KR20130137858A - ｍｉＲ-29를 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 면역반응의 이상으로 유발되는 면역질환을 예방 또는 치료하는데 사용되는 miR-29의 약학적 용도에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 miR-29을 유효성분으로 포함하는 노인 대상 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 miR-29는 염증성 사이토카인을 생성 및 분비하는 세포 독성 Th17 세포로의 분화를 억제하는 효과가 우수하고, 비정상적으로 활성화된 면역세포의 기능을 억제하고 염증 반응을 제어하는 특성을 갖는 면역조절 T 세포(Treg)의 활성을 증진시키는 효과가 우수하며, 특히 miR-29를 노인 대상으로 처리하였을 때 그 효과가 더 뛰어나 각종 면역반응의 조절 이상으로 유발되는 자가면역질환, 염증성질환 및 이식거부질환과 같은 노인 대상의 면역질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다. 또한, 약물에 대한 독성 및 부작용도 없어 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있으며, 체내에 대해 안정한 효과가 있다.
Description
본 발명은 면역반응의 이상으로 유발되는 면역질환을 예방 또는 치료하는데 사용되는 miR-29의 약학적 용도에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 miR-29을 유효성분으로 포함하는 노인 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
각종 병원체에 대한 생체 방어 시스템으로 면역계에서 중심적 역할을 담당하는 세포군의 하나로 T 세포가 있다. T 세포는 인체의 흉선에서 생성되며 일련의 분화 과정을 거치면서 고유의 특성을 지닌 T 세포로 분화하게 되는데, 분화를 완료한 T 세포는 그 기능에 따라 크게 1형 보조 세포(Th1)와 2형 보조 세포(Th2)로 구분된다. 이 중에서 Th1 세포의 주된 기능은 세포 매개성 면역에 관여하고, Th2 세포는 체액성 면역에 관여하며, 면역계에서 이러한 두 세포 집단은 서로 과 활성화되지 않도록 서로 견제를 통해 면역계의 균형을 유지하고 있다.
따라서 면역질환의 대부분은 이러한 두 면역 세포간의 불균형에 기인하는 것으로 볼 수 있는데, 예를 들어 Th1 세포의 활성이 비정상적으로 증가하는 경우 자가면역질환이 발생할 수 있고, Th2 세포의 활성이 비정상적으로 증가하는 경우 과민반응에 의한 면역질환이 발생하는 것으로 알려져 있다.
한편, Th1 세포의 분화에 대한 최근 연구 결과에 따르면, Th1 세포의 활성을 조절할 수 있는 새로운 그룹인 면역조절 T 세포(Treg)의 존재가 알려지면서 이를 이용한 면역질환의 치료에 대한 연구가 대두되고 있는데, Treg 세포는 비정상적으로 활성화된 면역세포의 기능을 억제하여 염증 반응을 제어하는 특성이 있어, Treg 세포의 활성을 증가시키는 작용을 통해 면역질환을 치료하는 실험들이 많이 보고되고 있다.
또한, Treg 세포 이 외에 분화 과정에서 만들어지는 또 다른 그룹으로 Th17 세포가 있는데, Th17 세포는 미분화 T세포의 분화 과정에서 Treg 세포의 분화와 유사한 과정을 거치며 형성되는 것으로 알려져 있다. 즉, Treg 세포와 Th17 세포의 분화는 공통적으로 TGF-β의 존재 하에서 이루어지지만 Treg 세포의 경우 IL-6을 필요로 하지 않는 반면, Th17 세포의 경우에는 TGF-β와 함께 IL-6가 존재하는 상황에서 분화를 한다. 또한, 분화된 Th17 세포는 IL-17을 분비하는 것을 특징으로 한다.
Th17 세포는 Treg 세포와는 달리 면역질환에서 보이는 염증반응의 최전방에서 관여하여 염증 반응의 신호를 최대화시켜 질병의 진행을 가속화시키는 것이 밝혀지고 있다. 그러므로 자가면역질환 중 Treg 세포에 의해 제어되지 않는 자가면역질환의 경우, Th17 세포 활성의 억제를 표적으로 한 자가면역질환의 치료제 개발이 크게 부각되고 있다.
또한, 최근 출산율 감소로 인하여 인구는 줄어들고, 반면 노인인구 비율이 점점 늘어나고 있으며, 1960년대 우리나라의 65세 이상 노령인구는 2.9%에 불과했는데, 1980년대에는 5.0%로 증가되었고, 2000년대에 7.1%로 증가되어 고령화 사회로 진입하였다. 고령화 사회가 되면서 대두되는 여러 가지 많은 문제점 중 질병 문제는 가장 큰 문제점으로 손꼽히고 있다.
따라서 노인을 대상으로 한 부작용이 없고 저렴하면서도 치료 효과가 우수한 새로운 면역질환 치료제의 개발이 필요한 실정이다.
