TW201534635A - 抗菌改質分子以及抗菌改質方法 - Google Patents

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Chih-Hao Chang
Che-Wei Hsu
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Abstract

本發明提供一種抗菌改質分子以及抗菌改質方法，其特徵在於：藉由光反應使式(1)所表示的分子與含苯甲酮基的光引發劑進行結合。經由本發明的抗菌改質方法而改質的基材表面不僅大幅度地降低生物膜的生成而且具備強大的殺菌能力。 □

Description

抗菌改質分子以及抗菌改質方法
本發明是有關於一種改質分子以及改質方法，且特別是有關於一種可形成於各種基材上進行抗菌改質的抗菌改質分子以及抗菌改質方法。
醫學科技日新月異，加上表面改質技術的開發，生醫材料的功能與效用從以機械性質為主的需求，漸漸提升至同時具有生物功能性的方面發展。就現今的生醫材料而言，不論在材質上、手術技巧上、機械力量上都有長足的進展，但在生醫材料的植入而引起感染的問題上，仍有很多挑戰。而這類的感染，很容易造成植入部位周邊組織的壞死，並造成這些生醫材料或元件失去功能。生醫材料植入後的感染產生途徑包括細菌附著於材料上就地繁殖。在感染學上而言，一但細菌依附在材料表面上，若抗生素無法達到足夠濃度，細菌便會移生(colonization)，形成生物膜(biofilm)，這時再強的抗生素也沒用了。
目前最普通解決的方法之一是利用抗菌物質針對材料表面進行改質，產生抗菌甚而滅菌的功能，達到不感染的目的。然而，這些方法的使用必須針對材料的選擇而有不同的改質技術，故不具備普遍性。除此之外，這些改質方法通常需要高溫環境、金屬催化劑、有毒溶劑等，而且抗菌物質於表面改質的使用上容易造成抗菌物質向外釋放，對身體其他部位產生毒性刺激以及過敏反應等的問題。因此，生物醫學領域中迫切需求通用性高且安全的抗菌改質方法。
本發明提供一種抗菌改質分子，其可以形成於各種基材上進行抗菌改質。
本發明另提供一種抗菌改質分子，其具有特定的結構單元而可達到抗菌的功效，故可用於對各種基材進行抗菌改質。
本發明再提供一種抗菌改質方法，其可簡便且安全地對各種基材進行抗菌改質。
本發明的抗菌改質分子，其藉由光反應使式(1)所表示的分子與含苯甲酮基的光引發劑進行結合而得，
在本發明的一實施例中，上述含苯甲酮基的光引發劑包括苯甲酮基-聚對二甲苯。
在本發明的一實施例中，上述結合為化學共價鍵結。
在本發明的一實施例中，上述光反應的照射波長為350nm~380nm之紫外光。
在本發明的一實施例中，上述光反應的照射時間為5分鐘~120分鐘。
在本發明的一實施例中，上述光反應的照光強度為50mW/cm2~10000mW/cm2。
本發明的另一抗菌改質分子，其包括式(2)所示的結構單元：
式(2)中，多個R可各自獨立地為氫原子或者-C(-OH)(-Ph)-，且至少一個R為-C(-OH)(-Ph)-。
在本發明的另一實施例中，上述式(2)中至少一個R為氫原子。
在本發明的另一實施例中，上述抗菌改質分子是包括式(5)所示的結構單元：
式(5)中，m與n各自獨立地為1到150的整數。
本發明的抗菌改質方法，其包括：於基材的表面塗佈含苯甲酮基的光引發劑；以及藉由光反應使式(1)所表示的分子與所述含苯甲酮基的光引發劑進行結合，
在本發明的再一實施例中，上述結合為化學共價鍵結。
在本發明的再一實施例中，上述含苯甲酮基的光引發劑為苯甲酮基-聚對二甲苯。
在本發明的再一實施例中，上述基材的表面塗佈所述含苯甲酮基的光引發劑的步驟包括：藉由化學氣相沉積法聚合，將包含苯甲酮基的對環芬沉積於所述基材的表面上而形成所述苯甲酮基-聚對二甲苯。
