공지된 구조의 결과와 비교한다. 이는 예를 들어, 하기 실시예 5에서 보이는 바와 같이, 178로부터 250nm까지 0,01㎝의 광로와, Jasco J-720 분광편광계 상에서의 1nm 분해능과 대역폭을 사용하여 수행할 수 있다.
일 실시형태에서, 제1 단편은 25%, 23%, 20%, 18%, 15%, 10% 또는 7% 미만의 알파 나선 2차 구조를 포함한다. 일 실시형태에서, 제2 단편은 28%, 25%, 23%, 20%, 18%, 15%, 10% 또는 7% 미만의 알파 나선 2차 구조를 포함한다. 추가의 실시형태에서, 제1 단편 및 제2 단편 둘 모두는 28%, 25%, 23%, 20%, 18%, 15%, 10% 또는 7% 미만의 알파 나선 2차 구조를 포함한다.
일 실시형태에서, 제1 단편은 20%, 25%, 28%, 30%, 33%, 35%, 38%, 40% 또는 42% 초과의 베타 시트 구조를 포함한다. 일 실시형태에서, 제2 단편은 20%, 25%, 28%, 30%, 33%, 35%, 38%, 40% 또는 42% 초과의 베타 시트 구조를 포함한다. 추가의 실시형태에서, 제1 단편 및 제2 단편 둘 모두는 20%, 25%, 28%, 30%, 33%, 35%, 38%, 40% 또는 42% 초과의 베타 시트 구조를 포함한다.
도 2는 ToxA 및 ToxB의 C-말단 도메인의 구조를 도시한 것이다. 독소 A의 C-말단 도메인은 8개의 반복 부분(지정된 반복 부분 I, 반복 부분 II, 반복 부분 III, 반복 부분 IV, 반복 부분 V, 반복 부분 VI, 반복 부분 VII 및 반복 부분 VIII)으로 구성되며, 각각의 이들 반복 부분은 추가로 도 2에 백색 사각형으로 도시되어 있는 짧은 반복부(SR) 및 도 2에서 흑색 사각형으로 도시되어 있는 긴 반복부(LR)로 나뉠 수 있다(긴 반복부를 갖지 않는 ToxA 반복 부분 VIII을 제외). 각각의 긴 반복부는 다른 긴 반복부와 일부 구조 및 서열 유사성을 갖는다. 유사하게, 짧은 반복부는 서로 일부 서열 및 구조 유사성을 갖는다. 독소 B의 C-말단 도메인은 SR 및 LR로 세분되는 5개의 반복 부분으로 구성된다. 각각의 반복 부분은 1개의 LR 및 2 내지 5개의 SR을 함유한다(긴 반복부를 갖지 않는 ToxB 반복 부분 V를 제외). 개시내용의 목적을 위하여, 어구 '반복 부분'은 ToxA의 8개의 반복 부분(지정된 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII) 중 하나 또는 ToxB의 5개의 반복 부분(지정된 I, II, III, IV 또는 VI) 중 하나를 말한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 '제1 반복 부분'은 독소 A 반복 도메인으로부터의 반복 부분(또는 부분 반복 부분)을 말한다. 용어 '제2 반복 부분'은 독소 B 반복 도메인으로부터의 반복 부분(또는 부분 반복 부분)을 말한다. 개시내용의 목적을 위하여, 용어 '긴 반복부'는 도 2에 흑색 사각형으로 도시된 LR 도메인 중 하나를 말한다. 개시내용의 목적을 위하여, 용어 '짧은 반복부'는 도 2에 백색 사각형으로 도시된 SR 도메인 중 하나를 말한다.
따라서, 예를 들어, ToxA의 반복 부분 I은 3개의 SR 및 1개의 LR을 함유하며, 이는 각각 ToxA의 제1 SRI, ToxA의 제2 SRI, ToxA의 제3 SRI 및 ToxA의 LRI로 지칭될 수 있다.
제1 단편이 '반복 부분' 내에 존재하는 아미노산에서 종결된다면, 제1 근위단은 그 반복 부분 내에 존재하는 것으로 여겨진다(즉, 제1 근위단은 오직 일부의 반복 부분 서열만을 함유한다). 유사하게, 제2 단편이 '반복 부분' 내에 존재하는 아미노산에서 종결된다면, 제2 근위단은 그 반복 부분 내에 존재하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 제1 단편이 VPI10463의 아미노산 1832 내지 1924 또는 다른 균주에서의 이들의 등가물 중 어느 하나로 종결된다면, 제1 근위단은 'ToxA의 반복 부분 I' 내에 존재한다. 제1 단편이 짧은 반복 - 긴 반복 - 짧은 반복 부분 내에 존재하지 않는 아미노산으로 종결된다면, 제1 근위단은 짧은 반복 - 긴 반복 - 짧은 반복 부분 내에 존재하지 않는다.
각 도메인의 아미노산 위치는 균주 VPI10463(ATCC43255) 유래의 독소 A 및 독소 B에 대해 정의되어 있다. 이들은 하기와 같다:
표 1
이러한 이유로, 용어 '반복 부분'은 독소 A의 아미노산 1832 내지 1924, 1925 내지 2058, 2059 내지 2192, 2193 내지 2306, 2307 내지 2440, 2441 내지 2553, 2554 내지 2644 또는 2645 내지 2710(서열 번호 1), 또는 독소 B의 아미노산 1834 내지 1926, 1927 내지 2057, 2058 내지 2189, 2190 내지 2323 또는 2324 내지 2366(서열 번호 2), 또는 클로스트리듐 디피실레의 상이한 균주에서의 이들의 등가물을 지칭할 수 있다.
이러한 이유로, 용어 '짧은 반복부'는 독소 A의 아미노산 1832 내지 1852, 1853 내지 1873, 1874 내지 1893, 1925 내지 1944, 1945 내지 1965, 1966 내지 1986, 1987 내지 2007, 2008 내지 2027, 2059 내지 2078, 2079 내지 2099, 2100 내지 2120, 2121 내지 2141, 2142 내지 2161, 2193 내지 2212, 2213 내지 2233, 2234 내지 2253, 2254 내지 2275, 2307 내지 2326, 2327 내지 2347, 2348 내지 2368, 2369 내지 2389, 2390 내지 2409, 2441 내지 2460, 2461 내지 2481, 2482 내지 2502, 2503 내지 2522, 2554 내지 2573, 2574 내지 2594, 2595 내지 2613, 2645 내지 2664, 2665 내지 2686 또는 2687 내지 2710(서열 번호 1), 또는 독소 B의 아미노산 1834 내지 1854, 1855 내지 1876, 1877 내지 1896, 1927 내지 1946, 1947 내지 1967, 1968 내지 1987, 1988 내지 2007, 2008 내지 2027, 2058 내지 2078, 2079 내지 2099, 2100 내지 2119, 2120 내지 2139, 2140 내지 2159, 2190 내지 2212, 2213 내지 2233, 2234 내지 2253, 2254 내지 2273, 2274 내지 2293, 2324 내지 2343 또는 2344 내지 2366(서열 번호 2), 또는 클로스트리듐 디피실레의 상이한 균주에서의 이들의 등가물을 지칭할 수 있다.
유사하게, 용어 '긴 반복부'는 독소 A의 아미노산 1894 내지 1924, 2028 내지 2058, 2162 내지 2192, 2276 내지 2306, 2410 내지 2440, 2523 내지 2553 또는 2614 내지 2644(서열 번호 1), 또는 독소 B의 아미노산 1897 내지 1926, 2028 내지 2057, 2160 내지 2189 또는 2294 내지 2323(서열 번호 2), 또는 클로스트리듐 디피실레의 상이한 균주에서의 이들의 등가물을 지칭할 수 있다.
유사하게, 용어 '짧은 반복 - 긴 반복 - 짧은 반복 부분'은 독소 A의 아미노산 1874 내지 1944, 2008 내지 2078, 2142 내지 2212, 2254 내지 2326, 2390 내지 2460, 2503 내지 2573 또는 2595 내지 2664(서열 번호 1), 또는 독소 B의 아미노산 1877 내지 1946, 2008 내지 2078, 2140 내지 2212 또는 2274 내지 2343(서열 번호 2), 또는 클로스트리듐 디피실레의 상이한 균주에서의 이들의 등가물을 지칭할 수 있다. 용어 '짧은 반복 - 긴 반복 - 짧은 반복 부분을 파괴하지 않는다'는 근위단이 짧은 반복 - 긴 반복 - 짧은 반복 부분의 구조를 파괴하지 않는 영역 내에 존재하는 것을 의미하며, 일반적으로, 이는 근위단이 긴 반복부로부터 서열이 가장 멀리 떨어져 있는 짧은 반복부의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 아미노산의 영역 내에 존재할 수 있는 것을 제외하고, 근위단이 긴 반복부 내에 존재하지 않고, 짧은 반복부 내에 존재하지 않아서, 짧은 반복 - 긴 반복 - 짧은 반복 부분을 형성하는 것을 의미한다. 일 실시형태에서, 용어 '짧은 반복 - 긴 반복 - 짧은 반복 부분을 파괴하지 않는다'는 근위단이 짧은 반복 - 긴 반복 - 짧은 반복 부분 내에 존재하지 않음을 의미한다.
일 실시형태에서, 제1 근위단은 짧은 반복부 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제2 근위단은 짧은 반복부 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단 및 제2 근위단은 짧은 반복부 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 짧은 반복 - 긴 반복 - 짧은 반복 부분을 파괴하지 않는다. 일 실시형태에서, 제2 근위단은 짧은 반복 - 긴 반복 - 짧은 반복 부분을 파괴하지 않는다. 일 실시형태에서, 제1 근위단 및 제2 근위단은 짧은 반복 - 긴 반복 - 짧은 반복 부분을 파괴하지 않는다.
일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 아미노산 1878 내지 1940, 2146 내지 2208, 2012 내지 2074, 2258 내지 2322, 2394 내지 2456, 2507 내지 2569, 2599 내지 2660 또는 2593 내지 2660(서열 번호 1), 또는 클로스트리듐 디피실레의 상이한 균주에서의 이들의 등가물에 존재하지 않는다. 제2 실시형태에서, 제2 근위단은 독소 B의 아미노산 1881 내지 1942, 2012 내지 2074, 2144 내지 2208 또는 2278 내지 2339(서열 번호 2), 또는 클로스트리듐 디피실레의 상이한 균주에서의 이들의 등가물에 존재하지 않는다. 추가의 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 아미노산 1878 내지 1940, 2146 내지 2208, 2012 내지 2074, 2258 내지 2322, 2394 내지 2456, 2507 내지 2569, 2599 내지 2660 또는 2593 내지 2660(서열 번호 1), 또는 클로스트리듐 디피실레의 상이한 균주에서의 이들의 등가물에 존재하지 않으며, 제2 근위단은 독소 B의 아미노산 1881 내지 1942, 2012 내지 2074, 2144 내지 2208 또는 2278 내지 2339(서열 번호 2), 또는 클로스트리듐 디피실레의 상이한 균주에서의 이들의 등가물에 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 V(서열 번호 1의 아미노산 2307 내지 2440, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물), VI(서열 번호 1의 아미노산 2441 내지 2553, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물), VII(서열 번호 1의 아미노산 2554 내지 2644, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 또는 VIII(서열 번호 1의 아미노산 2645 내지 2710, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 추가의 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VII(서열 번호 1의 아미노산 2554 내지 2644, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 추가의 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VIII(서열 번호 1의 아미노산 2645 내지 2710 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다.
일 실시형태에서, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 I(서열 번호 2의 아미노산 1834 내지 1926, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물), II(서열 번호 2의 아미노산 1927 내지 2057, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 또는 III(서열 번호 2의 아미노산 2058 내지 2189, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 추가의 실시형태에서, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 II(서열 번호 2의 아미노산 1927 내지 2057, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 추가의 실시형태에서, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 I(서열 번호 2의 아미노산 1834 내지 1926 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다.
일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VIII(서열 번호 1의 아미노산 2645 내지 2710 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 I(서열 번호 2의 아미노산 1834 내지 1926 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 추가의 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VIII(서열 번호 1의 아미노산 2645 내지 2710 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 II(서열 번호 2의 아미노산 1927 내지 2057 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 추가의 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VII(서열 번호 1의 아미노산 2554 내지 2644 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 I(서열 번호 2의 아미노산 1834 내지 1926 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 추가의 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VII(서열 번호 1의 아미노산 2554 내지 2644 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 II(서열 번호 2의 아미노산 1927 내지 2057 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 추가의 실시형태에서, 제1 근위단은 반복 부분 VI(서열 번호 1의 아미노산 2441 내지 2553 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 I(서열 번호 2의 아미노산 1834 내지 1926 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 추가의 실시형태에서, 제1 근위단은 반복 부분 VI(서열 번호 1의 아미노산 2441 내지 2553 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 II(서열 번호 2의 아미노산 1927 내지 2057 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 추가의 실시형태에서, 제1 근위단은 반복 부분 V(서열 번호 1의 아미노산 2307 내지 2440 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 I(서열 번호 2의 아미노산 1834 내지 1926 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 추가의 실시형태에서, 제1 근위단은 반복 부분 V(서열 번호 1의 아미노산 2307 내지 2440 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 II(서열 번호 2의 아미노산 1927 내지 2057 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다.
일 실시형태에서, 제1 근위단은 서열 번호 1의 아미노산 2690 내지 2710 또는 2695 내지 2710 또는 2700 내지 2710, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물 내에 존재한다. 추가의 실시형태에서, 제1 근위단은 서열 번호 1의 아미노산 2670 내지 2700 또는 2675 내지 2695 또는 2680 내지 2690, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제2 근위단은 독소 B의 아미노산 1860 내지 1878, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제2 근위단은 서열 번호 2의 아미노산 1950 내지 1980, 1955 내지 1975 또는 1960 내지 1970, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물 내에 존재한다. 추가의 실시형태에서, 제2 근위단은 서열 번호 2의 아미노산 1978 내지 2008, 1983 내지 2003 또는 1988 내지 1998, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물 내에 존재한다. 추가의 실시형태에서, 제2 근위단은 서열 번호 2의 아미노산 1860 내지 1878, 1854 내지 1876, 1857 내지 1887, 1862 내지 1882 또는 1867 내지 1877, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물 내에 존재한다.
일 실시형태에서, 제1 단편은 전체 독소 A 반복 도메인(아미노산 1832 내지 2710)으로 이루어진다. 일 실시형태에서, 제2 단편은 전체 독소 B 반복 도메인(아미노산 1833 내지 2366)으로 이루어진다.
일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VIII의 짧은 반복부3(서열 번호 1의 아미노산 2687 내지 2710, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 II의 짧은 반복부4(서열 번호 2의 아미노산 1988 내지 2007, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VIII의 짧은 반복부3(서열 번호 1의 아미노산 2687 내지 2710, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 II의 짧은 반복부3(서열 번호 2의 아미노산 1968 내지 1987, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VIII의 짧은 반복부3(서열 번호 1의 아미노산 2687 내지 2710, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 II의 짧은 반복부2(서열 번호 2의 아미노산 1947 내지 1967, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VIII의 짧은 반복부3(서열 번호 1의 아미노산 2687 내지 2710, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 I의 짧은 반복부3(서열 번호 2의 아미노산 1877 내지 1896, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VIII의 짧은 반복부3(서열 번호 1의 아미노산 2687 내지 2710, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 I의 짧은 반복부2(서열 번호 2의 아미노산 1855 내지 1876, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VIII의 짧은 반복부3(서열 번호 1의 아미노산 2687 내지 2710, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 I의 짧은 반복부1(서열 번호 2의 아미노산 1834 내지 1854, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VIII의 짧은 반복부2(서열 번호 1의 아미노산 2665 내지 2686, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 II의 짧은 반복부4(서열 번호 2의 아미노산 1988 내지 2007, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VIII의 짧은 반복부2(서열 번호 1의 아미노산 2665 내지 2686, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 II의 짧은 반복부3(서열 번호 2의 아미노산 1968 내지 1987, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VIII의 짧은 반복부2(서열 번호 1의 아미노산 2665 내지 2686, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 II의 짧은 반복부2(서열 번호 2의 아미노산 1947 내지 1967, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VIII의 짧은 반복부2(서열 번호 1의 아미노산 2665 내지 2686, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 I의 짧은 반복부3(독소 B의 아미노산 1877 내지 1896, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VIII의 짧은 반복부2(서열 번호 1의 아미노산 2665 내지 2686, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 I의 짧은 반복부2(서열 번호 2의 아미노산 1855 내지 1876, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VIII의 짧은 반복부2(서열 번호 1의 아미노산 2665 내지 2686, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 I의 짧은 반복부1(서열 번호 2의 아미노산 1834 내지 1854, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VII의 짧은 반복부2(서열 번호 1의 아미노산 2574 내지 2594, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 II의 짧은 반복부4(서열 번호 2의 아미노산 1988 내지 2007, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VII의 짧은 반복부2(서열 번호 1의 아미노산 2574 내지 2594, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 II의 짧은 반복부3(서열 번호 2의 아미노산 1668 내지 1987, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VII의 짧은 반복부2(서열 번호 1의 아미노산 2574 내지 2594, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 II의 짧은 반복부2(서열 번호 2의 아미노산 1947 내지 1967, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VII의 짧은 반복부2(서열 번호 1의 아미노산 2574 내지 2594, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 I의 짧은 반복부2(서열 번호 2의 아미노산 1855 내지 1876, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VII의 짧은 반복부2(서열 번호 1의 아미노산 2574 내지 2594, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 I의 짧은 반복부1(서열 번호 2의 아미노산 1834 내지 1854, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VI의 짧은 반복부3(서열 번호 1의 아미노산 2482 내지 2502, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 II의 짧은 반복부4(서열 번호 2의 아미노산 1988 내지 2007, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VI의 짧은 반복부3(서열 번호 1의 아미노산 2482 내지 2502, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 II의 짧은 반복부3(서열 번호 2의 아미노산 1968 내지 1987, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VI의 짧은 반복부3(서열 번호 1의 아미노산 2482 내지 2502, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 II의 짧은 반복부2(서열 번호 2의 아미노산 1947 내지 1967, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VI의 짧은 반복부3(서열 번호 1의 아미노산 2482 내지 2502, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 I의 짧은 반복부2(서열 번호 2의 아미노산 1855 내지 1876, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VI의 짧은 반복부3(서열 번호 1의 아미노산 2482 내지 2502, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 I의 짧은 반복부1(서열 번호 2의 아미노산 1834 내지 1854, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VI의 짧은 반복부2(서열 번호 1의 아미노산 2461 내지 2481, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 II의 짧은 반복부4(서열 번호 2의 아미노산 1988 내지 2007, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VI의 짧은 반복부2(서열 번호 1의 아미노산 2461 내지 2481, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 II의 짧은 반복부3(서열 번호 2의 아미노산 1968 내지 1987, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VI의 짧은 반복부2(서열 번호 1의 아미노산 2461 내지 2481, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 II의 짧은 반복부2(서열 번호 2의 아미노산 1947 내지 1967, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VI의 짧은 반복부2(서열 번호 1의 아미노산 2461 내지 2481, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 I의 짧은 반복부2(서열 번호 2의 아미노산 1855 내지 1876, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 독소 A의 반복 부분 VI의 짧은 반복부2(서열 번호 1의 아미노산 2461 내지 2481, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재하며, 제2 근위단은 독소 B의 반복 부분 I의 짧은 반복부1(서열 번호 2의 아미노산 1834 내지 1854, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물) 내에 존재한다.
일 실시형태에서, 제1 근위단은 서열 번호 1의 아미노산 2690 내지 2710 또는 2695 내지 2710 또는 2700 내지 2710, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물 내에 존재하며, 제2 근위단은 서열 번호 2의 아미노산 1950 내지 1980, 1955 내지 1975 또는 1960 내지 1970, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 서열 번호 1의 아미노산 2690 내지 2710 또는 2695 내지 2710 또는 2700 내지 2710, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물 내에 존재하며, 제2 근위단은 서열 번호 2의 아미노산 1978 내지 2008, 1983 내지 2003 또는 1988 내지 1998, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 서열 번호 1의 아미노산 2690 내지 2710 또는 2695 내지 2710 또는 2700 내지 2710, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물 내에 존재하며, 제2 근위단은 서열 번호 2의 아미노산 1857 내지 1887, 1862 내지 1882 또는 1867 내지 1877, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 서열 번호 1의 아미노산 2670 내지 2700 또는 2675 내지 2695 또는 2680 내지 2690, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물 내에 존재하며, 제2 근위단은 서열 번호 2의 아미노산 1950 내지 1980, 1955 내지 1975 또는 1960 내지 1970, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 서열 번호 1의 아미노산 2670 내지 2700 또는 2675 내지 2695 또는 2680 내지 2690, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물 내에 존재하며, 제2 근위단은 서열 번호 2의 아미노산 1978 내지 2008, 1983 내지 2003 또는 1988 내지 1998, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 제1 근위단은 서열 번호 1의 아미노산 2670 내지 2700 또는 2675 내지 2695 또는 2680 내지 2690, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물 내에 존재하며, 제2 근위단은 서열 번호 2의 아미노산 1857 내지 1887, 1862 내지 1882, 1860 내지 1878 또는 1867 내지 1877, 또는 상이한 균주에서의 이들의 등가물 내에 존재한다.