이에 본 발명자들은 miR-29가 Th17의 활성을 저해하고, Treg 세포의 활성을 증가시킨다는 것을 규명함으로써 각종 면역 관련 질환에서 치료제로 사용할 수 있음을 확인하였으며, 특히 노인에게서 발병율이 높은 노인 면역관련 질환에서 더 큰 치료 효과를 보임을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 각종 면역반응의 이상으로 유발되는 면역질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있도록 miR-29를 유효성분으로 포함하는 노인 대상 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 miR-29를 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 miR-29는 Th17의 활성을 억제 또는 감소시킬 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 miR-29는 조절 T 세포(Regulatory T cell: Treg)의 활성 또는 증폭을 촉진 또는 증가시킬 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 면역질환은 류마티스 관절염 (Rheumatoid Arthritis), 천식 (Asthma), 피부염 (Dermititis), 건선 (Psoriasis), 낭섬유증 (Cystic Fibrosis), 고형장기 이식 후기 및 만성 거부증 (Post transplantation late and chronic solid organ rejection), 다발성 경화증 (Multiple Sclerosis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 하시모토 갑상선(Hashimoto thyroiditis), 다발성근염(polymyositis), 경피증(scleroderma), 아디슨병(Addison disease), 백반증(vitiligo), 악성빈혈(pernicious anemia), 사구체신염(glomerulonephritis) 및 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 염증성장질환 (Inflammatory Bowel Dieseses), 자가면역성 당뇨 (Autoimmune Diabetes), 당뇨 망막증 (Diabetic retinopathy), 비염 (Rhinitis), 혀혈-재관류 손상 (Ischemia-reperfusion injury), 혈관성형술후 재협착 (Post-angioplasty restenosis), 만성 폐색성 심장 질환 (Chronic obstructive pulmonary diseases; COPD), 그레이브병 (Graves disease), 위장관 알러지 (Gastrointestinal allergies), 결막염 (Conjunctivitis), 죽상경화증 (Atherosclerosis), 관상동맥질환 (Coronary artery disease), 협심증 (Angina), 암 전이 및 소동맥 질환, 이식편대숙주질환(graft-versus-host disease)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 면역질환은 노인에게서 발병되는 노인면역질환일 수 있다.
본 발명에 따른 miR-29은 염증성 사이토카인을 생성 및 분비하는 세포 독성 Th17 세포로의 분화를 억제하는 효과가 우수하고, 비정상적으로 활성화된 면역세포의 기능을 억제하고 염증 반응을 제어하는 특성을 갖는 면역조절 T 세포(Treg)의 활성을 증진시키는 효과가 우수하며, 특히 miR-29를 노인 대상으로 처리하였을 때 그 효과가 더 뛰어나 각종 면역반응의 조절 이상으로 유발되는 자가면역질환, 염증성질환 및 이식거부질환과 같은 노인 대상의 면역질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다. 또한, 약물에 대한 독성 및 부작용도 없어 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있으며, 체내에 대해 안정한 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따라서 Th17 세포와 Treg 세포에서 특이적으로 발현하는 microRNA를 확인하기 위하여 마이크로어레이를 실시 후 DEG(differential expressed gene) 분석을 한 결과이다.
도 2는 Th17 세포와 Treg 세포에서 특이적으로 발현하는 microRNA를 확인하기 위하여 마이크로어레이를 실시 후 DEG(differential expressed gene) 분석을 통해 두 세포에서 공통적으로 발현 변화를 보이는 유전자의 수를 모식화하여 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따라서 선택한 5종(miR-210, miR-363. miR-378, miR-140, miR-29)을 real time PCR로 분석한 결과이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따라서 miR-29의 Treg 분화 정도를 유세포분석기(FACs)로 분석한 결과이다.
도 5는 본 발명의 일실시예에 따라서 miR-29를 노인 대상 면역질환의 치료에 적합한지를 알아보기 위하여 노인과 젊은이의 혈액에서의 miRNA 발현 변화를 조사한 결과이다.
도 2는 Th17 세포와 Treg 세포에서 특이적으로 발현하는 microRNA를 확인하기 위하여 마이크로어레이를 실시 후 DEG(differential expressed gene) 분석을 통해 두 세포에서 공통적으로 발현 변화를 보이는 유전자의 수를 모식화하여 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따라서 선택한 5종(miR-210, miR-363. miR-378, miR-140, miR-29)을 real time PCR로 분석한 결과이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따라서 miR-29의 Treg 분화 정도를 유세포분석기(FACs)로 분석한 결과이다.
도 5는 본 발명의 일실시예에 따라서 miR-29를 노인 대상 면역질환의 치료에 적합한지를 알아보기 위하여 노인과 젊은이의 혈액에서의 miRNA 발현 변화를 조사한 결과이다.
본 발명은 miR-29를 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 miR-29이 염증성 사이토카인을 생성 및 분비하는 세포 독성 Th17 세포로의 분화를 억제하는 효과가 우수하고, 비정상적으로 활성화된 면역세포의 기능을 억제하고 염증 반응을 제어하는 특성을 갖는 면역조절 T 세포(Treg)의 활성을 증진시키는 효과가 우수하며, 젊은이와 노인으로부터 수득한 혈액을 대상으로 miR-29의 발현을 조사한 결과, 노인에게서 발현량이 더 높은 것으로 나타남에 따라 miR-29를 각종 면역반응의 조절 이상으로 유발되는 자가면역질환, 염증성질환 및 이식거부질환과 같은 질환 및 특히 노인에게서 발병율이 높은 노인면역질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물로 제공함에 그 특징이 있다.
본 발명자들은 면역질환을 예방 또는 치료할 수 있는 새로운 치료제를 개발하기 위해 miR-29 유전자에 주목하였는데, 상기 miR-29는 세포에서 유전자 발현을 조절하는 마이크로 RNA 가운데 하나로, 암 억제 유전자 가운데 하나인 p53의 작용을 제어하여 암의 예방 및 치료에 효과가 있다고 알려진 바 있다. 또한, 한국공개특허 제2010-0064516호에 마이크로RNA에 항암 활성이 있다는 내용이 개시되어 있으나 miR-29를 면역질환의 예방 및 치료에 사용한다는 내용에 대해서는 전혀 언급된 바가 없다.