在本發明的再一實施例中，上述苯甲酮基-聚對二甲苯由式(3)所表示：
式(3)中，R1為苯甲酮基，R2為氫原子或者苯甲酮基，m與n各自獨立地為1到150的整數，r為1到5000的整數。
在本發明的再一實施例中，上述包含苯甲酮基的對環芬由式(4)所表示：
式(4)中，R3為苯甲酮基，R4為氫原子或者苯甲酮基。
在本發明的再一實施例中，於進行所述化學氣相沉積法聚合時，所述基材為進行旋轉的狀態。
在本發明的再一實施例中，上述基材的材料包括不銹鋼、鈦合金、聚甲基丙烯酸甲酯、聚醚醚酮或者聚苯乙烯。
在本發明的再一實施例中，上述光反應的照射波長為350nm~380nm之紫外光。
在本發明的再一實施例中，上述光反應的照射時間為5分鐘~120分鐘。
在本發明的再一實施例中，上述光反應的照光強度為50mW/cm2~10000mW/cm2。
基於上述，本發明的抗菌改質分子以及抗菌改質方法並非必須針對特定材料而是可以應用於各種常見的生醫材料上，而且進行抗菌改質時無須高溫環境、金屬催化劑、有毒溶劑等；除此之外，對基材進行抗菌改質時，是將抗菌物質共價鍵結於基材的表面，故不易造成抗菌物質向外釋放，當然亦不會對身體其他部位產生毒性刺激以及過敏反應等的問題。
為讓本發明的上述特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式作詳細說明如下。
S100、S102、S104‧‧‧步驟
100‧‧‧基材
102a‧‧‧鍍膜
102b‧‧‧經改質鍍膜
圖1A為依照本發明之一實施例所繪示之一種抗菌改質方法的步驟流程圖。
圖1B為依照本發明之一實施例所繪示之一種抗菌改質方法的示意圖。
圖2為實例2中所得的反射吸收式紅外光譜圖。
圖3為實例3中所得的X-射線光電子能譜圖。
圖4為實例4中所觀測到的活/死細胞染色結果的螢光顯微鏡相片，其中(A)為鈦合金基材、(B)為PEEK基材、(C)為經抗菌改質的PEEK基材、(D)為經抗菌改質的鈦合金基材。
圖5為根據實例5所繪製而成的表示生物膜形成密度與基材之間的關係的柱狀圖。
圖6為實例6中所觀測到生物膜結果的掃瞄式電子顯微鏡相片，其中(A)為鈦合金基材、(B)為PEEK基材、(C)為經抗菌改質的鈦合金基材、(D)為經抗菌改質的PEEK基材。
以下將列舉實施例以及實驗例來進一步說明本發明的各種態樣。在本說明書中，「步驟」之用語不僅僅是獨立之步驟，即使於無法與其他步驟明確地區別之情形時，若達成該步驟所期望目的之作用，則包含於本用語中。
此外，在本說明書中，化合物的結構有時以鍵線式(skeleton formula)表示。這種表示法可以省略碳原子、氫原子以及碳氫原子鍵。當然，結構式中有明確繪出官能基的，則以繪示者為準。
另外，在本說明書中，由「一數值到另一數值」表示的範圍，包含其前後所記載之數值各自作為最小值及最大值的範圍，此為是一種避免在說明書中一一列舉該範圍中的所有數值的概要性表示方式。因此，對某一特定數值範圍的描述，意欲涵蓋該數值範圍內的任意數值以及由該數值範圍內的任意數值界定出的較小數值範圍，就如同在說明書中明文寫出該任意數值和該較小數值範圍一樣。
圖1A為依照本發明之一實施例所繪示之一種抗菌改質方法的步驟流程圖。圖1B為依照本發明之一實施例所繪示之一種抗菌改質方法的示意圖。
首先，請參照圖1A的步驟S100以及圖1B，提供具有苯甲酮基的起始原料。所述具有苯甲酮基的起始原料可由使用者自行合成或者市購而得。在本說明書中，所謂「苯甲酮基」為式(a)所示。
式(a)中，*表示結合位點。
在一實施例中，具有苯甲酮基的起始原料例如是包含苯甲酮基的對環芬。更具體而言，包含苯甲酮基的對環芬例如是由式(4)所表示：
式(4)中，R3為苯甲酮基，R4為氫原子或者苯甲酮基。
在一實施例中，具有苯甲酮基的起始原料例如是由式(4-1)所表示：
