KR20140006849A - 공유적으로 결합된 항균 폴리머 - Google Patents

공유적으로 결합된 항균 폴리머 Download PDF

Info

Publication number
KR20140006849A
KR20140006849A KR1020137019979A KR20137019979A KR20140006849A KR 20140006849 A KR20140006849 A KR 20140006849A KR 1020137019979 A KR1020137019979 A KR 1020137019979A KR 20137019979 A KR20137019979 A KR 20137019979A KR 20140006849 A KR20140006849 A KR 20140006849A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substrate
antimicrobial
polymer
group
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020137019979A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101617218B1 (ko
Inventor
토르슈텐 슈타인베르크
카렌 리엔캄프
파스칼 토마키디
알리 알-아매드
Original Assignee
우니베르지타트스클리니쿰 프라이부르크
알베르트-루드빅스-유니베르지텟 푸라이부르그
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 우니베르지타트스클리니쿰 프라이부르크, 알베르트-루드빅스-유니베르지텟 푸라이부르그 filed Critical 우니베르지타트스클리니쿰 프라이부르크
Publication of KR20140006849A publication Critical patent/KR20140006849A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101617218B1 publication Critical patent/KR101617218B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings
    • A01N43/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing solids as carriers or diluents
    • A01N25/10—Macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/34—Shaped forms, e.g. sheets, not provided for in any other sub-group of this main group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F291/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to macromolecular compounds according to more than one of the groups C08F251/00 - C08F289/00
    • C08F291/18—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to macromolecular compounds according to more than one of the groups C08F251/00 - C08F289/00 on to irradiated or oxidised macromolecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F292/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to inorganic materials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)

Abstract

본 발명은 항균 폴리머에 공유적으로 결합된 서브스트레이트에 대한 것으로서, 항균 펩타이드의 합성 유사체(SMAMPs, synthetic mimics of antimicrobial peptides)로서 기능을 하고 바람직하게는 고리열림상호교환중합(ROMP, ring opening metathesis polymerization)에 의해 획득되는 서브스트레이트에 대한 것이다. 상기 진보된 항균 폴리머는 100,000g mol-1 이상의 분자량을 가지고 바람직하게는 서브스트레이트, 예를 들어, 임플란트, 의료 장치, 의료 장비 또는 (조직-지지) 생체재료 등의 표면에 공유적으로 결합되어 있다. 공유결합은 "그라프트 온투(grafting onto)" 또는 "그라프트 프럼(grafting from)"에 의하여 광반응성 가교제를 이용하여 수행될 수 있다. 본 발명은 또한 여기에서 정의된 진보된 항균 폴리머의 용도, 예를 들어 그러한 서브스트레이트의 표면에 상기 진보된 항균 폴리머의 층이 항균적으로 코팅되는 용도에 대한 것이다.