작은 RNA(small RNA: 이하 ＂sRNA"라 칭함)는 생체 내에서 유전자 발현을 조절하는 역할을 하는 17 내지 25 뉴클레오티드(nucleotide: 이하 ”nt"라 칭함) 정도 길이의 리보핵산을 말한다. sRNA는 그 생성되는 방식에 따라 크게 마이크로RNA(microRNA: 이하 ＂miRNA"라 칭함)와 작은 간섭 RNA(small interfering RNA: 이하 ＂siRNA"라 칭함)로 분류된다. miRNA는 부분적으로 이중나선을 이루는 헤어핀 RNA(hairpin RNA)로부터 생성되며, siRNA는 긴 이중가닥 RNA(double strand RNA: 이하 ＂dsRNA"라 칭함)로부터 유래한다. 일반적으로 생체 내의 여러 조절과정에서 중요한 역할을 하는 sRNA는 miRNA이며, 실험 기술적으로 특정 유전자의 발현을 조절하는데 사용되는 sRNA는 siRNA로 분류된다.
miRNA는 19-25 nt 길이의 단일 가닥 RNA(single strand RNA: 이하 ＂ssRNA"라 칭함) 분자로서 내재적(endogenous) 헤어핀-구조 전사체(hairpin-shaped transcript)(Bartel, D.P., Cell 116:281-297, 2004; Kim, V.N., Mol. Cells. 19:1-15, 2005)에 의해 생성된다. miRNA는 표적 mRNA의 3' 비번역 영역(UTRs)에 상보적으로 결합하여 전사 후 유전자 억압자(post-transcriptional gene suppressor)로서 작용하며, 번역 억제와 mRNA불안정화를 유도함으로써 표적 유전자를 억제한다. miRNA는 발전(development), 분화, 증식, 세포사멸 및 신진대사(metabolism)과 같은 다양한 과정에서 중요한 역할을 한다.
또한, miRNA 생합성은 RNA 폴리머레이즈 Ⅱ에 의한 전사를 통해 개시된다(Cai. X., et al., RNA 10:1957-1966, 2004; Kim, V.N. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 6:376-385, 2005; Lee, Y., et al., EMBO J 21:4663-4670, 2002; Lee, Y., et al., EMBO J 23:4051-4060, 2004). 1차 miRNA(primary microRNA: 이하 ＂pri-miRNA”라 칭함)는 보통 수 Kb의 길이를 넘으며, 5' 캡(cap)과 폴리 A 테일(poly A teil)을 포함한다. pri-miRNA는 리보큐클레아제Ⅲ, Drosha(Lee, Y., et al., Nature 425:415-419, 2003)와 이의 부요소인 DGCR8(Gregory, R.I. et al., Nature 432:235-240, 2004; Han, J., et al., Genes Dev. 18:3016-3027, 2004; Landthaler, M., et al., Curr. Biol. 14:2162-2167, 2004)로 구성된 마이크로프로세서(microprocessor)라는 복합체에 의해 맨 처음 절단되어 65 nt 정도의 헤어핀-구조 전구체(pre-miRNA)로 분리된다. pre-miRNA 프로세스는 miRNA 생합성에 중심적 단계로서, 길이가 긴 pre-miRNA에 mRNA 서열을 포함하는 분자의 한쪽 말단을 생성하는 과정으로 정의된다. 상기 개시 프로세스 이후 생성된 pre-miRNA는 핵 수송요소인 Exp5(exportin-5)에 의해 세포질로 수송된다(Bohnsack, M.T., et al., RNA 10:185-191, 2004; Lund, E., et al., Science 303:95-98, 2004; Yi,R., et al., Genes Dev. 17:3011-3016, 2003). 세포질 안에서는 세포질내 RNase Ⅲ 타입 단백질인 다이서(Dicer)가 전달된 pre-miRNA를 절단하여 22 nt 정도의 miRNA 이중 가닥을 생성한다. 다이서 생성물의 한쪽 가닥(strand)은 성숙 miRNA로 세포질 속에 존재하여 miRNP(microribonucleoprotein) 또는 miRISC(miRNA-induced silencing complex)라 불리는 실행자 복합체(effector complex)와 조립된다(Khvorova, A., et al., Cell 115:209-216, 2003; Schwarz, D.S., et al., Cell 115:199-208, 2003). sRNA에 의한 유전자 침묵 기작(gene silecing mechanism)인 RNAi 현상은 포유동물 시스템에서 효과적인 유전자 연구 수단으로 사용되고 있다. 효과적이며 안정한 유전자 넉다운(knockdown)은 작은 헤어핀 RNA(small hairpin RNA: 이하 ＂shRNA”라 칭함)로 발현하여 작은 간섭 RNA(siRNA)로 프로세스 되면서 일어난다. 최근 RNAi 기술의 비약적인 전진은 자연적 miRNA 유전자를 모방한 shRNA 발현 카세트를 제작하면서 이루어졌다(Dickins, R.A., et al., Nat. Genet. 37:1289-1295, 2005; Silva, J.M. et al., Nat. Genet. 37:1281-1288, 2005: Zeng, Y., et al., Mol. Cell 9:1327-1333. 2002). RNA 폴리머라아제 Ⅱ 프로모터에 의해 조정되는 miRNA를 기초한 shRNA는 동물 모델 같은 배양 세포 내에서 효과적이며 안정적으로 유전자 침묵(gene silencing) 조절을 유도한다.