일 실시형태에서, 제1 단편은 적어도 100, 200, 300, 400 또는 450개의 아미노산을 포함한다. 일 실시형태에서, 제2 단편은 적어도 100, 200, 300 또는 400개의 아미노산을 포함한다.
일 실시형태에서, 폴리펩티드는 링커를 추가로 포함한다. 이러한 링커는 제1 근위단과 제2 근위단 사이에 존재할 수 있으며, 대안적으로, 링커는 제1 단편 및/또는 제2 단편의 원위단을 추가의 아미노산 서열에 연결시킬 수 있다.
펩티드 링커 서열을 사용하여, 제1 단편과 제2 단편을 분리할 수 있다. 이러한 펩티드 링커 서열은 당업계에 널리 공지되어 있는 표준 기술을 사용하여 융합 단백질 내로 혼입된다. 적절한 펩티드 링커 서열은 하기의 인자에 기초하여 선택될 수 있다: (1) 가요성의 연장된 구조를 취하는 이들의 능력; (2) 이들이 제1 단편 및/또는 제2 단편 상의 작용성 에피토프와 상호작용할 수 있는 2차 구조를 취할 수 없음; 및 (3) ToxA 및/또는 ToxB 작용성 에피토프와 상호작용할 수 있는 소수성 또는 하전된 잔기의 결여. 펩티드 링커 서열은 Gly, Asn 및 Ser 잔기를 함유할 수 있다. 다른 거의 중성의 아미노산, 예를 들어, Thr 및 Ala이 또한 링커 서열에 사용될 수 있다. 링커로 유용하게 사용될 수 있는 아미노산 서열은 문헌[Maratea et al., Gene 40:39-46 (1985)]; 문헌[Murphy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:8258-8262 (1986)]; 미국 특허 제4,935,233호 및 미국 특허 제4,751,180호에 개시된 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 링커는 1 내지 19개, 1 내지 15개, 1 내지 10개, 1 내지 5개, 1 내지 2개, 5 내지 20개, 5 내지 15개, 5 내지 15개, 10 내지 20개, 또는 10 내지 15개의 아미노산을 포함한다. 일 실시형태에서, 링커는 글리신 링커이거나, 링커는 다수의(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 18 또는 19개의) 연속 글리신 잔기를 포함할 수 있거나, 대안적으로, 링커는 몇몇 글리신 잔기와, 알라닌과 같은 몇몇 기타 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 추가의 실시형태에서, 링커는 단일의 글리신 잔기를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 폴리펩티드는 더 큰 융합 단백질의 부분이다. 융합 단백질은 추가의 단백질 항원의 면역원성 부분을 엔코딩하는 아미노산을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 S. 뉴모니아(S.pneumoniae), H. 인플루엔자(H.influenzae), N. 메닌지티디스(N.meningitidis), E. 콜라이(E.coli), M. 카타랄리스(M.cattarhalis), C. 텐타니(C.tentani), C. 디프테리아(C.diphtheriae), B. 페르투시스(B.pertussis), S. 에피더미디스(S.epidermidis), 장내구균(enterococci), S. 아우레우스(S.aureus) 및 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)로 이루어진 군으로부터 선택되는 박테리아로부터 수득되거나 이로부터 유래되는 단백질 항원의 면역원성 부분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 경우에, 링커는 제1 단편 또는 제2 단편과 단백질 항원의 추가의 면역원성 부분 사이에 존재할 수 있다.
용어 "이의 면역원성 부분" 또는 '면역원성 단편'은 폴리펩티드의 단편을 지칭하며, 여기서, 단편은 세포독성 T 림프구, 헬퍼 T 림프구 또는 B 세포에 의해 인식되는 에피토프를 포함한다. 적절하게는, 면역원성 부분은 적어도 30%, 적절하게는 적어도 50%, 특히 적어도 75%, 특히 적어도 90%(예를 들어, 95% 또는 98%)의 참조 서열 내의 아미노산을 포함할 것이다. 면역원성 부분은 적절하게는 참조 서열의 에피토프 영역 모두를 포함할 것이다.
일 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25 또는 서열 번호 27의 면역원성 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25 또는 서열 번호 27의 적어도 500, 550, 600, 650, 700, 750, 780, 800, 830, 850, 880, 900, 920 또는 950개 아미노산의 면역원성 단편을 포함한다. 추가의 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25 또는 서열 번호 27의 변이체를 포함하며, 추가의 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열 번호 3 내지 서열 번호 7에 대하여 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 변이체를 포함한다.
일 실시형태에서, 폴리펩티드는 독소 A로부터의 450, 475, 500, 525, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825 또는 850개 초과의 아미노산을 포함한다. 일 실시형태에서, 폴리펩티드는 독소 A로부터의 850, 825, 800, 775, 750, 725, 700, 675, 650, 625 또는 600개 미만의 아미노산을 포함한다. 일 실시형태에서, 폴리펩티드는 독소 B로부터의 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500 또는 525개 초과의 아미노산을 포함한다. 일 실시형태에서, 폴리펩티드는 독소 B로부터의 525, 500, 475 또는 450개 미만의 아미노산을 포함한다.
당업계에 공지된 용어 '동일성'은 경우에 따라, 서열을 비교하는 것에 의해 결정되는 바와 같은 둘 이상의 폴리펩티드 서열 또는 둘 이상의 폴리뉴클레오티드 서열 간의 관계이다. 해당 분야에서 "동일성"은 또한 경우에 따라, 서열의 스트링 사이의 매치(match)에 의해 결정되는 바와 같은 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열 간의 서열 관련도를 의미한다. "동일성"은 문헌[Computational Molecular Biology, Lesk, A.M., ed., Oxford University Press, New York, 1988]; 문헌[Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D.W., ed., Academic Press, New York, 1993]; 문헌[Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A.M., and Griffin, H.G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994]; 문헌[Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heine, G., Academic Press, 1987]; 및 문헌[Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991]; 및 문헌[Carillo, H., and Lipman, D., SIAM J. Applied Math., 48: 1073 (1988)]에 기재된 것들을 포함하나 이들에 한정되지 않는 공지된 방법에 의해 용이하게 계산할 수 있다. 동일성을 결정하기 위한 방법은 시험되는 서열 간에 가장 큰 매치를 제공하도록 설계된다. 더욱이, 동일성을 결정하기 위한 방법은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 프로그램에서 체계화되어 있다. 두 서열 간의 동일성을 결정하는 컴퓨터 프로그램 방법은 니들(Needle) 프로그램 BLASTP, BLASTN(문헌[Altschul, S.F. et al., J. Molec. Biol. 215: 403-410 (1990)]) 및 FASTA(문헌[Pearson and Lipman Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85; 2444-2448 (1988)])를 포함하나 이들에 한정되지 않는다. BLAST 과의 프로그램은 NCBI 및 기타 공급원으로부터 공개적으로 입수할 수 있다(문헌[BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, MD 20894]; 문헌[Altschul, S., et al., J. Mol. Biol. 215: 403-410 (1990)]). 널리 공지되어 있는 스미스 워터만(Smith Waterman) 알고리즘도 또한 동일성을 결정하기 위해 사용할 수 있다.
폴리펩티드 서열 비교를 위한 파라미터에는 다음의 것이 포함된다:
알고리즘: 문헌[Needleman and Wunsch, J. Mol Biol. 48:443-453(1970)]
비교 매트릭스: 헤니코프(Henikoff)로부터의 BLOSSUM62 및 문헌[Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:10915-10919 (1992)].
갭 패널티: 10
갭 연장 패널티: 0.5
이들 파라미터와 함께 유용한 프로그램은 EMBOSS 패키지로부터의 '니들' 프로그램(문헌[Rice P.et al, Trends in Genetics 2000 col.16(6):276-277])으로 공개적으로 이용가능하다. 전술한 파라미터는 펩티드 비교를 위한 디폴트(default) 파라미터이다(말단 갭에 대해서는 패널티가 없음).
서열 번호 1에 대한 참조 서열의 동일성을 결정하기 위하여, 일 실시형태에서, 서열 동일성은 참조 서열의 전체 길이에 걸쳐 계산된다. 추가의 실시형태에서, 서열 동일성은 서열 번호 1의 서열의 전체 길이에 걸쳐 계산된다. 서열 번호 2에 대한 참조 서열의 동일성을 결정하기 위하여, 일 실시형태에서, 서열 동일성은 참조 서열의 전체 길이에 걸쳐 계산된다. 추가의 실시형태에서, 서열 동일성은 서열 번호 2의 서열의 전체 길이에 걸쳐 계산된다.
본 발명의 추가의 태양에서, (i) 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33 또는 서열 번호 34 또는 서열 번호 35, (ii) 서열 번호 10 내지 19에 대하여 적어도 80%, 85%, 88%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 변이체; 또는 (iii) 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33 또는 서열 번호 34 또는 서열 번호 35의 적어도 100, 200, 230, 250, 300, 350, 380, 400, 450, 480, 500, 530, 550, 580 또는 600개 아미노산의 단편을 포함하는 폴리펩티드가 제공된다. 추가의 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33 또는 서열 번호 34 또는 서열 번호 35, ii) 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33 또는 서열 번호 34 또는 서열 번호 35에 대하여 적어도 80%, 85%, 88%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 변이체; 또는 (iii) 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33 또는 서열 번호 34 또는 서열 번호 35의 적어도 100, 200, 230, 250, 300, 350, 380, 400, 450, 480, 500, 530, 550, 580 또는 600개 아미노산의 단편을 포함한다. 추가의 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33 또는 서열 번호 34 또는 서열 번호 35, ii) 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33 또는 서열 번호 34 또는 서열 번호 35에 대하여 적어도 80%, 85%, 88%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 변이체; 또는 (iii) 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33 또는 서열 번호 34 또는 서열 번호 35의 적어도 100, 200, 230, 250, 300, 350, 380, 400, 450, 480, 500, 530, 550, 580 또는 600개 아미노산의 단편을 포함한다.
일 실시형태에서, 폴리펩티드는 독소 A로부터의 450, 475, 500, 525, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825 또는 850개 초과의 아미노산을 포함한다. 일 실시형태에서, 폴리펩티드는 독소 A로부터의 850, 825, 800, 775, 750, 725, 700, 675, 650, 625 또는 600개 미만의 아미노산을 포함한다. 일 실시형태에서, 폴리펩티드는 독소 B로부터의 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500 또는 525개 초과의 아미노산을 포함한다. 일 실시형태에서, 폴리펩티드는 독소 B로부터의 525, 500, 475 또는 450개 미만의 아미노산을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 폴리펩티드는 독소 A 또는 독소 B 또는 둘 모두를 중화시키는 중화 항체를 유도한다. 추가의 실시형태에서, 폴리펩티드는 독소 A를 중화시키는 항체를 유도한다. 추가의 실시형태에서, 폴리펩티드는 독소 B를 중화시키는 항체를 유도한다. 추가의 실시형태에서, 폴리펩티드는 독소 A 및 독소 B를 중화시키는 항체를 유도한다. 본 발명의 폴리펩티드는 혈청이 폴리펩티드에 대하여 참조 시료보다 10%, 20%, 30%, 50%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 넘게 더 높은 ELISA 판독치를 제공한다면, 독소 A를 중화시키는 항체를 유도하는 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명의 폴리펩티드는 포유류 숙주에서 클로스트리듐 디피실레의 균주에 대하여 보호 면역 반응을 유도한다. 일 실시형태에서, 포유류 숙주는 마우스, 토끼, 기니피그, 원숭이, 비-인간 영장류 및 인간으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 포유류 숙주는 마우스이다. 추가의 실시형태에서, 포유류 숙주는 인간이다.
폴리펩티드가 포유류 숙주에서 클로스트리듐 디피실레의 균주에 대하여 보호 면역 반응을 유도하는지의 여부는 시험감염 검정을 사용하여 결정할 수 있다. 이러한 검정에서, 포유류 숙주는 폴리펩티드로 백신접종되고, 클로스트리듐 디피실레에 대한 노출에 의해 시험감염되며, 시험감염 후에 포유류가 생존하는 기간을 폴리펩티드로 면역화된 적이 없는 참조 포유류가 생존하는 기간과 비교한다. 폴리펩티드로 면역화된 포유류가 클로스트리듐 디피실레로의 시험감염 후에, 면역화된 적이 없는 참조 포유류보다 적어도 10%, 20%, 30%, 50%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 더 길게 생존한다면, 폴리펩티드는 보호 면역 반응을 유도한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 폴리펩티드는 마우스, 기니피그, 원숭이 및 인간으로 이루어진 군으로부터 선택되는 포유류에서 클로스트리듐 디피실레의 균주에 대하여 보호 면역 반응을 유도한다. 일 실시형태에서, 포유류는 마우스이며, 추가의 실시형태에서, 포유류는 인간이다.
독소 A 및 B로부터의 C-말단 (반복) 도메인의 고유(native) 구조는 연장된 β 솔레노이드-유사 구조로 이루어진다. 이러한 구조는 문헌[Ho et al (PNAS 102:18373-18378 (2005))]에서 나타낸 바와 같이, 소수의 α 나선 구조와 함께, 주로 β 시트 구조로 이루어진다. 존재하는 2차 구조는 원편광 이색성을 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 원자외선 영역(190 내지 250nm)에서 CD 스펙트럼의 형상과 세기를 측정하고, 결과를 공지된 구조의 결과와 비교한다. 이는 예를 들어, 하기 실시예 5에서 보이는 바와 같이, 178로부터 250nm까지 0,01㎝의 광로와, Jasco J-720 분광편광계 상에서의 1nm 분해능과 대역폭을 사용하여 수행할 수 있다.
일 실시형태에서, 폴리펩티드는 25%, 23%, 20%, 28%, 15%, 10% 또는 7% 미만의 알파 나선 2차 구조를 포함한다. 추가의 실시형태에서, 폴리펩티드는 20%, 25%, 28%, 30%, 33%, 35%, 38%, 40% 또는 42% 초과의 베타 시트 구조를 포함한다.
폴리뉴클레오티드
본 발명은 추가로 본 발명의 폴리펩티드를 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 본 발명의 목적을 위하여, 용어 '폴리뉴클레오티드(들)'는 일반적으로, 임의의 폴리리보뉴클레오티드 또는 폴리데옥시리보뉴클레오티드를 지칭하며, 이는 단일 및 이중-가닥 영역/형태를 포함하는 비변형된 RNA 또는 DNA, 또는 변형된 RNA 또는 DNA일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 '펩티드를 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드'는 본 발명의 펩티드 또는 폴리펩티드를 엔코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 상기 용어는 또한 코딩 및/또는 비-코딩 서열을 함유할 수 있는 추가의 영역과 함께, 펩티드 또는 폴리펩티드를 엔코딩하는 단일의 연속 영역 또는 불연속 영역을 포함하는 폴리뉴클레오티드(예를 들어, RNA 편집(editing) 또는 게놈 DNA 재구성 때문에, 또는 통합된 파지, 통합된 삽입 서열, 통합된 벡터 서열, 통합된 트랜스포존 서열에 의해 단절되는 폴리뉴클레오티드)를 포함한다.
유전 암호의 축퇴성(degeneracy)의 결과로서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 폴리펩티드를 엔코딩하는 많은 뉴클레오티드 서열이 존재하는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다. 이들 폴리뉴클레오티드 중 일부는 임의의 고유(즉, 천연 발생) 유전자의 뉴클레오티드 서열에 대하여 최소의 유사성을 지닌다. 그럼에도 불구하고, 코돈 사용의 차이에 기인하여 달라지는 폴리뉴클레오티드, 예를 들어, 인간 및/또는 영장류 및/또는 E. 콜라이 코돈 선택을 위해 최적화된 폴리뉴클레오티드가 특별히 본 발명에 의해 고려된다.
요망되는 폴리펩티드를 엔코딩하는 서열은 부분적으로 또는 전부 당업계에 널리 공지된 화학적 방법(문헌[Caruthers, M. H. et al., Nucl. Acids Res. Symp. Ser. pp. 215-223 (1980)], 문헌[Horn et al., Nucl. Acids Res. Symp. Ser. pp. 225-232 (1980)] 참조)을 이용하여 합성될 수 있다. 대안적으로, 단백질 자체는 폴리펩티드의 아미노산 서열 또는 이의 일부를 합성하기 위한 화학적 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 펩티드 합성은 다양한 고체상 기술(문헌[Roberge et al., Science 269:202-204 (1995)])을 이용하여 수행될 수 있고, 자동화된 합성은, 예를 들어, ASI 431 A 펩티드 합성장치(미국 캘리포니아주 팔로알토에 소재한 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 이용하여 달성될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 서열은 유전자 산물의 클로닝, 가공 및/또는 발현을 변형시키는 변경을 포함하나 이로 제한되지 않는 다양한 이유로, 폴리펩티드 엔코딩 서열을 변경시키기 위해 당업계에 일반적으로 공지된 방법을 이용하여 엔지니어링될 수 있다. 예를 들어, 무작위 단편화 및 유전자 단편과 합성 올리고뉴클레오티드의 PCR 리어셈블리(reassembly)에 의한 DNA 셔플링(schuffling)이 뉴클레오티드 서열을 엔지니어링하는데 사용될 수 있다. 또한, 부위 지정 돌연변이유발이 새로운 제한 부위를 삽입하거나, 당화 패턴을 변경시키거나, 코돈 선호도를 변경시키거나, 스플라이스 변이체를 생성시키거나, 돌연변이를 유도하는 등을 위해 사용될 수 있다.
벡터
본 발명의 추가의 태양에서, 본 발명은 프로모터가 유도되는 경우, 폴리뉴클레오티드에 의해 엔코딩되는 폴리펩티드가 발현되도록 유도성 프로모터에 연결된 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 태양은 상기 벡터를 포함하며, 여기서, 유도성 프로모터는 바람직하게는 배양 배지로의 충분한 양의 IPTG(아이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노시드)의 첨가에 의해 활성화된다. 임의로, 이는 0.1 내지 10mM, 0.1 내지 5mM, 0.1 내지 2.5mM, 0.2 내지 10mM, 0.2 내지 5mM, 0.2 내지 2.5mM, 0.4 내지 10mM, 1 내지 10mM, 1 내지 5mM, 2.5 내지 10mM, 2.5 내지 5mM, 5 내지 10mM의 농도로 존재한다. 대안적으로, 프로모터는 온도 또는 pH의 변화에 의해 유도될 수 있다.
숙주 세포
본 발명의 폴리펩티드의 재조합 생성을 위하여, 숙주 세포를 유전적으로 엔지니어링하여, 발현 시스템 또는 이의 부분 또는 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 혼입시킬 수 있다. 폴리뉴클레오티드의 숙주 세포로의 도입은 많은 표준 실험실 매뉴얼, 예를 들어, 문헌[Davis, et al., BASIC METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY, (1986)] 및 문헌[Sambrook, et al., MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)]에 기재된 방법, 예를 들어, 인산칼슘 트랜스펙션(transfection), DEAE-덱스트란 매개 트랜스펙션, 트랜스벡션(transvection), 미세주입, 양이온 지질-매개의 트랜스펙션, 전기천공법, 컨쥬게이션(conjugation), 형질도입(transduction), 스크레이프 로딩(scrape loading), 탄도성 도입(ballistic introduction) 및 감염에 의해 시행될 수 있다.