Description

공유적으로 결합된 항균 폴리머{Covalently attached antimicrobial polymers}
본 발명은 항균 폴리머에 공유적으로 결합된 서브스트레이트에 대한 것으로서, 항균 펩타이드의 합성 유사체(SMAMPs, synthetic mimics of antimicrobial peptides)로서 기능을 하고 바람직하게는 고리열림상호교환중합(ROMP, ring opening metathesis polymerization)에 의해 획득되는 서브스트레이트에 대한 것이다. 상기 진보된 항균 폴리머는 100,000g mol-1 이상의 분자량을 가지고 바람직하게는 서브스트레이트, 예를 들어, 임플란트, 의료 장치, 의료 장비 또는 (조직지지; tissue supporting) 생체재료 등의 표면에 공유적으로 결합되어 있다. 공유결합은 "그라프트 온투(grafting onto)" 또는 "그라프트 프럼(grafting from)"에 의하여 광반응성 가교제를 이용하여 수행될 수 있다. 본 발명은 또한 여기에서 정의된 진보된 항균 폴리머의 용도, 예를 들어 그러한 서브스트레이트의 표면에 상기 진보된 항균 폴리머의 층이 항균적으로 코팅되는 용도에 대한 것이다.
의료 임플란트(implant)의 이용에서 발생할 수 있는 심각한 문제는 이식 부위에 감염 및 염증을 유발시키는 박테리아 병원균에 의한 감염이다. 이러한 염증은 이식 부위에서의 치유를 억제할 수 있고, 또는 더욱 심한 경우에는 상기 임플란트의 손실을 이끌 수 있는 조직 파괴를 유발할 수 있다. 또한 카테터(catheters) 및 다른 의료 장치의 박테리아 오염은 설사 건강한 환자에게도 생명에 위협적인 감염을 유발할 수 있다.
예방에 대한 방법에도 불구하고, 감염은 상기 임플란트의 박테리아에 의한 집락형성(colonization)으로 인하여 발생할 수 있다. 상기 과정은 상기 임플란트의 표면 상에서 박테리아 생물막(biofilm)의 형성에 의하여 악화된다.
성숙 생물막은 상기 박테리아에 보호성을 제공하는 세포외 서브스트레이트에 의하여 둘러싸여지고, 또한 개별 박테리아 사이에 커뮤니케이션 채널을 제공하는, 다양한 박테리아의 공동-집락(co-colony)으로 구성된다. 한번 형성되면, 상기 생물막은 제거 또는 항생제의 침투가 극히 어렵다; 그러므로 집락형성 및/또는 (차후의) 생물막 형성의 예방이 선택 수단이 된다. 집락형성 및/또는 (차후의) 생물막 형성의 방지의 요구는 많은 임상적 적용 및 외과적 시술에서 중요한 이슈가 된다. 연조직 임플란트의 경우에 있어서, 특히 치주병학(periodontology)의 분야에 있어서, 집락형성 및/또는 이식 이전의 (차후의) 생물막 형성의 예방이 가장 중요하다. 왜냐하면 이는 원치않는 염증성 반응과 주위 조직의 점진적 파괴를 이끌 수 있기 때문이다.
이와 관련하여, 많은 항균 물질 및 폴리머가 개발되어 왔으며, 집락형성 및/또는 (차후의) 생물막 형성을 방지하는데 좋은 기초를 제공하여 왔다. 몇년 후, 그러한 항균 물질 및 폴리머의 개발에 있어서 중요한 진보가 이루어져 왔다(다음을 참조: E.-R. Kenawy et al., Biomacromolecules 2007, 8, 1359-1384). 그러한 물질은 박테리아, 바이러스 및 곰팡이를 포함하는 많은 병원균에 대하여 비특이적으로 활성적이나, 또한 포유류 세포에 대하여 또한 독성을 가진다. 그러므로, 그러한 폴리머는 그들의 잠재적인 적용에 있어서 상당히 효과적이지만, 예를 들어, 의료 장치, 임플란트, 또는 상처 드레싱에 있어서 진핵세포와 친숙하고 장기간 접촉이 있는 세팅에는 사용될 수 없다.
반면, 항균 펩타이드의 합성 유사체 (SMAMPs)는 오직 병원균을 죽이도록 특이적으로 디자인된 물질이다. SMAMPs는 그 선천적인 면역계의 일부로서 많은 생물체에 의하여 생산되는 자연 물질인 항균 펩타이드(AMPs)의 특성을 모방하도록 개발되었다. 상기 펩타이드는 넓은-스펙트럼 항균 활성을 가지나, 아직 포유동물 세포에는 무해하다(A 참조. Kim A. Brodgen, Nat. Rev. Microbiol. 2005, 3, 238-250). 통상적인 항생제와 달리, 그것은 특정 세포 수용체에 대하여 작용하지 않고 박테리아의 세포막에 대하여 대부분 작용한다 (A 참조. Kim A. Brodgen, Nat. Rev. Microbiol. 2005, 3, 238-250 및 L. Yang et al., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12141-12147). 그러므로, 통상적인 항생제에 대한 저항성 발달이 준치사(sub-lethal) 의약 투여량에 대한 노출에 대하여 수용체 부위의 몇몇 돌연변이와 관련이 있는 반면, AMPs에 대한 저항성은 세포막 화학의 대체를 포함하는 좀더 복잡한 변화를 요구할 수 있다. 결론적으로, AMPs에 대한 저항성 개발은 통상적인 항생제에 대한 그것보다 더 느리다 (M 참조. Zasloff, Nature 2002, 415, 389-395; G. G. Perron et al., Proc. R. Soc. B Biol. Sci. 2006, 273, 251-256). 숙주세포에 대한 병원균의 선택성 및 잠재적인 낮은 저항성의 결합된 특성은 과거 몇년 동안 AMPs 및 SMAMPs의 분야에 있어서 집중적인 연구를 자극하였다. 상대적인 합성의 용이함으로 인하여, SMAMPs은 물질 및 화학요법 적용 모두를 위한 후보자로 유망하다; 동시에 그들은 MRSA 및 다른 복수-저항성 생물의 견제 및 전염에 있어서 중요한 역할을 하는 잠재성을 가지는 것으로 나타난다. 예를 들어, "인체 우선 단계 I 임상 안전성 연구(first-in-man Phase I clinical safety study)"가 최근 보고되었고, 이는 SMAMP는 범-포도상구균(pari-staphylococcal) 감염의 치료를 위한 치료제로서 이용되고 있음을 포함한다(참조: http://www.polymedix.com).
Lienkamp 및 Tew의 연구에서 논의되는 바와 같이(참조: Lienkamp and Tew, Chem. Eur. J. 2009, 15, 11784-11800), SMAMP 디자인은 크게 덜-제한적인 분자 아키텍쳐를 지향하도록 구조적으로 견고하고 펩타이드-유사 물질로부터 진화되어 왔고, 몇몇은 그들의 자연적인 아키텍쳐보다 더 잘 수행한다. 그러한 합성 SMAMPs에 대한 접근은 예를 들어 물질 분야에서 새로운 적용을 가능하게 할 수 있으며, 의료용 플라스틱으로부터 박테리아 감염은 상기 논의한 바와 같이 우리의 병원에서 현재 중요한 문제이다. 합성 폴리머는 여전히 AMPs의 가장 중요한 특징인 표면적 양친매성(facial amphiphilicity)과 양전하를 나타내며, 쉽게 대량으로 획득될 수 있다. 여기에서, 표면적 양친매성(facial amphiphilicity) 폴리머는 전형적으로 동일한 반복 유닛 상에 소수성 및 친수성으로 대전된 기를 포함한다. 비록 폴리머 SMAMPs에 대하여 최근 몇몇 보고가 있어왔으나, 그들의 전반적인 활동성 및 선택성이 최적화되지 않은채 남아 있다. 여기에서, DeGrado 및 그의 동료들은 폴리(부틸메타크릴레이트)로 공중합체된 폴리(암모늄 메틸메타크릴레이트)에 기초한 SMAMPs가 상기 양친매성을 조정함을 보고하였다; Klajnert et al.은 수지상(dendritic) SMAMPs을 생산하였다; Liu et al.은 펩타이드 테트라머에 연결된 폴리(말레산)으로부터 SMAMPs을 합성하였다; Makovitzki et al.은 최근 지단백(lipopeptides)에 기초한 SMAMPs을 만들었다; 또한 Gellman 및 그의 동료들은 폴리(아미드)를 기초로한 좋은 활성(대장균(E. coli)에 대하여 12.5 μg/mL 그리고 황생포도상구균(S. aureus)에 대하여 3.1 μg/mL) 및 좋은 선택성(포유동물 세포에 대한 박테리아에 있어서 최고 선택성 32;selectivities up to 32 for bacterial over mammalian cells)을 갖는 폴리머를 보고하였다 (Kuroda et al., Polymer Prepr. 2004,45,610; Klajnert et al., Int. J Pharm. 2006,309,208; Liu et al., J Med. Chem. 2006,49,3436; Makovitzki et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 2006, 103, 15997; Mowery et al. J Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15474.) Tew 및 그의 동료들은 아릴아미드(arylamides), 요소(urea), 폴리(페닐렌 에티닐렌)에 기초하여 표면적 양친매성 항박테리아 폴리머를 합성하였다(참조 Tew et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 5110; Tang et al., Chem. Commun. 2005, 12, 1537; Amt et al., J Am. Chem. Soc. 2002,124, 7664; and Amt et al., Langmuir 2003, 19, 2404).
게다가, Gstrein et al. (참조 US 2008/251460 A1)는 양이온 및 소수성 반복 단위의 통계적 공중합체인 폴리머(노보넨) 유도체에 기초한 생명 파괴성 폴리머를 개시하고 있다. 상기 통계적 폴리(노보넨) 유도체가 설사 생명 파괴 활성을 나타낸다 하더라도 박테리아에 대하여 선택적인 것으로 고려될 수 없다. 왜냐하면 그들은 그들의 국소적 양친매성에 대하여 좋게 조화될 수 없기 때문이다. 그러나 오직 박테리아를 타겟으로 하며 포유동물 세포에는 양성(benign)인 고활성 폴리머를 획득하는 것은 중요하다. 이러한 선택성 결여는 특히 Gstrein et al. (참조 US 2008/251460 A1) 에서의 폴리머 구조가 반복 단위 수준에 대하여 정확하기 균형이 맞을 수 없고, 표면적 양친매성 반복 단위를 포함하지 않는 사실에 기인한다. 그러나, Lienkamp et al. (참조 Lienkamp et al., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 9836; 및 Gabriel et al., Chem. Eur. J., 2009, 15, 433)에서 또한 논의된, 박테리아에 대한 높은 선택성을 갖는 항균 폴리머는 표면적 양친매성 반복 단위의 존재를 전형적으로 요구하고, 이는 Gstrein et al.의 상기 통계적 공중합체(statistic copolymers)에서의 경우가 아니다. 통계적 공중합체가 갖는 문제는 그들은 소수성 및 친수성 반복 단위를 연속하여 포함하는 것이다. 이들 소수성 "블랍(blobs)"은 포유동물 세포의 세포막을 용해할 수 있어 세포 독성을 야기한다. Gstrein et al.은 또한 엔도- 및 엑소-노보넨 유도체들의 혼합물을 이용한다. 이들은 그들의 반응 속도에 있어서 완전히 상이하다. 그러므로, 그들의 반응 산물의 국소 구조를 좋게 조화시키는 것은 불가능하다.
폴리(노보넨) 유도체에 기초한 SMAMPs는 이전에도 또한 Tew 및 Coughlin에서도 기재되어 있다. Gstrein et al.과 달리, 그들은 그 반복 단위에서 소수성 및 친수성 잔기의 정의된 비율에 의존하여 조정가능한 항균 활성을 갖는 표면적 양친매성 반복 단위를 갖는 폴리머를 보고하였다. 그들의 가장 선택적 폴리머는 인간 적혈구 세포에 대한 것보다 박테리아에 대하여 백배 높은 활성을 가진다 (Ilker et al., J Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15870). 그들은 또는 최근에 (E.coli에 대하여 최고 20의 선택성을 갖는) 4기로 된 피리디늄 기를 갖는 폴리(노르보덴)을 보고하였다 (Eren et al., Macromal. Chem. Phys. 2008, 209, 516-524). SMAMPs에 기초한 이전에 보고된 폴리(노보넨)은 각 폴리머가 반복 단위의 양친매성을 조정하는데 대규모의 합성 노력을 요구하는 사실에 시달린다.
특히, 많은 논문들이 AMPs 및 SMAMPs의 항균 활성의 분자량 의존성을 보고한다. 이와 관련하여, 선행 기술은 수백 g mol-1부터 약 50,000 g mol-1, 어떤 경우는 100,000 g mol-1 이하의 분자량 범위를 보여준다 (참조 Tew et al., US 2010/317870 A1). Lienkamp 및 Tew (2009, supra)는 비록 대부분의 연구들이 각 폴리머 타입에 대하여 서로 다른 분자량을 갖는 두 개 이상의 화합물을 언급하고 조사했음에도 불구하고, 이전에 보고된 모든 데이터가 약 3,000 g mol-1의 분자량을 갖는 샘플을 참조한 것으로 주장하였다. Lienkamp 및 Tew (2009, supra)는 또한 알려진 범위의 분자량이 어떻게 SMAMP 특성에 영향을 미치는지를 논의하였다. 예를 들어, Lienkamp 및 Tew (2009, supra)는 더 큰 분자량에 대하여 에스테르-기초 폴리머들(도 4의 시리즈 2, 도 12b에서 Mn 10,000 g mol-1 생물학적 데이터)이 그들의 Mn 3,000 g mol- 1유사체와 비교할 때, 10,000 g mol-1 아민-프로필 단독중합체는 제외하고, 일반적으로 E.coli에 대하여 덜 활성적임을 발견하였다. 상기 아민-프로필 단독중합체는 놀랍게도 E.coli에 대하여 활성을 갖는다. 더욱 놀랍게는, 상기 테스트된 더 큰 분자량 폴리머들은 모두 황색포도상구균(S. aureus)에 대하여 모두 비활성이다 (참조 also K. Lienkamp et al., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 9836-9843). 유사하게, TFA 반대이온을 갖는 디아민 단독중합체는 분자량이 증가할수록 황색포도상구균(S. aureus)에 대하여 활성이 감소하고, 모든 분자량에서 E.coli에 대하여 비활성을 나타낸다. 상기 발견은, 추가 관찰에 더하여, 큰 분자량에서, 이들 특정 폴리머들은 그램-양성 박테리아의 펩티도-글리칸 층에 묻힌다는 가설을 이끌었다. 유사하게, Lienkamp et al., (Chem. Eur. J. 2009, 15, 11715-11722)은 E.coli에 대하여는 비활성을 보여주었던 3,000 g mol-1의 폴리머가 황색포도상구균(S. aureus)에 대하여는 매우 좋은 항균 활성을 나타내고, 분자량의 증가에 따라 그들의 항균활성이 감소함을 보여주었다. 흥미롭게도, 용혈활성 HC50은 이들 폴리머의 모든 분자량에서 대략적으로 동일하였다.
결론적으로, 비록 양친매성 분자들이 미래의 항균 화합물의 발전의 유망주로 논의되어 왔으나, 특정 분자 구조 및 분자량에 의존적인 생물학적 활성과 관련된 일반적인 결론을 이끌어내는 것은 매우 어려운 것으로 나타났다. 대부분의 경우, 특히 용액 내의 항균 폴리머의 경우 분자량이 특정 임계치 이상일 때 폴리머들이 비활성이되는 것이 일반적인 규칙인 것으로 보여진다. 그러나, 상기 임계치 이하에서, 어떤 분자량 및 어떤 특정 양친매성 구조가 최상의 활성 및 선택성을 줄 것인가를 예측하는 것은 불가능한 것으로 나타났다. 왜냐하면 이는 연구된 특정 폴리머의 전반적인 소수성에 강하게 의존하기 때문이다.
상기에 추가하여, 추가적인 요구가 충족되어야만 한다. 항균 분자 및 폴리머는 전형적으로 액체 또는 반-액체 조성물, 예를 들어 항균 용액, 살균제(disinfectants), 비누 등에서 이용되어 왔으며, 항균표면의 준비를 위하여 사용될 수 있다. 이를 고려하여, 다양한 접근이 상기 항균 표면의 준비를 위한 선행 기술에서 보여진다.
한 접근에 따르면, 그러한 항균 분자 및 폴리머는 코팅 형성에 있어서 표면에 이용될 수 있다 (참조 e.g. US 5,853,745). 그러한 코팅은 많은 임플란트 물질의 표면상에 위치할 수 있고, 항균 활성을 포함하는 많은 기능을 담당할 수 있다. 유리하게, 그러한 코팅은 단순한 보호 장벽으로서 수행할 수 있거나, 항균제 또는 항생제의 함유 및 방출과 결합에서 보호 장벽으로서 다기능적으로 수행할 수 있다. 추가적으로, 그것은 임플란트 장치의 표면에 생물막의 형성을 감소 또는 제거하는 기능을 수행할 수 있다. 불행하게도, 이들 현재 이용가능한 코팅은 또는 복수의 시리즈 부적절성을 증명한다. 우선, US 5,853,745에서 나타난 것과 같은 코팅은 항균/항생 화합물을 불포함하는 반면 보호 필름으로서 기능을 한다. 이들 시스템은 이중 코팅된 시스템의 외부로 항균/항생제의 침출에 의존한다. 보통, 그러한 시스템은 효과에 있어서의 감소와 더불어 농도에서의 점진적인 감소 이후에 활성 화합물의 버스트 방출 타입 투여를 야기한다. 이러한 비-선형적 시간-투여량 관련성은 박테리아가 항생제의 준치사량에 노출되도록 할 수 있고, 이는 박테리아 균주에 대한 저항력의 발전을 유도할 수 있다.
다른 전략은 항균 화합물의 부착, 예를 들어 항생 화합물 반코마이신(Vancomycin)의 표면에의 부착일 수 있다. US 2007/0107707에서, 상기 항생 화합물 반코마이신은 PEG를 통하여 폴리아크릴레이트 폴리머에 부착되었으며, 상기 폴리아크릴레이트 폴리머 그 자체는 상기 물질의 표면에 부착되어 있다. 비록 항균 화합물 밖으로의 침출을 예방하더라도, 이 접근은 오직 특정 생물체에 효과적이고, 몇몇 박테리아에 있어서 저항성을 형성하는 것을 이끌 수 있다.
항균 기능이 가능한 다른 시스템은 항균 펩티드 또는 항균 펩토이드(peptoids)의 기능을 이용할 수 있는 것으로 각각 미국 특허 US 2009/0155335 및 US 2010/0028719에 개시되어 있다. 상기 항균 펩티드 시스템은 28일 동안 박테리아 점착에 대하여 저항성을 보여주는 표면을 생산한다. 비-펩티드 시스템은 또한, US 2009/0155335에 개시되어 있는데, 카르복시베타인(carboxybetaine) 폴리머의 부착으로부터 생산된 쌍성이온 표면을 포함하고 있다. 그러나 상기 특허에서 보여주는 컨셉은 임플란트 표면에 대하여 완전한 적용범위를 제공하지 않고 항균 활성이 매우 짧은 시간 제한 내에서만 허용된다.
이러한 문제점에 대한 하나의 대안은 초기에 논의한 바와 같이 항균 분자 및 폴리머의 특정 표면에의 결합으로 항균 코팅의 침출을 방지하는 것일 수 있다. 그러나, 그러한 결합은 종종 이들 항균 분자 및 폴리머의 활성의 급격한 손실이 따르고 많은 항균 분자 및 폴리머는 오직 용액에서 효과적인 것으로 증명되었다.
다른 경우에 있어서, 비록 이러한 폴리머가 용액에서 독성인 것으로 증명되거나, 또는 용액과 표면 활성과의 상관관계가 연구되지 않은 사실에도 불구하고, 폴리머는 항균 코팅으로 이용되어 왔다. 예를 들어, US 2010/136072 (Klibanov 및 colleagues)는 폴리(비닐피리딘 폴리머)로부터 소수성 폴리머 코팅을 보여주고, 이것은 고체 표면에 비-공유적으로 적용될 수 있다. 그러나 US 2010/136072의 폴리머는 살바이러스(virucidal) 및 살균(bactericidal)일뿐만 아니라 생명 파괴적이며, 예를 들어 그들은 세포 선택성을 보여주지 않고 포유동물 세포에 대하여도 마찬가지이다.
이런 어려움을 염두해 두고, 본 발명의 목적은 SMAMPs와 같이 더 적용가능한 항균 분자 및 폴리머를 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 실시 예에 따른 서브스트레이트(substrate)의 표면에 공유적으로 결합(covalently bound)된 항균 폴리머를 포함하는 서브스트레이트에 있어서,
상기 항균 폴리머는 100,000 g mol-1 이상의 분자량을 포함하고, 화학식 (I)에 따른 구조를 반복 단위로서 포함한다.:
Figure pct00001
(I)
여기에서 잔기들(moieties) R1 및 R2 중 어느 하나는 소수성 기를 포함하고, 잔기들 R1 및 R2 중 다른 하나는 친수성 기를 포함하고,
여기에서 X는 O, S 또는 CR3R4이고, 여기에서 R3 및 R4는 수소 또는 C1-C12 알킬 또는 알콕시기로부터 서로 독립적으로 선택되고,
n은 약 250 내지 약 2500에서 선택되는 정수이다.
이 경우, 상기 소수성기는, 선형(linear), 분지(branched), 환형(cyclic), 치환 및 비치환된, 포화, 부분적으로 포화 및/또는 불포화된 (C1-C30) 알킬, (C1-C30) 알케닐, (C1-C30) 알키닐, 또는 (C1-C30) 아릴기, (C1-C30) 헤테로알킬, (C1-C30) 헤테로알케닐, (C1-C30) 헤테로알키닐, (C1-C30) 헤테로아릴, 또는 (C1-C30) 헤테로아릴알킬기로부터 선택되거나, 선형, 분지, 환형, 치환, 비치환, 포화 부분적으로 포화 및/또는 불포화된 (C1-C30) 시클로알킬, (C1-C30) 시클로알케닐, (C1-C30) 시클로알키닐, (C1-C30) 헤테로시클로알킬, 및 (C1-C30) 헤테로시클로알케닐-기로부터 선택될 수 있다.
한편, 상기 R1 또는 R2의 소수성기는
Figure pct00002
기로부터 선택되고,
여기에서 p는 1 - 10으로부터 선택되는 정수일 수 있다.
한편, 상기 친수성기는 히드록실, 메톡시, 페닐, 카르복실산 및 그들의 이온 및 염, 메틸, 에틸 및 카르복실산의 비닐 에스테르, 아미드, 아미노, 시아노, 아이소시아노, 니트릴, 암모늄 이온 또는 염, 설포늄 이온 또는 염, 포스포늄 이온 또는 염, 모노- 및 디-알킬 치환된 아미노기, 폴리프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리코실기, 당, 에폭시기, 아크릴레이트, 설폰아미드, 니트로, OP(O)(OCH2CH2N+RRR)O- 구아니디움, 아미네이트, 아크릴아미드, 피리디니움, 피페리딘, 및 그들의 조합으로부터 선택되고, 여기에서 각 R은 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되고, '알콜, 카르복실레이트, 아크릴레이트 또는 메타아크릴레이트'로 치환된 폴리메틸렌 체인으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 내부 -NH, -NC(O)R, 또는 -NC(O)CH=CH2-기를 포함하는 내부 아미노기 또는 치환된 아미노기를 갖는 알킬 체인으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 R은 수소 또는 알킬이고, 폴리카프로락톤, 폴리카프로락톤 디올, 폴리(아세트산), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(2-비닐 피리딘), 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 하이드록실에테르, 폴리(L-라이신 하이드록브로마이드), 폴리(이타콘산), 폴리(말레산), 폴리(스티렌술폰산), 폴리(아닐린), 또는 폴리(비닐 포스폰산)으로부터 선택될 수 있다.
한편, 상기 R1 또는 R2의 친수성기는 암모늄 이온, 설폰늄 이온, 포스포늄 이온, 및 모노- 및 디-알킬 치환된 아미노기로부터 선택되고, 암모늄 이온, 설폰늄 이온, 포스포늄 이온, 및 모노- 및 디-알킬 치환된 아미노기로 부터 선택된 기(group)를 포함하는 C1-C12 알킬로부터 선택될 수 있다.
한편, 상기 X는 O이고, R1은 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬기를 포함하는, 상기 정의된 바와 같이 선형 또는 분지된 C1-C12 알킬기이고, R2는
Figure pct00003
이고, p는 1 - 10으로부터 선택되는 정수일 수 있다.
한편, 상기 X는 CR3R4이고, 여기에서 R3 및 R4는 수소 또는 C1-C12 알킬 또는 알콕시기로부터 서로 독립적으로 선택되고, R1은 선형 또는 분지된 C1-C12 알킬기이고, R2는
Figure pct00004
이고, p는 1 - 10으로부터 선택되는 정수일 수 있다.
한편, 상기 서브스트레이트는, 화학식 (I)에 따른 상기 폴리머는 화학식(I')에 따른 구조 및 화학식(I")에 따른 구조를 반복단위로 포함하는 코폴리머인 것일 수 있다.:
Figure pct00005
및
Figure pct00006
(I') (I")
여기에서 화학식(I') 및 (I")에서 X' 및 X" 의 각각은 O, S 또는 CR3R4로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기에서 R3 및 R4는 수소 또는 C1-C12 알킬 또는 알콕시기로부터 서로 독립적으로 선택되고; R1' 및 R1" 각각은 소수성기이고, R2' 및 R2" 각각은 친수성기이고, 단, R1' 및 R1"은 서로 동일하지 않고 R2' 및 R2"은 서로 동일하고, 또는 X' 및 X"은 서로 동일하지 않고; n' 및 n"의 각각은 약 250 내지 약 2500 사이에서 선택되는 정수로서 n' + n" = n일 수 있다.
한편, 상기 표면에의 상기 항균 폴리머의 공유적 결합은, 바람직하게는 광반응성 가교제(photoreactive crosslinker)를 이용하는 광활성화(photoactivation)를 통해 수행되거나, 또는 "그라프트 프럼(grafting from)" 또는 "그라프트 온투(grafting onto)" 기술을 통하여 수행될 수 있다.
한편, 상기 항균 폴리머는 스핀 코팅 또는 침지 코팅(dip-coating)을 통하여 상기 서브스트레이트의 표면에 적용될 수 있다.
한편, 상기 서브스트레이트의 표면은 금속 또는 합금, 철, 금, 은, 구리, 알루미늄, 니켈, 크롬, 티타늄, 몰리브덴, 마그네슘, 지르코늄, 세라믹, 티타늄 옥사이드, 또는 지르코늄 옥사이드를 포함하는 무기(inorganic) 표면으로부터 선택될 수 있다.
한편, 상기 서브스트레이트은, 어떤 임플란트, 치아 임플란트, 인공기관, 관절, 뼈, 치아, 인공관절, 인공뼈, 인공치아, 인레이(inlay) 또는 그런 서브스트레이트, 나사, 앵커, 파스너(fastener) 또는 고정 물질을 이식하기 위하여 사용된 또는 사용되고 있는 물질로부터 선택되거나, 임플란트 트리파인(trephine) 또는 트리팬 드릴(trepan drill), 수술용 메스(scalpel), 겸자(forcep), 가위, 나사, 파스너 및/또는 이식을 위하여 사용되는 고정 물질,홀더, 클립, 클램프, 바늘, 라이닝(lining), 튜브, 수관, 파이프, 물파이프, 병 및 병 인레이, 의료장치용 인레이, 수술 테이블(의 표면), 치료의자, 카테터(catheter), 스텐트(stent), 플라스터(plaster), 거즈, 밴드를 포함하는 어떤 상처 드레싱 물질, 임상 또는 의료 목적의 침대 시트, 의료 장치 커버용 시트, 바인딩 또는 책 커버, 키보드, 컴퓨터 키보드, 컴퓨터, 노트북, 디스플레이, 디스플레이 커버, 램프, 도구 및 장비의 손잡이, 고체 조직(solid body tissue)의 체적 보존(volume preservation)에 적합한 생체재료를 포함하는 의료 또는 수술 장치 또는 도구로부터 선택되거나, 세포 또는 조직 캐리어 시스템, 고체 조직의 체적 보존에 적합한 생체재료로부터 선택되거나, 세포, 조직, 기관의 저장 또는 음식 저장을 위하여 사용되는, 냉장고, 쿨러(cooler) 또는 저장박스의 표면 또는 서브스트레이트로부터 선택될 수 있다.
한편, 본 발명의 목적을 달성하기 위한 상기 기재된 내용에 따라 정의된 항균 폴리머의, 표면 또는 서브스트레이트의 항균적 코팅용 용도로서, 상기 항균 폴리머는 상기 표면 또는 서브스트레이트에 공유적으로 결합될 수 있다.
이 경우, 상기 표면은 제11항에서 정의된 것과 동일하고, 상기 서브스트레이트는 제12항에서 정의된 것과 동일한 것일 수 있다.
다음에서 보여지는 도면들은 간략히 도시되어 있고 다른 방법으로 본 발명을 설명할 수 있다. 본 도면들은 본 발명을 제한하는 것으로 이해되지 않을 것이다.
도 1: R=프로필을 갖는 진보된 항균 폴리머로 공유적으로 코팅되어 있는, 여기에서 정의되는 바와 같이 실리콘 웨이퍼 상의 원자력 현미경 측정(atomic force microscopy measurement)의 결과를 도시하고 있다. 상기 진보된 항균 폴리머의 층의 두께는 타원해석분석(ellipsometric analysis)을 통하여 측정되는 바와 같이 20 nm인 것으로 관찰되었다. 원자력 현미경으로 약 8.4nm의 거침(coarseness) 또는 러프니스(roughness)가 발견되었다. 현미경 사진에서 보여지는 라인을 따른 라인 스캔이 도시되고 있다.
도 2: 실리콘 웨이퍼에 공유적으로 결합할 때 R=프로필을 갖는 진보된 항균 폴리머의 항균 활성의 측정 결과를 도시하고 있다. 보여지는 바와 같이, 상기 변형된 실리콘 웨이퍼에 상기 진보된 항균 폴리머의 공유적 결합은 로그자에서 적어도 두 단계 정도로, 장구균(Enterococcus faecalis)으로부터 배양된 병원균의 현저한 감소를 이끈다 (상기 진보된 항균 폴리머는 KL0HH80 (R=프로필)로 표시됨).
도 3: 진보된 항균 폴리머 (R=프로필)가 공유적으로 결합된, 실리콘 웨이퍼의 생존/사멸 염색을 도시하고 있다. 비코팅된 실리콘 웨이퍼는 대조군으로 도시되고 있다. 상기 처리된 변형 실리콘 웨이퍼 및 비처리된 실리콘 웨이퍼(대조군)에 생존/사멸 염색을 수행하였다. 도시된 바와 같이, 상기 처리된 변형 실리콘 웨이퍼는 SYT09로 염색된 생존 세포 (오른쪽 컬럼의 아래쪽 열)과 비교할 때, 프로피디움 요오드화물(propidium iodide)로 염색된 장구균(Enterococcus faecalis)(살아있는 세포)으로부터 면역반응이 제대로 발휘되지 못하는 세포들의 멤브레인 (=붉은 사멸 세포)의 더 많은 수를 보여준다(오른쪽 컬럼의 위쪽 열).
본 발명의 목적은 SMAMPs와 같이 더 적용가능한 항균 분자 및 폴리머를 제공하는 것으로서, 그러한 항균 분자 및 폴리머는 임플란트와 같은 표면에 공유적으로 결합할 때 충분한 항균활성을 나타내고, 오직 특정 박테리아를 타겟으로 하여 그들의 항균 특성이 제어되도록 할 수 있다.
유리하게는, 그러한 항균 분자 및 폴리머는 임플란트와 같은 표면에 적용하는 것이 용이하고, 침출되지 않으면서 코팅된 표면으로 장시간 효과적이다. 뿐만 아니라, 그러한 항균 분자 및 폴리머는 산업적 요구를 만족하고 비용 절감 방법으로 생산될 수 있다.
근본적인 문제는 여기에서 정의된 화학식 (I), (I') 및 (I") 중 어느 하나뿐만 아니라 그들의 공중합체 및 혼합체의 신규하고 진보된 항균 폴리머에 의하여 해결되며, 상기 항균 폴리머는 임플란트, 의료 장치, 또는 의료 장비 등과 같은 서브스트레이트의 표면에 공유적으로 결합될 수 있다. 이러한 진보된 항균 폴리머는 항균 펩티드의 합성 유사체(SMAMPs, synthetic mimics of antimicrobial peptides)이고, 100,000 g mol-1 이상의 분자량을 나타낸다. 유리하게, 그러한 100,000 g mol-1 이상의 분자량을 나타내는 진보된 SMAMPs는 그들의 항균 활성의 잃지 않으면서 효과적인 방법으로 표면에 공유적으로 부착가능하다. 게다가, 상기 합성 방법은 합성된 폴리머의 타겟 분자량 및 다분산성에 대한 더 나은 제어가 가능하도록 하며, 특히 100,000 g mol-1 이상의 소정 분자량 및 바람직하게는 선형 구조를 갖는 폴리머를 제공한다. 타겟 분자량 및 다분산성의 제어가 중대한데, 이는 100,000 g mol-1 이상의 분자량이 UV-가교를 이용하여 표면에 상기 진보된 항균 폴리머를 효과적으로 연결하는데 필수적으로 요구되기 때문이다. 이는 부분적으로 UV-가교의 통계적 성질에 기인하는데, 최소 체인 길이는 전형적으로 여기에 기재한 바와 같이 상기 진보된 항균 폴리머가 표면에 효과적으로 결합하는데 요구되고, 전체 표면을 커버하는데 요구된다. 이중 결합이 없는 폴리머에 대한 이전에 보고된 경우와 달리(참조 Prucker et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 8766-8770), UV 노출의 특정 시간 후에 최대 표면 필름 두께는 안정기에 도달하고, 오직 몇 nm의 필름 두께가 획득되고, 상기 진보된 항균 폴리머의 연장된 노출이 100,000 g mol-1 폴리머의 경우 짐작컨대 폴리(노보넨) 이중결합과의 상호작용에 의하여 최고 50nm까지의 필름 두께를 제공할 수 있다.
폴리스티렌(polystyrene)에 대하여 이전에 Prucker et al. (J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 8766)에 의하여 보여진 것처럼, 50,000 g/mol의 분자량은 벤조페논(benzophenone) 법을 이용하여 표면의 완전한 커버를 성취하는데 필수적이다. 상기 진보적으로 사용된 폴리노보넨(polynorbornene) 폴리머의 경우, 본 발명의 발명자들은 100.000 g/mol보다 더 큰 분자량 및 바람직하게는 250,000 g/mol이상의 분자량이 표면에 공유적으로 부착되는 필름을 획득하는데 특히 유리하다는 사실을 발견하였다.
광가교(photo-crosslinking) 반응뿐만 아니라, 진보된 항균 폴리머는 "그라프트 온투(grafting onto)" 또는 "그라프트 프럼(grafting from)"을 통하여 표면에 부착될 수 있다. 이는 상기 진보된 항균 폴리머가 바람직하게는 여기에 정의된 것처럼 표면에 공유적 부착 이전에 중합되고 말단 관능화(end-functionalized)되거나("그라프트 온투"), 표면에 공유적으로 부착되는 개시자에 의하여 제자리에서(in situ) 중합되어 공유적으로 부착된 항균 폴리머를 획득하는 것이다("그라프트 프럼"). 그 진보된 항균 폴리머는 진보된 폴리머 설계 및 합성법을 통하여 본 발명의 발명자에 의하여 설계되었다. 특히, 예를 들어, 고리열림상호교환중합(ROMP, ring opening metathesis polymerization) 플랫폼이 이용되어 낮고 높은 분자량 SMAMPs의 합성을 가능하도록 한다. 이러한 SMAMPs는 최소 개수의 노보넨-기반 빌딩 블럭을 사용하고/하거나 반복 단위에서 소수성 및 친수성 기의 쉽고 독립적인 변형을 가능하게 하고/하거나 중합 백본을 따른다. 이는 이러한 폴리머의 좋은 조정 및 선택 특성(예를 들어, 항균 활성 및 세포 선택성)을 허용하도록 한다.
특히, 근본적인 문제는 제1실시예에 따라 반복단위로서 화학식(I)에 따른 구조를 포함하는 항균 폴리머에 의하여 해결된다:
Figure pct00007
(I)
여기에서, 바람직하게 잔기들 R1 및 R2 중 어느 하나는 소수성 기를 포함하고, 잔기들(moieties) R1 및 R2 중 다른 하나는 친수성 기를 포함하는데, 예를 들어, R1이 친수성 기를 대표하고 R2가 소수성 기를 대표하거나 또는 R1이 소수성 기를 대표하고 R2가 친수성 기를 대표하고,
여기에서 X는 O, S, N-R, P-R, 또는 CR3R4이고,
여기에서 R3 및 R4는 바람직하게는 수소 또는 C1-C12 알킬 또는 알콕시 기로부터 서로 독립적으로 선택되고,
여기에서 n은 약 150 내지 약 2500, 바람직하게는 약 250 내지 약 2500, 예를 들어 약 250 내지 약 750, 약 500 내지 약 1000, 약 750 내지 약 1250, 약 1000 내지 약 1500, 약 1250 내지 약 1700, 약 1500 내지 약 2000, 약 1750 내지 약 2250, 약 2000 내지 약 2000, 약 250 내지 약 1500, 약 1000 내지 약 2500으로부터 선택되는 정수이다.