한편, 면역계는 정상상태에서는 자가항원에 대한 특이적 면역반응을 제어하고 있으며, 외부항원에 대한 면역반응도 억제하고 있는 경우가 있는데, 예컨대 임산부의 태아에 대한 반응 및 만성감염상태에 있는 미생물에 대한 면역반응을 들 수 있다. 이러한 현상들은 항원 특이적 면역관용이 유도될 수 있는 기전으로 클론 제거(clonal deletion), 클론 무반응(anergy) 및 면역조절 T 세포(Treg)에 의한 능동적 통제에 의해 유도되는 것으로 알려져 있으며, 이식항원에 대한 면역관용이 우연히 획득된 일부 환자나 실험적으로 면역관용을 유도한 동물모델을 조사해 보면 위의 세 가지 기전 모두 이식면역관용에 관여한다는 사실이 확인되고 있고, 특히 최근에는 면역조절 T 림프구가 이식면역반응 뿐만 아니라 자가면역, 종양면역, 감염면역반응 등 생체의 거의 모든 면역반응을 통제하는데 관여하는 중요한 세포로 주목받고 있다.
특히, 최근 그 존재가 밝혀진 면역조절 T 세포, 즉, 면역조절 T 림프구(Treg)는 크게 자연성(natural) Treg 와 적응성(adaptive) Treg 세포로 나눌 수 있으며, 자연성 Treg인 CD4+ CD25+ T 세포는 이 세포가 흉선에서 새로이 만들어질 때부터 면역억제기능을 부여받게 되며, 정상개체의 말초 CD4+ T 림프구 중 5 ~ 10%의 빈도로 존재한다. 아직까지 이 세포의 면역억제 기전은 정확히 파악되지 못하고 있지만, Foxp3라는 유전자의 발현 제어 인자가 이 세포의 분화와 활성에 중요한 역할을 수행한다는 사실이 최근에 밝혀졌다. 또한, 말초 자연성 T 세포는 특정 환경하에서 자가 또는 외부항원의 자극을 받으면 면역억제효과를 나타내는 세포로 분화될 수 있는데, 이를 적응성(adaptive) 또는 유도성(inducible) Treg로 부르며, IL-10을 분비하는 Tr1, TGF-β를 분비하는 Th3 및 CD8 Ts등이 여기에 해당한다.
또한, 앞서 종래기술에도 기술한 바와 같이, T 세포는 Treg 세포 이외에 분화 과정을 통해 Th17 세포로도 분화되는데, Th17 세포는 Treg 세포와 공통적으로 TGF-β의 존재 하에서 이루어지지만 Treg 세포의 경우 IL-6을 필요로 하지 않는 반면, Th17 세포의 경우에는 TGF-β와 함께 IL-6가 존재하는 상황에서 분화하고, IL-17을 분비하는 것을 특징으로 한다.
그러나 Th17 세포는 염증 반응의 신호를 최대화시켜 질병의 진행을 가속화시키는 세포독성을 가지는 특성이 있다. 따라서 Th17 세포로의 분화 또는 활성의 억제는 면역질환을 치료할 수 있는 방법 중 하나이다.
이에 본 발명자들은 자가 면역 질환과 같은 면역 반응의 이상에 의한 질환과 관련된 Th17세포와 Treg에서 특이적으로 발현하는 microRNA를 확인하였는데, 본 발명의 일실시예에 따르면, 정상인의 혈액에서 얻은 CD4+T세포를 Th17 혹은 Treg 세포로 분화시켜서 microRNA의 마이크로어레이를 시행하였고, Log2로 전환해서 정규화하고 50% 이상의 시그날(signal)을 가진 경우만 필터링하여 DEG(differential expressed gene)를 분석한 결과, CD4+T세포에 비해 Th17세포에서 증가한 microRNA는 37개, Treg에서 증가한 microRNA는 34개로 이 중 30개가 Th17세포와 Treg에 공통적으로 증가한 microRNA임을 알 수 있었다(도 2 참조).
본 발명자들은 stat3, stat5, p53, IL17, foxp3 등을 타깃으로 할 수 있는 miRNA인 miR-210, miR-363. miR-378, miR-140 및 miR-29 5개를 선별하였으며 이를 PCR로 분석한 결과, 본 발명의 miR-29의 발현이 CD4+T세포에 비해 월등히 증가되었음을 알 수 있었다(도 3 참조).
또한, miR-29가 Treg를 분화할 수 있는지를 알아보기 위하여 CD4+T세포를 분리하여 활성화 시킨 뒤 miR-29의 기능을 상실시키는 anti-miR-29a oligo 또는 control miR를 TCR의 자극을 통한 Treg세포로의 분화를 시도한 뒤 유세포분석기로 확인한 결과, control miRNA를 형질 주입한 경우보다 anti-miR-29a를 형질 삽입 하고 나서 TCR 자극을 준 경우 Treg으로의 분화가 감소된다는 것을 확인하였으며, 이는 miR-29a가 Treg의 분화를 증가시킨다는 것을 알 수 있었다(도 4 참조).