적절한 숙주의 대표적인 예에는 그람 음성 박테리아 세포, 예를 들어, E. 콜라이, 아시네토박터(Acinetobacter), 악티노바실루스(Actinobacillus), 보르데텔라(Bordetella), 브루셀라(Brucella), 캄필로박터(Campylobacter), 시아노박테리아(Cyanobacteria), 엔테로박터(Enterobacter), 에르위니아(Erwinia), 프란시셀라(Franciscella), 헬리코박터(Helicobacter), 헤모필루스(hemophilus), 클레브시엘라(Klebsiella), 레지오넬라(Legionella), 모락셀라(Moraxella), 네이세리아(Neisseria), 파스퇴렐라(Pasteurella), 프로테우스(Proteus), 슈도모나스(Pseudomonas), 살모넬라(Salmonella), 세라티아(Serratia), 시겔라(Shigella), 트레포네마(Treponema), 비브리오(Vibrio), 예르시니아(Yersinia)의 세포가 포함된다. 일 실시형태에서, 숙주 세포는 E. 콜라이 세포이다. 대안적으로, 그람 양성 박테리아 세포도 또한 사용될 수 있다. 매우 다양한 발현 시스템을 사용하여, 본 발명의 폴리펩티드를 생성할 수 있다. 일 실시형태에서, 벡터는 박테리아 플라스미드로부터 유래된다. 일반적으로, 숙주에서 폴리뉴클레오티드를 유지하거나, 전파하거나 발현하고/거나 폴리펩티드를 발현하기에 적절한 임의의 시스템 또는 벡터가 이와 관련하여 발현을 위해 사용될 수 있다. 적절한 DNA 서열은 다양한 널리 공지되어 있는 통상의 기술 중 임의의 것, 예를 들어, 상기 문헌[Sambrook et al., MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL]에 기재된 것에 의해 발현 시스템으로 삽입될 수 있다.
면역원성 조성물 및 백신
본 발명의 폴리펩티드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 면역원성 조성물이 추가로 제공된다.
일 실시형태에서, 면역원성 조성물은 애쥬번트(adjuvant)를 추가로 포함한다. 본 발명의 프로세스를 사용하여 제조된 박테리아 독소 또는 컨쥬게이트와 혼합될 적절한 애쥬번트의 선택은 당업자의 지식 내에 있다. 적절한 애쥬번트는 알루미늄 염, 예를 들어, 수산화알루미늄 겔 또는 인산알루미늄 또는 명반(alum)을 포함하나, 또한 칼슘, 마그네슘, 철 또는 아연의 염과 같은 다른 금속 염일 수 있거나, 아실화된 티로신 또는 아실화된 당의 불용성 현탁액, 양이온 또는 음이온으로 유도된 당류 또는 폴리포스파젠일 수 있다.
일 실시형태에서, 면역원성 조성물은 추가의 항원을 더 포함한다. 일 실시형태에서, 추가의 항원은 S. 뉴모니아, H. 인플루엔자, N. 메닌지티디스, E. 콜라이, M. 카타랄리스, 파상풍, 디프테리아, 백일해, S. 에피데르미디스, 장구균, S. 아우레우스 및 슈도모나스 아에루기노사로 이루어진 군으로부터 선택되는 박테리아로부터 유래되는 항원이다. 추가의 실시형태에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 추가로 클로스트리듐 디피실레 유래의 항원, 예를 들어, S-층 단백질을 포함할 수 있다(WO01/73030호).
면역원성 조성물을 포함하는 백신이 추가로 제공되며, 이러한 백신은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 면역원성 조성물을 함유하는 백신 제제를 사용하여, 전신 또는 점막 경로를 통한 상기 백신의 투여의 수단에 의해 클로스트리듐 디피실레 감염에 감수성이 있는 포유류를 보호하거나 클로스트리듐 디피실레 감염이 있는 포유류를 치료할 수 있다. 이들 투여는 근내, 복강내, 피내 또는 피하 경로를 통한; 또는 경구/식도(alimentary), 호흡기, 비뇨생식관으로의 점막 투여를 통한 주입을 포함할 수 있다. 본 발명의 백신은 단일 투여량으로 투여될 수 있지만, 이의 성분은 동시에 또는 상이한 시간에(예를 들어, 폐렴구균 당류 컨쥬게이트는 서로에 대한 면역 반응 조정을 위하여 백신의 임의의 박테리아 단백질 성분의 투여와 별개로, 동시에 또는 1 내지 2주 후에 투여될 수 있다) 함께 동시-투여될 수 있다. 단일의 투여 경로에 더하여, 2가지의 상이한 투여 경로가 사용될 수 있다. 예를 들어, 당류 또는 당류 컨쥬게이트는 근육내(IM) 또는 피내(ID)로 투여될 수 있으며, 박테리아 단백질은 비내(IN) 또는 피내(ID)로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 백신은 초회감작(priming) 투여량을 위해 근육내로, 그리고 부스터(booster) 투여량을 위해 비내로 투여될 수 있다.
백신 중의 독소의 함량은 전형적으로, 1 내지 250㎍, 바람직하게는 5 내지 50㎍, 가장 전형적으로는 5 내지 25㎍의 범위로 존재할 것이다. 조기의 백신접종 후에, 대상체에는 적절하게 떨어져 있는 1회 또는 수회의 부스터 면역화를 제공할 수 있다. 백신 제제는 일반적으로, 문헌[Vaccine Design ("The subunit and adjuvant approach"(eds Powell M.F. & Newman M.J.) (1995) Plenum Press New York)]에 기재되어 있다. 리포좀 내의 봉입은 미국 특허 제4,235,877호(Fullerton)에 기재되어 있다.
본 발명의 일 태양에서, 임의로, 동결건조된 형태의 본 발명의 면역원성 조성물을 함유하는 바이알(vial)을 포함하며, 본 명세서에 기재된 바와 같은 애쥬번트를 함유하는 바이알을 추가로 포함하는 백신 키트가 제공된다. 이러한 본 발명의 태양에서, 애쥬번트는 동결건조된 면역원성 조성물을 재구성하기 위해 사용될 것으로 예상된다.
본 발명의 추가의 태양은 면역보호적 용량의 본 발명의 면역원성 조성물 또는 백신 또는 키트를 숙주에게 투여하는 것을 포함하는 클로스트리듐 디피실레 감염의 예방 또는 치료 방법이다. 일 실시형태에서, 면역보호적 용량의 본 발명의 면역원성 조성물 또는 백신 또는 키트를 숙주에게 투여하는 것을 포함하는 클로스트리듐 디피실레 감염의 일차 및/또는 재발 에피소드의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 태양은 클로스트리듐 디피실레 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 면역원성 조성물이다. 일 실시형태에서, 클로스트리듐 디피실레 질환의 일차 및/또는 재발 에피소드의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 면역원성 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 태양은 클로스트리듐 디피실레 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의 본 발명의 면역원성 조성물 또는 백신 또는 키트의 용도이다. 일 실시형태에서, 클로스트리듐 디피실레 질환의 일차 및/또는 재발 에피소드의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 면역원성 조성물이 제공된다.
"약" 또는 "대략"은 본 발명의 목적을 위해 제공된 수치의 거의 10% 내로 정의된다.
용어 "포함하는(comprising)", "포함하다(comprise)" 및 "포함한다(comprises)"는 본 발명자들에 의해 모든 예에서 각각 용어 "로 이루어진", "로 이루어진다" 및 "로 구성된다"로 임의로 치환가능한 것으로 의도된다. 용어 "포함하다"는 "포함된다"를 의미한다. 따라서, 문맥적으로 달리 요구되지 않는 한, "포함하다"라는 단어, 및 변형물 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 언급된 화합물 또는 조성물(예를 들어, 핵산, 폴리펩티드, 항원) 또는 단계, 또는 화합물들 또는 단계들의 군의 포함(inclusion)을 의미하지만, 임의의 다른 화합물, 조성물, 단계 또는 이들의 군의 배제를 의미하지는 않는 것으로 이해될 것이다. 약어 "예를 들어(e.g.)"는 라틴어 <exempli gratia>로부터 유래되고, 비-제한적인 예를 지시하도록 본 명세서에 사용된다. 따라서, 약어 "예를 들어(e.g.)"는 용어 "예를 들어(for example)"와 동의어이다.
본 발명의 "백신 조성물"과 관련된 본 명세서의 실시형태는 또한 본 발명의 "면역원성 조성물"과 관련된 실시형태에 적용가능하며, 그 역도 그러하다.
달리 설명되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 분자 생물학에서의 통상적인 용어의 정의는 문헌[Benjamin Lewin, Genes V, published by Oxford University Press, 1994 (ISBN 0-19-854287-9)]; 문헌[Kendrew et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, published by Blackwell Science Ltd., 1994 (ISBN 0-632-02182-9)]; 및 문헌[Robert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, published by VCH Publishers, Inc., 1995 (ISBN 1-56081-569-8)]에서 찾을 수 있다.
단수형 용어("a", "an", 및 "the")는 명백하게 문맥적으로 다르게 지시되지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 유사하게, "또는"이라는 단어는 명백하게 문맥적으로 다르게 지시되지 않는 한 "및"을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "복수"는 2개 이상을 말한다. 핵산 또는 폴리펩티드에 대해 제공된 모든 염기 크기 또는 아미노산 크기, 및 모든 분자량 또는 분자 질량 값은 대략적이고, 설명을 위해 제공된다는 것을 추가로 이해하여야 한다. 추가로, 물질, 예컨대 항원의 농도 또는 수준과 관련하여 제공된 수치 한정은 근사치일 수 있다.
이러한 특허 명세서에서 열거된 모든 참조문헌 또는 특허 출원은 그들 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명을 더욱 잘 이해할 수 있도록, 하기의 실시예가 기재된다. 이들 실시예는 오직 예시의 목적을 위한 것이며, 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예
실시예 1: 5개의 클로스트리듐 디피실레 ToxA-ToxB 융합체의 설계
ToxA 및 ToxB의 C-말단 반복 도메인의 단편을 함유하는 융합 단백질을 설계하였다. 이들 융합체는 ToxA의 C-말단 반복 도메인의 단편 및 ToxB의 C-말단 반복 도메인의 단편, 및 ToxA 단편의 C-종말단과 ToxB 단편의 N-종말단 사이에 접합ㅂ부를 함유하였다. 2가지 전략을 고안하였으며, 제1 전략에서, 긴 솔레노이드 구조가 2개의 단편 사이의 접합부에서 유지되도록 융합체를 설계하였다. 제2 전략에서는, 융합체의 2개의 단편을 링커에 의해 분리하여, 이들의 독립적인 정확한 폴딩을 가능하게 한다.
ToxA 및 B의 C-말단 부분은 하기의 반복 서열로 이루어진다: 짧은 반복부(SR) 및 긴 반복부(LR)(문헌[PNAS 2005 vol 102 : 18373-18378]).
ToxA의 C-말단 도메인에 대한 3D 구조가 일부 공지되어 있다(문헌[PNAS 2005 Greco et al., vol 102 : 18373-18378]; 문헌[Nature Structural & Molecular biology 2006 vol 13(5) : 460-461]; PDB 코드 : 2F6E, 2G7C 및 2QJ6).
본 발명자들은 ToxA 및 ToxB의 C-말단 부분의 잔기 사이에 2가지 종류의 중요한 상호작용이 존재하는 것을 예측하였다. 제1 상호작용은 LR과 이의 앞에 존재하는 SR에 포함되는 잔기 사이에 발생하며, 솔레노이드-유사 구조를 유지하는데 중요하다. 제2 유형의 상호작용은 LR과 뒤에 존재하는 SR에 포함되는 잔기 사이에 발생하며, 이러한 상호작용은 독소의 탄수화물-결합 기능을 매개하는 것이다.
신규한 "구조-기능" 반복부 SR-LR-SR이 정의되었다. 이러한 반복부의 구조는 본 발명자들이 설계한 융합체에서 온전하게 유지되었다.
도 2는 ToxA 및 ToxB의 C-말단 도메인 및 정의된 "SR-LR-SR" 박스를 나타낸다.
ToxA 및 ToxB의 짧은 반복부(SR) 및 긴 반복부(LR)의 위치는 표 1에 제시되어 있다.
ToxA 및 ToxB의 C-말단 도메인에 포함되는 "SR-LR-SR" 박스의 목록은 표 2에 제시되어 있다.
표 2
마지막으로, 2개의 LR 사이의 SR의 개수는 설계된 융합체에서 유지되어, 긴 솔레노이드-유사 구조가 유지될 것이다.
융합체를 위한 접합부의 설계 전에, 2가지의 적용되는 가설을 정의하였다: 제1 가설은, 융합체가 짧아지면, 융합체가 안정적으로 과발현되게 할 가능성이 보다 뛰어나다는 것이고; 제2 가설은, "SR-LR-SR" 박스의 개념에 따라, 출발 위치는 이러한 이전에 정의된 SR-LR-SR 박스의 제1 SR의 올바른 폴딩을 보장하도록 선택되어야 한다는 것이다. 따라서, 융합체는 SR-LR-SR 박스의 앞에 존재하는 SR의 처음에 시작된다. 이들 2개의 가설을 사용하여, 3개의 출발 위치를 분석하였다: ToxA의 잔기 2370, 2234 및 2121.
출발 위치 2370을 배제하였다. 출발 위치 2234도 또한 배제하였는데, 이는 단백질 구조 안정성에 중요한 상호작용에 수반되는 잔기 중 하나가 보존되지 않기 때문이다. 그래서, 모든 설계된 융합체가 Tox의 잔기 2121에 시작할 것을 결정하였다.
모든 융합체는 ToxB의 마지막 잔기에서 종결될 것이다.
전체 융합체를 2개의 융합 단편 사이의 긴 솔레노이드-유사 구조로 유지하기 위하여 4개의 융합체(F1 내지 4)를 설계하였다.
융합체 1(F1) 및 2(F2)를 동일한 가설을 사용하여 설계하였다. ToxA 및 ToxB의 모든 SR 단백질 서열을 다중 정렬 소프트웨어를 사용하여 비교하였다(문헌[ClustalW - Thompson JD et al. (1994) Nucleic Acids Res., 22, 4673-4680]). 더욱 유사한 서열은 ToxA의 제3 SR VIII 및 ToxB의 제3 SR II 및 ToxB의 제3 SR III이었다. 이들 ToxB의 2개의 SR 사이에서 선택하기 위하여, 구조적 유사성 모델링(SwissModel 인터페이스 사용 - 문헌[Arnold K et al. (2006) Bioinformatics, 22, 195-201])을 부분 ToxA C-말단 도메인(PDB 코드 : 2QJ6)의 공지되어 있는 3D 구조를 사용하여 ToxB의 C-말단 부분 상에서 수행하였다. ToxA의 제3 SR VIII을 사용하여, ToxB의 제3 SR II와 함께 최적의 국소 구조 중첩(SwissPDBViewer를 사용하여 수행 - 문헌[Guex N et al. (1997), Electrophoresis 18, 2714-2723])을 수득하였다. 그래서, 2개의 접합부를 설계하였다: 제1 접합부는 ToxA의 제3 SR VIII과 ToxB의 제4 SR II 사이에 존재하며(F1), 제2 접합부는 ToxA의 제2 SR VIII와 ToxB의 제3 SR II 사이에 존재한다(F2). 이들 접합부는 각각 도 3 및 4에 제시되어 있다.
융합체 3(F3)을 설계하기 위하여, ToxA의 부분 C-말단 도메인의 공지되어 있는 구조와 ToxB의 C-말단 도메인의 예측된 구조 간에서 전체적인 구조 중첩을 수행하였다(SwissModel 및 SwissPDBViewer 소프트웨어를 사용). 최적의 중첩이 ToxA의 LR VII과 ToxB의 LR II 사이에서 관찰되었다. 그래서, 이러한 유사한 LR에서 접합부를 형성하기로 결정하였다. 접합을 먼저 서열이 ToxA와 ToxB 간에 보존되는 영역에서, 그 다음에, 융합체의 ToxA 부분에서 앞에 존재하는 SR과 상호작용하는 잔기를 유지하고, 마지막으로, ToxB 부분에서, 뒤에 존재하는 SR과 상호작용하는 잔기를 유지하기 위하여 수행하였다. 이러한 접합부는 도 5에 나타나 있다.
융합체 4(F4)의 설계를 위하여, ToxB의 C-말단 도메인을 4개의 단편으로 나누고, 더욱 정밀한 상동성 모델링(SwissModel)을 이들에서 수행하였다. 분할을 실현하여, 'SR-LR-SR 박스'를 온전하게 유지하였다(각 도메인은 LR의 뒤에 존재하는 SR의 말단에서 종결된다). 이들 단편의 예측된 구조와 ToxA의 공지되어 있는 3D 구조 간의 구조적 중첩을 행하고, ToxB의 제3 SR(SR I)과 ToxA의 마지막 SR(제3 SR VIII)에 대하여 최적의 구조적 중첩을 수득하였다. 그래서, ToxA의 제2 SR VIII과 ToxB의 제3 SR I 사이에서 접합을 행하였다. 이러한 설계는 도 6에 제시되어 있다.
마지막 융합체(F5)를 설계하여, 융합체의 2개의 단편의 독립적인 올바른 폴딩을 가능하게 하였다. 링커를 ToxA 단백질 서열의 마지막 잔기와 ToxB의 제4 SR II의 시작 사이에 부가하였다(항상 무손상 "SR-LR-SR" 박스의 중요성을 고려하여). 오직 하나의 외인성 잔기(글리신)를 링커로서 부가하고, 2개의 기존의 글리신 사이에 배치하였다. 따라서, 링커는 또한 공지되어 있는 베타-가닥(ToxA에 대한) 및 예측된 베타-가닥(ToxB에 대한)에 의해 둘러싸인 3개의 글리신으로 이루어진 것으로 기재될 수 있다. 이러한 마지막 설계는 도 7에 나타나 있다.
실시예 2: 융합 단백질의 클로닝 발현 및 정제
발현 플라스미드 및 재조합 균주
ToxA 및 ToxB의 부분 C-말단 도메인의 융합 단백질을 엔코딩하는 유전자(서열 번호 3, 4, 5, 6 및 7) 및 His 태그를 표준 절차를 사용하여, NdeI/XhoI 제한 부위를 사용해 pET24b(+) 발현 벡터(노바겐(Novagen))로 클로닝하였다. CaCl2-처리 세포를 사용하는 표준 방법에 따라 재조합 발현 벡터로 E. 콜라이 균주 BLR(DE3)을 형질전환시킴으로써 최종 구축물을 생성하였다(문헌[Hanahan D. 《 Plasmid transformation by Simanis. 》 In Glover, D. M. (Ed), DNA cloning. IRL Press London. (1985): p. 109-135]).
숙주 균주:
BLR(DE3). BLR은 BL21의 recA 유도체이다. 상기 명칭(DE3)을 갖는 균주는 IPTG 유도성 T7 RNA 중합효소를 함유하는 λ 프로파지에 대하여 용원성이다. pET 벡터로부터의 단백질 발현을 위하여 λ DE3 용원이 설계된다. 이러한 균주는 또한 lon 및 ompT 프로테아제에 결함이 있다.
유전형 : E. 콜라이 BLR::DE3 균주, F- ompT hsdS B(rB - mB -) gal dcm (DE3) Δ(srl-recA)306::Tn10 (TetR)
재조합 단백질의 발현:
E. 콜라이 형질전환체를 한천 플레이트로부터 떼어내고, 이를 사용하여 200㎖의 LBT 브로쓰(broth) ± 1%(w/v) 글루코스 + 카나마이신(50 ㎍/㎖)을 접종하여, 0.1 내지 0.2의 O.D.600nm를 수득하였다. 배양물을 37℃, 250 RPM에서 밤새 인큐베이션시켰다.
이러한 밤샘 배양물을 카나마이신(50 ㎍/㎖)을 함유하는 500 ㎖의 LBT 배지에 1:20으로 희석하고, O.D.620이 0.5/0.6에 도달할 때까지 250 rpm의 교반 속도에서 37℃에서 성장시켰다.
대략 0.6의 O.D.600nm에서, 배양물을 냉각시킨 후, 1 mM 아이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노시드(IPTG; 이엠디 케미칼즈 인코포레이티드(EMD Chemicals Inc.), 카탈로그 번호: 5815)의 첨가에 의해 재조합 단백질의 발현을 유도하고, 23℃, 250 RPM에서 밤새 인큐베이션시켰다.
밤샘 유도(대략 16시간) 후에, 유도 후의 O.D.600nm를 평가하고, 배양물을 14 000 RPM에서 15분 동안 원심분리하고, 펠릿을 따로 -20℃에서 동결시켰다.
정제:
박테리아 펠릿을 500 mM NaCl 및 프로테아제 저해제 혼합물(컴플리트(Complete), 로슈(Roche))을 함유하는 20 mM 비신 완충제(pH 8.0)에 재현탁화시켰다. 박테리아를 프렌치 프레스 시스템(French Press system) 20 000 PSI를 사용하여 용해시켰다. 가용성(상청액) 및 불용성(펠릿) 성분을 예를 들어, 20 000g에서, 4℃에서 30분 동안의 원심분리에 의해 분리하였다.