반복단위로서 화학식(I)에 따른 구조를 포함하는 상기 진보된 항균 폴리머는 바람직하게는 100,000 g mol- 1이상의 분자량을 포함하거나, 바람직하게는 적어도 150,000 g mol-1의 분자량, 적어도 200,000 g mol-1의 분자량, 적어도 300,000 g mol-1의 분자량 또는 적어도 400,000 g mol-1의 분자량을 포함하거나, 더욱 바람직하게는 상기 진보된 항균 폴리머는 약 100,000 g mol-1 내지 약 1,000,000 g mol-1 범위의 분자량, 약 150,000 g mol-1 내지 약 1,000,000 g mol-1의 범위의 분자량, 약 200,000 g mol-1 내지 약 1,000,000 g mol-1의 범위의 분자량, 약 300,000 g mol-1 내지 약 1,000,000 g mol-1 범위의 분자량, 약 400,000 g mol-1 내지 약 1,000,000 g mol-1 범위의 분자량, 약 500,000 g mol-1의 분자량, 약 600,000 g mol-1 분자량, 약 700,000 g mol-1의 분자량, 약 800,000 g mol-1 분자량, 약 900,000 g mol-1 분자량, 약 1,000,000 g mol-1 분자량 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 상기 수치들 중 어느 두 가지로 형성된 범위의 분자량을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 바람직하게는 진보된 항균 폴리머에 있어서, 여기에 사용된 용어 "소수성 기" 또는 "소수성 잔기" 는 물에 대하여 (소수성) 기의 친화성이 낮은 특성(예를 들어, 비극성이 되는 것)을 갖는 기를 의미한다. 본 발명에 따라 사용된 것처럼 소수성 기 또는 잔기의 비제한적인 예는 1 내지 30 또는 그 이상의 탄소원자(C1-C30)를 갖는 선형, 분지, 환형, 치환, 비치환, 포화, 부분적으로 포화 및/또는 불포화 화합물, 바람직하게는 (C1-C30) 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 아릴 헤테로알킬(aryl heteroalkyl), 헤테로알케닐(heteroalkenyl), 헤테로알키닐(heteroalkynyl), 헤테로아릴(heteroaryl), 헤테로아릴알킬(heteroarylalkyl), 시클로알킬( cycloalkyl), 시클로알케닐(cycloalkenyl), 시클로알키닐(cycloalkynyl), 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 또는 헤테로시클로알케닐(heterocycloalkenyl)-기 중에서 선택되거나, 더욱 바람직하게는 선형, 분지, 환형, 치환, 비치환, 포화, 부분적으로 포화 및/또는 불포화 (C1-C30) 알킬, (C1-C30) 알케닐, (C1-C30) 알키닐, 또는 (C1-C30) 아릴 기, (C1-C30) 헤테로알킬, (C1-C30) 헤테로알케닐, (C1-C30) 헤테로알키닐, (C1-C30) 헤테로아릴, 또는 (C1-C30) 헤테로아릴알킬 기 중에서 선택되거나, 또는 선형, 분지, 환형, 치환, 비치환, 포화, 부분적으로 포화 및/또는 불포화, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 1 내지 3, 1 내지 4, 또는 그 이상의 링을 갖는 (C1-C30) 시클로알킬, (C1-C30) 시클로알케닐, (C1-C30) 시클로알키닐, (C1-C30) 헤테로시클로알킬, 및 (C1-C30) 헤테로시클로알케닐 - 기로부터 선택된다. 여기에서 정의된 것처럼 소숭 기는 추가적으로 몇몇 친수성 기 또는 치환기를 포함할 수 있으며, 상기 소수성 기의 소수성 특성이 더 크지 않기 때문이다. 다른 변형에 있어서, 본 발명에 따라 정의된 것과 같은 소수성 기는 치화된 실리콘 원자 및/또는 플루오린 원자를 포함할 수 있다. 소수성 잔기는 선형, 분지, 또는 환형일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 정의된 것 같이 C1-C30 기, 예를 들어 상기 정의된 (C1-C30) 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 기 중 어느 하나는 바람직하게는 C1-C30, C1-C25, C1-C20, C1-C15, C1-C12, C1-C6, C6-C30, C12-C30, C13-C30, C15-C30, C20-C30 또는 C25-C30 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 기, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, 또는 C30 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 기 또는 상기 수치의 어느 두 개에 의해 형성된 어느 범위로부터 선택되는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 기를 포함하거나 선택될 수 있다.
하나의 예시적인 측면에 따른 C1-C12 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 기는 바람직하게 C1-C12, C2-C12, C3-C12, C4-C12, C5-C12, C6-C12, C7-C12, C8-C12, C9-C12, C10-C12, C11-C12, C1-C11, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, 또는 C1-C2 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 기; 또는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, 또는 C12 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 기 또는 상기 수치의 어느 두개에 의하여 형성되는 범위로부터 선택될 수 있다.
예시적으로 (C1-C6) 알킬기는 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), 이소부틸(isobutyl), 펜틸(pentyl), 이소펜틸(isopentyl), 헥실(hexyl) 등을 포함한다. 물론, 다른 (C1-C6) 알킬기는 점차적으로 당업자에게 본 발명의 이점이 명백하게 드러날 것이다. 예시적으로 (C1-C6) 알케닐 기는 에틸렌(ethenyl), 1-프로페닐(1-propenyl), 1-부테닐(1-butenyl), 2-부테닐(2-butenyl), 1,3-부타디에닐(1,3-butadienyl), 1-펜텐(1-penten), 2-펜텐(2-penten), 2-메틸-3-부텐(2-methyl-3-buten), 2-메틸-3-펜텐(2-methyl-3-penten), 3-메틸-2-펜텐(3-methyl-2-penten), 4-메틸-3-펜텐(4-methyl-3-penten) 등을 포함한다. 유사하게, 다른 (C1-C6) 알케닐 기는 점차적으로 당업자에게 본 발명의 이점이 명백하게 드러날 것이다. 그 몇몇은 상기 정의된 바와 같이 알키닐, 아릴 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 기에 적용된다.
특정 측면에 따라, 화학식(I)에 따른 상기 진보된 항균 폴리머의 소수성 기 R1 또는 R2는 상기 정의된 바와 같이 C1-C12 또는 C1-C6 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 기로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 상기 정의된 바와 같이 선형, 분지, 치환 또는 비치환 C1-C12 알킬 기, 예를 들어, 선형, 분지, 치환 또는 비치환 C1-C12 알킬 기 또는 C1-C6 알킬 기로부터 선택될 수 있다.
게다가, 화학식(I)에 따라 상기 진보된 항균 폴리머에서 여기에서 사용된 용어 "친수성 기" 또는 "친수성 잔기"는, 바람직하게는 물에 대한 기의 친화성이 높은 특성 (예를 들어 높은 극성)을 갖는 기를 의미한다. 친수성 기 또는 잔기의 비제한적인 예시는 히드록실(hydroxyl), 메톡시(methoxy), 카르복실산(carboxylic acids) 및 그의 이온 및 염, 아미드(amides), 아미노(amino), 시아노(cyano), 이소시아노(isocyano), 니트릴(nitrile), 암모늄(ammonium) 이온 또는 염, 설포늄(sulfonium) 이온 또는 염, 포스포늄(phosphonium) 이온 또는 염, 모노- 및 디-알킬 치환 아미노 기, 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycols), 글리코실 기(glycosyl groups), 당(sugars), 에폭시 기(epoxy groups), 아크릴레이트(acrylates), 설폰아미드(sulfonamides), 니트로(nitro), 구아니디니움(guanidinium), 비구아니디니움(biguanidinum), 아미네이트(aminate), 아크릴아미드(acrylamide), 피리디니움(pyridinium), 피페리딘(piperidine), 피라졸(pyrazole), 피롤(pyrol), 이미다졸(imidazole), 아지린(azirine), 아지리딘(aziridine), 디아지리딘(diaziridine), 아제티딘(azetidine), 아제트(azete), 디아제티딘(diazetidine), 아졸리딘(azolidine), 포스포란(phosopholane), 포스폴(phosphole), 아르솔란(arsolane), 아르솔(arsole), 이미다졸리딘(imidazolidine), 피라졸리딘(pyrazolidine), 이미다졸린(imidazolin), 피라졸린(pyrazoline), 옥사졸리딘(oxazolidine), 아이속사졸리딘(isoxazolidine), 옥사졸(oxazole), 옥사졸린(oxazoline), 아이속사졸(isoxazole), 아이속사졸린(isoxazoline), 티아졸리딘(thiazolidin), 아이소티아졸리딘(isothiazolidin), 티아졸(thiazole), 티아졸린(thiazolin), 아이소티아졸(isothiazole), 아이소티아졸린(isothiazoline), 트리아졸(triazole), 디티아졸(dithiazole), 후라잔(furazan), 옥사디아졸(oxadiazole), 티아디졸 (thiadiazole), 테트라졸(tetrazole), 피페라진(piperazin), 디아진(diazine), 모르폴린(morpholin), 옥사진(oxazin), 티아진(thiazin), 트리아진(triazin), 테트라진(tetrazine), 쌍성이온(zwitterions) 또는 아미노산, 및 그들의 조합을 포함하거나, 또는 OP(O)(OCH2CH2N+RRR)O-으로부터 선택되고, 여기에서 각 R은 독립적으로 수소(H) 또는 여기에서 정의된 바와 같이 알킬로부터 선택된다. 다른 실시예는 알콜, 카르복실레이트(carboxylate), 아크릴레이트(acrylate) 또는 메타아크릴레이트(methacrylate)로 치환된 폴리(메틸렌) 체인을 포함한다.
친수성 잔기는 또한 내부 아미노 또는 치환 아미노기를 갖는 알킬 체인을 포함할 수 있으며, 예를 들어 내부 -NH, -NC(O)R, -NC(O)CH=CH2 -기를 포함하고 여기에서 R은 H 또는 여기에서 정의된 알킬이다. 친수성 잔기는 또한 폴리(카프로락톤)(poly(caprolactone(s)), 폴리(카플로락톤 디올)(poly(caprolactone diol(s)), 폴리(아세트산)(poly(acetic acid)(s)), 폴리(비닐 아세테이트)( poly(vinyl acetates)(s)), 폴리(2-비닐 피리딘)(poly(2-vinyl pyridine)(s)), 셀룰로오스 에스테르(cellulose ester(s)), 셀룰로오스 하이드록실에테르(cellulose hydroxylether(s)), 폴리(L-라이신 하이드로브로마이드)(poly(L-lysine hydrobromide)(s)), 폴리(이타콘산)(poly(itaconic acid)(s)), 폴리(말레산)(poly(maleic acid)(s)), 폴리(스티렌술폰산)(poly(styrenesulfonic acid)(s)), 폴리(아닐린)(poly(aniline)(s)), 또는 폴리(비닐 포스폰산)(poly(vinyl phosphonic acid)(s)), 폴리(쌍성이온)(poly(zwitterions)) 또는 폴리(아미노산)(poly(aminoacids))을 포함할 수 있다. 친수성 기는 몇몇 소수성 기 또는 치환기를 포함할 수 있으며, 상기 기의 친수성 특성이 더 크지 않기 때문이다.
하나의 특정 측면에 따라, 화학식 (I)에 따른 상기 진보된 항균 폴리머의 R1 또는 R2의 친수성 기는 예를 들어, 암모늄 이온(ammonium ions), 설폰늄 이온(sulfonium ions), 포스포늄 이온(phosphonium ions), 및 모노- 및 디-알킬 치환 아미노기, 바람직하게는 상기 정의된 바와 같이 암모늄 이온, 설폰늄 이온, 포스포늄 이온, 및 모노- 및 디-알킬 치환 아미노기로부터 선택된 기를 포함하는 C1-C12 알킬을 포함할 수 있다.
하나 이상의 특정 측면에 따라, 화학식 (I)에 다른 상기 진보된 항균 폴리머의 R1 또는 R2의 소수성 기는
Figure pct00008
기로부터 선택될 수 있고, 여기에서 p는 1 - 10, 1 - 9, 1 - 8, 1 - 7, 1 - 6, 1 - 5, 1 - 4, 1 - 3, 1 - 2로부터 선택되는 범위에서 선택되는 정수, 또는 바람직하게는 1 - 10, 2 - 10, 3 - 10, 4 - 10, 5 - 10, 6 - 10, 7 - 10, 8 - 10, 또는 9 - 10로부터 선택되는 범위에서 선택되는 정수, 더욱 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10으로부터 선택되는 정수, 상기 수치들 중 어느 두 개에 의하여 형성된 범위로부터 선택되는 정수이다.
상기에서 정의된 바와 같이 화학식(I)에 따른 항균 폴리머에 있어서 특히 특정 측면에 따라, X는 O이고, R1은 상기 정의된 바와 같이 선형 또는 분지 C1-C12 알킬기이고, 예를 들어 상기 정의된 바와 같이 선형 또는 분지 C1 -C6 알킬기이고; R2는
Figure pct00009
이고, 여기에서 p는 1 - 10, 1 - 9, 1 - 8, 1 - 7, 1 - 6, 1 - 5, 1 - 4, 1 - 3, 1 - 2로부터 선택되는 범위로부터 선택되는 정수, 또는 바람직하게는 1 - 10, 2 - 10, 3 - 10, 4 - 10, 5 - 10, 6 - 10, 7 - 10, 8 - 10, 또는 9 - 10로부터 선택되는 범위로부터 선택되는 정수, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10으로부터 선택되는 정수, 또는 상기 수치들 중 어느 두개에 의하여 형성되는 범위로부터 선택되는 정수이다.
상기 정의된 화학식(I)에 따른 항균 폴리머에 있어서 다른 특정 측면에 따라, X는 상기 정의된 것처럼 CR3R4이고, 여기에서 R3 및 R4는 바람직하게는 수소 또는 상기 정의된 것과 같이 C1-C12 알킬 또는 알콕시 기로부터 서로 독립적으로 선택되고, 가장 바람직하게는 수소이고; R1은 선형 또는 분지 C1-C12 알킬기 (예를 들어, C1-C6 알킬기)이고; R2는
Figure pct00010
이고,
여기에서 p는 1 - 10, 1 - 9, 1 - 8, 1 - 7, 1 - 6, 1 - 5, 1 - 4, 1 - 3, 1 - 2로부터 선택되는 범위로부터 선택되는 정수이고, 또는 바람직하게는 1 - 10, 2 - 10, 3 - 10, 4 - 10, 5 - 10, 6 - 10, 7 - 10, 8 - 10, 도는 9 - 10로부터 선택되는 범위로부터 선택되는 정수이고, 더욱 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10로부터 선택되는 정수이고, 더욱 바람직하게는 상기 수치들 중 어느 두 개로 형성되는 범위로부터 선택되는 정수이다.
바람직한 측면에 따라, 상기 정의된 화학식(I)에 따른 구조를 반복 단위로서 포함하는 항균 폴리머는 다음의 화학식(I')에 따른 구조 및 화학식 (I")에 따른 구조를 반복 단위로서 포함하는 항균 코폴리머(antimicrobial co-polymer)이다:
Figure pct00011
및
Figure pct00012
(I') (I")
여기에서 X' 및 X" 각각은 바람직하게 화학식(I)의 X에서 정의된 것처럼 서로 독립적이어서 서로 동일하거나 동일하지 않을 수 있고,
여기에서 R1' 및 R1" 각각은 바람직하게 화학식(I)의 R1에서 정의된 것처럼 서로 독립적이어서 서로 동일하거나 동일하지 않을 수 있고,
여기에서 R2' 및 R2" 각각은 바람직하게 화학식(I)의 R2에서 정의된 것처럼 서로 독립적이어서 서로 동일하거나 동일하지 않을 수 있고,
여기에서 화학식(I') 및 화학식 (I")에서 정수 n' 및 n" 각각은 화학식(I)의 n에서 정의된 것과 동일하고 n' + n" = n 이 될 수도 있다.
또한, 화학식(I')에 따른 구조 및 화학식 (I")에 따른 구조를 반복 단위로서 포함하는 상기 진보된 항균 코폴리머는 100,000 g mol- 1이상의 분자량, 바람직하게는 적어도 150,000 g mol-1의 분자량, 적어도 200,000 g mol-1의 분자량, 적어도 300,000 g mol-1의 분자량 또는 적어도 400,000 g mol-1의 분자량, 더욱 바람직하게는 상기 진보된 항균 폴리머는 약 100,000 g mol-1 내지 약 1,000,000 g mol-1의 범위, 약 150,000 g mol-1 내지 약 1,000,000 g mol-1의 범위, 약 200,000 g mol-1 내지 약 1,000,000 g mol-1의 범위, 약 300,000 g mol-1 내지 약 1,000,000 g mol-1의 범위, 약 400,000 g mol-1 내지 약 1,000,000 g mol-1의 범위, 약 150,000 g mol-1 내지 약 900,000 g mol-1의 범위, 약 200,000 g mol-1 내지 약 800,000 g mol-1의 범위, 약 300,000 g mol-1 내지 약 700,000 g mol-1의 범위에 속하는 분자량, 예를 들어, 약 100,000 g mol-1, 약 150,000 g mol-1, 약 200,000 g mol-1, 약 300,000 g mol-1,약 400,000 g mol-1, 약 500,000 g mol-1, 약 600,000 g mol-1, 약 700,000 g mol-1, 약 800,000 g mol-1, 약 900,000 g mol-1, about 1,000,000 g mol-1의 분자량, 또는 상기 수치들 중 어느 두 개의 값에 의하여 형성되는 범위에 속하는 분자량을 포함할 수 있다.
바람직하게, 화학식(I)에서 R1 또는 R2에서 정의된 것처럼 화학식 (I') 및 (I")에서 R1' 및 R1" 각각은 소수성 기이고, R2' 및 R2" 각각은 친수성 기이고, 바람직하게 서로 동일하거나 또는 서로 동일하지 않다. 더욱 바람직하게, R1' 및 R1" 은 서로 동일하고 R2' 및 R2" 은 서로 동일하지 않거나, 또는 R1' 및 R1" 은 서로 동일하지 않고 R2' 및 R2" 은 서로 동일하다. 더욱 바람직하게 R1' 및 R1"은 서로 동일하지 않고 R2' 및 R2" 은 서로 동일하다.
그럼에도 불구하고, 다른 특정 실시예에 따라, (R1' 및 R2') 또는 (R1" 및 R2")는 상기 화학식 (I)에서 R1 또는 R2에서 설명한 바와 같이 모두 소수성 또는 친수성 기일 수 있고, 더욱 바람직하게는 (R1' 및 R2') 및 (R1" 및 R2") 둘 다 소수성 또는 친수성기를 대표하지 않는 것으로 제공될 수 있다.
추가적으로 화학식 (I') 및 (I")에서 X' 및 X"는 서로 동일하거나 서로 동일하지 않을 수 있다. 더욱 바람직하게, X' 및 X"는 서로 동일하지 않다.
매우 특정 측면에 따라, 화학식 (I') 및 (I")에서 X' 및 X" 각각은 바람직하게 상기 정의된 바와 같이 O, S, 또는 CR3R4로 서로 독립적이고, 여기에서 R3 및 R4는 바람직하게 상기 정의된 바와 같이 수소 또는 C1-C12 알킬 또는 알콕시 기, 예를 들어 C1-C6 알킬 또는 알콜시기로부터 서로 독립적으로 선택되고; R1' 및 R1" 각각은 바람직하게 상기 정의된 바와 같이 소수성 기이고, R2' 및 R2" 각각은 바람직하게 상기 정의된 바와 같이 친수성 기이고, 단, R1' 및 R1"은 바람직하게 서로 동일하지 않고 R2' 및 R2" 은 바람직하게 서로 동일하거나, X' 및 X"은 바람직하게 서로 동일하지 않고; n' 및 n" 각각은 바람직하게는 n'+n"=n인 정수이다.
더 다른 특정 측면에서, 화학식 (I') 및 (I")에서 R1' 및 R1" 각각은 바람직하게 상기 정의된 바와 같이 선형 또는 분지 C1-C12 알킬기, 예를 들어 C1-C6 알킬기로부터 서로 독립적으로 선택되고; R2' 및 R2" 각각은 바람직하게
Figure pct00013
으로 서로 독립적이되,
여기에서 p는 1 - 10, 1 - 9, 1 - 8, 1 - 7, 1 - 6, 1 - 5, 1 - 4, 1 - 3, 1 - 2로부터 선택되는 범위에 속하는 정수이거나, 또는 1 - 10, 2 - 10, 3 - 10, 4 - 10, 5 - 10, 6 - 10, 7 - 10, 8 - 10, 또는 9 - 10 로부터 선택되는 범위에 속하는 정수이거나, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10로부터 선택되는 정수이거나, 또는 상기 수치들 중에서 어느 두 개에 의하여 형성되는 범위로부터 선택되는 정수이다.
다른 특정 측면에 있어서, 화학식 (I') 및 (I")에서 X' 및 X" 각각은 "O"이다. 어느 다른 특정 측면에서, X' 및 X" 각각은 독립적으로 CR3R4이고, 여기에서 R3 및 R4는 바람직하게는 상기에서 정의된 바와 같다. 어느 다른 특정 측면에서, 화학식 (I') 및 (I")에서 X' 및 X" 중 어느 하나는 O이고 다른 하나는 CR3R4이고, 여기에서 R3 및 R4는 바람직하게는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 있어서, 화학식 (I), (I') 및 (I") 중 어느 하나에 따라 그들의 반복 단위가 정의되는 상기 진보된 항균 폴리머, 및 특히 그들의 반복 단위는 특히 기하학적 또는 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범위 내에 속할 수 있는, 엑소- 및 엔도-아이소머, 시스- 및 트란스-아이소머, R- 및 S-광학이성질체, 부분입체이성질체, (D)-아이소머, (L)-아이소머, 그들의 라세미 혼합물, 및 그들의 다른 혼합물을 포함하는 어떠한 종류의 화합물도 고려한다. 추가적으로 비대칭 탄소 원자가 알킬기와 같은 치환기에서 존재할 수 있다. 모든 종류의 아이소머들뿐만 아니라 그들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
게다가, 화학식 (I), (I') 및 (I") 중 어느 하나에 따라 그들의 반복 단위가 정의되는 상기 진보된 항균 폴리머, 및 특히 그들의 반복 단위는 만약 필요하다면, 특히 어떤 개수의 치환기 또는 작용성 잔기로 더 치환될 수 있다. 예를 들어, 상기 진보된 항균 폴리머는 상기 중합체 백본에 부착된 소수성 및 친수성 기를 포함하도록 변형될 수 있는데, 구조적 반복 단위 내에서 소수성 및/또는 친수성기들은 인접 원자들, 예를 들어 에스테르 결합을 통하여 중합체 백본(backbone)에 부착된다.
본 발명의 이점을 고려할 때, 본 발명에 속하는 기술분야의 당업자는 여기에서 정의된 바와 같이, 합성 방법은 다양한 보호기 및 모노머뿐만 아니라 여기에서 정의된 폴리머을 이용하고, 그러 인하여 변형될 수 있고, 그러한 보호기가 제공될 수 있음을 인식할 것이다. 여기에서 정의되는 바와 같이, 용어 "보호기 (protecting group)"에 의하여, 특정 작용 잔기, 예를 들어 OH, SH, 또는 NH2는, 일시적으로 차단되어 반응이 다작용기 화합물에서 다른 반응 자리에서 선택적으로 수행될 수 있음을 의미한다. 바람직한 실시예에 있어서, 보호기는 좋은 수율로 선택적으로 반응하여 예상된 반응이 안정적이 되도록 하는 보호 서브스트레이트을 주어주고; 상기 보호기는 바람직하게 다른 작용기를 공격하지 않는, 쉽게 이용가능한 비-독성 시약에 의하여 좋은 수율로 선택적으로 제거될 수 있는 것이어야만 하고; 상기 보호기는 쉽게 분리가능한 유도체를 (더욱 바람직하게는 새로운 입체 중심의 형성 없이) 형성하고; 상기 보호기는 최소의 추가적인 작용성을 가져 다른 반응 자리를 피할 수 있다. 바람직하게, 산소, 황, 질소, 및 탄소 보호기는 이러한 목적을 위하여 사용될 수 있다. 다양한 보호기의 예는 다음 문헌에서 발견될 수 있다: Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed. Greene, T.W. 및 Wuts, P.G., Eds., lohn Wiley & Sons, New York: 1999. 그러한 보호기는 예를 들어, 터트-부틸옥시카르보닐 (BOC) 기, 카르보벤질옥시 (Cbz) 기, p-메톡시벤질 카르보닐 (Moz 또는 MeOZ) 기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC) 기, 등을 포함한다. 진보된 합성법에서 그들의 이용 이전에 보호기와 반응되는 아민(Amines)은 예를 들어 터트-부틸 카바메이트 (NHBoc) 등을 포함할 수 있다(참조. Slugovc et al., Macromol. Rapid Commun. 2004, 25, 1283).
화학식 (I), (I') 및 (I") 중 어느 하나에 따라 그들의 반복 단위가 정의되는 상기 진보된 항균 폴리머는 당업자에게 적절할 수 있는 어떠한 화학 합성법에 따라서도 준비될 수 잇다. 더욱 바람직하게, 본 발명은 (i) 최소의 빌딩 블럭과 (ii) 각 반복 단위 상에 소수성 및 친수성 잔기들의 쉽고 독립적인 변형을 허용하는 고리열림상호교환중합 (ROMP, ring-opening metathesis polymerization) 플랫폼에 기초하여 상기 진보된 항균 폴리머의 제조를 위하여 신규하고 독특한 접근을 이용한다. 이 접근에 있어서, 친수성 및 소수성 성분은 바람직하게는 중합가능한 노보넨 또는 옥사노보넨 기, 또는 어떤 유도체에 부착되고, 독립적으로 변형될 수 있다.
따라서, 화학식 (I), (I') 및 (I") 중 어느 하나에 따라 그들의 반복 단위가 정의되는 상기 진보된 항균 폴리머는, 하기에서 정의되는 진보된 고리열림상호교환중합 (ROMP)을 이용하여 획득될 수 있다. 바람직하게, 그러한 방법은 제1단계에서 단량체 단위의 제조와 제2단계에서 상기 단량체 단위의 중합을 포함한다.
상기 진보된 방법의 (선택적인) 제1단계에 따르면, 상기 진보된 항균 폴리머의 제조를 위하여, 화학식 (I), (I') 및 (I") 중 어느 하나에 따른 상기 진보된 항균 폴리머의 단량체 단위가 제조될 수 있다. 더욱 상세하게는, 상기 진보된 방법의 (선택적인) 제1단계는 세 가지 서브 단계를 통하여 표면적 양친매성 모노머를 향하여 쉽고 모듈 합성 경로를 이용함으로써 수행될 수 있다. 제1 서브 단계에 있어서, 바람직하게 푸란(furan) 및 말레산무수물(maleic anhydride)이 혼합되고, 딜스-알더반응(Diels-Alder reaction)을 거쳐 다음 문헌에 따르는 외부 부가생성물을 현저하게 수득한다 (참조 Mantovani et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2966). 이러한 용이한 서브단계는 이중의 비대칭적인 기능화를 허용하는 중합가능한 옥사노보넨 기 및 환형 무수물을 함유하는 제1 반응산물을 제공한다. 제2 서브 단계에 있어서, 상기 제1 서브단계에서 획득한 무수물은 알코올 R-OH로 개환되어 목적 소수성 R 부분이 도입되도록 하고, 여기에서 잔기 R은 상기 화학식 (I), (I') 및 (I") 중 어느 하나에서 잔기 R1, R2, R1', R2', R1" 및 R2" 부분 중 어느 하나를 위하여 지시된 것처럼 정의된 것일 수 있다.
이러한 서브단계는 바람직하게 "하프-모노머(half-monomer)" (모노에스테르)를 수득하거나, 개환을 위하여 다른 알코올 R-OH가 사용되면, 동일 또는 다른 소수성을 갖는 하프-모노머 (모노에스테르) 시리즈를 수득한다. 이 서브단계는 필요하다면 결과적 폴리머의 소수성 특성을 맞추는데 특히 적절하다. 상기 제2 서브 단계에서 획득되는 모든 화합물은 결정화되고 정제될 수 있다. 제3 및 바람직하게는 마지막 서브 단계에서, 상기 정의된 바와 같이 지정 친수성기가 상기 개환 하프 모노머에 부착될 수 있다. 이 서브 단계는 필요하다면 결과적 폴리머의 친수성 특성을 맞추는데 특히 적절하다. 만약 아민(amines)이 이 제3 서브단계에서 지정 친수성기로서 사용되면, 그 아민은 상기 정의된 바와 같이 보호기에 결합될 때 제공될 수 있는데, ROMP가 그들의 결찰 특성(ligating properties)으로 인하여 비보호된 아민의 존재를 관용하지 않기 때문이다. 상기 하프-모노머(모노에스테르)는 예를 들어 DCC 커플링에 의하여 보호된 Boc-보호된 2-아미노 에탄올과 반응되어, 마스크 친수성 모노머 또는 만약 개환을 위하여 다른 알코올 R-OH가 사용되면 마스크 친수성 모노머 시리즈를 수득할 수 있다. 상기 마지막 서브단계에서 획득된 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 침전 또는 재결정화를 통하여 정제되어 순수 산물을 수득할 수 있다.
대안으로, 제2 및 제3 서브단계는 상호 교환되어 화학식 (I), (I') 및 (I") 중 어느 하나에 따라 정의된 것처럼 모노머와 반응될 수 있는, 중요한 핵심 중간체를 제공할 수 있다. 이 대안에 따르면, 상기 제2 서브단계, 즉, 개환(ring opening)은 Boc 보호 아미노 알코올로 수행될 수 있다. 바람직하게, 개환은 도식-2에서와 유사하게, Boc-보호 2-아미노 에탄올로 수행될 수 있다. 또한, 이 대안적인 제2 서브단계는 바람직하게는 상기 정의된 것처럼 친수성 부분을 대표하는, Boc-보호 아미노 부분을 갖는 "하프-모노머"(모노에스테르)를 수득한다. 이 대안적인 제2 서브단계의 산물은 대안적인 제3서브단계에서 다른 알코올 R-OH와 반응을 수행하여 대안적인 제3 서브단계에서 소정의 소수성 부분 R을 도입하게 하고, 여기에서 잔기 R은 화학식 (I), (I') 및 (I") 중 어느 하나에서 R1, R2, R1', R2', R1" 및 R2" 부분 중 어느 하나를 위하여 기재한 것과 같이 정의될 수 있다. 상기 대안적인 제2 및 제3 서브단계에서 획득되는 모든 화합물은 상기 기재한 바와 같이 결정화 및 정제될 수 있다.
본 발명의 특정 측면에 따라, 화학식 (I), (I') 및 (I") 중 어느 하나에 따른 상기 진보된 항균 폴리머의 상기 진보된 항균 폴리머 모노머 단위 제조를 위한 진보적 방법의 선택적 단계 1는 예를 들어 딜스-알더 반응을 겪는 톨루엔에서 퓨란 및 말레산무수물을 혼합함으로써 하기 기재한 것처럼 수행되어 다음 문헌에 따라 외부 부가 생성물을 독점적으로 수득가능하다 (Mantovani et al., J Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2966). 이 서브단계 1은 바람직하게 하기에서 보여지는 도식-1에서 표현하는 것처럼 이중 및 비대칭적 기능화를 허용하는 중합가능한 옥사노보넨 기 및 환형 무수물을 포함하는 화합물 1을 제공한다. 무수물 1은 이때 바람직하게 서브단계 2에서 상기 정의된 알코올 R-OH, 바람직하게 무기 부분으로 메틸 (a), 에틸 (b), 프로필 (c), 부틸 (d), 이소펜틸 (e) 또는 헥실 (f)을 포함하는 알코올 R-OH로 개환된다. 이 서브단계 2는 상기 소정 소수성 부분 R이 도입되도록 하여 하프-모노머 시리즈 2를 수득하게 하고, 특히 다른 소수성을 갖는 하프-모노머 2a-f를 수득하도록 한다. 모든 화합물은 결정화될 수 있고 쉽게 정제될 수 있다. 또한 서브단계 3에서, 소정 양이온 기가 부착된다. ROMP가 항상 그들의 결찰 특성으로 인하여 비보호된 아민의 존재를 용인하지 않는데, 예를 들어 소정 친수성 기 (NH3 +)가 그것의 보호된 터트-부틸 카바메이트(NHBoc) 형태에서 도입될 수 있기 때문이다(Slugovc et al., Macromol. Rapid Commun. 2004, 25, 1283). 상기 하프-모노머들 2a-f는 DDC 커플링에 의하여 Boc-보호 2-아미노 에탄올과 반응되어 마스크 친수성 모노머들 3a-f 시리즈를 획득할 수 있다(참조 도식-1). 이 마지막 서브단계는 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제공정을 거쳐 순수 산물을 획득하게 된다.
Figure pct00014
도식 1: 모노머 합성. 상기 표면적 친수성 모노머의 소수성 성분이 제2 서브단계(R=메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소펜틸 또는 헥실)에서 도입되고, 상기 보호된 친수성 부분이 마지막 서브단계에서 부착된다.
특히 특정 측면에 따르면, 디아민 모노머는 서브단계 2에서 고리열림상호교환(ring opening metathesis) 및 서브단계 3에 따라 중간체를 상기 정의된 친수성 성분과, 더욱 바람직하게는 아민 성분과의 반응을 수행하고, 상기 소정 친수성 기(NH3 +)를 그것의 보호된 터트-부틸 카바메이트(NHBoc) 형태로 도입함으로써 상기에서 보여준 프로토콜에 따라 합성될 수 있다. 이 특정 변형은 하기 도식-2에서 도시하고 있다:
Figure pct00015
도식-2: 디아민 모노머 합성.
상기 디아민 모노머는 상기 정의된 바와 같이 코폴리머를 생산하기 위하여 사용될 수 있다.
상기 진보된 항균 폴리머 제조를 위한 진보적 방법의 제2단계에 따라, 화학식 (I), (I') 및 (I") 중 어느 하나에 따른 모노머 단위는, 중합반응에 이용될 수 있다. 상기 진보된 방법의 단계, 바람직하게 상기 논의된 제1단계의 서브단계 1, 2, 및 3에 따라 획득되는 모노머의 중합이 그럽스 촉매(Grubbs catalyst), 바람직하게는 제3세대 그럽스 촉매 (Dichloro-di(3-bromopyridino)-N,N'-dimesitylenoimidazolino-Ru=CHPh (G3)) 또는 변형된 그럽스 촉매 G3'(전통적인 G3가 2-브로모 피리딘 리간드를 갖는 것에 반하여, 리간드로서 피리딘을 갖는 그럽스 제3세대 촉매 (G3'), 하기 화학식 참조)을 이용하여 수행될 수 있다.
Figure pct00016
본 문맥에서, 그러한 그럽스 촉매(G3) 뿐만 아니라 상기 변형된 제3세대 그럽스 촉매(G3')는 그럽스 및 그의 동료에 의하여 정리된 과정에 따라 준비될 수 있다 (참조 Love, J. A.; Morgan, J. P.; Trnka, T. M.; Grubbs, R. H. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 4035). 상기 촉매들은 바람직하게 여기에서 사용된 용매들에서 완전히 용해가능하다. 그럽스 촉매 G3 또는 더욱 바람직하게는 변형된 그럽스 촉매 G3'는 바람직하게 비극성 용매, 예를 들어 디클로메탄 또는 THF에서 (완전히) 용해된다. 상기 혼합물은 그때 적어도 한번, 두번 또는 세번의 동결/해동 순환이 수행된다. 중합은 상기 모노머들과 촉매를 혼합할 때 개시되고 상기 중합 반응의 특이적 종결까지 수행된다. 상기 반응은 바람직하게는 약 3분 내지 약 60분 사이에서, 더욱 바람직하게는 약 3분 내지 약 40분 사이, 더욱 바람직하게는 약 20분 내지 약 40분, 예를 들어 약 30분의 시간 동안 수행된다. 폴리머의 겔화 또한 바람직하게는 회피된다. 온도는 항상 약 15℃ 내지 약 30℃의 범위, 바람직하게 약 20℃ 내지 약 25℃의 범위, 약 25℃, 예를 들어 실온으로 유지된다.
상기 중합 반응의 특이적 종결은 전형적으로 종결시약을 이용하여 수행된다. 바람직하게 "리빙(living)" 폴리머 (즉, 상기 반응의 종결 이전에 루테늄 종류를 함유하는 사슬-말단을 갖는 상기 진보된 항균 폴리머)는 상기 종결 시약으로 "말단-봉쇄(end-capped)" 되거나 켄칭(quenched)되고, 상기 중합은 정량적으로 중단된다. 그러한 종결 시약은 당업자에게 상기 중합 반응을 종결시키는 것으로 적절하다고 판단되는 어떠한 종결 시약으로부터 선택될 수 있으며, 예를 들어 에틸 비닐 에테르 또는 펜타플루오로페닐에스테르 또는 펜타플루오로페닐에테르로부터 선택되는 2-부탄-1,4-디올 유래 종결 화합물, 예를 들어 종결 화합물 1