接著，請參照圖1A的步驟S102以及圖1B，藉由具有苯甲酮基的起始原料，於基材100的表面塗佈含苯甲酮基的光引發 劑，以於基材100上形成鍍膜102a。
在一實施例中，基材100的材料例如是金屬或者高分子。更具體而言，金屬例如是不銹鋼(stainless steel，SS)或者鈦合金(例如Ti6Al4V)；高分子例如是聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate，PMMA)、聚醚醚酮(polyether ether ketone，PEEK)或者聚苯乙烯(polystyrene，PS)。
在一實施例中，基材100本身例如是微膠體(microcolloid)、支架(stent)或者微流體裝置(microfluidic device)，並且例如可用作為各種不同的生醫材料(包括生物導管、心臟支架或者心律調節器等)。
在一實施例中，於基材100的表面塗佈所述含苯甲酮基的光引發劑的方法例如是藉由化學氣相沉積法聚合，亦即將包含苯甲酮基的對環芬化學氣相沉積於基材的表面上而聚合出苯甲酮基-聚對二甲苯。聚對二甲苯(parylene)是經過美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)認證，而例如可作為鍍膜用於生物導管、心臟支架或者心律調節器等醫療器材中。在本實施例中，由於化學氣相沉積法的特點，因此可以製備無針孔之奈米級薄膜，並且可以均勻地蒸鍍在多種不同材料、不同形狀的基材上，而且不需溶劑、催化劑以及引發劑。
在一實施例中，例如是於沉積腔室(deposition chamber)中進行化學氣相沉積法聚合，將具有苯甲酮基的起始原料共聚合至基材的表面而形成含苯甲酮基的光引發劑。在本實施例中，將 起始原料在進料至沉積腔室前，可以視製程上的需要而進行預處理。所謂預處理例如是將起始原料昇華為氣體、將多聚體熱解為單體。預處理的方式例如是先於具有特定溫壓條件的昇華區(sublimation zone)進行昇華，接著於熱解區(pyrolysis zone)進行熱解。進行昇華時的溫度例如是80℃到200℃、較佳是100℃到150℃。熱解區的溫度例如是調整為550℃到850℃、較佳是790℃到810℃。
在一實施例中，進行化學氣相沉積法聚合時的壓力例如是10mTorr到300mTorr，且沉積速率例如是0.2Å/s~0.8Å/s。
在一實施例中，例如是於基材100為進行旋轉的狀態下進行化學氣相沉積法聚合。亦即，進行化學氣相沉積法聚合時，基材例如是具有一角速度而進行旋轉，藉此可確保於基材的表面均勻塗佈含苯甲酮基的光引發劑。基材進行旋轉的方式例如是將基材配置於一支持體上並使該支持體旋轉。此外，旋轉速度無特別限制，可根據製程而進行調整。
在一實施例中，於進行化學氣相沉積法聚合時，基材溫度例如是-30℃到40℃，較佳是0℃到30℃，特佳是5℃到25℃。
在一實施例中，含苯甲酮基的光引發劑可列舉苯甲酮基-聚對二甲苯。
在一實施例中，苯甲酮基-聚對二甲苯例如是由式(3)所表示：
式(3)中，R1為苯甲酮基，R2為氫原子或者苯甲酮基，m與n各自獨立地為1到150的整數，r為1到5000的整數。
上述式(3)所表示之聚合物組成物僅是以通式表示，而並非用以限定各聚合單體排列順序。
在一實施例中，上述式(3)中，m：n=1：1。
再者，在本說明書中，所謂m與n「各自獨立地」等用語，是指m與n可彼此相同亦可不同。另外，當取代基的鍵結位置未指向環上的特定鍵結位置時，表示取代基的鍵結位置可為該環上的任意可鍵結位置。例如式(3)中，取代基R1的鍵結位置可為苯環上的任意可鍵結位置。
在一實施例中，苯甲酮基-聚對二甲苯例如是由式(3-1)所表示：
式(3-1)中，m與n各自獨立地為1到150的整數，r為1到5000的整數。式(3-1)所表示的聚合物作為一種光反應性聚對二甲苯鍍膜，可經由光反應來激發鍍膜側鏈之苯甲酮基的光化學活性而在酮基位置上產生自由基。