나아가 본 발명자들은 miR-29a가 실제로 노인을 대상으로 한 면역질환의 예방 및 치료에 사용할 수 있는지를 알아보기 위하여, 본 발명의 일실시예에 따라 전사인자 타깃으로 분류해놓은 microRNA의 발현을 노인과 젊은이의 혈액에서 얻은 CD4+T세포에서 추출한 RNA로 분석한 결과, 젊은 사람보다 노인의 CD4+T세포에서 miR-29와 miR-140-5p의 발현이 월등히 증가되어 있었으며, 상기 실시예 3에서 miR-29가 Treg를 증가시킨다는 결과에 비추어볼 때, 본 발명의 miR-29를 면역질환의 예방 및 치료에 사용할 수 있음을 알 수 있어 특히 노인을 대상으로 한 면역질환의 치료에 효과적임을 알 수 있었다(도 5 참조).
그러므로 본 발명의 miR-29은 미분화 T 세포가 염증성 사이토카인을 분비하는 Th17 세포로 분화되는 것을 억제 또는 감소시키는 작용 또는/및 과도한 면역반응을 정상으로 조절할 수 있는 조절 T 세포(Treg)의 활성 또는 증폭을 촉진 또는 증가시키는 작용을 통해 고령층의 면역력 약화 및 조절 부전에 따른 암, 감염, 만성 염증성 질환, 즉 노인을 대상으로 한 면역 또는 염증과 관련된 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 특징이 있다. 면역질환이 고령에 발생하게 되면 질병의 활성도가 높게 유지되고 관절염의 경우 뼈와 관절의 파괴가 빠르며 전신증상이 더 많이 동반되고 관절의 기능이 더 빨리 망가져 예후가 젊은 사람들에 비해 좋지 않다.
본 발명에서 상기 활성이란 생체 내에서 조절 T 세포(Regulatory T cell: Treg), 즉, 자연성(natural) Treg 와 적응성(adaptive) Treg 세포를 모두 포함하는 Treg 세포가 가지는 모든 기작이 촉진 또는 증진되는 것을 말하며, 생체 내의 면역반응이 정상상태를 유지하도록 면역조절작용, 예컨대 면역억제반응이 촉진 또는 증진되는 것을 말한다.
또한, 상기 증폭(expansion)이란 미분화 T 세포가 조절 T 세포로 분화 및 증식되는 것을 말하는 것으로서, '분화(differentiation)'는 세포가 분열 증식하여 성장하는 동안에 서로 구조나 기능이 특수화하는 현상, 즉 생물의 세포, 조직 등이 각각에게 주어진 일을 수행하기 위하여 형태나 기능이 변해가는 것을 말하며, '증식(proliferation)' 은 세포가 분열되어 동질의 것이 불어나는 것으로서 보통 다세포생물의 체내에서 세포수가 증가되어 가는 것을 말한다.
본 발명에 따른 상기 miR-29은 병적세포인 Th17 세포를 감소 또는 억제시킬 수 있고, 반면 조절 T 세포(Treg)의 활성 또는 증폭을 촉진 또는 증진시키는 작용을 통해 노인 대상의 면역질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명에서 상기 면역질환은 포유류 면역계의 구성성분들이 포유류의 병리상태를 야기하거나, 매개하거나 또는 기타 공헌하는 질환을 의미한다. 또한, 면역 반응의 자극 또는 중단이 그 질병의 진행에 보상적인 효과를 갖는 질환을 모두 포함할 수 있는데, 본 발명에서는 과민성 면역반응으로 인해 야기되는 질환들을 포함할 수 있다. 이러한 면역질환의 예로는 이에 제한되지는 않으나, 자가면역질환; 염증성질환; 및 세포, 조직 또는 기관의 이식거부(transplantation rejection)질환 등을 모두 포함할 수 있다.
또한, 모든 정상 개체에 있어서 가장 중요한 특성 중의 하나는 자기(self)를 구성하고 있는 항원물질에 대해서는 해롭게 반응하지 않는 반면, 비자기(non-self) 항원들에 대해서는 이를 인식하고 반응하여 제거할 수 있는 능력을 가지고 있다. 이처럼 자기항원에 대한 생체의 무반응을 면역학적 무반응성(immunologic unresponsiveness) 또는 관용(tolerance)이라고 한다.
그러나 이러한 자기관용을 유도하거나 계속 유지하는데 있어서 문제가 생기게 되면 자기항원에 대하여 면역반응이 일어나게 되고, 이로 인하여 자신의 조직을 공격하는 현상이 발생하는데 이러한 과정에 의해 발생되는 질환을 자가면역질환이라고 한다.
또한, 염증성 질환이란 염증유발인자 또는 방사선조사 등 유해한 자극으로 인해 인체 면역체계를 과도하게 항진시켜 대식세포와 같은 면역세포에서 분비되는 TNF-α(tumor necrosis factor-α), IL-1(interleukin-1), IL-6, 프로스타글란딘(prostagladin), 루코트리엔(luecotriene) 또는 산화질소(nitric oxide, NO)와 같은 염증유발물질(염증성 사이토카인)에 의해 유발되는 질환을 말한다.