(O1-[(Z)-4-[4-옥소-4-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페녹시)부타노일]옥시부트-2-에닐] O4-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 부탄디오에이트):
Figure pct00017
또는 종결 화합물 2 ((2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)3-[(Z)-4-[3-옥소-3-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페녹시)프로폭시]부트-2-에녹시]프로파노에이트):
Figure pct00018
로부터 선택될 수 있다.
상기 종결시약 1 및 2는 또한 말단-기능화된 폴리머의 어떤 다른 화합물과의반응을 허용하고/하거나 말단-기능화된(end-functionalized) 폴리머의 표면("그라프트 온투")에의 결합을 허용하는 방식으로 상기 리빙 폴리머(즉, 상기 반응의 종결 전에 중합 반응 동안의 상기 진보된 항균 폴리머)를 말단-기능화하기 위하여 사용될 수 있다. 상기 종결 시약 1 및 2를 이용한 중합의 종결은 하기 도식-3에서 개요된 것처럼 일반적으로 수행될 수 있다:
Figure pct00019
도식-3: 중합 종결 및 종결 시약 1 (펜타플루오알릴 에스테르) 및 2 (펜타플루오알릴 에테르)로 진보된 리빙 폴리머의 말단-기능화;
중합 종결은 바람직하게 상기 진보된 항균 폴리머의 전구체들을 수득하고, 더욱 바람직하게는 그들의 보호된 형태에서 말단-봉쇄되거나 말단-기능화된 진보된 항균 폴리머를 수득하는 것으로, 상기 수득된 폴리머는 1,000 내지 1,000,000 g mol-1, 바람직하게는 3,000 내지 1,000,000 g mol-1, 더욱 바람직하게는 100,000 g mol-1 이상의 분자량을 갖는다. 상기 말단-봉쇄된 또는 말단-기능화된 폴리머 중 어느 하나 (보호(protected)되거나 탈보호(deprotected)된 것중 어느 하나)는 (전구체로서) 본 발명의 범위에 또한 속하며, 바람직하게 여기에서 정의된 그라프트 프럼을 이용하여 여기에서 정의된 것처럼 표면 또는 서브스트레이트에 공유적으로 결합할 때이다. 상기 진보된 표면적 양친매성 SMAMPs는 폴리머 유사체 탈보호를 통하여 수득될 수 있다: 이 목적을 위하여, 상기 보호기, 예를 들어 Boc 보호기는 전형적으로 제거되고, 바람직하게는 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid) 또는 염산(HCl)로 제거된다. 상기 폴리머가 용액 내에 있다면, 상기 반응 및 상기 보호기의 제거 성공은 NMR에 의하여 제어될 수 있다. 알킬 잔기에 의존하여, 결과적인 크루드 폴리머가 수용성 또는 분산가능하다.
본 발명의 특정 측면에 다라, 상기 진보된 항균 폴리머의 제조를 위한 진보된 방법의 제2단계는 하기 도식-4에서 개요된 것처럼 수행될 수 있다. 특히 피리딘을 리간드로서 갖는 제3세대 그럽스 촉매(G3')가 2-브로모 피리딘 리간드를 갖는 전통적인 G3 대신에 이용될 수 있다. 통상적인 실험에서, 모노머 및 촉매 G3 또는 G3', 바람직하게 G3'의 각 양이 디클로로메탄에 용해되어 3번의 동결/해동 사이클이 수행된다. 바람직하게, 화학식 (I), (I') 및 (I") 중 어느 하나에 따른 모노머의 양, 단일 모노머 또는 그들의 혼합물의 양은 약 250 내지 약 750g mol-1, 더욱 바람직하게 약 400 내지 약 600g mol-1, 예를 들어 약 500g mol-1가 될 수 있다. 바람직하게, 상기 촉매의 양은 약 0.5mg 내지 2mg, 예를 들어 1mg가 될 수 있다. 상기 모노머는 한 번에 상기 세게 교반되고 있는 촉매 용액에 첨가될 수 있고, 바람직하게는 아르곤 분위기 하에서 실온에서 첨가될 수 있다. 약 20분 내지 약 40분 후에, 예를 들어 약 30분 후에, 상기 중합효소 연쇄반응(polymer chain reaction)이 종결 시약, 예를 들어 에틸비닐에테르(ethylvinyl ether) (1mL)의 초과로 말단-봉쇄된 리빙 폴리머에 의하여 종결된다. 상기 용액은 하루 밤동안 교반되도록 할 수 있다. 상기 용매의 증발 및 건조 후에, 각 폴리머의 앨리쿼트(aliquot)가 GPC 및 NMR 분석을 위하여 취하여질 수 있다. 상기 중합은 (말단 봉쇄되고 보호된) 전구체 폴리머 4a-f를 수득한다. 상기 분자량은 칼리브레이션을 위한 폴리스티렌 표준을 이용하여 GPC 분석에 의하여 측정될 수 있다. 폴리머 합성을 위한 특정 과정은 도식-4에서 보여주고 있다.
Figure pct00020
도식-4: 폴리머 합성. ROMP 중합은 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 폴리머 유사체 가수분해가 뒤따라 상기 표면적 양친매성 폴리머가 수득된다. 또한 본 예시적인 합성은 1,000 내지 1,000,000 g mol-1의 분자량을 갖는 상기 진보된 항균 폴리머의 전구체를 이끈다. 상기 진보된 항균 폴리머는 여기에서 정의된 표면 또는 서브스트레이트 상에 공유 결합 뒤에 탈보호화에 의하여 수득될 수 있다.
여기에서 정의된 상기 진보된 항균 폴리머는 표면에 공유적으로 부착될 수 있다. 본 문맥에서, 상기 진보된 항균 폴리머는 상기 표면에 공유적으로 결합될 때 바람직하게는 여전히 보호된다. 즉 상기 진보된 항균 폴리머는 바람직하게 보호기를 수반하고, 더욱 바람직하게는 여기 정의된 보호기를 수분한다. 그러므로, 설사 탈보호화가 용액 내에서 수행될 수 있더라도, 본 발명의 진보적인 접근은 표면을 제공하고, 이는 바람직하게 상기 보호된 진보된 항균 폴리머로 항균적으로 코팅된다.
탈보호화는 폴리머 유사체 탈보호에 의하여 코팅에 연이어 수행될 수 있으며, 즉 보호기, 예를 들어 Boc 보호기는 전형적으로 표면에 결합한 후에 트리플루오르아세트산(TFA) 또는 염산(HCl)과 같은 산으로 완전히 제거되어 여기 정의된 것처럼 공유적으로 결합된 표면적 양친매성 SMAMPs와 같은 상기 진보된 항균 폴리머를 획득한다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 목적을 위하여, 여기 정의된 진보된 항균 폴리머는 일반적으로 여기에서 정의된 어떤 폴리머, 예를 들어 보호기를 수반하는 상기 진보된 항균 폴리머 ("상기 진보된 항균 폴리머의 전구체") 또는 탈보호된 상기 진보된 항균 폴리머를 포함하고, 달리 지시하지 않는 한, 여기 정의된 바와 같은 종결 시약으로 선택적으로 말단 봉쇄된 상기 진보된 항균 폴리머를 포함한다.
상기 정의한 바와 같이, 여기에 정의된 바와 같은 상기 진보된 항균 폴리머는 표면에 공유적으로 부착될 수 있다. 그러한 표면은 어떠한 적절한 표면일 수 있으며, 바람직하게는 무기 표면, 예를 들어 철, 금, 은, 구리, 알루미늄, 니켈, 크롬, 티타늄, 몰리브덴, 마그네슘, 지르코늄 등, 또는 세라믹, 티타늄 산화물 또는 지르코늄 산화물 등과 같은 금속 또는 합금을 함유 또는 포함하는 표면, 또는 산화 폴리(스티렌) 또는 폴리(에틸렌)과 같은 유기 표면을 포함한다. 그러한 표면은 예를 들어 어떤 임플란트, 치아 임플란트, 인공기관(prosthesis), 관절, 뼈, 치아 등, 예를 들어 인공 관절, 인공 뼈, 인공 치아, 인레이(inlay) 등의 서브스트레이트의 표면 뿐만 아니라, 그러한 서브스트레이트의 이식을 위하여 사용되어 왔거나 사용되고 있는 어떤 물질과 같은 서브스트레이트의 표면을 포함할 수 있다.
그러한 서브스트레이트은 임플란트 트리파인(trephine) 또는 트리팬(trepan) 드릴, 메스(scalpels), 겸자(forceps), 가위, 나사, 파스너(fasteners) 및/또는 이식화를 위한 고정 물질, 홀더(holders), 클립, 클램프(clamps), 바늘, 라이닝(linings), 튜브, 수관, 파이프, 물 파이프, 병 및 병 인레이, 의료 장비를 위한 인레이 등을 포함하는 어떠한 의료용 또는 수술용 장치 또는 도구로부터 선택될 수 있으며, 수술 테이블, 치료 의자, 카테터(catheter), 스텐트(stents), 플라스터(plaster), 거즈, 밴드를 포함하는 어떤 상처 드레싱 물질(의 표면), 임상 또는 의료 목적을 위한 침대 시트, 의료 장치의 커버를 위한 시트로부터 선택될 수 있다. 게다가, 표면 또는 서브스트레이트은 바인딩 또는 책 커버, 키보드, 컴퓨터 키보드, 컴퓨터, 노트북, 디스플레이, 디스플레이 커버, 램프, 기구 및 도구의 손잡이 등과 같은 어떤 장치로부터 선택될 수 있다. 표면 또는 서브스트레이트은 조직 지지체에 적합한 어떠한 생체재료를 포함하고, 예를 들어 상처 드레싱을 위한 또는 고체 조직의 체적 보전을 위한 세포 또는 조직 캐리어 시스템을 포함할 수 있다. 표면 또는 서브스트레이트은 또한 세포, 조직, 기관의 저장을 위하여 사용되는 어떠한 서브스트레이트 또는 표면, 또한 냉장고, 쿨러, 저장 박스 등과 같은 식품 저장을 위하여 사용되는 어떠한 서브스트레이트 또는 표면을 포함할 수 있다.
본 발명의 목적을 위하여, 여기에서 정의되는 그런 표면 또는 서브스트레이트(의 표면)은 전처리되어 상기 진보된 항균 폴리머 또는 이들 폴리머에 공유적으로 결합하는데 요구되는 화합물과 같이 다른 화합물의 결합이 가능하도록 한다. 더욱 바람직하게, 상기 정의된 것과 같은 상기 표면은 전처리 되어 반응성 실란 화합물 또는 광반응성 실란 화합물과 같은 반응성 화합물의 결합이 가능하도록 한다. 그러한 전처리는 상기 반응성 화합물의 결합 이전에 일어날 수 있고, 바람직하게는 상기 표면을 변형시켜 옥사이드 또는 하이드록사이드 기 등이 포함되도록 하여 상기 표면 상의 상기 옥사이드 또는 하이드록사이드 기와 반응함으로써 반응성 화합물을 결합시키도록 할 수 있다. 따라서, 상기 표면은 결합 이전에 하이드록사이드 또는 옥사이드 기를 생성하도록 수산화나트륨(sodium hydroxide), 수산화암모늄(ammonium hydroxide), 산소 플라즈마와 같은 강염기, 또는 UV-오존 등으로 처리될 수 있다. 금속의 경우, 금속은 산화 전위(oxidizing potential)에서 상기 금속의 표면 상에 옥사이드 또는 하이드록사이드 부위를 생성할 수 있다. 유기 물질의 경우, 상기 유기 물질은 옥사이드 또는 하이드록사이드 기를 포함하도록 전처리될 수 있다. 대안으로, 상기 유기 물질은 이미 옥사이드 또는 하이드록사이드 기 등을 포함한다. 상기 표면에 결합할 때, 바람직하게 공유 결합은 상기 표면, 예를 들어 그것의 옥사이드 또는 하이드록사이드 기와 상기 반응성 화합물, 예를 들어 반응성 실란 화합물 또는 광반응성 실란 화합물 사이에서 형성된다.
여기에서 정의되는 바와 같이 상기 진보된 항균 폴리머의 표면에의 공유적 결합은 당업자에게 알려진 어떠한 적절한 방법을 통하여 일어날 수 있다. 그러한 방법은 바람직하게 "광가교 접근", "그라프트 프럼" 및 "그라프트 온투" 기술을 포함한다.
본 문맥에서, 상기 용어 "광가교 접근"은 전형적으로 상기 진보된 항균 폴리머의 여기에서 정의되는 (전처리된) 표면에의 광반응성 화합물을 통하여 가교되는 것을 의미한다. 이 목적을 위하여, 상기 (전처리된) 표면은 바람직하게 더 기능화된다.
상기 용어 "그라프트 온투"은 전형적으로 상기 정의된 방법에 따라 준비된 종결 시약, 예를 들어 종결 시약 1 또는 2로 기능화된, 상기 진보된 항균 폴리머가 공유적으로 상기 정의된 바와 같이 (전처리된) 표면에 부착되는 것을 의미한다. 뿐만 아니라, 이 목적을 위하여, 상기 (전처리된) 표면은 바람직하게 더 기능화된다.
이에 따른 문맥에서, 상기 용어 "그라프트 프럼"은 전형적으로 상기 진보된 항균 폴리머가 바람직하게 여기 정의된 바와 같이 모노머 개시자로부터 시작하여 중합되어 상기 정의된 바와 같이 (전처리된) 표면에 공유적으로 부착된다. 이 목적을 위하여, 상기 (전처리된) 표면은 바람직하게 더 기능화된다.
제1 대안에 따라, 상기 진보된 항균 폴리머는 바람직하게 광반응성 화합물("광가교 접근")을 통하여 여기 정의된 바와 같이 표면 또는 서브스트레이트에 결합된다.
상기 광가교 접근의 한 측면에 따라, 상기 (전처리된) 표면은 바람직하게는 광반응성 실란 화합물로 더 기능화될 수 있다. 이 문맥에서, 그러한 (전처리된) 표면에 공유적으로 결합될 수 있는, 적절한 광반응성 실란 화합물은 여기에 한정되지는 않으나, 적어도 하나의 광반응성 기를 포함하는 어떠한 실란 화합물, 예를 들어, 모노-, 디-, 또는 트리-실란 부분을 갖는 실란 화합물, 바람직하게 적어도 하나의 트리(C1-C3)알콕시실릴 기와 여기서 정의된 적어도 하나의 광반응성 기를 갖는 실란 화합물을 포함할 수 있다. 적절한 트리(C1-C3)알콕시실릴 기(tri(C1-C3)alkoxysilyl groups)는 예를 들어, 트리메톡시실릴(trimethoxysilyl), 트리에톡시실릴(triethoxysilyl) 및 트리프로폭시실릴(tripropoxysilyl) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 더욱 바람직하게, 광반응성 실란 화합물은, 예를 들어 트리에톡시실란 벤조페논(triethoxysilane benzophenone), (4-벤조일벤조일)아미노(C1-C3)알킬트리(C1-C3)알콕시 실란 ((4-benzoylbenzoyl)amino(C1-C3)alkyltri(C1-C3)alkoxy silane), (4-벤조일벤조일)아미노프로필트리메톡시 실란((4-benzoylbenzoyl)aminopropyltrimethoxy silane), (4-벤조일벤조일)아미노에틸트리메톡시 실란((4-benzoylbenzoyl)aminoethyltrimethoxy silane), 및 4-(3'-클로로디메틸실릴)프로필옥시벤조페논(4-(3’-chlorodimethylsilyl)propyloxybenzophenone)을 포함할 수 있다. 그러한 광반응성 실란 화합물은, 상기 (전처리된) 표면에 결합하고, 광활성화 후에 상기 진보된 항균 폴리머에도 결합할 수 있기 때문에 바람직하다. 그러므로, 다른 화합물의 상기 표면, 예를 들어 상기 진보된 항균 폴리머에의 결합 과정은 오직 하나의 화합물만이 적용하는데 요구되기에 단순화될 수 있다.
상기 광반응성 실란 화합물의 상기 (전처리된) 표면에의 결합은 바람직하게 실란 부분을 통하여 일어나고, 그에 더하여 상기 진보된 항균 폴리머와의 결합은 상기 광반응성 실란 화합물의 적어도 하나의 광반응성 부분을 통하여 일어난다.
상기 광가교 접근의 또 다른 측면에 따라, 상기 (전처리된) 표면은 바람직하게 광반응성 부분을 포함하지 않는 반응성 실란 화합물로 더 기능화될 수 있다. 이와 관련하여, 상기 반응성 실란 화합물은 바람직하게 제1 단계에서 여기에서 정의되는 바와 같이 상기 (전처리된) 표면에 공유적으로 결합된다. 그때, 바람직하게, 광반응성 가교제는 예를 들어 상기 실란의 반응성 부분, 예를 들어 -COOH 부분을 통하여 상기 실란에 결합된다. 마지막 단계에서, 바람직하게 상기 진보된 항균 폴리머는 광가교 반응에서 광반응성 가교제의 광반응성 부분을 통하여, 예를 들어 UV 활성화를 통하여 공유적으로 결합된다.
이 문맥에서, 광반응성 부분을 포함하지 않고 제1단계에서 여기에서 정의된 상기 (전처리된) 표면에 공유적으로 결합할 수 있는 반응성 실란 화합물은 바람직하게 적어도 하나 또는 적어도 두 개의 트리(C1-C3)알콕시실릴 기를 갖는 실란 화합물로부터 선택된다. 그런 실란 화합물은 적어도 상기 서브스트레이트에 더욱 가수분해에 안정된 결합을 제공하는데, 이는 각 트리(C1-C3)알콕시실릴 기는 상기 표면과 (Si-O-금속) 결합을 야기할 수 있기 때문이다. 실란 화합물을 포함하는 적절한 트리(C1-C3)알콕시실릴의 예는, 여기에 한정되지는 않으나, 비스(트리메톡시실릴)헥산(bis(trimethoxysilyl)hexane), 비스(트리메톡시실릴)에탄(bis(trimethyoxysilyl)ethane) 및 비스(트리메톡시실릴에틸)벤젠(bis(trimethoxysilylethyl)benzene), 바람직하게 1,4-비스(트리메톡시실릴에틸)벤젠을 포함한다. 게다가, 이들 반응성 실란 화합물, 바람직하게 트리(C1-C3)알콕시실릴 실란 화합물의 혼합물이 사용될 수 있다. 상기 실란 화합물은 [감마]-메타아크릴옥시프로필트리메톡시실란([gamma]-methacryloxypropyltrimethoxysilane) 단독 또는 다른 실란과의 조합, 예를 들어 [감마]-메타아크릴옥시프로필트리메톡시실란과 1,4-비스(트리메톡시실릴에틸)벤젠의 조합을 포함할 수 있다. 상기 실란 화합물은 또한 예를 들어 3-(3-메톡시-4-메타아크릴로일옥시페닐)프로필트리메톡시실란(3-(3-methoxy-4-methacryloyloxyphenyl) propyltrimethoxysilane)로부터 선택된 소수성 특성을 또한 가질 수 있다. 추가적으로, 상기 반응성 실란 화합물은 예를 들어, 디메틸클로로실란(dimethyl chlorosilane), 메틸디클로로실란(methyldichlorosilane) 또는 트리클로로실란(trichlorosilane)으로부터 선택될 수 있다. 후자의 경웨 (또한 모든 클로로실란의 경우)에 있어서, 실란화 반응(silanization reaction)은 바람직하게 건조 톨루엔 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재에서 방습 하에서 수행된다.
게다가, 제2단계에서 상기 (바람직하게는 이미 공유적으로 결합된) 반응성 실란 화합물에 결합할 수 있는 광반응성 가교제는 광반응성이 있는 것으로 당업자에게 이미 알려진 어떠한 적절한 광반응성 가교제로부터 선택될 수 있다. 게다가, 그러한 광반응성 가교제는 UV-조사 (UV-활성화), 가시광선, 마이크로파 등과 같은 적절한 에너지원에 노출되었을 대 화학적으로 반응성이 될 수 있는 적어도 하나의 잠재적 광반응성 기를 포함한다. 여기에 사용된 것처럼, 문구 "광반응성 기(photoreactive group)"는 정상 저장 조건 하에서 불활성 상태(즉, 바닥 상태)에서 존재하는 것이 충분히 안정적이나, 적절한 에너지원이 가해질 때 상기 불활성 상태에서 활성화 상태로의 변환이 가능한 화학적 부분을 의미한다. 광반응성 기는 특정 외부 자극원에 반응하여 인접 화학 구조, 예를 들어 동일 또는 상이한 분자에 의해 제공되는 것에 결과적으로 공유적 결합을 갖는 활성종 생성을 겪게 된다. 보호기는 UV-조사 (UV-활성화), 가시광선/복사, 마이크로파 등과 같은 적절한 에너지원에 반응하는 것으로 선택될 수 있다. 본 발명의 문맥에서 적절한 광반응기는, 예를 들어, 아지드화물(azides), 디아조화합물(diazos), 디아지린(diazirines), 케톤(ketones) 및 퀴논(quinones)을 포함한다. 적절한 에너지원으로 "활성화"할 때, 상기 광반응성 기는 예를 들어, 니트렌(nitrenes), 카르벤(carbenes), 및 케톤의 여기상태를 포함하는 자유 라디컬과 같은 활성종을 생성한다.
상기 광가교 접근의 하나의 특이적 측면에 따라, 상기 광반응성 가교제 상의 각 광반응성 기는 상기 실란 화합물, 상기 실란 화합물의 가수분해 반응산물, 상기 실란 화합물의 상기 가수분해 반응산물로부터 형성된 중합 반응 산물, 또는 그들의 혼합물, 및/또는 공유적으로 결합된, 상기에서 정의된 상기 진보된 항균 폴리머 상의 알킬기로부터 수소원자를 끌어낼 수 있다. 상기 실란 화합물 및 상기 진보된 항균 폴리머 모두에 공유적으로 결합함으로써, 상기 광반응성 가교제는 부착을 촉진하고/하거나 결합력을 증가시킨다.
바람직하게, 상기 광반응성 가교제는 아세토페논(acetophenone), 벤조페논(benzophenone), 안트론(anthrone), 및 안트론-유사 헤테로사이클(anthrone-like heterocycles)(즉, 10-위치에 N, O, 또는 S를 갖는 안트론의 헤테로사이클릭 유사체) 과 같은 아릴 케톤(aryl ketone), 또는 그들의 치환된 (예를 들어 링 치환된) 유도체들이다. 아릴 케톤의 예는 아크리돈(acridone), 크산톤(xanthone), 및 티오크산톤(thioxanthone), 및 그들의 링 치환된 유도체들을 포함하는 안트론의 헤테로사이클릭 유도체를 포함한다. 다른 적절한 광반응성 가교제는 예를 들어, 안트라퀴논(anthraquinone)과 같은 퀴논을 포함한다. 상기 아릴 케톤의 기능기는 다중 활성화/불활성화/재활성화 순환을 겪을 수 있다. 예를 들어, 벤조페논은 삼중 상태(triplet state)를 가로지르는 인터시스템(intersystem)을 겪는 여기 단일 상태(excited singlet state)의 초기 형성으로 광화학적 여기가 가능하다. 상기 여기 삼중 상태는 (예를 들어 중합 코팅층으로부터) 수소원자의 추출에 의하여 탄소-수소 결합에 삽입할 수 있다. 라디컬 쌍의 후속 붕괴는 새로운 탄소-탄소 결합의 형성을 이끈다. 상기 라디컬 쌍, 또는 자유 라디컬은 적절한 모노머 종이 존재하면 연쇄 중합반응을 자극하는데 이용될 수 있다. 만약 반응 결합(예를 들어 탄소/산소)가 결합에 적절하지 않는 경우, 벤조페논기의 자외선-유도 여기는 가역적이고, 분자는 에너지원이 제거될 때까지 바닥상태 에너지 레벨로 회귀한다.
대안으로, 상기 광반응성 가교제는 다음으로부터 선택될 수 있다: 페닐 아지드(phenyl azide) 및 4-플루오로-3니트로페닐 아지드와 같은 아릴아지드(arylazides, (C6R5N3)); 벤조일 아지드 및 p-메틸벤조일 아지드와 같은 아실아지드(acyl azides, (-CO-N3)); 에틸 아지도포메이트 및 페닐 아지도포메이트와 같은 아지도포메이트(azido formates (-O-CO-N3)); 벤조술포닐 아지드와 같은 술포닐 아지드(sulfonyl azides, (-SO2-N3)); 및 디페닐 포스포릴 아지드 및 디에틸 포스포릴 아지드와 같은 포스포릴 아지드(phosphoryl azides, (RO)2PON3)), 또는 광반응성기의 다른 클래스를 구성하는 디아조 화합물로서, 디아조메탄 및 디페닐디아조메탄과 같은 디아조알칸(diazoalkanes, (-CHN2)); 디아조아세토페논 및 1-트리플루오로메틸-1-디아조-2-펜타논과 같은 디아조케톤(diazoketones, (-CO-CHN2)); t-부틸 디아조아세테이트 및 페닐 디아조아세테이트와 같은 디아조아세테이트(diazoacetates, (-O-CO-CHN2)); 및 t-부틸 알파 디아조아세토아세테이트와 같은 베타-케토-알파-디아조아세테이트(beta-keto-alpha-diazoacetates, (-CO-CN2-CO-O-)) 등.
다른 광반응성 기는 3-트리플루오로메틸-3-페닐디아지린과 같은 디아지린(diazirines, (-CHN2)); 및 케텐 및 디페닐케텐과 같은 케텐(ketenes, (CH-C-O))을 포함한다.
바람직하게, 여기 정의된 바와 같이 반응성 실란에의 공유적으로 결합되는, 여기에서 정의된 바와 같이 (전처리된) 표면에 더 공유적으로 결합되는 상기 진보된 항균 폴리머의 상기 광반응성 가교제의 광반응성기에 대한 광가교; 또는 여기에서 정의된 바와 같이 (전처리된) 표면에 공유적으로 결합되는, 상기 진보된 항균 폴리머의 상기 광반응성 실란 화합물의 광반응성 기에의 광가교는, 일반적으로 상기 광반응성 가교제 또는 상기 광반응성 실란 화합물의 하나 이상의 광반응성 부분이 관련되는 광활성화를 통하여 일어난다. 그러한 광활성화는 전형적으로 여기에서 정의된 UV-조사, 가시광선, 마이크로파, 등과 같은 적절한 에너지원의, 바람직하게는 상기 광반응성 부분의 상기 진보된 항균 폴리머에의 공유적 결합을 허용할정도로 충분한 추가와 관련이 있다. 바람직하게, 상기 진보된 항균 폴리머는 UV-조사 (UV-매개 가교)를 통하여 결합된다. 더욱 바람직하게, 상기 샘플위치에서 필수적인 빛의 세기는 전반적으로 약 50 내지 150mW cm-2, 바람직하게 약 75 내지 125 mW cm-2, 더욱 바람직하게 약 90 내지 110 mW cm-2, 예를 들어 약 100 mW cm-2이다. UV-활성화를 위하여 당업자에게 알려진 어떠한 적절한 에너지원도 적용될 수 있고, 예를 들어, 고압 수은 UV 램프 (예를 들어, 500W, 바람직하게는 Oriel사), 또는 StrataLinker 2400 (75W, Stratagene사)와 같은 고압 수은 UV 램프이다. UV-활성화는 약 2-300분 걸릴 수 있다.
"광가교 접슨"의 하나의 바람직한 특정 측면에 따라, 여기에서 정의되는 표면은 여기에서 정의된 항균 폴리머로 바람직하게 코팅되고, 이는 다음 단계들을 따른다:
a) 옥사이드 또는 하이드록사이드기를 포함하는, 여기에서 정의되는 서브스트레이트의 표면을 준비하는 단계와;
b) 여기에서 정의되는 반응성 실란 화합물을 단계 a)에서 획득된 전처리된 표면에 공유적으로 결합시킴으로써 전처리된 표면을 기능화하는 단계와;
c) 여기에서 정의되는 광반응성 가교제를 단계 b)에서 획득한 상기 공유적으로 결합된 실란 화합물에 더 공유적으로 결합시키는 단계와;
d) 상기 단계 c)에서 획득한 표면 상에 본 발명에 따라 제조된 상기 (보호된) 진보된 항균 폴리머로 코팅하는 단계와;
e) 상기 광반응성 가교제를 UV 빛으로 조사하여 상기 (보호된) 진보된 항균 폴리머가 상기 광반응성 가교제의 광반응성기에 공유적으로 결합되도록 하여 상기 진보된 항균 폴리머가 상기 표면에 공유적으로 결합되도록 하는 단계.
f) 선택적으로, 여기에서 정의된 바와 같이 예를 들어, 산(acid)으로 탈보호화에 의하여 단계 e)에서 획득한 상기 공유적으로 결합된 진보된 항균 폴리머의 포스트-조사(post-irradiation) 처리를 수행하는 단계 및/또는 세척단계.
상기 단계들은 여기에서 일반적으로 정의된데로 수행될 수 있다.
상기 "광가교 접근"의 더 바람직한 측면에 따라, 여기에서 정의되는 표면은 바람직하게 다음 도식-5에 따라 여기에서 정의되는 (보호된) 항균 폴리머로 코팅된다:
Figure pct00021
도식-5: 상기 "광가교 접근"에 따라 여기에서 정의되는 상기 진보된 항균 폴리머를 표면 상에 부착하기 위하여 사용되는 기능화 단계들을 도시함. 상기 도시된 광반응성 실란 반응성 화합물이 단순히 도시되어 있으나, 여기에 제한되는 것은 아니다.
상기 "광가교 접근"의 다른 바람직한 측면에 따라, 여기에서 정의되는 표면은 바람직하게 다음 단계들에 따라서 여기에서 정의되는 항균 폴리머로 코팅된다:
a) 옥사이드 또는 하이드록사이드 기를 포함하는 여기에서 정의되는 서브스트레이트의 표면을 전처리하는 단계와;
b) 단계 a)에 따라 획득되는 상기 전처리된 표면에 여기에서 정의되는 광반응성 실란 화합물을 공유적으로 결합시킴으로써 상기 전처리된 표면을 기능화하는 단계와;
c) 상기 단계 b)에 따라서 획득한 표면 상에 본 발명에 따라 준비되는 상기 (보호된) 진보된 항균 폴리머로 상기 표면을 코팅하는 단계와;
d) 상기 광반응성 가교제를 UV 빛으로 조사하여 상기 (보호된) 진보된 항균 폴리머를 상기 광반응성 실란 화합물의 광반응성기에 공유적으로 결합시켜, 상기 진보된 항균 폴리머가 상기 표면에 공유적으로 결합되도록 하는 단계.
e) 선택적으로, 여기에서 정의된 바와 같이 예를 들어, 산(acid)으로 탈보호화에 의하여 단계 d)에서 획득한 상기 공유적으로 결합된 진보된 항균 폴리머의 포스트-조사(post-irradiation) 처리를 수행하는 단계 및/또는 세척단계.
상기 단계들은 여기에서 일반적으로 정의된데로 수행될 수 있다.
제2대안에 따라, 상기 진보된 항균 폴리머는 바람직하게 "그라프트 온투"를 통하여 여기에서 정의되는 표면 또는 서브스트레이트에 결합된다. 이 목적을 위하여, 상기 (전처리된) 표면은 바람직하게 광반응성 부분을 포함하지 않는 상기 정의되는 바와 같은 반응성 실란 화합물, 예를 들어 일차아민을 갖는 클로로디메틸 실란 또는 디클로로메틸 실란, 또는 트리클로로메틸실란, 바람직하게 또한 일차아민을 갖는 트리클로로메틸실란으로 기능화된다. 게다가, 여기에서 정의되는 상기 진보된 항균 폴리머는 종결시약, 바람직하게는 여기에서 정의되는 종결시약, 더욱 바람직하게는 종결시약 1 또는 2로 말단-기능화된다. 이 목적을 위하여, 상기 정의되는 바와 같이 상기 리빙 폴리머의 중합은 상기 정의된 바와 같이 종결시약 1 또는 2에 의하여 종결될 수 있다. 더욱 바람직하게, 상기 정의된 바와 같이 상기 리빙 폴리머의 중합은 상기 정의된 바와 같은 종결시약 2에 의하여 종결될 수 있다. 상기 반응 산물, 즉, 본 발명에 따라 정의되는 말단-기능화된 (보호된) 항균 폴리머는 상기 정의된 바와 같은 반응성 실란 화합물로 기능화된 (보호된) 표면과 반응될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 DMF 및 DMAP를 이용한다. 상기 반응은 어떠한 광활성화를 요구하지 않는다.
"그라프트 온투"의 하나의 바람직한 측면에 따라, 여기 정의된 바와 같은 표면은 바람직하게 다음 단계들에 따라 여기에서 정의되는 항균 폴리머로 코팅된다:
a) 옥사이드 또는 하이드록사이드기를 포함하는, 여기에서 정의되는 서브스트레이트의 표면을 전처리하는 단계와;
b) 여기에서 정의되는 반응성 실란 화합물을 단계 a)에 따라 획득된 상기 전처리된 표면에 공유적으로 결합시킴으로써 상기 전처리된 표면을 기능화하는 단계와;
c) 본 발명에 따라 준비된 상기 진보된 말단-기능화된 (보호된) 항균 폴리머를 단계 b)에 따라 획득된 상기 기능화된 표면의 반응성 실란 화합물에 결합시켜, 상기 진보된 말단-기능화된 (진보된) 항균 폴리머를 상기 표면에 공유적으로 결합시키는 단계와;
d) 선택적으로, 여기에서 정의된 바와 같이, 예를 들어 산(acid)에 의한 탈보호화에 의하여 단계 c)에서 획득된 상기 공유적으로 결합된 진보된 항균 폴리머를 포스트-"그라프트 온투" 처리의 수행단계 및/또는 세척단계.
상기 단계들은 여기에서 일반적으로 정의된데로 수행될 수 있다.
"그라프트 온투"의 다른 바람직한 측면에 따라, 여기에서 정의되는 표면은 바람직하게 다음 도식-6에 따라 여기에서 정의되는 항균 폴리머로 코팅된다:
Figure pct00022
도식-6: 여기에서 정의되는 상기 진보된 항균 폴리머를 본 발명에 따른 표면 상에 그라프팅하기 위하여 사용되는 기능화 단계들을 도시하고 있다. 상기 도시된 반응성 실란 반응성 화합물 및 상기 진보된 항균 폴리머의 기능적 잔기들이 단순히 도시되었으나, 여기에 제한되지 않는다.
제3 대안에 따라, 상기 진보된 항균 폴리머는 바람직하게 "그라프트 프럼"을 통하여 여기에서 정의되는 표면 또는 서브스트레이트에 결합된다. 이 목적을 위하여, 여기에서 정의되는 (전처리된) 표면은 바람직하게 알케닐-(alkenyl-) 또는 노보네일-(norbornenyl-) 함유 실란으로 기능화된다. 상기 알케닐-(alkenyl-) 또는 노보네일-(norbornenyl-) 함유 실란은, 예를 들어 광반응성 부분을 포함하지 않고, 제1단계에서 여기에서 정의되는 상기 (전처리된) 표면에 공유적으로 결합할 수 있고, 알케닐-(alkenyl-) 또는 노보네일-(norbornenyl-) 부분을 추가적으로 함유하고 있는, 상기에서 정의되는 반응성 실란 화합물로부터 선택될 수 있다. 그러한 알케닐-함유 실란 화합물은 바람직하게는 적어도 하나 또는 적어도 두 개의 트리(C1-C3)알콕시실릴 기를 갖는 알케닐- 또는 노보네일- 함유 실란 화합물로부터 선택된다. 그러한 알케닐- 또는 노보네일- 함유 실란 화합물은 상기 서브스트레이트에 더욱 소수성적으로 안정한 결합을 제공할 수 있는데, 이는 각 트리(C1-C3)알콕시실릴 기가 상기 표면과 (Si-O-금속) 결합을 초래할 수 있기 때문이다. 예들은, 7-옥테닐 트리메톡시실란, 노보네일-실란, 옥사노보네일-실란 등을 포함할 수 있다. 상기 실란화 반응은 바람직하게 건조 톨루엔 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재에서 방습하에서 수행된다. 이 알케닐- 또는 노보네일-함유 실란은 n-프로필트리메톡시실란과 같은 비반응성 실란과 혼합될 수 있고, 상기 (전처리된) 표면을 기능화하여 상기 표면 상의 개시 부위의 개수를 희석 (및 감소)시킨다. 상기 알케닐-함유 실란의 상기 (전처리된) 표면에 결합되면, 상기 기능화된 표면, 바람직하게는, 상기 알케닐- 또는 노보네일- 함유 실란이 상기 복분해 반응(metathesis reaction) 개시자 (그럽스 제2세대 촉매, 벤질리덴[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(트리시클로헥실포스핀)루테늄)에 노출된다. 중합은 바람직하게 화학식 (I), (I') 및 (I") 중 어느 하나에 따른 모노머가 추가될 때 상기 생성된 공유적으로 결합된 루테늄 종으로부터 개시된다. 상기 중합 반응의 반응 조건은 바람직하게는 화학식 (I), (I') 및 (I") 중 어느 하나에 따라 정의되는 모노머의 중합을 위하여 상기에서 정의된 바와 같다.
"그라프트 프럼"의 하나의 바라직한 측면에 따라, 여기에서 정의되는 표면은 바람직하게 다음 단계들에 따라 여기에서 정의되는 항균 폴리머로 코팅된다:
a) 옥사이드 또는 하이드록사이드기를 포함하는, 여기에서 정의되는 서브스트레이트의 표면을 전처리하는 단계와;
b) 여기에서 정의되는 반응성 알케닐- 또는 노보네일-함유 실란 화합물을 단계 a)에 따라 획득된 상기 전처리된 표면에 공유적으로 결합시킴으로써 상기 전처리된 표면을 기능화하는 단계와;
c) 그럽스 제2세대 촉매를 상기 실란의 상기 공유적으로 결합된 노보네일- 또는 알케닐- 함유 부분과 반응시켜, 표면-결합 리테늄종을 유도하는 단계와;
d) 여기에서 정의되는 화학식 (I), (I') 및 (I") 중 어느 하나에 따른 모노머를 추가하고 단계 c)에 따라 획득된 상기 표면-결합 리테늄종에 의하여 상기 모노머의 인시츄(in-situ) 중합을 개시하여, 상기 표면에 공유적으로 결합된 인시츄 중합된 (보호된) 진보된 항균 폴리머를 제공하는 단계와;
e) 여기에서 정의되는 종결시약, 바람직하게 에틸비닐에테르(ethylvinylether), 종결시약 1 또는 종결시약 2를 첨가하여 단계 d)의 중합반응을 종결시키는 단계와;
f) 선택적으로 여기에서 정의된 바와 같이, 예를 들어 산(acid)에 의한 탈보호화에 의하여 단계 e)에서 획득된 상기 공유적으로 결합된 (보호된) 진보된 항균 폴리머를 포스트-"그라프트 프럼" 처리의 수행단계 및/또는 세척단계.
상기 단계들은 여기에서 일반적으로 정의된데로 수행될 수 있다.
바람직하게, 상기 촉매는 여기에서 정의되는 비-극성 용매, 바람직하게 디클로로메탄, 예를 들어 약 5mM에서 용해된다. 또한, 상기 성분은 제어된 분위기, 바람직하게는 N2 또는 아르곤 분위기 하에서 상기 표면에 적용된다. 상기 화합물은 바람직하게 약 10분동안 인큐베이팅된 후 세척된다. 또한 바람직하게, 여기에서 정의되는 화학식 (I), (I') 및 (I") 중 어느 하나에 따라 정의되는 모노머는, 여기에서 정의되는 비-극성 용매, 바람직하게 디클로로메탄, 톨루엔, 테트라클로로메탄 등, 또는 (다른) 이온성 액체에 용해될 수 있다. 또한 바람직하게, 상기 성분은 제어된 분위기, 바람직하게 N2 또는 아르곤 분위기 하에서 상기 표면에 적용된다. 여기에서 정의되는 화학식 (I), (I') 및 (I") 중 어느 하나에 따라 정의되는 모노머의 모노머 농도는 바람직하게 약 0.005 내지 약 0.01mM, 더욱 바람직하게 약 0.01 내지 약 0.1mM, 예를 들어 약 0.05mM이다. 상기 화합물은 바람직하게 약 10분 동안 인큐베이팅되고, 바람직하게 여기에서 정의되는 종결시약, 예를 들어 에틸비닐에테르(ethylvinylether)로 켄칭(quenched)된다.
"그라프트 프럼"의 더 바람직함 측면에 따라, 여기에서 정의되는 표면은 바람직하게 다음 도식-7에 따라 여기에서 정의되는 항균 폴리머로 코팅된다:
Figure pct00023