6-His 태그화 단백질을 IMAC 상에서 고유 조건 하에 정제하였다. 가용성 성분을 박테리아 재현탁화에 사용된 것과 동일한 완충제로 사전평형화된 GE 컬럼(예를 들어, 15 ㎖)(Ni 로딩) 상에 로딩하였다. 컬럼 상의 로딩 후에, 컬럼을 동일한 완충제로 세척하였다. 500 mM NaCl 및 상이한 농도의 이미다졸(5 내지 600 mM)을 함유하는 20mM 비신 완충제(pH 8.0)를 사용하여 용리를 수행하였다. 겔 분석 후에, 더욱 순수한 분획을 선택하고, 농축시키고, 추가의 정제 단계를 위해 SEC 크로마토그래피 상에 로딩하였다.
융합 단백질을 함유하는 분획을 SDS-PAGE에 의한 순도에 기초하여 선택하고, 비신 완충제(20mM 비신, 150 mM NaCl, 5mM EDTA pH8.0의 존재 또는 부재)에 대하여 투석하였다. 단백질 농도를 바이오래드(BioRad)의 DC Protein Assay를 사용하여 측정하였다. 이에 따라, 단백질을 풀링하고, 0.22 ㎛ 상에서 멸균-여과하고 -80℃에서 보관하였다.
대안적으로, IMAC 정제에 앞서, 로딩 및 세척을 위해 2mM 비신 완충제(pH 8.0)를 사용하는 DEAE 정제 단계를 행하고, 동일한 완충제이나 1M NaCl이 첨가된 완충제를 사용하여 기울기를 사용해 용리하였다.
실시예 3
개별 클로스트리듐 디피실레
ToxA
및 ToxB 단편의 클로닝 발현 및 정제
발현 플라스미드 및 재조합 균주
ToxA 및 ToxB의 단백질 단편을 엔코딩하는 유전자(서열 번호 8 및 서열 번호 9) 및 His 태그를 표준 절차를 사용하여 NdeI/XhoI 제한 부위를 사용해 pET24b(+) 발현 벡터(노바겐)로 클로닝하였다. 최종 구축물을 CaCl2-처리 세포를 사용하는 표준 방법에 따라 E. 콜라이 균주 BLR(DE3)를 재조합 발현 벡터로 형질전환시킴에 의해 생성하였다(문헌[Hanahan D. 《 Plasmid transformation by Simanis. 》 In Glover, D. M. (Ed), DNA cloning. IRL Press London. (1985): p. 109-135]).
숙주 균주:
BLR(DE3). BLR은 BL21의 recA 유도체이다. 상기 명칭(DE3)을 갖는 균주는 IPTG 유도성 T7 RNA 중합효소를 함유하는 λ 프로파지에 대하여 용원성이다. pET 벡터로부터의 단백질 발현을 위하여 λ DE3 용원이 설계된다. 이러한 균주는 또한 lon 및 ompT 프로테아제에 결함이 있다.
유전형 : E. 콜라이 BLR::DE3 균주, F- ompT hsdS B(rB - mB -) gal dcm (DE3) Δ(srl-recA)306::Tn10 (TetR)
재조합 단백질의 발현:
E. 콜라이 형질전환체를 한천 플레이트로부터 떼어내고, 이를 사용하여 200㎖의 LBT 브로쓰 ± 1%(w/v) 글루코스 + 카나마이신(50 ㎍/㎖)을 접종하여, 0.1 내지 0.2의 O.D.600nm를 수득하였다. 배양물을 37℃, 250 RPM에서 밤새 인큐베이션시켰다.
이러한 밤샘 배양물을 카나마이신(50 ㎍/㎖)을 함유하는 500 ㎖의 LBT 배지에 1:20으로 희석하고, O.D.620이 0.5/0.6에 도달할 때까지 250 rpm의 교반 속도에서 37℃에서 성장시켰다.
대략 0.6의 O.D.600nm에서, 배양물을 냉각시킨 후, 1 mM 아이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노시드(IPTG; 이엠디 케미칼즈 인코포레이티드, 카탈로그 번호: 5815)의 첨가에 의해 재조합 단백질의 발현을 유도하고, 23℃, 250 RPM에서 밤새 인큐베이션시켰다.
밤샘 유도(대략 16시간) 후에, 유도 후의 O.D.600nm를 평가하고, 배양물을 14 000 RPM에서 15분 동안 원심분리하고, 펠릿을 따로 -20℃에서 동결시켰다.
정제:
박테리아 펠릿을 프로테아제 저해제(EDTA가 없는 컴플리트, 로슈 카탈로그 번호 11873580001) 및 벤조나제(로슈 카탈로그 번호 1.01695.0001)의 혼합물이 보충된 500 mM NaCl을 함유하는 20 mM 비신 완충제(pH 8.0) 중에 재현탁화시켰다. 박테리아를 프렌치 프레스 시스템 2 × 20 000 PSI를 사용하여 용해시켰다. 가용성(상청액) 및 불용성(펠릿) 성분을 34 000g 또는 48 000g에서, 4℃에서 25 내지 30분 동안의 원심분리에 의해 분리하였다. 상청액을 수집하고, 0.22㎛ 필터 상에서 여과하였다.
6-His 태그화 단백질을 IMAC 상에서 고유 조건 하에 정제하였다. 가용성 성분을 박테리아 재현탁화에 사용된 것과 동일한 완충제로 사전평형화된 GE 컬럼(예를 들어, 15 ㎖)(Ni 로딩) 상에 로딩하였다. 로딩 후에, 컬럼을 동일한 완충제로 세척하였다.
ToxA에 대하여:
500 mM NaCl 및 상이한 농도의 이미다졸(5 내지 100 mM)을 함유하는 20mM 비신 완충제(pH 8.0)를 사용하여 용리를 수행하였다. 겔 분석 후에, 더욱 순수한 분획을 선택하고, 농축시키고, 이미다졸이 없는 동일한 완충제에서의 추가의 정제 단계를 위해 SEC 크로마토그래피(SUPERDEX™ 75) 상에 로딩하였다.
ToxB에 대하여:
500 mM NaCl 및 0.5% 데옥시콜레이트를 함유하는 20mM 비신 완충제(pH 8.0) 또는 150 mM NaCl이 있는 동일한 완충제로 2차 세척을 수행하였다. 500 mM NaCl 및 상이한 농도의 이미다졸(10 내지 500 mM)을 함유하는 20mM 비신 완충제(pH 8.0)를 사용하여 용리를 수행하였다. 겔 분석 후에, 더욱 순수한 분획을 선택하고, 5 mM EDTA를 보충하고, 5 mM EDTA가 있는 동일한 완충제에서의 추가의 정제 단계를 위하여 SEC 크로마토그래피(SUPERDEX™ 200) 상에 로딩하였다.
ToxA 또는 ToxB 단편을 함유하는 분획을 SDS-PAGE에 의한 순도에 기초하여 선택하고, 비신 완충제(20mM 비신, 150 mM NaCl, pH8.0)에 대하여 투석하고, 바이오래드의 RCDC Protein Assay를 사용하여 단백질 농도를 측정하였다. 이에 따라, 단백질을 풀링하고, 0.22㎛ 상에서 멸균-여과하고, -80℃에서 보관하였다.
실시예 4
5개의 클로스트리듐 디피실레 ToxA-ToxB 융합체의 분자량 측정
분석적 초원심분리를 사용하여, 분자가 원심력에 대한 반응으로 이동하는 속도를 측정함으로써 단백질 시료 내의 상이한 종의 용액 중의 균질성과 크기 분포를 측정하였다. 이는 이들의 분자 형상 및 질량에 따라 달라지는 침강 속도 실험에 의해 수득되는 상이한 종의 침강 계수의 계산에 기초한다.
1. AN-60Ti 로터를 15℃로 평형화시킨 후에, 단백질 시료를 42 000 RPM에서, Beckman-Coulter PROTEOMELAB™ XL-1 분석적 초원심분리기에서 회전시킨다.
a. F1 융합 단백질, 500 ㎍/㎖, 20mM 비신, 150mM NaCl, pH8.0
b. F2 융합 단백질, 500 ㎍/㎖, 20mM 비신, 150mM NaCl, pH8.0
c. F3 융합 단백질, 500 ㎍/㎖, 20mM 비신, 150mM NaCl, pH8.0
d. F4 융합 단백질, 500 ㎍/㎖, 20mM 비신, 150mM NaCl, pH8.0
e. F5 융합 단백질, 500 ㎍/㎖, 20mM 비신, 150mM NaCl, pH8.0
2. 데이터 수집을 위하여, 160회의 스캔을 매 5분마다 280nm에서 기록하였다.
3. 데이터 분석을 C(S) 분포의 측정을 위하여 프로그램 SEDFIT를 사용하여 수행하였다. 단백질의 부분 비체적의 측정을 이들의 아미노산 서열로부터 SEDNTERP 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 또한, SEDNTERP를 사용하여 완충제의 점도 및 밀도를 측정하였다.
4. 상이한 종의 분자량을 C(S) 분포 플롯(plot)이 혼합물의 크기 분포를 특성화하기 위해 C(M) 분포(농도 대 분자량)보다 더욱 뛰어난 원자료의 표현임을 고려하여, C(S) 분포 플롯(농도 대 침강 계수)으로부터 측정하였다.
도 8은 침강 속도 분석 초원심분리에 의해 결정되는 바와 같은 ToxA-ToxB 융합체의 분포를 기재한다.
모든 5개의 ToxA-ToxB 융합 단백질의 C(S) 분포로부터 검출되는 주요 종의 분자량은 이들의 단량체 형태에 상응한다. 5개의 융합체에 대하여 결정된 최적합 마찰비(frictional ratio)는 모두 2 내지 2,2이다. 이는 단백질이 단백질 구조와 일치할 연장형으로서 용액 중에 존재하는 것을 나타낼 수 있다.
실시예 5
원편광 이색성 및 형광 분광법에 의한 클로스트리듐 디피실레 ToxA-ToxB 융합체의 2차 및 3차 구조의 평가
원편광 이색성을 사용하여, 구조적 비대칭에 기인한 좌편광 대 우편광의 흡수차를 측정함으로써 단백질의 2차 구조 조성을 측정한다. 원자외선 영역(190 내지 250nm)에서 CD 스펙트럼의 형상 및 크기는 단백질이 베타-시트를 나타내는지, 알파-나선를 나타내는지, 랜덤 코일 구조를 나타내는지에 따라 상이하다. 주어진 단백질 시료에서 각각의 2차 구조 유형의 상대 존재비는 참조 스펙트럼과의 비교에 의해 계산할 수 있다.
단백질 시료의 3차 구조를 방향족 아미노산의 고정의 측정에 의해 평가할 수 있다. 근자외선 영역(250 내지 50nm)에서 CD 신호의 관찰은 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판 잔기의 편극에 기여할 수 있으며, 이는 단백질이 명확히 정의된 구조로 폴딩됨을 나타내는 우수한 지표이다.
하기의 프로토콜을 사용하였다:
1. Jasco J-720 분광편광계 상에서의 1nm 분해능과 대역폭을 사용하여 178로부터 250nm까지 0,01㎝의 광로를 사용하여 원자외선 스펙트럼을 측정한다. 셀의 온도를 Peltier 온도조절 RTE-111 셀 블록에 의해 23℃로 유지한다. 측정 동안 10ℓ/분의 질소 흐름을 유지한다.
2. Jasco J-720 분광편광계 상에서의 1nm 분해능과 대역폭을 사용하여 250으로부터 300nm까지 0,01㎝의 광로를 사용하여 근자외선 스펙트럼을 측정한다. 셀의 온도를 Peltier 온도조절 RTE-111 셀 블록에 의해 23℃로 유지한다. 측정 동안 6ℓ/분의 질소 흐름을 유지한다.
모든 5개의 ToxA-ToxB 융합 단백질에 대한 원자외선 스펙트럼(도 9)의 관찰에 의해, 약한 함량의 알파 나선 구조와 높은 함량의 베타 시트 구조가 시사되었다. 또한, 모든 단백질은 230nm에서 최대치를 나타내었으며, 이는 가용성 구형 단백질에 대하여 특이한 것이다. 이는 특히 문헌에 널리 특성화되어 있으며, 이들의 알파 나선의 부재, 및 이들의 고함량의 베타 시트 및 방향족 아미노산에 대하여 알려져 있는 작은 그룹의 단백질과 관련이 있다(문헌[Zsila, Analytical Biochemistry, 391(2009) 154-156]). 이들 특징은 ToxA-ToxB 융합 단백질에 대하여 예상되는 구조와 일치한다. 230nm에서 양성 신호를 갖는 특징적 CD 스펙트럼을 나타내는 13개의 단백질의 결정 구조를 비교하였다(Protein Data Bank). 이들 단백질의 평균 2차 구조 함량은 42%의 베타 시트 ± 9% 및 7%의 알파 나선 ± 6%이다. 이는 ToxA-ToxB 융합 단백질의 스펙트럼 특징이 고 베타 시트 및 저 알파 나선 함유 단백질을 예측하는 것임을 강력하게 나타낸다.
모든 5개의 융합 단백질에 대한 근자외선 스펙트럼의 형상의 관찰(도 10)에 의해, 적어도 일부의 방향족 아미노산이 고정화되는 것이 나타나며, 이는 치밀하고 특이적인 3차 구조임을 강력하게 나타낸다. 더욱이, 변성 농도의 우레아를 사용한 단백질의 처리에 의해, 근자외선 신호의 소실이 야기되며, 이는 이러한 특이적인 스펙트럼이 단백질 폴딩 때문이었음을 추가로 나타낸다.
실시예 6
ToxA 또는 ToxB 단편 및 ToxA-ToxB 융합체를 사용한 마우스의 면역화
Balb/C 마우스를 실시예 2 및 3에 기재된 구축물로 면역화시켰다.
마우스 면역화
15마리의 암컷 Balb/c 마우스의 그룹을 0, 14 및 28일에, ASO3B가 보조된 3 또는 10 ㎍의 toxA 및 toxB의 개별 단편(실시예 2 참조)뿐 아니라, ToxA-ToxB 융합 단백질(실시예 3 참조)로 근육 내로 면역화시켰다. 10마리 마우스의 대조군에 단독의 ASO3B를 백신접종하였다.
항-ToxA 및 항-ToxB ELISA 역가를 42일에 수집한 개별 혈청에서 측정하였다(포스트(post) III).
적혈구 응집반응 저해 역가를 풀링된 포스트 III 혈청에서 측정하였다.
항-ToxA 및 항-ToxB ELISA 반응: 프로토콜
toxA 또는 toxB 단편의 시료를 4℃에서 밤새 고-결합(high-binding) 마이크로타이터 플레이트(Nunc MAXISORP™) 상에 인산염 완충 염수(PBS) 중 1 ㎍/㎖로 코팅하였다. 플레이트를 교반하면서 실온에서 30분 동안 PBS-BSA 1%로 블로킹하였다. 마우스 항-혈청을 PBS-BSA0.2%-TWEEN™ 0.05% 중에 1/500로 사전희석시킨 다음, 추가의 2배 희석액을 마이크로플레이트에서 제조하고, 교반시키면서 실온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 세척 후에, PBS-BSA0.2%-트윈 0.05% 중에 1:5000으로 희석된 잭슨 이뮤노래보러터리즈 인코포레이티드(Jackson ImmunoLaboratories Inc.) 과산화효소-컨쥬게이트된 아피니퓨어(affiniPure) 염소 항-마우스 IgG(H+L)(ref: 115-035-003)를 사용하여, 결합된 뮤린 항체를 검출하였다. 검출 항체를 진탕시키면서 실온(RT)에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 실온에서 암 중에 15분 동안 pH 4.5 0.1M 시트르산염 완충제 10 ㎖ 당 4 mg O-페닐렌다이아민(OPD) + 5 ㎕ H2O2를 사용하여 발색시켰다. 50㎕의 HCl을 사용하여 반응을 중단시키고, 620 nm와 비교하여 490 nm에서 광학 밀도(OD)를 판독하였다.
혈청 중에 존재하는 항-ToxA 또는 항-ToxB 항체의 수준을 중간값 역가로 표현하였다. 각 처리군에서 15개의 시료(대조군에 대하여 10개)에 대하여 GMT를 계산하였다.
적혈구 응집반응 저해 검정: 프로토콜
마우스 풀링 항혈청(25 ㎕)의 단계 2배 희석을 96-웰 U-바닥 마이크로플레이트에서 인산염 완충 염수(PBS) 중에서 수행하였다.
이어서, 25 ㎍의 고유 독소 A(0,2 ㎍/웰)를 첨가하고, 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다.
인큐베이션 후에, 2%로 희석된 50 ㎕의 정제된 토끼 적혈구를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다.
플레이트를 시각적으로 분석하고, 적혈구 응집반응은 웰에서 미만성 적색 세포로 제시되며, 적혈구 응집반응의 저해는 웰 내에 정착된 적색 점으로 관찰된다.
저해 역가는 적혈구 응집반응을 저해하는 혈청의 가장 높은 희석률의 역수로 정의되었다.
세포독성 검정
IMR90 섬유아세포를 EMEM + 10% 우태아혈청 + 1% 글루타민 + 1% 항생제(페니실린-스트렙토마이신-암포테리신) 중에서 5% CO2와 함께 37℃에서 배양하고, 96-웰 조직 배양 플레이트에서 5.104개 세포/웰의 밀도로 씨딩하였다.
24시간 후에, 세포 배지를 웰로부터 제거하였다.
세포 배지에서 마우스 풀링 항혈청(50 ㎕)의 단계 2배 희석을 수행하였다.
이어서, 50 ㎕의 고유 독소 B(0.5ng/㎖)를 첨가하고, 플레이트를 24시간 동안 5% CO2와 함께 37℃에서 인큐베이션시켰다.
세포를 24시간 후에 관찰하고, 둥근 세포의 비율을 측정하였다.
저해 역가는 둥근 세포를 50% 저해하는 혈청의 가장 높은 희석률의 역수로 정의되었다.
결과:
ToxA 항체를 사용한 ELISA 결과는 도 11에 기재되어 있다. 단독의 ToxA를 사용하고, 각각의 5개의 융합체도 또한 사용한 면역화 후에 항-ToxA 항체를 유도하였다.
이들 항체의 기능적 특성을 적혈구 응집반응 검정에서 시험하였다. 이러한 검정은 적혈구 응집반응이 ToxB와 함께 관찰되지 않기 때문에, ToxA 측정에 대해서만 적합하게 한다.
적혈구 응집반응 저해 역가는 도 12에 기재되어 있다. 항-ToxA 단편 혈청 또는 각각의 ToxA-ToxB 융합체에 대하여 유도된 혈청을 사용하여 적혈구 응집반응 저해를 관찰하였다.
또한, ToxB 항체를 사용한 ELISA를 수행하였다; 이의 결과는 도 13에 예시되어 있다. 단독의 ToxB 단편을 사용하고 또한 F2, F3 및 F4 융합체를 사용한 면역화 후에 항-ToxB 항체를 유도하였다.
세포독성 저해 역가는 도 14에 기재되어 있다. ToxB 단편 또는 ToxA-ToxB 융합체로 면역화된 마우스 유래의 혈청을 사용하여 수득된 저해 역가는 대조군 혈청을 사용하여 수득된 것보다 더 컸다.
실시예 7
4개의 추가의 융합 단백질의 설계, 클로닝, 발현 및 정제
실시예 1에 기재된 설계 원리를 사용하여 4개의 추가의 융합 단백질을 설계하고, 이들을 F54 Gly(서열 번호 21), F54 New(서열 번호 23), F5 ToxB(서열 번호 25) 및 F52 New(서열 번호 27)로 명명하였다.
이들 융합 단백질을 실시예 2에 기재된 절차에 따라 발현시켰다.
실시예 8
서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25 및 서열 번호 27에 기재된 클로스트리듐 디피실레
ToxA-ToxB 융합체의 분자량 측정
서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25 및 서열 번호 27에 기재된 융합체의 분자량을 실시예 4에 기재된 바와 같이 측정하였다.
도 15는 침강 속도 분석 초원심분리에 의해 결정되는 바와 같은 이들 4개의 추가 융합 단백질의 분포를 나타낸다.
서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25 및 서열 번호 27에 기재된 모든 4개의 단백질 융합체의 C(S) 분포로부터 결정된 주요 종의 분자량은 이들의 단량체 형태에 상응하며, 모든 단백질은 F1 내지 F5 융합체와 유사한 침강 특성을 나타낸다.
실시예 9
서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25 및 서열 번호 27에 기재된 클로스트리듐 디피실레 ToxA-ToxB 융합체의 2차 및 3차 구조의 평가
서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25 및 서열 번호 27에 기재된 융합체의 2차 및 3차 구조를 실시예 5에 기재된 방법에 따라 평가하였다. 이들 융합 단백질에 대한 원자외선 CD는 도 16에서 찾을 수 있으며, 이들 융합체에 대한 근자외선 스펙트럼은 도 17에서 찾을 수 있다.