再來，請參照圖1A的步驟S104以及圖1B，藉由光反應使式(1)所表示的分子與含苯甲酮基的光引發劑進行結合，以將鍍膜102a改質，進而形成經改質鍍膜102b，
其中，式(1)所表示的分子對例如革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌或黴菌具有非常有效的抗菌效果，其殺菌原理是利用本身氨基所帶的正電與細菌胞漿膜上的磷脂層所帶的負電互相吸引結合而破壞胞漿膜上的滲透屏障。
在一實施例中，所述式(1)所表示的分子與所述含苯甲酮基的光引發劑進行結合的方式例如是化學共價鍵結。更具體而言，是所述式(1)所表示的分子中的至少一個NH-鍵與苯甲酮基中的羰基(carbonyl group)進行化學共價鍵結。在另一實施例中，所述結合的方式亦可為所述式(1)所表示的分子中的CH-鍵與苯甲酮基中的羰基進行化學共價鍵結。
亦即，作為基材鍍膜的含苯甲酮基的光引發劑，以穩定的共價鍵結來結合式(1)所表示的分子，故不會有抗菌物質向外釋放的疑慮，而且抗菌改質後的基材表面亦不會對其他細胞造成毒性。而且，藉由將所述式(1)所表示的分子固定於作為基材鍍膜的所述含苯甲酮基的光引發劑，可賦予所述鍍膜抗菌的功能性而達到抗菌改質的目的。
在一實施例中，光反應的照射波長為350nm~380nm之紫外光。
在一實施例中，光反應的照射時間為5分鐘~120分鐘。
在一實施例中，光反應的照光強度為50mW/cm2~10000mW/cm2。
在本發明之再一實施例中，提供一種抗菌改質分子，其 藉由光反應使式(1)所表示的分子與含苯甲酮基的光引發劑進行結合而得，
此處所述之光反應、式(1)所表示的分子與含苯甲酮基的光引發劑進行結合的方式、含苯甲酮基的光引發劑，請參照前述說明，於此不再贅述。
在本發明之又一實施例中，提供一種抗菌改質分子，其包括式(2)所示的結構單元：
式(2)中，多個R可各自獨立地為氫原子或者-C(-OH)(-Ph)-，且至少一個R為-C(-OH)(-Ph)-。
在本說明書中，「-Ph」表示苯基(phenyl group)，亦即其一般式為-C6H5。
在又一實施例中，所述式(2)中至少一個R為氫原子。
在又一實施例中，抗菌改質分子包括式(5)所示的結構單元：
式(5)中，m與n各自獨立地為1到150的整數。
以下，藉由一個合成實例以及五個實驗實例對本發明進行更具體的說明，但本發明並不限定於這些實例。
[實例1]
將4-苯甲酮基-[2,2]對環芬(4-benzoyl-[2,2]paracyclophane)作為起始原料，並且以約50mg的該起始原料進行化學氣相沉積法聚合。詳細而言，使用一種具有昇華區、熱解區以及沉積腔室化學氣相沉積系統，並且操作步驟詳述如下。
首先，將起始原料進料至大約125℃的昇華區進行昇華， 再來於大約810℃的熱解區進行熱解，然後於沉積腔室中的基材上進行化學氣相沉積而聚合出聚(4-苯甲酮基-對二甲苯-共-對二甲苯)(poly(4-benzoyl-p-xylylene-co-p-xylylene))。進行化學氣相沉積時，所述基材的溫度控制為20℃且具有3rpm/min的旋轉速度，並且將沉積腔室壁控制為100℃以避免殘餘物沉澱。另外，進行化學氣相沉積法聚合時的壓力為75mTorr、沉積速率為0.5Å/s。
然後，藉由對作為基材鍍膜的所述聚(4-苯甲酮基-對二甲苯-共-對二甲苯)照射365nm紫外光，使式(1)所表示的分子固定於所述鍍膜的表面，
以下，將固定有式(1)所表示的分子的所述聚(4-苯甲酮基-對二甲苯-共-對二甲苯)的鍍膜稱為經改質鍍膜。
[實例2]