한편, 성공적인 장기 이식을 위해서는 이식할 세포 및 장기에 대한 수혜자의 면역 거부반응을 극복해야 한다. 이식면역거부반응의 주요 매개체는 T 세포로서, 이식편(graft)에 발현되어져 있는 주조직적합성분자(major histocompatibility complex, MHC)를 T 세포 수용체(T cell receptor)가 인지함으로써 면역반응이 유도되어 이식거부반응이 발생되게 된다. 따라서 이러한 이식면역거부반응을 감소시키기 위해 면역억제제들이 사용되고 있는데 이러한 면역억제제들의 공통된 목적은 이식편에 대한 T 세포-매개 면역반응을 억제하는 것이며, 최근에는 조절 T 세포를 이용하여 면역반응을 억제함으로써 이식거부질환을 치료하려는 방법이 시도되고 있다.
또한, 본 발명에서 상기 면역질환의 종류로는 이에 제한되지는 않으나, 베체트병, 다발성 근육염/피부 근육염, 자가면역 혈구감소증, 자가면역 심근염, 아토피피부염, 천식, 일차성간경변, 피부근염, 굿파이처 증후군, 자가면역 뇌수막염, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 루프스, 애디슨병, 원형 탈모증, 강직성 척수염, 자가면역성 간염, 자가면역성 이하선염, 크론병, 인슐린 의존성 당뇨병, 이영양성 수포성 표피박리증, 부고환염, 사구체 신염, 그레이브스병, 길랑바레 증후군, 하시모토병, 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 심상천포창, 건선, 류마티스열, 류마티스 관절염, 유육종증, 피부 경화증, 척추관절증, 갑상선염, 혈관염, 백반증, 점액수종, 악성빈혈, 궤양성 대장염 등을 포함할 수 있다.
그러므로 본 발명에 따른 상기 조성물은 면역질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
상기 치료란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미하며, 본원에서 사용된 상기 치료란 용어는치료하는이 상기와 같이 정의될 때 치료하는 행위를 말한다. 따라서 포유동물에 있어서 본 발명에 따른 miR-29은 염증성 사이토카인을 생성 및 분비하는 세포 독성 Th17 세포로의 분화를 억제하는 효과가 우수하고, 비정상적으로 활성화된 면역세포의 기능을 억제하고 염증 반응을 제어하는 특성을 갖는 면역조절 T 세포(Treg)의 활성을 증진시키는 효과가 우수하며, 특히 miR-29를 노인 대상으로 처리하였을 때 그 효과가 더 뛰어나 각종 면역반응의 조절 이상으로 유발되는 자가면역질환, 염증성질환 및 이식거부질환과 같은 노인 대상의 면역질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다. 또한, 약물에 대한 독성 및 부작용도 없어 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있으며, 체내에 대해 안정한 효과가 있다. 면역질환의 치료또는 치료요법은 하기의 하나 이상을 포함할 수 있다:
(1) 면역질환의 성장을 저해함, 즉, 그 발달을 저지시킴,
(2) 면역질환의 확산을 예방함, 즉, 전이를 예방함,
(3) 면역질환을 경감시킴.
(4) 면역질환의 재발을 예방함, 및
(5) 면역질환의 증상을 완화함(palliating)
본 발명에 따른 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물은 약학적으로 유효한 양의 miR-29를 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기에서 약학적으로 유효한 양이란 면역질환의 증상을 예방, 개선 및 치료하기에 충분한 양을 말한다.
본 발명에 따른 miR-29의 약학적으로 유효한 양은 0.5 ~ 100 mg/day/체중kg, 바람직하게는 0.5 ~ 5 mg/day/체중kg이다. 그러나 상기 약학적으로 유효한 양은 면역질환 증상의 정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.
또한, 상기에서 약학적으로 허용되는이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있고, 본 발명에 따른 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물은 면역질환의 증상을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
나아가 본 발명에 따른 노인 대상 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물은 면역 조절 T 세포(Treg)의 활성 또는 증폭 효과가 우수하고, 염증성 사이토카인을 생성하는 병원성 세포인 Th17 세포 분화를 억제하는 효과가 우수할 뿐만 아니라, 약물에 대한 독성 및 부작용도 없어 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있으며, 체내에 대해 안정한 특징이 있다.
따라서 본 발명은 miR-29를 유효성분으로 함유하는 면역질환의 증상을 개선 또는 예방할 수 있는 식품용 조성물을 제공할 수 있으며, 본 발명에 따른 상기 식품용 조성물은 면역질환 증상의 개선 또는 예방에 효과가 있는 식품, 예컨대, 식품의 주원료, 부원료, 식품 첨가제, 기능성 식품 또는 음료로 용이하게 활용할 수 있다.
본원에서 상기 식품이란, 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성 식품 및 음료를 모두 포함하는 것을 말한다.
본원발명에 따른 상기 식품용 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본원발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 캔디류, 쵸코렛류, 껌류, 아이스크림류, 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실 음료, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 기능성 식품이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체내조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 구체적으로는 건강 기능성 식품일 수 있다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
또한, 본원발명에서 상기음료란 갈증을 해소하거나 맛을 즐기기 위하여 마시는 것의 총칭을 의미하며 기능성 음료를 포함한다. 상기 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 면역질환 증상의 개선 또는 예방용 조성물을 포함하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
나아가 상기 기술한 것 이외에 본원발명의 면역질환 증상의 개선 또는 예방을 위한 식품용 조성물을 함유하는 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있으며, 상기 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본원발명의 식품용 조성물을 함유하는 식품에 있어서, 상기 본 발명에 따른 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.001중량% 내지 90중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.1중량% 내지 40중량%로 포함할 수 있고, 음료의 경우, 100ml를 기준으로 0.001g 내지 2g, 바람직하게는 0.01g 내지 0.1g의 비율로 포함할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있으므로 상기 범위에 한정되는 것은 아니다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
<
실시예
1>
Th17
세포와
Treg
세포에서
microRNA
의 발현 변화 조사
본 발명자들은 자가 면역 질환과 같이 면역 반응 이상에 의한 질환과 관련된 Th17세포와 Treg에서 특이적으로 발현하는 microRNA를 확인하기 위해 정상인의 혈액에서 얻은 CD4+T세포를 Th17 및 Treg 세포로 각각 분화시켜서 microRNA microarray를 실시하였다.