서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25 및 서열 번호 27에 기재된 단백질의 근자외선 및 원자외선 CD 스펙트럼의 분석에 의해, 4개 모두가 F1 내지 F5 융합체와 동일한 고 베타 시트 구조를 갖는 것이 나타났다. 또한, 근자외선 스펙트럼의 관찰에 의해 F1 내지 F5 융합체와 비교하여, 3차 구조에서 방향족 아미노산의 위치의 유의미한 차이가 나타나지 않았다.
실시예 10
ToxA-ToxB 융합체를 사용한 마우스의 면역화
Balb/c 마우스를 실시예 6에 기재된 바와 같은 4개의 융합 단백질 구축물 F54 Gly(서열 번호 21), F54 New(서열 번호 23), F5 ToxB(서열 번호 25) 및 F52 New(서열 번호 27)로 면역화시켰다.
여기서, toxA 또는 toxB 단편의 시료를 고-결합 마이크로타이터 플레이트 상에 인산염 완충 염수 중에서 2㎍/㎖로 코팅시킨 것을 제외하고 실시예 6에 기재된 항-ToxA 및 항-ToxB ELISA 반응:프로토콜을 사용하여, ELISA를 수행하였다. 적혈구 응집반응 저해 검정을 실시예 6에 기재된 바와 같이 수행하였다. toxB 세포독성 검정을 실시예 6에 기재된 바와 같이 수행하였다. 추가의 toxA 세포독성 검정을 하기 기재된 바와 같이 수행하였다.
ToxA 세포독성 검정
HT29 세포를 DMEM + 10% 우태아혈청 + 1% 글루타민 + 1% 항생제(페니실린-스트렙토마이신-암포테리신) 중에서 5% CO2와 함께 37℃에서 배양하고, 96-웰 조직 배양 플레이트에서 5.104개 세포/웰의 밀도로 씨딩하였다.
24시간 후에, 세포 배지를 웰로부터 제거하였다.
세포 배지에서 마우스 풀링 항혈청(50 ㎕)의 단계 2배 희석을 수행하였다.
이어서, 50 ㎕의 고유 독소 B(0.15ng/㎖)를 첨가하고, 플레이트를 48시간 동안 5% CO2와 함께 37℃에서 인큐베이션시켰다.
세포를 48시간 후에 관찰하고, 둥근 세포의 비율을 측정하였다.
항-toxA ELISA, 항-toxB ELISA, 적혈구 응집반응 저해 및 세포독성 검정의 결과는 각각 도 18, 19, 20, 21 및 22에 기재되어 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> GlaxoSmithKline Biologicals s.a
<120> Immunogenic Composition
<130> VB64650
<160> 35
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 2710
<212> PRT
<213> Clostridium Difficile
<400> 1
Met Ser Leu Ile Ser Lys Glu Glu Leu Ile Lys Leu Ala Tyr Ser Ile
1 5 10 15
Arg Pro Arg Glu Asn Glu Tyr Lys Thr Ile Leu Thr Asn Leu Asp Glu
20 25 30
Tyr Asn Lys Leu Thr Thr Asn Asn Asn Glu Asn Lys Tyr Leu Gln Leu
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Glu Ser Ile Asp Val Phe Met Asn Lys Tyr Lys Thr
50 55 60
Ser Ser Arg Asn Arg Ala Leu Ser Asn Leu Lys Lys Asp Ile Leu Lys
65 70 75 80
Glu Val Ile Leu Ile Lys Asn Ser Asn Thr Ser Pro Val Glu Lys Asn
85 90 95
Leu His Phe Val Trp Ile Gly Gly Glu Val Ser Asp Ile Ala Leu Glu
100 105 110
Tyr Ile Lys Gln Trp Ala Asp Ile Asn Ala Glu Tyr Asn Ile Lys Leu
115 120 125
Trp Tyr Asp Ser Glu Ala Phe Leu Val Asn Thr Leu Lys Lys Ala Ile
130 135 140
Val Glu Ser Ser Thr Thr Glu Ala Leu Gln Leu Leu Glu Glu Glu Ile
145 150 155 160
Gln Asn Pro Gln Phe Asp Asn Met Lys Phe Tyr Lys Lys Arg Met Glu
165 170 175
Phe Ile Tyr Asp Arg Gln Lys Arg Phe Ile Asn Tyr Tyr Lys Ser Gln
180 185 190
Ile Asn Lys Pro Thr Val Pro Thr Ile Asp Asp Ile Ile Lys Ser His
195 200 205
Leu Val Ser Glu Tyr Asn Arg Asp Glu Thr Val Leu Glu Ser Tyr Arg
210 215 220
Thr Asn Ser Leu Arg Lys Ile Asn Ser Asn His Gly Ile Asp Ile Arg
225 230 235 240
Ala Asn Ser Leu Phe Thr Glu Gln Glu Leu Leu Asn Ile Tyr Ser Gln
245 250 255
Glu Leu Leu Asn Arg Gly Asn Leu Ala Ala Ala Ser Asp Ile Val Arg
260 265 270
Leu Leu Ala Leu Lys Asn Phe Gly Gly Val Tyr Leu Asp Val Asp Met
275 280 285
Leu Pro Gly Ile His Ser Asp Leu Phe Lys Thr Ile Ser Arg Pro Ser
290 295 300
Ser Ile Gly Leu Asp Arg Trp Glu Met Ile Lys Leu Glu Ala Ile Met
305 310 315 320
Lys Tyr Lys Lys Tyr Ile Asn Asn Tyr Thr Ser Glu Asn Phe Asp Lys
325 330 335
Leu Asp Gln Gln Leu Lys Asp Asn Phe Lys Leu Ile Ile Glu Ser Lys
340 345 350
Ser Glu Lys Ser Glu Ile Phe Ser Lys Leu Glu Asn Leu Asn Val Ser
355 360 365
Asp Leu Glu Ile Lys Ile Ala Phe Ala Leu Gly Ser Val Ile Asn Gln
370 375 380
Ala Leu Ile Ser Lys Gln Gly Ser Tyr Leu Thr Asn Leu Val Ile Glu
385 390 395 400
Gln Val Lys Asn Arg Tyr Gln Phe Leu Asn Gln His Leu Asn Pro Ala
405 410 415
Ile Glu Ser Asp Asn Asn Phe Thr Asp Thr Thr Lys Ile Phe His Asp
420 425 430
Ser Leu Phe Asn Ser Ala Thr Ala Glu Asn Ser Met Phe Leu Thr Lys
435 440 445
Ile Ala Pro Tyr Leu Gln Val Gly Phe Met Pro Glu Ala Arg Ser Thr
450 455 460
Ile Ser Leu Ser Gly Pro Gly Ala Tyr Ala Ser Ala Tyr Tyr Asp Phe
465 470 475 480
Ile Asn Leu Gln Glu Asn Thr Ile Glu Lys Thr Leu Lys Ala Ser Asp
485 490 495
Leu Ile Glu Phe Lys Phe Pro Glu Asn Asn Leu Ser Gln Leu Thr Glu
500 505 510
Gln Glu Ile Asn Ser Leu Trp Ser Phe Asp Gln Ala Ser Ala Lys Tyr
515 520 525
Gln Phe Glu Lys Tyr Val Arg Asp Tyr Thr Gly Gly Ser Leu Ser Glu
530 535 540
Asp Asn Gly Val Asp Phe Asn Lys Asn Thr Ala Leu Asp Lys Asn Tyr
545 550 555 560
Leu Leu Asn Asn Lys Ile Pro Ser Asn Asn Val Glu Glu Ala Gly Ser
565 570 575
Lys Asn Tyr Val His Tyr Ile Ile Gln Leu Gln Gly Asp Asp Ile Ser
580 585 590
Tyr Glu Ala Thr Cys Asn Leu Phe Ser Lys Asn Pro Lys Asn Ser Ile
595 600 605
Ile Ile Gln Arg Asn Met Asn Glu Ser Ala Lys Ser Tyr Phe Leu Ser
610 615 620
Asp Asp Gly Glu Ser Ile Leu Glu Leu Asn Lys Tyr Arg Ile Pro Glu
625 630 635 640
Arg Leu Lys Asn Lys Glu Lys Val Lys Val Thr Phe Ile Gly His Gly
645 650 655
Lys Asp Glu Phe Asn Thr Ser Glu Phe Ala Arg Leu Ser Val Asp Ser
660 665 670
Leu Ser Asn Glu Ile Ser Ser Phe Leu Asp Thr Ile Lys Leu Asp Ile
675 680 685
Ser Pro Lys Asn Val Glu Val Asn Leu Leu Gly Cys Asn Met Phe Ser
690 695 700
Tyr Asp Phe Asn Val Glu Glu Thr Tyr Pro Gly Lys Leu Leu Leu Ser
705 710 715 720
Ile Met Asp Lys Ile Thr Ser Thr Leu Pro Asp Val Asn Lys Asn Ser
725 730 735
Ile Thr Ile Gly Ala Asn Gln Tyr Glu Val Arg Ile Asn Ser Glu Gly
740 745 750
Arg Lys Glu Leu Leu Ala His Ser Gly Lys Trp Ile Asn Lys Glu Glu
755 760 765
Ala Ile Met Ser Asp Leu Ser Ser Lys Glu Tyr Ile Phe Phe Asp Ser
770 775 780
Ile Asp Asn Lys Leu Lys Ala Lys Ser Lys Asn Ile Pro Gly Leu Ala
785 790 795 800
Ser Ile Ser Glu Asp Ile Lys Thr Leu Leu Leu Asp Ala Ser Val Ser
805 810 815
Pro Asp Thr Lys Phe Ile Leu Asn Asn Leu Lys Leu Asn Ile Glu Ser
820 825 830
Ser Ile Gly Asp Tyr Ile Tyr Tyr Glu Lys Leu Glu Pro Val Lys Asn
835 840 845
Ile Ile His Asn Ser Ile Asp Asp Leu Ile Asp Glu Phe Asn Leu Leu
850 855 860
Glu Asn Val Ser Asp Glu Leu Tyr Glu Leu Lys Lys Leu Asn Asn Leu
865 870 875 880
Asp Glu Lys Tyr Leu Ile Ser Phe Glu Asp Ile Ser Lys Asn Asn Ser
885 890 895
Thr Tyr Ser Val Arg Phe Ile Asn Lys Ser Asn Gly Glu Ser Val Tyr
900 905 910
Val Glu Thr Glu Lys Glu Ile Phe Ser Lys Tyr Ser Glu His Ile Thr
915 920 925
Lys Glu Ile Ser Thr Ile Lys Asn Ser Ile Ile Thr Asp Val Asn Gly
930 935 940
Asn Leu Leu Asp Asn Ile Gln Leu Asp His Thr Ser Gln Val Asn Thr
945 950 955 960
Leu Asn Ala Ala Phe Phe Ile Gln Ser Leu Ile Asp Tyr Ser Ser Asn
965 970 975
Lys Asp Val Leu Asn Asp Leu Ser Thr Ser Val Lys Val Gln Leu Tyr
980 985 990
Ala Gln Leu Phe Ser Thr Gly Leu Asn Thr Ile Tyr Asp Ser Ile Gln
995 1000 1005
Leu Val Asn Leu Ile Ser Asn Ala Val Asn Asp Thr Ile Asn Val Leu
1010 1015 1020
Pro Thr Ile Thr Glu Gly Ile Pro Ile Val Ser Thr Ile Leu Asp Gly
1025 1030 1035 1040
Ile Asn Leu Gly Ala Ala Ile Lys Glu Leu Leu Asp Glu His Asp Pro
1045 1050 1055
Leu Leu Lys Lys Glu Leu Glu Ala Lys Val Gly Val Leu Ala Ile Asn
1060 1065 1070
Met Ser Leu Ser Ile Ala Ala Thr Val Ala Ser Ile Val Gly Ile Gly
1075 1080 1085
Ala Glu Val Thr Ile Phe Leu Leu Pro Ile Ala Gly Ile Ser Ala Gly
1090 1095 1100
Ile Pro Ser Leu Val Asn Asn Glu Leu Ile Leu His Asp Lys Ala Thr
1105 1110 1115 1120
Ser Val Val Asn Tyr Phe Asn His Leu Ser Glu Ser Lys Lys Tyr Gly
1125 1130 1135
Pro Leu Lys Thr Glu Asp Asp Lys Ile Leu Val Pro Ile Asp Asp Leu
1140 1145 1150
Val Ile Ser Glu Ile Asp Phe Asn Asn Asn Ser Ile Lys Leu Gly Thr
1155 1160 1165
Cys Asn Ile Leu Ala Met Glu Gly Gly Ser Gly His Thr Val Thr Gly
1170 1175 1180
Asn Ile Asp His Phe Phe Ser Ser Pro Ser Ile Ser Ser His Ile Pro
1185 1190 1195 1200
Ser Leu Ser Ile Tyr Ser Ala Ile Gly Ile Glu Thr Glu Asn Leu Asp
1205 1210 1215
Phe Ser Lys Lys Ile Met Met Leu Pro Asn Ala Pro Ser Arg Val Phe
1220 1225 1230
Trp Trp Glu Thr Gly Ala Val Pro Gly Leu Arg Ser Leu Glu Asn Asp
1235 1240 1245
Gly Thr Arg Leu Leu Asp Ser Ile Arg Asp Leu Tyr Pro Gly Lys Phe
1250 1255 1260
Tyr Trp Arg Phe Tyr Ala Phe Phe Asp Tyr Ala Ile Thr Thr Leu Lys
1265 1270 1275 1280
Pro Val Tyr Glu Asp Thr Asn Ile Lys Ile Lys Leu Asp Lys Asp Thr
1285 1290 1295
Arg Asn Phe Ile Met Pro Thr Ile Thr Thr Asn Glu Ile Arg Asn Lys
1300 1305 1310
Leu Ser Tyr Ser Phe Asp Gly Ala Gly Gly Thr Tyr Ser Leu Leu Leu
1315 1320 1325
Ser Ser Tyr Pro Ile Ser Thr Asn Ile Asn Leu Ser Lys Asp Asp Leu
1330 1335 1340
Trp Ile Phe Asn Ile Asp Asn Glu Val Arg Glu Ile Ser Ile Glu Asn
1345 1350 1355 1360
Gly Thr Ile Lys Lys Gly Lys Leu Ile Lys Asp Val Leu Ser Lys Ile
1365 1370 1375
Asp Ile Asn Lys Asn Lys Leu Ile Ile Gly Asn Gln Thr Ile Asp Phe
1380 1385 1390
Ser Gly Asp Ile Asp Asn Lys Asp Arg Tyr Ile Phe Leu Thr Cys Glu
1395 1400 1405
Leu Asp Asp Lys Ile Ser Leu Ile Ile Glu Ile Asn Leu Val Ala Lys
1410 1415 1420
Ser Tyr Ser Leu Leu Leu Ser Gly Asp Lys Asn Tyr Leu Ile Ser Asn
1425 1430 1435 1440
Leu Ser Asn Thr Ile Glu Lys Ile Asn Thr Leu Gly Leu Asp Ser Lys
1445 1450 1455
Asn Ile Ala Tyr Asn Tyr Thr Asp Glu Ser Asn Asn Lys Tyr Phe Gly
1460 1465 1470
Ala Ile Ser Lys Thr Ser Gln Lys Ser Ile Ile His Tyr Lys Lys Asp
1475 1480 1485
Ser Lys Asn Ile Leu Glu Phe Tyr Asn Asp Ser Thr Leu Glu Phe Asn
1490 1495 1500
Ser Lys Asp Phe Ile Ala Glu Asp Ile Asn Val Phe Met Lys Asp Asp
1505 1510 1515 1520
Ile Asn Thr Ile Thr Gly Lys Tyr Tyr Val Asp Asn Asn Thr Asp Lys
1525 1530 1535
Ser Ile Asp Phe Ser Ile Ser Leu Val Ser Lys Asn Gln Val Lys Val
1540 1545 1550
Asn Gly Leu Tyr Leu Asn Glu Ser Val Tyr Ser Ser Tyr Leu Asp Phe
1555 1560 1565
Val Lys Asn Ser Asp Gly His His Asn Thr Ser Asn Phe Met Asn Leu
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Phe Leu Asp Asn Ile Ser Phe Trp Lys Leu Phe Gly Phe Glu Asn Ile
1585 1590 1595 1600
Asn Phe Val Ile Asp Lys Tyr Phe Thr Leu Val Gly Lys Thr Asn Leu
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Gly Tyr Val Glu Phe Ile Cys Asp Asn Asn Lys Asn Ile Asp Ile Tyr
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Phe Gly Glu Trp Lys Thr Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ile Phe Ser Gly
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Asn Gly Arg Asn Val Val Val Glu Pro Ile Tyr Asn Pro Asp Thr Gly
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Ile Asp Arg Tyr Ile Asn Lys Val Leu Ile Ala Pro Asp Leu Tyr Thr
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Glu Ile Ile Val Leu Asn Pro Asn Thr Phe His Lys Lys Val Asn Ile
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Asn Leu Asp Ser Ser Ser Phe Glu Tyr Lys Trp Ser Thr Glu Gly Ser
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<212> PRT
<213> Clostridium Difficile
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565
<210> 14
<211> 591
<212> PRT
<213> Clostridium Difficile
<400> 14
Met Gly Trp Gln Thr Ile Asp Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Thr Asn
1 5 10 15
Thr Ala Ile Ala Ser Thr Gly Tyr Thr Ile Ile Asn Gly Lys His Phe
20 25 30
Tyr Phe Asn Thr Asp Gly Ile Met Gln Ile Gly Val Phe Lys Gly Pro
35 40 45
Asn Gly Phe Glu Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr Asp Ala Asn Asn Ile
50 55 60
Glu Gly Gln Ala Ile Leu Tyr Gln Asn Glu Phe Leu Thr Leu Asn Gly
65 70 75 80
Lys Lys Tyr Tyr Phe Gly Ser Asp Ser Lys Ala Val Thr Gly Trp Arg
85 90 95
Ile Ile Asn Asn Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Pro Asn Asn Ala Ile Ala
100 105 110
Ala Ile His Leu Cys Thr Ile Asn Asn Asp Lys Tyr Tyr Phe Ser Tyr
115 120 125
Asp Gly Ile Leu Gln Asn Gly Tyr Ile Thr Ile Glu Arg Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Phe Asp Ala Asn Asn Glu Ser Lys Met Val Thr Gly Val Phe Lys
145 150 155 160
Gly Pro Asn Gly Phe Glu Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr His Asn Asn
165 170 175
Asn Ile Glu Gly Gln Ala Ile Val Tyr Gln Asn Lys Phe Leu Thr Leu
180 185 190
Asn Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asp Asn Asp Ser Lys Ala Val Thr Gly
195 200 205
Trp Gln Thr Ile Asp Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Leu Asn Thr Ala
210 215 220
Glu Ala Ala Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asp Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe
225 230 235 240
Asn Leu Asn Thr Ala Glu Ala Ala Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asp Gly
245 250 255
Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Thr Asn Thr Phe Ile Ala Ser Thr Gly Tyr
260 265 270
Thr Ser Ile Asn Gly Lys His Phe Tyr Phe Asn Thr Asp Gly Ile Met
275 280 285
Gln Ile Gly Val Phe Lys Gly Pro Asn Gly Phe Glu Tyr Phe Ala Pro
290 295 300
Ala Asn Thr Asp Ala Asn Asn Ile Glu Gly Gln Ala Ile Leu Tyr Gln
305 310 315 320
Asn Lys Phe Leu Thr Leu Asn Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Gly Ser Asp
325 330 335
Ser Lys Ala Val Thr Gly Leu Arg Thr Ile Asp Gly Lys Lys Tyr Tyr
340 345 350
Phe Asn Thr Asn Thr Ala Val Ala Val Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asn
355 360 365
Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Thr Asn Thr Ser Ile Ala Ser Thr Gly
370 375 380
Tyr Thr Ile Ile Ser Gly Lys His Phe Tyr Phe Asn Thr Asp Gly Ile
385 390 395 400
Met Gln Ile Gly Val Phe Lys Gly Pro Asp Gly Phe Glu Tyr Phe Ala
405 410 415
Pro Ala Asn Thr Asp Ala Asn Asn Ile Glu Gly Gln Ala Ile Arg Tyr
420 425 430
Gln Asn Arg Phe Leu Tyr Leu His Asp Asn Ile Tyr Tyr Phe Gly Asn
435 440 445
Asn Ser Lys Ala Ala Thr Gly Trp Val Thr Ile Asp Gly Asn Arg Tyr
450 455 460
Tyr Phe Glu Pro Asn Thr Ala Met Gly Ala Asn Gly Tyr Lys Thr Ile
465 470 475 480
Asp Asn Lys Asn Phe Tyr Phe Arg Asn Gly Leu Pro Gln Ile Gly Val
485 490 495
Phe Lys Gly Ser Asn Gly Phe Glu Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr Asp
500 505 510
Ala Asn Asn Ile Glu Gly Gln Ala Ile Arg Tyr Gln Asn Arg Phe Leu
515 520 525
His Leu Leu Gly Lys Ile Tyr Tyr Phe Gly Asn Asn Ser Lys Ala Val
530 535 540
Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asn Gly Lys Val Tyr Tyr Phe Met Pro Asp
545 550 555 560
Thr Ala Met Ala Ala Ala Gly Gly Leu Phe Glu Ile Asp Gly Val Ile
565 570 575
Tyr Phe Phe Gly Val Asp Gly Val Lys Ala Pro Gly Ile Tyr Gly
580 585 590
<210> 15
<211> 379
<212> PRT
<213> Clostridium Difficile
<400> 15
Gly Phe Val Ser Ile Asn Asp Asn Lys His Tyr Phe Asp Asp Ser Gly
1 5 10 15
Val Met Lys Val Gly Tyr Thr Glu Ile Asp Gly Lys His Phe Tyr Phe
20 25 30
Ala Glu Asn Gly Glu Met Gln Ile Gly Val Phe Asn Thr Glu Asp Gly
35 40 45
Phe Lys Tyr Phe Ala His His Asn Glu Asp Leu Gly Asn Glu Glu Gly
50 55 60
Glu Glu Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Leu Asn Phe Asn Asn Lys Ile Tyr
65 70 75 80
Tyr Phe Asp Asp Ser Phe Thr Ala Val Val Gly Trp Lys Asp Leu Glu
85 90 95
Asp Gly Ser Lys Tyr Tyr Phe Asp Glu Asp Thr Ala Glu Ala Tyr Ile
100 105 110
Gly Leu Ser Leu Ile Asn Asp Gly Gln Tyr Tyr Phe Asn Asp Asp Gly
115 120 125
Ile Met Gln Val Gly Phe Val Thr Ile Asn Asp Lys Val Phe Tyr Phe
130 135 140
Ser Asp Ser Gly Ile Ile Glu Ser Gly Val Gln Asn Ile Asp Asp Asn
145 150 155 160
Tyr Phe Tyr Ile Asp Asp Asn Gly Ile Val Gln Ile Gly Val Phe Asp
165 170 175
Thr Ser Asp Gly Tyr Lys Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr Val Asn Asp
180 185 190
Asn Ile Tyr Gly Gln Ala Val Glu Tyr Ser Gly Leu Val Arg Val Gly
195 200 205
Glu Asp Val Tyr Tyr Phe Gly Glu Thr Tyr Thr Ile Glu Thr Gly Trp
210 215 220
Ile Tyr Asp Met Glu Asn Glu Ser Asp Lys Tyr Tyr Phe Asn Pro Glu
225 230 235 240
Thr Lys Lys Ala Cys Lys Gly Ile Asn Leu Ile Asp Asp Ile Lys Tyr
245 250 255
Tyr Phe Asp Glu Lys Gly Ile Met Arg Thr Gly Leu Ile Ser Phe Glu
260 265 270
Asn Asn Asn Tyr Tyr Phe Asn Glu Asn Gly Glu Met Gln Phe Gly Tyr
275 280 285
Ile Asn Ile Glu Asp Lys Met Phe Tyr Phe Gly Glu Asp Gly Val Met
290 295 300
Gln Ile Gly Val Phe Asn Thr Pro Asp Gly Phe Lys Tyr Phe Ala His
305 310 315 320
Gln Asn Thr Leu Asp Glu Asn Phe Glu Gly Glu Ser Ile Asn Tyr Thr
325 330 335
Gly Trp Leu Asp Leu Asp Glu Lys Arg Tyr Tyr Phe Thr Asp Glu Tyr