도식-7: 여기에서 정의되는 상기 진보된 항균 폴리머를 본 발명에 따른 표면으로부터 인시츄 중합(in-situ polymerization)에 의하여 그라프트하기 위하여 사용되는 기능화 단계들을 도시하고 있다. 상기 도시된 반응성 실란 반응성 화합물이 단순히 도시되어 있으나 여기에 제한되지 않는다.
여기에서 정의되는 상기 진보된 (보호된 또는 탈보호된) 항균 폴리머는 약 1,000 내지 약 1,000,000 g mol-1의 분자량, 바람직하게 약 3,000 내지 약 1,000,000 g mol-1의 분자량, 더욱 바람직하게는 100,000 g mol-1의 분자량을 나타내고, 바람직하게는 여기에서 정의되는 그라프트 프럼을 이용하여 여기에서 정의되는 표면 또는 서브스트레이트에 공유적으로 결합될 때 상기와 같은 분자량을 나타낸다.
여기에서 정의되는 서로 다른 화합물을 여기에서 정의되는 상기 표면에의 적용, 예를 들어 상기 광반응성 실란 화합물, 상기 반응성 실란 화합물, 상기 광반응성 가교제 및/또는 여기에서 정의되는 상기 진보된 항균 모노머 또는 폴리머의 여기에서 정의되는 표면에의 적용이 당업자에게 적절한 어떠한 테크닉을 이용하여 일어나도록 하여, 액체 또는 반액체 화합물의 표면에의 적용이 예를 들어 기술, 이를 테면 침지(immersion), 스프레이, 스핀 코팅 또는 침지코팅(dip coating), 주입(pouring), 등을 통하여, 바람직하게 스핀 코팅 또는 침지 코팅을 통하여 일어나도록 할 수 있다.
이 문맥에서, "스핀 코팅"은 전형적으로 서브스트레이트의 평편하거나 다른 표면에 균일한 얇은 필름을 적용하는데 이용되는 과정으로서, 여기에서 용액의 초과액이 항상 상기 표면에 위치하여 고속으로 회전시켜 원심력에 의하여 초과액이 퍼지도록 한다. 상기 진보된 목적에 적절한 기계는 바람직하게 스핀 코터(spin coater) 또는 스피너(spinner)를 포함한다. 통상적으로, 4개의 뚜렷한 단계들이 스핀 코팅 동안 정의될 수 있다: 1) 서브스트레이트의 표면 상에 코팅액의 증착, 예를 들어 노즐의 이용, 상기 코팅액의 주입, 또는 코팅액을 상기 표면 상에 스프레이하는 것에 의한 증착. 코팅액의 상당한 초과는 보통 요구되는 양과 비교하여 적용된다. 2) 상기 서브스트레이트의 최종, 목적된, 회전 속도까지 가속. 3) 정속에서 상기 서브스트레이트의 회전, 여기에서 액 점성력은 상기 용액의 얇게하는 행위에서 가장 중요한 특징이 된다. 4) 선택적으로 정속에서 상기 서브스트레이트의 회전, 여기에서 용매 증발은 상기 코팅의 얇게 하는 행위에서 가장 중요한 특징이 된다. 연속적인 과정에서, 상기 단계들은 서로서로 이후에 바로 수행된다.
게다가, "침지코팅 (dip-coating)"은 통상적으로 서브스트레이트의 평편한, 또는 실린더형/원형 표면 상에 균일한 얇은 필름을 적용하기 위하여 사용되는 과정으로, 통상적으로 5 단계들로 분리될 수 있다: 1) 침지(Immersion): 상기 서브스트레이트은 바람직하게 상기 코팅 물질의 용액에서 정속에서 도는 정속이 없이 침지된다. 2) 개시(Start-up): 상기 서브스트레이트은 바람직하게 잠시 동안 상기 용액 내에 남겨져 있다가, 들어올려지는 것이 개시된다. 3) 증착(Deposition): 상기 얇은 층은 바람직하게 그것이 들어올려지는 동안 상기 서브스트레이트 상에 증착된다. 바람직하게는 정속에서 회전에 의하여 중단하는 것이 개시된다. 상기 속도는 상기 코팅의 두께를 결정한다. 4) 배수(Drainage): 초과 액체는 상기 표면으로부터 배수된다. 5) 선택적으로 증발(evaporation): 상기 용매는 상기 액체로부터 증발되어, 얇은 층을 형성할 수 있다. 연속적인 과정에서, 상기 단계들은 서로서로 이후에 바로 수행된다.
바람직하게, 상기에서 정의되는 상기 표면, 바람직하게 전처리되고 반응성 실란 (및 광반응성 가교제)로 기능화된 표면 또는 전처리되고 광반응성 실란으로 기능화된 표면은, 여기에서 정의되는 다른 화합물, 예를 들어 여기에서 정의되는 상기 (보호된) 진보된 항균 폴리머 또는 또 다른 화합물로 스핀 코팅 또는 침지 코팅에 의하여, 바람직하게는 스핀 코팅에 의하여 코팅될 수 있다.
상기 정의된 바와 같이, 여기에서 정의되는 상기 진보된 항균 폴리머는 표면에 공유적으로 결합할 수 있어, 항균적으로 코팅된 표면을 획득할 수 있다. 그러한 표면 코팅층은 약 2 nm 내지 약 1 μm의 두께를 포함할 수 있다. 상기 항균 표면 코팅층의 두께는 적용을 위한 여러 다양한 방법들에 의존할 수 있다. 바람직하게, 상기 보호되거나 이미 탈보호된 진보된 항균 폴리머를 포함하는 상기 항균 표면 코팅층의 두께는, 여기에서 정의되는 광가교 접근을 이용할 때 약 50 nm 내지 약 500 nm일 수 있고, 더욱 바람직하게는 세척 및/또는 탈보호화 후에 약 4 내지 40 μm 이가 될 수 있다. 대안으로, 상기 보호되거나 이미 탈보호된 진보된 항균 폴리머를 포함하는 상기 항균 표면 코팅층의 두께는, 여기에서 정의되는 상기 그라프트 온투 접근을 이용할 때 약 5 nm 내지 약 20 nm일 수 있고, 여기에서 상기 항균 표면 코팅층의 두께는, 공유적으로 결합되는 상기 폴리머의 길에 통상적으로 의존한다. 마지막으로, 상기 항균 표면 코팅층의 두께는 여기에서 정의되는 그라프트 프럼 접근을 이용할 대 약 5 nm 내지 약 1 μm 일 수 있으며, 여기에서 상기 항균 표면 코팅층의 두께는 반응시간 및 상기 공유적으로 결합된 폴리머의 획득된 길이에 통상적으로 의존한다.
상기 정의된 바와 같이, 여기에서 정의되는 상기 진보된 항균 폴리머는 여기에서 정의되는 표면 또는 서브스트레이트에 공유적으로 결합할 수 있어, 항균적으로 코팅된 표면을 획득할 수 있다. 따라서, 다른 실시예로서, 본 발명은 또한 (상기 서브스트레이트의) 상기 표면에 공유적으로 결합된 상기 진보된 (보호되거나 탈보호된) 항균 폴리머를 포함하는 상기에서 정의되는 표면 또는 서브스트레이트을 제공한다.
더 바람직한 실시예에 따라, 본 발명은 또한 여기에서 정의되는 진보된 항균 폴리머의 여기에서 정의되는 항균적으로 코팅되는 표면 또는 서브스트레이트용 용도를 제공하며, 상기 용도는 상기 (보호되거나 탈보호된) 진보된 항균 폴리머의 여기에서 정의되는 상기 표면 또는 서브스트레이트에의, 바람직하게는 광활성화를 통한 공유적 결합에 의한 것이다.
마지막 실시예에 따라, 본 발명은 또한 바람직하게 여기에서 정의되는 표면, 바람직하게 여기에서 정의되는 서브스트레이트의 표면에 공유적으로 결합하는 여기에서 정의되는 진보된 (보호되거나 탈보호된) 항균 폴리머의 박테리아 성장 억제용으로, 바람직하게 인간세포에는 낮은 독성을 나타내는 용도를 제공한다. 여기에서, 상기 공유적으로 결합되는 진보된 (보호되거나 탈보호된) 항균 폴리머는 바람직하게 표면 상에서 적어도 약 7%, 바람직하게 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게 적어도 약 90%, 또한 더더욱 바람직하게는 약 95, 96, 97, 98, 99 또는 99.99%의 박테리아 병원균의 현저한 성장 감소를 보여주는 것으로서, 바람직하게 황색포도상구균(S. aureus) 및 장구균(E. faecalis)에 대하여 현저한 성장감소를 보여준다. 예를 들어, R = 프로필을 갖는 상기 공유적으로 결합된 진보된 항균 폴리머는 바람직하게 약 99.99%로 황색포도상구균(S. aureus)의 성장을 감소시키고 장구균(E. faecalis)의 성장을 약 97%로 감소시킨다. 상기 공유적으로 결합된 진보된 항균 폴리머는 바람직하게 포유동물 세포에 대하여 양성으로, R=프로필을 갖는 폴리머는 잇몸 섬유아세포(gingiva fibroblasts)의 증식을 손상시키지 않는다.
실시예 :
다음에서 개시되는 실시예들은 단순히 기재되어 있고 다른 방식으로 본 발명을 설명할 수 있다. 이 실시예들은 본 발명을 제한하기 위하여 이해되지 않는다.
1-일반론
모든 화합물은 알드리치, 풀루카, 또는 아크로스로부터 시약급으로 획득하여 수득한데로 사용하였다. HPLC급 용매는 알드리치 또는 아크로스로부터 구입하여 수득한데로 사용하였다. THF (HPLC 급, 피셔 사이언티픽)은 질소 하에서 나트륨/벤조페논에서 증류하였다. 디클로로메탄 (HPLC 급, 피셔 사이언티픽)은 질소 하에서 CaH2에서 증류하였다.
겔 투과 크로마토그래피 (DMF/0.01 M LiCl, 폴리스티렌 표준으로 교정)는 PSS GRAM 컬럼 (PSS, 마인츠, 독일) 상에서 측정되었다. NMR 스펙트럼은 브루커 250MHz 분광계 (브루커, 메디슨, WI, USA) 상에 측정되었다.
2- 그럽스 제3세대 촉매의 변형 합성
그럽스 제3세대 촉매의 변형 (오리지널 그럽스 제3세대 촉매 = Dichloro-di(3-bromopyridino)-N,N'-dimesitylenoimidazolino-Ru=CHPh; G3)가 그럽스 및 그의 동료들에 의하여 이전에 개시한 것과 유사하게 합성되었다 (참조. J. A. Love, J. P. Morgan, T. M. Trnka, R. H. Grubbs, Angewandte Chemie International Edition 2002, 41, 4035-4037). 상기 그럽스 제3세대 촉매의 변형을 위하여, 2-브로모 피리딘 대신에 피리딘을 취하여 두 개의 피리딘 리간을 갖는 대응 촉매를 수득하였다.
3-종결시약
a) 에틸비닐에테르(Ethylvinylether)
에틸비닐에테르는 알드리치, 풀루카 또는 아크로스로부터 시약급으로 획득하였다.
b) 종결시약 1의 합성
화합물 A는 상기 문헌에 기재된 것처럼 합성되었다 (상기 문헌 참조). 화합물 A (2.0 g, 6.95 mmol), 펜타플루오르페놀 (pentafluorphenol, 3.2 g, 17.4 mmol) 및 DMAP(0.21 g, 1.74 mmol)는 N2 하에서 건조 DCM 50mL에 용해된다. 그 결과 용액은 0℃로 냉각되고, EDC (3.33 g, 17.4 mmol) 일부 혼합물에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온이 되도록 따뜻하게 하고 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물은 10% KHSO4 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 브라인(brine)으로 세척되었다. 그 결과 DCM 용액은 무수 Na2SO4를 이용하여 건조, 여과되고, 용매는 증발되었다. 그 결과 잔기는 용리액으로서 DCM을 이용하여 중성 알루미나 플러그(neutral alumina plug)를 통하여 여과에 의하여 정제되어, 2.59 g의 흰 고체를 획득하였다 (수득=60%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 5.77 (m, 2H, =CH), 4.75 (d, J = 5.6 Hz, 4H, =CH-CH2), 3.05 (t, J = 6.2 Hz, 4H, OOC-CH2-CH2), 2.95 (t, J = 6.2 Hz, 4H, OOC-CH2-CH2-COO-C6F5). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 171.1 (C=O-O allylic); 168.4 (C=O-O-C6F5); 142.9, 141.7, 139.5, 137.8 & 136.1 (m, F5C6); 127.9 (C=C), 60.5 (CH2-C=C), 28.7 & 28.3 (CH2-CH2). MS-FAB: 620.0 (M), 621.0 (M+1), 622 (M+2).
Figure pct00024