藉由反射吸收式紅外光譜分析技術(infrared reflection absorption spectroscopy，IRRAS)檢測上述經改質鍍膜(圖2中的 II)，並將之與聚(4-苯甲酮基-對二甲苯-共-對二甲苯)(圖2中的I)的檢測光譜進行比對。
由圖2明顯可驗證，所述經改質鍍膜確實為結合有式(1)所表示的分子的聚(4-苯甲酮基-對二甲苯-共-對二甲苯)的鍍膜。
[實例3]
藉由X-射線光電子能譜分析(X-ray photoelectron spectroscopy)檢測式(3-2)所示的結構單元，結果如圖3中的I以及表1所示，
藉由X-射線光電子能譜分析檢測式(5)所示的結構單元，結果如圖3中的II以及表2所示，
參見表1以及表2，將所得的實驗值(experimental value)與理論值(theoretical value)進行比對，可知其結果大致吻合。 並且，可進一步驗證苯甲酮基-聚對二甲苯與式(1)所表示的分子結合之後的化學結構。
[實例4]
於37℃下，將均勻塗佈了經改質鍍膜的鈦合金與PEEK、以及未塗佈有經改質鍍膜的鈦合金與PEEK分別曝露於綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)的環境下16個小時後，藉由螢光顯微鏡(fluorescence microscope)觀測活/死細胞染色結果(其中，綠色表示存活細胞、紅色表示凋亡細胞)。結果如圖4所示，藉此分析經改質鍍膜的抗菌改質結果。
圖4中，(A)為鈦合金基材、(B)為PEEK基材、(C)為經抗菌改質的PEEK基材、(D)為經抗菌改質的鈦合金基材。
根據圖4明顯可知經抗菌改質的基材存在優異的抗菌能力，亦即含苯甲酮基的鍍膜鍵結了式(1)所表示的分子後獲得了優異的抗菌能力。並且，驗證了本發明可以應用於各種常見的生醫材料上。
[實例5]
將多種基材曝露於綠膿桿菌的環境下24個小時後，藉由直接計算塗佈了/未塗佈經改質鍍膜的多種基材上的綠膿桿菌形成集群，得到如圖5所示的結果，其中白條表示未塗佈經改質鍍膜的結果、黑條表示塗佈了經改質鍍膜的結果。結果顯示，塗佈經改質鍍膜後可大幅度降低生物膜的形成，並且再次驗證了本發明可以應用於各種常見的生醫材料上。
[實例6]
將均勻塗佈了經改質鍍膜的鈦合金與PEEK、以及未塗佈有經改質鍍膜的鈦合金與PEEK分別曝露於綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)的環境下4個小時後，藉由掃瞄式電子顯微鏡(SEM)的觀察結果如圖6所示。
圖6中，(A)為鈦合金基材、(B)為PEEK基材、(C)為經抗菌改質的鈦合金基材、(D)為經抗菌改質的PEEK基材。
根據圖6再次驗證具有經改質鍍膜的基材存在優異的抗菌能力，亦即含苯甲酮基的鍍膜鍵結了式(1)所表示的分子後獲得了優異的抗菌能力。
綜上所述，本發明的抗菌改質分子以及抗菌改質方法，可以應用於各種基材上來賦予抗菌的功能性，而且由於是以穩定的共價鍵結來將作為抗菌物質的式(1)所表示的分子固定於基材上，故不會有抗菌物質向外釋放的疑慮。此外，抗菌改質後的基材表面並不會對其他細胞造成毒性。而且，本發明的抗菌改質分子以及抗菌改質方法具備強大的殺菌能力，不僅大幅度降低生物膜的生成，在滅菌的功效上亦顯而易見。再者，進行抗菌改質的反應條件簡單，即便於常溫常壓、存在氧氣和水等條件下亦具有反應快速性與反應特異性，而且不需要添加金屬催化劑、有毒溶劑等。
此外，本發明所提出之抗菌改質方法並不複雜，而且對於不同生醫材料的使用上具有高度的普遍性，因此很容易與現行 的生物材料或生醫器材進行整合。
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明的精神和範圍內，當可作些許的更動與潤飾，故本發明的保護範圍當視後附的申請專利範圍所界定者為準。
S100、S102、S104‧‧‧步驟

Claims (20)