340 345 350
Ile Ala Ala Thr Gly Ser Val Ile Ile Asp Gly Glu Glu Tyr Tyr Phe
355 360 365
Asp Pro Asp Thr Ala Gln Leu Val Ile Ser Glu
370 375
<210> 16
<211> 399
<212> PRT
<213> Clostridium Difficile
<400> 16
Gly Leu Asn Gln Ile Gly Asp Tyr Lys Tyr Tyr Phe Asn Ser Asp Gly
1 5 10 15
Val Met Gln Lys Gly Phe Val Ser Ile Asn Asp Asn Lys His Tyr Phe
20 25 30
Asp Asp Ser Gly Val Met Lys Val Gly Tyr Thr Glu Ile Asp Gly Lys
35 40 45
His Phe Tyr Phe Ala Glu Asn Gly Glu Met Gln Ile Gly Val Phe Asn
50 55 60
Thr Glu Asp Gly Phe Lys Tyr Phe Ala His His Asn Glu Asp Leu Gly
65 70 75 80
Asn Glu Glu Gly Glu Glu Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Leu Asn Phe Asn
85 90 95
Asn Lys Ile Tyr Tyr Phe Asp Asp Ser Phe Thr Ala Val Val Gly Trp
100 105 110
Lys Asp Leu Glu Asp Gly Ser Lys Tyr Tyr Phe Asp Glu Asp Thr Ala
115 120 125
Glu Ala Tyr Ile Gly Leu Ser Leu Ile Asn Asp Gly Gln Tyr Tyr Phe
130 135 140
Asn Asp Asp Gly Ile Met Gln Val Gly Phe Val Thr Ile Asn Asp Lys
145 150 155 160
Val Phe Tyr Phe Ser Asp Ser Gly Ile Ile Glu Ser Gly Val Gln Asn
165 170 175
Ile Asp Asp Asn Tyr Phe Tyr Ile Asp Asp Asn Gly Ile Val Gln Ile
180 185 190
Gly Val Phe Asp Thr Ser Asp Gly Tyr Lys Tyr Phe Ala Pro Ala Asn
195 200 205
Thr Val Asn Asp Asn Ile Tyr Gly Gln Ala Val Glu Tyr Ser Gly Leu
210 215 220
Val Arg Val Gly Glu Asp Val Tyr Tyr Phe Gly Glu Thr Tyr Thr Ile
225 230 235 240
Glu Thr Gly Trp Ile Tyr Asp Met Glu Asn Glu Ser Asp Lys Tyr Tyr
245 250 255
Phe Asn Pro Glu Thr Lys Lys Ala Cys Lys Gly Ile Asn Leu Ile Asp
260 265 270
Asp Ile Lys Tyr Tyr Phe Asp Glu Lys Gly Ile Met Arg Thr Gly Leu
275 280 285
Ile Ser Phe Glu Asn Asn Asn Tyr Tyr Phe Asn Glu Asn Gly Glu Met
290 295 300
Gln Phe Gly Tyr Ile Asn Ile Glu Asp Lys Met Phe Tyr Phe Gly Glu
305 310 315 320
Asp Gly Val Met Gln Ile Gly Val Phe Asn Thr Pro Asp Gly Phe Lys
325 330 335
Tyr Phe Ala His Gln Asn Thr Leu Asp Glu Asn Phe Glu Gly Glu Ser
340 345 350
Ile Asn Tyr Thr Gly Trp Leu Asp Leu Asp Glu Lys Arg Tyr Tyr Phe
355 360 365
Thr Asp Glu Tyr Ile Ala Ala Thr Gly Ser Val Ile Ile Asp Gly Glu
370 375 380
Glu Tyr Tyr Phe Asp Pro Asp Thr Ala Gln Leu Val Ile Ser Glu
385 390 395
<210> 17
<211> 328
<212> PRT
<213> Clostridium Difficile
<400> 17
Phe Ala His His Asn Glu Asp Leu Gly Asn Glu Glu Gly Glu Glu Ile
1 5 10 15
Ser Tyr Ser Gly Ile Leu Asn Phe Asn Asn Lys Ile Tyr Tyr Phe Asp
20 25 30
Asp Ser Phe Thr Ala Val Val Gly Trp Lys Asp Leu Glu Asp Gly Ser
35 40 45
Lys Tyr Tyr Phe Asp Glu Asp Thr Ala Glu Ala Tyr Ile Gly Leu Ser
50 55 60
Leu Ile Asn Asp Gly Gln Tyr Tyr Phe Asn Asp Asp Gly Ile Met Gln
65 70 75 80
Val Gly Phe Val Thr Ile Asn Asp Lys Val Phe Tyr Phe Ser Asp Ser
85 90 95
Gly Ile Ile Glu Ser Gly Val Gln Asn Ile Asp Asp Asn Tyr Phe Tyr
100 105 110
Ile Asp Asp Asn Gly Ile Val Gln Ile Gly Val Phe Asp Thr Ser Asp
115 120 125
Gly Tyr Lys Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr Val Asn Asp Asn Ile Tyr
130 135 140
Gly Gln Ala Val Glu Tyr Ser Gly Leu Val Arg Val Gly Glu Asp Val
145 150 155 160
Tyr Tyr Phe Gly Glu Thr Tyr Thr Ile Glu Thr Gly Trp Ile Tyr Asp
165 170 175
Met Glu Asn Glu Ser Asp Lys Tyr Tyr Phe Asn Pro Glu Thr Lys Lys
180 185 190
Ala Cys Lys Gly Ile Asn Leu Ile Asp Asp Ile Lys Tyr Tyr Phe Asp
195 200 205
Glu Lys Gly Ile Met Arg Thr Gly Leu Ile Ser Phe Glu Asn Asn Asn
210 215 220
Tyr Tyr Phe Asn Glu Asn Gly Glu Met Gln Phe Gly Tyr Ile Asn Ile
225 230 235 240
Glu Asp Lys Met Phe Tyr Phe Gly Glu Asp Gly Val Met Gln Ile Gly
245 250 255
Val Phe Asn Thr Pro Asp Gly Phe Lys Tyr Phe Ala His Gln Asn Thr
260 265 270
Leu Asp Glu Asn Phe Glu Gly Glu Ser Ile Asn Tyr Thr Gly Trp Leu
275 280 285
Asp Leu Asp Glu Lys Arg Tyr Tyr Phe Thr Asp Glu Tyr Ile Ala Ala
290 295 300
Thr Gly Ser Val Ile Ile Asp Gly Glu Glu Tyr Tyr Phe Asp Pro Asp
305 310 315 320
Thr Ala Gln Leu Val Ile Ser Glu
325
<210> 18
<211> 490
<212> PRT
<213> Clostridium Difficile
<400> 18
Gly Glu Thr Ile Ile Asp Asp Lys Asn Tyr Tyr Phe Asn Gln Ser Gly
1 5 10 15
Val Leu Gln Thr Gly Val Phe Ser Thr Glu Asp Gly Phe Lys Tyr Phe
20 25 30
Ala Pro Ala Asn Thr Leu Asp Glu Asn Leu Glu Gly Glu Ala Ile Asp
35 40 45
Phe Thr Gly Lys Leu Ile Ile Asp Glu Asn Ile Tyr Tyr Phe Asp Asp
50 55 60
Asn Tyr Arg Gly Ala Val Glu Trp Lys Glu Leu Asp Gly Glu Met His
65 70 75 80
Tyr Phe Ser Pro Glu Thr Gly Lys Ala Phe Lys Gly Leu Asn Gln Ile
85 90 95
Gly Asp Tyr Lys Tyr Tyr Phe Asn Ser Asp Gly Val Met Gln Lys Gly
100 105 110
Phe Val Ser Ile Asn Asp Asn Lys His Tyr Phe Asp Asp Ser Gly Val
115 120 125
Met Lys Val Gly Tyr Thr Glu Ile Asp Gly Lys His Phe Tyr Phe Ala
130 135 140
Glu Asn Gly Glu Met Gln Ile Gly Val Phe Asn Thr Glu Asp Gly Phe
145 150 155 160
Lys Tyr Phe Ala His His Asn Glu Asp Leu Gly Asn Glu Glu Gly Glu
165 170 175
Glu Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Leu Asn Phe Asn Asn Lys Ile Tyr Tyr
180 185 190
Phe Asp Asp Ser Phe Thr Ala Val Val Gly Trp Lys Asp Leu Glu Asp
195 200 205
Gly Ser Lys Tyr Tyr Phe Asp Glu Asp Thr Ala Glu Ala Tyr Ile Gly
210 215 220
Leu Ser Leu Ile Asn Asp Gly Gln Tyr Tyr Phe Asn Asp Asp Gly Ile
225 230 235 240
Met Gln Val Gly Phe Val Thr Ile Asn Asp Lys Val Phe Tyr Phe Ser
245 250 255
Asp Ser Gly Ile Ile Glu Ser Gly Val Gln Asn Ile Asp Asp Asn Tyr
260 265 270
Phe Tyr Ile Asp Asp Asn Gly Ile Val Gln Ile Gly Val Phe Asp Thr
275 280 285
Ser Asp Gly Tyr Lys Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr Val Asn Asp Asn
290 295 300
Ile Tyr Gly Gln Ala Val Glu Tyr Ser Gly Leu Val Arg Val Gly Glu
305 310 315 320
Asp Val Tyr Tyr Phe Gly Glu Thr Tyr Thr Ile Glu Thr Gly Trp Ile
325 330 335
Tyr Asp Met Glu Asn Glu Ser Asp Lys Tyr Tyr Phe Asn Pro Glu Thr
340 345 350
Lys Lys Ala Cys Lys Gly Ile Asn Leu Ile Asp Asp Ile Lys Tyr Tyr
355 360 365
Phe Asp Glu Lys Gly Ile Met Arg Thr Gly Leu Ile Ser Phe Glu Asn
370 375 380
Asn Asn Tyr Tyr Phe Asn Glu Asn Gly Glu Met Gln Phe Gly Tyr Ile
385 390 395 400
Asn Ile Glu Asp Lys Met Phe Tyr Phe Gly Glu Asp Gly Val Met Gln
405 410 415
Ile Gly Val Phe Asn Thr Pro Asp Gly Phe Lys Tyr Phe Ala His Gln
420 425 430
Asn Thr Leu Asp Glu Asn Phe Glu Gly Glu Ser Ile Asn Tyr Thr Gly
435 440 445
Trp Leu Asp Leu Asp Glu Lys Arg Tyr Tyr Phe Thr Asp Glu Tyr Ile
450 455 460
Ala Ala Thr Gly Ser Val Ile Ile Asp Gly Glu Glu Tyr Tyr Phe Asp
465 470 475 480
Pro Asp Thr Ala Gln Leu Val Ile Ser Glu
485 490
<210> 19
<211> 379
<212> PRT
<213> Clostridium Difficile
<400> 19
Gly Phe Val Ser Ile Asn Asp Asn Lys His Tyr Phe Asp Asp Ser Gly
1 5 10 15
Val Met Lys Val Gly Tyr Thr Glu Ile Asp Gly Lys His Phe Tyr Phe
20 25 30
Ala Glu Asn Gly Glu Met Gln Ile Gly Val Phe Asn Thr Glu Asp Gly
35 40 45
Phe Lys Tyr Phe Ala His His Asn Glu Asp Leu Gly Asn Glu Glu Gly
50 55 60
Glu Glu Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Leu Asn Phe Asn Asn Lys Ile Tyr
65 70 75 80
Tyr Phe Asp Asp Ser Phe Thr Ala Val Val Gly Trp Lys Asp Leu Glu
85 90 95
Asp Gly Ser Lys Tyr Tyr Phe Asp Glu Asp Thr Ala Glu Ala Tyr Ile
100 105 110
Gly Leu Ser Leu Ile Asn Asp Gly Gln Tyr Tyr Phe Asn Asp Asp Gly
115 120 125
Ile Met Gln Val Gly Phe Val Thr Ile Asn Asp Lys Val Phe Tyr Phe
130 135 140
Ser Asp Ser Gly Ile Ile Glu Ser Gly Val Gln Asn Ile Asp Asp Asn
145 150 155 160
Tyr Phe Tyr Ile Asp Asp Asn Gly Ile Val Gln Ile Gly Val Phe Asp
165 170 175
Thr Ser Asp Gly Tyr Lys Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr Val Asn Asp
180 185 190
Asn Ile Tyr Gly Gln Ala Val Glu Tyr Ser Gly Leu Val Arg Val Gly
195 200 205
Glu Asp Val Tyr Tyr Phe Gly Glu Thr Tyr Thr Ile Glu Thr Gly Trp
210 215 220
Ile Tyr Asp Met Glu Asn Glu Ser Asp Lys Tyr Tyr Phe Asn Pro Glu
225 230 235 240
Thr Lys Lys Ala Cys Lys Gly Ile Asn Leu Ile Asp Asp Ile Lys Tyr
245 250 255
Tyr Phe Asp Glu Lys Gly Ile Met Arg Thr Gly Leu Ile Ser Phe Glu
260 265 270
Asn Asn Asn Tyr Tyr Phe Asn Glu Asn Gly Glu Met Gln Phe Gly Tyr
275 280 285
Ile Asn Ile Glu Asp Lys Met Phe Tyr Phe Gly Glu Asp Gly Val Met
290 295 300
Gln Ile Gly Val Phe Asn Thr Pro Asp Gly Phe Lys Tyr Phe Ala His
305 310 315 320
Gln Asn Thr Leu Asp Glu Asn Phe Glu Gly Glu Ser Ile Asn Tyr Thr
325 330 335
Gly Trp Leu Asp Leu Asp Glu Lys Arg Tyr Tyr Phe Thr Asp Glu Tyr
340 345 350
Ile Ala Ala Thr Gly Ser Val Ile Ile Asp Gly Glu Glu Tyr Tyr Phe
355 360 365
Asp Pro Asp Thr Ala Gln Leu Val Ile Ser Glu
370 375
<210> 20
<211> 3339
<212> DNA
<213> Clostridium Difficile
<400> 20
atggcaaccg gttggcagac catcgatggc aaaaaatatt attttaatac caacaccgca 60
attgcaagca ccggctatac cattatcaac ggcaaacact tttattttaa caccgacggc 120
attatgcaga ttggtgtgtt taaaggtccg aacggctttg aatactttgc accggcaaat 180
accgatgcca ataatattga aggccaggcc attctgtatc agaatgaatt tctgaccctg 240
aacggcaaaa aatactactt tggcagcgat agcaaagcag ttaccggttg gcgcatcatc 300
aacaataaga aatattactt caacccgaat aatgcaattg cagcaattca tctgtgcacc 360
attaacaacg acaaatatta tttcagctat gacggtattc tgcagaatgg ctacattacc 420
atcgaacgca acaactttta tttcgatgcc aacaacgaaa gcaaaatggt gaccggtgtt 480
ttcaaaggcc ctaatggttt tgagtatttc gctccggcaa acacccataa taacaacatt 540
gaaggtcagg cgatcgttta tcagaacaaa ttcctgacgc tgaatggtaa gaaatactat 600
ttcgataatg acagcaaagc cgtgaccggc tggcagacaa ttgacgggaa gaaatattac 660
tttaatctga ataccgcaga agcagcaacc ggttggcaaa cgatcgacgg taaaaagtac 720
tacttcaacc tgaacacagc cgaagcagcc acaggatggc agactattga tggaaaaaaa 780
tactatttca acaccaacac ctttattgca tctaccggtt ataccagcat taacggtaaa 840
catttctact tcaacaccga tggtatcatg cagatcggcg ttttcaaagg tccaaatggt 900
ttcgaatact ttgcccctgc caatacagat gcaaataaca tcgagggtca ggcaatcctg 960
taccaaaaca aatttctgac cctgaatggg aaaaaatatt actttggtag cgattctaaa 1020
gccgttaccg gtctgcgtac cattgatggt aaaaaatact actttaatac gaatacagcc 1080
gttgcggtta caggctggca gaccattaac gggaaaaaat actattttaa cacaaatacc 1140
agcattgcct caacgggtta taccattatt tcgggtaaac acttctactt taataccgat 1200
ggtattatgc aaatcggagt ctttaaagga cctgatgggt tcgaatattt tgcgcctgcg 1260
aacactgatg cgaacaatat cgaaggacag gcaatccgct atcagaatcg ctttctgtat 1320
ctgcacgaca acatctatta ttttggcaac aattcaaaag cagccaccgg ctgggttaca 1380
attgatggca accgctacta tttcgaaccg aataccgcaa tgggtgcaaa tggctacaaa 1440
accatcgata ataaaaattt ctattttcgc aacggtctgc cgcagatcgg ggtatttaaa 1500
ggtagcaacg gcttcgaata cttcgctcca gcgaatacgg acgcgaacaa tattgagggt 1560
caagcgattc gttatcaaaa ccgttttctg catctgctgg gcaaaatcta ctactttggc 1620
aataacagta aagcagttac tggatggcag acaatcaatg gtaaagtgta ctattttatg 1680
ccggataccg ccatggcagc agccggtggt ctgtttgaaa ttgatggcgt gatctatttt 1740
tttggtgtgg atggtgttaa agcaccggga atatacggtg gtaccggctt tgtgaccgtg 1800
ggtgatgata aatactattt caatccgatt aacggtggtg cagcgagcat tggcgaaacc 1860
atcatcgatg acaaaaacta ttatttcaac cagagcggtg tgctgcagac cggtgtgttt 1920
agcaccgaag atggctttaa atattttgcg ccagcgaaca ccctggatga aaacctggaa 1980
ggcgaagcga ttgattttac cggcaaactg atcatcgatg aaaacatcta ttacttcgat 2040
gataactatc gtggtgcggt ggaatggaaa gaactggatg gcgaaatgca ttatttttct 2100
ccggaaaccg gtaaagcgtt taaaggcctg aaccagatcg gcgattacaa atactacttc 2160
aacagcgatg gcgtgatgca gaaaggcttt gtgagcatca acgataacaa acactatttc 2220
gatgatagcg gtgtgatgaa agtgggctat accgaaattg atggcaaaca tttctacttc 2280
gcggaaaacg gcgaaatgca gattggcgtg ttcaataccg aagatggttt caaatacttc 2340
gcgcaccata acgaagatct gggtaacgaa gaaggcgaag aaattagcta tagcggcatc 2400
ctgaacttca acaacaaaat ctactacttt gatgatagct ttaccgcggt ggtgggctgg 2460
aaagatctgg aagatggcag caaatattat ttcgatgaag ataccgcgga agcgtatatt 2520
ggcctgagcc tgattaacga tggccagtac tattttaacg atgatggcat tatgcaggtg 2580
ggtttcgtga ccattaatga taaagtgttc tatttcagcg atagcggcat tattgaaagc 2640
ggcgtgcaga acattgatga taactacttc tacatcgatg ataacggcat tgtgcagatc 2700
ggcgtttttg ataccagcga tggctacaaa tatttcgcac cggccaatac cgtgaacgat 2760
aacatttatg gccaggcggt ggaatatagc ggtctggtgc gtgtgggcga agatgtgtat 2820
tatttcggcg aaacctatac catcgaaacc ggctggattt atgatatgga aaacgaaagc 2880
gataaatatt actttaatcc ggaaacgaaa aaagcgtgca aaggcattaa cctgatcgat 2940
gatatcaaat actattttga tgaaaaaggc attatgcgta ccggtctgat tagcttcgaa 3000
aacaacaact attacttcaa cgaaaacggt gaaatgcagt tcggctacat caacatcgaa 3060
gataaaatgt tctacttcgg cgaagatggt gttatgcaga ttggtgtttt taacaccccg 3120
gatggcttca aatactttgc ccatcagaat accctggatg aaaatttcga aggtgaaagc 3180
attaactata ccggctggct ggatctggat gaaaaacgct actacttcac cgatgaatac 3240
attgcggcga ccggcagcgt gattattgat ggcgaagaat actacttcga tccggatacc 3300
gcgcagctgg tgattagcga acatcatcat catcaccat 3339
<210> 21
<211> 1113
<212> PRT
<213> Clostridium Difficile
<400> 21
Met Ala Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asp Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn
1 5 10 15
Thr Asn Thr Ala Ile Ala Ser Thr Gly Tyr Thr Ile Ile Asn Gly Lys
20 25 30
His Phe Tyr Phe Asn Thr Asp Gly Ile Met Gln Ile Gly Val Phe Lys
35 40 45
Gly Pro Asn Gly Phe Glu Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr Asp Ala Asn
50 55 60
Asn Ile Glu Gly Gln Ala Ile Leu Tyr Gln Asn Glu Phe Leu Thr Leu
65 70 75 80
Asn Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Gly Ser Asp Ser Lys Ala Val Thr Gly
85 90 95
Trp Arg Ile Ile Asn Asn Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Pro Asn Asn Ala
100 105 110
Ile Ala Ala Ile His Leu Cys Thr Ile Asn Asn Asp Lys Tyr Tyr Phe
115 120 125
Ser Tyr Asp Gly Ile Leu Gln Asn Gly Tyr Ile Thr Ile Glu Arg Asn
130 135 140
Asn Phe Tyr Phe Asp Ala Asn Asn Glu Ser Lys Met Val Thr Gly Val
145 150 155 160
Phe Lys Gly Pro Asn Gly Phe Glu Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr His
165 170 175
Asn Asn Asn Ile Glu Gly Gln Ala Ile Val Tyr Gln Asn Lys Phe Leu
180 185 190
Thr Leu Asn Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asp Asn Asp Ser Lys Ala Val
195 200 205
Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asp Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Leu Asn
210 215 220
Thr Ala Glu Ala Ala Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asp Gly Lys Lys Tyr
225 230 235 240
Tyr Phe Asn Leu Asn Thr Ala Glu Ala Ala Thr Gly Trp Gln Thr Ile
245 250 255
Asp Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Thr Asn Thr Phe Ile Ala Ser Thr
260 265 270
Gly Tyr Thr Ser Ile Asn Gly Lys His Phe Tyr Phe Asn Thr Asp Gly
275 280 285
Ile Met Gln Ile Gly Val Phe Lys Gly Pro Asn Gly Phe Glu Tyr Phe
290 295 300
Ala Pro Ala Asn Thr Asp Ala Asn Asn Ile Glu Gly Gln Ala Ile Leu
305 310 315 320
Tyr Gln Asn Lys Phe Leu Thr Leu Asn Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Gly
325 330 335
Ser Asp Ser Lys Ala Val Thr Gly Leu Arg Thr Ile Asp Gly Lys Lys
340 345 350
Tyr Tyr Phe Asn Thr Asn Thr Ala Val Ala Val Thr Gly Trp Gln Thr
355 360 365
Ile Asn Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Thr Asn Thr Ser Ile Ala Ser
370 375 380
Thr Gly Tyr Thr Ile Ile Ser Gly Lys His Phe Tyr Phe Asn Thr Asp
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Gly Ile Met Gln Ile Gly Val Phe Lys Gly Pro Asp Gly Phe Glu Tyr
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Phe Ala Pro Ala Asn Thr Asp Ala Asn Asn Ile Glu Gly Gln Ala Ile
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Arg Tyr Gln Asn Arg Phe Leu Tyr Leu His Asp Asn Ile Tyr Tyr Phe
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Gly Asn Asn Ser Lys Ala Ala Thr Gly Trp Val Thr Ile Asp Gly Asn
450 455 460
Arg Tyr Tyr Phe Glu Pro Asn Thr Ala Met Gly Ala Asn Gly Tyr Lys
465 470 475 480
Thr Ile Asp Asn Lys Asn Phe Tyr Phe Arg Asn Gly Leu Pro Gln Ile
485 490 495
Gly Val Phe Lys Gly Ser Asn Gly Phe Glu Tyr Phe Ala Pro Ala Asn
500 505 510