c) 종결시약 2의 합성
10.0g 시스-2-부텐-1,4-디올(114 mmol, 1.0 eq) 및 36.4 g (284 mmol, 2.5 eq) 터트-부틸 아크릴레이트는 200 mL THF와 함께 혼합되었다. 촉매적 양의 물 및 수산화나트륨이 첨가되었다. 상기 반응은 3일 동안 실온에서 교반되었고, 그후 용매는 증발되었다. 상기 산물 (마이클 첨가반응의 단일부가생성물(monoadduct)) 및 터트-부틸 아크릴레이트는 100 mL DMSO에서 용해되고, 촉매적 양의 물 및 수산화나트륨이 첨가되었다. 2일 뒤에, 500mL의 물이 추가되었다. 상기 혼합물은 디클로로메탄으로 3회 추출되었다. 상기 유기층이 결합되면, 10% KHSO4 (3x) 및 10% NaHCO3 (3x)으로 세척하고 MgSO4으로 건저하였다. 여과 후, 상기 용매 및 초과 아크릴레이트는 증발로 제거되었다 (회전증발기, 고진공). 크루드 산물 B (수율 95%)이 다음 반응 단계를 위하여 취하여졌다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 5.79 (m, 2H, =CH), 4.04 (d, J = 4.7 Hz, 4H, =CH-CH2), 3.64 (t, J = 6.4 Hz, 4H, O-CH2-CH2), 2.48 (t, J = 6.4 Hz, 4H, O-CH2-CH2), 1.44 (s, 18 H, t-부틸).
(1)
Figure pct00025
(2)
Figure pct00026