<1-1>
Th17
와
Treg
세포의 분화 및
RNA
의 분리
혈액에서 분리한 단핵세포를 anti-human CD4 마이크로비드와 4℃에서 15분간 반응시킨 후 세척하고 autoMACs 로 양성분획을 회수하였다. 분리된 CD4+를 PBS로 세척하여 55℃에서 30분동안 불활성화시킨 우태아혈청을 10% 되도록 페니실린(100U/ml) 및 스트렙토마이신(10g/ml)이 포함된 세포 배양액(RPMI1640배지, Gibco BRL, USA)에서 배양하였다. anti-CD3가 0.5μg/mL로 코팅 처리된 24웰 플레이트에 분주하고 Th17세포 분화를 위하여 anti-CD28 항체 1μg/mL과 IL-6 20ng/mL, IL-1β 20ng/mL, IL-23 20ng/mL, anti-IL-4 10ng/mL 및 anti-IFNr 10ng/mL를 처리하고 anti-CD28 항체 1μg/mL과 TGF-beta 5ng/ml, anti-IL-4 항체 2ug/ml 및 anti-IFNr항체 2ug/ml를 처리하여 Treg 분화배양을 3일 실시하였다. 그 후에 세포에서 RNA를 수득하였다.
<1-2>
마이크로어레이
(
microarray
) 및
DEG
(
differential
expressed
gene
)의 분석
microRNA의 마이크로어레이를 위해서 5ug의 RNA를 이용하여 microRNA microarray(The catholic miRNa chip)를 시행하였고 Genpix 5.0으로 raw data를 가져와 GenPlex v3로 분석하였다. Log2로 전환해서 정규화(normalization)하고 50% 이상의 시그날(signal)을 가진 경우만 필터링하였고 DEG(differential expressed gene)를 분석하였다.
그 결과, CD4+T세포에 비해 Th17세포에서 증가한 microRNA는 37개, Treg에서 증가한 microRNA는 34개로 이 중 30개의 microRNA가 Th17세포와 Treg에 공통적으로 증가한 microRNA로 확인되었으며, Treg세포에서만 증가한 microRNA는 4개임을 알 수 있었다(도 1 및 도 2 참조).
<
실시예2
>
Th17
와
Treg
에서 발현이 증가한
microRNA
의 타깃 분석
microRNA는 mRNA를 억제하여 발현을 방해하는 것으로 알려져 있다. 따라서 Th17 및 Treg 분화에 관여하는 여러 전사인자나 사이토카인을 타깃으로 억제할 수 있기 때문에 발현이 증가한 microRNA의 타깃을 예상하는 툴인 targetscan과 miRANDA을 이용하여 stat3, stat5, p53, IL17, foxp3등을 타깃으로 할 수 있는 miRNA를 골랐다.
선택한 microRNA는 miR-210, miR-363. miR-378, miR-140 및 miR-29 5개이며, 그 발현을 real time PCR로 확인하였다. taqman probe의 서열은 다음과 같고 대조군으로 U6의 probe를 사용하였다.
| 프라이머 | 프라이머 서열 | 서열번호 |
| hsa-miR-29a-5p | 5′- ACTGATTTCTTTTGGTGTTCAG -3' | 1 |
| has-miR-29a-3p | 5’- TAGCACCATCTGAAATCGGTTA -3' | 2 |
| SNU6 | 5'-GTGCTCGCTTCGGCAGCACATATACTAAAATTGGAACGATACAGAGAAGATTAGCATGGCCCCTGCGCAAGGATGACACGCAAATTCGTGAAGCGTTCCATATTTT -3' | 3 |
그 결과, Treg로 분화시킨 세포에서 miR-29a은 microRNA 마이크로어세이분석에서도 Treg에서 증가된 microRNA였고, PCR 결과 이들의 발현이 CD4+T세포에 비해 월등히 증가되어 있는 것으로 나타남에 따라 miR-29가 Treg에 영향을 준다는 것을 알 수 있었다(도 3 참조).
<
실시예
3>
miR
-29의
Treg
분화에 미치는 영향 분석
본 발명자들은 miR-29가 Treg의 분화에 영향을 미치는지 알아보기 위해, CD4+T세포를 분리하여 16시간동안 anti-CD3 0.5ug/ml로 활성화 시킨 뒤 miR-29의 기능을 상실시키는 anti-miR-29a oligo (UAACCHAUUUCAGAUGGUGCUA) 혹은 control miR를 24시간동안 형질삽입하고 CD4+T세포를 anti-CD3가 0.5μg/mL로 코팅 처리된 24웰 플레이트에 분주시킨 후 anti-CD28 항체 1μg/mL를 처리하여 TCR의 자극을 통한 Treg세포로의 분화를 시도하였다. 3일 뒤 세포에서 CD4+CD25+Foxp3+인 Treg을 유세포분석기(FACs)로 확인하였다.
| 프라이머 | 프라이머 서열 | 서열번호 |
| anti miR-29a sense | 5′- UAACCHAUUUCAGAUGGUGCUA -3' | 4 |
| anti control miR sense | 5’- UAACCGAUUUCAGAUGGUGCUA -3' | 5 |
| mimic control miR antisense |
5' - UCUAAACCACCAUAUGAAACCAGC -3' | 6 |
그 결과, control miRNA를 형질 주입한 경우보다 anti-miR-29a를 형질 삽입 하고 나서 TCR 자극을 준 경우 Treg으로의 분화가 감소된다는 것을 알 수 있었다.