  1. 一種抗菌改質分子，其特徵在於：藉由光反應使式(1)所表示的分子與含苯甲酮基的光引發劑進行結合而得，
  2. 如申請專利範圍第1項所述之抗菌改質分子，其中所述含苯甲酮基的光引發劑包括苯甲酮基-聚對二甲苯。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之抗菌改質分子，其中所述結合為化學共價鍵結。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之抗菌改質分子，其中所述光反應的照射波長為350nm~380nm之紫外光。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之抗菌改質分子，其中所述光反應的照射時間為5分鐘~120分鐘。
  6. 如申請專利範圍第4項所述之抗菌改質分子，其中所述光反應的照光強度為50mW/cm2~10000mW/cm2。
  7. 一種抗菌改質方法，包括： 於基材的表面塗佈含苯甲酮基的光引發劑；以及藉由光反應使式(1)所表示的分子與所述含苯甲酮基的光引發劑進行結合，
  8. 如申請專利範圍第7項所述之抗菌改質方法，其中所述結合為化學共價鍵結。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之抗菌改質方法，其中所述含苯甲酮基的光引發劑為苯甲酮基-聚對二甲苯。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之抗菌改質方法，其中於所述基材的表面塗佈所述含苯甲酮基的光引發劑的步驟包括：藉由化學氣相沉積法聚合，將包含苯甲酮基的對環芬沉積於所述基材的表面上而形成所述苯甲酮基-聚對二甲苯。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之抗菌改質方法，其中所述苯甲酮基-聚對二甲苯由式(3)所表示： 式(3)中，R1為苯甲酮基，R2為氫原子或者苯甲酮基，m與n各自獨立地為1到150的整數，r為1到5000的整數。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之抗菌改質方法，其中所述包含苯甲酮基的對環芬由式(4)所表示： 式(4)中，R3為苯甲酮基，R4為氫原子或者苯甲酮基。
  13. 如申請專利範圍第10項所述之抗菌改質方法，其中於進行所述化學氣相沉積法聚合時，所述基材為進行旋轉的狀態。
  14. 如申請專利範圍第7項所述之抗菌改質方法，其中所述基 材的材料包括不銹鋼、鈦合金、聚甲基丙烯酸甲酯、聚醚醚酮或者聚苯乙烯。
  15. 如申請專利範圍第7項所述之抗菌改質方法，其中所述光反應的照射波長為350nm~380nm之紫外光。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之抗菌改質方法，其中所述光反應的照射時間為5分鐘~120分鐘。
  17. 如申請專利範圍第15項所述之抗菌改質方法，其中所述光反應的照光強度為50mW/cm2~10000mW/cm2。
  18. 一種抗菌改質分子，包括式(2)所示的結構單元： 式(2)中，多個R可各自獨立地為氫原子或者-C(-OH)(-Ph)-，且至少一個R為-C(-OH)(-Ph)-。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之抗菌改質分子，所述式(2)中至少一個R為氫原子。
  20. 如申請專利範圍第18項所述之抗菌改質分子，包括式(5) 所示的結構單元： 式(5)中，m與n各自獨立地為1到150的整數。
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