5.00 g (14.5 mmol)의 B는 15mL 트리플루오로아세트산 및 15mL 디클로로메탄의 혼합물에 용해되었다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 상기 용매는 회전증발기(rotovap)에서 제거되었다. 50mL 디클로로메탄이 첨가되었고, 3회 증발되었다 (초과 산의 공비 제거). NMR에 따른 정량 전환(quantitative conversion)으로 획득한 상기 크루드 산물 C는 고진공에서 건조되었다. 상기 고체는 헥산/에틸아세테이트로부터 재결정화되었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.04 (br s, 2H, COOH), 5.73 (m, 2H, =CH), 4.08 (d, J = 6.1 Hz, 4H, =CH-CH2), 3.71 (t, J = 6.1 Hz, 4H, O-CH2-CH2), 2.63 (t, J = 6.1 Hz, 4H, O-CH2-CH2).
(3)
Figure pct00027

2.69 g (11.6 mmol, 1 eq) C는 50mL 질소 하에서 무수 디클로로메탄에서 용해되었다. 4-디메틸아미노피리딘의 촉매적 양 및 6.40 g (34.8 mmol, 3 eq) 펜타플루오로페놀이 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 0℃로 냉각되고, 6.68 g (34.8 mmol, 3 eq) 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디미드(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid )가 추가되었다. 상기 반응은 하룻밤 동안 교반되었다. 그런 다음 10% KHSO4 (2x), 물 (1x) 및 10% NaHCO3 (2x)으로 세척되고, MgSO4로 건조되었다. 여과 후, 상기 용매는 증발되고, 상기 산물은 진공 건조되었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 5.77 (m, 2H, =CH), 4.14 (d, J = 5.4 Hz, 4H, =CH-CH2), 3.84 (t, J = 6.2 Hz, 4H, O-CH2-CH2), 2.95 (t, J = 6.2 Hz, 4H, O-CH2-CH2). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 167.5 (C=O-O); 143.2, 141.2, 139.8, 139.8 & 136.3 (m, F5C6); 128.2 (C=C), 67.0 (O-CH2-C=C), 64.5 (CH2-CH2-O); 34.5 (CH2-COO-C6F5). MS-FAB: 562 (M-2), 563 (M-1), 564 (M), 565 (M+1), 566 (M+2).
4- 모노머의 제조
Figure pct00028
상기 모노머 2는 엑소-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2,3-디카르복실산(exo-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicarboxylic acid) 무수물 1 (5 g, 30.0 mmol),
Figure pct00029
로부터 획득되었고, CH2Cl2에서 용해되었다.
1.1 eq N-(터트-부톡시카르보닐)에탄올아민 (N-(tert-butoxycarbonyl)ethanolamine, (5.32 g, 33 mmol)) 및 10mol% 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)가 추가되었다. 하룻밤 동안 교반시킨 후, 상기 용액은 농축되었다. 에테르가 추가되어 DMAP 염을 침전시키고, 상기 용액은 여과되었다. 이 단계는 DMAP 염이 더이상 침전되지 않을 때까지 반복되고, 상기 순수 쌍성 이온이 획득되었다. 분리 수율 60-70%이다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 1.41 (s, 9H, H9), 2.83 (m, 2H, H3 & H3’), 3.37 (m, 2H, H6), 4.18 (m, 2H, H5), 5.24 & 5.32 (s, 2H, H2 & H2’), 6.46 (m, 2H, H1 & H1’), 7.5-8.2 (br s, 1H, OH). HR-MS (FAB): calc. 299.31 g/mol, found 272.1 g/mol (M-t-Butyl).
디아민 모노머 3,
Figure pct00030
은 상기 중간체 2의 분리없이 엑소-7-옥사바이시클로[d2.2.1]헵트-5-엔-2,3-디카르복실산 무수물 1 (상기 참조)로부터 원 포트 합성(one pot-synthesis)으로 획득되었고: 1 (5 g, 30.0 mmol)은 CH2Cl2에서 용해되었다. 1.1 eq N-(터트-부톡시카르보닐)에탄올아민 (5.32 g, 33 mmol) 및 10 mol% 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)가 첨가되었다. 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨 후, 상기 용액은 0℃로 냉각되었다. 1.1 eq N-(터트-부톡시카르보닐)에탄올아민 (5.32 g, 33 mmol) 및 1.0 eq (6.19 g, 30 mmol) DCC (N,N'-디사이클로헥실카르보디미드, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide)가 추가되었고, 상기 혼합물은 하룻밤 동안 교반되었다. 침전물은 짧은 알루미나 컬럼 (5 cm 중성 Al2O3/디클로로메탄)을 통하여 여과되었고, 맑은 용액이 획득되었다. 상기 용매는 진공 증발에 의하여 제거되었고, 상기 크루드 산물은 크로마토그래피되었다(15 cm 실리카겔, 헥산:에틸 아세테이트 비율, 9:1 내지 1:1). 상기 용매의 증발을 통하여 상기 순수 모노머가 획득되었다. 상기 분리 수율은 70 내지 80%이다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 1.41 (s, 18H, H9), 2.81 (s, 2H, H3), 3.36 (m, 4H, H6), 4.17 (m, 4H, H5), 5.25 (s, 2H, H2), 6.44 (s, 2H, H1). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d = 28.39 (C9), 39.44 (C6), 47.03 (C3), 64.79 (C5), 80.55 (C2), 136.66 (C1), HR-MS (FAB): calc. 470.52 g/mol, found 471.23 g/mol.
5 - 동종중합( Homopolymerization )
고분자량 ROMP 폴리머가 여기 기재된 모노머를 이용하여 합성되었다 (R=에틸, 프로필, 부틸을 가지고, 친수성 성분으로서 2-아미노에틸 부분을 모두 가지는 모노머의 1회 이용에 기초한 폴리머, 또는 (하나의) R=프로필 또는 부틸을 가지고, 바람직하게는 하나의 2-아미노에틸 부분을 가지는 모노머, 및 두 개의 2-아미노에틸 부분(디아민), 즉 하나의 친수성 성분 및 하나의 소수성 성분을 대신하여 두 개의 친수성 성분을 갖는 모노머의 1회 이용에 기초한 혼합된 폴리머로서의 폴리머). 선행 기술에서 보여진 것처럼 (상기 참조) 저분자량 올리고머의 제조와는 반대로, 시약 첨가의 순서가 역전되고, 리간드로서 피리딘을 갖는 그럽스 제3세대 촉매 (G3')가 2-브로모 피리딘 리간드를 갖는 전통적인 G3 대신에 사용되었다( 상기 그럽스 3세대 촉매 변형의 제조 참조). 통상적인 실험에서, 500mg 모노머 및 G3'의 각각의 양(표 1 참조)이 4 및 1mL 디클로로메탄에 각각 용해되었고, 3회의 동결-해동 사이클이 수행되었다. 상기 모노머는 아르곤 하에서 실온에서 강하게 교반되고 있는 촉매 용액에 한 꺼번에 첨가되었다. 30분 후, 상기 폴리머 체인은 에틸비닐 에테르 (1mL)의 초과로 말단-봉인되었다. 상기 용액은 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 용매의 증발 및 건조 후, 각 폴리머의 앨리쿼트(aliquot)가 GPC 및 NMR 분석을 위하여 취하여졌다. 상기 산물은 갈색 고체였다.
R = 에틸: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.24 (s, 3H, CH2-CH3), 1.42 (s, 9H, H9), 3.09 (br m, 2H, H3 & H3’), 3.34 (br m, 2H, H6), 4.16 (br m, 4H, CH2-CH3 and H5), 4.72 (br m, 1H, H2 & H2’ trans), 5.10 (br m, 1H, H2 & H2’ cis), 5.30 (br s, 1H, NH), 5.58 (br m, 1H, H1 & H1’ cis), 5.88 (br m, 1H, H1 & H1’ trans).
R = 프로필: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.92 (m, 3H, CH2-CH3), 1.43 (s, 9H, H9), 1.62 (m, 2H, β-CH2), 3.12 (br m, 2H, H3 & H3’), 3.34 (br m, 2H, H6), 4.10 (m, 4H, α-CH2 and H5), 4.69 (br m, 1H, H2 & H2’ trans), 5.12 (br m, 1H, H2 cis & H2’), 5.31 (br m, 1H, H1 & H1’ cis), 5.59 (br s, 1H, NH), 5.88 (br m, 1H, H1 & H1’ trans).
R = 부틸: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.87 (m, 3H, CH2-CH3), 1.29 (m, 2H, γ-CH2), 1.43 (s, 9H, H9), 1.59 (m, 2H, β-CH2), 3.11 (br m, 2H, H3 & H3’), 3.37 (br m, 2H, H6), 4.10 (m, 4H, α-CH2 and H5), 4.73 (br m, 1H, H2 & H2’ trans), 5.11 (br m, 1H, H2 & H2’ cis), 5.35 (br s, 1H, NH), 5.59 (br m, 1H, H1 & H1’ cis), 5.88 (br m, 1H, H1 & H1’ trans).
상기 프로필-디아민 및 상기 부틸-디아민 코폴리머의 신호는 각각의 호모폴리머의 오버레이에 대응한다.
디아민 호모폴리머: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.42 (s, 9H, H9), 3.15 (br m, 2H, H3), 3.36 (br m, 2H, H6), 4.16 (br m, 2H, H5), 4.72 (m, 1H, H2 trans), 5.10 (br s, 1 H, H2 cis), 5.42 (br s, 1H, NH), 5.60 (br m, 1H, H1 cis) and 5.89 (br m, 1H, H1 trans).
샘플 모노머 Nrepeat units Mn Target g mol-1 MMonomer g mol-1 nMonomer mmol mMonomer mg MCatalyst g　mol-1 nCatalyst mmol mCatalyst mg
에틸_500k 에틸 1408 500000 355 1.41 500 727 0.001 0.73
프로필_500k 프로필 1355 500000 369 1.36 500 727 0.001 0.73
부틸_500k 부틸 1305 500000 383 1.31 500 727 0.001 0.73
P_A_500k 프로필 　 500000 369 　 　 727 0.001
　		 0.73
디아민 　 471 　 　
B_A_500k 부틸 　 500000 485 　 　 727 0.001 0.73
디아민 　 471 　 　
표 1: 폴리머 합성을 위한 실험 변수들
6 - 가교제 합성 (= BP - 실란 )
상기 트리에톡시실란 벤조페논(triethoxysilane benzophenone) 가교제는 이전에 보고된 데로 합성되었다 (참조 M. Gianneli, R. F. Roskamp, U. Jonas, B. Loppinet, G. Fytas, W. Knoll, Soft Matter 2008, 4, 1443-1447). 간략히 하면, 4-아릴옥시벤조페논(4-Allyloxybenzophenone)은 질소 하에서 실온에서 트리에톡시실란의 10배 초과량에 용해되었다. 10mol% 활성화된 Pt-C가 첨가되었다. 상기 용액은 박층 크로마토그래피가 4-아릴옥시벤조페논이 소모된 것을 지시할 때까지 (통상적으로 2일) 실온에서 교반되었다. 상기 촉매는 여과로 제거되었다. 초과 트리에톡시실란이 증발로 제거되었다. 크루드 산물이 에탄올에서 용해되어 50mM 용액을 수득하고 다른 정제없이 사용되었다. 분광 데이터가 M. Gianneli et al. (2008, supra)에 기재된 것과 동일하였다.
7 - 표면 준비 및 " 광가교 " 접근을 위한 결합
상기 진보된 항균 폴리머를 고정화시키기 위한 표면은 다음처럼 준비되었다:
1. 깨끗한 실리콘 웨이퍼 (직경 12cm)가 톨루엔으로 씻겨지고, N2 하에서 건조되었다. 2mL BP-실란이 0.45 μm 실린지 필터를 통하여 여과되고, 상기 웨이퍼의 중앙에 드롭 방식으로 첨가되었다. 60초 동안 500-1000 rpm에서 스핀코팅되었다. 상기 실리콘 웨이퍼는 즉시 100℃의 핫 플레이트 상에 놓여져 30분동안 구웠다. 톨루엔, 이소프로판올 및 에탄올로 추가로 씻겨지고, 질소 하에서 건조되었다.
2. 상기 진보된 항균 폴리머 50mg가 0.5 ml 디클로로메탄으로 적셔지고 15분 동안 부풀어 오르도록 하였다. 그때, 4.5mL의 톨루엔을 첨가하여 10 mg mL-1 용액을 획득하였다. 폴리머 용액 1.5 mL은 0.45 μm 실린지 필터를 통하여 여과되고 상기 실란화된 실리콘 웨이퍼의 중앙에 드롭 방식으로 첨가되었다. 그리고 나서 60초 동안 500-1000 rpm에서 스핀 코팅되었고, 30-60 nm 두께의 폴리머 필름을 획득하였다.
3. 상기 진보된 항균 폴리머-코팅된 실리콘 웨이퍼는 스트라타-링커 장치(Stratagene)을 이용하여 30분 동안 250 nm 파장에서 공유적으로 가교되었다. 상기 코팅된 실리콘 웨이퍼는 톨루엔(2x) 및 디클로로메탄 (2x)으로 세척되어 상기 초과 폴리머를 제거하고, N2 하에서 건조되었다.
4. 상기 폴리머-코팅된 실리콘 웨이퍼는 하룻 밤 동안 디옥산(dioxane)에서 4M 염산 용액에 침지되었다. 이소프로판올 및 에탄올 (2x)로 세척된 후 반응 부산물이 제거되고, 다른 특성화를 수행하였다.
8 - 표면 준비 및 " 그라프트 온투 " 표면을 위한 결합
그라프트 온투를 통하여 상기 진보적인 항균 폴리머로 상기 표면을 코팅하기 위하여, 표면은 옥사이드 또는 하이드록사이드기를 포함하도록 전처리된다; 상기 표면은 그 후 반응성 실란 화합물을 상기 전처리된 표면에 공유적으로 결합시켜 기능화되었다. 여기에서 준비된 것과 같은 상기 진보된 말단-기능화된 (보호된) 항균 폴리머은 이때 상기 기능화된 표면의 상기 반응성 실란 화합물에 결합되어, 상기 진보된 말단-기능화된 항균 폴리머가 상기 표면에 공유적으로 결합되었다. 연이어, 상기 공유적으로 결합된 진보된 항균 폴리머의 포스트-"그라프트 온투" 처리는, 상기 진보된 폴리머를 TFA로 탈보화시킴으로써 수행되고, 상기 코팅된 폴리머를 세척하여 세척단계를 수행하였다.
9 - 표면 준비 및 " 그라프트 프럼 " 표면을 위한 결합
그라프트 프럼을 통하여 진보된 항균 폴리머로 상기 표면을 코팅하기 위하여, 알케닐-기능화된 실리콘 웨이퍼가 10분 동안 아르곤 하에서 디클로로메탄에서 그럽스 2세대 촉매 5mM 용액으로 침지되었다. 그후 간이 세척되었다. 상기 웨이퍼는 디클로로메탄에서 프로필 모노머 0.05 mM 용액에 침지되었다. 10분 후에, 에틸비닐 에테르 1mL가 첨가되어 상기 중합 반응을 퀸칭(quench)하였다. 상기 웨이퍼는 하룻 밤 동안 디클로로메탄으로 솔크렛(Soxlett) 추출되었고, HCl로 탈보호화되어 활성 항균 폴리머를 수득하였다.
10 - 실리콘 웨이퍼에 공유적으로 결합될 때 상기 진보된 항균 폴리머의 항균 활성의 측정
실험 셋업
진보된 항균 폴리머 (R=프로필, M=500.000 g mol-1)가 여기에서 기재된 바와 같이 실리콘 웨이퍼에 공유적으로 결합되었다. 상기 진보된 항균 폴리머 층의 두께는 타원해석분석(ellipsometric analysis)을 통하여 측정된 바와 같이 20nm로 측정되었다. 원자력 현미경으로 약 8.4nm의 거침(coarseness) 또는 러프니스(roughness)가 발견되었다 (도 1 참조)
연속적으로, 장구균(Enterococcus faecalis)으로부터 박테리아 배양이 하룻 밤 동안 준비되었다. 상기 배양액으로부터 개시하여, 장구균(Enterococcus faecalis)으로부터 박테리아 현탁액이 PBS에서 106 CFU/ml 함유하도록 준비되었다.
상기 변형된 실리콘 웨이퍼의 항균 활성의 측정을 수행하기 위하여 초기 부착을 위하여 테스트된 물질이 박테리아 용액 내에서 2시간 동안 인큐베이팅되었다.
이 전에, 상기 물질은 그들의 비코팅된 사이드를 갖는 24웰 플레이트에서 실리콘으로 임베디드되었다. 이와 관련하여, 비코팅된 물질이 음성 대조군으로 사용되고, 클로로헥시딘(chlorohexidin)으로 코팅된 물질이 양성 대조군으로 이용되었다. 인큐베이팅 전에, 상기 물질은 70% 이소프로판올로 소독되었고, 상기 초과 이소프로판올은 피펫으로 빼내고 37℃의 건조 챔버 내에서 건조되었다. 생존하는 초기 부착 미생물의 수는 CFU (Muller-Hinton-Agar) 및 생존/사멸-염색을 통하여 측정되었다. 상기 항균적으로 코팅된 표면으로부터 활성 성분의 확산을 배제하기 위하여, 동일 배치의 물질 샘플을 Muller-Hinton-Agar와 함께 플레이트 상에 놓아 두었다. 동시에, 양성 대조군은 동일한 플레이트 상에서 Muller-Hinton-Agar와 함께 플레이트 상에 놓아 두었다. 상기 생존/사멸 염색은 제조자의 지시에 따라 “LIVE/DEAD BacLightTM Bacterial Viability Kit” (Molecular Probes, Inc. Oregon, USA)을 이용하여 수행되었다. 형광 현미경(epifluorescence microscope, Zeiss, Oberkochen, Germany)을 이용하여 분석 및 사진 디지털화를 수행하였다. 부착 박테리아의 수 (CFU)는 cm2에서 계산되었다.
결과
상기 진보된 항균 폴리머의 상기 변형된 실리콘 웨이퍼에의 공유적 결합은 로그자에서 적어도 두 단계의 장구균(Enterococcus faecalis)으로부터 배양된 병원균의 현저한 감소를 이끌고 있음을 확인할 수 있었다(도 2 참조). 표준편차는 장구균(Enterococcus faecalis)에 의하여 야기된 응집(flocculation)에 의하여 영향받았다. 응집은 초음파 처리로 제거되어, CFUs의 수의 미세한 차이를 이끌었다.
상기 처리된 변형된 실리콘 웨이퍼는 생존/사멸 염색이 수행되었다. 상기 생존/사멸 염색은, SYT09으로 염색된 생존 세포와 비교할 때 (도 3 참조, 아래 열), 프로피디움 요오드화물(propidium iodide)으로 염색된 장구균(Enterococcus faecalis)(생존세포)으로부터 비생존 세포(사멸 세포)의 더 높은 수를 보여주었다 (도 3 참조, 상위 열).
11 - 편광해석법( Ellipsometry )으로부터 두께 측정 / nm
폴리스티렌에 대하여 Prucker et al. (J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 8766)에 의하여 이전에 개시된 바와 같이, 분자량 50 000 g/mol이 벤조페논법을 이용하는 표면의 완전한 커버를 성취하는데 필수적이다. 상기 진보적으로 이용된 폴리노보넨 폴리머의 경우, 본 발명자들은 100.000 g/mol 이상의 분자량 및 심지어 바람직하게는 250 000 g/mol 이상의 분자량이 특히 상기 표면에 공유적으로 부착되는 필름을 획득하는데 유리하다는 사실을 발견하였다. 본 발명자들은 다음 대조 실험에서 편광해석법에 의하여 이를 보여주었다: Si 웨이퍼는 플라즈마로 세척되고 실시예 7의 단계 1-3에서 개시된 바와 같이 BP-실란으로 실란화되었다. KL004, KL009, KL010 및 KL011로부터 폴리머 용액이 이용되었다. 상기 결과적 폴리머-커버된 웨이퍼는 UV 조사 이후에 디클로로메탄으로 세척되었다. 편광해석법의 결과는 하기에서 보여준다. 이 데이터는 분자량 500 000 g/mol을 갖는 SMAMP가 특히 상기 표면 상에 공유적으로 부착된 필름을 형성하는 것을 보여준다. 이 이유는, UV-활성종을 갖는 가교의 통계적 본질이다. 공유결합의 성공적 형성을 위하여, 벤조페논 가교 분자 상에 형성된 라디컬종은 상기 폴리머 체인의 폴리머 부분에 충분히 가까이 위치해야 한다. 낮은 분자량을 갖는 폴리머의 경우, 상기 실란화된 웨이퍼에 충분한 수의 공유결합이 형성될 가능성은 매우 낮다. 그러므로, 오직 100.000 g/mol 이상의 고분자량 폴리머, 더욱 바람직하게는 250 000 g/mol이상의 고분자량이 그러한 코팅 형성을 위하여 사용될 수 있다.
샘플 편광해석법(Ellipsometry)으로부터 두께 / nm
벤조페논 실란 2.2
SMAMP 3000 g/mol (KL004) 2.3
SMAMP 50 000 g/mol (KL008) 2.2
SMAMP 100 000 g/mol (KL009) 2.3
SMAMP 250 000 g/mol (KL010) 2.3
SMAMP 500 000 g/mol (KL011) 20.4