따라서 miR-29a가 Treg의 분화를 증가시킨다는 것을 알 수 있었다(도 4 참조).
<
실시예
4>
노인에서
miRNA
발현 변화 조사
본 발명의 miR-29a를 노인을 대상으로 한 면역질환의 예방 및 치료에 사용할 수 있는지를 알아보기 위하여, stat3, p53, stst5, foxp3, Rorgt 등의 전사인자 를 타깃으로 할 수 있는 microRNA를 miRanda(http://www.microrna.org), targetscan( http://www.targetscan.org/)에서 검색하여 분류해놓은 microRNA의 발현을 노인과 젊은이의 혈액에서 얻은 CD4+T세포에서 추출한 RNA를 가지고 real time PCR 로 그 발현패턴을 분석하였다.
그 결과, 젊은 사람보다 노인의 CD4+T세포에서 miR-29와 miR-140-5p의 발현이 월등히 증가되어 있었으며, 상기 실시예 3에서 miR-29가 Treg를 증가시킨다는 결과와 비추어볼 때, 노인에서 발현이 증가되어 있는 miR-29 가 Treg 세포의 분화에 관여함을 알 수 있었다. 따라서 본 발명의 miR-29를 면역질환의 예방 및 치료에 사용할 수 있을 것이며 특히 노인을 대상으로 한 면역질환의 치료에 효과적일 것임을 알 수 있었다(도 5 참조).
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (5)
- miR-29를 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 miR-29는 Th17의 활성을 억제 또는 감소시키는 것을 특징으로 하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 miR-29는 조절 T 세포(Regulatory T cell: Treg)의 활성을 증가시키는 것을 특징으로 하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 면역질환은 류마티스 관절염 (Rheumatoid Arthritis), 천식 (Asthma), 피부염 (Dermititis), 건선 (Psoriasis), 낭섬유증 (Cystic Fibrosis), 고형장기 이식 후기 및 만성 거부증 (Post transplantation late and chronic solid organ rejection), 다발성 경화증 (Multiple Sclerosis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 하시모토 갑상선(Hashimoto thyroiditis), 다발성근염(polymyositis), 경피증(scleroderma), 아디슨병(Addison disease), 백반증(vitiligo), 악성빈혈(pernicious anemia), 사구체신염(glomerulonephritis) 및 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 염증성장질환 (Inflammatory Bowel Dieseses), 자가면역성 당뇨 (Autoimmune Diabetes), 당뇨 망막증 (Diabetic retinopathy), 비염 (Rhinitis), 혀혈-재관류 손상 (Ischemia-reperfusion injury), 혈관성형술후 재협착 (Post-angioplasty restenosis), 만성 폐색성 심장 질환 (Chronic obstructive pulmonary diseases; COPD), 그레이브병 (Graves disease), 위장관 알러지 (Gastrointestinal allergies), 결막염 (Conjunctivitis), 죽상경화증 (Atherosclerosis), 관상동맥질환 (Coronary artery disease), 협심증 (Angina), 암 전이 및 소동맥 질환, 이식편대숙주질환(graft-versus-host disease)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물. - 제4항에 있어서,
상기 면역질환은 노인에게서 발병되는 노인면역질환인 것을 특징으로 하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020120061484A KR101662868B1 (ko) | 2012-06-08 | 2012-06-08 | ｍｉＲ-29를 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020120061484A KR101662868B1 (ko) | 2012-06-08 | 2012-06-08 | ｍｉＲ-29를 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (2)
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|---|---|
| KR20130137858A true KR20130137858A (ko) | 2013-12-18 |
| KR101662868B1 KR101662868B1 (ko) | 2016-10-05 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20150122085A (ko) | 2014-04-22 | 2015-10-30 | 가톨릭대학교 산학협력단 | miR33을 유효성분으로 함유하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| CN106390123A (zh) * | 2016-09-18 | 2017-02-15 | 中国人民解放军第二军医大学 | miR‑29及其抑制剂在制备抗器官移植排斥药物中的应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20100064516A (ko) | 2008-12-05 | 2010-06-15 | 서울대학교산학협력단 | 마이크로ｒｎａ를 유효성분으로 포함하는 항암제 및 그 제조방법 |
| JP2011140513A (ja) * | 2009-07-14 | 2011-07-21 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | 免疫増強用医薬組成物およびその製造方法 |
| KR20120026208A (ko) | 2010-09-09 | 2012-03-19 | 가톨릭대학교 산학협력단 | Ｓｔａ-21을 유효성분으로 함유하는 암 또는 면역질환의 예방 및 치료용 조성물 |
-
2012
- 2012-06-08 KR KR1020120061484A patent/KR101662868B1/ko active IP Right Grant
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| Publication number | Publication date |
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| KR101662868B1 (ko) | 2016-10-05 |
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