Thr Asp Ala Asn Asn Ile Glu Gly Gln Ala Ile Arg Tyr Gln Asn Arg
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Ala Val Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asn Gly Lys Val Tyr Tyr Phe Met
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Pro Asp Thr Ala Met Ala Ala Ala Gly Gly Leu Phe Glu Ile Asp Gly
565 570 575
Val Ile Tyr Phe Phe Gly Val Asp Gly Val Lys Ala Pro Gly Ile Tyr
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Asn Ser Asp Gly Val Met Gln Lys Gly Phe Val Ser Ile Asn Asp Asn
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755 760 765
Gly Val Phe Asn Thr Glu Asp Gly Phe Lys Tyr Phe Ala His His Asn
770 775 780
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805 810 815
Val Val Gly Trp Lys Asp Leu Glu Asp Gly Ser Lys Tyr Tyr Phe Asp
820 825 830
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835 840 845
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Ile Asn Asp Lys Val Phe Tyr Phe Ser Asp Ser Gly Ile Ile Glu Ser
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Gly Val Gln Asn Ile Asp Asp Asn Tyr Phe Tyr Ile Asp Asp Asn Gly
885 890 895
Ile Val Gln Ile Gly Val Phe Asp Thr Ser Asp Gly Tyr Lys Tyr Phe
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<210> 22
<211> 3324
<212> DNA
<213> Clostridium Difficile
<400> 22
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<210> 23
<211> 1108
<212> PRT
<213> Clostridium Difficile
<400> 23
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Ile Asn Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Thr Asn Thr Ser Ile Ala Ser
370 375 380
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Gly Ile Met Gln Ile Gly Val Phe Lys Gly Pro Asp Gly Phe Glu Tyr
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435 440 445
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450 455 460
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Asp Ser Gly Val Met Lys Val Gly Tyr Thr Glu Ile Asp Gly Lys His
740 745 750
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<212> DNA
<213> Clostridium Difficile
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tattttgatg aaaaaggcat tatgcgtacc ggtctgatta gcttcgaaaa caacaactat 3060
tacttcaacg aaaacggtga aatgcagttc ggctacatca acatcgaaga taaaatgttc 3120
tacttcggcg aagatggtgt tatgcagatt ggtgttttta acaccccgga tggcttcaaa 3180
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<210> 25
<211> 1129
<212> PRT
<213> Clostridium Difficile
<400> 25
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165 170 175
Asn Asn Asn Ile Glu Gly Gln Ala Ile Val Tyr Gln Asn Lys Phe Leu
180 185 190
Thr Leu Asn Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asp Asn Asp Ser Lys Ala Val
195 200 205
Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asp Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Leu Asn
210 215 220
Thr Ala Glu Ala Ala Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asp Gly Lys Lys Tyr
225 230 235 240
Tyr Phe Asn Leu Asn Thr Ala Glu Ala Ala Thr Gly Trp Gln Thr Ile
245 250 255
Asp Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Thr Asn Thr Phe Ile Ala Ser Thr
260 265 270
Gly Tyr Thr Ser Ile Asn Gly Lys His Phe Tyr Phe Asn Thr Asp Gly
275 280 285
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370 375 380
Thr Gly Tyr Thr Ile Ile Ser Gly Lys His Phe Tyr Phe Asn Thr Asp
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465 470 475 480
Thr Ile Asp Asn Lys Asn Phe Tyr Phe Arg Asn Gly Leu Pro Gln Ile
485 490 495
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530 535 540
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545 550 555 560
Pro Asp Thr Ala Met Ala Ala Ala Gly Gly Leu Phe Glu Ile Asp Gly
565 570 575
Val Ile Tyr Phe Phe Gly Val Asp Gly Val Lys Ala Val Ser Gly Leu
580 585 590
Ile Tyr Ile Asn Asp Ser Leu Tyr Tyr Phe Lys Pro Pro Val Asn Asn
595 600 605
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610 615 620
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625 630 635 640
Lys Asn Tyr Tyr Phe Asn Gln Ser Gly Val Leu Gln Thr Gly Val Phe
645 650 655
Ser Thr Glu Asp Gly Phe Lys Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr Leu Asp
660 665 670
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675 680 685
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Val Val Gly Trp Lys Asp Leu Glu Asp Gly Ser Lys Tyr Tyr Phe Asp
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850 855 860
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Ile Asn Asp Lys Val Phe Tyr Phe Ser Asp Ser Gly Ile Ile Glu Ser
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Asn Leu Ile Asp Asp Ile Lys Tyr Tyr Phe Asp Glu Lys Gly Ile Met
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Ile Asp Gly Glu Glu Tyr Tyr Phe Asp Pro Asp Thr Ala Gln Leu Val
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Ile Ser Glu His His His His His His
1125
<210> 26
<211> 2985
<212> DNA
<213> Clostridium Difficile
<400> 26
atggcaaccg gttggcagac catcgatggc aaaaaatatt attttaatac caacaccgca 60
attgcaagca ccggctatac cattatcaac ggcaaacact tttattttaa caccgacggc 120
attatgcaga ttggtgtgtt taaaggtccg aacggctttg aatactttgc accggcaaat 180
accgatgcca ataatattga aggccaggcc attctgtatc agaatgaatt tctgaccctg 240
aacggcaaaa aatactactt tggcagcgat agcaaagcag ttaccggttg gcgcatcatc 300
aacaataaga aatattactt caacccgaat aatgcaattg cagcaattca tctgtgcacc 360
attaacaacg acaaatatta tttcagctat gacggtattc tgcagaatgg ctacattacc 420
atcgaacgca acaactttta tttcgatgcc aacaacgaaa gcaaaatggt gaccggtgtt 480
ttcaaaggcc ctaatggttt tgagtatttc gctccggcaa acacccataa taacaacatt 540
gaaggtcagg cgatcgttta tcagaacaaa ttcctgacgc tgaatggtaa gaaatactat 600
ttcgataatg acagcaaagc cgtgaccggc tggcagacaa ttgacgggaa gaaatattac 660
tttaatctga ataccgcaga agcagcaacc ggttggcaaa cgatcgacgg taaaaagtac 720
tacttcaacc tgaacacagc cgaagcagcc acaggatggc agactattga tggaaaaaaa 780
tactatttca acaccaacac ctttattgca tctaccggtt ataccagcat taacggtaaa 840
catttctact tcaacaccga tggtatcatg cagatcggcg ttttcaaagg tccaaatggt 900
ttcgaatact ttgcccctgc caatacagat gcaaataaca tcgagggtca ggcaatcctg 960
taccaaaaca aatttctgac cctgaatggg aaaaaatatt actttggtag cgattctaaa 1020
gccgttaccg gtctgcgtac cattgatggt aaaaaatact actttaatac gaatacagcc 1080
gttgcggtta caggctggca gaccattaac gggaaaaaat actattttaa cacaaatacc 1140
agcattgcct caacgggtta taccattatt tcgggtaaac acttctactt taataccgat 1200
ggtattatgc aaatcggagt ctttaaagga cctgatgggt tcgaatattt tgcgcctgcg 1260
aacactgatg cgaacaatat cgaaggacag gcaatccgct atcagaatcg ctttctgtat 1320
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attgatggca accgctacta tttcgaaccg aataccgcaa tgggtgcaaa tggctacaaa 1440
accatcgata ataaaaattt ctattttcgc aacggtctgc cgcagatcgg ggtatttaaa 1500
ggtagcaacg gcttcgaata cttcgctcca gcgaatacgg acgcgaacaa tattgagggt 1560
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aataacagta aagcagttac tggatggcag acaatcaatg gtaaagtgta ctattttatg 1680
ccggataccg ccatggcagc agccggtggt ctgtttgaaa ttgatggcgt gatctatttt 1740
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tacttcaaca gcgatggcgt gatgcagaaa ggctttgtga gcatcaacga taacaaacac 1860
tatttcgatg atagcggtgt gatgaaagtg ggctataccg aaattgatgg caaacatttc 1920
tacttcgcgg aaaacggcga aatgcagatt ggcgtgttca ataccgaaga tggtttcaaa 1980
tacttcgcgc accataacga agatctgggt aacgaagaag gcgaagaaat tagctatagc 2040
ggcatcctga acttcaacaa caaaatctac tactttgatg atagctttac cgcggtggtg 2100
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tatattggcc tgagcctgat taacgatggc cagtactatt ttaacgatga tggcattatg 2220
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cagatcggcg tttttgatac cagcgatggc tacaaatatt tcgcaccggc caataccgtg 2400
aacgataaca tttatggcca ggcggtggaa tatagcggtc tggtgcgtgt gggcgaagat 2460
gtgtattatt tcggcgaaac ctataccatc gaaaccggct ggatttatga tatggaaaac 2520
gaaagcgata aatattactt taatccggaa acgaaaaaag cgtgcaaagg cattaacctg 2580
atcgatgata tcaaatacta ttttgatgaa aaaggcatta tgcgtaccgg tctgattagc 2640
ttcgaaaaca acaactatta cttcaacgaa aacggtgaaa tgcagttcgg ctacatcaac 2700
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accccggatg gcttcaaata ctttgcccat cagaataccc tggatgaaaa tttcgaaggt 2820
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gataccgcgc agctggtgat tagcgaacat catcatcatc accat 2985
<210> 27
<211> 995
<212> PRT
<213> Clostridium Difficile
<400> 27
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Phe Lys Gly Pro Asn Gly Phe Glu Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr His
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Asn Asn Asn Ile Glu Gly Gln Ala Ile Val Tyr Gln Asn Lys Phe Leu
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Thr Leu Asn Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asp Asn Asp Ser Lys Ala Val
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Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asp Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Leu Asn
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Thr Ala Glu Ala Ala Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asp Gly Lys Lys Tyr
225 230 235 240
Tyr Phe Asn Leu Asn Thr Ala Glu Ala Ala Thr Gly Trp Gln Thr Ile
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Asp Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Thr Asn Thr Phe Ile Ala Ser Thr
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Gly Tyr Thr Ser Ile Asn Gly Lys His Phe Tyr Phe Asn Thr Asp Gly
275 280 285
Ile Met Gln Ile Gly Val Phe Lys Gly Pro Asn Gly Phe Glu Tyr Phe
290 295 300
Ala Pro Ala Asn Thr Asp Ala Asn Asn Ile Glu Gly Gln Ala Ile Leu
305 310 315 320
Tyr Gln Asn Lys Phe Leu Thr Leu Asn Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Gly
325 330 335
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Tyr Tyr Phe Asn Thr Asn Thr Ala Val Ala Val Thr Gly Trp Gln Thr
355 360 365
Ile Asn Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Thr Asn Thr Ser Ile Ala Ser
370 375 380
Thr Gly Tyr Thr Ile Ile Ser Gly Lys His Phe Tyr Phe Asn Thr Asp
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Gly Ile Met Gln Ile Gly Val Phe Lys Gly Pro Asp Gly Phe Glu Tyr
405 410 415
Phe Ala Pro Ala Asn Thr Asp Ala Asn Asn Ile Glu Gly Gln Ala Ile
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Arg Tyr Gln Asn Arg Phe Leu Tyr Leu His Asp Asn Ile Tyr Tyr Phe
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500 505 510
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595 600 605
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Ile Tyr Tyr Phe Asp Asp Ser Phe Thr Ala Val Val Gly Trp Lys Asp
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Leu Glu Asp Gly Ser Lys Tyr Tyr Phe Asp Glu Asp Thr Ala Glu Ala
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Tyr Ile Gly Leu Ser Leu Ile Asn Asp Gly Gln Tyr Tyr Phe Asn Asp
725 730 735
Asp Gly Ile Met Gln Val Gly Phe Val Thr Ile Asn Asp Lys Val Phe
740 745 750
Tyr Phe Ser Asp Ser Gly Ile Ile Glu Ser Gly Val Gln Asn Ile Asp
755 760 765
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770 775 780
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Asn Asp Asn Ile Tyr Gly Gln Ala Val Glu Tyr Ser Gly Leu Val Arg
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820 825 830
Gly Trp Ile Tyr Asp Met Glu Asn Glu Ser Asp Lys Tyr Tyr Phe Asn
835 840 845
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850 855 860
Lys Tyr Tyr Phe Asp Glu Lys Gly Ile Met Arg Thr Gly Leu Ile Ser
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885 890 895
Gly Tyr Ile Asn Ile Glu Asp Lys Met Phe Tyr Phe Gly Glu Asp Gly
900 905 910
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915 920 925
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995
<210> 28
<211> 593
<212> PRT
<213> Clostridium Difficile
<400> 28
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Gly
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<212> PRT
<213> Clostridium Difficile
<400> 29
Met Ala Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asp Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn
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Gly Pro Asn Gly Phe Glu Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr Asp Ala Asn
50 55 60
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65 70 75 80
Asn Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Gly Ser Asp Ser Lys Ala Val Thr Gly
85 90 95
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100 105 110
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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245 250 255
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260 265 270
Gly Tyr Thr Ser Ile Asn Gly Lys His Phe Tyr Phe Asn Thr Asp Gly
275 280 285
Ile Met Gln Ile Gly Val Phe Lys Gly Pro Asn Gly Phe Glu Tyr Phe
290 295 300
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
Gly Ile Met Gln Ile Gly Val Phe Lys Gly Pro Asp Gly Phe Glu Tyr
405 410 415
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420 425 430
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Ala Val Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asn Gly Lys Val Tyr Tyr Phe Met
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Pro Asp Thr Ala Met Ala Ala Ala Gly Gly Leu Phe Glu Ile Asp Gly
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Val Ile Tyr Phe Phe Gly Val Asp Gly Val Lys Ala Val
580 585
<210> 30
<211> 589
<212> PRT
<213> Clostridium Difficile
<400> 30
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Thr Asn Thr Ala Ile Ala Ser Thr Gly Tyr Thr Ile Ile Asn Gly Lys
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Asn Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Gly Ser Asp Ser Lys Ala Val Thr Gly
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130 135 140
Asn Phe Tyr Phe Asp Ala Asn Asn Glu Ser Lys Met Val Thr Gly Val
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Phe Lys Gly Pro Asn Gly Phe Glu Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr His
165 170 175
Asn Asn Asn Ile Glu Gly Gln Ala Ile Val Tyr Gln Asn Lys Phe Leu
180 185 190
Thr Leu Asn Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asp Asn Asp Ser Lys Ala Val
195 200 205
Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asp Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Leu Asn
210 215 220
Thr Ala Glu Ala Ala Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asp Gly Lys Lys Tyr
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Ser Asp Ser Lys Ala Val Thr Gly Leu Arg Thr Ile Asp Gly Lys Lys
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355 360 365
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370 375 380
Thr Gly Tyr Thr Ile Ile Ser Gly Lys His Phe Tyr Phe Asn Thr Asp
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405 410 415
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515 520 525
Phe Leu His Leu Leu Gly Lys Ile Tyr Tyr Phe Gly Asn Asn Ser Lys
530 535 540
Ala Val Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asn Gly Lys Val Tyr Tyr Phe Met
545 550 555 560
Pro Asp Thr Ala Met Ala Ala Ala Gly Gly Leu Phe Glu Ile Asp Gly
565 570 575
Val Ile Tyr Phe Phe Gly Val Asp Gly Val Lys Ala Val
580 585
<210> 31
<211> 589
<212> PRT
<213> Clostridium Difficile
<400> 31
Met Ala Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asp Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn
1 5 10 15
Thr Asn Thr Ala Ile Ala Ser Thr Gly Tyr Thr Ile Ile Asn Gly Lys
20 25 30
His Phe Tyr Phe Asn Thr Asp Gly Ile Met Gln Ile Gly Val Phe Lys
35 40 45
Gly Pro Asn Gly Phe Glu Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr Asp Ala Asn
50 55 60
Asn Ile Glu Gly Gln Ala Ile Leu Tyr Gln Asn Glu Phe Leu Thr Leu
65 70 75 80
Asn Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Gly Ser Asp Ser Lys Ala Val Thr Gly
85 90 95
Trp Arg Ile Ile Asn Asn Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Pro Asn Asn Ala
100 105 110
Ile Ala Ala Ile His Leu Cys Thr Ile Asn Asn Asp Lys Tyr Tyr Phe
115 120 125
Ser Tyr Asp Gly Ile Leu Gln Asn Gly Tyr Ile Thr Ile Glu Arg Asn
130 135 140
Asn Phe Tyr Phe Asp Ala Asn Asn Glu Ser Lys Met Val Thr Gly Val
145 150 155 160
Phe Lys Gly Pro Asn Gly Phe Glu Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr His
165 170 175
Asn Asn Asn Ile Glu Gly Gln Ala Ile Val Tyr Gln Asn Lys Phe Leu
180 185 190
Thr Leu Asn Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asp Asn Asp Ser Lys Ala Val
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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305 310 315 320
Tyr Gln Asn Lys Phe Leu Thr Leu Asn Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Gly
325 330 335
Ser Asp Ser Lys Ala Val Thr Gly Leu Arg Thr Ile Asp Gly Lys Lys
340 345 350
Tyr Tyr Phe Asn Thr Asn Thr Ala Val Ala Val Thr Gly Trp Gln Thr
355 360 365
Ile Asn Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Thr Asn Thr Ser Ile Ala Ser
370 375 380
Thr Gly Tyr Thr Ile Ile Ser Gly Lys His Phe Tyr Phe Asn Thr Asp
385 390 395 400
Gly Ile Met Gln Ile Gly Val Phe Lys Gly Pro Asp Gly Phe Glu Tyr
405 410 415
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420 425 430
Arg Tyr Gln Asn Arg Phe Leu Tyr Leu His Asp Asn Ile Tyr Tyr Phe
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450 455 460
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515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
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565 570 575
Val Ile Tyr Phe Phe Gly Val Asp Gly Val Lys Ala Val
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<210> 32
<211> 513
<212> PRT
<213> Clostridium Difficile
<400> 32
Thr Gly Phe Val Thr Val Gly Asp Asp Lys Tyr Tyr Phe Asn Pro Ile
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Asn Gly Gly Ala Ala Ser Ile Gly Glu Thr Ile Ile Asp Asp Lys Asn
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Tyr Tyr Phe Asn Gln Ser Gly Val Leu Gln Thr Gly Val Phe Ser Thr
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Gly Lys His Phe Tyr Phe Ala Glu Asn Gly Glu Met Gln Ile Gly Val
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Gly Trp Lys Asp Leu Glu Asp Gly Ser Lys Tyr Tyr Phe Asp Glu Asp
225 230 235 240
Thr Ala Glu Ala Tyr Ile Gly Leu Ser Leu Ile Asn Asp Gly Gln Tyr
245 250 255
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260 265 270
Asp Lys Val Phe Tyr Phe Ser Asp Ser Gly Ile Ile Glu Ser Gly Val
275 280 285
Gln Asn Ile Asp Asp Asn Tyr Phe Tyr Ile Asp Asp Asn Gly Ile Val
290 295 300
Gln Ile Gly Val Phe Asp Thr Ser Asp Gly Tyr Lys Tyr Phe Ala Pro
305 310 315 320
Ala Asn Thr Val Asn Asp Asn Ile Tyr Gly Gln Ala Val Glu Tyr Ser
325 330 335
Gly Leu Val Arg Val Gly Glu Asp Val Tyr Tyr Phe Gly Glu Thr Tyr
340 345 350
Thr Ile Glu Thr Gly Trp Ile Tyr Asp Met Glu Asn Glu Ser Asp Lys
355 360 365
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405 410 415
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500 505 510
Glu
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<212> PRT
<213> Clostridium Difficile
<400> 33
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1 5 10 15
Asn Gly Gly Ala Ala Ser Ile Gly Glu Thr Ile Ile Asp Asp Lys Asn
20 25 30
Tyr Tyr Phe Asn Gln Ser Gly Val Leu Gln Thr Gly Val Phe Ser Thr
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Asn Ile Tyr Tyr Phe Asp Asp Asn Tyr Arg Gly Ala Val Glu Trp Lys
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115 120 125
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130 135 140
Tyr Phe Asp Asp Ser Gly Val Met Lys Val Gly Tyr Thr Glu Ile Asp
145 150 155 160
Gly Lys His Phe Tyr Phe Ala Glu Asn Gly Glu Met Gln Ile Gly Val
165 170 175
Phe Asn Thr Glu Asp Gly Phe Lys Tyr Phe Ala His His Asn Glu Asp
180 185 190
Leu Gly Asn Glu Glu Gly Glu Glu Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Leu Asn
195 200 205
Phe Asn Asn Lys Ile Tyr Tyr Phe Asp Asp Ser Phe Thr Ala Val Val
210 215 220
Gly Trp Lys Asp Leu Glu Asp Gly Ser Lys Tyr Tyr Phe Asp Glu Asp
225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
Asp Lys Val Phe Tyr Phe Ser Asp Ser Gly Ile Ile Glu Ser Gly Val
275 280 285
Gln Asn Ile Asp Asp Asn Tyr Phe Tyr Ile Asp Asp Asn Gly Ile Val
290 295 300
Gln Ile Gly Val Phe Asp Thr Ser Asp Gly Tyr Lys Tyr Phe Ala Pro
305 310 315 320
Ala Asn Thr Val Asn Asp Asn Ile Tyr Gly Gln Ala Val Glu Tyr Ser
325 330 335
Gly Leu Val Arg Val Gly Glu Asp Val Tyr Tyr Phe Gly Glu Thr Tyr
340 345 350
Thr Ile Glu Thr Gly Trp Ile Tyr Asp Met Glu Asn Glu Ser Asp Lys
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405 410 415
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435 440 445
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450 455 460
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465 470 475 480
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485 490 495
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500 505 510
Glu
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<211> 534
<212> PRT
<213> Clostridium Difficile
<400> 34
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1 5 10 15
Val Asn Asn Leu Ile Thr Gly Phe Val Thr Val Gly Asp Asp Lys Tyr
20 25 30
Tyr Phe Asn Pro Ile Asn Gly Gly Ala Ala Ser Ile Gly Glu Thr Ile
35 40 45
Ile Asp Asp Lys Asn Tyr Tyr Phe Asn Gln Ser Gly Val Leu Gln Thr
50 55 60
Gly Val Phe Ser Thr Glu Asp Gly Phe Lys Tyr Phe Ala Pro Ala Asn
65 70 75 80
Thr Leu Asp Glu Asn Leu Glu Gly Glu Ala Ile Asp Phe Thr Gly Lys
85 90 95
Leu Ile Ile Asp Glu Asn Ile Tyr Tyr Phe Asp Asp Asn Tyr Arg Gly
100 105 110
Ala Val Glu Trp Lys Glu Leu Asp Gly Glu Met His Tyr Phe Ser Pro
115 120 125
Glu Thr Gly Lys Ala Phe Lys Gly Leu Asn Gln Ile Gly Asp Tyr Lys
130 135 140
Tyr Tyr Phe Asn Ser Asp Gly Val Met Gln Lys Gly Phe Val Ser Ile
145 150 155 160
Asn Asp Asn Lys His Tyr Phe Asp Asp Ser Gly Val Met Lys Val Gly
165 170 175
Tyr Thr Glu Ile Asp Gly Lys His Phe Tyr Phe Ala Glu Asn Gly Glu
180 185 190
Met Gln Ile Gly Val Phe Asn Thr Glu Asp Gly Phe Lys Tyr Phe Ala
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
Asn Asp Gly Gln Tyr Tyr Phe Asn Asp Asp Gly Ile Met Gln Val Gly
275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
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<211> 400
<212> PRT
<213> Clostridium Difficile
<400> 35
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355 360 365
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370 375 380
Glu Glu Tyr Tyr Phe Asp Pro Asp Thr Ala Gln Leu Val Ile Ser Glu
385 390 395 400
Claims (67)
- 제1 단편 및 제2 단편을 포함하는 폴리펩티드로서,
(i) 상기 제1 단편이 독소 A 반복 도메인 단편이고;
(ii) 상기 제2 단편이 독소 B 반복 도메인 단편이며;
(iii) 상기 제1 단편이 제1 근위단을 갖고;
(iv) 상기 제2 단편이 제2 근위단을 가지며;
상기 제1 단편 및 상기 제2 단편이 서로 인접하고, 상기 폴리펩티드가 독소 A 또는 독소 B 또는 둘 모두를 중화시키는 항체를 유도하는 폴리펩티드. - 제1항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 포유류 숙주에서 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile)의 균주에 대하여 보호 면역 반응을 유도하는 폴리펩티드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 단편 및/또는 상기 제2 단편이 25%, 20%, 18% 또는 15% 미만의 알파 나선 구조를 포함하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 단편 및/또는 상기 제2 단편이 25%, 30%, 35%, 38% 또는 40% 초과의 베타 시트 구조를 포함하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 근위단이 짧은 반복부 내에 존재하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 근위단이 짧은 반복부 내에 존재하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 근위단이 짧은 반복-긴 반복-짧은 반복 부분을 파괴하지 않는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 근위단이 짧은 반복-긴 반복-짧은 반복 부분을 파괴하지 않는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 근위단 및 상기 제2 근위단이 짧은 반복-긴 반복-짧은 반복 부분을 파괴하지 않는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 근위단이 독소 A의 아미노산 1878 내지 1940, 2012 내지 2074, 2146 내지 2208, 2258 내지 2322, 2394 내지 2456, 2507 내지 2569 또는 2598 내지 2660 내에 존재하지 않는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 근위단이 독소 B의 아미노산 1881 내지 1942, 2012 내지 2074, 2144 내지 2208 또는 2278 내지 2339 내에 존재하지 않는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 단편이 적어도 100, 250, 400 또는 450개 아미노산을 포함하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 단편이 적어도 100, 200, 300 또는 400개 아미노산을 포함하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 근위단이 독소 A의 반복 부분 VIII(아미노산 2645 내지 2710) 내에 존재하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 근위단이 독소 A의 아미노산 2700 내지 2710 또는 2680 내지 2690 내에 존재하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 근위단이 독소 B의 반복 부분 I(아미노산 1834 내지 1926) 내에 존재하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 근위단이 아미노산 1860 내지 1878, 1854 내지 1876 내에 존재하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 근위단이 독소 B의 반복 부분 II(아미노산 1927 내지 2057) 내에 존재하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제15항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 근위단이 독소 B의 아미노산 1960 내지 1970, 1988 내지 1998 또는 1867 내지 1877 내에 존재하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제13항 및 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 단편이 전체 독소 A 반복 도메인(아미노산 1832 내지 2710)으로 이루어진 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제15항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 단편이 전체 독소 B 반복 도메인(아미노산 1833 내지 2366)으로 이루어진 폴리펩티드.
- 제14항, 제15항, 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 제1 근위단이 독소 A의 반복 부분 VIII(아미노산 2645 내지 2710) 내에 존재하며, 상기 제2 근위단이 독소 B의 반복 부분 I(아미노산 1834 내지 1926) 내에 존재하는 폴리펩티드.
- 제14항, 제15항, 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 제1 근위단이 독소 A의 반복 부분 VIII(아미노산 2645 내지 2710) 내에 존재하며, 상기 제2 근위단이 독소 B의 반복 부분 II(아미노산 1927 내지 2057) 내에 존재하는 폴리펩티드.
- 제14항, 제15항, 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 제1 근위단이 독소 A의 반복 부분 VIII의 짧은 반복부 3(아미노산 2687 내지 2710) 내에 존재하며, 상기 제2 근위단이 독소 B의 반복 부분 II의 짧은 반복부 4(아미노산 1988 내지 2007) 내에 존재하는 폴리펩티드.
- 제14항, 제15항, 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 제1 근위단이 독소 A의 반복 부분 VIII의 짧은 반복부 2(아미노산 2665 내지 2686) 내에 존재하며, 상기 제2 근위단이 독소 B의 반복 부분 II의 짧은 반복부 3(아미노산 1968 내지 1987) 내에 존재하는 폴리펩티드.
- 제14항, 제15항, 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 제1 근위단이 독소 A의 반복 부분 VIII의 짧은 반복부 2(아미노산 2665 내지 2686) 내에 존재하며, 상기 제2 근위단이 독소 B의 반복 부분 I의 짧은 반복부 3(1877 내지 1896) 내에 존재하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 근위단이 독소 A의 반복 부분 VIII의 짧은 반복부 3(아미노산 2645 내지 2686) 내에 존재하며, 상기 제2 근위단이 독소 B의 반복 부분 I의 짧은 반복부 1(아미노산 1834 내지 1854) 내에 존재하는 폴리펩티드.
- 제14항, 제15항, 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 제1 근위단이 독소 A의 반복 부분 VIII의 짧은 반복부 3(아미노산 2687 내지 2710) 내에 존재하며, 상기 제2 근위단이 독소 B의 반복 부분 II의 짧은 반복부 4(아미노산 1988 내지 2007) 내에 존재하는 폴리펩티드.
- 제23항에 있어서, 상기 제1 근위단이 독소 A의 아미노산 2700 내지 2710 내에 존재하며, 상기 제2 근위단이 독소 B의 아미노산 1960 내지 1970 내에 존재하는 폴리펩티드.
- 제23항에 있어서, 상기 제1 근위단이 독소 A의 아미노산 2680 내지 2690 내에 존재하며, 상기 제2 근위단이 독소 B의 아미노산 1960 내지 1970 내에 존재하는 폴리펩티드.
- 제23항에 있어서, 상기 제1 근위단이 독소 A의 아미노산 2700 내지 2710 내에 존재하며, 상기 제2 근위단이 독소 B의 아미노산 1988 내지 1998 내에 존재하는 폴리펩티드.
- 제23항에 있어서, 상기 제1 근위단이 아미노산 2680 내지 2690 내에 존재하며, 상기 제2 근위단이 아미노산 1860 내지 1878 내에 존재하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 링커를 추가로 포함하는 폴리펩티드.
- 제33항에 있어서, 상기 링커가 1 내지 19개 아미노산을 포함하는 폴리펩티드.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 링커가 글리신 링커인 폴리펩티드.
- 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커가 상기 제1 단편의 근위단과 상기 제2 단편의 근위단 사이에 존재하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 보다 큰 융합 단백질의 부분인 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 7 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25 또는 서열 번호 27의 면역원성 단편을 포함하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25 또는 서열 번호 27의 적어도 500, 600, 700, 750, 800, 850 또는 900개 아미노산의 면역원성 단편을 포함하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25 또는 서열 번호 27의 변이체를 포함하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 독소 A로부터의 450, 475, 500, 525, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825 또는 850개 초과의 아미노산을 포함하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 독소 A로부터의 850, 825, 800, 775, 750, 725, 700, 675, 650, 625 또는 600개 미만의 아미노산을 포함하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 독소 B로부터의 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500 또는 525개 초과의 아미노산을 포함하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 독소 B로부터의 525, 500, 475 또는 450개 미만의 아미노산을 포함하는 폴리펩티드.
- (i) 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33 또는 서열 번호 34 또는 서열 번호 35;
(ii) 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33 또는 서열 번호 34 또는 서열 번호 35에 대하여 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 유사성을 갖는 변이체; 또는
(iii) 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33 또는 서열 번호 34 또는 서열 번호 35의 적어도 250, 280, 300, 350, 380, 400, 430, 450, 480, 500, 530, 550, 580 또는 600개 아미노산의 단편을 포함하는 폴리펩티드. - 제45항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 독소 A로부터의 450, 475, 500, 525, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825 또는 850개 초과의 아미노산을 포함하는 폴리펩티드.
- 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 독소 A로부터의 850, 825, 800, 775, 750, 725, 700, 675, 650, 625 또는 600개 미만의 아미노산을 포함하는 폴리펩티드.
- 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 독소 B로부터의 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500 또는 525개 초과의 아미노산을 포함하는 폴리펩티드.
- 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 독소 B로부터의 525, 500, 475 또는 450개 미만의 아미노산을 포함하는 폴리펩티드.
- 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 독소 A 또는 독소 B 또는 둘 모두를 중화시키는 항체를 유도하는 폴리펩티드.
- 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 포유류 숙주에서 클로스트리듐 디피실레의 균주에 대하여 보호 면역 반응을 유도하는 폴리펩티드.
- 제45항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 25%, 20%, 18% 또는 15% 미만의 알파 나선 구조를 포함하는 폴리펩티드.
- 제45항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 25%, 30%, 35%, 38% 또는 40% 초과의 베타 시트 구조를 포함하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 폴리펩티드를 엔코딩(encoding)하는 폴리뉴클레오티드.
- 유도성 프로모터에 연결된 제54항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
- 제47항에 있어서, 상기 유도성 프로모터가 충분량의 IPTG의 첨가에 의해 활성화되는 벡터.
- 제54항 또는 제55항의 벡터 또는 제46항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포.
- 제57항에 있어서, 상기 숙주 세포가 그람 음성 박테리아인 숙주 세포.
- 제57항에 있어서, 상기 숙주 세포가 E. 콜라이(E.coli)인 숙주 세포.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 폴리펩티드 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 면역원성 조성물.
- 제60항에 있어서, 애쥬번트(adjuvant)를 추가로 포함하는 면역원성 조성물.
- 제60항 또는 제61항에 있어서, 추가의 항원을 추가로 포함하는 면역원성 조성물.
- 제62항에 있어서, 상기 추가의 항원이 S. 뉴모니아(S.pneumoniae), H. 인플루엔자(H.influenzae), N. 메닌지티디스(N.meningitidis), E. 콜라이, M. 카타랄리스(M.cattarhalis), 파상풍, 디프테리아, 백일해, S. 에피데르미디스(S.epidermidis), 장구균 및 S. 아우레우스(S.aureus)로 이루어진 군으로부터 선택되는 박테리아로부터 유래되는 항원인 면역원성 조성물.
- 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항의 면역원성 조성물을 포함하는 백신.
- 클로스트리듐 디피실레 질환의 치료 또는 예방에서의 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항의 면역원성 조성물 또는 제64항의 백신의 용도.
- 클로스트리듐 디피실레 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항의 면역원성 조성물 또는 제64항의 백신.
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제60항 내지 제63항 중 어느 한 항의 면역원성 조성물 또는 제64항의 백신을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 클로스트리듐 디피실레 질환의 예방 또는 치료 방법.
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