Claims (14)

  1. 서브스트레이트(substrate)의 표면에 공유적으로 결합(covalently bound)된 항균 폴리머를 포함하는 서브스트레이트에 있어서,
    상기 항균 폴리머는 100,000 g mol-1 이상의 분자량을 포함하고, 화학식 (I)에 따른 구조를 반복 단위로서 포함하는 것인 서브스트레이트:
    Figure pct00031

    (I)
    여기에서 잔기들(moieties) R1 및 R2 중 어느 하나는 소수성 기를 포함하고, 잔기들 R1 및 R2 중 다른 하나는 친수성 기를 포함하고,
    여기에서 X는 O, S 또는 CR3R4이고, 여기에서 R3 및 R4는 수소 또는 C1-C12 알킬 또는 알콕시기로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    n은 약 250 내지 약 2500에서 선택되는 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 소수성기는,
    선형(linear), 분지(branched), 환형(cyclic), 치환 및 비치환된, 포화, 부분적으로 포화 및/또는 불포화된 (C1-C30) 알킬, (C1-C30) 알케닐, (C1-C30) 알키닐, 또는 (C1-C30) 아릴기, (C1-C30) 헤테로알킬, (C1-C30) 헤테로알케닐, (C1-C30) 헤테로알키닐, (C1-C30) 헤테로아릴, 또는 (C1-C30) 헤테로아릴알킬기로부터 선택되거나,
    선형, 분지, 환형, 치환, 비치환, 포화 부분적으로 포화 및/또는 불포화된 (C1-C30) 시클로알킬, (C1-C30) 시클로알케닐, (C1-C30) 시클로알키닐, (C1-C30) 헤테로시클로알킬, 및 (C1-C30) 헤테로시클로알케닐-기로부터 선택되는 것인, 서브스트레이트.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 R1 또는 R2의 소수성기는
    Figure pct00032
    기로부터 선택되고,
    여기에서 p는 1 - 10으로부터 선택되는 정수인, 서브스트레이트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친수성기는 히드록실, 메톡시, 페닐, 카르복실산 및 그들의 이온 및 염, 메틸, 에틸 및 카르복실산의 비닐 에스테르, 아미드, 아미노, 시아노, 아이소시아노, 니트릴, 암모늄 이온 또는 염, 설포늄 이온 또는 염, 포스포늄 이온 또는 염, 모노- 및 디-알킬 치환된 아미노기, 폴리프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리코실기, 당, 에폭시기, 아크릴레이트, 설폰아미드, 니트로, OP(O)(OCH2CH2N+RRR)O- 구아니디움, 아미네이트, 아크릴아미드, 피리디니움, 피페리딘, 및 그들의 조합으로부터 선택되고,
    여기에서 각 R은 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되고, '알콜, 카르복실레이트, 아크릴레이트 또는 메타아크릴레이트'로 치환된 폴리메틸렌 체인으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 내부 -NH, -NC(O)R, 또는 -NC(O)CH=CH2-기를 포함하는 내부 아미노기 또는 치환된 아미노기를 갖는 알킬 체인으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기에서 R은 수소 또는 알킬이고, 폴리카프로락톤, 폴리카프로락톤 디올, 폴리(아세트산), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(2-비닐 피리딘), 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 하이드록실에테르, 폴리(L-라이신 하이드록브로마이드), 폴리(이타콘산), 폴리(말레산), 폴리(스티렌술폰산), 폴리(아닐린), 또는 폴리(비닐 포스폰산)으로부터 선택되는 것인, 서브스트레이트.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1 또는 R2의 친수성기는 암모늄 이온, 설폰늄 이온, 포스포늄 이온, 및 모노- 및 디-알킬 치환된 아미노기로부터 선택되고,
    암모늄 이온, 설폰늄 이온, 포스포늄 이온, 및 모노- 및 디-알킬 치환된 아미노기로 부터 선택된 기(group)를 포함하는 C1-C12 알킬로부터 선택되는 것인, 서브스트레이트.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X는 O이고,
    R1은 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬기를 포함하는, 상기 정의된 바와 같이 선형 또는 분지된 C1-C12 알킬기이고,
    R2는
    Figure pct00033
    이고, p는 1 - 10으로부터 선택되는 정수인, 서브스트레이트.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X는 CR3R4이고,
    여기에서 R3 및 R4는 수소 또는 C1-C12 알킬 또는 알콕시기로부터 서로 독립적으로 선택되고;
    R1은 선형 또는 분지된 C1-C12 알킬기이고;
    R2는
    Figure pct00034
    이고, p는 1 - 10으로부터 선택되는 정수인, 서브스트레이트.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (I)에 따른 상기 폴리머는 화학식(I')에 따른 구조 및 화학식(I")에 따른 구조를 반복단위로 포함하는 코폴리머인 것인 서브스트레이트:
    Figure pct00035
    및
    Figure pct00036

    (I') (I")
    여기에서 화학식(I') 및 (I")에서 X' 및 X" 의 각각은 O, S 또는 CR3R4로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    여기에서 R3 및 R4는 수소 또는 C1-C12 알킬 또는 알콕시기로부터 서로 독립적으로 선택되고; R1' 및 R1" 각각은 소수성기이고, R2' 및 R2" 각각은 친수성기이고,
    단, R1' 및 R1"은 서로 동일하지 않고 R2' 및 R2"은 서로 동일하고, 또는 X' 및 X"은 서로 동일하지 않고; n' 및 n"의 각각은 약 250 내지 약 2500 사이에서 선택되는 정수로서 n' + n" = n.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 표면에의 상기 항균 폴리머의 공유적 결합은, 바람직하게는 광반응성 가교제(photoreactive crosslinker)를 이용하는 광활성화(photoactivation)를 통해 수행되거나, 또는 "그라프트 프럼(grafting from)" 또는 "그라프트 온투(grafting onto)" 기술을 통하여 수행되는 것인, 서브스트레이트.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항균 폴리머는 스핀 코팅 또는 침지 코팅(dip-coating)을 통하여 상기 서브스트레이트의 표면에 적용되는 것인, 서브스트레이트.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 서브스트레이트의 표면은 금속 또는 합금, 철, 금, 은, 구리, 알루미늄, 니켈, 크롬, 티타늄, 몰리브덴, 마그네슘, 지르코늄, 세라믹, 티타늄 옥사이드, 또는 지르코늄 옥사이드를 포함하는 무기(inorganic) 표면으로부터 선택되는 것인, 서브스트레이트.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 서브스트레이트은, 어떤 임플란트, 치아 임플란트, 인공기관, 관절, 뼈, 치아, 인공관절, 인공뼈, 인공치아, 인레이(inlay) 또는 그런 서브스트레이트, 나사, 앵커, 파스너(fastener) 또는 고정 물질을 이식하기 위하여 사용된 또는 사용되고 있는 물질로부터 선택되거나,
    임플란트 트리파인(trephine) 또는 트리팬 드릴(trepan drill), 수술용 메스(scalpel), 겸자(forcep), 가위, 나사, 파스너 및/또는 이식을 위하여 사용되는 고정 물질,홀더, 클립, 클램프, 바늘, 라이닝(lining), 튜브, 수관, 파이프, 물파이프, 병 및 병 인레이, 의료장치용 인레이, 수술 테이블(의 표면), 치료의자, 카테터(catheter), 스텐트(stent), 플라스터(plaster), 거즈, 밴드를 포함하는 어떤 상처 드레싱 물질, 임상 또는 의료 목적의 침대 시트, 의료 장치 커버용 시트, 바인딩 또는 책 커버, 키보드, 컴퓨터 키보드, 컴퓨터, 노트북, 디스플레이, 디스플레이 커버, 램프, 도구 및 장비의 손잡이,
    고체 조직(solid body tissue)의 체적 보존(volume preservation)에 적합한 생체재료를 포함하는 의료 또는 수술 장치 또는 도구로부터 선택되거나,
    세포 또는 조직 캐리어 시스템, 고체 조직의 체적 보존에 적합한 생체재료로부터 선택되거나,
    세포, 조직, 기관의 저장 또는 음식 저장을 위하여 사용되는, 냉장고, 쿨러(cooler) 또는 저장박스의 표면 또는 서브스트레이트로부터 선택되는 것인, 서브스트레이트.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따라 정의된 항균 폴리머의, 표면 또는 서브스트레이트의 항균적 코팅용 용도로서,
    상기 항균 폴리머는 상기 표면 또는 서브스트레이트에 공유적으로 결합되는 것인, 용도.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 표면은 제11항에서 정의된 것과 동일하고, 상기 서브스트레이트는 제12항에서 정의된 것과 동일한 것인, 용도.

KR1020137019979A 2010-12-30 2011-12-22 공유적으로 결합된 항균 폴리머 KR101617218B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10016218.9 2010-12-30
EP10016218.9A EP2471827B1 (en) 2010-12-30 2010-12-30 Covalently attached antimicrobial polymers
PCT/EP2011/073786 WO2012089617A1 (en) 2010-12-30 2011-12-22 Covalently attached antimicrobial polymers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140006849A true KR20140006849A (ko) 2014-01-16
KR101617218B1 KR101617218B1 (ko) 2016-05-02

Family

ID=43743683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137019979A KR101617218B1 (ko) 2010-12-30 2011-12-22 공유적으로 결합된 항균 폴리머

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9332755B2 (ko)
EP (2) EP2471827B1 (ko)
JP (1) JP5859021B2 (ko)
KR (1) KR101617218B1 (ko)
CN (1) CN103403047B (ko)
DK (1) DK2471827T3 (ko)
ES (1) ES2433723T3 (ko)
WO (1) WO2012089617A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101271403B1 (ko) 2011-11-28 2013-06-05 오스템임플란트 주식회사 치과용 임플란트의 친수성 표면 유지를 위한 임플란트 보관방법
EP2636693A1 (en) * 2012-03-09 2013-09-11 Universitätsklinikum Freiburg Synthesis and micro-/nanostructuring of surface-attached crosslinked antimicrobial and/or antibiofouling polymer networks
CN105979781A (zh) * 2013-12-23 2016-09-28 X微生物有限责任公司 抗菌基底及其使用方法
EP3525776B1 (en) * 2016-10-17 2022-01-26 Orthobond Corporation Surfaces with oligomeric or polymeric antimicrobials
WO2018091467A2 (en) * 2016-11-15 2018-05-24 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg A simultaneously antimicrobial and protein-repellent polyzwitterion
TWI614228B (zh) * 2016-11-29 2018-02-11 財團法人金屬工業研究發展中心 陶瓷表面改質方法
CA3100853A1 (en) * 2018-05-23 2019-11-28 The University Of British Columbia Group 5 metal complexes for producing amine-functionalized polyolefins
US20200294827A1 (en) * 2019-03-15 2020-09-17 Intel Corporation Needle dispenser for dispensing and collecting an underfill encapsulant
CN110511624B (zh) * 2019-08-26 2021-03-23 浙江工业大学 一种具有杀菌和细菌释放作用涂层的制备方法及其产品
CN113694255B (zh) * 2021-09-02 2022-07-22 南昌大学附属口腔医院(江西省口腔医院) 一种医用植入物表面有机-无机抗菌复合涂层及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5756145A (en) 1995-11-08 1998-05-26 Baylor College Of Medicine Durable, Resilient and effective antimicrobial coating for medical devices and method of coating therefor
US8309117B2 (en) * 2002-12-19 2012-11-13 Novartis, Ag Method for making medical devices having antimicrobial coatings thereon
CA2577429A1 (en) * 2004-08-18 2006-02-23 Polymedix, Inc. Amphiphilic polynorbornene derivatives and methods of using the same
AT502765B1 (de) * 2005-10-17 2008-05-15 Ke Kelit Kunststoffwerk Gesmbh Biozide polymere
DE102005055046A1 (de) 2005-11-16 2007-05-24 J. Eberspächer GmbH & Co. KG Übersprecher für eine Abgasanlage
EP2084234A2 (en) 2006-11-08 2009-08-05 Massachusetts Institute of Technology Polymeric coatings that inactivate viruses and bacteria
US20090155335A1 (en) 2007-12-05 2009-06-18 Semprus Biosciences Corp. Non-leaching non-fouling antimicrobial coatings
WO2010014940A2 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Northwestern University Surface-immobilized antimicrobial peptoids
CN102596925A (zh) * 2009-06-08 2012-07-18 马萨诸塞州大学 抗微生物聚合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20130338326A1 (en) 2013-12-19
WO2012089617A1 (en) 2012-07-05
ES2433723T3 (es) 2013-12-12
CN103403047A (zh) 2013-11-20
KR101617218B1 (ko) 2016-05-02
JP2014503297A (ja) 2014-02-13
EP2471827B1 (en) 2013-09-04
CN103403047B (zh) 2016-08-31
EP2658888A1 (en) 2013-11-06
EP2471827A1 (en) 2012-07-04
JP5859021B2 (ja) 2016-02-10
DK2471827T3 (da) 2013-11-11
US9332755B2 (en) 2016-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101617218B1 (ko) 공유적으로 결합된 항균 폴리머
US10259915B2 (en) Synthesis and micro-/nanostructuring of surface-attached crosslinked antimicrobial and/or antibiofouling polymer networks
Sun et al. Dual-functional implants with antibacterial and osteointegration-promoting performances
US7563734B2 (en) Chemical vapor deposition of antimicrobial polymer coatings
CN1418116A (zh) 聚磷腈衍生物
CN114514044B (zh) 抗生物污着涂层及其制造和使用方法
KR20200128514A (ko) 바이오파울링 저항성 코팅 및 이의 제조 및 사용 방법
US20190313642A1 (en) A simultaneously antimicrobial and protein-repellent polyzwitterion
US20200224040A1 (en) Process for producing an antibacterial coating composition for implants
US10889726B2 (en) Polymer having antimicrobial and/or antifouling properties
KR101061426B1 (ko) 항균성 기능 브러쉬 고분자 화합물, 이의 제조방법 및 이를이용하는 제품
WO2015170769A1 (ja) 抗菌性ポリマー及びその製造方法並びにその用途
WO2022203596A1 (en) Broad spectrum antimicrobial materials
TW201534635A (zh) 抗菌改質分子以及抗菌改質方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee